CUPRINS

I.1 DEFINITIEI.2 RAMURILE FARMACOLOGIEII.3 MEDICAMENTUL

I.3.1 Elementele componente ale unui medicamentI.3.2 Substanţe medicamentoase (active)I.3.3 Substanţe auxiliareI.3.4 Forme farmaceuticeI.3.5 Doza terapeuticãI.3.6 Clasificarea medicamentelorI.3.7 Nomenclatura medicamentelor

II.1 BIOFARMACIE GENERALĂII.1.1 Biodisponibilitatea medicamentelorII.1.2 Factorii care influenţează biodisponibilitatea

II.2 MODALITATI DE ABSORBTIE SPECIFICE FIECAREI CLASE DE MEDICAMENTE

II.2.1 Administrarea pe cale oralăII.2..2 Administrarea prin injectareII.2..3 Administrarea bucală sau sublingualăII.2.4 Administrarea rectalăII.2.5 Administrarea prin inhalaţieII.2.6 Aplicarea locală pe mucoase şi piele

II.3 TRANSPORTULII.3.1 T r a v e r s a r e a m e m b r a n e l o rII.3.2 L e g a r e a de p r o t e i n e l e p l a s m a t i c e

II.4 DISRIBUTIA MEDICAMENELOR IN ORGANISMII.5 METABOLIZAREAII.6 EXCRETIA MEDICAMENELORIII.1 ACTIUNEA MEDICAMENTELOR LA NIVEL MOLECULARIII.2 MECANISME DE ACTIUNEIV.1 EFECTE SECUNDARE TOXICE IV.2 DEPENDENTAIV.3 TOLERANTĂ, TAHIFILAXIEIV.4 REACTII ADVERSE MEDICAMENTOASE

IV.1 Efecte secundareIV.2 Efecte adverse toxice

IV.5 FARMACOVIGILENTA

1

CAPITOLUL I

I.1 DEFINITIEFarmacologia este definita ca ştiinţa care se ocupă cu studiul

acţiunii medicamentelor sub toate aspectele. In sens etimologic: pharmakon =medicament, logos=stiinta, discurs.

Farmacologia generala studiaza: procesele fundamentale prin care se realizeaza circulatia medicamentelor, etapele parcurse de medicament de la patrunderea sa in organism pana la eliminare, modificarile suferite de medicamente in organism (farmacocinetica generala), precum si efectele medicamentelor asupra organismului si mecanismele prin care se realizeaza aceste efecte (farmacodinamie generala).

I.2 RAMURILE FARMACOLOGIEIFarmacologia cuprinde 6 ramuri principale :

1. farmaco-cinetica - studiază absorbţia, transportul, distribuţia, metabolizarea şi excreţia medicamentelor;2. farmaco - dinamia studiază fenomenele care se produc în urma interacţiunii dintre agentul farmacologic şi organism;3. farmaco-toxicologia studiază manifestările ce apar în urma administrării greşite sau accidentale a toxicelor precum şi combaterea efectelor adverse;4. farmaco-grafia se ocupă cu regulile de prescriere a medicamentelor;5. farmaco-terapia stabileşte condiţiile în care un medicament poate fi folosit pentru prevenirea, findecarea sau ameliorarea unei boli;6. farmaco-epidemiologia are ca obiect de studiu situaţiile în care anumite medicamente sunt contraindicate la subiecţi cu particularităţi fiziologice sau patologice deoarece ele ar putea fi dăunătoare precum şi măsurile de precauţie menite să evite sau să minimalizeze eventualele efecte nedorite ale medicamentelor.

I.3 MEDICAMENTUL

I.3.1 Elementele componente ale unui medicament

Conform definiţiei agreate de Organizaţia Mondialã a Sãnãtãţii (OMS), orice substanţã sau produs utilizat cu scopul de a modifica sau explora un sistem fiziologic sau o stare patologicã în interesul individului cãruia îi este administrat se numeşte medicament.

Altfel spus, medicamentul poate fi definit ca substanţa sau produsul (rezultat din asocierea mai multor substanţe) utilizat în scopul

2

prevenirii, al vindecării bolilor sau al îndepărtării unor simptome supărătoare pentru individ.

Noţiunea de substanţă medicamentoasă (substanţă activă) defineşte substanţa care are proprietatea de interacţiona prin mecanisme fizice, fizico-chimice sau chimice cu moleculele, atomii sau ionii din care este alcătuită materia vie, declaşând succesiv, la nivelul organismului, un lanţ de reacţii, care se manifestă practic simultan, sub forma efectului farmacologic. Prin urmare, acţiunea biologică a subtanţelor medicamentoase este determinată de structura chimică a acestora şi implicit de proprietăţile lor fizice, fizico-chimice şi chimice. Prin acţiunea lor, substanţele medicamentoase au capacitatea de a modifica funcţiile diferitelor celule, ceea ce se reflectă asupra întregului organism, ca urmare a interrelaţiilor complexe ce caracterizează organismele vii.

De cele mai multe ori, asigurarea eficienţei terapeutice a substanţelor medicamentoase (active) depinde de asocierea acestora cu substanţe auxiliare.

Substanţele auxiliare (excipienţi) sunt substanţe inactive din punct de vedere farmacologic, dar care influenţează favorabil manifestarea efectului farmacologic al substanţelor medicamentoase, îndeplinind mai multe roluri, indispensabile pentru utilizarea substanţelor active în scop terapeutic.

Formele sub care sunt prelucrate substanţele medicamentoase împreună cu substanţele auxiliare, pentru a putea fi administrate în condiţii optime şi folosite în mod uzual cu eficacitate maximă, poartă numele de forme farmaceutice.

Prelucrarea în forme farmaceutice a substanţelor active şi auxiliare se realizează prin intermediul unor operaţii farmaceutice generale (cântãriri, pulverizare, dizolvare, solubilizare, filtrare) sau speciale (granulare, comprimare, modelare, etc), care fac obiectul tehnologiei farmaceutice.

Substanţele medicamentoase sunt în marea lor majoritate sensibile la factori externi, degradându-se în timp. Din acest punct de vedere, formele farmaceutice asigurã stabilitatea în timp a substanţelor medicamentoase cu pãstrarea proprietãţilor terapeutice ale acestora.

Formele farmaceutice sunt la rândul lor protejate de factorii denaturanţi din mediul înconjurător prin intermediul ambalajelor.

Prin urmare, elementele care definesc în totalitate un medicament sunt următoarele:

Substanţa medicamentoasă (activă), caracterizată din punct de vedere farmacologic, respectiv farmacodinamic, farmacocinetic şi farmacotoxicologic (inclusiv teratogenitate, mutagenitate, cancerogeneză) şi fizico-chimic (identificare, conţinut, proprietăţi fizico-chimice, puritate,

3

stabilitate). Caracterizarea farmacologică este realizată în urma experienţelor efectuate pe animale de laborator.

Substanţele auxiliare, caracterizate din punct de vedere farmacodinamic şi farmacotoxicologic (toxicitate acută, toxicitate a dozelor repetate, teratogenitate), prin efectul pe care îl au asupra absorbţiei substanţei active şi din punct de vedere fizico-chimic (identificare, conţinut, proprietăţi fizico-chimice, puritate, stabilitate). Caracterizarea farmacologică este realizată în urma experienţelor efectuate pe animale de laborator.

Forma farmaceutică ce se caracterizează prin compatibilitate, eliberare, stabilitate, toleranţă, aspect, valabilitate. Toate aceste caracteristici se determină prin cercetări farmaceutice.

Ambalajul, caracterizat prin natura materialului, compoziţie, puritate, compatibilitate farmaceutică şi cu uzul terapeutic, teste microbiologice.

I.3.2 Substanţe medicamentoase (active)

De obicei substanţele medicamentoase se clasifică în funcţie de două criterii şi anume: natura (originea) şi compoziţia lor

Luând drept criteriu de clasificare natura lor, substantele medicamentoase pot fi împărţite in urmatoarele categorii:substante anorganice (minerale) care pot fi naturale (obţinute din natură) si de sinteza (rezultate in urma unor reactii chimice);substante organice, care la rândul lor pot fi: b1: naturaleb2: de sinteza b3: de semi-sinteza.

Substantele farmaceutice organice naturale se diferenţiaza (în funcţie de originea lor) astfel:b1.1: substanţe de origină vegetală, care pot fi plante întregi, părţi din plante, extracte vegetale sau substanţe active chimic pure izolate în urma proceselor de extracţie din materii prime vegetale, produse obţinute din culturi de celule vegetale;b1.2: substanţe de origină animală - organe, ţesuturi sau glande, extracte din ţesuturi sau produse obţinute din culturi de celule animale;b1.3.: substanţe de origină microbiană, care sunt produse ale metabolismului celulelor microbiene şi se obţin prin tehnologii de biosinteză. În această categorie se încadrează şi produsele biosintetizate de către microorganismele modificate genetic.

Un alt criteriu de clasificare a substanţelor medicamentoase (utilizat în special în tehnica farmaceutică) în care substanţele medicamentoase sunt considerate materiile prime pentru obţinerea

4

formelor farmaceutice, este cel referitor la compoziţia acestora. Din acest punct de vedere, substanţele medicamentoase pot fi:

substanţe unitare; substanţe complexe.

Substanţele unitare sunt alcătuite dintr-o singură specie moleculară, corespunzătore unei singure structuri chimice bine definite (papaverina, penicilina GK, insulina, etc.). Aceste substanţe au un conţinut maxim omogen în toatã masa, nu conţin impurităţi sau conţin impuritãţi în limite minime. În principiu, substanţele folosite la prepararea medicamentelor trebuie sã fie foarte pure, mai pure decât aşa numita calitate "pro-analisi", calitatea lor fiind denumitã "farmaceuticã".

Prezenţa impurităţilor în substanţele medicamentoase nu este admisă sau, cel mult, sunt admise anumite impurităţi în limite extrem de mici, deoarece aceste impuritãţi pot avea acţiune toxicã asupra organismului sau opusã substanţei medicamentoase şi, în anumite situaţii, pot determina dificultãţi la formularea farmaceutică.

Substanţele active complexe sunt de fapt amestecuri de două sau mai multe substanţe şi sunt de regulă produse biologice vegetale, ca de exemplu extractele vegetale, în care, alături de unul sau mai multe principii active, se găsesc şi o serie de substanţe inactive din punct de vedere farmacologic, dar nedăunătoare organismului. Extractele totale şi extractele purificate sunt substanţe medicamentoase complexe în a cãror compoziţie se gãsesc mai multe substanţe chimice, dintre care unele au structurã chimicã şi acţiune farmacologicã bine cunoscute, iar altele nu sunt bine definite din punct de vedere chimic şi farmacologic. Acestea se folosesc în terapeuticã pentru cã, pe baza experienţei acumulate, s-a constatat cã sunt active sub aceastã formã şi pentru cã, prin mijloacele obişnuite, nu s-au putut separa în componenţii activi, iar substanţe sintetice care sã le înlocuiascã nu s-au putut prepara. În general, aceste produse sunt amestecuri neomogene, standardizate numai în anumiţi componenţi şi anume în aceia care pot fi determinaţi cantitativ. Substanţe inactive (substanţe-balast), conţinute de aceste extracte, în anumite proporţii, nu pot fi îndepãrtate în totalitate fãrã a se pierde şi din substanţele active.

Substanţe medicamentoase pure, de sinteză, semisinteză sau biosinteză, care au acţiune farmacologică sinergică sau care se potenţează reciproc se pot asocia în vederea prelucrării într-o formă farmaceutică adecvată unică şi caracteristică unui medicament unitar.

Pentru evitarea confuziilor este necesară precizarea diferenţei între termenii substanţă activă şi principiu activ. Principiul activ este o noţiune folosită în cazul substanţelor medicamentoase complexe, pentru a defini acel component al unui amestec de substanţe naturale dintr-un extract, care are o acţiune bine stabilitã asupra organismului.

5

Un alt criteriu de clasificare a substanţelor medicamentoase se referă la tipul de procedeu tehnologic de bază, utilizat pentru obţinerea lor. Din acest punct de vedere, substanţele medicamentoase se pot clasifica în urmãtoarele patru categorii:

- substanţe medicamentoase naturale, care se obţin din materii prime naturale de originã vegetalã sau animalã prin procedee de extracţie;

- substanţe medicamentoase de biosintezã, care se obţin din materii prime de originã microbianã în urma unor procese de biosintezã (în anumite condiţii de mediu), urmate de extracţie;

- substanţe medicamentoase de sintezã, care se obţin din materii prime artificiale, în urma unor procese de sintezã chimicã.- substanţe medicamentoase de semi-sintezã, care se obţin în urma modificãrii prin sintezã a unor substanţe naturale şi prezintã noi proprietãţi farmaco-terapeutice.În afarã de natura, compoziţia şi tehnologia de obţinere, existã şi alte criterii de clasificare a substanţelor medicamentoase, cum ar fi: structura chimicã, acţiunea farmacologicã, organul asupra cãruia acţioneazã, etc.Clasificarea în funcţie de structura chimicã nu este cea mai reprezentativã, deoarece substanţe medicamentoase cu structuri chimice foarte diferite, conţinând grupe funcţionale diverse, au adeseori acţiuni terapeutice asemãnãtoare. În schimb, clasificarea în funcţie de acţiunea farmacologicã prezintã avantajul de a încadra în aceeaşi clasã substanţe medicamentoase cu aceeaşi acţiune, favorizându-se astfel stabilirea unor corelaţii între acţiunea farmacologică şi anumite elemente de structurã chimicã.

I.3.3 Substanţe auxiliare

Substanţele auxiliare se asociază cu substanţele active pentru că ele pot influenţa acţiunea farmacologică a acestora în următoarele direcţii: - unele substanţe auxiliare au rolul de a favoriza pătrunderea substanţei medicamentoase în organism, servind drept vehicul dizolvant (cum este cazul apei , cu ajutorul căreia se pot obţine soluţii medicamentoase oftalmice, injectabile sau perfuzabile sau drept baze se încorporare cu caracter hidrofil, cum sunt excipienţii hidrofili folosiţi la prepararea unguentelor (bentonitele, PEG-ul, metilceluloza, alcoolul polivinilic, pectinele, etc. - o altã serie de substanţe auxiliare au un rol foarte important în menţinerea stabilitãţii fizico-chimice şi biologice a substanţelor medicamentoase; în acest scop se folosesc antioxidanţii (pirosulfiţii, cisteina, acidul ascorbic, etc.), agenţii chelatanţi (EDTA-sare de sodiu), conservanţii (fenoseptul, nipaginul, clorhexidinele, etc.);

6

- unele substanţe auxiliare se asociazã substanţelor active cu scopul de a imbunãtãţii absorbţia acestora, în sensul de a o accelera (compuşii tensioactivi de tipul tween-urilor), sau de a o întârzia (polivinilpirolidina - PVP, metilceluloza, carboximetilceluloza);- o altã categorie de substanţe auxiliare sunt folosite cu scopul de a corecta gustul sau mirosul neplãcut al unor medicamente, atât pentru adulţi, cât mai ales pentru copii (substanţe edulcorante sau aromatizante, etc.).

I.3.4 Forme farmaceutice

Prin prelucrarea lor în forme farmaceutice, substanţele medicamentoase pot fi mai uşor administrate, într-o formã mai plãcutã şi cu eficacitate maximã.

Obţinerea formelor farmaceutice ca urmare a prelucrãrii substanţelor active şi auxiliare se poate realiza fie "în mic", în farmacii, fie "în mare", în industria de medicamente şi poartã numele de condiţionare sau formulare farmaceuticã a substanţelor medicamentoase.Formularea farmaceutică poate fi definită ca “procesul de selecţionare cantitativă şi calitativă a substanţelor active şi excipienţilor în funcţie de forma farmaceutică şi de operaţiile pe care obţinerea acesteia le implică” sau ca “procesul de selecţionare a formei farmaceutice, pentru o substanţă activă dată, în funcţie de calea de administrare”.În mod curent, în practica farmaceutică, termenul de formulare are şi un sens mai restrâns şi el se foloseşte pentru a desemna compoziţia calitativă şi cantitativă a unei forme farmaceutice.

Pentru stabilirea compoziţiei şi formei unui medicament, adică pentru obţinerea unei forme farmaceutice, se au în vedere o serie de factori şi de considerente legate de proprietăţile fizico-chimice ale substanţei active, de aspectele biofarmaceutice sau de biodisponibilitate şi de cele terapeutice.Cunoaşterea completă a proprietăţilor fizico-chimice, farmacocinetice, farmacodinamice şi de biodisponibilitate a unei substanţe active este cazul ideal, spre care se tinde, dar care este greu de atins pentru cele mai multe din substanţele medicamentoase uzuale.Dacă substanţa activă există în mai multe forme cristaline sau ca diferite entităţi (sare, ester, hidrat), alegerea celei mai adecvate forme se va face în funcţie de modul de administrare şi de considerentele de stabilitate, solubilitate şi biodisponibilitate.Fiecare tip de formă farmaceutică cere un studiu amănunţit privind proprietăţile substanţei active: proprietăţile organoleptice, dimensiunea particulelor şi suprafaţa specifică, solubilitatea, viteza de dizolvare, coeficientul de partaj, constanta de disociere, proprietăţile cristalelor,

7

starea de hidratare, stabilitatea, proprietăţile reologice şi compresibilitatea pulberii de substanţă activă.Formele farmaceutice pot fi clasificate în funcţie de mai multe criterii, dintre care cele mai importante sunt următoarele:a) starea de agregare, în funcţie de care formele farmaceutice se împart în:- forme farmaceutice lichide (soluţii injectabile, soluţii buvabile, soluţii uz extern, soluţii oftalmice, unele emulsii sau suspensii injectabile, buvabile sau pentru uz extern);- forme farmaceutice solide (pulberi, granule, comprimate, drajeuri, supozitoare, ovule);- forme farmaceutice semisolide sau "moi" (unguente, creme, extracte).b) sistemul de dispersieÎntrucăt orice formă farmaceutică reprezintă un sistem dispers, acest criteriu de clasificare este considerat ca cel mai adecvat pentru studiul formelor farmaceutice.În funcţie de particularităţile structurale, respectiv de afinitatea reciprocă a componentelor şi de gradul de dispersie (adică de raportul dintre mărimea particulelor fazelor care compun sistemul dispers), formele farmaceutice se împart în categoriile ce vor fi menţionate în continuare.Forme farmaceutice omogene sunt sisteme disperse omogene, respectiv dispersii moleculare sau ultramicromoleculare, în care faza dispersatã şI mediul de dispersie, adicã faza dispersantã au afinitate reciprocã, în sensul cã sunt miscibile sau solubile una cu, respectiv în alta. Aceste sisteme sunt formate dintr-o singurã fazã cu una sau mai multe specii de molecule. Dimensiunile acestor molecule sunt comparabile, fiind de 10-7

cm. Un exemplu de astfel de dispersii sunt soluţiile. După modul de obţinere, formele farmaceutice din categoria soluţiilor se împart în: soluţii obţinute prin dizolvare (soluţii uz extern, soluţii injectabile şi perfuzabile, soluţii oftalmice) şi soluţii obţinute prin extracţie (soluţii extractive apoase şi soluţii extractive hidroalcoolice (tincturi, extracte fluide).Medicamentele din aceastã categorie difuzeazã rapid în organism, se absorb uşor, dializeazã şI de regulã nu pot fi separate prin membrane filtrante sau ultrafiltrante Forme farmaceutice neomogene (sau heterogene) sunt sisteme disperse heterogene. Ele sunt formate două sau mai multe faze, ca urmare a lipsei de afinitate reciprocă între componente şi/sau a diferenţei dintre dimensiunile particulelor fazei disperse (substanţa medicamentoasă) şi a celor ce formează mediul de dispersie (substanţele auxiliare). Formele farmaceutice din această categorie se caracterizează prin prezenţa suprafeţelor de separaţie între faze, cu consecinţa apariţiei unor fenomene specifice de interfaţă.

8

Mărimea particulelor fazei disperse determină clasificarea dispersiilor heterogene în trei mari grupe: dispersii ultramicroheterogene (coloidale) cu diametrul particulelor fazei interne (disperse) între 1-100 nm (φ = 10-7 – 10-5 cm), categorie din care fac parte gelurile specifice sistemelor micelare, microemulsiile, unii lipozomi, nanoparticule şi nanosfere.- dispersii microheterogene cu diametrul particulelor fazei interne (disperse) între 100 nm - 10μm (φ = 10-5 – 10-3 cm), cum sunt unele microcapsule, microsfere, aerosoli, emulsii, suspensii, supozitoarele şi pulberile micronizate.- dispersii macroheterogene (grosiere) cu diametrul particulelor fazei interne (disperse) între 10 μm – 1000 μm (φ = 10-3 – 10-1 cm), cum sunt emulsiile grosiere, unele suspensii, unguente, supozitoare, majoritatea pulberilor, comprimatele, granulele.c) repartizarea dozelor de substanţă activăÎn funcţie de acest criteriu, formele farmaceutice pot fi:- unitare sau unidoze, care conţin cantitatea de substanţă activă corespunzătoare unei singure doze, respectiv administrări; aceste forme farmaceutice oferă o mai mare precizie la dozare şi sunt mai uşor de administrat (comprimatele);- multidoze sau doze multiple, care conţin o cantitate de substanţă activă corespunzătoare mai multor doze, din care bolnavul trebuie să-şi măsoare singur doza prescrisă de medic pentru administrare; avantajul acestor forme farmaceutice constă în posibilitatea de adaptare a posologiei în funcţie de bolnav (siropurile).

