Bolile determinate de

aneuploidii heterosomale

Caracteristicile cromosomului X

Numar de perechi de baze azotate:154 824 264

Numar de gene: 1008

Numar de gene cunoscute : 766

Numar de pseudogene : 380 Genele cromozomului X rol

esential in dezvoltarea somatica

armonioasa si functia gonadei

feminine (monosomia Y nu este

viabila!)

Genele cromozomului X AMELX: amelogenina (amelogeneza imperfecta)

ATRX: alpha thalassemia/sdr x fr

DMD: distrofinei (distrofia musculara Duchene, Becker)

F8: factor VIII, procoagulant (hemofilia)

F9: factor IX

FMR1: Sindromul X-fragil

G6PD: glucozo-6-fosfate dehidrogenaza

IL2RG: receptorul interleukin 2, gamma ( imunodeficienta severa)

MECP2: sindromul Rett

NR0B1: receptorul nuclear subfamilia 0, grupul B, membrul 1

OFD1: sindromul oral-facial-digital

SHOX: statura mica

Fenomenul de inactivare a cromozomului X (Lyonizare): - in viata embrionara timpurie, la sexul feminin, unul din cei doi cromozomi este inactivat aleator si permanent in celulele somatice => corpusculul Barr

Caracteristicile chromosomului Y

Numar de perechi de

baze azotate : 57.701.691

Numar de gene : 104

Numar de gene cunoscute : 76

Numar de pseudogene : 54

Cromozomul Y: cromozom acrocentric mic; considerabil mai mic decat cromozomul X (de 6 ori mai putina eucromatina decat cromozomul X);

pe bratul lung are o regiune mare si variabila ca marime

de heterocromatina;

58 milioane perechi de baze - aproximativ 104 gene ( 2% din ADN total);

Genele cromozomului Y implicate in determinismul si dezvoltarea sexuala masculina - rol cert pentru

determinismul sexului: gena SRY.

Genele cromozomul Y AMELY/AMELX (amelogenina) AZF1 (azoospermie) BPY2 (proteine de baza ale cromozomului Y ) DAZ1 ( azoospermie) PRKY (protein kinase, Y-linked) SRY (sex-determining region) TSPY (testis-specific protein) UTY ( gena transcriptie TPR ) ZFY (zinc finger protein)

Nondisjunctia cromozomilor sexuali

Sindromul Turner

Generalitati

Absenta completa/partiala a celui de-al doilea cromosom sexual, omogen sau in mozaic

Fenotip: Sindrom dismorfic: depistaj precoce in utero:ptrygiumcoli

malformatii

cardiace si renale hipostatura: gena SHOX implicata in crestere

Talia adulta < -20 cm Retard pubertar, infertilitate

Incidenta: 1/2500 nou-nascuti de sex feminin

Situatii particulare NU confirma diagnosticul de S. TURNER!

1.pacientele cu cariotip 45,X, dar fara trasaturi clinice caracteristice pentru S Turner

2. persoanele cu fenotip masculin, indiferent de cariotip;

3. pacientele cu deletii distale mici ale bratului scurt (Xp-) incluzand gena SOX, daca banda Xp22.3 nu este deletata. 4. Pacientele cu deletii ale bratului lung, distal de Xq24 au de

obicei amenoree primara sau secundara fara hipostatura sau alte trasaturi fenotipice ale sindromului Turner, fiind mai adecvat diagnosticul de insuficienta ovariana prematura.

NOTIUNI GENETICE

Definition : pierderea completa sau partiala a celui de-al doilea cromozom sexual la o pacienta de sex feminin

Citogenetica: 50 % 45, X

15 % mosaicisme numerice ale cromozomului X : 45, X/46, XX - 45,

X/46, XX/47, XXX -45, X/47, XXX

30 % anomalii structurale ale cromozomului X, omogene sau in mozaic: i(Xq); i(Xp); del(Xp); del(Xq); r(X)

5 % cromozom Y normal sau remaniat, anomalie omogena sau in mozaic

Anomaliile structurale, omogene sau in

mozaic:

izocromozom X : 46,X,i(Xq)

deletii: del Xp, del Xq

X in inel: 46,X,r(X)

NOTIUNI GENETICE 3% din fetusii de sex feminin la momentul

fecundatiei si 1/2000 la nastere. Avorturile spontane corespund cel mai adesea formulelor: 45, X

15%din avorturile spontane precoce de origine cromosomiala sunt monosomii X

1% din fetusii cu monosomie X ajung la termen

in 60-80% din cazuri: se pierde cromozomul X patern. Cromozomul X prezent este de origine materna in 76 % din cazuri (cercetare personala).

