tehnica farma

7/25/2019 Tehnica farma.

1/224

1


2/224

PREFA

De ce am scris aceast lucrare ? Pentru ca:

S NU UIT M RE ETELE MAGISTRALE !

Acestea definesc n mod esen ial profesia de farmacist.

n studiul meu am mers de la actual spre trecut, n vechime pentru a g si re etele magistrale cele mai reprezentative. Asocierea de substan e medicamentoase ntr-o re et magistral

este foarte divers , i numai medicul prescriptor este acela care lembin pentru a putea ob ine un produs unicat pentru un anumebolnav.

i va atinge oare scopul ? Da !Farmacistul l va ajuta la atingerea scopului !

Din mna acestuia bolnavul i va primi doctoria i i va t m duisuferin a.Farmacistul va descifra modul mbin rii substan elor, reac iile

care survin la preparare sau n timpul conserv rii i va realiza prin artasa de magister preparatul gndit de medic cu propriet ilefarmacologice dorite.

Am considerat util s prezint n aceast lucrare re ete magistralecu incompatibilit i farmaceutice i modul lor de rezolvare, deoareceacestea implic tehnici mai laborioase de preparare.

Cuno tin ele teoretice, le-am prezentat succint, selectndinforma iile strict necesare lucrului practic n receptur .

Lucrarea nf i eaz o p rticic din multitudinea re etelormagistrale, i de aceea, a tept colegii farmaci ti s vin cu sugestii

pentru o edi ie viitoare.Doresc ca aceast lucrare s fie un bun sf tuitor pentru

farmaci tii tineri absolven i, pentru cei cu experien practic , dar i pentru medicii interesa i de preparatul magistral.

2


3/224


4/224

- SC MEDICA SA Bac u- Colegiul Farmaci tilor Bac u

CUPRINS

PARTEA I 9I.Noiuni generale despre medicament 9I.1. Clasificarea medicamentelor 10

I.1.1. Dup modul de formulare 10I.1.2. Dup concepia terapeutic 11I.1.3. Dup modul de ntrebuinare 12I.1.4. Dup toxicitate 13I.1.5. Dup sistemul de dispersie 14I.1.5.1. Dispersii moleculare 14I.1.5.2. Dispersii coloidale 14I.1.5.3. Dispersii mecanice 14

I.2. Prescriereai eliberarea medicamentelor 15I.2.1. Reeta i prile ei componente 15I.2.1.1. Expresii latine folosite n prescrierea reetelor

magistrale 17I.2.2. Doza medicamentoas 18I.2.2.1. Calculareai verificarea dozelor maxime 20

Bibliografie selectiv 25

PARTEA II 26II. Incompatibilit i farmaceutice 26II.1. Clasificarea incompatibilit ilor farmaceutice 27II.2. Metode de prevenirei rezolvare a incompatibilit ilor

farmaceutice 27II.2.1. Incompatibilit i fizice 29II.2.1.1. Insolubilitatea substanei farmaceutice n

concentraia i n vehiculul ales 29II.2.1.1.a. Prelucrarea substanei insolubile/greu solubile

ntr-un solvent n care aceasta este solubil 30

II.2.1.1.b. Solubilizarea substanei insolubile prin formare 30

4


5/224

de compleci molecularii de legturimoleculare

II.2.1.1.c. Solubilizarea prin modificri aduse pH-ului 31II.2.1.1.d. Solubilizarea prin asocierea a doi solveni

miscibili 35II.2.1.1.e. Solubilizarea prin nlocuirea substaneiinsolubile cu derivai solubili 35

II.2.1.1.f. Solubilizarea prin folosirea agenilor tensioactivi 35II.2.1.1.g. Solubilizarea prin modificri aduse solventului;

fenomenul de hidrotropie 38II.2.1.2. Nemiscibilitatea unor substane lichide 40II.2.1.3. Precipitarea fizic 43

II.2.1.4. Modificarea strii de agregare 47II.2.1.5. Modificarea strii de consisten 49II.2.2. Incompatibilit i chimice 51II.2.2.1. Reacia de hidroliz 52II.2.2.2. Reacia de oxidare, reacia de reducere 54II.2.2.3. Reacia de precipitare 55II.2.2.4. Reacia de esterificare 59II.2.2.5. Reacia de racemizare 60

