ONCOLOGIE 13.10.2008 CURS 1

- 1. NOTIUNI INTRODUCTIVE in ONCOLOGIE - Cancerul : - nu e o boala contagioasa , dar exista exceptie : tumora Stiker (singura forma de cancer transmisibil ) .Cauze : F. fizici F.chimici F.biologici

animal Cancer om

F. genetici

Boala canceroasa este formata din mai multe componenete si afecteaza intreg organismul .

C=(ORGANISM)= T + N + M + SP

T – tumora , poate fi diferentiata (cu celule mari ) sau nediferentiata ( celule mici ) .Pot fi: - benigne - maligne : cu celule mici si cu celule mari .N – nodul limfatic ( prima bariera de extindere a tumorii ) .M – metastaze.SP – sindroame paraneoplazice: manifestari imunologice , biochimice sangvinice , determinate de metastaze .

Etimologia termenilor : Tumora : lat. tumor = tumefactie , crestere tisulara datorita multiplicarii celulare Neoplasm , neoplazie : limba greaca ( l.g.) neos = nou , plasam = formatiune .Blastom : l.g. blastos = germen ; omo = umflatura .Tumora nediferentiata cu celule mici .Se denumesc in functie de tesutul in care se dezvolta :

- Tumori cu origine epiteliala ( ectodermica ) - Tumori cu origine mezenchimala ( mezodermica ) - Tumori cu origine embrionara – mezodermica .

Ex : melanom – malignizarea melanocitelor , se dezvolta pe piele desi sunt celule nervoase la origine .Exista tumori cu origine embrionara cu evolutie la nivelul pielii – adenocarcinom sau carcinom .Adenocarcinom : - tumora la nivelul epiteliului secretor.Ex : - glanda mamara : - acini glandulari – adenocarcinom . - canaliculi - carcinom . - 1 -Tumori mezenchimale : - sufixul sarcom - sarcos = carne ; omo = umflatura .

1

Tumori benigne epiteliale : sufixul om ; papilom , lipom .La tesuturile mezenchimale o categorie aparte : homeopatii maligne , se impart in : - tumori lichide – leucemii . - tumori solide : - cu visceralizare ale sangelui : limfoame ce dau manifestari de tip sarcomatos in limfocentrii . Caracterisctica tumorilor benigne e data de rata de crestere scazuta fara anaplazie celulara , fara recidive si fara metastaze . Caracteristica tumorilor maligne : - indicele mitotic / de proliferare modificat .

- Hiperplazia : - process benign de proliferare celulara si nu trebuie confundat cu o tumora benigna .Hiperplazia este reversibila .

- Metaplazia : - proces de inlocuire a unui tesut diferentiat cu un tesut tot diferentiat ( ex: tesutul cartilaginos in tesutul osos ) .

- Displazia : - tulburare proliferativa si de diferentiere a epiteliilor . CURS 2 20.10.2008

2. ETIOLOGIA PROCESULUI TUMORAL

o FACTORI BIOLOGICI : Exista determinism genetic dar si factori determinantii virale , capabili sa declanseze malignizarea celulara .

o FACTORI FIZICI : - agenti oncoinductori .Ex : - radiatiile electromagnetice ,penetrante , fotonice ( nepenetrante) .Ex : - lumina solara = emisii fotonice , pot strabate 2-4 mm din grosimea pielii ( efect benefic stimuleaza producerea vitaminei D)Radiatii electromagnetice : - naturale – emise de substante radioactive iar artificiale mai masive .

o FACTORI CHIMICI : - substantele chimice interactioneaza cu organite , ADN => substante chimice AND reactive se substituie , fractioneaza lanturile de AND , iar alte substante chimice intervin in sinteza proteinelor , hormonilor .

- CLASA I : - hidrocarburi aromatice : petrol , 3,4 benzpiren ;benzantracenul realizeaza subductie in pozitia cheii , la nivelul azotului al 2 lea al guanine, citozinei , adeninei din structura ADN .

Efecte cancerigene sub forma metabolitilor ce blocheaza citocromoxidaza ( la nivelul mitocondriilor ) => metabolism anaerob => acumulare de acid lactic .

- CLASA III : - micotoxine , printer cele mai toxice sunt aflatoxinele , hepato si nefrotoxici .

Doze mici sunt cumulabile , exista multe tipuri de toxine dintre care aflatoxinele B1 cele mai cancerigene fiind majoritatea eliberate la nivel renal

- CLASA IV : Insecticide organoclorurate :

2

Ex : - Lindavet – actioneaza cumulativ , DDT – remanenta > 10 ani in tesutul adipos . Insecticide organofosforice : Ex : Neguvon – avand o remanenta mai mica in organism . Ierbicide : Ex : - Amitraz : derivate carbamic cu toxicitate mica dar mutagen , folosit in ectoparazitoze ( raie ) . Dezinfectante : Ex : - naftalina , foarte cancerigenplantea fiind interzisa . Metale grele : Ex : Pb , Cd – benzina , motorina => se depune pe caroserie => apoi odata cu ploaia ajunge in panza de apa freatica => plante = > cancerul cornetilor nazali .Agenti chimici adjuvanti : - detergenti ( enzimatici – biodegradabili ; osmotic ) .

- SUBSTANTE ALIMENTARE : Nitriti , nitrati , condimente artificiale , Ex : - gluten : proteina vegetala ( in faina de grau ) alct. din doua componente - gliatina ( prin metabolizare => substante toxice ) si gluteina ( bogata in acid glutamic si nu este cancerigena ) . Determina hiperstimulare antigenica permanenta la nivelul mucoasei intestinale => leziune precanceroasa . Orice hiperstimulare antigenic poate fi cauza unei reactii leucemice .

- ADITIVII ALIMENTARI : Pot modifica caracterele organoleptice ale unor produse .E – uri : - foarte periculosi E 102 , E 110 , E 120 , E 124 .E- uri canceroase : E 122, 131,142 , 213 , 214 , 215 , 216 , 217 , 218 .

CURS 3 28.10.2008

Structura tinta a celulei – ACIZI NUCLEICI

Ex: Radiatiile electromagnetice : penetreaza celula => cromozomul va fi fragmentat de radiatii => moartea celulara ( doza mare ) si apoptoza ( la doze unica ) => mutatii punctiforme ( prin : linkage , crossing – over , etc .) . Aceste fenomene stau la baza declansarii schimbarilor .

Radiatii foarte puternice : autodigestie => celule balonizante .

Substante chimice : - Hidrocarburile aromatice duc la alterarea ADN .

Etiologia virala a procesului tumoral :

Structura virusului : 1. Invelisul viral : - diverse forme , anvelopa , capsida virala

- De natura glicoproteica => este antigenica .- Are in structura lui molecule specifice fiecarui tip viral .

2. Genomul ( miezul ) – materialul genetic : este format dintr-un lant de acizi nucleici ADN , ARN

3

- Virusuri cu ADN monocatenar ( circular ) , bicatenar .- Virusuri cu material genetic ARN - Virusurile cu material genetic ADN – Adenovirusuri .- Virusuri ARN – Retroviridae : nu au capacitate de replicare si folosesc

revertranscriptaza ce le asigura copierea de ADN si transcriptia in ARN . Mecanismul de producere al cancerului : - Virusurile oncogene : - sunt acele virusuri capabile sa produca inductia unui proces

neoplazic sau conversia unui proces neoplazic ( unele sunt ajutatoare iar altele determinante ) .

- Virusurile cu genom ADN sunt helper in general ( produc cancer in foarte putine cazuri , ele fiind patogene ) . Ex : virusurile gripale sunt cele mai inductoare spre o stare neoplazica .

- Cele mai agresive virusuri transformante sunt cele ARN . - Virusurile oncogene sunt agenti etiologici ai multor tipuri de tumori , cele ADN

predominant benigne , cele ARN predominant maligne .o Clasificarea virusurilor :

Virusuri oncogene directe : - printr-o mutatie transforma celula intr-una maligna .