Între forma farmaceuticã, calea de administrare şI acţiunea farmacologică a medicamentului existã o legãturã strânsã. Forma farmaceuticã este un factor determinant al intensitãţii şI vitezei de adsorbţie a medicamentului; bineînţeles cã acţiunea farmacodinamicã (adică interacţiunea substanţei active cu organismul) depinde în primul rând de structura chimicã a acesteia. Efectul biologic al medicamentului apare numai dupã interacţiunea substanţei medicamentoase cu farmacoreceptorii. În consecinţã, acţiunea substanţei active depinde de concentraţia şi durata staţionãrii în compartimentul receptorilor. Tocmai aceastã duratã este influenţatã de forma farmaceuticã: în funcţie de asocierea anumitor substanţe auxiliare, medicamentul acţioneazã mai rapid sau mai lent. În acest sens, deosebit de utile sunt cunoştinţele de farmacocineticã, domeniu ce se ocupã cu modificãrile pe care le suferã substanţele medicamentoase în procesele de absorbţie, distribuţie, metabolism şi eliminare. Informaţiile furnizate de farmacocineticã sunt de cea mai mare importanţã pentru optimizarea formulãrii farmaceutice şI a preparãrii formelor farmaceutice. Pentru asigurarea biodisponibilitãţii este necesar ca substanţa medicamentoasã sã fie eliberatã într-o formã

9

termodinamic activã şi să fie cedatã cantitativ din forma dozatã; din acest motiv ea nu trebuie sã fie legatã fizic sau chimic de alte molecule ale unei alte substanţe, eventual asociate în medicamentul respectiv şi nici de substanţele auxiliare folosite la formularea farmaceuticã. Forma farmaceuticã trebuie sã asigure o concentraţie sanguinã eficientã, în condiţii de securitate clinicã, spre a determina, la nivelul receptorilor, rãspunsul biologic dorit şI deci efectul terapeutic optim. Alegerea substanţelor auxiliare influenţeazã pozitiv sau negativ cedarea substanţei medicamentoase.

Disponibilitatea unei substanţe medicamentoase pentru absorbţie descreşte în urmãtoarea ordine a gradului de dispersie a formei farmaceutice: soluţii apoase, suspensii apoase, pulberi, capsule, comprimate, drajeuri.

Ca urmare a progreselor înregistrate atât în domeniul tehnologiei farmaceutice cât şI în domeniul biologiei celulare şI moleculare, formularea farmeceuticã sau condiţionarea substanţelor medicamentoase a evoluat în ultimele decade în direcţia obţinerii de forme farmeceutice cu cedare controlatã a substanţei active, caracterizate prin eficacitate terapeuticã maximã.

I.3.5 Doza terapeuticã

Acţiunea medicamentelor în organism este condiţionatã de o serie de factori, între care se numãrã: doza terapeuticã, proprietãţile fizico-chimice ale substanţelor medicamentoase, forma farmaceuticã, biodisponibilitatea, reactivitatea individualã. Dintre aceşti factori, doza terapeuticã, deţine un rol primordial în terapie.

Cantitatea de medicament care se administreazã bolnavului pentru obţinerea efectului terapeutic urmãrit, constituie doza terapeuticã. Aceasta variazã de la substanţã la substanţã, fiind determinatã pe cale experimentalã, in vitro, asupra unor organe izolate şi apoi in vivo, asupra animalelor de laborator.

Formele farmaceutice au apãrut şi din necesitatea utilizãrii unor doze determinate cu exactitate, care sã permitã folosirea substanţei medicamentoase în mãsura în care este necesarã pentru obţinerea efectului urmãrit.

Orice substanţã medicamentoasã folositã în cantitate mai mare decât doza terapeuticã prescrisã poate deveni toxicã. Toxicitatea unei substanţe nu este absolutã, ci relativã, ea fiind strâns legatã de condiţiile particulare de acţiune, care depind atât de substanţa însãşi, cât şi de organismul asupra cãruia acţioneazã. Aproape întotdeauna, o substanţã care este vãtãmãtoare pentru un microorganism, agent patogen, este mai mult sau mai puţin toxicã şi pentru celulele organismului gazdã. Un

10

medicament este cu atât mai eficient, cu cât are o toxicitate mai mare faţã de agentul patogen şi mai micã faţã de organismul gazdã.

Cantitatea minimã dintr-un medicament care produce dispariţia din organism a agentului patogen sau a simptomelor unei anumite boli poartã numele de dozã minimã curativã, iar cantitatea maximã de medicament pe care o poate suporta organismul fãrã a apãrea fenomene toxice poartã numele de dozã maximã toleratã.

Toxicitatea medicamentelor se determinã pe animale şi se exprimã prin doza ce provoacã moartea a 50% dintr-un numãr mare de animale testate ( DL50).

I.3.6 Clasificarea medicamentelor

În general, clasificarea medicamentelor se face din necesităţi practice, după mai multe criterii. Printre cele mai des folosite criterii de clasificare a medicamentelor se numără: modul de formulare, concepţia terapeutică, calea de administrare, locul de acţiune şi modul de eliberareModul de formulareÎn funcţie de acest criteriu, se disting trei categorii de medicamente:

1. medicamente oficinale;2. medicamente magistrale;3. medicamente industriale.

Medicamentele oficinale sunt cele care sunt formulate farmaceutic după formule fixe, prevăzute în farmacopeele actuale. Formulele oficinale sunt introduse în farmacopee după o folosire îndelungată care a confirmat valoare lor şi reprezintă preparate de largă utilitate. Aceste medicamente se găsesc de obicei gata preparate în farmacie (ex. soluţia de Rivanol), ele putând fi păstrate o durată corespunzoare perioadei lor de valabilitate.

Medicamente megistrale sunt preparatele a cor formulare este stabilită de medic sub formă de reţetă (prescripţie).

Formulele magistrale se prepară în farmacie la cerere, numai pe baza prescripţiei medicale. Modul de preparare a acestora şi condiţiile de calitate respectîn principiu normele indicate în farmacopee pentru grupa de preparate din care fac parte (soluţii, unguente, supozitoare,etc). De obicei aceste medicamente au o perioad valabilitate restrânsă şi se elibereazîn cantităţi mici, pentru folodire imediată.

Medivcamentele industriale (specialităţi farmaceutice) sunt medicamentele preparate în industrie sau în laboratoare farmaceutice după formule aprobate de M.S.F sau care provin din import. Aceste medicamente au o compoziţie fixă şi acţiune bine determinată, fiind introduse în terapeutică sub denumirea generică (D.C.I.); ele pot avea şi o denumire convenţională, înregistrată şi folosită în exclusivitate de

11

producător (nume depus). Aceste medicamente sunt stabile, putând fi păstrate şi folosite mult timp după fabricare.

Medicamentele industriale trebuie să corespundă exigenţelor impuse de Framacopee, de normele interne sau de standarde (fişe tehnice) şi sunt verificate după normele elaborate sau aprobate de Agenţia Naţională a Medicamentului.Concepţia terapeuticã Pe baza acestui criteriu tmedicamentele se împart în alopate şI homeopate.

Alopatia (Contraria contrariis curantur), este o concepţie terapeuticã bazatã pe cunoaşterea proprietãţilor substanţelor medicamentoase, a modului lor de acţiune, chiar la nivel celular sau molecular. Medicamentele alopate acţioneazã ca un antidot, fie combãtând agentul patogen, fie neutralizând tulburãrile din organism cauzate de acesta. Alopatia foloseşte medicamentele atât în scop profilactic, cât şI curativ. Medicamentele alopate sunt administrate în doze începând de la fracţiuni de miligram, pânã la zeci de grame, în funcţie de toxicitatea medicamentului; în acelaşi timp, dozele variazã dupã bolnav, nefiind fixe, ca în homeopatie, ci în conformitate cu principiul cã "nu existã boli, ci bolnavi" şI cu reactivitatea organismului.

Medicamentele homeopate au la bazã principiul "similitudinii", Similia similibus curantur conform cãruia, un medicament este folosit în combaterea unei boli, dacă el provoacă omului sănătos aceleaşi simptome ca maladia respectivă. Cu alte cuvinte, conform acestui principiu, o maladie va fi vindecatã de acele medicamente care ar da reacţii fiziologice similare cu cele ale maladiei respectice, în cazul în care ar fi administrate unui organism sãnãtos; de exemplu, în tratarea unei stãri febrile se administreazã un medicament capabil sã provoace o stare febrilã la un om sãnãtos, însã în doze extrem de mici. În cazul acestor medicamente este deci necesar să se cunoască perfect acţiunea lor asupra omului sănătos. Alegerea medicamentelor se face în funcţie de simptomele prezentate de bolnav, iart tratamentul este individualizat, un rol important avându-l tipul constituţional, temperamentul şi alte caracteristici particulare ale bolnavului.

Specific pentru medicamentele homeopate este faptul că ele se folosesc în doze extrem de mici, aceasta deoarece prin administrarea unei doze corespunzoare medicaţiei alopate, substanţele respective ar avea efecte inverse. De exemplu, chinina: în doze mici este antifebrilă, în doze mari provoacă creşterea temperaturiisau opiumul: în doze mici este excitant, în doze mari este narcotic, etc.

Medicamentele homeopate se prepartă după metode şi reguli speciale. Se folosesc anumite materii prime de bază: substanţe anorganice naturale sau substanţe organice naturale de origină vegetală sau animală.

12

Pentru substanţele de origină vegetală se recoltează, în condiţii determinate, produse vegetale de preferinţă proaspete, din flora spontană. Din regnul animal se folosesc insecte, organe de animale sau secreţii biologice, în special veninuri.

Materiile prime se prelucrează după tehnici speciale, sub formă de soluţii, uz extern, tincturi, ganule, comprimate, soluţii buvabile, pulberi, utilizând apă, alcool sau lactoză ca solvent sau diluant.Este necesar un loc de preparare special amenajat, iar materiile prime trebuie să fie de o puritate avansată (conform unor criterii specifice). Este foarte important modul în care se face diluarea, considerându-se că agitarea prelungită favorizează acţiunea homeopată prin transfer de energie şi că principiul dinamizării are o importanţă deosebită în realizarea medicamentelor homeopate. Una din limitele medicamentului homeopat constă în dificultăţile legate de controlul de calitate.

În realitate, legea sau principiul similitudinii nu poate fi generalizat. El este valabil pentru vaccinuri, antimetaboliţi, antihistaminice, dar nu poate fi valabil pentru toate medicamentele. Unul din aspectele pozitive ale homeopatiei, care a evoluat şI ea de-a lungul timpului, constã în faptul cã, datoritã dozelor de medicamente extrem de mici, este permisã experimentarea lor direct pe oameni sãnãtoşi, fapt absolut interzis în alopatie. Folositã raţional, pe baza unor cercetãri ştiinţifice, homeopatia nu exclude alopatia, ci o poate completa, în unele cazuri şI în anumite domenii.

Dupã modul de administrare, medicamentele se împart în medicamente pentru uz intern şi medicamente pentru uz extern.

Medicamentele pentru uz intern sunt socotite acele medicamente care se introduc în organism pe cale oralã (bucalã, enteralã sau digestivă) şI care sunt preluate în circuitul fluidelor biologice din tubul digestiv, mai ales din intestin (absorbţie enteralã).

Medicamente pentru uz extern sunt toate cele care nu se administreazã pe cale oralã, adicã acelea care administrează:- pe căi parenterale (medicamente injectabile)pe cale cutanată (se aplicã pe tegumente);pe căi transmucozale; Acest criteriu de clasificare este foarte des utilizat, deşi nu este cel mai logic. De fapt, ar trebui considerat medicament intern acel medicament care se resoarbe rapid şI ajunge integral în circuitul sanguin; dupã acst criteriu, medicamentele injectabile se situeazã pe primul loc, urmate fiind de medicamentele administrate pe cale oralã şI apoi de cele administrate pe calea mucoaselor, iar ca medicamente externe ar trebui socotite numai acelea care se aplicã pe tegumente.Locul de acţiune şi modul de eliberare a substanţei activeAcest criteriu conduce la clasificarea medicamentelor în:

13

1. medicamente cu acţiune locală (topică), care sunt acele medicamente de uz extern ce se aplică pe piele sau mucoase şi sunt utilizate pentru acţiunea lor locală; aceste medicamente nu au în general o posologie strictă.

2. medicamente cu acţiune generală sau sistemică (sistematică), în care sunt incluse medicamentele administrate pe cale enterală (orală), şi cele administrate parenteral, precum şi unele supozitoare sau alte sisteme terapeutice care, indiferent de locul de aplicare, permit prunderea substanţei active în circuitul sangvin.

Medicamentele cu acţiune generală se pot împărţi la rândul lor în funcţie de modul şi viteza de eliberare a substanţei active în următoarele două categorii:

1. medicamente convenţionale (clasice sau cu eliberare imediată), din care substanţa activă se eliberează de obicei după o cinetic ordinul I, care depinde mai ales de proprietăţile fizico-chimice ale substanţei active;

2. medicamente cu eliberare modificată, din care substanţa activă se eliberează cu o viteză modificată voit, în funcţie de modul de formulare; în cadrul acestei categorii se disting mai multe tipuri:

forme farmaceutice cu eliberare accelerată; forme farmaceutice cu eliberare încetinită (care la rândul lor

pot fi: cu cedare repetată, cu cedare prelungită, cu cedare controlată, respectiv programată)

medicamente cu eliberare la ţintă (sisteme medicamentoase de transport şi cedare la ţintă denumite şi sisteme vectorizate, care sunt forme farmaceutice cu un grad de dispersie foarte avansat, realizate prin asocierea substanţei active cu substanţe de natură variabilă, care au capacitatea de a transporta în organism substanţele active, modulându-le absorbţia.

În prezent, se considerã cã, din punct de vedere farmaco-terapeutic, cea mai utilã clasificare a medicamentelor este clasificarea "ATC" (anatomicã, terapeuticã şI în funcţie de structura chimicã). În cadrul acestei clasificãri, medicamentele se grupeazã în funcţie de urmãtoarele criterii: aparatul sau sistemul anatomo-fiziologic asupra cãruia acţioneazã, acţiunea terapeuticã şI structura chimicã.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi Direcţia Farmaceutică din M.S.F redactează Nomenclatorul de medicamente autorizate în România folosind clasificarea ATC.

În sistemul ATC, medicamentul este definit printr-un cod care arată în acelaşi timp locul de acţiune, grupa terapeutică şi grupa chimică.Clasificarea ATC cuprinde 5 nivele.

14

Primul nivel este nivelul anatomic, se referă la locul de acţiune al medicamentului şi se notează cu o literă mare, de exemplu litera A pentru tractul alimentar.

Al doilea nivel se referă la grupa terapeutică principală, de exemplu antiulceroase, antiacide, antiflatulente şi se notează cu o cifră.

Al treilea nivel se referă la subgrupa terapeutică, de exemplu antiacide gastrice şi se notează cu o literă mare.

Al patrulea nivel se referă la subgrupa chimico-terapeutică – de exemplu compuşi de magneziu şi se notează cu o literă mare.

Al cincilea nivel se referă la o anumită substanţă chinică, respectiv la un medicament sub denumirea generică şi se notează cu o cifră.

I.3.7 Nomenclatura medicamentelor

Există mai multe posibilităţi de a denumi un medicament. Acestea sunt:Denumirea chimicã sistemicã care redã structura chimicã a substanţei medicamentoase şi este de obicei prea complicatã pentru a fi utilizatã practic; în mod uzual, denumirile chimice se folosesc numai pentru unele medicamente cu structurã simplã sau relativ simplã.Denumirea genericã sau comunã, de regulã o prescurtare a denumirii chimice, este recomandatã pentru evitarea confuziilor şI are caracter oficial. Denumirea genericã poate fi internaţionalã sau oficinalã. Denumirea internaţionalã (DCI – denominatio communis internationalis) este propusã sau recomandatã de Organizaţia Mondialã a Sãnãtãţii (Naţiunile Unite), are drept scop internaţionalizarea numelor substanţelor medicamentoase şI se foloseşte în literatura ştiinţificã. Astfel, s-a propus ca pentru medicamentele din aceeaşi grupã terapeuticã sã fie folosite, în componenţa denumirii, aceleaşi silabe sau grupe de silabe, care se gãsesc de cele mai multe ori la sfârşitul cuvântului. În tabelul 2.1 sunt prezentate o serie de silabe propuse spre a intra în componenţa denumirii unor medicamente.

Tabelul 2.1 Principalele silabe sau grupe de silabe recomandate de OMS pentru denumiri comune internaţionale ale medicamentelor

Silabe sau grupe de silabe

Grupa de medicamente Exemple

- bamat Tranchilizante minore Meprobamat- barb Barbiturice Fenobarbital- cainã Anestezice locale Procainã. Lidocainã- cef Antibiotice Cefalotinã, Cefalexinã

15

cefalosporanice- chinã Derivaţi chinolinici Clorochinã- ciclinã Antibiotice tetraciclinice Tetraciclinã, Metaciclinã- cilinã Peniciline Ampicilinã, Amoxicilinã- cort Hormoni corticosteroizi Hidrocortizonã- formin Hipoglicemice

biguanidiniceMetformin, Buformin

- micinã Antibiotice produse de Streptomyces

Streptomicinã, Kanamicinã

- stigminã Anticolinesterazice Piridostigminã, Neostigminã

- sulfa Sulfamide antimicrobiene

Sulfadiazinã

- toinã Anticonvulsivanţi hidantoinici

Fenitoinã

Denumirea oficinalã este cea prevãzutã în farmacopee, în cazul ţãrii noastre, în Farmacopeea Românã (ultima ediţie, a X-a) şI reprezintã denumirea oficialã în ţara respectivã, fiind folositã în farmacii şI pentru prescripţia magistralã. În Farmacopeea Romãnã multe denumiri corespund celor internaţionale.

Denumirea comercialã sau înregistratã (se noteazã cu indicativul ®) este stabilitã de firma sau fabrica ce a produs medicamentul şI este consideratã ca o garanţie a calitãţii acestuia. Ea se referã la medicament în forma lui finalã, care cuprinde substanţa sau substanţele active, prezentate într-o anumitã formã farmaceuticã. Denumirile comerciale sunt larg rãspândite şI se întrebuinţeazã curent în prescripîia medicamentelor. Ele sunt de regulã simple şI uşor de memorat, dar nu întotdeauna adecvate, putând crea confuzii şI chiar greşeli terapeutice.

Denumirea comercialã sau înregistratã (se noteazã cu indicativul ®) este stabilitã de firma sau fabrica ce a produs medicamentul şI este consideratã ca o garanţie a calitãţii acestuia. Ea se referã la medicament în forma lui finalã, care cuprinde substanţa sau substanţele active, prezentate într-o anumitã formã farmaceuticã. Denumirile comerciale sunt larg rãspândite şI se întrbuinţeazã curent în prescripîia medicamentelor. Ele sunt de regulã simple şI uşor de memorat, dar nu întotdeauna adecvate, putând crea confuzii şI chiar greşeli terapeutice.

16

CAPITOLUL II

FARMACOCINETICA GENERALA

II.1 BIOFARMACIE GENERALĂBiofarmacia poate fi definită ca o ramură modernă a ştiinţelor

farmaceutice care se ocupă cu:Stabilirea relaţiilor dintre proprietăţile fizico-chimice ale

substanţelor medicamentoase şi ale formelor farmaceutice, pe de o parte şi efectul terapeutic pe de ală parte.

Studiul factorilor fiziologici susceptibili de a modifica efectul terapeutic.

Denumirea derivă din două cuvinte greceşti: bios= viaţă, pharmacia= farmacie.

Formularea şi prepararea unui medicament reprezintă prima etapă din viaţa acestuia. A doua etapă începe din momentul administrării sale unui bolnav. Administrarea pe o cale oarecare a unei doze unice sau doze repetate ale unei substanţe medicamentoase transformată într-o formă farmaceutică se efectuează în scopul obţinerii unui efect terapeutic. Intensitatea răspunsului farmacodinamic este în general proporţională cu concentraţia în substanţă la locul de acţiune.