Fiziopatologie: - monosomia X este singura monosomie viabila. -cromozomului X ->gene implicate in dezvoltarea somatica armonioasa (p) +si gene care asigura diferentierea gonadei feminine (q). -corelatii intre haploinsuficienta unor gene de pe X (care scapa inactivarii celui de-al doilea cromozom X) si fenotipul sindromului Turner, astfel: -deficitul genei SHOX (Xp22.3)=> hipostatura, anomalii scheletice, dismorfism cranio-facial; -deficitul genei limfogenice (Xp11.4)=>limfedem, coarctatie de aorta; -deficitul genelor POF1 si POF2 (Xq26 si Xq13-21) insuficienta ovariana prematura

ASPECT PRACTIC

Studiul fragmentelor de cromozom Y

Prezenta lor => Risc de gonadoblastom sau de

disgerminom in 7-10 % -Gravholt2000

Studiul se poate face pe celule ale mucoasei bucale SRY - (FISH sau biologie moleculaire)

Fenotip:

Trasaturi clinice foarte variabile:

Retard statural

hipogonadism

Sindrom dismorfic

Malformatii

corelate cu cariotipul

In functie de varsta evaluarii

Fenotipul antenatal

1 % din produsii de conceptie 45 X sunt viabili

Formele diagnosticate in utero sunt:

Fie formele severe, cariotipul fiind indicat datorita semnelor de apel ecografice, cel mai adesea o higroma colli, motivand o inrerupere terapeutica a sarcinii

Fie forme paucisimptomatice la ecografie, cariotipul fetal fiind realizat datorita varstei materne avansate sau pentru alt tip de indicatie

Malformatii interne la ecografie

Fenotipul neonatal

Diagnosticul ST trebuie evocat in fata unui sindrom Bonnevie-Ullrich, clasic dar nespecific:

Acesta asociaza pliuri cutanate la nivelul portiunii laterale a gatului si limfedemul de la nivelul fetei dorsale a mainilor si picioarelor

In special daca acesta este asociat cu semne dismorfice sau cu malformatii cardiace evocatoare sau cu malformatii renale

Talia la nastere mai mica de - 2 DS in contrast cu o greutate cel mai adesea normala.

Diagnosticul se stabileste rareori la nastere intrucat semnele sunt cel mai adesea discrete.

Importanta examinarii cu o foarte mare atentie a oricarui nou-nascut de sex feminin care prezinta un retard de crestere intrauterin.

Perioada neonatala

Dismorfismul: Facial

Toracic

Limfedem

Malformatii: Cardiace:coarctatia aortei, bicuspidia aortica

Auxologie Talie mica la nastere

Macrocefalie relativa

Fenotip:

- limfedemul (acest edem se

resoarbe si pielea va ramane in

exces, putin elastica)

- pterygium colli

Malformatiile cardiace: 23 - 40%

Tip: Bicuspidie aortica: 10 - 30% Coarctation aortica: 7 - 12 % , kinking aorta Boli valvulare aortice: IAO, SAO: 3-5% Anomalie mitrala (prolaps, balonizare VS fara IM) Retur venos anormal (VCSG, RVPAP: 3%) HipoVS PCA

Fenotip infantil

Fenotipul asociaza in diverse grade diferite afectari. Exista forme complete si forme paucisimptomatice chiar

monosimptomatice.

Se explica astfel de ce numerosi pediatri indica un cariotip sanguin la orice fata care prezinta doar un retard statural.

Moto-ul: Orice fata care prezinta un retard statural este un sindrom Turner pana la proba contrarie , trebuie inca demonstrat.

