Hepatocarcinomul

HepatocarcinomulHepatocarcinomul Incidenţă globală impresionantă, aprox. 1 Incidenţă globală impresionantă, aprox. 1

mil./anmil./an A cincea localizare ca frecvenţă la bărbaţiA cincea localizare ca frecvenţă la bărbaţi A noua localizare ca frecvenţă la femeiA noua localizare ca frecvenţă la femei A treia cauză de mortalitate oncologicăA treia cauză de mortalitate oncologică Incidenţă şi mortalitate, cvasiechivalenteIncidenţă şi mortalitate, cvasiechivalente In peste 80% dintre cazuri diagnosticat în stadii In peste 80% dintre cazuri diagnosticat în stadii

avansate pentru tratamente scontat curativeavansate pentru tratamente scontat curative Terapia paliativă - costisitoare şi derizorie (54, Terapia paliativă - costisitoare şi derizorie (54,

40, 28% , supravieţuire la 1, 3, respectiv 3 ani)40, 28% , supravieţuire la 1, 3, respectiv 3 ani)

Hepatocarcinomul

Obiectivele momentuluiObiectivele momentului - considerarea reală, responsabilă a - considerarea reală, responsabilă a

importanţeiimportanţei problemei ;problemei ; - diagnosticul precoce ;- diagnosticul precoce ; - o evaluare complexă la momentul evidenţei ; - o evaluare complexă la momentul evidenţei ; - folosirea raţională a tuturor resurselor - folosirea raţională a tuturor resurselor

terapeuticeterapeutice (potenţial curative sau paliative)(potenţial curative sau paliative)

Hepatocarcinomul

Epidemiologie. Context clinic de Epidemiologie. Context clinic de relevarerelevare

Diagnosticul imagistic în Diagnosticul imagistic în hepatocarcinom. Algoritm de evaluare hepatocarcinom. Algoritm de evaluare al nodulului hepatical nodulului hepatic

Diagnosticul pozitiv al Diagnosticul pozitiv al hepatocarcinomuluihepatocarcinomului

Posibilităţi terapeutice actuale ale Posibilităţi terapeutice actuale ale hapatocarcinomului.hapatocarcinomului.

Hepatocarcinomul. Posibilităţi terapeutice

Curative - rezecţia, ablaţia, transplantulCurative - rezecţia, ablaţia, transplantul Paliative : denaturarea prin injectarea Paliative : denaturarea prin injectarea

percutană de alcool,, termodenaturarea prin percutană de alcool,, termodenaturarea prin radiofrecvenţă, embolizarea arterială radiofrecvenţă, embolizarea arterială terapeuticăterapeutică

Chimioterapia sistemică Chimioterapia sistemică Marcate de condiţiile de aplicabilitate Marcate de condiţiile de aplicabilitate

limitative în relaţie cu fondul de limitative în relaţie cu fondul de comorbiditatecomorbiditate

Hepatocarcinomul Terapia sistemică :Terapia sistemică : - terapie anti-estrogenică/androgenică- terapie anti-estrogenică/androgenică - imunoterapie /interferon- imunoterapie /interferon - seocalcitol. nolatrexed- seocalcitol. nolatrexed Tamoxifen, doxorubicină, cisplatin, 5-Tamoxifen, doxorubicină, cisplatin, 5-

FuFu Sorafenibul, din 2007 Sorafenibul, din 2007 Evaluabile :Cetuximab, Trastuzumab, Evaluabile :Cetuximab, Trastuzumab,

Erlotinib, Gefitinib, Lapatinib, SunitinibErlotinib, Gefitinib, Lapatinib, Sunitinib

7

Patogeneza moleculară a Patogeneza moleculară a CHC CHC

1. Thorgeirsson S, et al. Hepatology. 2006;43:S145-150. 2. Avila MA, et al. Oncogene. 2006;25:3866-3884.

• Mecanisme multiple implicate în hepatocarcinogeneză1,2

– Transformarea hepatocitului poate surveni în contextul inflamaţiei, regenerării, hiperplaziei, a alterărilor genetice sau epigenetice

• Căile de semnalizare celulară care sunt frecvent perturbate în CHC includ1,2:– Semnalele angiogenetice– PI3K/Akt/mTOR– Ras/Raf/MEK/ERK– Wnt/β-catenina

Ţinte esenţiale pentruterapia moleculară

PI3K = fosfoinozitid 3-kinaza; Akt = protein kinaza B; mTOR = mammalian target of rapamycin (ţinta rapamicinei la mamifere); Raf = serin-treonin protein kinaza (c-Raf); Ras = GTPază mică; MEK = mitogen-activated protein kinase (protein-kinaza activată de mitogeni); ERK = extracellular signal-regulated kinase (kinaza reglată de semnale extracelulare); Wnt = proteina de semnalizare secretată.