Indiferent de calea de administrare, între momentul administrării medicamentului şi acela al efectului terapeutic, substanţa medicamentoasă străbate trei faze distincte:

faza biofarmaceutică care cuprinde:1. eliberarea, cedarea substanţei active din forma farmaceutică2. dizolvarea substanţei în lichide biologice la locul de

administrare faza farmacocinetică care cuprinde:

1. absorbţia substanţei active prin membrane biologice2. distribuţia substanţei active prin intermediul circulaţiei

sanguine sau limfatice la locul de acţiune3. biotransformarea ( metabolizarea)4. eliminarea metaboliţilor

faza farmacodinamică se referă la interacţiunea substanţei active cu receptorii sau cu anumite structuri celulare în vederea apariţiei efectului.

II.1.1 Biodisponibilitatea medicamentelor

17

Pentru caracterizarea unei forme farmaceutice şi pentru a putea compara două sau mai multe forme ale unei substanţe, administrate sau nu pe aceeaşi cale şi conţinând sau nu aceeaşi doză s-a introdus un parametru numit biodisponibilitate.

Biodisponibilitatea unei substanţe medicamentoase este definită ca fiind viteza şi cantitatea în care ea este absorbită în compartimentul sanguin sau în care ea apare şi există la locul acţiunii.

Este caracterizată prin două variabile: cantitatea de substanţă absorbită viteza cu care se produce această absorbţie

Aceste două variabile pot fi determinate din curbele de concentraţie-timp: variabila cantitate este determinată prin suprafaţa de sub curbă, iar variabila viteză prin combinarea concentraţiei maxime şi a timpului necesar pentru a atinge această concentraţie.

Biodiponibilitatea poate fi: biodisponibilitate absolută biodisponibilitate relativă

Biodiponibilitatea absolută este egală cu raportul dintre cantitatea de substanţă medicamentoasă ajunsă în circulaţia sanguină dintr-o formă farmaceutică studiată şi cantitatea din aceeaşi substanţă absorbită administrată pe cale intravenoasă. Dacă se exprimă în procente raportul se înmulţeşte cu 100.

Biodisponibilitatea relativă este egală cu raportul dintre cantitatea de substanţă absorbită dintr-o formă farmaceutică studiată şi cantitatea de substanţă absorbită dintr-o formă farmaceutică cu biodisponibilitate cunoscută. Poate fi exprimată şi în procente. Se utilizează când substanţa medicamentoasă studiată nu poate fi administrată pe cale intravenoasă.

Legat de noţiunea de biodisponibilitate este termenul de bioechivalenţă.

Echivalenţa medicamentelor reprezintă un termen relativ care compară efectul terapeutic sau calitatea unui medicament cu aceeaşi parametrii cu ai altui medicament.

Cele mai importante tipuri de echivalenţă sunt: echivalenţa farmacologică- două forme farmaceutice cu substanţe

medicamentoase diferite din punct de vedere chimic, dar care conduc la aceeaşi activitate farmacologică ( ex: stearat şi estrolat de eritromicină).

echivalenţa chimică- două forme diferite, dar administrate pe aceaşi cale conţinând aceeaşi substanţă medicamentoasă ( ex: comprimate şi capsule)

echivalenţa farmaceutică- două forme farmaceutice identice, cu doze identice din aceeaşi substanţă activă, diferenţa constând în substanţele auxiliare folosite

18

echivalenţa clinică sau terapeutică- două medicamente echivalente farmacologic, chimic sau farmaceutic, care conduc la aceeaşi eficacitate terapeutică

echivalenţa biologică sau bioechivalenţa- două medicamente ce conţin aceeaşi substanţă medicamentoasă, în aceelaşi dozaj, în aceeaşi sau în forme farmaceutice diferite, dar administrate pe aceeaşi cale, prezentând biodisponibilităţi identice.

II.1.2 Factorii care influenţează biodisponibilitatea1 Factori fizico-chimici şi farmaceutico-tehnologici:

Factori specifici substanţei medicamentoase:1. solubilitatea viteza de dizolvare2. mărimea particulelor3. forme poliforme, stare amorfă, stare cristalină4. lipofilia, coeficientul de distrubuţie

Factori specifici formei farmaceutice numiţi şi factori farmaceutico-tehnologici:

1. tipul de formă farmaceutică2. tipul şi cantitatea substanţelor auxiliare3. parametrii tehnologici4. condiţii de depozitare

2 Factori fiziologici şi patologici1. factori fiziologici propriu-zişi ( cantitatea şi compoziţia

sucurilor digestive, pH-ul, enzimele flora bacteriană, motilitatea tractului gastro-intestinal, viteza de golire a stomacului

2. interacţiuni ale medicamentelor în organism3. influenţa hranei4. efectul primului pasaj5. stările patologice ( maladiile rinichiului, ficatului, aparatului

cardiovascular)

II.2 MODALITATI DE ABSORBTIE SPECIFICE FIECAREI CLASE DE MEDICAMENTE

Medicamentele administrate pe diferite cai, se absorb si ajung in sange. In continuare se distribuie catre tesuturile unde actioneaza, catre organele de epurare, (acestea fiind mai ales ficatul si rinichiul) eventual către tesuturile de depozitare. Ultima etapă a ciclului farmacocinetic, epurarea se realizează, de la caz la caz, fie prin metabolizare urmată de excreţie, fie numai prin excreţie.

Principalele căi de administrare a medicamentelor sunt:

19

- internă, in vederea absorbtiei din tubul digestiv, mai ales în intestin (absorbtie enterala); - parenterală, adică prin injectare directa in mediul intern (subcutanat, intramuscular, intravenos etc.);- externă, adică prin aplicare pe diferite epitelii (mucoase, piele),

Alegerea caii potrivite de administrare, in functie de comportarea farmacocinetica si de situatia clinica, este esentiala pentru obtinerea rezultatelor scontate.

Administrarea pe diferite cai a medicamentelor urmareste absorbtia substantei active in vederea fie a unor efecte sistemice sau generale fie a unor efecte locale sau topice.

Factorii favorizanti ai absorbtiei sunt: a) prezentarea medicamentului in soluţie apoasa; b) concentraţia mare de medicament;c) circulatia sanguină bogată la locul absorbtiei;d) suprafata mare de absorbtie (ex. vilozităţile intestinale, alveolele pulmonare)

Factorii trenanti ai absorbtiei sunt:a) prezentarea medicamentului in solutie uleioasa, suspensie, forma solida: b) diluţia mare;c) circulatia săraca la locul absorbtiei;d) suprafata limitata de absorbtie.

II.2.1 Administrarea pe cale orală

Medicamentele administrate pe cale orală se pot absorbi, adică pot fi preluate în circulaţia sangvină fie în stomac, fie în intestin. Medicamentele liposolubile şi cele ionizate în proporţie mică încep să se absoarbă încă din stomac. Astfel se comportă acizii slabi, care disociază puţin în mediul acid, spre deosebire de bazele slabe. Dacă bazele slabe se administrează sistemic, ele ajung direct în mediul intern, care având pH uşor alcalin, favorizează prezenţa moleculelor neionizate, liposolubile, astfel încât, în aceste condiţii, bazele slabe au tendinţa de a trece din circulaţie în sucul gastric, simulând un proces de secreţie.

I n s t o m a c, medicamentele se absorb putin in general, exceptand alcoolul, iodurile, glucidele, soluţiile saline, unele peptone si partial apa. Substanţele acoperite cu cheratina sau gluten trec in duoden, nefiind atacate in stomac.

Stomacul plin diminuează concentraţia medicamentelor, in timp ce stomacul gol le le favorizează absorbţia.

Substanţele iritante (iodul, salicilatul de sodiu, guaiacolul, creozotul etc.) nu se administreza decat dupa mese.

20

Diminuarea functiilor secretomotorii ale stomacului provoaca retinerea timp indelungat a substanţelor medicamentoase.

În intestin se găsesc cele mai bune condiţii pentru absorbţia medicamentelor: suprafaţă mare, vascularizare bogată, pH relativ apropiat de neutru, prezenţa unor sisteme transportoare. Întrucât mucoasa intestinală are pH=5,3 şi conţinutul intestinal are un pH ceva mai mare, moleculele care se prezintă în proporţie mare sub formă nedisociată la pH peste 5,3, adică substanţele acide cu pKa >3 şi substanţele bazice cu pKb< 7,8, grupe în care se încadrează majoritatea medicamentelor, se absorb bine sau relativ bine din intestin. În schimb, substanţele complet ionizate, ca şi moleculele neutre, insolubile în grăsimi se absorb în proporţie mică.Anumite substanţe de tip fiziologic (ioni organici, aminoacizi, vitamine, baze purinice şi pirimidinice) ca şi analogi ai acestora se absorb din intestin, prin intervenţia unor sisteme de transport specializat.

I n i n t e s t i n u l s u b t i r e, substanţele insolubile in apa se dizolva sub influenta secretilor intestinale, hepatice, pancreatice. Unele substanţe pot fi transformate in mediul alcalin al intestinului. In intestinul subtire absorbtia medicamentelor este favorizată datorita bogatei retele sangvine si limfatice.

Cantităţi mici din anumite substanţe macromoleculare pot trece din tubul digestiv în sânge prin pinocitoză sau fagocitoză macrofagică.Secretiile gastrice şi intestinale pot descompune si inactiva unele substanţe (alcalii, acizi, penicilina cristalina, adrenalina, unii hormoni). Streptomicina si antibioticele inrudite cu aceasta nu se absorb. Pulberile fine, greu solubile sau insolubile pot fi retinute partial un timp indelungat pe suprafata mucoaselor digestive; starile patologice ale tractul digestiv pot modifica absorbtia medicamentelor administrate pe cale orală.Mucoasa inflamanta a tractului digestiv incetineste absorbtia, in timp ce mucoasa lezata favorizeaza absorbtia.

Diminuarea motilităţii gastrointestinale intarzie absorbtia si favorizeaza actiunea iritanta a medicamentelor şi aparitia intoxicatiilor.

Medicamentele administrate in alimente sau bauturi se absorb in cantitati reduse chiar prin mucoasa bucala.

I n f i c a t medicamentele ajung din intestinul subtire şi sunt retinute in circulatia hepatica un timp mai scurt sau mai lung, pana la cateva luni, ficatul fiind din acest punct de vedere, o bariera, dupa care, sunt treptat eliberate in circulatia generala. Bariera hepatica este benefica in cazul patrunderii toxicelor in tractul digestiv; pentru majoritatea medicamentelor insa, duce la diminuarea efectului terapeutic.

Absorbtia medicamentelor per os se face intre 20 de minute si cateva ore, in functie de :-specie;

21

-natura medicamentului; -forma farmaceutică;-transformarile suferite de substanta medicamentoasa;-plenitudinea tubului digestiv.

În medicina veterinară, administrarea pe cale orală este utilizata de cele mai multe ori, deşi este greoaie sau periculoasa la unele specii (porc, cal). Pe aceasta cale se administrează medicamente sub formă de băuturi medicamentoase, beuvaje, boluri, pilule, electuarii sau cu ajutorul sondei naso-esofaringiene..

În cazul administrării pe cale orală trebuie retinute particularitatile fiziologice ale digestiei fiecarei specii: la ierbivore şi rumegatoare, stomacul (prestomacele) nu se golesc intre doua administrati de tain. La rumegatoare absorbtia se poate face si in prestomac.

Administrarea medicamentelor pe nemancate, provoaca in mod reflex inchiderea sfincterului duodenal şi medicamentele raman in stomac pana la diluare cu secretii din mucus. La unele specii are loc voma.

Antihelminticele se dau dupa un timp de dieta ceea ce favorizeaza actiunea asupra parazitilor si inlatura actiunea adsorbanta si absorbanta a alimentelor.

Factori care influenţează absorbţia medicamentelor administrate pe cale orală

Absorbţia medicamentelor este influenţată de numeroşi factori, determinaţi de funcţionalitateai tractului gastrointestinal, proprietăţile fizico-chimice ale substanţei active, forma farmaceutică. Printre factorii care ţin de caracteristicile funcţionale ale tractului intestinal se numără:1. timpul de golire a stomacului (golirea înceată a stomacului, întârzie sosirea medicamentelor în intestin şi în consecinţă şi absorbţia lor la acest nivel, iar tranzitul intestinal rapid scade absorbţia).2. prezenţa alimentelor, care pot diminua absorbţia medicamentelor, încetinind mişcarea către intestin, intervenind în contactul cu mucoasa sau formând cu medicamentele complexe greu absorbabile.3. sucul gastric sau enzimele digestive, care inactivează medicamentele instabile la pH acid (benzil-penicilina) sau la acţiunea enzimelor hidrolitice (insulina, heparina);4. flora intestinală sau enzimele din mucoasa intastinală, care inactivează anumite medicamente (izoprenalina).O serie de substanţe se absorb, dar ajunse prin circulaţia portală în ficat sunt metabolizate în proporţie mare încă de la primul pasaj (de exemplu lidocaina şi în măsură mai mică morfina şi propranololul).

Forma de prezentare a medicamentului, care se referă atât la substanţa activă cât şi forma farmaceutică a medicamentului influenţează

22

disponibilitatea farmaceutică a acestuia, care se exprimă ca raport între cantitatea de substanţă activă disponibilă pentru absorbţie şi cantitatea totală de substanţă activă administrată. Această disponibilitate poate fi diferită în cazul mai multor medicamente ce conţin aceeaşi substanţă activă, dar sub diferite forme cristaline sau sub diferite forme farmaceutice în sensul că, aceeaşi cantitate de substanţă activă se absoarbe în mod diferenţiat în funcţie de forma de prezentare. Această diferenţă conduce la inechivalenţa terapeutică a unor medicamente echivalente farmaceutic. Medicamentele ce conţin aceeaşi cantitate de substanţă activă/doză şi au aceeaşi formă farmaceutică se numesc echivalente farmaceutic. De aici concluzia că un medicament nu este definit complet, din punct de vedere al calităţilor sale, decât în forma finită

Disponibilitatea farmaceutică, adăugată variaţiilor individuale în dispoziţia farmacocinetică (absorbţie, distribuţie şi epurare şi în cadrul epurării mai ales metabolizarea) explică de ce aceaşi doză de medicament poate realiza concentraţii diferite la locul de acţiune, conducând la inechivalenţa terapeutică. Diferenţele de biodisponibilitate are o semnificaţie clinică deosebită mai ales în cazul medicamentelor cu indice terapeutic mic, la care doza eficace maximă este apropiată de doza toxică.Proprietatea substanţei active care influenţează în mod hotărâtor disponibilitatea farmaceutică a medicamentului este solubilitatea. Această proprietate este influenţată la rândul ei de dimensiunile particulelor şi de forma cristalină. Solubilitatea substanţelor poate fi mărită prin reducerea dimensiunilor particulelor, cu obţinerea de pulberi micronizate formate din particule foarte fine (2-5μm). În acest fel se poate imbunătăţi solubilitatea substanţei active şi implicit absorbţia acesteia (ca în cazul grizeofulvinei, spironolactonei etc.).

Structura cristalină înfluenţează de asemenea solubilitatea substanţelor active ce prezintă polimorfism, precum şi stabilitatea acestora. In general, substanţele cristaline polimorfe pot exista sub forma unei structuri instabile, de obicei mai solubile, dar inutilizabilă farmaceutic, a unei structuri intermediare metastabile, destul de solubilă şi deci utilizabilă farmaceutic şi a unei structuri stabile, dar puţin solubile. În timpul păstrării prea îndelungate a unui medicament preparat cu substanţa activă in forma metastabilă, aceasta poate trece în forma stabilă, cu micşorarea considerabilă a solubilităţii şi implicit a disponibilităţii. Polimorfismul este important în cazul unor medicamente cu structură steroidica, în cazul sulfamidelor, al cloramfenicolului.

Forma farmaceutică este un alt factor important pentru disponibilitate. În general, medicamentele in solutie apoasă au o disponibilitate mai bună decât cele in suspensie. Inechivalenţa terapeutică apare cel mai des în cazul medicamentelor echivalente farmeceutic care

23

se prezintă sub diverse forme farmaceutice solide: comprimate, capsule, administrate oral. Acestea trebuie astfel preparate, incat sa poata dezintegra rapid, punând substanta activa in contact cu sucurile digestive in care se dizolva. La dezintegrare pot contribui şi anumiţi excipienţi care se dizolva, se gomflează sau sunt digerati.

Există teste in vitro si in vivo care urmaresc viteza de dezintegrare a formelor farmaceutice solide pentru administrarea orală, precum si viteza de dizolvare a substantei active continute, dând indicaţii directe asupra disponibilităţii farmaceutice.

Anumite medicamente care sunt inactivate de aciditatea gastrica sau care provoacă iritaţia puternică a mucoasei se administreza sub forma de comprimate sau capsule enterosolubile (acestea sunt acoperite cu un înveliş relativ insolubil la pH mic (acetoftalat de celuloza ), dar se dizolva la pH-ul mai mare mare din intestin.

P r e p a r a t e l e r e t a r d - capsule sau comprimate- realizează eliberarea lentă a substanţei active, absorbţia intestinală şi implicit efectul fiind lente şi prelungite. Aceste preparate se obţin prin mai multe metode:- acoperirea depozitului de substanţă activă cu membrane, care se dizolvă lent;- înglobarea substanţei active într-o matrice, care determină eliberarea treptată. - polistratificarea comprimatelor - straturile de substanţă activă alternează cu straturi de invelis inactiv, care se dizolva mai incet, realizandu-se astfel eliberarea lenta a substanţeiactive.

24

Figura nr. 4. Schema proceselor care influenteaza disponibilitatea medicamentelor administrate oral

II.2.2. Administrarea prin injectare

Avantajul acestei administrări constă în absorbţia rapidă şi completă, ceea ce o recomandă în cazurile de urgenţe şi pentru medicamentele cu absorbţie enterală insuficientă. Dezavantajul acestei administrări constă în tehnica mai complicată a administrării, implicând asepsie şi personal calificat. Calea subcutanată

Medicamentele injectate subcutanat, ca şi cele injectate intramuscular difuzează local în ţesutul conjunctiv şi apoi trec în sânge. Moleculele cu masă moleculară sub 3 000 (relativ mici) sunt preluate direct în capilare, iar cele cu mase moleculare de peste 20 000, trec la început în vasele limfatice.Se injecteaza subcutanat: substanţe usor solubile, neiritante, active in doze mici, substanţe coloidale şi mai rar suspensii. Vehicul poate fi: apa distilata, solutia clorurata izotonica, uleiuri, eterul(mai rar). Preparatele trebuie să fie sterilizate. Injectarea soluţiilor iritante, inclusiv hipotone, hipertone, prea acide sau prea alcaline sunt dureroase şi pot provoca necroză locală sau abcese sterile.

25

În general, injecţiile subcutanate sunt relativ dureroase, deoarece inervaţia subcutanată este bogată. Injectiile subcutanate se absorb mai incet decat cele intravenoase sau intramusculare, insa efectul este mai de durata.

Solutiile hipotonice se absorb mai repede decat cele hipertonice, soluţiile in uleiuri vegetale se absorb mai bine decat in parafina, soluţiile coloidale si suspensiile se absorb cel mai incet. Insulinele lente, formate din microcristale de Zn-insulina sunt un exemplu de preparat retard, injectabil subcutanat.

O alta modalitate de a asigura un efect prelungit constă in implantarea sub piele de pelete, in care sunt incorporate diverse substanţe active, de exemplu testosron sau alti hormoni. Implantele subcutanate cu substanţe solide sau cristale in suspensie ale preparatelor endocrine au o absorbtie si durabilitate de saptamani - luni. Implantele plate se absorb mai repede decat cele sferice.

În medicina veterinara, injectarea hipodermică (subcutanată) se foloseşte în mod frecvent.Calea intramusculară

Injectarea în muşchi prezinta urmatoarele avantaje:- absorbtia este mai usoara si mai rapida decat pe calea subcutată deoarece tesutul muscular este mai vascularizat iar solutiile respective se gasesc sub o presiune mai mare de cat cele injectate subcutanat; -efectul iritant este mai mic.

În schimb, complicaţiile infecţioase sunt mai frecvente pentru injecţiile intramusculare, cele mai grave fiind infecţiile cu anaerobi, favorizate de substanţele vasoconstrictoare. De asemenea injectarea intramusculară prezintă riscul injectării accidentale intravenoase.Această cale de administrare se aplică mai ales pentru:- substantele care se absorb greu dacă sunt administrate subcutanat;- substanţe greu solubile, uleioase, coloidale, suspensii;- substanţe iritante pentru calea subcutanată.