Sindromul dismorfic

- mare variabilitate fenotipica.

Dismorfia cranio-faciala poate fi foarte marcata:

Orientarea antimongoloida a fantelor palpebrale, ptoza, epicantus, hipertelorism,

microretrognatism, dinti cu dimensiune redusa cu malocluzie uneori, palat ogival.

Urechi jos implantate, malrotate, Gat scurt, deformat prin pterygium colli (pliu cutanat care se

intinde de la regiunea mastoidiana la regiunea acromiala)

Insertia posterioara a parului, joasa, in trident

Este important a cunoaste aceste semne in forma lor extrema pentru a putea cauta echivalentele lor minore la o fata de talie mica

IMPORTANTA FOTOGRAFIILOR

Sindromul dismorfic

Semnele osoase pot fi evocatoare: Gatul poate fi foarte scurt (fara pterygium colli) prin hipoplazia sau blocul

vertebrelor cervicale,

Toracele in forma de platosa cu distanta crescuta intermamelonara (mameloanele sunt deseori invaginate). Aceste anomalii asociate cu un limfedem dau deseori un aspect indesat al acestor copii, mai ales pentru ca raportul segment superior/segment inferior este crescut.

Displazie epifizara cu crestere anormala

Radiografia mainii: Aspect in cascheta al epifizei radiale inferioare. Scurtarea metacarpului IV (semnul Archibald) si metatarsianului IV,

sinbrahidactilie.

Varsta osoasa retardata osteoporoza

Si alte semne sunt clasice, dar putin specifice, cum ar fi cubitus valgus, semnul lui Kosowicz care asociaza, in forma sa completa, o hiperplazie a condilului femural intern, o verticalizare a platoului tibial si o deformare a extremitatii superioare a tibiei si a spiculilor ososi.

Sindromul malformativ Malformatii cardio-vasculare -in 20 - 30 % din cazuri: stenoza istmica sau orificiala a aortei, valve aortice bicuspide, anevrismul aortic si mai rar

DSV, prolaps de valva mitrala.

- coarctatia de aorta este cauza majora a hipertensiunii arteriale, care poate exista si in lipsa anomaliilor cardiace.

Malformatii renale Sunt cel mai adesea latente si decelate prin ecografia sistematica in 25 30% din cazuri. Rinichiul in potcoava este foarte caracteristic Bifiditate pielo-ureterala (8%), ectopii, malrotatii sau agenezii renale (2,8 %) si anomalii vasculo-renale

responsabile de HTA.

Stenoza jonctiunii pielo-ureterale este uropatia veritabila din ST (2,5 %), responsabila de infectiile urinare in repetitie.

Anomalii cutanate Hiperelasticitate cutanata si articulara frecventa Unghii mici si convexe, hipoplazice, maini si picioare Tendinta spre formare de cicatrice cheloide

Nevi pigmentari deseori observati, fara a se observa o tendinta spre malignizare

Auz si vaz Otite medii frecvente (68 %), datorate malformatiilor trompei lui Eustachio. Hipoacuzie Anomalii ale vederii: miopie, mai rar hipermetropie, tulburari ale perceptiei culorilor

Afectiuni endocrine si metabolice Afectiuni autoimune, in special tiroidite, DID, boala Addison, vitiligo Tulburari ale colestazei, dislipidemii, obezitate

Retardul statural

Este constant, dar variabil de la un copil la altul

Curba de crestere este evocatoare, intrucat se observa un retard statural moderat pana la varsta de 3-4 ani, care se accentueaza progresiv, pentru a ajunge la -3 - - 4 DS in perioada peripubertara

Efectul pe talia adulta este de -20 cm

Talia se coreleaza cu talia tinta

Cauza retardului statural nu este in intregime cunoscuta Talia adulta in absenta tratamentului variaza intre 142 si 147 cm

Cresterea in ST

Talia adulta spontana -20 cm 141 cm ( 136-161 cm)

Absenta picului de crestere pubertar

Corelatia cu talia parentala

Tratament cu GH din 1988

Talia definitiva corelata cu doza

Fenotip comportamental

QI este in limitele normalului

Rezultatele scolare mai slabe sunt datorate tulburarilor psihologice secundare (semnelor dismorfice, retardului statural si pubertar).