Virusuri inductoare : - majoritatea ADN , cele care nu au capacitatea genetica de a produce maliginizarea , dar prin multiplicare si virulenta contamineaza masiv .

Virusuri Helper : - cele mai periculoase aduc una din cele 4 gene cardinale a. GAGb. ENVc. POLd. LUK

- Sunt gene ancestral ce au existat in genele celulelor embrionare si sunt responsabile de proliferarea si diferentiere ( crestere mai rapida , sinteza mai multa )

- Exista 300 de gene capabile sa transforme malignizarea celulei . - Numarul de gene este relative stabil , trebuie sa impiedicam factorii oncogeni sa

modifice structural gena .- Virusul gripal = gripoleucemia ( contine cele 4 gene ) .

Dupa genomul viral :

Virusuri ADN : - Sunt virusuri epiteliotrope => daca o tumora apare la nivelul tesutului epithelial =>

poate fi data de radiatii UV , virusuri ADN , factorii chimici de contact . - In cursul ciclului lor celular , virusurile ADN dupa multiplicare au efect citopatic –

citolitic . Ex : Herpes virus aparitia veziculei ( virus epiteliotrop ) , boli eruptive – produse de virus ADN cu efect citolitic .

Adenovirus cu potential transformant : - Onconadenovirusuri cu 4 clase :

I. Clasa Papova ( papiloma , polioma , vacuolizant ) 3 adenovirusuri ce produc efecte citopatice –citolitice , dar si oncogene in anumite situatii .

- In functie de patogenitatea pot provoca leziuni , tumori benigne , cancer . - Acest tip de pluralitare antigenic este determinate de tropismul virusului fata de tesutul

infectat - Virusuri ADN cu ciclu litic – etapele ciclului repetativ la virusuri .

4

Aderarea virusului : 1. Fixarea virusului pe celula , lanivelul membrane prin receptorii

transmembranari.2. Intrarea virusului in celula partial => recunoastere si adeziune 3. Endocitoza- absorbtie transmembranara (vezicula care contine virusul )vezicula

va fi atacata de catre ergonite =>liza4. Dupa liza virusul e detasat iar miezul (core) ajunge sa fie transferat la nivelul

AND la celula gazda.atasarea AND-viral la AND- gazda se desfasoara cu ajutorul unor enzyme de restrictive.celulele se replica impreuna cu fragmente de virus =>endoreduplicarepartiala ,=>balonizarea nucleului : 10-20% informative proprie , 80-90% informative virala.miezul va fi replicat din nucleu printr-un invelis proteic primit de la celula.

5. Exocitoza=> virusul matur este expulzat.- Ex : Papilomavirus ( tumori epiteliale benign – specific omului ) = cellule epiteliale

selectionate pentru a rezista atacului celular ( virusul bovin se transmite si la om ) .- V. Polioma ( ADN ) a fost identificat si la maimute . Are mai multe forme de

manifestare clinica , de obicei afectiuni renale . II. Clasa Adeno : - Mastadenovirus

III. Poxvirusuri: - provoaca boli eruptive, fibromul Show , mixomatoza la iepure si fibromatoza la iepure .

IV. Herpesvirusuri : - forme agresive , - H. simplex 1 – herpes cu localizare orala dar si conjunctivala poate determina cheratita - H. simplex 2 – localizare genitala = cancer de col uterin .

Virusuri ARN : - 3 subfamilii : Oncoviridae ( cele mai agresive ) ; Lentiviridae ;

Spumaviridae .- Retrovirusurile afecteaza foarte multe specii cu specificitate redusa ca efect al

malignizarii , afecteaza tesutul mezenchimal , au limfotropism , produc sindrom proliferativ mezenchimal .

I. Oncoviridae : - produc sarcoame si leucemii, fiind clasificate in mai multe subclase :

Grupa de virusuri de tip : Grupa C ( mamifere ) ; Grupa de virus B ( murid - sobolan) ; Grupa de virus D ( om , maimuta ) ; Grupa de virus A ( pasari ) ; Grupa de virus E ( Om , bovine ) .

- In cazul SIDA : - virusul produce imunodeficienta pentru limfocitele T si proliferare pe linia limfocitelor B .

- Mecanismul patogenetic este similar cu al celor ADN cu 2 diferente : Genomul viral : - format din 1 sau 2 lanturi de ARN ( reverstranscriptaza ) Eliberarea virionilor : se realizeaza prin inmugurire , nu liza celulara .

- Celulele infectate supravietuiesc atacului devenind sursa de virioni pentru restul organismului .

5

CURS 4 03.11.2008

3.EVOLUTIA CLINICA A BOLII CANCEROASE

Este etapizata pentru ca boala canceroasa este un process complex , majoritatea cancerelor au debut uniclonal = malignizarea porneste de la o singura celula , si debut policlonal – ca exceptie presupune ca in aceasi fractiune de secunda se malignizeaza mai multe celule .

- Este o boala a intregului organism

- Simpla evaluare a tumorii reprezinta un examen incomplet .

- Acelasi tip de tumori pot evolua diferit de la un individ la altul

- Exista boli care pot fi standardizate ca evolutie

- Exista o clasificare a stadiilor clinice .

- O celula malignizata fractionata tumora primara se divide mai rapid decat celulele sanatoase .

D.p.d.v al localizarii : - Unicentrice

- Multicentrice ( Policlonale ).

- Debuteaza cu scaderea in volum a mai multor limfocentrii simultani .

- Diagnosticul clinic se bazeaza pe depistarea formatiunii tumorale primare .

Tumori

Limbaj : system TNM ( system international de evolutie clinica a tumorilor )

T – tumora primara

N – limfocentru ( nodulus ) .

M – metastazele : - grupuri de celule tumorale care sunt vehiculate ( pornesc ) pe calea sangelui / limfatica , prin cavitati preformate si sunt favorizate de metode nereceomandate precum : punctia , extirpare .

In cazuri tumorilor mamare metastazele apar in :

- Plaman- Ficat - La nivelul coloanei vertebrale

O celula malignizata se multiplica , iar cand ajunge la un milliard de celule ajunge sa fie vizibila cu ochiul liber ( bob de orez ) .

Celulele epiteliale se dezvolta pe membrana bazala .

6

Stadii TNM T0 –stadiu preclinic T1-T4 –stadiu clinic

O celula trece prin mai multe stadii :

Se malignizeaza Devine vizibila la 1 milion de celule Celulele care formeaza un cancer nediferentiat vor ocupa un volum mai mic.

Celulele epiteliale se dezvolta pe membrane bazala( retea fibre colagen ) . Exista 2 situatii : Tumora invizibila clinic nemetastazata .

Tumora nevizibila clinic metastazata .

T 0 ( insituu ) = nu a depasit membrana bazala ( tumora alba )- Se dezvolta exclusiv deasupra membrane bazale .

T0 N0 M0 – nu exista invazie limfonodala , sau metastaze .- Membrana bazala reprezinta o bariera naturala pentru procesul de metastazare .- Cand celula depaseste 109 incepe sa apara nevoia de O2 si lipsa de nutritie . - T0 – tumora alba , avasculara se hraneste prin imbibitie .

T 1 –stadiu infiltrativ ( stadiu vizibil ) :

Ca sa ajunga spre patul vascular trebuie sa penetreze membrana bazala cu ajutorul unor echipamente enzimatice si infilatrarea lor pana spre vasul sangvin => tumora vizibila clinic .

Orice tumora maligna depistabila clinic trebuie considerate aprioric ca fiind metastazata

Daca e in stadiul T1 atunci numarul celulelor afectate si distantala care s-au raspandit este mica .