O particularitate a administrării pe cale intramusculară o constituie posibilitatea realizării de preparate depozit sau preparate retard. Acestea se obţin prin injectarea în muşchi a unor soluţii uleioase sau suspensii microcristaline în apă, care formează depozite locale din care substanţa activă se dizolvă treptat în lichidul extracelular, de unde este preluată în sânge. Un exemplu este benzatinpenicilina (moldaminul) care, injectată intramuscular sub formă de suspensie, eliberează încet, prin hidroliză, benzilpenicilina solubilă. Concentraţiile sanguine de antibiotic astfel obţinute sunt relativ joase, dar active timp îndelungat.

Absorbtia medicamentelor injectate subcutanat sau intramuscular este:

26

- îngreunata de: edeme puternice ale tesutului, imobilizarea, insuficienta cardiaca, renala, prezenţa unor substante vasoconstrictoare (simpatomimetice), prezenţa unor substanţe cu propietati osmotice scazute (polivinilpirolidona);- favorizată prin: masaj local, căldură, prezenţa unor substanţe vasodilatatoare, adaugarea de hialuronidază in lichidul injectabil care dimimuează in acelasi timp şi reactiile inflamatorii, durerea, etc.În general, doza administrată pe cale subcutanată sau intramusculară este de 2 - 3 ori mai mica decat cea administrată per os.Calea intravenoasă

Permite introducerea medicamentelor direct în circulaţia sanguină, fiind cea mai rapidă cale de pătrundere în organism, avantaj important atunci când se urmăreşte un efect de urgenţă. Astfel, sunt evitate unele piedici in absorbtie (tesutul conjunctiv sau muscular) şi secretiile digestive, dar nu şi bariera hepatica.

Doza administrată poate fi controlată exact şi, la nevoie, prin perfuzii, se poate asigura un nivel sanguin constant timp îndelungat sau introducerea unor cantităţi mari de lichid.

Calea intravenoasă se practica şi atunci cand medicamentele nu pot fi administrate pe alta cale, din cauza descompunerii sau a actiunii iritante.

Introducerea medicamentelor pe această cale trebuie făcută cu precauţie. Injectarea prea rapidă poate provoca reacţii adverse grave, datorită invadării bruşte a inimii cu concentraţii mari de medicament;, de aceea se recomandă ca introducerea în circulaţie să se facă în cel puţin un minut, timpul necesar unui circuit complet al sângelui. În general, suspensiile şi emulsiile obişnuite nu se injectează intravenos pentru că pot provoca embolii. Alte accidente posibile pot fi reacţiile anafilactice sau anafilactoide, reacţiile hemolitice, frisonul şi reacţiile febrile datorate prezenţei pirogenilor în soluţiile injectate. De asemenea cantităţi excesive de lichid pot creşte presiunea arterială şi pot provoca insufucuenţă cardiacă.

La animale mari si rumegatoarele mici injectia se executa in vena jugulara. La caini si la pisici in vena safena, la iepuri in vena auriculara. In cazuri rare, cand injectarea intravenoasa nu poate fi executata multumitor, se executa injectii intraperitoneale, mai ales la animale mici si la porci. Alte căi de administrare prin injectare mai sunt:- calea intraarterială, rezervată pentru substanţele radioopace folosite în diagnosticul radiologic şi pentru substanţe citotoxice ce se injectează uneori regional, a nivelul extremităţilor sau ficatului ce prezintă tumori, sau pentru metaboliţi protectori faţă de substanţe citotoxice (de exemplu pentru măduva hematopoietică). Riscurile prezentate în plus de această

27

cale de administrare, faţă de injectarea intravenoasă, sunt: tromboza, spasmul arterial, ischemia acută a ţesuturilor irigate de artera respectivă.- calea intraperitoneală, mai frecvent folosită la animale, la care se practică injectarea şi în alte seroase ca cea intraarticulară, pe care se administreaza cortizon şi hidrocortizon în cazuri de artrite. La om, serveşte ocazional la introducerea de substanţe citotoxice sau de radioizotopi la bolnavii cu tumori abdominale sau ascită; injecţia este foarte dureroasă (se face anestezie locală) şi prezintă risc de infecţii şi aderenţe.- calea intrarahidiană, care presupune introducerea soluţiei medicamentoase printre vertebre, în spaţiu L2-L5, subarahnoidian. Soluţia injectabilă se amestecă cu lichidul cefalorahidian, pentru a evita concentraţii şi volume prea mari. Astfel se realizează rahianestezia.- calea intraventriculară este un procedeu de excepţie, folosit uneori pentru administrarea de citotoxice în cazul tumorilor cerebrale sau de antivirale, în cazul encefalitelor virotice acute.- injectarea intracardiacă se foloseşte numai în cazuri extrem de grave, ca de exemplu pentru administrarea adrenalinei în cazuri de colaps cardiac.

II.2.3. Administrarea bucală sau sublinguală

Comprimatele bucale se introduc în şanţul dintre gingii şi mucoasa obrazului sau sub limbă. Acestea se desfac şi eliberează local substanţa activă care se absoarbe prin mucoasa bucală care este foarte bine vascularizată. Pe aceast se administrează numai medicamentele liposolubile, capabile să traverseze membranele. Moleculele substanţei active trec direct în circulaţia sistemică, fără a ajunge întâi în ficat ca în cazul absorbţiei din intestin, ceea ce poate permite evitarea în parte a procesului de bioinactivare metabolică. Viteza de absorbţie este de regulă mare, efectul instalându-se rapid (comprimatele de nitroglicerină pot opri în câteva minute criza anginoasă). Pe această cale se pot administra şi unii steroizi (metiltestosteronul) care sunt instabili la pH-ul sucului gastric şi de asemenea sunt inactivaţi rapid în ficat.

II.2.4. Administrarea rectală

Această cale de administrare presupune introducerea medicamentelor în rect, sub formă de supozitoare sau de clisme, urmindu-se efecte locale sau sistemice. Absorbţia este relativ lentă şi uneori inegală, dar ficatul este evitat, întrucât venele hemoroidale inferioară şi mijlocie nu drenează în circulaţia portală. Calea rectală se recomandă

28

pentru efecte sistemice atunci când atunci când administrarea orală nu este posibilă datorită vomei sau a altor tulburări gastro-intestinale, când medicamentul este puternic iritant pentru mucoasa gastrică sau când este inactivat de sucurile digestive. De asemenea aceast se foloseşte in cazuri de greutate in deglutitie, la copii, la animale care muscă, la oameni in stare de inconstienta.

Substantele administrate pe cale rectală se absorb mai greu, de aceea se folosesc doze mai mari cu 25 - 50% decat cele administrate per os.

II.2.5. Administrarea prin inhalaţie

Medicamentele introduse pe c a l e r e s p i r a t o r i e ajung în plămâni, de unde se absorb masiv şi foarte repede in sange, datorită suprafetei mari si a bogatiei retelelor capilare a tesutului alveolar Bariera hepatica este astfel evitata, iar efectul farmacodinamic se instalează aproape la fel de rapid ca după injectarea intravenoasă.

Prin această modalitate se administrează anestezicele generale gazoase şi alte medicamente care sunt gaze sau lichide volatile

Aerosolii se administrează de asemenea prin inhalare. Propulsarea pe căile respiratorii se face cu ajutorul unor dispozitive de aerosolizare a soluţiilor, suspensiilor sau pulberilor, prin intermediul unui gaz sau lichid volatil menţinut sub presiune, cu un suflu de aer, sau prin aerul inspirat, pentru anumite sisteme de administrare a pulberilor. Particulele lichide sau solide se depun pe tot parcursul căilor respiratorii, cele mai mari de 10 microni rămnnd pe mucoasa nazală, iart cele mai mici de 1 micron ajungând în bronhiole şi alveole şi fiind expirate în proporţie mare. Dimensiunea optimă pentru a se ajunge la nivelul bronhiolelor este de 8 microni. Oprirea voluntară a expiraţiei după inhalare, favorizează depunerea pe pereţii bronhoalveolari. Această modalitate de administrare are avantajul că asigură o acţiune predominant locală, la nivelul căilor aeriene. Absorbţia este de regulă limitată, concentraţia în sânge fiind mică pentru dozele uzuale, ceea ce evită efectele sistemice şi micşorează riscurile toxice. Exemple de medicamentele administrate în aerosoli sunt bronhodilatatoarele stimulante betaadrenergice şi anticolinergice, glucocorticoizi, etc.

II.2.6. Aplicarea locală pe mucoase şi piele

Aplicarea pe mucoase se utilizează pentru obţinerea de: efecte locale (aplicarea pe mucoasa conjunctivala, orala,

faringiana, rectala, uretala, vezicala, vaginala).

29

rareori efecte sistemice (aplicarea pe mucoasa nazala a preparatelor de hormon antidiuretic)Aplicarea pe piele permite pătrunderea lentă a substanţelor solubile

în grăsimi, cele hidrosolubile fiind oprite de stratul extern, cornos. Folosirea unui vehicul uleios şi fricţionarea locală favorizează absorbţia. Pansamentele ocluzive uşurează pătrunderea prin piele, ca şi leziunile sau infalamaţiile pielii. De regulă, aplicarea pe piele realizează efecte locale, dar în conditiile unei absorbtii crescute, pot aparea reactii adverse sistemice cu caracter toxic.

II.3 TRANSPORTUL

II.3.1 T r a v e r s a r e a m e m b r a n e l o r

Din punct de vedere farmacocinetic organismele superioare sunt văzute ca un sistem multicompartimental în care traseul prin care medicamentul circula, actioneaza si se transforma este separat prin intermediul membranelor biologice. Traversarea membranelor este fenomenul esential al intregului ciclu farmacocinetic.

Structura fundamentala membranara a celulelor consta dintr-un strat bimolecular de fosfolipide orientate perpendicular pe planul membranei, cu capatul polar orientat catre cele doua suprafete si cu lanturile hidrocarbonate spre interior. Componenţa predominantă lipidică este hotărâtoare pentru proprietăţile fizico-chimice ale membranelor vii şi explică permeabilitatea lor pentru moleculele lipofile. In stratul bimolecular fosfolipidic sunt inglobate macromoleculele proteice globulare si glicoproteine. Acestea formeaza sau marginesc canale apoase, pori, care reprezintă adevărate porţi de legătură directă între mediul extern şi cel intern al celulei. Pereţii interni ai porilor au sarcini electrice (+) date de grupele aminice şi (-) date de grupele carboxilice şi hidroxilice ale aminoacizilor din structura proteinelor, ceea ce explică selectivitatea membranelor celulare la trecerea anumitor substanţe.

Deşi asemanatoare ca organizare generala, membranele biologice se deosebesc prin grosime, densitate, compozitie, ceea ce explica unele particularitati de absorbtie, difuzie tisulara si eliminare.

Propietatile fizico-chimice ale medicamentelor, esentiale pentru procesul de trecere prin membrane sunt:- dimensiunea moleculei, - solubilitatea - coeficientul de partitie - gradul de ionizare.

30

În funcţie de proprietăţile sus-menţionate, medicamentele pot traversa membranele biologice prin următoarele mecanisme:- filtrare sau penetrare- difuziune simplă (pasivă)- transport specializat (activ)

Filtrarea sau penetrarea implică trecerea medicamentului prin pori sau prin alte discontinuităţi ale membranei lipidice umplute cu apă. Prin urmare, prima condiţie pentru traversarea membranei prin acest mecanism este ca substanţa să fie hidrosolubulă. Pentru că diametrul porilor membranelor celulare este mic (cca 0,8 nm), prin aceşti pori nu pot trece decât moleculele hidrosolubile mici (sub 100A), ceea ce pentru medicamente constituie o situatie de exceptie. Situaţia este diferită în cazul majorităţii capilarelor, care având diametrul mai mare (6-8 nm), pot fi traversate de molecule mari, factorul limitativ în acest caz fiind reprezentat de legarea substanţei medicamentoase de proteine, macromolecule care în mod obişnuit nu trec prin porii capilari.

Difuziunea simplă (pasivă), proporţională cu gradientul de concentratie, este mecanismul ce permite traversarea fazei lipidice a membranelor de către medicamente. Difuziunea simplă este un proces fizic, pasiv. Prima condiţie pentru traversarea membranei celulare prin acest mecanism este ca substanţa să fie liposolubilă, respectiv să aibă un coeficient de partiţie grasimi-apă mare. Coeficientul de partitie intre grasimi si apa rezulta din solubilitatea relativă a medicamentelor intre doua faze nemiscibile: o grasime nepolara (ulei de măsline) sau un solvent organic (heptan, octanol), reprezentand membrana si o solutie apoasa tampon (obisnuit la pH=7,4), reprezentand plasma. Corficientul de partiţie poate fi considerat ca masura a afinitatii relative a substantei medicamentoase fata de faza lipidica si faza apoasa. Pentru stabilirea coeficientului de partiţie grăsimi-apă a fost folosit iniţial uleiul de măsline, iar în prezent se folosesc solvenţi organici lipofili ca octanolul (pentru modelarea trecerii prin mucoasa intestinală) sau heptanul, pentru traversarea barierei hematoencefalice.

În afară de liposolubilitate, difuziunea simplă este influenţată şi de polaritatea moleculelor, de gradul lor de ionizare.

Majoritatea medicamentelor sunt electroliţi slabi. În soluţie apoasă substanţele medicamentoase există sub forma unui amestec de ioni şi molecule neionizate. Ionii au o solubilitate mică în grăsimi, deoarece în jurul sarcinii lor electrice se aglomerează dipoli de apă. Prin urmare, liposolubilitatea medicamentelor, respectiv capacitatea lor de a difuza prin membrane, este determinată de constanta de ionizare – pKa- proprie moleculei. Cunoscând valoarea acestei constante se poate calcula proporţia formei ionizate pentru diferite valori ale pH-ului, folosind ecuaţia Henderson-Hasselbach.

31

log (concentraţia molară a formei protonate / concentraţia molară a formei neprotonate) = pKa – pH

În cazul medicamentelor acide:

log([AH]/[A-]) = pKa – pHsau rearanjând,

[A-]/[[AH] = 10 pH-pKa

iar pentru baze:

log([BH+]/[B]) = pKa – pHsau rearanjând,

[B]/[[ BH+] = 10 pH-pKa

unde: AH] = concentraţia formei neionizate (protonate) pentru substanţele acide[A-] = concentraţia formei ionizate (neprotonate) pentru substanţele acide[BH+] = concentraţia formei ionizate (protonate) pentru substanţele bazice[B] = concentraţia formei neionizate (neprotonate) pentru substanţele bazice

Când pH=pKa, concentraţiile celor două forme sunt egale. Valoarea diferenţei pH - pKa are semnificaţii diferite în funcţie de caracterul acid sau bazic al medicamentului. Astfel, pentru medicamentele cu caracter acid valoarea pozitivă a acestei diferenţe indică o proporţie mai mare a formei ionizate, iar pentru medicamentele bazice, o proporţie mai mare a formei neionizate şi invers pentru valorile negative ale diferenţei pH - pKa.

La pH-ul obişnuit al mediului intern (puţin mai mare de 7), pentru medicamentele slab acide cu pH>7 şi pentru medicamentele slab bazice cu pH<7, predomină forma neionizată, care poate traversa cu uşurinţă membranele lipidice. Alcalinizarea pH-ului mediului intern măreşte proporţia formei ionizate a medicamentelor acide şi acidularea mediului intern măreşte proporţia formei ionizate a medicamentelor bazice.

Electroliţii tari, care disociază complet în soluţie, nu sunt practic liposolubili şi nu pot difuza prin membrana lipidică. Aşa se explică faptul că medicamentele care sunt acizi tari, ca de exemplu acizii sulfonici, sau baze tari, ca de exemplu bazele cuaternare de amoniu, nu se absorb sau se absorb limitat, nu pătrund sau pătrund puţin în mediul intracelular,

32

(acţionând la suprafaţa membranelor), nu pot trece sau trec cu greutate în sistemul nervos central.

Transportul specializat (activ) este un mecanism în care moleculele incapabile de a traversa membrana prin difuziune simplă sunt transportate prin intervenţia unor sisteme transportoare specifice, active. Practic, molecula de medicament devine difuzibilă prin complexarea cu astfel de transportori, care preiau molecula de o parte a membranei şi o cedează de cealaltă parte, transportorul circulând în forma legată într-o direcţie, şi liber, în cealaltă, în cadrul unui proces ciclic. În mod obişnuit acest sistem activ funcţionează împotriva gradientului de concentraţie, deci cu consum de energie. Existşi situaţii când transportul se poate face în gradient de concentraţie sau de potenţial electric, în care caz nu necesită energie şi poartă numele de difuzie facilitată. Mecanismul transportor se caracterizează printr-o înaltă specificitate sterică, fixând numai anumite molecule şi putând fi inhibat competitiv de către compuşi analogi cu moleculele transportate în mod obişnuit.

33

34

Pinocitoza este o altă modalitate de transport activ, rareori întâlnită în cazul medicamentelor, care constă în înglobarea de către celulă a picăturii ce conţine substanţa dizolvată. Picătura este înconjurată de o porţiune de membrană, formând o veziculă, care apoi se detaşează de membrană, pătrunzând în citoplasmă. Sunt transportate astfel lipidele, glicerina, amidonul, vitaminele liposolubile (A, D, E,K), insulina, etc. O serie de medicamente pot traversa membranele prin mai multe mecanisme: vitamina B12 (transport facilitat, difuziune pasiva),

35

glicozidele tonicardiace (partial transport activ, partial difuziune pasiva), medicamentele cu molecule mici (difuziune si filtrare)

II.3.2 L e g a r e a de p r o t e i n e l e p l a s m a t i c e

Medicamentele se pot lega de diferite macromolecule din componenţa materiei vii. Din punct de vedere farmacocinetic, este foarte importantă legarea de proteinele plasmatice si anume legarea de albumină, care reprezintă jumătate din proteinele plasmatice. Alte proteine, mai puţin importante cantitativ, beta-globulina şi alfa1-glicoproteina pot forma şi ele complexe, dar cu mult mai puţine substanţe, cu caracter bazic în special. Anumite globuline leaga specific hormoni (tiroxina, hormoni steroizi), vitamine (cianocabalamina, vitamine liposolubile), metale (Zn2+, Zn2+, Fe2+)

Albumina are o greutate moleculară de 66400 şi poate lega o serie de medicamente cu caracter acid precum şi unele (mai puţine) cu caracter bazic. Legarea moleculelor medicamentoase se face in principiu la nivelul grupelor polare de pe suprafata proteinei (-NH3

+ a lizinei, -NH+ a histinei,

-S- a cisteinei) prin forte electrostatice. La fixarea medicamentelor mai pot interveni si punti de hidrogen, legaturi hidrofobe, forte van der Waals. Legarea covalenta este o situatie de exceptie. Fixarea moleculelor este influenţată de conformaţia macromoleculei proteice, care determină disponibilizarea grupelor reactive şi recunoaşterea moleculei de medicament datorită unor complementarităti infrastrcturale.

In mod obisnuit, fixarea are un caracter reversibil si dinamic, conformandu-se legii actiunii maselor:

M + P MP

Unde:M = molecula de medicament, P = molecula de proteina, MP = complexul medicament – proteina, k1 si k2 – constantele vitezelor de asociere si disociere ale complexului medicament-proteinaFixarea reversibila se caracterizeaza prin 2 parametrii:

afinitatea, exprimata prin constanta de afinitate Ka, care rezultă din raportul:Ka = k1/k2

procentul de fixare, care rezulta din raportul dintre fractia legată si cantitatea totala de medicament din plasma.

Măsura în care medicamentele se leagă de proteinele plasmatice depinde de următorii factori: concentraţia medicamentului, concentraţia proteinei, afinitatea pentru locurile de legare. Fixarea moleculelor de

36

medicament este posibilă atâta timp cât există sedii de legare disponibile (neocupate). Cum concentraţia normală de albumină este de 0,6 mM şi fiecare moleculă cuprinde două sedii de legare, capacitatea maximă de legare este de 1,2 mM. Deoarece majoritatea medicamentelor administrate în dozele uzuale, realizează concentraţii plasmatice mult mai mici de 1,2 mM, numărul de sedii de legare nu reprezintă un factor limitativ pentru fixarea moleculelor de medicament, care practic este proporţională cu concentraţia moleculelor libere de medicament. Procentul de fixare poate fi influenţat de scăderea concentraţiei proteinelor plasmatice ca şi de intervenţia competitivă a unor metaboliţi sau a altor medicamente.

Forma legata a medicamentelor este inactivă biologic, deoarece complexul macromolecular proteină-medicament nu poate trece in tesuturi. În functie de tăria şi stabilitatea legaturii, fixarea de proteinele plasmatice poate fi o simpla modalitate de transport, poate determina retinerea in sange sau poate controla distributia către ţesuturi.

Combinarea cu o proteină circulantă reprezintă un factor de modulare a concentraţiei formei libere, respectiv a difuzării tisulare şi a activităţii farmacologice.

