Eicosanoizii (prostaglandine, tromboxani şi leucotriene)

În această categorie de compuşi sunt cuprinse lipidele ce cuprind 20 de atomi de carbon,

derivate din acizi graşi nesaturaţi.

Denumirea de "eicosanoizi" derivă de la alcanul corespunzător cu 20 de atomi de carbon

(C20H42) denumit eicosan.

Aceste lipide sunt sintetizate, în general, în organismul tuturor mamiferelor, a răspuns la

diferiţi stimuli.

Efectele biologice pe care le produc eicosanoizii se încadrează în categoria efectelor produse

de hormonii paracrini (sunt secretaţi de o celulă şi acţionează asupra celulelor învecinate, fără a

ajunge în torentul circulator). Trei categorii de eicosanoizi derivaţi se pot obţine din cei trei acizi

graşi nesaturaţi, cu 20 de atomi de carbon, cu trei, patru sau cinci duble legături în moleculă:

- acidul 8, 11, 14 eicosatrienoic (acid dihomo-γ- linolenic)

- acidul 5, 8, 11, 14 eicosatetraenoic (acid arahidonic)

- acidul 5, 8, 11, 14, 17 eicosapentaenoic

Cel mai abundent precursor la om este acidul arahidonic.

Eicosanoizii se clasifică, după structura chimică şi efectele pe care le produc în:

- prostaglandine (PGA2, ... PGF2α) "clasice"

- endoperoxizi prostaglandinici (PGG2 şi PGH2)

- prostaciclina (PGI2)

- tromboxanii (TX)

- leucotrienele (LT)

Prostaglandinele (PG) pot fi sintetizate la nivelul tuturor ţesuturilor.

Efectele produse de prostaglandine sunt extrem de diverse, unele fiziologice altele

fiziopatologice, cum sunt: tromboza, reproducerea, transmisia influxului nervos, inflamaţia, etc.

Structura chimică a prostaglandinelor poate fi uşor înţeleasă, dacă se consideră că derivă

de la un acid gras cu 20 de atomi de carbon, compus ipotetic denumit acid prostanoic:

Termenul de prostaglandine derivă de la cuvintele "glandă prostată" şi a fost introdus în

urmă cu mai mult de 60 de ani.

Termenul de prostaglandină era folosit pentru a descrie materialul lipidic extras di fluidul

seminal şi care produce contracţia miometrului. Ulterior s-a demonstrat că prostaglandinele pot fi

sintetizate în multe ţesuturi.

Din punct de vedere structural diferitele tipuri de prostaglandine se deosebesc prin natura

şi poziţia substituenţilor faţă de ciclul de cinci carboni. Prostaglandinele pot fi identificate cu o

literă (PGA,..., PGI) caracteristică pentru substituenţii ciclului şi printr-un număr scris ca indice

(subscript) (PGA1, PGA2, PGA3) care indică numărul dublelor legături din moleculă.

După poziţia şi tipul dublei legături prostaglandinele pot fi împărţite în:

- subseria 1 (PG1) conţin o dublă legătură în poziţia C13 forma trans;

- subseria 2 (PG2) conţin două duble legături cis C5 şi trans C13

- subseria 3 (PG3) coniin trei duble legături cis C5, cis C17 şi trans C13.

Toate prostaglandinele au o grupare OH în poziţia C15 cu excepţia PGG care are în aceeaşi

poziţie o grupare hidroperoxid (-OOH).

Notaţia cu α şi β (ex. PGF2..) se referă la configuraţia substituenţilor de la carbonul C9 (este

valabilă aceeaşi convenţie de notare ca la steroizi). Prostaglandinele naturale sunt forma α.