- Primul stadiu de malignizare = displazie epiteliala si simpla ( fenomen acut ) - Al doilea stadiu = displazie epiteliala agravata ( fenomen cronic ) - Evolutia poate sa urmeze doua directii tumora benigna cronicizare ( tumori

lichide si solide ) ; tumora maligna ( lichida si solida ) . Ex : - Etiologia virala : - virus ADN ( Papilomavirus ) displazie epiteliala simpla agravata papilom .

- Papilomul : care se poate croniciza , sau se poate transforma in malign .- T1 – metastazarea pe cale limfatica ( vacuolara ) .

T2 – tumora realizeaza conectarea vasculara ( neoangiogeneza ) – elaboreaza factori angiogenezici care determina mitoza celulelor endoteliale din regiunea respectiva , apoi apar muguri vasculari ( de forma unor degete de manusa care pornesc dinspre vasul de sange spre tumora .

- T2 = tumora rosie vasculara .- T2 – metastazarea pe cale sangvina + limfatica .

T3 – metastazare limfatica in limfonoduri apropiate si metastazare sangvina in organe .

7

T4 : Metastaze limfonodale Metastaze viscerale Sindroamele paraneoplazice .

- Daca e in stadiul T4 numarul de celule metastazate si distanta lor este mult mai mare .

T0 T1 T2 T3 T4

Evaluarea agresivitatii

Grupe de diferentiere histopatologic :

G1 – gradul 1 de diferentiere G2 – gradul 2 de diferentiere G3 – gradul 3 slab de diferentiere G x – gradul nu poate fi evaluat . L – invazia vaselor limfatice . L0 – fara invazia vaselor limfatice superficial L1 – invazia vaselor limmfatice superficiale L2 – invazia vaselor limfatice profunde L3 – invazia vaselor limfatice nu poate fi evaluate .V - invazia venelor P – profunzimea infiltrarii in organe sau tesuturi .

4.DIFERENTELE anatomo – PATOLOGICE INTRE TUMORILE MALIGNE SI BENIGNE

Tumorile benigne : - caracteristici clinice

- Se caracterizeaza printr-o crestere cu perioade de regresie - Proliferare centrifuga- Forma neregulata , sferica , net delimitata de o capsula conjunctiva .- Consistenta formatiunii este uniforma - Fara necroze si tesuturi indurate - Pastreaza culoarea tesutului de origine

- 10 -

8

- Celulele care formeaza tumorile benigne sunt cellule similar cu cele din tesutul de origine .

- Rata multiplicarii crescuta si a mitozelor - Nu metastazeaza - Nu recidiveaza

Ex : - Fibroamele , Lipoamele .- Tumorile benigne pot fi :

tumori sarace in cellule ; tumori bogate in cellule => o dediferentiere a celulelor din tumora cu o rata mai mare => cellule mai periculoase

- Fibromul este o tumora a fibroblastelor mai frecventa la femele de origine mezenchimala .

- Malignizarea clinica este invers proportional cu cu modificarile anatomo-patologice .

Tumori maligne : - caracateristici clinice . - Au o rata rapida de multiplicare

- Polimorfism celular si genetic ( celulele nu seamana intre ele

- Au tendinta de a difuza – exponsivitate

- Invazivitatea

- Penetrabilitatea – datorita echipamentelor enzimatice .

- Procesul de metastazare – capacitatea celulelor tumorale de a parasi tesutul in care s-au dezvoltat prima data si de a invada tesurile cu origine embrionara comuna .

CURS 5 10.11.2008

5.MECANISMUL CELULAR SI MOLECULAR AL ONCOGENEZEI

Onogeneza : - procesul complex patogenetic, alcatuit dintr-o succesiune inconstant de evenimente celulare si moleculare care afecteaza genomul celulei normale . Oncogeneza recunoaste o etiologie polifactoriala si evolutie multistadiala . Neparcurgerea tuturor etapelor obligatorii determina fie transformarea celulelor normale intr-o clona celula benigna sau oprirea procesului intr-un stadiu intermediar de leziune de granita . Oncopatogeneza are urmatoarele etape :

1) Inductia : - este o etapa aleatorie 2) Initierea : - este obligatorie 3) Promotia : - este obligatorie 4) Conversia : - este aleatorie 5) Progresia : - este obligatorie

1.Inductia : - la nivelul unor cromozomi pot apare ruperi monocromatice permite replicarea lantului imposibilitatea repararii aparatului genetic alterari fenotipice . - Varsta la animalele > 13 – 14 ani aproximativ 100 % cancer

9

- Sex : cancer de intestin gros – la mascul mai frecvent ; Cancer de vezica urinara , tiroidian mai fecvent la femela . - Hormonii : - mai ales cei sexuali . 2. Initierea : - au loc doar modificari biochimice in celula in rest este o celula normala ea are doar o mutatie punctiforma aceasta se produce prin lezarea directa / indirecta a ADN – ului normal prin interventia unor factori mutageni modificari permanente in structura unor gene ce codifica reglarea proliferarii si diferentierii celulare . - Cromatina in mitoza se fragmenteaza dand nastere cromozomi .

- Din loc in loc exista gene fiziologice ale proliferarii si diferentierii celulare ( 1 0/00 ) – 300 de gene . => sansa ca o astfl de gena sa fie de factorii oncoinductori este de 1 0/00 .

- Daca actioneaza in timp un factor sau mai multi factori sansele cresc . - Etapa de initiere se caracterizeaza prin mutatia punctiforma a unor gene .- Celula initiata poate urma 2 directii :

- Poate trece in urmatoarea etapa - Poate sa se transforme direct in celula maligna ( virusurile care au in genom cele 4 categorii de gene : GAG , ..) .

In etapa de initiere sunt implicate niste clase de gene : Protooncogenele : - capabile ca urma unei singure mutatii punctiforme sa

determine maliginizarea celulelor pentru ca ele se transforma in oncogene . Malignizarea directa se poate face in 2 situatii :

- Virusurile cu cele 4 categorii de gene ( substitutie ) - Transformarea protooncogenei dintr-o gena dormanda intr-o gena maligna ( radiatii ,

subst . chimice ) . Genele apoptozei :

- Apotoza : - fenomenul genetic prin care anumite gene programeaza moartea celulelor.- Genele apoptozei de replicare si reparare a ADN-ului .- Daca gena G1 este alterata replicarea nu trebuie sa aiba loc .

- Daca mutatia reuseste sa treaca de G2 vor exista urmasi modificati genetic celula tumorala nu are receptori proprii organismului este recunoscuta de celulele CMHC ( Complexul Major de Histocompatibilitate ) si este omorata dar exista posibilitatea ca o mica parte sa scape . - Exista si gene de repararea ADN-ului dar ele nu au intotdeauna timp sa le repare .- Apoptoza afecteaza un singur strat de cellule- De la suprafata spre interior ( centripet ) care mor instantaneu - Celula canceroasa nu are gena apoptozei , mai ales cu cat este mai nediferentiata . - Cele diferentiate au gena apoptotica .

Inactivarea genelor supresoare - Fiecare gena supresoare sub influenta a 2 gene reglatoare : - O gena simplificatoare , o gena supresoare

Un alt mecanism prin care poate apare malignizarea - Prea multe gene amplificatoare - Prea putine gene supresoare - 1 gena amplificatoare si mai multe gene supresoare .

3. Promotia :

10

- Totalitatea secventelor de evenimente care au loc in urma efectului repetat al promotoriului .

- Agentii promotoriului nu sunt cancerigeni , actiunea lor este reversibila , necesita un anumit prag minim al actiunii si agentii promotori nu actioneaza asupra ADN-ului .

- Exista o etapa de promotie precoce care apare de obicei spontan si se caracterizeaza prin aparitia alterari la nivelul expresiei unor gene reglatoare si o etapa de promotie tardiva care influenteaza sistemul de control celular .

- Celulele promotoare prezinta urmatoarele caracteristici : au alterate mecanismele de control al cresterii si diferentierii celulare ; au stimulata productia endocrina de factor de crestere celular ; Prezinta sensibilitate scazuta la inhibitori de crestere si o sensibilitate crescuta pentru factorii secretati de alte cellule sau autosecretati ( hormoni autocrini ) .