Afectarea orientarii spatiale si a conceptualizarii, perturbarea functiilor cognitive sociale, variabile (mai frecvente daca Xmat)

Neurodezvoltare/ Psihopatologie

QI normal: QI Verbal> QI Scris

Deficite neurocognitive specifice In orientarea temporo-spatiala

Memoria non-verbala si capacitatea de atentie

Rapiditatea executiei motrice

Afectarea lecturii, scrisului

Defect se sinteza si a memoriei vizuale

Schizofrenie: de 3X mai frecventa decat in populatia generala

Fenotipul pubertar si adult

retard pubertar/hipogonadism

Absenta telarhai si amenoree primara

5 - 15 % dintre paciente pot prezenta un debut pubertar spontan, in special in cazurile cu mozaicisme si cu deletii Xp.

Dezvoltarea pubertara pare a fi influentata de tratamentul cu hormon de crestere (GH, growth hormone). In peste 800 din cazuri tratate cu GH, s-a observat cresterea incidentei pubertatii spontane.

Daca se dezvolta pubertatea, aceasta este insa deseori incompleta, nedepasind stadiul S2, in timp ce pubarha este normala.

Un numar foarte mic de cazuri prezinta menstruatii. Posibilitatea procreerii fara interventie medicala este rara

ovarele sunt inlocuite de bandelete fibroase

Explorari diagnostice: - Testul Barr: absenta corpusculului Barr; - Cariotipul: util pentru diagnosticul de certitudine; -Determinari hormonale specifice: insuficienta ovariana periferica hipergonadotropa (estradiol scazut, FSH si LH crescute la pubertate). Diagnostic prenatal: semne de alarma ecografic (higroma colli, hidrops fetalis) => analiza cariotipului - amniocite, biopsie de vilozitate corial.

Diagnostic

Fenotip caracteristic

Test Barr negativ

Cariotip modificat

Tratament

1. ameliorarea cresterii staturale:

terapie cu hormon somatotrop (STH, varsta de 4-5 ani);

2. aparitia caracterelor sexuale secundare (terapie estrogenica, 13-14 ani) cu instalarea telarhei, menarhei, cresterea uterului pana la dimensiunea normala si mentinerea ritmicitatii menstrelor (terapie estro-progestativa).

Diagnostic prenatal in sindrom Turner

hidrops fetal - higroma colli

FISH INTERFAZIC

Sindromul Klinefelter

Sindromul Klinefelter Epidemiologie:

inciden: 1/1000 nou-nscui de sex masculin; vrsta de debut: pubertate; Etiologie: - 80% cromosom X suplimentar ( mat.n 56%; pat. 44% )

-20% mozaicisme (46XY/47,XXY sau 46XY/48XXXY).

-citogenetic: 47,XXY;48,XXXY; 49,XXXXY; 48,XXYY. -

testul Barr este pozitiv.

sex ratio: 1M: 0F. Manifestri clinice: -debut la pubertate.

- semnul constant i distinctiv: hipogonadismul caracterizat prin: atrofia testicular (disgenezia tubilor seminiferi) azoospermie, ginecomastia (30% din cazuri), eunucoidism

- QI = de 80-90.

Incidenta

1/600 1/700 nn de sex masculin

Frecventa creste cu varsta materna

Sindromul Klinefelter

47XXY

Frecvena foarte ridicat n snul a

dou categorii de bolnavi:

> 1% - din pacienii cu retard

mintal

> 3% - din brbaii aduli

sterili

Genetic

80% cromosom X suplimentar

40% non-disjunctie in I-a sau a 2-a diviziune meiotica pe linie matern;

60 % Non-disjunctie in prima diviziune meiotica pe linie patern

20 % mozaicisme (46XY/47,XXY sau 46XY/48XXXY)

Criterii de diagnostic / definition

- SK se defineste prin prezenta la

subiectii cu fenotip masculin a unui

cromozom X suplimentar

Singurul semn constant este

azoospermia data de scleroza tubilor

seminiferi si responsabila de

sterilitate.