La om precursorul fiind acidul arahidonic, cea mai abundentă este subseria 2. Folosind o

structură prescurtată a acidului prostanoic, prin punerea substituenţilor şi a dublelor legături,

structura PG1, este:

Prostaglandina Poziţia substituenţilor şi/sau a dublelor legături

PGA 9 ceto, 15 hidroxi Δ10,13

PGB 9 ceto, 15 hidroxi Δ12,13

PGC 9 ceto, 15 hidroxi Δ11,13

PGD 9, 15 dihidroxi, 11 ceto Δ13

PGE 9 ceto, 11, 15 dihidroxi Δ13

PGF 9, 11, 15 trihidroxi Δ13

PGG 9, 11 endoperoxi 15 hidroperoxi Δ13

PGH 9, 1 i endoperoxi 15 hidroxi Δ13

Pentru om prostaglandinele cele mai importante sunt PGE2 şi PGF2α. Numele

tromboxanilor derivă de la trombocite (de unde au fost izolaţi prima dată) şi “oxan” (de la

heterociclul cu oxigen)

Prostaciclina (PGI2) are structura următoare.

Tromboxanii (Tx) au în structura lor un heterociclu cu oxigen (piranic):

Structura TxA2

TxA2 este instabil, trecând prin hidroliza puniii interne eterice în TxB2, care are structura:

Structura TxB2

Leucotrienele (LTA, LTB, LTC, LTD, LTE) au în moleculă trei duble legături conjugate. Cea

mai activă este LTB4.

Structura LTA4

Biosinteza eicosanoizilor

Eicosanoizii se sintetizează la nivel celular şi după sinteză sunt eliberaţi şi acţionează

imediat producând o serie de efecte.

Stimulii (fizici, chimici, homonali sau neuronali) care declanşează sinteza eicosanoizilor

ajung la nivelul membranei celulelor sintetizatoare unde produc o serie de modificări a "stării"

fosfolipidelor membranare activând fosfolipazaA2, care facilitează hidroliza legăturii esterice din

poziţia 2 a glicerofosfolipidelor eliberând un acid gras care este de regulă acidul arahidonic. În

continuare acidul arahidonic poate fi prelucrat pe 2 căi biosintetice după cum asupra sa

acţionează ciclooxigenaza sau lipooxigenaza.

În categoria prostanoizilor sunt de obicei cuprinse prostaglandinele (PGA, . PGH),

prostaciclina (PGI) şi tromboxanii (Tx).

Prostanoizii se formează din acidul arahidonic pe calea pe care se activează

ciclooxigenaza, iar prin activarea lipoxigenazei din acid arahidonic se formează leucotrienele.

Calea de degradare a acidului arahidonic depinde de: prezenţa inhibitorilor, natura stimulului

(ischemie, traumă, etc) echipamentul enzimatic disponibil, etc. Ciclooxigenaza prezintă atât

activitate dioxigenazică (încorporează molecula de O2 în substrat) cât şi peroxidazică

(descompune peroxidul).

Sinteza prostanoizilor din acid arahidonic, decurge astfel:

COX1 COX2

constitutiva Inductibila (mediatori

proinflamataori)

În toate ţesuturile Macrophage, fmn, endoteliu,

neuroni

Rol în

-protecţia mucoasei gastrice

-agregarea trambocitelor

Rol în

- inflmaţie

- ovulaţie

- diviziune celulară

Inhibiţia COX1 e responsabilă de

riscul de hemoragii

gastrointestinale asociat aspirinei

Inhibiţia COX2 e responsabilă de

efectul antiinflmator al aspirinei

Biosinteza prostaglandinelor şi tromboxanilor din seria 2

Etapele mai importante în procesul de biosinteză a prostanoizilor sunt:

1. transformarea acidului arahidonic în endoperoxizii PGG2 şi PGH2, în prezenţa O2 şi

ciclooxigenazei.

2. PGH2 poate fi la rândul său transformat în 3 direcţii:

a. transformarea în TxA2 în prezenţa tramboxan sintazei, iar TxA2 în prezenţa unei

molecule de apă trece în TxB2 (neenzimatic)

b. poate fi transformat în prezenţa endoperoxid izomerazei în PGD2, PGF2α, PGE2)

c. în prezenţa prostaciclin sintazei trece în prostaciclină (PGI2).