- Celulele promovate : - de asemenea , fie nu prezinta receptori de membrana pentru liganzii semnal de diferentiere fie nu sunt capabili sa ii recunoasca .

- Agenti promotori : fenobarbital , hormoni steroidieni ,( hormonii estrogeni nu provoaca ei insisi modificari ale ADN – ului , ei doar modifica genele cu receptori pentru estrogeni , ei crec sinteza proteica , activeaza celulele proliferarii ) , substante din grupa maselor plastic si azbestul , etc .

- Agenti antipromotori : substante chimice diverse care au proprietatea de a inhiba celulele promovate.Ex : - Retinoizi – substante din grupul vitaminei A

- Seleniu si derivatii lui - Inhibitorii de prostaglandine - Antioxidantii fenolici - Ceaiul verde

4. Conversia : - Este aleatorie - Presupune transformarea celulelor promovate intr-o celula maligna in urma unei

mutatii punctiforme printr-o leziune la nivelul unei protooncogene - Nu este depistabila clinic

5. Progresia : - Este etapa finala in care celula este transformata ireversibil in celula maligna . - Se exprima fenotipic forma , dimensiune , aspect , culoare , mitoze accentuate ,

capabila sa metastazeze .

CURS 6 17.11.2008 6.PROCESUL DE METASTAZARE

Procesul de metastazare : Este un proces dinamic de diseminare si extindere in afara procesului tumoral primar ,determinat de pierderea legaturilor celulelor neoplazice.

Ex. Tumora mamara : - metastaza in pulmon - coloana ; tesut osos

Invazivitatea :

11

Def : - Proprietatile celulei maligne de a se deplasa active datorita caracteristicilor particulare,conferite de citoscheletul lor si de echipamentul lor enzimatic care le permite tunelizarea tesuturilor invecinate.

- Extinderea procesului de metastazare poate fi consecinta migrarii din aproape in aproape in cazul invaziei locoregionale adiacente cat si a diseminari la distanta cu microagregate celulare tumorale .

- Agravarea bolii canceroase este direct proportional cu gradul de extindere al tumorii ea putand avea loc loco-regional,in limfocentri sau intr-un organ vital.

- Majoritatea tumorilor maligne sunt constituite dintr-o multitudine de subpopulatii, care au genom propriu , ceea ce le confera capacitatea de multiplicare , invazivitate si metastazare variabile.

- In evolutia tumorilor , se selectioneaza doar clonele capabile sa se adapteaza la mecanismele homeostatice ale organismului afectat si sa prolifereze, metastazeze si sa nideze la distanta .

- O caracteristica importanta este identitatea morfofunctionala a tumori secundare indiferent de teritoriul unde se dezvolta , cu cea primara .

Recidiva locala : - Este fenomenul prin care o tumora histopatologic benigna , se reface dupa ablatie, fara sa determine invazie loco-regionala sau metastazare la distanta .

o Depistarea tumorii primareEste important sa se faca intr-o etapa cat mai precoce, posibilitatile de interventie terapeutica ca si sansele de supravietuire fiind mult mai bune.

Din punct de vedere istoric :- Procesul de metastazare a fost observant si descries inca din antichitate de catre

Gallenus si a confirmat sa suscite un viu interes pana in zilele noastre (131-203)- Wirchow in sec IXX a fost cel care a descris procesul de metastazare si primul care a

sustinut ca celula canceroasa poseda caracteristici specifice, capacitatea de a se desprinde din tumora primara, devenind migratoare datorita unor miscari de tip ameboidal.

- Thierch (1822-1895) a studiat sistematic metastazarea in cazul tumorilor epiteliale si a remarcat prezenta de celule tumorale in limfocentri.

Determinismul ontogeneticMigrarea celulara reprezinta un proces biologic celular , fiind un mod de adaptare si perpetuare a diferitelor specii .Metastazarea poate fi considerate o hemogrefa , deoarece provine dintr-un tesut propriu al organismului prin emisia spontana de celule libere , dar cu particularitati genetice diferite fata de organismul gazda .

- La organismul adult exista numeroase celule migratorii capabile sa iasa din patul vascular sis a strabata diverse , tesuturi, avand rol direct in diseminare microtrombusurilor tumorale .

Ex: macrofagele si limfociteleAceste celule sunt capabile sa se deplaseze si sa se fixeze in structuri diferite de cele din care provin .

Incidenta si localizarea metastazelor : Depinde de tipul de tumora si calea de metastazare, astfel in functie de originea embrionara comuna a tesutului tumorizat primar si a celui in care are loc metastazarea avem 2 situatii :

- Preferential sau elective (tesuturi cu origine embrionara comuna )

12

- Nepreferentiale sau aleatorii(tesutul cu origine embrionara diferita )Ex: carcinom mamar –metastaze pulmonare -metastaze osoase Cancer bronhopulmonar-metastaze la nivelul SNC Tumoare la nivelul tesutului nervos-metastazare in acelasi teritoriu

Raspandire : - Invazie neelectiva sau din aproape in aproape , evolutie expansiva , infiltrate

ulcerative sau mixt.- Invazie elective , raspandirea generala a tumorii primare sau secundare , la randul ei

poate fi neelectiva –aparitia succesiva a tumorii primare in diferite structure sau tesuturi si electiva - cand se produce intr-un singur organ sau sistem.

Caile metastazarii Hematogena Limfatica Prin transmitere naturala ( fasciile) Prin cavitati seroase Prin conducte natural Prin inoculare

Caracteristici Cito-Morfo-Functionale 1. Momentul aparitiei :

Momentul decelarii clinice depinde de natura tumorii primare.Apare de obicei dupa o perioada de evolutie locala a tumorii primare si la un anumit volum al acesteia , in stadiile avansate ajungandu-se la diseminari generalizate prin explozia metastazelor.In functie de momentul metastazarii , evolutia clinica poate sa fie : acuta , in cazul metastazelor ultraprecoce sau precoce , sau cronica ,metastaze tardive sau torpide (metastaze depistate in stadii finale ) .

o Metastazarea ultraprecoce : Se caracterizeaza prin absenta simtomelor anatomo-clinice devansand chiar aparitia clinica a tumorii primare .Ex : adenocarcinomul pulmonar cu celule mici

o Metastazarea precoce : Are loc in organe sau tesuturi unde exista corespondent circulator, tumora primara neafectand functia tesutului in care se dezvolta.

o Metastazarea tardiva –torpida : Poate fi primara – la un interval de timp apropiat inainte de diagnostic si secundar sau imediat dupa diagnosticul tumorii primare, evolutia fiind foarte lenta .

o Metastazarea ultratardiva Implica celule in stadiul G0 sau dormand.

2. Frecventa si localizarea :Frecventa creste in stadiile avansate ale bolii canceroase , ea fiind depistata clinic la 60% din cazuri.

3. Localizarea metastazelor : este direct dependent de tipul de tumora primara .Din punct de vedere al metastazarii tumorile pot fi clasificate in 4 categorii :

Tumori maligne care metastazeaza precoce sau tardiv Tumori maligne care nu metastazeaza ( din punct de vedere clinic depistabil )

13

Tumori benign histologic dar care totusi metastazeaza ( epitelii tranzitionale ex : procese la nivelul vezicii urinare – papiloame care se transforma in carcinoame metastazante) .

Tumori benigne histologic care au malignitate clinica dar care nu metastazeaza niciodata ( ex : la caine –epulisul , process benign la nivel gingival) .

o Potentialul metastazant al sarcoamelor moi : - La caine si pisica poate sa fie inalt ( ex: hemangiosarcom – la nivel de pat vascular ,

pereti vasculari , limfangiosarcom- la nivelul sistemului circulator limfatic ) sau scazut ( fibrosarcom- la nivelul tesuturilor nervoase periferice )

- Sarcoamele si carcinoamele nediferentiate metastazeaza mult mai repede fata de cele bine diferentiate .