8

RTK: PDGFR FGFRVEGFR EGFR

IGFIR c-METReceptor Receptor Wnt

GrB2

GEF

c-MYC c-JUN

MEK

Raf PKC

Ras PLC

-Catenina

GSK3

GBP

DSH

-Catenina

mTOR

NF-κB

PI3K

PTENHBx

NF-κB

BcL-XL

BAD

p53

Akt

SHC

Membrana celulară

Anzola M. J Virol Hepat. 2004;11:383-393; Avila MA, et al. Oncogene. 2006;25:3866-3884; Clauss M. Semin Thromb Hemost. 2000;26:561-569.

În patogeneza CHC sunt În patogeneza CHC sunt implicate multiple căi de implicate multiple căi de

semnalizare celulară semnalizare celulară

ERK

SupravieţuireTranscripţie/Translaţie

9

Stadializarea CHC este Stadializarea CHC este multifactorialămultifactorială

Pacient

TumorăFicat

SP ECOG

Child-Pugh TNM

BCLC4

Okuda6

CLIP8

JIS9

• Stadializarea este utilizată pentru prognostic şi ghidarea tratamentului1

• Stadializarea HCC1

– Majoritatea pacienţilor au boli hepatice subiacente

– Factorii prognostici esenţiali nu sunt clar definiţi

– Factorii prognostici variază în cursul bolii

• Factorii care influenţează sistemele de stadializare2,3

– Stadiul tumorii– Funcţia hepatică– Starea de sănătate– Eficacitatea tratamentului

1. Llovet JM. J Gastroenterol. 2005;40:225-235; 2. Marrero JA, et al. Clin Liver Dis. 2006;10:339-351; 3. Bruix J, et al. J Hepatol. 2001;35:421-430; 4. Llovet JM, et al. Semin Liver Dis. 1999;19:329-338; 5. Chevret S, et al. J Hepatol. 1999;31:133-141; 6. Schafer DF, et al. Lancet. 1999;353:1253-1257; 7. Leung T, et al. Cancer. 2002;94:1760-1769; 8. CLIP. Hepatology. 1998;28:751-755; 9. Liver Cancer Study Group of Japan. General Rules for the Clinical and Pathological Study of Primary Liver Cancer. 4th ed. Tokyo: Kanehara, 2000.

CUPI7

GRETCH5

10

Prognosticul pacienţilor Prognosticul pacienţilor cu CHC netratat cu CHC netratat

Stadiul*Stadiul*

Nr. Nr. pacienpacien

ţiţi

Supravieţuirea Supravieţuirea actuarială (%)actuarială (%)

1 an1 an 3 ani3 ani 5 ani 5 ani

GlobalGlobal 102102 5454 2828 77Stadiul Stadiul

intermediarintermediar 4848 8080 5050 1616

Stadiul avansatStadiul avansat 5454 2929 88 00

*Stadiul bolii conform sistemului de stadializare Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC). Llovet JM, et al. Hepatology. 1999;29:62-67.

Nexavar: Un inhibitor Nexavar: Un inhibitor multikinazicmultikinazic

Sorafenib este o nouă diaril uree activă oral. Sorafenib este o nouă diaril uree activă oral.

Sorafenib Sorafenib a fost iniţial identificat prin efectele sale inhibitorii asupra Raf-a fost iniţial identificat prin efectele sale inhibitorii asupra Raf-1, o serin/treonin kinază şi o membră a căii de semnalizare Raf/MEK/ERK. 1, o serin/treonin kinază şi o membră a căii de semnalizare Raf/MEK/ERK.

Teste biochimice şi de mecanică celulară au demonstrat o activitate Teste biochimice şi de mecanică celulară au demonstrat o activitate suplimentară împotriva B-Raf şi a receptorilor suplimentari ai tirozin suplimentară împotriva B-Raf şi a receptorilor suplimentari ai tirozin kinazelor, inclusiv VEGFR-1, VEGFR-2, PDGFR, RET, Flt-3 şi c-KIT. kinazelor, inclusiv VEGFR-1, VEGFR-2, PDGFR, RET, Flt-3 şi c-KIT.

Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099–109

12

NexavarNexavar®® atacă atacă proliferarea celulelor proliferarea celulelor

tumorale şi angiogeneza tumorale şi angiogeneza

RAS

Celulă endotelială sau pericit

ProliferareMigrare

Angiogeneză:

Formare de tubuli

PDGF- VEGF

VEGFR-2PDGFR-

Stimulare paracrină

DiferenţiereMitocondrie

Apoptoză

Celulă tumorală

PDGFVEGFProliferareSupravieţuire

Mitocondrie

HIF

Nucleu

Apoptoză

ERK

RAS

MEK

RAF

Nucleu

ERK

MEK

RAFMcl-1

HGF = hepatocyte growth factor (factor de creştere al hepatocitului).Avila MA, et al. Oncogene. 2006;25:3866-3884; Liu L, et al. Cancer Res. 2006;66:11851-11858;Semela D, et al. J Hepatol. 2004;41:864-880; Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004;64:7099-7109.