II.2.3. Incompatibilit i fizico-chimice 60II.2.3.1. Combinaii de incluziune 61II.2.3.2. Asociaii micelare 61II.2.3.3. Compleci moleculari 61

Bibliografie selectiv 64

PARTEA III 66III. Prezentarea general a formelor farmaceutice 66

Reete magistrale cu incompatibilit i farmaceutice 66III.1. Solu ii 66III.1.1 . Clasificarea soluiilor 67III.1.1.1. Soluii micromoleculare 67III.1.1.2. Soluii micelare 67III.1.1.3. Soluii macromoleculare 68

III.1.2. Mrimii unit i pentru exprimarea concentraieisoluiilor 69

III.1.2.1. Exprimarea fizic 69III.1.2.2. Exprimarea chimic 69III.1.3. Soluia saturat. Coeficient de solubilitate 70

5


6/224

III.1.4. Diluarea soluiilor 70III.1.5. Determinarea pH-ului soluiilor medicamentoase 72III.1.6. Soluii stoc 73III.1.7. Soluii tampon 74III.1.8. Msurarea n picturi 75III.1.9. Prepararea soluiilor medicamentoase 77III.1.9.1. Soluii extractive apoase 78III.1.9.2. Soluii cu destinaie special 80III.1.9.2.1. Picturi pentru ochi (colire) 80III.1.9.2.2. Picturi pentru nas (erine) 81III.1.9.2.3. Picturi pentru ureche 81

III.1.10. Conservarea soluiilor medicamentoase 82

III.1.11. Solu ii medicamentoase cu incompatibilit ifarmaceutice 84III.1.11.1. Soluii medicamentoase de uz intern 84III.1.11.1.1. Preparate cu bromuri, fenobarbital, alcaloizi 84III.1.11.1.2. Preparate cu soluii extractive apoase:

tincturii extracte vegetale 93III.1.11.1.3. Preparate cu cloralhidrat 101III.1.11.1.4. Preparate cu clorur de calciu 103

III.1.11.1.5. Preparate cu asocieri diverse de substanemedicamentoase 107III.1.11.2. Soluii medicamentoase de uz extern 113

III.1.11.2.1. Preparate destinate aplicrii pe tegumentei mucoase 113

III.1.11.2.2. Preparate destinate aplicrii n cavitateabucal 120

III.1.11.2.3. Preparate destinate aplicrii intraoculare 124III.1.11.2.4. Preparate destinate aplicrii pe mucoasa

nazal 129III.1.11.2.5. Preparate destinate aplicrii intraauriculare 132

III.2. Emulsii 135III.2.1. Clasificarea emulsiilor 135III.2.2. Factori care influeneaz stabilitatea emulsiilor 135III.2.2.1. Densitatea fazelor 136III.2.2.2. Vsozitatea mediului de dispersie 136III.2.2.3. Raportul concentraiei fazelor 137III.2.3. Emulgatori 137III.2.4. Prepararea emulsiilor 138

6


7/224

III.2.4.1. Metoda gumei uscate 138III.2.4.2. Metoda gumei umede 139III.2.4.3. Metoda flaconului sau a borcanului 140III.2.4.4. Metoda maionezei 140III.2.4.5. Metoda seringii 140III.2.5. Conservarea emulsiilor 140

III.2.6 . Emulsii medicamentoase cu incompatibilit ifarmaceutice 141

III.2.6.1. Emulsii pentru uz intern 141III.2.6.2. Emulsii pentru uz extern 144

III.3. Suspensii 149III.3.1. Clasificarea suspensiilor 149

III.3.2. Factori care influeneaz stabilitatea suspensiilor 149III.3.2.1. Mrimea particulelor 149III.3.2.2. Umectarea particulelor 150III.3.2.3. Sedimentarea 150III.3.2.4. Redispersarea 151

III.3.3. Suspensii defloculatei floculate 151III.3.3.1. Suspensii defloculate (peptizate) 151III.3.3.2. Suspensii floculate 152