- Malignitatea clinica nu este obligatoriu insotita si ce cea histologica insa malignitatea histologica este mereu insotita de un grad variabil de malignitate clinica .

Etapele metastazarii Etapa I :

Reprezinta desprinderea celulei maligne din tumora primara .Aceasta poate sa fie izolata in cazul sarcoamelor sau microembolusuri in caz de carcinoma.

Etapa II : Reprezinta invazia loco-regionala.Consta in patrunderea celulelor maligne in patul vascular fiind asociata cu penetrarea unor cavitati preformate.

Etapa III : Reprezinta etapa de vehiculare.Patrunderea celulelor maligne de la nivelul membrane bazale in stroma organului in care s-a dezvoltat tumora primara sau in vase .Vehicularea se poate face in 2 moduri :

Vehicularea pasiva – odata cu curentul sangvin , limfatic , sau lichidul interstitial .

Vehicularea activa – prin miscari proprii favorizante de mobilitatea citoscheletului.

Vehicularea este mai frecventa pe cale limfatica in cazul celulelor epiteliale, hematogena in cazul celulelor conjunctivale.

Etapa IV : Etapa implantarii , nidarii , insamantarii , grefonului celulelor neoplazice in tesutul gazda . Este o etapa usor inconstanta ca timp si se caracterizeaza prin stationarea si ramanerea celulelor in stadiul G0 dormand , pana la interventia factorilor care favorizeaza proliferarea lor.

Etapa V : Dezvoltarea focarelor neoplazice secundare sau metastatice.Acestea urmeaza etapele specifice dezvoltarii tumorii primare, ceea ce explica similitudinea evoluarii anatomopatologice a metastazei fata de tumoarea primara .

Factori implicati in metastazare : 1.Factori favorizanti endogeni :

Factori dependenti de gazda : - Statusul imunitar, - substantele nutritive ale teritoriului metastazat primar , - leziuni endoteliale

14

- fenomene de adezivitate determinate de activarea tromboplastinei de catre celulele tumorale.

- Membrana bazala endoteliala , bogata in colagen tip IV si care poate fi lizata de enzima colagenaza , specifica celulei neoplazice maligne.

- Macrofagele , au rol de vector , remarcand celulele neoplazice metastazate.- Nivelul de Ca – hipoglicemia fiind in corelatie directa cu scaderea adezivitatii

intercelulare. Factori dependenti de tumora :- Celula canceroasa este energofaga “ MA DIVID NU MA DIFERENTIEZ “ . - Datorita citoscheletului are loc miscarea celulelor.- Echipamentul enzymatic al celulelor metastazante este diferit si specific fata de

celelalte celule neoplazice.2.Factori adjuvanti , exogeni :

Factori terapeutici : - Palpatie- Punctie- Exereza chirurgicala- Radioterapia - Hormonoterapia Factori accidentali : - Diverse traumatisme- Boli infectioase - Boli imuno supresive Factori sezonieri :- Perioada de primavara si toamna Presiunea atmosferica

3.Factori determinanti : Factori tumorali :- Necrobioza : - factor premergator si declansator al metastazelor . - Tumori maligne voluminoase prezinta zona centrala de necroza care nu influenteaza

malignitatea dar care prin extindere poate sufoca tumora primara .- Tumorile cu celularitate scazuta intra in necrobioza partiala( dezintegrarea unei

celule epiteliale => desprinderea celor din jurul ei .

Factori celulari : - Particularitati citologice ale celulei maligne ( gradul de diferentiere)- Particularitati morfologice (prezinta receptori pentru factorul de crestere epitelial ,

predictioneaza capaciatea celulei de a realize invazia loco regionala dar si de a metastaza pe cale limfohematogena) .

- Ponderea celulelor tumorale in tesutul sau organul malignizat - Paricularitati genetice- Particularitati functionale sau biochimice

4.Factori inhibitori :

Dependenti de gazda : - Membrana bazala a epiteliilor: bariera biologica naturala in carcinoame si

adenocarcinoame .- Heparina si fibrinotizina : - au efect antimetastazare .

15

Dependenti de tumora :- Fibronectina ca proteina marker din structura citoscheletului are rol in adeziune , este

esentiala pentru ca o celula sa nu aibe potential de metastazare .

CURS 7 24.11.2008

7.Tipuri citomorfologice de tumori

Orice tumoara in stadiu final este mixta.- Epiteliale sau carcinoame .- Adenocarcinoame – tumori ale glandelor epiteliale secretorii- Sarcoame : – tumori ale tesuturilor mezenchimale . - Melanom malign: – neuroectodermic , piele sau mucoase , in final este tumoare

mezenchimala.- Metastazarea carcinoamelor se face pe cale limfatica - Metastazarea sarcoamelor se face pe cale sanguina- Tumora primara creste pana la masa critica ( volum de celule pe care tesutul nu il mai

poate sustine ).- O tumoare care este mica si nu se mareste are metastaze .( metastazeaza foarte

repede ) - T 1- racordare vasculara si limfatica . pentru tumorile epiteliale metastazarea pe cale

limfatica predomona datorita vaselor limfatice si datorita dezvoltari tumori la nivel epitelial.

Afectarea limfonodurilor in tumorile mamare Lantul 1 si 2 – ln. axilariLantul 4 si 5 – ln. inghinali superficiali si profunzi , lomboaortici , splenici .Latul 3 – datorita reminescentelor vaselor ombilicare , se produce metastazare la nivelul ficatului .Celulele sarcomatoase sunt fusiforme , ele se intrepatrund intre celelalte celulele mai mari sau mai mici , vasele de sange aflate in contact foarte apropiat cu structura muscular si care intra in contact cu celule sarcomatoase se va rupe iar celulele tumorale vor intra in circulatie.

Cai secundare ale metastazarii In organele cavitare se produce o metastazare din aproape in aproape .In organele tubulare metastazarea se produce in lungul structurii .Metastazarea poate fi realizata si de macrofage .

Sindroamele paraneoplazice (SPN)

Sunt manifestari extrem de complexe clinici sau paraclinici , la distanta producerea de tumori primare sau tumori primare si metastazele lor . Se exprima sub forma unui complex de manifestari morfopatologice cu gravitate crescanda odata cu evolutia bolii.

Manifestarile metabolice generale Afectarea metabolismului glucidic , lipidic , protidic si lipomineral => cahexie neoplazica

- Manifestari functionale hepatice , renale , gasrointestinale si cutanate .

16

- Manifestari hematologice, anemie leucopenia , trombocitopenie.- Modificari biochimice sangvine , crestere uree , creatinina , fosfataza alcalina si scaderea

albuminemiei ,globulinei , acumulare de trigliceride .- Febra , hiperemie , manifestari endocrinologice , etc .- Tabloul acestor manifestari este sters in primele stadii si se agraveaza pe masura ce

creste numarul de metastaze.

o Sindroamele metabolice : Nespecifice clinic , manifestari sistemice, de foarte multe ori manifestarile nu au legatura cu boala primara .

- Anorexia – componenta neurologica dar mai ales gastrointestinala.- Este determinate de alterarea perceptiei gustului sau al mirosului .- Consecinta anorexiei- slabire treptata a animalului ( cu aport alimentar , perfuzii

slabirea continua ) evolutie stadiala . Etapa asimtomatica : - depistata paraclinic prin valoarea glicemiei sub 70 mg/dl

(hipoglicemie ) . Etapa in care manifestarile devin clinic evidente : - dispar depozitele de grasime ,

pentru ca ulterior masa muscular sa se emacieze .

Metabolismul glucidic Este primul , hipoglicemie cronica , se epuizeaza rezerva de glicogen , apare acidoza metabolic ( in urma arderii incomplete a glucidelor ) .Animalele cu cancer au sensibilitatea la insulina diminuata .