HGF

HGF

Ansăautocrină

SorafenibSorafenib

Sorafenib a redus pERK, Sorafenib a redus pERK, angiogeneza şi a crescut angiogeneza şi a crescut

apoptoza în tumorile CHC apoptoza în tumorile CHC (PLC/PRF/5)(PLC/PRF/5)Vehicul Sorafenib

(30 mg/kg) Sorafenib (100 mg/kg)

Apoptoză(TUNEL)

coloraţie maro crescută

Vase de sânge(CD34)

coloraţie maro scăzută

pERKcoloraţie maro

scăzută

14

*Fără diferenţe semnificative între braţele de tratament (P 0,05).Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390.

VariabilaVariabila

Pacienţi Pacienţi –– n (%) n (%)SorafenibSorafenib(n=299)(n=299)

Placebo Placebo (n=303)(n=303)

Sex masculin*Sex masculin* 260260(87)(87) 264264 (87) (87)Vârstă (media ani Vârstă (media ani ± DS)± DS) 64,9 64,9 ± 11,2± 11,2 66,3 66,3 ± 10,2± 10,2Regiune*Regiune* Europa şi AustralasiaEuropa şi Australasia 263263(88)(88) 263263 (87) (87)

America de NordAmerica de Nord 2727 (9) (9) 29 29 (10) (10) America Centrală şi de SudAmerica Centrală şi de Sud 9 9 (3) (3) 11 11 (4) (4)Etiologie*Etiologie*

Exclusiv hepatita CExclusiv hepatita C 87 87 (29) (29) 82 82 (27) (27)AlcoolAlcool 79 79 (26) (26) 80 80 (26) (26)Exclusiv hepatita BExclusiv hepatita B 56 56 (19) (19) 55 55 (18) (18)NecunoscutăNecunoscută 49 49 (16) (16) 56 56 (19) (19)AlteleAltele 28 28 (9) (9) 29 29 (10) (10)

IVM/EEH*IVM/EEH*Prezentă Prezentă 209 209 (70) (70) 212 212 (70) (70)

AbsentăAbsentă 9090 (30) (30) 91 91 (30) (30)

SHARP: Caracteristici SHARP: Caracteristici iniţiale ale pacienţilor iniţiale ale pacienţilor

15

Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390.

SHARP: Supravieţuirea SHARP: Supravieţuirea globalăglobală

Prob

abili

tate

a de

sup

ravi

eţui

re

4 6 8 10 12 14

1621 3 5 7 9 11 13 15

17

Nexavar® (n=299)Mediana: 10,7 luni

Placebo (n=303)Mediana: 7,9 luni

HR 0,69 (95% CI: 0,55-0,87)P<0,001

0Timpul de la randomizare (luni)

1,00

0,75

0,50

0,25

0

Un câştig de aproape 3 luni pentru pacienţii care au primit Nexavar®

16

SHARP: rata de control a SHARP: rata de control a bolii semnificativ mai bună bolii semnificativ mai bună

cu Nexavarcu Nexavar®®

End PointEnd Point

Pacienţi (%)Pacienţi (%) NexavarNexavar®®

(n=299)(n=299)

Placebo Placebo (n=303)(n=303)

Valoarea Valoarea PP

Supravieţuirea la 1 anSupravieţuirea la 1 an 4444 3333 0,0090,009RC*RC* 00 00 N/AN/A

RP*RP* 22 11 0,050,05BSBS** 7171 6767 0,170,17RCBRCB†† 4343 3232 0,0020,002*Măsurate conform criteriilor RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) (Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide), prin evaluare radiologică independentă.

†Procentul de pacienţi care au prezentat un răpuns optim, care a inclus răspunsul complet, răspunsul parţial sau boala staţionară, conform criteriilor RECIST, care s-a menţinut timp de cel puţin 28 de zile de la prima instalare a acelui răspuns, pe baza evaluării radiologice independente.

RC = răspuns complet; RCB = rata de control a bolii. Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390.

17

SHARP: stratificare în SHARP: stratificare în funcţie de prezenţa funcţie de prezenţa

IVM/EEHIVM/EEH

Sorafenib*400 mg x2/zi

n=299

Placebo* n=303

1:1

n=209 n=90

n=212 n=91

IVM/EEH Prezentă

IVM/EEH AbsentăEligibilitate

• CHC avansat• SP ECOG 0-2• CP A• Fără tratament sistemic anteriorStratificare • IVM (vena portă) şi/sau EEH• SP ECOG (0 vs 1-2)• Regiunea geografică

*Cicluri repetate de 6 săptămâni până la îndeplinirea criteriilor atât de progresie radiologică, CÂT ŞI de progresie simptomatică, sau toxicitate inacceptabilă sau deces. Sherman M, et al. J Clin Oncol. 2008;25. Abstract 4584.

RANDOMIZARE