Curs introductiv

Chimie farmaceutică 2012

• Istoricul catedrei

• Personalul catedrei

• Informaţii generale

• Conţinutul cursului

• Evaluare

• Bibliografie

• Lucrări de licenţă

• Cercetarea catedrei

Istoricul catedrei

1919 - Universitatea Daciei Superioare – învăţământ medical şi

farmaceutic în limba Ro

• 1919-1939/profesor Dr. Gh. Pamfil

• 1946-1948/prof. Dr. Ioan Manta

• 1948-1956/ Chimie farmaceutică anorganică (conf. Dr. Elisabeta

Elecheş) şi Chimie farmaceutică organică (conf. Dr. Cristian

Maiorovici)

• 1957-1986: Prof. Dr. Valer Arieşan

• 1986-1992 : Prof. Dr. Georgeta Lupuţiu

• 1992-2000: Prof. Dr. Doina Ghiran

Personalul actual

Titulari

• Prof. Dr. Ovidiu Oniga - şef disciplină

• Conf. Dr. Brînduşa Tiperciuc

• Şef lucrări dr. Cristina Nastasă

• Asistent drd. Ioana Ionuţ

• Laborant Cristina Terec

Colaboratori

- Farm. drd. Anca Stana

- Farm. drd. Cristina Stoica

Amsterdam 2012

Echipa de cercetare

3 generaţii

Informaţii generale

• 70 ore curs/an

• 84 ore de lucrări practice/an

• Credite – 6 (semestrul I), 6 (semestrul II)=12

Obiect de studiu:

• substanţele medicamentoase antiinfecţioase şi anticanceroase

Conţinutul cursului/sem. I

Curs introductiv: Concepte de bază în chimia farmaceutică 3h Tema 1. Antiseptice şi dezinfectante 9h Tema 2. Chimioterapice cu spectru larg 8h • 2.1 Nitrofurani • 2.2. 8-Hidroxichinoline halogenate • 2.3. Chinolone antibacteriene • 2.4. Sulfamide antibacteriene Tema 3. Medicaţia antiparazitară 8h • 3.1. Antimalarice • 3.2. Antitrichomonazice • 3.3. Antiamibiene şi antilambliazice • 3.4. Antihelmintice

Conţinutul cursului/sem. II

Tema 3. Antibiotice antibacteriene 22h Tema 4. Chimioterapice cu specificitate limitată 14 h • 4.1. Antituberculoase • 4.2. Antileproase • 4.3. Antimicotice • 4.4. Antivirale Tema 5. Medicaţia antineoplazică 6h • 5.1. Chimioterapice antineoplazice • 5.2. Hormonoterapia cancerului • 5.3. Modificatoare ale semnalizării celulare

Evaluare

• Examen scris • Examen practic • Verificări pe parcurs • Calcularea notei finale: Frecvenţă -curs: minim 70% -lucrări practice: 100%

N= 3x Nota scris + Nota practic

4

Nota scris= minim 4,5Nota practic= minim 5

Bibliografie

• O. ONIGA, DOINA GHIRAN, BRÎNDUŞA TIPERCIUC - Chimie Farmaceutică –

Antiseptice, dezinfectante şi chimioterapice generale, Editura Accent Cluj-

Napoca, 1999

• OVIDIU ONIGA, BRÎNDUŞA TIPERCIUC - Antibiotice antibacteriene, Editura

Medicală “Iuliu Haţieganu” Cluj-Napoca, 2003

• BRÎNDUŞA TIPERCIUC, OVIDIU ONIGA – Medicaţia antiinfecţioasă.