II.4 DISRIBUTIA MEDICAMENELOR IN ORGANISM

După ce sunt absorbite în sânge, medicamentele se distribuie în organism, in functie de strctura si implicit proprietatile lor, in urmatoarele compartimente:- in sistemul vascular;- in compartimentul extracelular;- în interiorul celulelor,

Repartizarea in aceste compartimente poate fi uniforma sau neuniformă, în ultimul caz având loc o acumulare in diverse tesuturi, care pot fi tesuturi tinta dar si alte tesuturi cum sunt:- tesutul adipos (ex. tiopentanul-anestezic intravenos);- in oase (tetraciclinele);- in organele de epurare, respectiv ficat, (medicamentele care se metabolizeaza), in rinichi (cele care se elimina prin urina), in plamani (cele care trec in aerul expirat).

Distributia medicamentelor absorbite in sange este influentata de doua tipuri de factori respectiv de: propietatile fizico-chimice ale medicamentului şi de factori fiziologici. Regulile generale după care se desfăşoară distribuţia medicamentelor în organism sunt următoarele:

37

moleculele liposolubile trec rapid in tesuturi datorita suprafetei mari a endoteliului capilar şi datorită capacităţii acestora de a traversa membranele celulelor endoteliale prin difziune;

mare parte a moleculelor hidrosolubile, cu molecule relativ mari, strapung spatiile apoase ale peretelui capilar (reprezentand 2% din suprafata totala a acestuia), datorita spatiilor dintre celulele endoteliale, a porilor aposi de dimensiuni relativ mari, precum si a presiunii hidrostatice a sangelui;

macromoleculele patrund foarte lent si limitat in tesuturi, cel mai probabil prin mecanismul p i n o c i t o z ei;

Ficatul, rinichii şi creierul reprezintă situaţii de excepţie.Capilarele ficatului sunt foarte permeabile. În ficat, sângele vine în contact aproape direct cu celulele parenchimatoase, ceea ce uşurează schimburile şi permite chiar moleculelor mari să părăsească cu uşurinţă vasele.

Capilarele glomerulare din rinichi sunt foarte permeabile. Membrana lor este prevăzută cu pori largi, care permit filtrarea şi trecerea în urină a moleculelor cu greutate molară pana la 50.000.

Creierul se comportă diferit, în sensul că medicamentele nu se pot distribui din sânge în SNC, decât după străpungerea barierei hematoencefalice, formată din celule endoteliale puţin permeabile ale pereţilor capilari, la care se adaugă astrocitele, care se interpun ca nişte manşoane protectoare. În plus, mai intervine şi teaca mielinică ce întârzie pătrunderea medicamentelor în substanţa albă.

Moleculele liposolubile transced sistemul de membrane celulare ce formeaza bariera mentionata, (cazul anesezicelor generale), în schimb, medicamentele polare (de exemplu curarizante polare), nefiind liposolubile, nu ajung in creier, deci nu au actiuni curarizante la nivelul SNC.

Bariera hematoencefalică nu poate fi traversată de molecule polare decât cu ajutorul sistemelor de transport specializat, care funcţionează pentru molecule polare ca: glucoză şi alte hexoze, aminoacizi şi alţi acizi carbozilici şi pentru medicamente cu structuri analoage acestora.Compartimentul reprezentat de lichidul cefalorahidian este de asemenea apărat de o membrană lipofilă (plexul coroid), formată din pereţi endoteliali şi celule epiteliale, care reprezintă o barieră pentru pătrunderea medicamentelor. Plexul coroid conţine mecanisme transportoare active şi specializate pentru eliminarea substanţelor polare.

În bolile inflamatorii ale creierului şi în meningită, permeabilitatea acestor bariere este de obicei crescută.

Bariera placentara este traversata conform regulior generale ale trecerii prin membrane, cu următoarele menţiuni:

38

- placenta la termen este subţiată şi conţine pori mari şi sisteme transportoare care facilitează trecerea medicamentelor de la mamă la făt;- echilibrul între ţesutul fetal şi sângele matern se realizează relativ lent, datorită particularităţilor circulaţiei fetale (cele două jumătăţi ale inimii lucrează concomitent).

Irigarea (perfuzia) ţesuturilor cu sânge şi masa tisulară influenţează de asemenea distribuţia medicamentelor. Ficatul, rinichii, inima şi creierul, intens vascularizate, primesc cea mai mare cantitate de medicament în primele minute de la injectarea intravenoasă. În muşchi, diferite viscere, ţesutul adipos, echilibrarea concentraţiei medicamentului necesită un timp mai îndelungat, de la minute la ore. Medicamentul, care iniţial, datorită circulaţiei intense, a fost transportat preferenţial într-un ţesut bogat vascularizat, se poate redistribui ulterior, pe măsura recirculării sângelui, către ţesuturi mai sărac vascularizate, pâna la realizarea unui echilibru stabil între sânge şi ţesuturi.

Legarea de proteinele plasmatice împiedică pe de o parte difuzia medicamentelor în ţesuturi şi pe de altă parte filtrarea lor glomerulară. Deci, în formă legată, medicamentele sunt inactive şi nici nu se pot elimina renal. Practic însă, legarea de proteinele plasmatice nu constituie un factor limitativ pentru difuzia tisulară şi eliminare, pentru că procesul de legare de proteinele plasmatice este reversibil şi foarte dinamic, moleculele legate fiind în echilibru cu cele libere. Pe măsura consumării moleculelor libere, se formează altele, prin desfacerea medicamentului de pe proteine, realizându-se practic un nivel constant de molecule de medicament libere. Totuşi, cinetica unor medicamente este influenţată de legarea de proteinele plasmatice în câteva cazuri şi anume:

în cazul medicamentelor care au caracter acid şi sunt puternic ionizate în plasmă, astfel încăt proporţia moleculelor de medicament legate prin interacţii electrostatice este mai mare de 80%, raportată la numărul total de molecule;

în cazul unei distribuţii limitate a medicamentului ceea ce determină stocarea de cantităţi mari în plasmă.

în cazul medicamentelor care au o afinitate mai mare pentru proteinele plasmatice decât pentru alte ţesuturi.Condiţiile descrise mai sus se realizează în cazul unor

medicamente ca fenilbutazona sau anticoagulantele cu administrare orală, care se fixează de proteina plasmatică în proporţie de 98%.

Există şi situaţii în care dozele uzuale ale anumitor medicamente cum sunt tolbutamida (o sulfoniluree cu proprietăţi antidiabetice) şi fenilbutazona se apropie de cele necesare saturării situsurilor de legare ale proteinelor plasmatice, astfel încât, moleculele de medicament sunt aproape în totalitate legate de proteine şi persistă în plasmă timp de câteva zile. La doze terapeutice mari, ce depăşesc capacitatea de legare a

39

proteinelor plasmatice, concentraţia plasmatică a moleculelor libere creşte, acestea difuzând în ţesuturi în câteva ore şi eliminându-se.

Existenţa unor situsuri de legare ale proteinei plasmatice comune pentru mai multe tipuri de molecule face posibilă competiţia între acestea. Ca atare, un medicament sau o moleculă endogenă de acelaşi tip, poate deplasa un alt medicament de pe o proteină, crescându-i proporţia de formă liberă.

Pentru ca deplasarea să fie semnificativă trebuie ca substanţa care deplasează să fie capabilă să ocupe peste 50% din situsurile de legare, iar cea deplasată să fie legată în proporţie mare.

Unele medicamente se acumulează în anumite ţesuturi. Acumularea poate fi determinantă pentru efectul specific al medicamentului, ca în cazul morfinei acumulată în anumite formaţiuni din creier sau al curarizantelor acumulate în formaţiunile terminale ale plăcii motorii sau poate fi independentă de efectul medicamentului, reprezentând o simplă depozitare. Depozitarea poate avea semnificaţia încetării efectului unui medicament, în sensul sustragerii acestuia de la locul acţiunii specifice. Când legarea în ţesuturi este reversibilă, şi moleculele sunt în echilibru cu cele din plasmă, scăderea concentraţiei plasmatice a medicamentului ca urmare a procesului de epurare, conduce la mobilizarea depozitelor din ţesuturi, efectul biologic fiind astfel prelungit. Depozitarea are uneori consecinţe toxice locale sau poate susţine o intoxicaţie cronică. În concluzie, factorii principali care influenţează distribuţia tisulară sunt:- existenta moleculelor libere, nelegate de proteinele plasmatice;- liposolubilitatea substanţei active sau permeabilitatea celulară mărită ce permite traversarea membranelor;- valoarea perfuziei cu sange a tesuturior.

II.5 METABOLIZAREA

Biotransformarea sau metabolizarea medicamentelor este o formă de epurare a medicamentelor din organism, în sensul că moleculele de medicament sunt astfel transformate prin reacţii biochimice incat, pe de o parte devin excretabile şi, pe de altă parte, de cele mai multe ori, devin mai puţin active sau inactive biologic (bioinactivate sau biodetoxificate). În general, medicamentele se inactivează prin biotransformare, atunci când moleculele, iniţial liposolubile, se transformă în compuşi polari, cu biodisponibilitate redusă. Există şi situaţii, mai rare, în care, prin biotransformare, moleculele sunt activate biologic, ca urmare a micşorării polarităţii acestora sau a apariţiei unor grupe active, iniţial mascate.

40

Procesul complex al metabolizării medicamentelor diferă mult de la specie la specie, chiar de la individ la individ, aceste diferenţe, putând fi considerabile in cazul anumitor medicamente. Diferenţele individuale de metabolizare, împreună cu diferenţele de disponibilitate farmaceutică determină inechivalenţa terapeutică a unor medicamente şi explică de ce aceeaşi doză de medicament poate ajunge în concentraţii diferite la locul de acţiune.

Procesele de biotransformare se produc predominant in ficat, unde medicamentele ajung prin circulatia generala sau se absorb din intestin prin circulatia portala.

Biotransformarea are loc de obicei după o schemă ce poate cuprinde una sau ambele faze de mai jos: 1) în prima faza au loc procese de oxidare, reducere si\sau hidroliza cu formare sau demascare de grupe care cresc polaritatea moleculei;2) în faza a 2a au loc procese de conjugare (combinare), prin grupa polară, a medicamentului, cu un substrat endogen, ca urmare rezultand metaboliti intens polari.

În general, reacţiile de metabolizare conduc la compuşi cu liposolubilitate scăzută, care traversează cu greu membranele. În consecinta distributia tisulara este limitată si devine posibila excretia, deoarece moleculele filtrate glomerular nu se mai reabsorb, raman in urina si se pot elimina. De asemenea, cu ajutorul mecanismelor transportoare active, aceste molecule pot fi eliminate prin secretia tubulara renala si prin secretia biliara.

Transformarile metabolice ale medicamentelor sunt catalizate de enzime microzomale hepatice (care s-au dezvoltat, probabil, in cursul evolutiei, ca un mecanism protector fata de diferite toxice ingerate odata cu alimentele vegetale) si de enzime nemicrozomiale din ficat si din alte tesuturi.

Metabolizarea medicamentelor este diferită de la o specie la alta. De exemplu la om, în general, enzimele oxidative microzomale sunt mai putin active decat la alte mamifere, având probabil o capacitatii mai slabe de reducere a citocromului P 450, ceea ce explica persistenta, comparativ mai indelungata, in organism, a anumitor medicamente (fenazona, fenilbutazona, oxifenilbutazona).

41

Enzimele nemicrozomale oxidative sunt mai active, de exemplu dezaminarea citarabinei (citozinarabinozida, folosită în special pentru inducerea remisiunea acută mielogenă) se face mai repede la om decat la caini.

Diferenţele individuale în procesele de metabolizare sunt mari (de la 1–6); de obicei aceste diferenţe sunt controlate poligenic şi ele se însriu într-o curbă Gaussiană de distribuţie a variabilităţii, cu excepţia diferenţelor de metabolizare foarte mari, cum sunt cele responsabile de apariţia reacţiilor de idiosincrazie care sunt controlate monogenic şi ies din curba lui Gauss.

Activitatea enzimelor metabolizante poate fi influenţată de prezenţa anumitor medicamente. Aceasta influenta poate fi de două tipuri.

Influenţă prin i n h i b i ţ i e competitivă şi necompetitivă, avand ca urmare o crestere a efectului terapeutic si a toxicitatii, mai ales atunci cand inhibitia se referă la o enzima cu specifcitate mica, deseori saturată la concentrţia terapeutică, cum este citocromul P 450 (enzima oxidanta). Aceasta poate fixa un număr mare de substraturi lipofile (la nivelul locului de legare principal) ca si compusi ce se leaga direct de fierul hemic, ambele categorii de medicamente sau alte substanţe cu astfel de proprietăţi fiind potentiali inhibitori activi. Alti compusi pot distruge hemul, anihilând prin aceasta acţiunea catalitică a enzimei. Exemple de medicamente care inhibă activitatea oxidantă a citocromuloui P 450 sunt: cimetidina, citocromul P 450 2D6, compuşii imidazolici (inhibiţie competitivă), eritromicina şi alte antibiotice macrolidice, cloramfenicolul (inhibiţie necompetitivă), secobarbital şi alobarbital (denaturarea enzimei)

I n d u c t i a activitatii enzimelor metabolizante (fenomen inves inhibitiei) poare fi provocata, dupa o inhibitie trecatoare, de multe medicamente sau substanţe straine de organism. Unele medicamente isi

42

pot creste propria metabolizare. Efectul inductiv se intalneste mai ales la enzimele din ficat, este dependent de doza (cel mai des) si persista pana la disparitia substanţei din organism, dupa care procesul de metabolizare revine lent la valorile normale. Acest efect se manifestă în special asupra citocromului P 450 şi constă în favorizarea transcripţiei şi translaţiei, conducând la creşterea nivelului de biosinteză al acestei proteine. Pot fi induse în mod diferenţiat, diverse forme de citocrom P 450.Se cunosc trei tipuri de inductie enzimatica si anume:

I n d u c t i a d e t i p f e n o b a r b i t a l (cea mai o obisnuita), caracterizata prin cresterea nivelului citrocrom P 450 si a NADPH2-citrocrom C reductazei, ca urmare a depresiei transcriptiei ADN-ARN in nucleu si a stabilizarii lipozomiale.

I n d u c t i a d e t i p s p i r o n o l a c t o n a provoaca cresterea NHDPH2-cirtocrom C - reductazei.

I n d u c t i a d e t i p 3 - m e t i l c o l a n t r e n produce o forma modificata a citrocromului P 450, cu alta specificitate de substrat.

Inducţia enzimelor metabolizante se poate datora şi interacţiunii dintre medicamente iar unele medicamente îşi pot creşte propria metabolizare (rezultând de exemplu, creşterea toleranţei la barbiturice).

II.6 EXCRETIA MEDICAMENELOR

Excretia medicamentelor este o alta forma de epurare (eliminare) a medicamentelor din organism, neschimbate sau sub forma de metaboliti.Excreţia medicamentelor se poate face pe mai multe căi. În primul rând, excretia se realizează la nivelul rinichilor, prin urina, astfel fiind eliminate moleculele purtătoare de sarcini electrice depline sau partiale, care nu sunt liposolubile. Mai puţin importante, dar posibile sunt şi alte căi de eliminare a medicamentelor din organism şi anume: excreţia biliară, excreţia intestinală şi excreţia prin plămâni, iar excreţia prin salivă, lapte şi piele, nu prezintă importanţă decât în cazuri rare şi mai ales pentru substanţe toxice.

Excretia renala este rezultatul a 3 procese, care sunt implicate în proporţii diferite, şi anume: filtrarea glomerulara, reabsorbtia tubulara si secretia tubulara.

F i l t r a r e a g l o m e r u l a r a are loc prin trecerea moleculelor de medicament sau metaboliţi ai acestuia prin capilarele glomerulare care, fiind foarte permeabile, permit trecerea majorităţii medicamentelor, cu exceptia compusilor macromoleculari. Trecerea moleculelor prin urina primara este functie de cantitatea de plasma filtrata (exprimata prin clearance-ul creatininei =120-130mil/min.) si de masura in care medicamentele se leaga de proteinele plasmatice.

43

R e a b s o r b t i a t u b u l a r a consta in trecerea medicamentelor din urina primara, prin epiteliul tubular, catre interstitiu si sange. Reabsorbtia este un proces pasiv de difuziune prin membrane. Substanţele liposolubile difuzeaza rapid si se reabsorb, ionii si moleculele polare nu pot difuza si raman in urina. Întrucât în general, procesul de metabolizare creşte polarizarea moleculelor, rezultă că el favorizează eliminarea prin urină. pH-ul urinar influenteaza reabsorbtia compuşilor disociabili astfel:

cresterea pH-ului urinar mareste disocierea si favorizeaza eliminarea substanţelor cu caracter acid;

scăderea pH-ului urinar mareste disocierea si favorizeaza eliminarea substanţelor bazice.S e c r e t i a t u b u l a r a a c t i v ă reprezinta un proces de

eliminare a medicamentelor prin intermediul sistemelor de transport specializat pentru:

acizi organici (anioni), care funcţionează pentru medicamentele acide, inclusiv metabolitii lor conjugati;

baze organice (cationi) care funcţionează pentru medicamentele bazice. Substanţele care se încadrează în fiecare din aceste grupe pot intra

în competiţie unele cu altele pentru secreţia tubulară, micşorându-şi reciproc eliminarea .Starea functionala a rinichilor influenteaza considerabil procesul de eliminare. In cazul medicamentelor eliminabile practic in intregime prin rinichi, eliminarea scade lent, odată cu micsorarea filtrarii glomerulare, pana la valoarea clerance-ului creatininei de 10 - 20 mil/ min., după care care eliminarea scade brusc.

E x c r e t i a p r i n b i l a se efectueaza prin mecanisme transportoare active specializate pentru: acizi organici, inclusiv metaboliti glucuronoconjugati, baze organice şi un al treilea mecanism care este specific pentru steroizi si glucozide tonicardiace. Compusii astfel secretati au în general masa moleculară mai mare de mare de 300. In excretia biliara este posibila competitia intre diferiţi acizi organici si între diferite baze pentu sistemul transportor. Prin bilă se elimina semnificativ hormonii steroizi, eritromicina, lincomicina, rimfamicina, tetraciclina, chinina etc. Prezenta in bila a antibioticelor este importanta in infectiile bilare.O parte din substantele care ajung in intestin cu bila, se reabsorb si intra in circuitul enterohepatic unde raman mult timp. Acest fenomen se petrece în cazul metabolitilor glucuronoconjugati, care sunt de multe ori hidrolizaţi de enzimele florei si mucoasei intestinale, devenind liposolubili si astfel putându-se reabsorbi.

E x c r e t i a p r i n s a l i v a se face prin difuziune si este cantitativ neimportanta. Concentraţia unor medicamente in saliva este

44

aproape de cea din plasma ceea ce permite dozarea lor din saliva, atunci când recoltarea sângelui este dificilă.

E x c r e c t i a p r i n l a p t e se realizeaza tot prin difuziune. Este importanta prin consecintele asupra sugarului.

E x c re t i a p u l m o n a r a are loc în cazul substanţelor volatile gazoase. Trecerea din sange in aerul alveolar esta rapida, cand solubilitatea acestora in sange este mica (cazul protoxidului de azot) si lenta în cazul substanţelor cu solubilitate mare in sange (cazul eterului

E l i m i n a r e a p r i n p i e l e se face sub forma dizolvată in secretia sudorala sau odata cu celulele cornoase si fanerele care se pierd şi este neimportanta cantitativ. Are însă semnificaţie terapeutică în anumite cazuri, respectiv în micozele cutanate, în care eficacitatea terapeutică a griseofulvinei (antibiotic antimicotic) depinde de depozitarea acesteia în piele şi eliminarea ei cu celulele cornoase şi fanere. De asemenea poate avea importanţă toxicologică, unele substanţe foarte toxice, ca arsenul sau mercurul, fiind detectabile în păr, mult timp după moartea prin intoxicaţie.Parametrii farmacocinetici

Urmărirea, cuantificarea şi modelarea circulaţiei medicamentelor in organism se realizează cu ajutorul unor parametrii cinetici. Aceştia sunt utilizaţi pentru elaborarea unor relaţii matematice şi a unor modele cinetice pe baza cărora se pot stabili corelaţii între vaiaţia concentraţiei substanţei medicamentoase in diferite compartimente şi in tesuturile tinta şi efectul lor terapeutic si toxicologic. Aceste corelaţii sunt folosite pentru stabilirea, în mod stiintific, a cailor de administrare si a dozele optime. De menţionat este faptul ca, există situaţii în care este necesară particularizarea individuală a tratamentului medicamentos, ceea ce implică stabilirea profilului farmacocinetic individual.