Metabolismul protidicCel mai afectat datorita utilizarii in exces a aminoacizilor din proteinele plasmatice ; hipoalbuminemia si hipogamaglobulina determina cahexia ( specifica stadiului 4 ) .

Metabolismul lipidic Scade lipogeneza si creste lipoliza , cresc trigliceridele serice .

Manifestari clinice generale : Manifestari renale :- Apar in fazele finale - sindrom nefrotic indus de reabsorbtia unor toxine , a catabolitilor si a proteinelor

excretate in exces . Manifestari gastrointestinale :- Pierdere proteica , - Malabsorbtie ,- Modificari de tranzit ,(constipatie sau diaree )- Voma si melena . Maniferstari cutanate - Dermatopatii , - Alopecie , - Eritem , coagulare vasculara diseminata ,- Limfadenita : - stari patologice cronice progresive, ce constau in acumularea de

transvazat, datorita unoe dezechilibre ale metabolismului hidromineral .- Metastazarea limfonodurilor axilari sau inghinali determina blocarea drenajului

limfatic .

17

Ex: carcinomul nediferentiat – tumoare maligna a canalelor galactofore . celulele maligne sunt foarte aproape morfologic , structural de cele stem . ele prolifereaza ultra rapid in limfonoduri – apare sindromul de “coaja de portocala “ ( infiltratia vaselor limfatice cu edeme celulare gazoase ) .

Manifestari hematologice : - Anemie primara - Leucemie secundara ,- Metastaze la nivelul maduvei hematogene , - Limfopenia : - scaderea numarului de limfocite datorita LT8 supresoare –limfocite

killer si natural killer , - Granulomatoza : - raspuns al organelor la infectii secundare , neutrofilie .

Manifestarea hepatica - Epuizarea functionala fiind determinata de un consum prea rapid al rezervelor

enzimatice detoxifiante, foarte frecvent anemii in stadiile 1 si 2 , transaminazele cu valori mici .

- Ficatul a epuizat rezerva enzimatica , transaminazele incep sa urce si sa depaseasca valori maxime – izoenzime.

- Nivel crescut al bilirubinei , - Emeza : - stare patologica formata din 2 simtome : greata si voma avand cause

digestive sau extradigestive , avand origine cutanata sau periferica , greata fiind principalul mitiv al anorexiei .

- Emeza poate fi : acuta , tardiva , reflexa .

Febra - Hiperemia apare ca o consecinta a acumularii de agenti patogeni endogeni. - LT elaboreaza interleukina 2 care stimuleaza macrofagele si neutrofilele a.i. sunt

eliberati in organism agentii piretici .

Algia - Sindrom de durere .- Animalele elaboreaza un program al eliberarii endorfinelor mult mai ridicat .- Exista hiperalgezia :- Durere manifestata la un stimul , extrem de puternica care afecteaza o anumita zona

sau organ .- Apare prin fenomenul de compresiune al tumorii primare .

Ex : metastaze osoase

Clasificare Gr 0 – fara durere Gr 1 – durere slaba Gr 2 – durere moderata Gr 3 – durere severa

Analgezice in functie de gradul de durere : codeina , mialgin , metadona ,morfina , tramal , tramadol .

Durerea acuta :

18

Scurta ore sau zile , poate sa apara post operator , poate fi determinate de proceduri de diagnostic , tratamente antitumorale .Durerea incidenta : Apare in anumite pozitii ( tumora comprima un nerv )

Durere cronica Mai lunga de 3 luni , se caracterizeaza prin comportament retras , abatut ,cedeaza la analgezice pe baza de morfina .

CURS 8 02.12.2008

8 . TEORIILE ONCOGENZEI

Se refera la inducerea mutatiei punctiforme .Gena BRCA1 determina sinteza estrogenilor , daca este amplificata ea va determina hipersinteza de receptori .O singura mutatie punctiforma poate declansa malignizarea .

Teorema epigenetica Celula nu se malignizeaza datorita unei mutatii ci se malignizeaza datorita genei reglatoare.Dereglare a functiei genelor reglatoare .Prin aport de factor biologic si transfer de AND gena amplificatoare se dubleaza sau tripleaza .

Teorema oncogenelor Se bazeaza pe 2 mecanisme de melignizare . O celula se poate maligniza prin aportul de oncogene virale , sau transformarea prin mecanisme protooncogene .Protooncogena se poate transforma in oncogena a.i. celula sa devina maligna .

9.Diagnosticul oncologic

Este un diagnostic multidisciplinar deoarece ,cancerul este o boala a intregului organism .Urmareste stabilirea stadiului clinic , gradului de extindere , stabilirea terapiei pentru fiecare indivit in parte .Diagnosticul oncologic urmareste aceleasi obiective si etape ca si diagnosticul in alte boli , numai ca examenul trebuie sa fie mult mai complet .In diagnostic se urmareste existenta : T , N , M +SPN

Anamneza - Varsta :

19

- Rasa (predispozitie genetica ) : boxer , rotwailer, dog german , caniche, coker, ciobanesc .

- Antecedente - Data aparitiei

Examen clinic Inspectia : - simetrie , localizare ,examinarea pielii si mucoaselor

Palpatia : – tumora sau metastazele nu dor , hiperemia locala poate fi masurata prin termografie computerizata , proliferare inflamatorie sau neoplazica ,palpatia trebuie facuta centripet , uniformitate .

- tumora maligna : T0 si T1 – bine delimitate T3 si T4- consistent neuniforma lipsa durerii

- Aspectul limfocentrilor : limfocentrul hiperemiat , consistent crescuta , tumorizare limfocentru , zone dense , ramolire central ,depistare pachet limfonodal .

- Invazia => contactul antigenic Percutia : – poate fi un mijloc de inspectie orientativ

Ascultatia : - Cavitati nazale

- Laringe - Trahee - Bronhii - Varful lobilor pulmonary

Mijloace de investigatie moderne Examen anatomopatologic : - recoltarea unei bio probe . Punctia aspirativa cu ac fin .Se foloseste in tumorile solide explorabile clinic . Punctie ecoghidata .

Avantaje si dezavantaje :Biopsia – se incearca obtinerea unei cantitati de lichid , fragment.Biopsia incizionala –fiind acceptata doar intraoperator la gheata .Dupa stabilirea naturii tumorii , trebuie stabilit gradul de extindere .

Examenele sunt :o Pentru cavitatea abdominala : Examen ecografic : - pe baza ecodensitatii va pune in evident diferite formatiuni . Examen radiologic Tomografie computerizata R.M.N. (Rezonanta Magnetica Nucleara ) : evidentiaza metastazele de oridinul

milimetrilor. Endoscopia o Pentru tumorile solide si lichide : – flaucitometrul

Examenul biochimic al sangelui .Constantele hematologice modificate :anemie , neutrofilie ,limfopenie .Din punct de vedere metabolic principalele organe care sufera sunt :

- Ficat : – modificare transaminaze , bilirubina ,triglyceride si cholesterol .- Rinichi : – uree si creatinina .

20

CURS 9 ONCOLOGIE 15.12.2008

1O. TERAPIA PROCESULUI TUMORAL

10.1. CHIRURGIA ONCOLOGICA

Terapia reprezinta dezideratul , scopul , pe care il urmarim , daca cunoastem cauza , obiectivul , procesul de malignizare se poate alege o terapie corecta .Terapia are ca scop efectuarea diverselor manopere asupra intregului organism efectuate stadial .Chirurgia oncologica are ca principal obiectiv indepartarea formatiunii neoplazice.In functie de stadiul bolii se pot efectua mai multe tipuri de chirurgie:

Tratamentul chirurgical radical : Sa fie surprinsa tumoarea in T0 sau t1 cand se presupune ca extirparea linfonodulilor sateliti opresc recidiva.