Descriere clinica

- exista o mare variabilitate clinica

Sarcina nu este grevata de

complicatii

Fenotipul este de obicei normal la

nastere si ramane asa pana la

pubertate

semnul constant i distinctiv:

hipogonadismul

- atrofia testicular (disgenezia tubilor seminiferi), - azoospermie, sterilitate primar

Tablou clinic

testiculi hipoplazici,

penis de aspect normal sau hipoplazie

penian

ginecomastia (30% din cazuri)

caractere sexuale secundare slab

exprimate: barb rar, pilozitate

pubian de tip feminin, voce cu timbru

nalt

exces statural pe seama membrelor

status eunucoid; corpul are conformaie

feminin, adipozitate cu dispoziie

ginoid

QI la limita inferioar a normalului

-La pubertate, testiculii raman mici

si moi, iar caracterele sexuale

secundare, in particular pilozitatea

poate fi putin dezvoltata

- penisul are cel mai adesea o talie

normala.

- sterilitatea este data de fibroza

tubilor seminiferi iar

azoospermia si diagnosticul

acestui sindrom sunt deseori

stabilite in contextul prezentarii

la medic a unui pacient cu

sterilitate

Spermograma normala

Azoospermie

- QI pentru subiectii 47,XXY este in

limita normalului.

Dar au tulburari de invatare in

particular al limbajului si al scrisului:

dislexia este observata la peste 50 %

din baietii XXY.

-Performantele motorii pot fi diminuate

-Incoordonarea si tulburarile de echilibru

fac ca pentru aceste persoane sa se

recomande sportul individual nu cel de

echipa

- pe plan psihologic, se observa deseori

timiditatea, imaturitatea, lipsa increderii

in fortele proprii sau impulsivitatea

- anumiti subiecti XXY au tendinta de a

ramane in afara activitatii grupului.

-Suplimentarea in testosteron este

recomandata de la inceputul

pubertatii.

- amelioreaza dezvoltarea pubertara,

creste masa musculara si

amelioreaza calitatea vietii si starea

de bine.

- posibilitatea procreerii prin

procedurile de fertilizare in vitro.

Diagnostic

Testosteron sczut

FSH i LH crescute la pubertate

C Barr pozitiv

Cariotip = dg. Electiv

Prognostic: sperana de via nu este afectat. - infertilitate 100%.

Diagnostic predictiv:

- testul Barr

- analiza cariotipului.

Diagnostic prenatal: analiza cariotipului din

amniocite i biopsia de vilozitate corial. Profilaxie: diagnostic prenatal i consult genetic Tratament: hormonal (testosteron, de la vrsta de

10-11ani), chirurgical (corecia ginecomastiei i a hipospadiusului), psihoterapie.

47. XXX

Sindromul XYY Epidemiologie:

inciden: 0,1% din nou-nscuii de sex masculin; vrsta de debut: neonatal ( retardare mintal i hipoplazia organelor genitale externe);

Etiologie: -Y suplimentar este 100% pat. (meioza II)

- citogenetic: 47,XYY; 48,XYYY; 49,XXYYY.

- corpuscul F (cromatina Y): pozitiv

Manifestri clinice: - 2-3% sunt retardai mintal sau manifest un comportament antisocial, criminal.

- sunt imaturi emoional i au comportament impulsiv. - majoritatea brbaiilor cu sindrom Y se integreaz n societate.

- alte manifestri clinice: statur nalt, hipoplazia organelor genitale externe, criptorhidie, hipospadias.

Manifestri clinice: - 2-3% sunt retardai

mental sau manifest un comportament antisocial, criminal. - sunt imaturi emoional i au comportament impulsiv. - majoritatea brbaiilor cu sindrom 47XYY se integreaz n societate.

- alte manifestri clinice: statur nalt, hipoplazia organelor genitale externe, criptorhidie, hipospadias.

47,XYY

Fenotip :

putin caracteristic :

- talia cel mai adesea mai mare decat

+2DS fata de medie

- functie testiculara normala, fecunditate

normala, descendenti normali

Dezvoltare psihica: - QI: normal

- Exces de afectivitate sau agresivitate;

intoleranta la frustrare