III.3.4. Ageni de suspensie 152III.3.5. Prepararea suspensiilor 153III.3.5.1. Prepararea prin dispersare 153III.3.5.2. Prepararea prin precipitare 153

III.3.6. Controlul de calitate al suspensiilor 154III.3.7. Suspensii medicamentoase cu incompatibilit i

farmaceutice 154III.3.7.1. Suspensii de uz intern 154III.3.7.2. Suspensii de uz extern 158

III.4. Unguente farmaceutice 165III.4.1. Clasificarea unguentelor 165III.4.2. Baze de unguent 166III.4.3. Prepararea unguentelor 167III.4.4. Controlul de calitate al unguentelor 168III.4.5. Ambalareai conservarea unguentelor 170III.4.6 . Unguente cu incompatibilit i farmaceutice 170III.4.6.1. Unguente cu gudroanei balsamuri 170III.4.6.2. Unguente cu extracte vegetale 172III.4.6.3. Unguente cu antibioticei corticosteroizi 175

7


8/224

III.4.6.4. Unguente cu diverse asocieri de substanemedicamentoase 178

III.5. Supozitoare 183III.5.1. Clasificarea supozitoarelor 183III.5.2. Excipieni pentru supozitoare 183III.5.3. Prepararea supozitoarelor 184III.5.3.1. Prepararea prin modelare manual 184III.5.3.2. Prepararea prin presare 185III.5.3.3. Prepararea prin turnare 185

III.5.4. Controlul de calitatei conservarea supozitoarelor 188III.5.5. Supozitoare cu incompatibilit i farmaceutice 189

III.6. Pulberi farmaceutice 194

III.6.1. Clasificarea pulberilor 194III.6.2. Prepararea pulberilor 195III.6.2.1. Uscarea 196III.6.2.2. Mrunirea. Pulverizarea 196III.6.2.3. Cernerea 198III.6.2.4. Amestecarea 198III.6.2.5. ncorporarea lichidelor n pulberi 199III.6.2.6. Divizarea 199

III.6.3. Pudre 200III.6.4. Controlul de calitatei conservarea pulberilor 201III.6.5. Pulberi medicamentoase cu incompatibilit i

farmaceutice 201III.6.5.1. Pulberi de uz intern 201III.6.5.2. Pulberi de uz extern 207

Sinonime ale substanelor farmaceutice 210Bibliografie selectiv 212Index alfabetic al substanelor medicamentoase 215Incheiere 222

8


9/224

PRESCURT RI FOLOSITE N TEXT

c.c.a. circa, aproximativcm centimetru c.m.c. concentraie micelar critic g gram f fiol li- linguri m metruml mililitrup.s. precipitat solubilpic. pictur sec. secund subst. substan t-r tinctur vol. volumC.M.C.-Na carboximetilceluloz sodic D.C.I. denumirea comun internaional D.M.L. doza minim letal D.L. doza letal OTC medicamente care se elibereaz f r prescripie medical P poisePOD produse oficinale divizate

9


10/224

P A R T E A I

MOTTO

Toate medicamentele sunt, n definitivotr vuri; ele nu difer dect printr-ointensitate mai mic a ac iunii lor.

Claude BernardLeons de pathologie exprimentele

I. NOIUNI GENERALE DESPRE MEDICAMENT

Apariia omului a fost nsoit de o umbr. Aceast umbr, plin de misteri care l-a urmrit pe om n ntreagaizbuciumata lui existen , poart numele de boal.

Odat cu ea s-a nscut i lupta mpotriva bolii, lupt care seduce permanent,i care nu va nceta niciodat.

Dezechilibru biologic al organismului, denumit boal, a aprutodat cu viaa iar ncercarea de a dep i suferinele cauzate de boal,strdania i grija de tmduire dateaz tot din aceast epoc

ndeprtat (10).De-a lungul istoriei omenirii, metodele de vindecare ale bolilor,

de la cele mai simple, empirice, s-au perfecionat odat cu dezvoltareacivilizaiei, cu apariia de noi metode, dintre cele mai performante destudiu a micro-i macrocosmosului. Este cunoscut progresul n totedomeniile, precumi n medicin prin posibilit ile de investigare,

10


11/224

diagnosticare i tratament al celor mai severe afeciuni aleorganismului.