Tratamentul chirurgical preventive sau profilactic : Profilaxia foarte importanta , se realizeaza prin mijloace chirurgicale cand exista leziuni de granite (tumori benigne ,polipi ,papilom , cicatrici , ulcere cheloide). Terapia curativa se bazeaza pe citoreductie partiala .Acest tratament trebuie asociat cu celelalte tratamente .Chirurgia este tratamentul tumorii primare !!

Tratamentul chirurgical paleativ : Se adreseaza formelor avansate , incurabile , voluminoase , recidivante cu multe metastaze ( tumori in cavitatea bucala si nu-i permite hranirea ) .

Tratamentul chirurgical de reconstructie si reabilitare : - Protezare , confort fizic , psihic al animalelor . Tratamentul chirurgical al recidivelor si metastazelor : - Extirpare , nu e recomandata

Reguli ale chirurgiei oncologice : 1.Pregatirea animalului : In vederea interventiei chirurgicale , trebuie evaluat pe langa gradul de extindere al procesului neoplazic , starea de sanatate a organismului . morfologic gradul de extindere al tumorii si hematologic .Explorarea regiunii care trebuie abordata .Principiul de baza : radicalism - devreme , larg si adanc .excizie in bloc .2.Manipularea tumorii : Trebuie manipulate ca si cum ar fi un focar septic , principiul vasului inchis .Toate vasele macroscopic vizibile sa fie ligaturate inaintea indepartarii tumorii .Dpdv strict tehnic – se foloseste un instrumentar pt. deschiderea cavitatii si excizia tumorii si un alt instrumentar pt inchidere .3.Tratamentul recidivei :O a doua excizie a tesutului afectat la 14 zile de la prima interventie . “second look “.4.Sfarsitul interventiei chirurgicale nu inseamna sfarsitul tratamentului : - tratamentul se continua pe tot parcursul vietii pacientului .Radioterapia

21

In cadrul terapiilor sistemice exista un trial therapeutic : chirurgie si chimioterapie , hormonoterapia si imunoterapia , si terapia adjuvanta . Cel mai important din trial – chimioterapia citostatica pentru tumorile primare dar si pentru metastaze si invazie limfonodala ., separate sa se asigure terapia sindroamelor paraneoplazice .

10.2.Substante citostatice ( Chimioterapia ) :

VINCRISTINA : – antimicotic , nu are fus de diviziune , nu se foloseste decat in tumorile cu fus de diviziune .Ce sunt citostaticele ?Reprezinta un grup heterogen de substante chimice natural , de sinteza sau semisinteza , care produc modificari ireversibile asupra celulelor sau ciclului cellular .Sunt neselective – ele sunt absorbite de toate celulele organismului aflate la momentul cantactului cu citostaticul intr-o faza active a ciclului cellular .G0 – inatacabilaG1 – administrare citostatice – produce modificari in starea de sinteza G2 – modificari in mitoza Etapele active S si M Mecanisme Ele vor ataca in primul rand celulele cu multiplicare rapida ( intestinal , orofaringian , etc ). Factorul metabolic –orice substanta necesara organismului celular va fi absorbita de 10 -20 ori mai repede de celulele tumorale decat de cele normale .Generalitati Unele actioaneaza la nivelul acizilor nucleic , AND –ARN altele actioneaza asupra metabolismului enzymatic .

Clase de citostatice Citostatice care inhiba biosinteza acizilor nucleici . actioneaza in faza S , cand are

loc sinteza acizilor nucleici . - Mecanism - 3 feluri de substante - Structura omoloaga bazelor purinice - Structura omoloaga bazelor pirimidinice - Compusi care au structura diferita de bazele purinice si pirimidinice dar pot sa le

substituie .

Citostatice inhibitoare ale biosintezei proteinelor .Intervin in diverse etape ale sintezei . Acidul folic modificat structural blocheaza sinteza proteinelor

citostatice care inhiba sinteza tuburinei , aceasta este o protein sintetizata de reticulul endoplasmatic rugos in profaza .Tuburina intra in structura microtuburilor care formeaza fusul de diviziune mitotic .

Citostatice care inhiba replcarea interferand cu acizii nucleici fara a modifica sinteza de nucleotide . Produce ruperi de AND in mitoza .Lipirea capetelor de pe cromozomi diferiti , se deregleaza multiplicarea si cromozomi nu mai transmit informatii .

Clasificare in functie de ciclul celular Populatia celulara temporar proliferative .Neuronii si tesutul muscular nu sunt afectati de chimioterapice .

22

Ficat : celulele dormande se reactiveaza si formeza tesut .Proliferarea continua – pielea , maduva hematogena .

Medicamentele in functie de mecanismul de actiune : Ciclodependente : – medicamente cu toxicitate mare actioneaza asupra tuturor

etapelor ciclului celular . Citostatice fazodependente : – actioneaza intr-o anumita faza , de obicei S si M dar

si in G1 si G2 .

Strategii terapeutice : Se poate alege un anumit citostatic in functie de gradul de oxigenare al tumorii :

Citostatice pt : Tumori cu oxigenare buna Tumori cu hipoxie si necroza Tumori cu orice fel de oxigenare

Utilizarea simultana sau consecutive a mai multor citostatice creste avantanjul terapeutic ,elimina riscurile rezistentei chimioterapice , permite diminuarea dozelor , creste si potenteaza efectul terapeutic .Cum alegem medicatia si asociatii ?

- Agentii citostatici fazodependenti daca sunt administrati in doza unica chiar si in doze foarte mari nu sunt foarte toxici -> sunt selective , distrug doar celulele aflate in multiplicare si stadiul S .

- Celulele care nu se gasesc in faza la momentul tratamentului nu sunt afectate si continua ciclul celular .

- Numarul de administrari trebuie sa se faca pe un timp suficient de lung pentru tumoare dar nu foarte lung incat sa inhibe definitiv ciclul celular .

- Pentru a preantampina rezistenta la citostatic se asociaza medicamente cu actine diferita de obicei care actioneaza pe etape diferite ale ciclului celular , dar fiecare medicament in parte trebuie administrat in doza maxima .doza se scade , eficacitatea creste pe efectul cumulativ .

Nici odata nu se administreaza 2 medicamente cu toxicitate cumulativa asupra aceluiasi organ . Avantaje polichimioterapic comparat cu monochioterapic Prin polichimioterapic se obtine maxima distrugere tumorala in limitele toxicologice admise .Utilizand mai multe medicamente simultan se acopera in numar mai mare fiecare clona maligna .Este important sa cumulam diverse medicamente ca principii diferite .

Cum alegem medicatia ?Alegem citostaticul cu efect maxim asupra tumorii .Dintr-o populatie care formeaza tumora , maxim 30% sunt afectate , cumuland se ajunge la ~ 70 % , intre 2 citostatice din aceeasi categorie se alege cel cu eficacitate mai mare .Nu se administreaza 2 pentru aceeasi faza a ciclului .Terapia se stabileste pentru fiecare individ in parte .Combinatiile de citostatice trebuie administrate la anumite intervale de timp care apartin fazei ciclului celular .Din cand in cand trebuie inlocuit unul din citostatice .Administrarea si dozele se fac in functie de stadiul clinic si scopul urmarit.

Sincronizarea populatiei de celule tumoraleIn scopul sincronizarii , celulele sunt blocate intr-un anumit stadiu G1 sau G2 , agentul nu le da

23

voie sa sa treaca din etapa respectiva . Se administreaza cateva zile la rand.

Recoltarea celulelor tumorale : Se poate utiliza un citostatic care blocheza celulele intr-o anumita faza iar cand trec in urmatoarea sunt distruse .

Polichimioterapia citostatica conventionala : Se practica fara alte mijloace de tratament in 2 feluri :Linia 1 – bland pentru Europa Linia 1 -agresiv pentru SUALinia 2 – agresiv Linia 2 –bland

Polichimioterapia citostatica curativa Singura are eficacitate foarte mare .In general limfoamele au remisiune totala.