Antimicobacteriene, antimicotice, antivirale, Editura Medicală “Iuliu

Haţieganu” Cluj-Napoca, 2004

Bibliografie

• AFECT – Traite de Chimie Thérapeutique. Medicaments

antibiotiques (vol 2), Ed. Medicales Internationales TEC and DOC,

1992

• AFECT – Traite de Chimie Thérapeutique. Principaux antifongiques

et antiparasitaires (vol 5, tome 2), Ed. Medicales Internationales TEC and DOC, 1995

• Finch, Grenwood-Antibiotics and chemotherapy, 2004 • John Block, John M. Beale, Wilson and Gisvold’s Textbook of

Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 2004 • Patrick, Pharmaceutical Chemistry, ed. de Boeck, 2003

Lucrări de diplomă

• 10 studenţi/an

• Înscrierea studenţilor/ alegerea temei / martie 2013

Cercetarea catedrei - Dezvoltarea chimică şi screeningul activităţii antimicrobiene, antiproliferative şi antiinflamatoare a unor noi molecule din clasa heterociclilor azolici

CONCEPTE DE BAZĂ ÎN CHIMIA FARMACEUTICĂ

Noţiunile: substanţă medicamentoasă/medicament

Planul general de studiu al substanţelor medicamentoase

Criterii de clasificare a substanţelor medicamentoase

Definiţia chimioterapicelor/farmacoterapicelor

Nomenclatura substanţelor medicamentoase

Descoperirea de noi molecule bioactive

Conceptele: analog structural şi bioprecursor

Noţiunile: substanţă medicamentoasă vs medicament

• SUBSTANŢA MEDICAMENTOASĂ= substanţă pură, definită chimic,

obţinută prin extracţie, semisinteză sau sinteză, cu o activitate biologică

care justifică utilizarea sa în terapeutică

• MEDICAMENT= forma farmaceutică (comprimat, fiolă, unguent etc)

care conţine una sau mai multe substanţe medicamentoase şi excipienţi,

aprobată oficial pentru comercializare

Tipuri de medicamente: Originale sau Generice

Studii anterioare autorizării:

• farmacologice : preclinice, clinice

• toxicologice

• farmacocinetice, biofarmaceutice

• bioechivalenţă (pentru generice)

Definiţia chimioterapicelor vs farmacoterapicelor

• Chimioterapice = substanţe medicamentoase utilizate în infecţii

microbiene (bacterii, virusuri, fungi), parazitare (helminţi,

protozoare) sau în terapia cancerului

• Farmacoterapice = substanţe medicamentoase care modulează

funcţiile fiziologice ale organismului (ritm cardiac, tensiune

arterială, secreţia gastrică.....)

Planul general de studiu al substanţelor medicamentoase la Chimie farmaceutică

1. Aspecte de structură chimică şi nomenclatură

2. Preparare

3. Identificare şi caracterizare fizico-chimică (LP)

4. Utilizări: proprietăţi biologice esenţiale, indicaţii terapeutice,

reacţii adverse, contraindicaţii, interacţiuni medicamentoase,

forme de prezentare farmaceutică

5. Relaţii structură-activitate-proprietăţi farmacocinetice

6. Optimizarea pe cale chimică a unor proprietăţi farmacocinetice şi

biofarmaceutice nefavorabile

Criterii de clasificare a substanţelor medicamentoase

• Farmacologic

• Acţiunea la nivel molecular

• Structural

Criteriul farmacologic

Clasificare după acţiunea terapeutică asupra:

→ organelor

→ sindroamelor patologice

→ microorganismelor patogene, paraziţi

Criteriul mec. de actiune

Exemple selective

• Inhibitori ai biosintezei peretelui celular

• Inhibitori ai biosintezei proteice

• Inhibitori ai dihidrofolat-reductazei

• Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei

• Blocanţi ai receptorilor beta1, H1, H2, etc

• Agenţi scindanţi ai ADN-ului

• etc

Criteriul structural

Aplicat în cadrul fiecărei clase sau subclase farmacologice

Exemplu: clasificarea antibioticelor:

• beta-lactamine (penami, cefeme, monobactame, carbapeneme, etc)

• macrolide, false macrolide

• aminoglicozide

• lincosamide

• tetracicline etc.