De la utilizarea empiric a unor leacurii pn la preparatelecomplexe de astzi, la izolarea principiilor activi, la stabilirea structurilochimice, la descifrarea metabolismuluii aciunii la nivel celularisubcelular, a fost parcurs o cale lung (3).

n literatura de specialitate, medicamentul poart diversedefiniii, dar esena acestora este aceeai: scopul pentru care a fostobinut.

Organizaia Mondial a Snt ii definete medicamentul ca o substan sau o asociere de substane care modific un procesfiziologic sau patologic n beneficiul celui care-l folosete, este

rezultatul unui proces tehnologic complex n care substanelemedicamentoase sau drogurile componente sunt transformate cuajutorul unor substane auxiliare adecvate n forme corespunztoare,ce sunt administrate bolnavului (5,11).

n accepiunea Legii nr.336 din 31/05/2002, prin medicament se nelege orice produs medicamentos condiionat ntr-o form farmaceutic specific, purtnd un nume specific, prezentat ntr-unambalaj specific, preparat de o entitate juridic autorizat n acest sens

i care poate fi administrat la om dup obinerea dreptului de a fi puspe pia.Medicamentele se obin din substane medicamentoase sau

droguri.Prin substan medicamentoas se nelege orice materie,

indiferent de originea sa, care poate fi uman, animal, vegetal sauchimic folosit pentru obinerea unui produs medicamentos destinattratamentului sau prevenirii bolilor la om, precumi pentru stabilireaunui diagnostic medical, pentru refacerea, corectarea ori modificarefunciilor fiziologice (16).

Administrarea unuia sau mai multor medicamente (ageniterapeutici)pentru a produce o aciune eficace cauzal, patogenic sau simptomatic

n diferite afeciuni, poart numele de medicaie.

I.1. CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR

Medicamentele se clasific dup mai multe criterii:

11


12/224

I.1.1. Dup modul de formulare

medicamente oficinale sunt medicamente preparate nfarmacie sau laboratoare farmaceutice n conformitate cuprevederile Farmacopeei Romne sau cu normele tehniceavizate de autorit iletiinifice n domeniu, nominalizate deMinisterul Snt iii n concordan cu un nomenclatorstabilit de Ministerul Snt ii (16).

n aceast categorie sunt inclusei medicamentele preparate nindustriei eliberate de farmacist sub eticheta sa, denumite produseoficinale divizate (POD), precumi produsele industriale livrate n vracla oficin i condiionate n farmacie (11).

Aceste medicamente se elibereaz f r prescripie medical. medicamente magistrale sunt preparate realizateextemporaneu n farmacie dup o prescripie medical,destinate tratamentului individual al unui pacient (16).

Acestea au durat de valabilitate mic, care va fi nscris pe etichetapreparatului de ctre farmacistul preparator.

specialit i farmaceutice (medicamente industriale) suntpreparate n industria farmaceutic dup formule aprobate

de Ministerul Snt ii sau sunt produse de import. Au ponderea cea mai mare n farmacie n cea ce privete eliberareactre bolnav, apox. 98% din portofoliul de medicamente (44).

Se elibereaz pe baz de prescripie medical sau la cerere nconcordan cu normele de eliberare ale medicamentelor stabilite deorganele abilitate ale statului dinara respectiv.

I.1.2. Dup concepia terapeutic

medicamente alopate sunt concepute dup medicinaclasic i sunt constituite din majoritatea medicamentelorfolosite n terapia curent.

La baza medicaiei alopate st concepia lui Hipocrat contrariacontrariis curantur, explicnd vindecarea printr-un factor contraragentului cauzal. Alopatia, care st la baza terapeuticii curente, a fostfundamentat n special de Galenus (7,10).

medicamente homeopate sunt concepute conformprincipiului enunat de Hipocrat, similia similibus curantur,adic legea similitudinii.

12


13/224

Prin produs medicamentos homeopat se nelege orice produsmedicamentos preparat din produse, substane sau compoziii,denumite stocuri homeopatice, n conformitate cu procedurahomeopat de preparare descris de farmacopeele uzuale (16).