Principalii parametrii farmacocinetici sunt: biodisponibilitatea dupa administrarea orala;

volumul aparent de distributie; clerance-ul; timpul de injumatatire; concentraţia plasmatica.B i o d i s p o n i b i l i t a t e a (Bd) este parametrul care indica proportia din cantitatea de medicament administrată oral care este absorbită în sânge şi deci disponibilă pentru acţiunea farmacodinamică propriuzisă. Acest parametru se exprima ca raport procentual (Bd%) sau fractie (F) din concentraţia plasmatică a medicamentului după administrarea orală şi respectiv după administrarea intravenoasă a aceleaşi doze, calculându-se cu ajutorul formulei: Bd % = Cpo / Cpiv ٠100 sau F = Cpo / Cpiv

unde:

45

Cpo = conc plasmatica dupa administrare orala; Cpiv= conc plasmatica dupa adm. intravenos

Biodisponibilitatea se mai poate calcula şi cu formula:

Bd%=-ASCo /ASCiv .٠100 reprezentând raportul dintre ariile de sub curba variaţiei concentraţiilor plasmatice în funcţie de timp, notate ASC, în cazul celor două căi de administrare (0 – desemnează calea orală şi iv – calea intravenoasă).Valori mici ale biodisponibilităţii indica o absorbtie incompleta care poate fi determinată de:proprietăţile intrinseci ale moleculei de medicament;forma farmaceutică necorespunzatoare;tranzitul intestinal prea rapid; modificari patologice ale mucoasei digestive;inactivarea medicamentului in tubul digestiv sau la prima trecere prin ficat.V o l u m u l a p a r e n t d e d i s t r i b u t i e (Vd), este un parametru cu ajutorul căruia se fac aprecieri asupra distribuţiei medicamentului în organism. Acest parametru oferă indicaţii asupra volumului total de lichid in care s-a dizolvat medicamentul, luînd în considerare concentraţia sa din plasma (sau sânge). Volumul de distribuţie se exprimă practic prin raportul dintre cantitatea totală de medicament din organism şi concentraţia plasmatică la un moment dat. Dacă se ia în considerare modelul farmacocinetic obişnuit, conform căruia medicamentul se distribuie omogen într-un compartiment central, unic şi omogen, atunci volumul de distribuţie se calculează dupa formula:

Vd = D / Co Unde:D = doza administrata (de regula intravenos), exprimată in mg;Co = concentraţia plasmatica initiala, obtinută prin extrapolare şi exprimata in mg/l.Dacă distribuţia se face în diferite ţesuturi, în plus faţă de compartimentul central, atunci ea depinde de volumul şi factorii de partiţie pentru aceste ţesuturi. În acest caz se defineşte un volum de distribuţie constant (Vdc), care corespunde echilibrării concentraţiilor de medicament din sânge şi diferite ţesuturi şi reprezintă suma volumelor aparente de distribuţie în compartimentul central Vdce şi în cel tisular (Vdt).Vdc = Vdce + Vdt

46

Vd se exprima in litrii sau l/kg; în cazul administra\ări la obezi de medicamentele care patrund putin in grasimi se recomanda raportarea Vd la greuatea corporala ideala. Valorile numerice ale acestui parametru oferă indicaţii asupra distribuţiei medicamentului astfel (pentru un adult cu o greutate corporală standard de 70 Kg):- daca Vd este de circa 3l (0,04l/kg) rezulta ca distributia s-a facut in lichidul vascular, deoarece la un adult de 70 Kg, volumul plasmei circulante este de 3 l. daca Vd este de circa 14 l (0,2 l/kg), rezultă că distributia s-a efectuat şi extracelular. daca Vd este de 42 l (0,6 l/kg) ,distributia a avut loc in tot lichidul din organism.

De retinut ca Vd calculat cu relaţiile de mai sus are o semnificatie relativa, deoarece presupune o distributie uniforma (concentraţii egale de medicament) in toate compartimentele, ceea ce, de regula, nu este real (concentraţia de medicament depinzând de valoarea pKa, de parametrii cinetici ai procesului de legare de proteinele plasmatice şi tisulare, de solubilitatea în grăsimi, etc.). De exemplu, medicamentele care se leaga de proteinele plasmatice intr-o proportie mai mare decât de cele tisulare, cazul furosemidului, au un Vd aparent mai mic. Cele care se leaga mai mult de proteinele tisulare decat de cele plasmatice, cazul propanololului, au un Vd aparent mai mai mare.

În general, distribuirea exclusiv în compartimentul vascular caracterizează substanţele cu molecule mari (heparina, dextranii), care nu traversează practic peretele capilar. De asemenea, un volum de distribuţie apropiat de volumul plasmatic rezultă şi în cazul substanţelor legate în proporţie foarte mare de proteinele plasmatice, care trec în ţesuturi decât sub forma unor cantităţi foarte mici de molecule libere, suficiente însă pentru declanşarea efectului farmacologic (fenilbutazona, warfarina).

Substanţele polare, care pătrund cu greutate în celule se distribuie preponderent în compartimentul extracelular (antibioticele aminoglicozidice, tubocurarina).Substanţele liposolubile (barbituricele, diazepamul, fenitoina), care traversează cu uşurinţă membranele celulare se distribuie în toată apa din organism.

Acumularea în anumite ţesuturi poate determina creşterea Vd peste valoarea apei totale.

Valoarea Vd variază în funcţie de vârstă şi mai puţin de sex, în primul rând datorită valorilor diferite ale conţinutului de apă din organism. De asemenea Vd sufera modificari si in functie de anumite stari patologice (de ex. retentia hidrosalina creste volumul de distribuţie al unor medicamente uşor solubile în apă, care în mod normal se

47

distribuie extracelular într-un volum relativ mic (cum sunt antibioticele aminoglicozidice).

Cunoasterea Vd este importantă din punct de vedere clinic, deoarece permite reflectă relatia intre doza prescrisa si concentraţia plasmatica asteptata, şi permite aprecierea cantităţii totale de medicament din organism pe baza valorilor concentraţiilor plasmatice, măsurate dupa imceperea tratamentului.C l e a r a n c e-u l m e d i c a m e n t e l o r este un parametru farmaceutic primar care oferă informaţii privind viteza de epurare a medicamentului (v), prin raportarea acesteia la concentraţia de medicament (C) din lichidele biologice, conform formulei:

Cl = v / C

Se deosebesc mai multe tipuri de clearance (Cl) şi anume:Cl plasmatic, Cl sancvin, Cl sistemic total (hepatic, renal si al altor organe mai putin importante pentu eliminare), Cl intrinsec (viteza specifică unui anumit organ cu care se realizează eliminarea medicamentelor din plasmă)Clerance-ul plasmatic se determină după instalarea concentraţiei plasmatice constante (Cc), în mod obişnuit după introducerea medicamentului în perfuzie intravenoasă cu o viteză constantă V, folosindu-se formula:

Clp = V / Cc

Unde:V = viteza de introducere a medicamentului in organism (μg/min si kg) prin perfuzie intravenoasă;Clp = clerance-ul plasmatic in ml/min si kg;Cc = concentraţia plasmatică constantă (μg/ml)C l e a r a n c e - u l p l a s m a t i c (Clp) se poate calcula şi ca volumul de plasma care se epurează de medicament in unitatea de timp si se exprima in doua moduri:

Clp = ke ٠ Vd sau Clp = D / ASC

Unde:ke = const. de epurare proprie medicamentului ( ke = 0,693/t1/2) Vd = volumul aparent de distributie;D = doza administrata;ASC = aria totală de sub curba concentraţiei plasmatice in functie de timp.

48

Clerance-ul plasmatic este, de regula constant la concentraţii clinice uzuale, datorita faptului ca pentru majoritatea medicamentelor, epurarea variază cu concentraţia plasmatică după o funcţie liniară (cinetică de ordinul I). În aceste condiţii, rezultă că se poate calcula doza necesară menţinerii unei concentraţii plasmatice constante, corespunzătoare efectului terapeutic dorit, dacă se cunoaşte clerance-ul şi se măsoară concentraţia plasmatică de echilibru (constantă).

In mod uzual intre doză si concentraţia plasmatica Cp exista o proportionalitate directa, astfel ca dublarea dozei duce la dublarea Cp si respectiv injumatatirea dozei duce la injumatatirea Cp.In cazul cineticii de tip Michelis - Menten, care se aplică în cazuri rare, cand procesul de epurare este saturabil, respectiv viteza de epurare scade la doze mari de medicament, clearance-ul plasmatic total se exprima printr-o relatie mai complicata, care ţine seama de viteza maximă de epurare, iar relatia intre doza si Clp este neproportionala, respectiv cresterea dozei duce la o crestere hiperbolica a concentraţiei plasmatice. In acest caz stabilirea dozei trebuie facuta cu prudenta, necesitand supravegherea atenta a efectului clinic si masurarea Cp

În cazurile în care moleculele de medicament se leagă în proporţie mare de hematii se urmăreşte clearance-ul sanguin, ceea ce înseamnă ca se măsoară concentraţia de medicament din sângele total (nu numai din plasmă).

C l e a r a n c e - u l s i s t e m i c t o t a l (Cl t) este parametrul care permite aprecierea vitezei de epurare prin toate modalităţile posibile: metabolizarea în ficat, excreţia urinară şi celelalte căi mai puţin importante şi se exprimă prin clearance plasmatic, calculat ca sumă a clearance-ului hepatic, renal si altor organe mai putin importante pentru eliminare. Deci: Clt = Clr + Clh + Clal

unde: Clt = clearance-ul plasmatic total;Clr = clearance-ul renal;Clal = clearance-ul altor organeClr, Clh, Clal indica eficienta cu care organele respective elibereaza plasma (epureaza plasma) de medicament. Aceasta eliberare (epurare) a plasmei este influenţată de capacitatea maximă intrinseca (specifica) a organului respectiv (rinichi, ficat si a altor organe eventual) de a indeparta medicamentul din plasma (clearance intrinsec - Cl int) şi de perfuzia cu sânge a organului respectiv (Q).

Clorg = Q . Clint / (Q + Clint)

49

Rezulta ca atunci cand Clint depaseste mult aportul de sange, epurarea depinde în mod critic de valoarea circulatiei sangelui, iar daca Cl int este mult mai mic decat aportul de sange, atunci epurarea de catre organul respectiv este independenta de circulatia sangelui.C l e a r a n c e -u l r e n a l (Clren) se exprima conform formulei:

Clren = Clp x Fex

unde Fex = fractia de medicament excretat urinar, sub forma neschimbata (cand eliminarea este completa sub formă nechimbata Fex = 1).

În cazul insuficientei renale, cunoasterea Fex reprezinta un parametru cinetic foarte important, permitand aprecierea riscului de depozitareT I m p u l de î n j u m ă t ă ţ I r e este timpul necesar scaderii la jumatate a concentraţiei de medicament. in plasma. El nu este un parametru farmacocinetic primar, deoarece depinde atât de volumul de distributie, cât şi de procesul de epurare, prin relaţia:

t1/2 = 0,693 Vd / Clp

Deci t1/2 este proportional cu volumul de distributie si invers proporţional cu clerance-ul plasmatic.

Cunoasterea timpului de injumătăţitre permite: aprecierea timpului in care in conditii de administrare repetata a

medicamentului, prin acumularea treptata a acestuia se realizeaza o concentraţie constanta (in platou);

aprecierea duratei necesare pentru scăderea concentraţiei plasmatice scade catre 0, după încetarea administrării medicamentului.

stabilirea dozelor si a intervalului dintre doze.Întrucât diferitele stari patalogice pot modifica în mod variabil Vd si Clp

adică parametrii de care depinde t1/2, folosirea acestuia ca indicator al distrubuţiei şi epurării medicamentelor în diferite stări patologice este neconcludentă. C o n c e n t r a t I a p l a s m a t i c a este un parametru care poate fi corelat mai îndeaproape cu efectul terapeutic decât doza administrată, deoarece exprima direct cantitatea de medicament disponibila pentru actiune, eliminand interferentele de ordin farmaceuitic si farmacocinetic dependente de medicament, forma farmaceutica, calea de administrare, absorbtia, particularitatile de metabolizare, etc. Concentraţia plasmatica este însă numai o apreciere, o reflectere relativa a concentraţiei tisulare, efectul biologic depinzand in final de concentraţia de medicament in tesutul tinta, la locul de actiune. In consecinta, efectul biologic poate fi apreciat numai dupa realizarea unui echilibru intre concentraţia

50

plasmatica si cea tisulara, deoarece medicamentul persista mai indelungat in tesuturi decat in plasma si prin urmare durata efectului este mai mare decat timpul cât concentraţia plasmatică se menţine în zona terapeutică.

Pe lângă concentraţia plasmatică, eficacitatea terapeutică este influenţată reactivitatea farmacodinamica, intodeauna dependenta de substratul asupra căruia acţionează medicamentul si de individualitatea fiziologică a individului tratat.

51

52

CAPITOLUL III

F A R M A C O D I N A M I A G E N E R A L A

Farmacodinamia generală este acea ramură a farmacologiei care studiază efectele medicamentelor şi mecanismele de acţiune ale acestora asupra organismelor vii, la diferite nivele. Dacă farmacocinetica poate fi privită ca ramura farmacologiei care studiază modificările pe care le suferă medicamentele ca urmare a interacţiunii lor cu organismele vii, farmacodinamia studiază modificările pe care le suferă organismele ca urmare a interacţiunii lor cu medicamentele.

Activitatea biologică a substanţelor medicamentoase presupune o interacţiune iniţială de tip chimic sau fizico-chimic cu molecule componente ale materiei vii. Această interacţiune primară, la nivel molecular, declanşează un complex de reacţii, o cascada de fenomene fizico-chimice la nivel celular, tisular, in organe si sisteme si in final asupra organismului in intregime, având ca rezultat efectul farmacologic global, adică răspunsul organismului la medicamente.

III.1 ACTIUNEA MEDICAMENTELOR LA NIVEL MOLECULARIn funcţie de natura lor, mai exact în funcţie de structura chimică a

substanţei farmaceutice, medicamentele pot exercita asupra organismelor vii două tipuri de acţiuni: acţiuni specifice şi acţiuni nespecifice. Acţiunea specifică a unui medicament se datorează proprietăţii sale de a interacţiona cu anumite structuri macromoleculare componente ale materiei vii, ca urmare a afinităţii fizico-chimice şi/sau conformaţionale dintre medicament şi aceste macromolecule endogene, denumite f a r m a c o r e c e p t o r i, existente în cantitate mică în componenţa organismelor.

Acţiunea nespecifică a unui medicament se datorează interacţiunii acestuia cu anumite molecule componente ale materiei vii, dar prin intermediul unor mecanisme fizice sau fizico-chimice simple, cum sunt:

reacţiile de neutralizare acido-bazice pe care se bazează efectul antiacidelor gastrice;

reglarea echilibrului osmotic (acţiunea manitolul ca diuretic osmotic, a purgativelor saline şi a substituenţilor coloidali de plasmă);

modificarea fluidităţii membranelor neuronale de către anestezicele locale, care are ca urmare blocarea transmiterii impulsului nervos;

53

dezorganizarea brutală a structurilor celulare, produsă de dezinfectante, cu consecinţa inactivării unor sisteme enzimatice esenţiale pentru suprevieţuirea celulei

Farmacoreceptorii şi interacţiunea medicament-farmacoreceptorFarmacoreceptorii sunt macromolecule componente ale

organismelor vii, care, datorita structurii lor chimice si conformaţiei lor spaţiale au capacitatea de a lega în mod specific substanţe active cu moleculă relativ mică, formând cu acestea complexe capabile de a exercita anumite acţiuni biologice.

Farmacoreceptorii multor medicamente sunt macromolecule care pot forma complexe şi cu alte molecule endogene, care îndeplinesc anumite funcţii fiziologice cum sunt: neurotransmiţătorii, hormonii, autacoizii sau alţi compuşi activi biologic, proprii organismului.

Majoritatea farmacoreceptorilor sunt proteine sau acizi nucleici şi pot avea funcţii enzimatice, în sens de biocatalizatori, funcţii de transport prin membrane sau pot reprezenta componente structurale importante pentru biologia celulară.

Dacă un farmacoreceptor este un component al unui sistem funcţional răspândit în mai multe sisteme anatomice, valabil deci pentru mai multe categorii de celule, efectul va fi resimţit în la nivelul întregului organism. Dacă receptorul este propriu unei anumite categorii de celule, efectul se va resimţi doar la nivelul ţesutului corespunzător. Intervenţia la nivelul unor sisteme vitale poate avea repercursiuni terapeutice majore, dar în acelaşi timp poate prezenta şi un risc major al unor reacţii toxice severe.

Interacţiunea medicamentului cu receptorul este posibilă datorită faptului că pe suprafaţa macromoleculei receptorului există un sediu de legare, complementar din punct de vedere chimic, electric sau spaţial cu molecula medicamentoasă, ceea ce face ca receptorul să recunoscă în mod specific semnalul chimic reprezentat respectiva moleculă. Prin analiza relaţiilor între structura chimică şi activitatea unor medicamente s-au putut stabili caracteristicile indispensabile pentru fixare, adică pentru acţionarea receptorilor şi prin deducţie, caracteristicile suprafeţei active a acestora.

În general, legaturile intre medicament si farmacoreceptor sunt instabile. Ele se bazează pe forţe de atracţie electrostatică, punti de hidrogen, forte van der Waals, care consolidează mai mult sau mai puţin complexul, făcându-l să reziste la energia agitaţiei termice. Complexele de acest fel sunt labile, medicamentul legându-se si deslegându-se de pe receptor rapid si de mai multe ori. Mai rar, între medicament şi farmacoreceptor se formează legături covalente, puternice, care conduc la formarea de complexe stabile, determinand un efect prelungit, uneori

54

toxic. Medicamentele ce conţin ioni metalici pot forma complexe coordinative la nivelul sediilor de legare de pe suprafaţa macromoleculei receptor.

Capacitatea unui medicament de a se fixa specific de anumiti receptori reprezinta afinitatea medicamentului.

M e d i c a m e n t e a g o n i s t e sunt substantele medicamentoase care au capacitatea de a forma complxe medicament-receptor, care declanşează o secvenţă de procese fizice-chimice si biochimice cu repercusiuni functionale. În acest caz medicamentul are pe lânga afinitate si o activitate intrinseca, adică provoaca fenomene cu repercusiuni functionale. Se presupune ca declansarea fenomenelor functionale se datoreaza initial unor modificari conformationale ale macromoleculei receptor, ca urmare a interacţiunii cu molecula de medicament, ceea ce determina, direct sau indirect, modificari de permeabilitate a membranei, de activitate enzimatica, modificări ale unor mecanisme transportoare.

Cuplul medicament-receptor initiaza intrarea în funcţiune a unor mecanisme amplificatoare - reactii enzimatice secventiale in cascada, transformari energetice, ceea ce explica consecintele functionale majore ale unor interactiuni foarte modeste cantitativ. M e d i c a m e n t e l e a n t a g o n i s t e au de asemenea afinitate pentru receptori, insa fixarea de receptori este imperfecta şi ca urmare nu pot declanşa mecanisme amplificatoare şi fenomene cu consecinţe funcţionale, responsabile de activitate biologica. Ele împiedică însă fixarea de receptori a altor molecule endogene care au afinitate pentru receptorul respectiv, precum şi a medicamentelor agoniste, întrucăt intra in competitie cu acestea pentru sediul de legare de pe macromoleculele receptoare. Prin urmare, medicamentele antagoniste împiedică efectul moleculelor agoniste.

In concluzie, medicamentele care se fixează pe receptori şi îi acţionează, provocând efecte specifice sunt de tip agonist. Cele care se fixează de receptori, dar nu îi acţionează sunt de tip antagonist. Prin urmare, antagoniştii blochează receptorii, făcându-i indisponibili pentru fixarea agoniştilor şi deci indisponibili pentru exercitarea acţiunii agoniştilor.

Elucidarea structurii farmacoreceptorilor a pornit de la structura suprafeţei de legare, bazându-se pe caracterul complementar al acesteia cu moleculele pe care le recunoaşte şi a avansat ca urmare a folosirii unor tehnici complexe de identificare, izolare, purificare şi analiză chimică, bazate pe utilizarea de liganzi specifici. În acest mod s-au evidenţiat diferite familii, tipuri şi subtipuri de receptori.