Nomenclatura substanţelor medicamentoase

• Denumirea chimică sistematică

• Denumirea comună internaţională = DCI (Denumirea farmacologică)

• Codul fabricantului

• Denumiri comerciale

• Sinonime

Denumirea chimică sistematică

• după I.U.P.A.C

Acid 6-fenilacetamido-1 aza-4 tia-3,3 dimetil-7 oxo-biciclo[3,2,0] heptan-2-carboxilic

Denumirea comună internaţională (farmacologică)

Codul fabricantului

denumire utilizată pentru denumirea unui compus nou pe perioada investigării

Exemplu:

Telitromicina (DCI)

Nume de cod HMR 3647

(CH2)3

O

O

H3C

H3C

H3C

CH3

O

H3C

H3C-H2C

O

O

OCH3

O

N

O

CH3

NN

N

Telitromicina

O

N

CH3

HO

CH3H3C

Denumirea comercială

→ numele ,,de raft”

• Ex:

Sulfametoxazol + trimetoprim =

BISEPTOL, TAGREMIN, SUMETROLIM.....

Amoxicilina + acid clavulanic = AUGMENTIN, BIOCLAVID……

Metamizol = ALGOCALMIN, NOVALGIN,….

Alprazolam = XANAX, FRONTIN,…….

Sinonime

Metamizolum (DCI) = noraminofenazona

Benzocainum(DCI) = anestezina

Lidocainum(DCI) = xilina

Benzilpenicilina(DCI) = penicilina G

Fenoximetilpenicilina = penicilina V

Descoperirea unui nou medicament Trecut

< sec XX: plantele (extracte) ca surse de medicamente

1900-1950: primele sulfamide, primele antibiotice

>1950: devoltarea chimiei de sinteză şi a strategiilor de testare farmacologică

Descoperirea unui nou medicament

Prezent

Etape:

Alegerea unei maladii

Alegerea ţintei

Identificarea unei molecule cap de serie

Identificarea farmacoforului

Ameliorarea proprietăţilor farmacocinetice şi a interacţiunii cu ţinta

Studiul metabolismului

Teste de toxicitate pe model animal

Brevetarea moleculei

Elaborarea unei forme farmaceutice

Testarea clinică

Comercializare

Alegerea unei maladii. Alegerea ţintei

• Investiţii mari spre molecule active în bolile societăţii moderne

• Ţinte moleculare: receptori, enzime, acizi nucleici Ex:

– Molecule agoniste/antagoniste pe receptori

– Molecule inhibitoare ale unor enzime

– Molecule cu acţiune asupra formării/funcţiilor acizilor nucleici

Descoperirea unui compus cap de serie

• Molecule de origine naturală (regn vegetal, microbi, organisme marine, regn animal, veninuri)

• Molecule de sinteză din ,,băncile chimice,,

• Molecule noi concepute de la un medicament cunoscut

• Molecule concepute pornind de la asemănarea structurală cu un ligand (mediator) endogen

• Molecule concepute prin amplificarea unui efect secundar

• Molecule concepute prin chimie combinatorială

• Molecule ,,pilot” concepute prin modelare pe calculator

• Hazardul (serendipity) în descoperirea unui nou medicament

Molecule cap de serie de origine naturală

• Regn vegetal: morfina, chinina, paclitaxel (taxol), artemisinina.......

• Microbi (bacterii, fungi..): penicilina, cloramfenicolul, rifamicine, tetracicline, lovastatina.....

Artemisinina

Morfina Peniciline

Tetraciclina

Molecule cap de serie de origine naturală

• Lumea marină (spongi, corali): briostatina, spongistatina, curacina A....