Un medicament homeopat este folosit mpotriva unei boli dac el produce la omul sntos aceleai simptome cai maladiarespectiv.

Unul dintre adepii acestei metode a fost Samuel Hahnemann (1755-1843) care a stabilit o serie de observaii,i anume:- orice medicament administrat unui organism sntos posed dou

aciuni: una primar i alta secundar, opuse ntre ele;- toate medicamentele n doze ridicate produc efecte contrarii fa de

doze foarte reduse; de exemplu, alcoolul n doze mici este excitant, ndoze ridicate este deprimant.Hahnemann comite ns eroarea de a generaliza concluziile sale

trase n urma unui experiment efectuat asupra unui numar de 60-70 demedicamente (7).

I.1.3. Dup modul de ntrebuin are

medicamente pentru uz intern sunt preparate care seintroduc n organism, n acceptul concepiei tradiionale, pecale bucal (7).

Medicamentele de uz intern preparate n farmacie se eticheteaz n mod distinct cu etichete de culoare albastr cu meniunea intern.

Recent au fost introduse n aceast categorie de medicamenteicele administrate pe cale rectal (supozitoare), precumi celeadministrate pe cale parenteral (injecii) (13).

Includerea preparatelor parenterale ntr-o grup special este justificat prin importana pe care o au de a fi administrate direct ntorentul sanguin.

Eticheta acestora trebuie s fie precis i clar (13). medicamente pentru uz extern sunt preparate care se aplic pe

piele sau pe mucoasei sunt utilizate pentru aciunea lor local (unguente, ovule, comprimate vaginale, soluii pentru irigaiiauriculare, vaginale, soluii cu aplicare ocular, endonazal, etc.).

Medicamentele de uz extern preparate n farmacie seeticheteaz cu etichete de culoare roie cu meniunea extern.

13


14/224

I.1.4. Dup toxicitate

medicamentei substane toxice de tip VENENA suntpreparate cu aciune farmacodinamic foarte energic i seadministreaz n doze mici.

Dac depesc dozele maxime, pot provoca fenomene toxice norganism, iar n doze mari produc moartea (7,13). Dozele administratedin aceste substane se prescriu n cifrei litere. n farmacierecipientele cu substane toxice se pstreaz n dulapul VENENA

prevzut cu ui duble pe care este aplicat eticheta otrav i cap demort, va fi permanent ncuiat, iar cheia o va pstra farmacistuldiriginte sau un alt farmacist desemnat de ctre acesta.

Eticheta recipientului va fi de culoare neagr inscripionat cualb i se va aplica eticheta cap de mort cu meniunea peflacon: otrav.La VENENA se pstreaz i medicamentele tipizate (preparate

n industrie) care conin substane toxice sau stupefiante, precumi

formele farmaceutice diluate ale acestor substane (pulberii soluiititrate).Ustensilele cu care se manipuleaz aceste substane se vor

pstra tot n dulapul VENENA (7,13).Din grupa substanelor toxice se desprinde o categorie special,

cea a substanelor stupefiante, substane care la administrare producobinuin , instalnd progresiv toxicomania. Folosirea acestorsubstane i medicamente tipizate este supus legii privind regimulsubstanelor toxicei stupefiante.

n anul 1961 Organizaia Mondial a Snt ii a adoptatConvenia unic a stupefiantelor, la care a aderati ara noastr.

medicamente foarte active sau eroice de tip SEPARANDAacestea nu au toxicitatea celor din grupa VENENA, dar potproduce grave accidente cnd depesc doza maxim.

Se pstreaz n dulapul SEPARANDAi vor fi etichetate cuetichet alb inscripionat cu culoare roie (7,13).

medicamente anodine sau obinuite sunt medicamente maipuin active, n sensul c, pot fi administrate n cantit i mari,chiar de ordinul gramelor f r s produc tulburri grave n

14


15/224

organism; nu trebuie uitat faptul c orice substan medicamentoas posed o aciune fiziologic propriei fiindadministrat n cantit i exagerate poate deveni toxic sauduntoare organismului (7).