55

Tipuri de farmacoreceptoriÎn funcţie de structura lor şi de sistemele cu care sunt conectaţi,

farmacoreceptorii se împart în 4 superfamilii:1. Receptorii memebranari înglobând un canal ionic sunt alcătuiţi dintr-o proteină alosterică cu structură tetramerică sau pentamerică, fiecare subunitate traversând de 4 ori membrana celulară; porţiunile terminale (NH2, COOH) ale catenei polipeptidice sunt localizate extracelular. Faţa hidrofilă a unuia din segmentele intramembranare delimitează canalul ionic membranar efector, adică responsabil de efectul farmacologic. Interacţiunea acestui tip de receptor cu un agonist specific are ca urmare deschiderea sau închiderea canalului membranar, ceea ce are ca urmare modificarea încărcării electrice membranare, fie prin depolarizarea membranei şi fenomene de excitaţie, fie prin hiperpolarizarea membranei şi fenomene de inhibiţie.2 Receptorii membranari cu funcţie enzimatică sunt proteine transmembranare care se caracterizează prin faptul că fixează agonistul la nivelul porţiunii extracelulare şi au un sediu catalitic, responsabil de o activitate enzimatică în porţiunea intracelulară, dinspre citoplasmă. Interacţiunea cu aceşti receptori determină nemijlocit modificarea funcţiei lor enzimatice, cu consecinţe metabolice şi funcţionale.3. Receptorii membranari în serpentină cuplaţi cu proteine reglatoare au o alcătuire complexă, în care intră:- o proteină receptoare a semnalului reprezentat de agonist, proteină care traversează de 7 ori membrana celulară şi ale cărei capete terminale sunt situate astfel: extracelular (NH2

) şi respectiv intracelular (COOH);- o altă proteină (de cuplare) cu funcţie reglatoare (multe din aceste proteine sunt proteine G, adică proteine reglatoare dependente de GTP);- un sistem efector, constând într-un canal ionic sau o enzimă membranare.

Agonistul se fixează pe suprafaţa externă a primei proteine cu funcţie receptoare propriu-zisă pe care o activează, determinând o modificarea conformaţională care se transmite la o proteină G (există mai multe tipuri de proteine G). Proteina G se cuplează apoi fie pozitiv (stimulator), fie negativ (inhibitor), cu o enzimă membranară, capabilă să pună în funcţiune anumiţi metaboliţi celulari majori, denumiţi mesageri secunzi (mesagerii primi ai informaţiei sunt reprezentaţi de moleculele care interacţionează cu receptorii).

Principalele enzime membranare care pun în funcţiune mesageri secunzi sunt adenilat-ciclaza şi fosfolipaza C.

Adenilat-ciclaza catalizează transformarea ATP în AMPc (adenozin monofosfat ciclic). Adenilatul ciclic este un mesager secund care activează protein-kinaze specifice, declanşând astfel procese de fosforilare şi activare enzimatică secvenţială.

56

Fosfolipaza C este o enzimă membranară care descompune fosfatidilinozitolul în inozitoltrifosfat (ITP) şi diacilglicerol (DAG). Aceşti metaboliţi reprezintă un sistem mesager secund, care funcţionează astfel:

ITP stimulează eliberarea de ioni de calciu din depozitele celulare; calciul, cuplat cu calmodulina (o proteină specifică), activează anumite protein-kinaze, care catalizează apoi fosforilări consecutive în lanţ.

DAG, împreună cu ionii de calciu activează protein-kinaza C, o altă enzimă fosforilantă; Funcţionarea acestor sisteme mesagere secunde, reprezentate de

adenilatul ciclic şi de ITP-DAG/Ca2+ poate fi modificată, ca urmare a activării anumitor farmacoreceptori specifici, de către catecolamine, serotonină, acetilcolină, peptidele opioide, astfel manifestându-se o parte din efectele acestor neurotransmiţători.

Proteină receptoare ↓Proteină G ↓Adenilat ciclază ↓AMP ciclic ↓Protein-KinazeAMPc dependente ↓ 6. Răspuns celular

1. Proteină receptoare ↓Proteină G ↓Fosfolipază C ↓ITP-DAG/Ca ↓Protein-Kinaze Ca2+

calmodulin dependente ↓ 6. Răspuns celular

Fig.3. Etapele care urmează activării receptorilor cuplaţi cu proteina G - 1,2; 3 – enzima membranară modificată consecutiv; 4 – mesagerul secund; 5 – enzimele activate de mesagerul secund; 6 – răspunsul celular consecutiv

4. Receptorii nucleari, sunt receptori care au o componentă citoplasmatică şi o alta la nivelul cromatinei, de unde şi denumirea de receptori nucleari. Moleculele (hormoni steroidici, hormoni tiroidieni, vitamina D) care acţionează asupra acestor receptori sunt solubile în grăsimi şi pătrund cu uşurinţă în celulele ţintă. Aceşti receptori au o structură complexă, fiind alcătuiţi dintr-o porţiune nespecifică ce conţine o secvenţă de aminoacizi comună şi 3 domenii funcţionale specifice. Primele două domenii sunt situate în aceleaşi două poziţii relative pentru toţi receptorii.

57

un domeniul care leagă molecula agonistă şi este cuprins în regiunea carboxi-terminală;

al doilea domeniu, prin care se realizează legarea de ADN se află în porţiunea de mijloc a proteinei;

al treilea domeniu este reprezentat de regiunea ce conţine grupa amino-terminală şi are funcţia de reglare a transcripţiei genice. Moleculele de agonist care trec prin membrană şi ajung în celulă se

leagă de receptorii nucleari specifici. Consecutiv, aceştia sunt activaţi şi complexul agonist-receptor se fixează de ADN la nivelul unui situs specific. Legarea de acidul nucleic presupune un proces de dimerizare a receptorului şi de rearanjare a cromatinei. Receptorii de acest tip pot fi homodimeri (receptorii pentru glucocorticoizi, mineralicorticoizi, androgeni, progesteron) sau heterodimeri (receptorii pentru hormonii tiroidieni, vitataminele D, acizii retinoici). Legarea de ADN este urmată de activarea funcţiei transcripţionale, receptorii nucleari acţionând ca factori de transcripţie. Efectul final se datorează modificării sintezei unor proteine enzimatice sau de altă natură.

Reactivitatea tisulară la medicamente este influenţată de mecanisme de reglare care intervin mai ales în cazul receptorilor pentru care există agonişti endogeni.

Un factor de reglare important este echilibrul ionic. În anumite cazuri (receptorii dopaminergici şi al peptidelor opioide), legarea agonistului este condiţionată de o concentraţia optimă a ionilor de Na. Agoniştii, prin prezenţa sau absenţa lor pot regla capacitatea de fixare a receptorilor, funcţionalitatea şi numărul lor. Minusul cronic de agonist face să crească reactivitatea tisulară la acesta, după cum plusul diminuează reactivitatea.

Interacţiuni medicament - farmacoreceptorÎn cazul agoniştilor, cuplarea de receptor se traduce prin efect.

Pentru elucidarea diferitelor aspecte calitative şi cantitative ale interacţiunii medicament - farmacoreceptor se folosesc două teorii şi anume teoria ocupaţională şi teoria activităţii intrinseci.

Teoria ocupaţională se bazează pe principiul că efectul farmacologic este proporţional cu numărul receptorilor ocupaţi. Interacţiunea moleculei de medicament cu receptorul se conformează, de regulă, legii acţiunii maselor. Cantitatea de receptori ocupaţi (Cmr) este proporţională cu cantitatea de medicament (Cm) şi cantitatea de receptori disponibili (Cr), prin intermediul a două constante: constanta vitezei de asociere (k1) şi constanta vitezei de disociere (k2), raportul k1/k2

reprezentând constanta de echilibru a reacţiei sau constanta de afinitate k3.Cmr = Cm Cr k1/ k2 sau Cmr = Cm Cr k3

58

Deoarece concentraţia complexului medicament-receptor corespunde efectului (E), se poate scrie că:E = Cm Cr k3

Prin urmare: efectul este proporţional cu doza de medicament, cantitatea receptorilor disponibili şi afinitatea pentru receptori.Reprezentând grafic variaţia efectului în funcţie de doza de medicament (adică relaţia doză-efect) se obţine o curbă hiperbolică cu convexitatea în sus (A). Reprezentarea grafic variaţia efectului în funcţie de logaritm din doza de medicament se obţine o curbă sigmoidă (B), care are avantajul de a cuprinde un domeniu de doze mai larg şi de a permite detalierea datelor referitoare la dozele mici.

Când două medicamente acţionează asupra aceloraşi receptori, producând acelaşi tip de efect, forma curbelor sigmoide este aceeaşi; când mecanismul de acţiune e diferit, forma curbelor se deosebeşte.

Centrul de simetrie al acestei curbe, din porţiunea ei de mijloc, care de fapt este o linie dreaptă, corespunde pe abscisă dozei care produce 50% din efectul maximal. Efectul maximal este efectul rezultat ca urmare a cuplării substanţei cu toţi receptorii disponibili. Acest efect maxim, respectiv eficacitatea maximă, indică intensitatea de acţiune a unui medicament şi corespunde proiecţiei pe ordonată a înălţimii curbei sigmoide log doză – efect În funcţie de natura lor, adică de structura lor chimică, substanţele medicamentoase au afinităţi diferite pentru receptori, conform constantei de echilibru ka. Aceasta explică de ce substanţe diferite, deşi interacţionează cu aceeaşi receptori, sunt active în doze diferite, ceea cxe înseamnă că au potenţe diferite.

Potenţa unui medicament exprimă domeniul dozelor eficace, corespunzător proiecţiei pe abscisă a curbei sigmoide log doză – efect (B).

Atunci când moleculele de medicament ocupă 50% din receptori, deci la 50% din efectul maximal, concentraţia medicamentului corespunde inversului constantei de afinitate, 1/ka, parametru folosit pentru definirea potenţei unui medicament.

Aplicarea simplă a legii acţiunii maselor, teoria ocupaţională, nu poate explica toate aspectele cantitative ale interacţiunii medicament-receptor. Astfel, dacă efectul ar depinde numai de cantitatea de receptori ocupaţi, substanţele care interacţionează cu acelaşi receptor ar trebui să aibe aceeaşi intensitate de acţiune, ceea ce, uneori nu corespunde realităţii.

Conform teoriei activităţii intrinseci, fixarea de receptori poate declanşa, în funcţie de substanţă, efecte de intensitate diferite. Conform acestei teorii există agonişti deplini, care au o activitate intrinsecă maximă, respectiv provoacă un efect maximal şi agonişti parţiali, care provoacă efecte submaximale (în comparaţie cu agoniştii deplini). Se

59

poate considera că există o gamă largă de valori ale activităţii intrinseci, între 0 (pentru antagonişti) şi valoarea maximală pentru agoniştii deplini.Agonist parţial: substanţă care acţionează în mod tipic asupra aceluiaşi receptor ca alţi agonişti endogeni sau exogeni (medicamente), dar nu poate produce răspunsul biologic maxim caracteristic unui agonist deplin, indiferent de doză.

Activitate intrinsecă a unui agonist: constanta de proporţionalitate între capacitatea agonistului respectiv de a activa receptorul specific şi capacitatea de activare a aceluiaşi receptor de către compusul cu activitate maximă dintr-o serie de agonişti analizaţi. Astfel, activitatea intrinsecă a unui agonist deplin este 1, iar a unui antagonist este 0. Activitatea intrinsecă este comparativă cu constanta Michaelis (Km) a enzimelor.

Pentru anumiţi receptori au fost descrise suprafeţe de fixare multiple, active sau inactive, care pot fi independente sau în interrelaţie prin modificări alosterice. Acestea complică relaţia doză-efect, dar poate explica anumite particularităţi ale acestora.

III.2 MECANISME DE ACTIUNE

Actiunea medicamentelor asupra canalelor membranare C a n a l e l e m e m b r a n a r e sunt pori inclusi in proteinele

membranare sau marginiti de acestea.Aceste canale (pori) permit trecerea prin d i f u z i u n e c o n t r o l

a t a a ionilor de Na+, K+,Ca2+, Cl-, etc conform gradientului de

concentratie , precum si traversarea anumitor molecule, hidrosoolubile de dimensiuni mici.

Trecerea pasiva a ionilor de Na+ si de Ca2+, determina depolarizarea, generand un potential post sinaptic excitator si potentialul de actiune cu excitatie consecutiva.

Efluxul ionilor de potasiu si influxul ionilor de clor determina hiperpolarizarea, respectiv potentialul post sinaptic inhibitor.

Canalele membranare sunt prevazute cu mecanisme tip filtru si cu mecanisme tip poarta.

Mecanismele tip filtru confera canalelor specificitate fata de anumiti ioni, fiind dependente de anumite forme, dimensiuni, grupe chimice ale ionilor.

Exista canal separate pt. ionii de Na+ si K+ la nivelul membranei axonice, si canale comune la nivelul membranei sinaptice, canale pt. Ca, Cl- si altii.

Mecanismele tip poarta inchid si deschid canalele. Aceste mecanisme pot fi actionate electric, prin modificarea potentialului membranelor(ex. canalele de sodiu si potasiu din membrana axonala sau

60

canalele de Ca2+ din miocard si muschi netezi vasculari). Alte mecanisme de tip poarta pot fi actionate chimic,ca urmare a modificarilor conformationale determinate de cuplarea unor molecule active cu receptori specifici: astfel canalele comune pt. Na+ si K+ din membranele sinaptice pot fi deschise sub influenta transmitatorului chimic (neurotransmitatorului) sau a unor molecule analoage. Pompele ionice sunt mecanisme de transport specific si reprezinta o alta modalitate de asigurare a trecerii prin membrane a ionilor si a altor molecule. Ele functioneaza specific pentru anumiti ioni, transportandu-i cu consum de energie, impotriva gradientului de conc. Pompele de Na+/K+ si cea de Ca2+ sunt ATP-aze specifice, sensibile la ionii respectivi care mentin concentratia fiziologica a acestora. Glicozidele cardiace modifica functia acestor pompe la nivelul miocardului. Pompa protonica H+ este o K+-ATP-aza care asigura secretia ionilor de H+ de catre celulele parietale din mucoasa gastrica, cu formare de HCl. Omeprazolul, medicament antrulceros, blocheaza aceasta pompa si impiedica astfel secretia de acid.

Actiunea medicamentelor la nivelul nucleului si al unor organite celulare

In afara de glucocorticoizi, hormoni steroidici, vitamine D, care actioneza asupra unor receptori nucleari, functionand ca factori de prescriptie, exista si o serie de medicamente care actioneaza la nivel intracelular, dupa cum urmeaza: - ADN-ul poate fi afectat de unele medicamente anticanceroase care provoaca toxicitate sau impiedica sinteza de novo a acestui acid nucleic; - ribozomii sunt sedii ale sintezei proteice si suporta de asemenea influente medicamentoase. De exemplu, unele antibiotice intervin in functia ribozomilor bacterieni, inhiband sinteza proteica bacteriana sau generand formarea de polipeptide anormale. - formatiunile veziculare sau granulare de depozit din anumite celule contin substante endogene - acetilcolina, hixtamina, 5-hidroxitriptanina, GABA, peptide, depozitate sub forma inactiva. Aceste substente pot fi eliberate, in forma activa, functionand ca neurotransmitatori, modulatori ai transmisiei sinaptice, neurohormoni sau hormoni, autocoizi, cu functii importante. Disponobilizarea lor biochimica si fiziologica poate fi influentata (modificata) prin interventie medicamentoasa sau toxica.

CAPITOLUL IV

61

FARMACOTOXICOLOGIE GENERALA

IV.1 EFECTE SECUNDARE TOXICE

Aparat sanguinAplazie medulara dupa cloramfenicol, penicilina, streptomicina,

sulfamide, fenitoina, aspirina, fenacetina, fenilbutazona, tolbutamid; agranulocitoza, dupa cloramfenicol, peniciline, streptomicina, sulfamide, aspirina, fenilbutazona, aur, acid etacrinic, tolbutamid, barbiturice, clorpromazina, agenti alchilanti, antimetaboliti etc; anemie megaloblastica, dupa metotrexat, trimetoprin, izoniazida, fenitoina,( barbiturice, alcool,clororochina, contraceptive orale; anemie hipocroma, dupa izoniazida, cloramfenicol, alcool, anticoagulante, aspirina; anemie hemoli ti ca, dupa peniciline, rifampicina, izoniazida, P.A.S. sulfamide, indometacina, fenacetina,chinina, chinidina; Trombocitopenie dupa agenti alchilanti, antimetaboliti citotoxici, cloramfenicol, penicilina, tuberculostatice, sulfamide, fenitoina, aspirina, fenilbutazona, preparate de aur, chinina, chinidina, barbiturice, meprobamat, antihistaminice, glucocorticoizi.

Aparat renalNefropatia tubulara poate apare dupa antibiotice aminoglicozidice,

unele cefalosporine, rifampicina, paracetamol; nefropatie interstitiala acuta dupa antiinflamatorii nesteroidiene, sulfamide, unele peniciline, rifampicina; nefropatie glomerulara cronica dupa penicilamina, probenecid, aur etc; insuficienta renala acuta dupa antihipertensive, diuretice, captopril, enalapril, opioide in doze mari; nefrocalcinoza dupa compusi de calciu, vitamina D etc; retentie lichidiana dupa corticoizi, fenilbutazona, indometacin, clonidina;

Aparat digestiv Stari patologice gastro intestinale; greata si voma dupa tetraciclina, eritromicina, citotoxice anticanceroase, opioide, aminofilina, supradozare de digitala etc; gastrite hiperacide, ulcer gastric sau duodenal dupa corticoizi, fenilbutazona, aspirina; diaree, enterita, colita dupa purgative iritante, peniciline, tetraciclina, cloramfenicol, rezerpina, metildopa, guanetidina, digitalice; constipatie dupa opioide, codeina, atropina, carbonat de calciu, hidroxid de aluminiu si alte antiacide, vincristina, vinblastina.

Ficat  Hepatita acuta sau subacuta dupa paracetamol, fenacetina, fenilbutazona, metildopa, sulfamide, P.A.S., izoniazida, rifampicina, eritromicina, mercaptopurina etc.; hepatita cronica activa dupa

62

clorpromazina, metildopa, azatioprina, metrotexat; steatoza hepatica dupa tetraciclina, ciroza hepatica dupa metrotexat, supradozare de vit. A; icter colestatic dupa steroizi anabolizanti, contraceptive orale, clorpromazina etc; litiaza renala dupa estrogeni si contraceptive orale; tumori hepatice dupa estrogeni, unele contraceptive orale, steroizi androgeni si anabolizante;

Aparat respiratorAstm bronsic dupa acid acetilsalicilic, peniciline, eritromicina,

cefalosporine, streptomicina, tetraciclina, sulfamide, ioduri, propanolol etc; lupus eritematos cu determinari pulmonare dupa P.A.S., izoniazida, peniciline, streptomicine, tetraciclina, hidralazina, procainimida, chinidina, fenitorina, fenilbutazona, aur;

Aparat endocrinSindrom Cushingoid dupa glucocorticoizi; hipoglicemie dupa

insulina si antidiabetice orale, fenomene de hipertiroidism, dupa hormoni tiroidieni; diabet reversibil dupa glucocorticoizi, contraceptive orale, unele diuretice tiazidic hipertiroidism si fenomene gusogene dupa iod, ioduri, uneori fenilbutazona, P.A.I ariodarona;

Aparat musculo-scheleticMialgii si crampe musculare pot aparea dupa glucocorticoizi;

dureri muscula. apar dupa Tratament prelungit cu diuretice; osteoporoza poate fi provocata de do; indelungate cu glucocorticoizi, heparina etc; osteomalacia sau rahitismul es favorizat de medicatia antiepileptica (fenobarbital, fenitoina); lupusul eritematc diseminat poate aparea dupa proeainamida, hidralazina, izoniazida si fenitoina;

Reactii cutanate diverseAcnee, alopecie, eritem polimorf, eruptii, lupus, pigmentari

cutanate, urticar, etc. apar uneori dupa glucocorticoizi, steroizi androgeni si anabolizant contraceptive, hormoni, ioduri, fenobarbital, propantelina, P.A.S., izoniazid ciclofosfamida, aur, heparina, peniciline, sulfamide, fenilbutazona, antimalaric barbiturice, aspirina, tetraciclina, diuretice tiazidice, sulfamide antidiabetice, aci nalidixic;

Incompatibilitatii sau interactiunile presupun utilizarea a doua sau mai muli substante care pot provoca efecte anormale.