• Regn animal (broasca veninoasă de Ecuator): epibatidina (analgezic)

Spongistatina

Epibatidina

Epipedobates tricolor

Molecule de sinteză din ,,băncile chimice,,

• Molecule cumpărate de companii de bănci chimice şi stocate

• Supuse unor baterii de teste farmacologice şi propuse spre vânzare

Izoniazida Chinolein-3-carboxamida

Molecule noi concepute de la un medicament deja existent

• Farmacomodularea structurii unor molecule

autorizate ca medicament

• De regulă au proprietăţi biologice optimizate

Molecule concepute prin amplificarea unui efect secundar

• Sulfamide chimioterapice sulfonamide antidiabetice

• Prometazina Clorpromazina

Molecule concepute pornind de la asemănarea structurală cu un ligand (mediator) endogen

• Adrenalină Salbutamol (agonist Beta2)

• 5-hidroxitriptamina (Serotonina) Sumatriptan (agonist 5-HT)

• Histamina Cimetidina (antagonist H2)

Molecule concepute prin chimie combinatorială

• Sinteza rapidă a mii de compuşi noi (tehnică specială, automatizată, pe suport solid)

• Se obţin amestecuri de produşi cu structură chimică apropiată

• Testarea farmacologică se realizează pentru amestecul de compuşi (asemănător extractelor din plante)

• Separarea ulterioară a produşilor şi identificarea celui mai activ compus

Molecule ,,pilot” concepute prin modelare pe calculator

• Se aplică în cazul în care structura 3D a ţintei (receptor, enzimă, proteină) este cunoscută

• Se modelează pe calculator structurile ideale care pot să interacţioneze cu probabilitatea cea mai mare cu ţinta

• Moleculele modelate sunt ulterior sintetizate şi testate

Hazardul în descoperirea medicamentului

• Exemple selective

Descoperirea penicilinei

Descoperirea azot-iperitelor anticanceroase

Descoperirea nitraţilor organici coronaro/vasodilatatori

Descoperirea disulfiramului

Descoperirea sildenafilului

Descoperirea praziquantelului

Sildenafil (Viagra)-inhibitor al fosfodiesterazei 5

(studiat iniţial ca antihipertensiv)

Contribuţii recente ale Chimiei farmaceutice la descoperirea de molecule inovatoare

Contribuţii recente ale Chimiei farmaceutice la descoperirea de molecule inovatoare

Contribuţii recente ale Chimiei farmaceutice la descoperirea de molecule inovatoare

Contribuţii ale Chimiei farmaceutice la descoperirea de molecule inovatoare

Contribuţii ale Chimiei farmaceutice la descoperirea de molecule inovatoare

Contribuţii recente ale Chimiei farmaceutice la descoperirea de molecule inovatoare

Ameliorarea interacţiunii cu ţinta Tipuri de interacţiuni (moleculă ipotetică)

leg. H

Interactiune

Van der Waals

Interactiune Van der Waals

Interactiune

Van der Waals

Leg H, Leg. ionica

Interacţiuni prin legături H Interacţiuni prin forţe Wan der Waals Interacţiuni prin legături ionice

Exemple de modulări chimice (farmacomodulări)

- modificarea unor resturi alchil

- extinderea moleculei

- alungirea/scurtarea unor catene

- modificarea unor cicluri

- simplificarea structurii

Modelarea moleculară. Modificarea unor substituienţi alchil

Cresterea interactiunii cu tinta

Modelarea moleculară. Extensia moleculei

Modelarea moleculară. Alungirea/scurtarea de catene

Modelarea moleculară. Modificarea naturii unor cicluri

Modelarea moleculară. Simplificarea structurii

Simplificare structurală

Simplificare structurală

Optimizarea farmacocineticii Conceptele: analog structural şi bioprecursor

Ce sunt analogii structurali ?