I.1.5. Dup sistemul de dispersie

Acest criteriu de clasificare este cel mai potrivit pentru specificutehnologiei farmaceutice, deoarece preocuparea esenial a disciplineieste realizarea de forme farmaceutice, care nu sunt altceva dectdispersii ale substanei medicamentoase. Toate formele constituite dindou sau mai multe componente diferite formeaz sisteme disperse.

Clasificarea principalelor forme farmaceuticedependent de sistemul de dispersie

I.1.5.1. Dispersii moleculare (solu ii)

a. - obinute prin dizolvare: soluii apoase, alcoolice, uleioase,etc.

- soluii de uz intern, extern, cu aplicare special;- soluii injectabile;- soluii oftalmice;

b. - obtinute prin extractie:- macerate, infuzii, decocturi;- tincturi, extracte.Dispersiile moleculare constituie sisteme disperseomogene.

I.1.5.2. Dispersii coloidale

a. soli (mucilagii) de gume, macromolecule;

I.1.5.3. Dispersii mecanice

a. - lichide: emulsii si suspensii;b. - moi: unguente si supozitoare;c. - solide: pilule, pulberi, comprimate (13).

15


16/224

Dispersiile coloidalei mecanice fac parte din grupamedicamentelor eterogene din punct de vedere al sistemului dispers.

Caracterul structural omogen sau eterogen al unui sistemdispers este n strns legtur cu doi factori eseniali, depinde dedou raporturi reciproce dintre componentele sau fazele sistemuluidispers, adic:

1. - de afinitatea reciproc a fazelor sau a componentelor;2. - de raportul dintre mrimea particulelor fazelor care compun

sistemul dispers.n funcie de aceti factori eseniali toate formele farmaceutice

se afl n unul din sistemele de dispersie enunate mai sus (13). Pelng alte caracteristici specifice sistemelor disperse, elementul esenial

este gradul de dispersie sau gradul de mrunire.Prin grad de dispersie se nelege valoarea care reprezint numrul de particule care ar putea fi aezate una lng alta, pe odistan de 1cm.

Gradul de dispersie este deci valoarea invers a mrimiiparticulei, care se noteaza: D (7)

D = 1/d.cm-1, n care D = grad de dispersie;d = diametrul particulei dispersate

I.2. PRESCRIEREAI ELIBERAREA MEDICAMENTELOR

I.2.1. Re eta i prile ei componente

Medicamentele solicitate n farmacie de ctre bolnav seelibereaz pe baz de prescripie medical (reet), cu excepiaproduselor care se elibereaz la cerere, f r reet, conform normelorMinisterului Snt ii. Acestea sunt cuprinse n aa-numita categorieOTC (Over The Counter) nsemnnd n traducere a da peste tejghea.

Reeta este mijlocul de coresponden ntre medicul care aconsultat bolnavuli a stabilit diagnosticul, indicnd tratamentulifarmacistul care prepar i elibereaz medicamentul respectiv.Formularul folosit n scopul prescrierii medicamentelor este avizat deMinisterului Snt ii .

Formularele folosite la prescrierea medicamentelorisubstanelor stupefiante sunt prevzute cu timbru seci se rein nfarmacie la eliberarea medicamentului.

16


17/224

n anumite mprejurri, reeta, ca de altfel oricare alt documentmedical poate deveni document medico-juridici din acest motiv serecomand a fi scris cite (1,7).

n mod curent reetele se scriu n limba romn, doar anumitepri se scriu n limba latin, folosindu-se expresiile ca atare sauprescurtarea lor.

Substanele medicamentoase care intr n compoziia formelormagistrale se vor scrie folosindu-se denumirea comun internaional (D.C.I.) sau cea nscris n farmacopee. Nu se admit denumiricomerciale, populare sau simboluri chimice ale substanelor.Denumirea comercial se va folosi numai la medicamentele tipizate, caatare sau cnd intr n formule magistrale (2,7).

Cifrele folosite vor fi: cele arabe pentru grami miligram, iarcele romane se vor folosi pentru exprimarea numrului de picturi,comprimate sau fiole folosite n componena unei formule magistrale.