Polichimioterapia neadjuvanta Inaintea interventiei chirurgicale , are loc o reducere a tumorii primare si distrugerea tumorilor metastatice partial.

Polichimioterapia paleativa Cand tumoarea este inoperabila se prelungeste viata animalului cat se poate .

ONCOLOGIE CURS 10 19.10.2009

11.ONCOLOGIE SPECIALA

11.1.TIPURI DE TUMORI EPITELIALE

11.1.1. TUMORI ALE APARATULUI GENITAL :

TUMORILE GLANDEI MAMARE :

Cauze ale tumoilor mamare : - Glanda mamara este un teritoriu de tranzitie , un teritoriu hormondependent

- Deoarece este hormonodependent prima cauza este dezechilibrul hormonal

- Determinim genetic : - adica exprimari fenotipice a doua gene aceste gene se

gasesc pe 2 cromozomi diferiti : cromozomul 13 si cromozomul 17 . Gena de pe cromozomul 17 este incriminata pt cancerul de prostata ( gena BRCA 1 ) si gena de pe cromozomul 13 ( BRCA 2 ) producand cancerul de gl.mamara . Atunci cand o celula are BRCA2 2 va avea risc dublu de a face cancer .BRCA este responsabila de sinteza receptorilor de membrana pentru estrogeni si progesteron .

- Factorii adjuvanti :

- Dulciurile provoaca elaborarea hormonilor steroizi - Alimetatia bogata in carbohidrati - Traumatismele .

Malignizarea glandei mamare are loc in mod etapizat ( in timp , ani ) la fel si cancerul de prostata :

24

Etapa I : - Etapa de Initiere

Se porneste de la celula initiala a glandei mamare sau a glandei prostate nediferentiate care va suporta in perioada de pubertate actiunea factorilor genetici , fizici , chimici , taumatici se va produce o mutatie punctiforma la nivelul unei gene sau baze azotate .

Mutatie punctiforma Deletie Aditie Translocatie Crossing over Linkage

- Celula poate muri sau nu poate fi afectata de mutatieEtapa II : - Etapa de Promotie

- Inca o mutatie care agraveze - Aceasta alterare determina un ritm de proliferare mai rapid al celulei - Celula promovata displazie simpla dublarea numarului

Etapa III : Etapa de Conversie :Modifcarile genetice sunt completate de modificari structurale => diplazie agravata

- Clinic : catea la pubertate cu lactatie nervoasa- Displazia agravata este déjà o stare cronica poate fi o mamita cronica sau

fie poate o mastoza chistica lactatie nervoasa 1+2+3 stadii pretumorale .Etapa IV : - Etapa de Progresie sau Cancerizarea propriu-zisa

- Prima situatie ( stadiu ) carcinom in situ celula maligna este deasupra membrane bazale , stadiul T0 .

- T1 – tumora de dimensiuni mici ( < 3 cm ) . - Daca o tumora este mica nu inseamana ca este in stadiul initial ci ea are o rata

de pierdere celulara mare metastaze la distanta ( pulmon , oase , etc ) .- TIMPUL DE DUBLARE AL MASEI TUMORALE ( PARAMETRU DE

DIAGNOSTIC ) .- Orice tumora maligna depistabila clinic este o tumora metastazata . - Stabilirea prin examen clinic a TNM- Ca mijloc de investigare a tumorilor de prostata respectiv ovariene pentru

depistare TNM este examenul ecografic .- Pentru oase , tesuturi dure , Raze X ( Roentgen – Radiologie ) , RMN

( Rezonanta Magnetica Nucleara ) , CT ( Computer Tomograf – Tomografie Computerizata ) .

- Prin termografie , - aplicatie militara . - Cu ajutorul termografului se cauta invazia limfonodala

Examenul citopatologic : - Se practica atat la nivelul formatiunilor primare are cat si la nivelul

limfocentrilor suspectati a fi infestati cat si la nivelul unor metastaze- Secretiilor glandei mamare - Secretiilor glandei prostate- Se evalueaza microscopic gradul de extindere a tumorilor

25

- In cazul tumorilor epiteliale frotiul de sange urmareste stabilirea statusului functional al organismului /; formula leucocitara : anemie , limfocitoza , eozinofilie ,

- Sindroame paraneoplazice – concura la stabilirea gradului de extindere . o Examenul citopatologic al tumorii primare : Punctia aspirativa cu ac fin :

- ac 0,8 seringa 20 ml- acul nu trebuie sa depaseasca limitele tumorii - iar dupa aceasta manopera este recomandat sa se intervina chirurgical cat mai repede pentru ca punctia este o metoda invaziva .

Biopsia :- Incizionala : - nu este recomandata- Excizionala :

Examenul secretiilor glandei mamare : - Se face usor , prin presarea usoara si evidentierea unei secretii - Se face amprenta si colorare MGG- Celule epiteliale cu citoplasma acidofila ( enzimele lizozomale ) , culoare roz - Cellule tumorale citoplasma bazofila datorita sintezei proteinelor- Celule uniforme dar si marite in volum , numar crescut cu hiperbazofilie

acestea se intalnesc in T1

- In displazia agravata cu forme diferite , anaplazie celulara , dimensiuni diferite , nuclei mariti in volum , aneuploidie = modificari genetice .

Examenul tumorilor cu ajutorilor markerilor tumorali :

- Sunt reprezentati de diferite substante ( proteine , enzyme , hormoni – like ) elaborate de catre celula tumorala in cantitate mai mare decat de organism preceda exprimarea clinica sau pot stabili existenta recidivei postoperatorii .

Markerii tumorali nespecifici : - Eozinofilia - Hipercalcemie - Limfocitoza- Leucocitoza- Fosfataza alcalina crescuta ( ALP ) - !!! daca un animal are fosfataza alcalina

crescuta nu inseamna ca el are cancer ( pot fi alte modificari – colecistite , etc.) Markerii specifici tumorali :

- Substante patognomonice : antigenul carcinoembrionar , alfabetoproteina : - sunt substante elaborate de catre celulele embrionare .

- Antigenul PSE : - Cancerul de prostata- Fosfataza acida : - marker specific pemtru cancerul de prostata

Terapia tumorilor genitale Terapia cu citostatice : -neadjuvanta Antibiotice antitumorale ( de vazut ) Terapia chirurgicala :

- In cazul unei tumori la mamela M3 se va recurge la extirparea mamelei impreuna cu mamelele M2 si M4 de pe aceasi parte a lantului mamar .

- Se va lasa mamelele M1 si M5 pentru ca daca s-ar extirpa tot lantul mamar vor favoriza aparitia mai repede a metastazelor pulmonare .

26

- NU este recomandata OHT odata cu extirparea tumorii pentru ca riscam sa inseminam cavitatea abdominal cu cellule tumorale .

- In ultimii ani apare mai des la catea carcinoma mamar nediferentiat care este o forma foarte agresiva de cancer mamar are aspect de coaja de portocala cuprinzand in bloc glanda mamara , nu rapsunde la citostatice

Postoperator citostaticele se adreseaza : - Metastazarii - Recidivei- Paleativ- Adjuvanta

Terapie adjuvanta : - nu se face OHT pentru ca in stadele initiale sunt hormodependente

Hormonoterapia : - Tamoxifen : - blocheaza receptori pentru oxigen - Mastoprofen : inhibarea receptorilor pentru estrogeni ( toata viata la femelele

care au avut cancer si la mascul pentru cancerul prostatic ) . Imunoterapia nespecifica : - stimularea imunitatii Cantastim , Theranecron Terapia antioxidanta :

- Vitamine : A, E C + Seleniu - Legume - Fructe

ONCOLOGIE CURS 11 26.01.2009

CELULA CANCEROASA SE DIVIDE AMITOTIC – PRIN SCIZIPARITATE , CA BACTERIILOR .

27

28