• substanţe medicamentoase concepute prin modificări structurale

minore aduse unei molecule bioactive de referinţă (modificări ale

substituienţilor, scheletului de bază) prin care → compuşi cu

proprietăţi superioare (acţiune biologică, proprietăţi farmacocinetice

sau biofarmaceutice)

• Compusul de referinţă (prototip) este un derivat de sinteză sau

natural a cărui activitate biologică este cunoscută

Ex: Amoxicilina = analog structural al ampicilinei

Ampicilina

Amoxicilina

Conceptul de Prodrug = promedicament

• → substanţe biologic inactive, rezultate prin modularea structurii

chimice a unor substanţe medicamentoase denumite substanţe

,,părinte’’, a căror activitate biologică se manifestă numai in vivo după o

bioactivare pe cale enzimatică (hidroliză) sau după biotransformare

(hepatică)

• Scopurile conceperii de prodruguri:

optimizarea proprietăţilor biofarmaceutice

optimizarea proprietăţilor farmacocinetice

reducerea toxicităţii

• Căi principale de bioactivare: hidrolize, reduceri , hidroxilare

Tipuri de prodruguri

• Tip ester

• Tip bază Mannich

• Tip azo-derivat

• Tip bioprecursor

• Prodruguri mutuale

Prodruguri tip ester

• Esteri simpli sau dubli

Exemple:

- Palmitatul (sau hemisuccinatul) de Cloramfenicol

- Pivampicilina

- Cefuroxima-axetil

- Propionatul (etilsuccinatul) de eritromicină

Esterii cloramfenicolului

so lub il în apã

H em isuccinat de c lo ram fen ico l si sod iu

N O 2

C

C

C H 2O C C H 2C H 2C O O N a

N H C O C H C l2H

O

H O H

P alm ita t de c lo ram fen ico lfara gust am arabsorb tie o ra la

(C H 2)14C H 3O C

N O 2

C

C

C H 2O

N H C O C H C l2H

H O H

absorb tie o ra la

in apa

C loramfenico l

gust amar

so lub ilita te

HH O

N O 2

C

C

C H 2O H

N H C O C H C l2H

Pivampicilina

• Esterul dublu al ampicilinei de tip pivaloil-oxi-metil

• Absorbţie superioară ampicilinei.

• In timpul absorbţiei intestinale şi în plasmă se hidrolizează la ampicilină (bioactivare in vivo)

Cefuroxima axetil (Zinnat)

• Ester ,,dublu,, al cefuroximei

• În vivo se transformă în cefuroximă prin hidroliză enzimatică

Propionileritromicina şi etilsuccinatul de eritromicină

• Absorbţie şi stabilitate la sucul gastric superioare eritromicinei

H

65

4

32

1O

N

CH3

RO

CH3H3C

O

O

H3C

OHHO

H3C

O

H3COCH3

CH3

O

H3C

H3C-H2C

OH

O

CH3

OH

CH3

OCH3

Dezozamina

9

Etilsuccinat de eritromicinãC2H5O CO(CH2)2 CO

Propionil eritromicinaCH3CH2CO

R

R=H Eritromicina ,,bază,,

Prodruguri tip Baze Mannich

• Rolitetraciclina N(CH3)2OH

OH

CONH

H3C

OH O OOH

OH

CH2 N

Rolitetraciclina (prodrug)

N(CH3)2OH

OH

CONH

H3C

OH O OOH

OH

plasmã

Tetraciclina

2

Prodruguri tip azo-derivat

• Sulfasalazina (prodrug al acidului 5-aminosalicilic)

Prodruguri tip bioprecursor

• conţin o funcţiune latentă care se bioactivează in vivo printr-o transformare chimică

• Ex: idoxuridina

Prodruguri mutuale

• Molecule inactive care în organism se transformă în două noi molecule, ambele active

• Ex 1: Estramustin fosfat

efect citotoxic antitumoral

efect antiandrogenic - încetineşte evoluţia bolii canceroase

Prodruguri mutuale

• Ex. 2. Sultamicilina

Ampicilina

(antibiotic)

Sulbactam

(inhibitor de

betalactamaze)