Reeta corect ntocmit cuprinde apte pri cu urmtoareledenumiri latine:

1. Superscriptio - este partea de nceput a unei reete,reprezentat de un antet care cuprinde unitatea sanitar care acord asisten medical (jude, localitatea, denumirea unit ii sanitare),

meniunea dac reeta se va elibera gratuit, compensat sau nu.2. Inscriptio - este a doua parte a reetei, care face referire laidentitatea bolnavului (nume, prenume, sex, vrst), adresa, numrulfiei (registru de consultaie, foaie de observaie) i diagnosticul.

3. Invocatio - cuprinde simbolul Rp/ care semnific adresarea medicului ctre farmacist, traducndu-se n limba romn prin cuvntul ia din fiecare substan sau medicament.

4. Praescriptio - reprezint formularea propriu-zis apreparatului n care sunt nscrise unele sub altele substanelefarmaceutice, uneori i excipienii sau adjuvanii n cantit ilerespective. Se ncepe cu substana care are aciunea major i careconfer preparatului aciunea farmacodinamic fundamental.

5. Instructio - ofer indicaiile date de ctre medic referitoarela modul de prepararei utilizare a medicamentuluii se adreseaz farmacistului, respectiv bolnavului.

6. Subscriptio - este penultima parte a reetei care cuprindesemntura i parafa medicului, data eliberrii i tampila rotund aunit ii sanitare emitente.

17


18/224

7. Adnotatio - a aptea parte a reetei se completeaz dac este cazul de ctre farmacist fiind notate componentele adugatepentru prepararea prescripiei. n cazul n care, prescripia continu pecontrapagin, n partea de jos a primei pagini se va scrie cuvntul

verte, ceea ce nseamn ntoarce (2,4,11,13).

I.2.1.1. Expresii latine utilizate n prescriereareetelor magistrale

aa (ana) = din fiecarea.c. (ante cibum) = nainte de mas ad (adde) = pn la

ad lib. (ad libitum) = dup dorin aq.dest. (aqua destillata) = ap distilat b.i.d. (bis in die) = de doua ori pe zicaps. (capsula) = capsul cito = repedeconc. (concentratus) = concentratcort. (cortex) = coaj comp. (compositus) = compus

compr. (comprimata) = comprimatdec. (decoctum) = decoctdest. (destillatum) = distilatdil. (dilutus) = diluatD. (detur) = elibereaz D.tal.d. (detur tale doses) = elibereaz astfel dedozediv. (divide) = mparteDiv.in.p.aeq (divide in parte aequales) = mparte n pri egaleexcip. (excipientum) = excipientextr. (extractum) = extractfl. (fluidum) = lichidF. (fiat) = f , s fieflor. (flores) = florifruct. (fructus) = fructfol. (folium) = frunz gtt. (gutta) = pictur g. (gramma) = gramherb. (herba) = iarb

18


19/224

inf. (infusum) = infuzieinj. (injectio) = injecieliq. (liquor) = licoareM. (misce) = amestec M.f.sol. (misce fiat solutio) = amestec, f soluiaMix. (mixtura) = mixtur M.f.pulv. (misce fiat pulvis) = amestec ,f soluiano.sau nr. (numero) = numrn.r. (non repetetur) = a nu se repetaoff. (officinalis) = oficinalol. (oleum) = uleip. (post) = dup

p.c. (post cibum) = dup mas pil. (pilula) = pilul pp.sau praecip. (praecipitatum) = precipitatpulv. (pulvis) = pulbereq.s. (quantum satis) = att ct trebuierad. (radix) = rdcin s. (signa) = scrieresicc. (siccatum) = uscat

sic volo = aa vreauspiss. (spissum) = moalesem. (semen) = smn sir. (sirupus) = siropsol. (solutie) = soluiestatim = imediatt. (talea) = astfelT-rae (tinctura) = tinctur Ung. (unguentum) = unguent (2)

I.2.2. Doza medicamentoas

Doza medicamentos reprezint cantitatea de medicament carese administreaz bolnavului pentru a obine efectul terapeutic dorit.