PGE2 formată anterior se transformă în prezenţa dehidratazei în PGA2 care la rândul său în

prezenţa izomerazei se transformă în PGC2 şi mai departe aceasta în prezenţa altei izomeraze

trece în PGB2.

Fiecare ţesut având un profil enzimatic propriu va orienta biosinteza către o direcţie sau

alta. În ţesuturile: pulmon, inimă, creier, trombocite, leucocite, etc. este activă tromboxan

sintaza.

Prostaciclina este sintetizată mai ales în miocard, endoteliu vascular, etc.

Prostaglandinele clasice se pot sintetiza practic în majoritatea ţesuturilor. Corticosteroizii inhibă

fosfolipaza A2, întrerupând practic toată succesiunea de transformări ulterioare acestei etape.

Corticosteroizii acţionează la nivel celular inducând sinteza de proteine.

Trombocitele ies din sfera acţiunii corticosteroizilor deoarece nu pot sintetiza proteine.

Acidul acetil-salicilic (aspirina) inhibă ciclooxigenaza. Multe medicamente acţionează la

nivelul unora din enzimele cascadei arahidonatului, producând efecte benefice organismului.

Tipul prostaglandinei sintetizate diferă de la un ţesut la altul. Există situaţii în care la

nivelul aceluiaşi tip de ţesut în celule diferite se sintetizează prostaglandine diferite (unele cu

efecte antagoniste). De exemplu celulele parenchimului pulmonar produc TxA2, iar celulele

endoteliului vascular pulmonar produc PGI2. Sinteza tromboxanilor este inhibată de compuşii cu

nucleu imidazolic.

Acţiunile biologice ale eicosanoidelor clasice

Leucotrienele

Se biosintetizează tot din acid arahidronic dar enzima care acţionează este lipooxigenaza.

Etapele importante în biosinteza leucotrienelor sunt:

- acidul arahidonic este transformat de către lipooxigenază în acid 5-hidroperoxi-

eicosatetraenoic (5-HPETE)

- 5-HPETE poate fi transformat neenzimatic în acid 5-hidroxi-eicosatetraenoic (5-HETE)

sau din 5-HPETE în prezenţa dehidratazei se formează leucotriena LTA4.

- LTA4 în prezenţa unei hidrolaze se transformă în LTB4 sau LTA4 în prezenţa

glutationului şi a glutation S-transferazei se formează LTC4.

- LTC4 prin pierderea restului de acid glutamic (din structura glutationului legat anterior în

LTC4) se transformă în LTD4, Enzima, ce catalizează această transformare este γ-

glutamil-transpeptidaza.

- LTE4 se formează din LTD4 prin îndepărtarea restului de glicină (în prezenţa

dipeptidazei).

PGE2 PGF2

Relaxare fmn TD Contracţie fmn TD

Relaxare fmn bronhii Contracţie fmn bronhii

Relaxare fmn vase Contracţie uter

(Carboprost-analog PGF2-

induce travaliul)

Inhibitor al secreţiei suc gastric

(Misoprostol-analog PGE-agent

antiulcerogen)

Scade GMPc în SN

- tranchilizant

- anticonvulsivant

Creşte GMPc în SN

- LTF4 se formează din LTE4 prin introducerea unei molecule de acid glutanic (ce se leagă

prin pozilia γ-COOH de gruparea -SH a cisteinei). Enzima acestei tranformări este γ-

glutamil transpeptidaza.

Biosinteza leucotrienelor din acid arahidonic:

Leucotrienele se sintetizează intens în: leucocite, trombocite, pulmon, miocard, endoteliu

vascular etc.

Numele de leucotriene provine de la leucocite (leuco) unde au fost descoperite prima dată şi triene ce

desemnează că în moleculă au 3 duble legături conjugate.