IV.2 DEPENDENTA

Dependenţa este un fenomen complex ocupând un loc cu totul aparte În cadrul reacţiilor adverse. Farmacodependenţa se caracterizează prin consumul abuziv, nejustificat al unor substanţe care va duce la intoxicaţia periodică sau cronică a organismului. Printre factorii care contribuie la instalarea farmacodependenţei pot fi:

mediul social;

63

substanţa administrată (profilul farmacocinetic, farmacodinamic şi farmacotoxicologic al acesteia); cantitatea administrată abuziv şi frecvenţa administrării substanţei; reactivitatea individuală;

Farmacodependenţa se caracterizează prin patru componente esenţiale:

dependenţa psihică care reprezintă o stare psihologică aparte, manifestată prin dorinţa invincibilă a individului de a consuma substanţa respectivă, acesta creându-i o stare subiectiv plăcută (euforie), iar lipsa ei ducând la disconfort psihic; dependenţa psihică depinde de factori de ordin psihologic, social şi de reactivitatea individului; individul va fi preocupat în permanenţă de procurarea substanţei respective, fiind conştient că se expune unor riscuri, din cauza faptului că substanţa consumată abuziv îi dăunează atât sănătăţii proprii, cât şi familiei şi societăţii; .

toleranţa - apare datorită administrării frecvente a substanţei incriminate ca urmare a diminuării progresive a efectului, ducând la necesitatea creşterii dozei pentru obţinerea efectului aşteptat; dezvoltarea toleranţei evoluează paralel cu dependenţa fizică, aceste fenomene putând apărea încă de la primele doze administrate; toleranţa poate avea o explicaţie farmacocinetică, dar de regulă toleranţa se produce prin mecanism farmacodinamic realizându-se o scădere a reactivităţii neuronilor interesaţi ca urmare a intervenţiei unor mecanisme adaptative ale organismului, ceea ce va duce la scăderea efectului;

dependenţa fizică apare după o anumită perioadă de la instalarea dependenţei psihice, reprezentând o stare patologică determinată de administrarea repetată a substanţei respective; instalarea dependenţei fizice se explică prin intervenţia unor mecanisme fiziologice compensatorii de adaptare a organismului la acţiunea medicamentului, prin modificări biochimice; se presupun mecanisme ca:

-modificarea echilibrului fiziologic al unor neurotransmiţători sau modulatori ai transmisiei sinaptice (catecolamine, peptide opioide); -modificarea funcţiei anumitor sisteme enzimatice prin interferarea unor mecanisme chimice de control retroaferent; -sensibilizarea prin denervare chimicăîÎn periferie;

La întreruperea administrării substanţelor respective apar tulburări supărătoare, simptome caracteristice, uneori foarte grave (sindrom de abstinenţă, de retragere sau sevraj - withdrawal syndrom) care se datorează probabil fenomenelor compensatorii de adaptare a organismului;

64

psihotoxicitatea - este o altă caracteristică a dependenţei reprezentând starea de intoxicaţie cronică; aceasta se manifestă prin tulburări psihice şi somatice ducând la decăderea progresivă a individului, tulburări de comportament cu aspect psihotic, precum şi tulburări vegetative grave; tratamentul dependenţei este foarte dificil, fiind implicaţi foarte mulţi factori, făcându-se numai în condiţii de spitalizare, sub supraveghere medicală severă. Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) clasifică

farmacodependenţa în funcţie de substanţa activă care o generează, luând în considerare următoarele clase de compuşi:

opioidele (analgezicele stupefiante naturale şi de sinteză); cocaina; amfetamina şi derivaţii acesteia; substanţele halucinogene (canabinoide, LSD25, peyotl,

mescalina); hipnotice-sedative-anxiolitice; alcoolul; solvenţii organici. Forma cea mai gravă a dependenţei se numeşte eufomanie,

narcomanie, toxicomanie sau addicţie. O formă mai puţin gravă de dependenţă este obişnuinţa, habituaţia sau acutumanţa.

La nivel mondial funcţionează Comisia pentru Stupefiante şi Organismele Internaţionale de Control al Stupefiantelor (OICS). La nivel european funcţionează Centrul European de Monitorizare a Medicamentelor şi a Addicţiei la Medicamente (EMCOOA) cu sediul la Lisabona, precum şi Centrul European de Informare asupra Addicţiei la Medicamente (REITOX).

IV.3 TOLERANTĂ, TAHIFILAXIE

Toleranţa reprezintă o sensibilitate scăzută sau diminuată faţă de acţiunile unor medicamente. Ea poate fi de două tipuri: toleranţă înnăscută sau congenitală; toleranţă dobândită sau câştigată; Toleranţa înnăscută

Toleranţa Înnăscută poate fi o particularitate individuală a unui grup care prezintă rezistenţă la anumite medicamente sau sensibiltate redusă la acţiunea unor medicamente (de exemplu, hidroxilatorii rapizi reprezintă o grupă de indivizi care au o sensibilitate redusă la acţiunea anticoagulantelor, a unor antidepresive, respectiva unor β-blocante etc.), necesitând doze mari din aceste medicamente. De asemenea, un grup de indivizi prezintă rezistenţă la medicamentele metabolizate prin acetilare

65

(izoniazida, hidralazina, procainamida), datorită activităţii crescute a N-acetil-transferazei, efectele secundare ale acestor medicamente fiind minore.

Se descrie şi toleranţa de specie, în cazul animalelor, acestea având un echipament enzimatic capabil să metabolizeze rapid unele substanţe medicamentoase (de exemplu, iepurele este rezistent la atropină datorită enzimei atropin-esterază care metabolizează rapid medicamentul). Toleranţa dobândită

Toleranţa dobândită constă în diminuarea progresivă a efectului în urma admninistrării repetate de medicament, menţinerea efectului necesitând creşterea dozei. Toleranţa dobândită poate fi:

acută sau tahifilaxie; cronică sau obişnuinţă;

Toleranţa acută sau tahifilaxia este un tip particular de toleranţă care se instalează în experiment acut după administrări repetate de medicament, la intervale scurte, cu diminuarea progresivă a intensităţii efectului. Acest tip de toleranţă se caracterizează prin:

reversibilitate după întreruperea tratamentului; instalare rapidă; diminuarea treptată a efectului până la dispariţia totală a acestuia;

durată scurtă, în cazul întreruperii tratamentului cu medicamentul respectiv.

Mecanismul producerii tahifilaxiei: epuizarea stocurilor unor agenţi fiziologiei sau a unor factori

intermediari în mecanismul de acţiune; desensibilizarea (regiarea descendentă - down regulation);

Exemple: efedrina, nitriţii, adrenomimeticele β-stimulatoare etc. Diminuarea efectului se datorează epuizării depozitului tisular al unor agenţi fiziologici responsabili pentru acţiunea medicamentului (diminuarea stocurilor de noradrenalină din terminaţiile simpatice în cazul efedrinei, respectiva grupărilor tioilce în cazul nitriţilor). Efedrina acţionează prin mecanism direct prin stimularea receptori lor a şi β-adrenergici şi indirect prin eliberarea noradrenalinei din stoc. Nitriţii organici se transformă în organism în NO şi tionitriţi sau S-nitrozotioli printr-o cale metabolică tiol-dependentă. NO şi tionitriţii (consideraţi indentici cu EDRF) stimulează guanilat-ciclaza (G.C.), cresc GMPc, acesta comandând procese de fosforilare, care determină scăderea disponibilului de Ca2+ intracelular producându-se vasodilataţie. Instalarea toleranţei se explică prin mecanisme metabolice şi

anume se produce epuizarea grupărilor tiolice, ceea ce împiedică formarea metabolică de NO şi tionitriţi activi. Practica clinică arată că

66

toleranţa la nitriţi poate să apară chiar după două săptămâni de tratament şi poate fi totală după 8 săptămâni de tratament continuu.

Toleranţa acută observată în cazul nitriţilor nu este încrucişată cu alte substanţe medicamentoase nitrovasodilatatoare precum nitroprusiatul de sodiu sau molsidomina care se transformă printr-o cale metabolică tiol-independentă.

În cazul simpatomimeticelor β-stimulatoare utilizate ca anti-astmatice în mod continuu, se poate produce desensibilarea receptorilor β2-adrenergici datorită fenomenului de reglare descendentă (down regulation). Toleranţa cronică (obişnuinţa)

Toleranţa cronică înseamnă scăderea treptată a efectului farmacologic în urma administrării repetate a medicamentului şi necesitatea măririi dozei pentru obţinerea aceluiaşi efect. În urma creşterii progresive a dozei, organismul poate la un moment dat să suporte chiar doze toxice dintr-o anumită substanţă ca urmare a instalării toleranţei. Această formă de obişnuinţă se numeşte mitridatism (exemple: cafeina, nicotina etc.)

Spre deosebire de toleranţa acută, toleranţa cronică se caracterizează prin:

instalare lentă, diminuarea efectului făcându-se treptat; utilizarea dozelor crescânde pentru menţinerea intensităţii efectului;

reversibiltatea fenomenului necesită o perioadă de timp mult mai mare după întreruperea tratamentului decât în cazul toleranţei acute;

Instalarea toleranţei cronice presupune: mecanisme farmacocinetice (scăderea absorbţiei, creşterea vitezei

de metabolizare, creşterea eliminării etc.); mecanisme farmacodinamice (prin modificarea structurii receptori

lor, fenomene de desensibilizare a receptori lor - reglare descendentă - down regulation);

mecanisme fiziologice (prin modificări fiziologice, datorită apariţiei unor mecanisme compensatorii În organism). Exemple:

Substanţele cu acţiune enzimo-inductoare (barbiturice) îşi cresc şi propria metabolizare, cu diminuarea progresivă a efectului, instalându-se toleranţa prin mecanism farmacocinetic.

Substanţele care acţionează agonist la nivelul receptorilor produc în timp reglarea descendentă a acestora (down regulation) prin scăderea vitezei de sinteză a receptori lor şi internalizarea acestora ducând la apariţia toleranţei prin mecanism farmacodinamic (de exemplu, agoniştii opioizi).

67

Toleranţa încrucişată apare la medicamentele cu structură chimică înrudită şi mecanism de acţiune asemănător, acţionând pe acelaşi substrat şi sunt metabolizate de către acelaşi sistem enzimatic. Toleranţa se instalează de exemplu pentru un medicament, dar va apărea şi pentru alte medicamente cu structuri chimice asemănătoare şi mecanism de acţiune similar.

IV.4 REACTII ADVERSE MEDICAMENTOASE

Reactiile adverse sunt reactiile nocive, nedorite care apar întâmplător la dozele utilizate obişnuit la om.Factori favorizanţi:- dozele mari- stări fiziologice (sarcina, vârsta înaintată, copilul mic)- stări patologice (insuficienta renală, insuficienta hepatică)Alţi factori sunt legaţi de:- malnutriţie- consum de alcool, tutun- poluanţi din mediuRiscul creşte progresiv cu numarul de medicamente utilizate de un singur pacient.Tipuri de reactii advesre:- efectul secundar- efectule adverse toxice- intoleranţa

IV.1 Efecte secundare - sunt nedorite, sunt de ordin farmacodinamic, ca o consecinţă directă sau indirecta a AF. Efectele secundare pot fi: - uneori dorite

- alteori dorite - adesea inevitabile

Uneori pot fi utile terapeutic; nu sunt dependente de doză.

Exemplu: uscăciunea mucoaselor (hiposalivaţia) după administrarea de atropină este neplăcută şi poate fi combătută printr-un consum crescut de lichide; în preanestezie este utilizata pentrut reducerea secreţiilor în căile aeriene superioare, secreţii nefavorabile în cursul anesteziei generale.

IV.2 Efecte adverse toxice - sunt tulburari funcţionale / morfologice, diferite de efectele farmacodinamice, întotdeauna nedorite şi care apar la o parte din subiecţii trataţi în conditii similare. Apar în functie de bolnav sau de medicament.

68

Apar la doze obişnuite şi pot produce leziuni la nivlul aparatelor / sistemelor şi tulburări ale funcţiilor acestora.Sunt dependente de doză; riscul este mai mare cu cât doza este mai mare.

Factori care ţin de medicament:a. toxicitatea mare şi indicele terapeutic mic (ex. în cazul digitalicelor-digoxină DE este foarte apropiată de DL: indicele terapeutic = 2 - 3)b. biodisponibilitatea anumitor preparate / forme farmaceutice care poate fi variată pentru aceeaşi substanta de la un producător la altulc. schema de dozare - dacă nu se ţine seama de fatmacocinetica medicamentului, acest aspect poate favoriza apariţia toxicităţii. Se ţine cont de calea de administrare şi intervalul dintre doze.d. interacţiunile medicamentoase - pot fi prin mecanism farmacocinetic sau farmacodinamic (medicamente care nu se vor asocia cu alcool: opioide, tranchilizante, neuroleptice, antibiotice)

Factori care ţin de organisma. utilizarea unei căi de administrare nepotrivite - riscul cel mai mare îl reprezinta calea i.v.b. reactivitatea individuală - putem întâlni persoane foarte sensibile, care la doze obişnuite de medicament duc la apariţia de reactii adverse toxice. Acest fenomen este datorat: - fie unei particularităţi de metabolizare

- fie unei selectivităţi excesive ale ţesutului ţintăc. stările patologice - pot modifica comportarea farmacocinetică / farmacodinamică. La bolnavii cu insuficienta hepatică, medicamentulele care în mod normal sunt inactivate prin metabolizare în ficat tind să se acumuleze.

În insuficienta renală medicamentele eliminate pe cale renală manifestă o toxicitate crescută.

IV.5 FARMACOVIGILENTAMinisterul Sănătăţii Publice ia toate măsurile adecvate pentru

încurajarea medicilor şi profesioniştilor din domeniul sănătăţii să raporteze la Agenţia Naţională a Medicamentului reacţii adverse suspectate la medicamente.

Ministerul Sănătăţii Publice poate impune cerinţe specifice medicilor şi altor profesionişti din domeniul sănătăţii privind raportarea reacţiilor adverse grave suspectate saun neaşteptate. In Agenţia Naţională a Medicamentului trebuie să funcţioneze un sistem de farmacovigilenţă; acest sistem trebuie să fie folosit pentru colectarea informaţiilor utile în supravegherea medicamentelor, cu referire specialăla reacţiile adverse apărute la om şi pentru evaluarea ştiinţifică a acestora.

69

Agenţia Naţională a Medicamentului ia măsurile necesare pentru a se asigura că informaţiile adecvate colectate prin acest sistem sunt comunicate statelor membre ale Uniunii Europene şi Agenţiei Europene a Medicamentelor.

Acest sistem trebuie să ia în considerare şi orice informaţie disponibilă privind utilizarea greşită şi abuzul de medicamente ce pot avea un impact asupra evaluării riscurilor şi beneficiilor.

Administrarea fondurilor destinate activităţilor legate de farmacovigilenţă, operarea reţelelor de comunicare şi supraveghere a pieţii se află sub controlul permanent al Agenţiei Naţionale a Medicamentului pentru a le garanta independenţa.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie să aibă permanent şi continuu la dispoziţia sa o persoană calificată corespunzător, responsabilă de activitatea de farmacovigilenţă. Această persoană calificată trebuie să fie stabilită în România sau în Uniunea Europeană şi trebuie să fie responsabilă de următoarele:a) stabilirea şi menţinerea unui sistem care să asigure că informaţiile despre toate reacţiile adverse suspectate ce sunt raportate personalului companiei şi reprezentanţilor ei medicali sunt colectate pentru a fi accesibile cel puţin într-un loc din Uniunea Europeană;b) pregătirea pentru Agenţia Naţională a Medicamentului a rapoartelor în forma solicitată de către Agenţia Naţională a Medicamentului, conform c) asigurarea că orice solicitare de la Agenţia Naţională a Medicamentului pentru furnizarea de informaţii suplimentare necesare pentru evaluarea beneficiilor şi riscurilor asociate unui medicament primeşte un răspuns complet şi prompt, inclusiv furnizarea de informaţii despre volumul vânzărilor sau prescrierilor medicamentului în cauză;d) comunicarea, la Agenţia Naţională a Medicamentului, a oricăror altor informaţii referitoare la evaluarea riscurilor şi beneficiilor unui medicament, inclusiv informaţii corespunzătoare privind studiile de siguranţă post-autorizare.Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie să păstreze înregistrări detaliate ale tuturor reacţiilor adverse suspectate apărute în România, Uniunea Europeană sau într-o ţară terţă Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă înregistrează toate reacţiile adverse grave suspectate care îi sunt aduse la cunoştinţă de către profesioniştii din domeniul sănătăţii şi le raportează prompt la Agenţia Naţională a Medicamentului sau la autoritatea competentă din statul membru al

Uniunii Europene pe teritoriul căruia a avut loc incidentul, în cel mult 15 zile de la primirea informaţiei.

70

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă înregistrează toate celelalte reacţii adverse grave suspectate de a căror existenţă se presupune în mod rezonabil că are cunoştinţă, şi le raportează la AgenţiaNaţională a Medicamentului sau la autoritatea competentă din statul membru al Uniunii Europene pe teritoriul căruia a avut loc incidentul, în cel mult 15 zile de la primirea informaţiei.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă se asigură că toate reacţiile adverse grave suspectate şi neaşteptate şi orice transmitere suspectată printr-un medicament a unui agent infecţios peteritoriul unei ţări terţe sunt raportate prompt astfel încât Agenţia Europeană a Medicamentelor, Agenţia Naţională a Medicamentului şi autorităţile competente din statele membre ale Uniunii Europene în care medicamentul este autorizat să fie informate despre aceasta, în cel mult 15 zile de la primirea informaţiei.

Dacă nu se stabilesc alte cerinţe pentru eliberarea autorizaţiei de punere pe piaţă, sau ulterior, raportările tuturor reacţiilor adverse trebuie să fie depuse la Agenţia Naţională a Medicamentului în forma unui raport periodic actualizat referitor la siguranţă, la cerere sau cel puţin o dată la şase luni după autorizare şi până la punerea pe piaţă.

Rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranţă sunt de asemenea depuse la cerere sau cel puţin o dată la şase luni în timpul primilor doi ani de la punerea pe piaţă iniţială şi o dată pe an în următoriidoi ani. După acest interval, rapoartele se depun la intervale de trei ani sau la cerere.

Raportul periodic actualizat referitor la siguranţă include o evaluare ştiinţifică a raportului risc beneficiu al medicamentului.

După eliberarea unei autorizaţii de punere pe piaţă, deţinătorul acesteia poate cere modificarea perioadelor în acord cu procedura prevăzută de Regulamentul Comisiei nr. 1084/2003 referitor la examinarea variaţiilor la termenii unei autorizaţii de punere pepiaţă pentru medicamente de uz uman şi veterinar eliberată de autoritatea competentă a unui stat membru şi cu prevederile Ordinului ministrului sănătăţii nr. 1127/2003 pentru aprobarea Ghidului referitor la conţinutul dosarului pentru notificările de tip IA şi IB.

Deţinătorul unei autorizaţii de punere pe piaţă nu poate comunica informaţii de farmacovigilenţă publicului larg în legătură cumedicamentul său autorizat fără notificarea anterioară sau simultană către Agenţia Naţională a Medicamentului; în orice caz, deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie să se asigure că informaţiile sunt prezentate obiectiv şi nu sunt înşelătoare.

Prin utilizarea reţelei de procesare a datelor pentru facilitarea schimbului de informaţii de farmacovigilenţă privind medicamentele comercializate în Uniunea Europeană, Agenţia Naţională a

71

Medicamentului se asigură că rapoartele de reacţii adverse grave suspectate care au avut loc pe teritoriul României sunt disponibile prompt Agenţiei Europene a Medicamentelor şi celorlalte state membre ale Uniunii Europene, şi în orice caz, în cel mult 15 zile de la notificarea lor.

Agenţia Naţională a Medicamentului se asigură că rapoartele de reacţii adverse grave suspectate care au avut loc pe teritoriul României sunt imediat disponibile deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă, şi în orice caz, în cel mult 15 zile de la notificarea lor.

Agenţia Naţională a Medicamentului aplică prevederile ghidurilor privind colectarea, verificarea şi prezentarea rapoartelor referitoare la reacţiile adverse, cerinţele tehnice pentru schimbul electronic al informaţiilor de farmacovigilenţă conform formatelor internaţionale acceptate, elaborate şi publicate de Comisia Europeană şi comunică terminologia medicală internaţional acceptată la care se va face referire; acţionând conform ghidurilor, deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţătrebuie să folosească terminologia medicală internaţional acceptată pentru raportarea reacţiilor adverse.

Dacă, în urma evaluării datelor de farmacovigilenţă, Agenţia Naţională a Medicamentului consideră că o autorizaţie de punere pe piaţă trebuie să fie suspendată, retrasă sau modificată si informează imediat Agenţia Europeană a Medicamentelor, statele membre ale Uniunii Europene şi deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă.

Dacă sunt necesare acţiuni urgente pentru protecţia sănătăţii publice, Agenţia Naţională a Medicamentului poate suspenda autorizaţia de punere pe piaţă a medicamentului, cu condiţia ca

Agenţia Europeană a Medicamentelor, Comisia Europeană şi statele membre ale Uniunii Europene să fie informate nu mai târziu de următoarea zi lucrătoare.

Comitetul pentru medicamente de uz uman trebuie să pregătească o opinie într-un interval de timp depinzând de urgenţa problemei; în legătură cu variaţiile, Comitetul pentru medicamente de uz uman poate, pe baza solicitării Agenţiei Naţionale a Medicamentului, să pregătească o opinie.

Acţionând pe baza acestei opinii, Comisia Europeană poate cere tuturor statelor membre ale Uniunii Europene unde produsul este pus pe piaţă să ia imediat măsuri temporare; măsurile finale vor fi adoptate conform procedurilor europene.

Agenţia Naţională a Medicamentului aplică orice modificări care pot apărea ca fiind necesare .

72