Activitatea de determinare a dozelor sau a cantit ii demedicament care trebuie administrat se numete posologie. Dozamedicamentoas poate fi reprezentat prin:

doza util (minim) reprezint cantitatea minim demedicament la care apare efectul terapeutic dorit;

19


20/224

doza maxim reprezint limita superioar sub care poate fiadministrat un medicament, f r simptome de intoxicatie.Doza zilnic maxim (dosis maxima pro die), pentru 24 ore,

indicat de farmacopee, se administreaz fracionat la anumiteintervale de timp, n doz maxim pentru odat (dosis maximasimplex) (9).

Sunt situaii clinice n care se urmrete obinerea de nivelurisanguine nalte, ceea ce necesit administrarea unei cantit i mari demedicament de la nceput (sulfamide, antibiotice, etc.) tratamentulfiind continuat cu doze mai mici numite doze de ntreinere. Dozaadministrat iniial se numete doz de atac. n cadrul dozei maximeeste inclus i doza unic, care reprezint cantitatea de medicament

care produce efectul dorit la o singur administrare (purgative,antihelmintice, etc.).Doza terapeutic variaz ntre doza minim (doza laminar) la

care apare efectul doriti doza maxim deasupra creia se instaleaz fenomenele toxice. Intervalul dintre doza minim i doza maxim poart numele de zon maniabil, de largimea creia depind n bun parte efectele terapeutice (9).

doza toxic - reprezint cantitatea de medicament

administrat peste doza maxim producnd n organismtulburri nedorite.La medicamentele cu aciune foarte puternic din categoria

VENENAi SEPARANDA dep irea dozei maxime este foartepericuloas, reaciile nedorite putnd fi att de violente nct pot ducela moartea subiectului.

doza letal (D.L.) - reperzint cantitatea minim dintr-osubstan , care administrat unui adult provoac moartea.

Este unul din factorii care caracterizeaz toxicitatea unei substane ieste stabilit pe loturi de animale.

Doza letal are importan esenial n toxicologia medico-legal, n special n aprecierea veridicit ii morii violente prin toxiciprin excluderea altor cauze provocatoare de moarte. De asemenea,diferenierea D.L. de dozele terapeutice rezolv unele aspecte de culp medical prin supradozaj, polipragmazie, etc. Pentru aceeaisemnificaie se folosete i termenul de doza minim letal (D.M.L.).

Doza minim letal, reprezint cantitatea minim de toxiccapabil s produc moartea unei persoane adulte. La copil n general,este o 1/3 din doza adultului (1).

20


21/224

I.2.2.1. Calcularea i verificarea dozelor maxime

n practica farmaceutic, pentru verificareai calcularea dozelormaxime este necesar cunoaterea unor noiuni i norme precise cuprivire la doze. O cantitate mai mic dect doza necesar nu vaproduce efectul urmrit, iar o cantitate mai mare dect doza maxim poate produce un efect nedorit.

Farmacistului i revine responsabilitatea deosebit de a verificadozele maxime ale substanelor medicamentoase. n cazul cndacestea sunt dep ite f r a fi precizarea sic volo (aa vreau!),farmacistul este obligat s corecteze dozele conform farmacopeei n

vigoare. Farmacistul va corecta doza pe prescripie i va semna alturi. Atunci cnd dep irea dozelor pericliteaz viaa bolnavului, chiar dac prescripia poart meniunea sic volo, nu va fi preparat sau eliberatmedicamentul lundu-se legtura cu medicul. Dac farmacistul nureduce o doz dep it, n caz de intoxicaie sau moarte, n faa legii eleste rspunztor alturi de medicul care a prescris reeta.

n prescripiile care conin substane toxice i puternic activetrebuie s fie precizat modul de administrare, pentru a putea fi

verificate dozele maxime.Nu se admite eliberarea acestor medicamente cu meniunea dup avizul medicului.

Farmacistul este obligat s urmreasc dac nu sunt prescrisesubstane cu aciuni sinergice care dau efect cumulativ. De asemenease va acorda o atenie deosebit raportului ntre doz i vrstabolnavului.

Copii sunt mai sensibili dect adulii fa de aciunea unormedicamente, ei avnd o greutate corporal diferit n raport cu vrstai dezvoltarea individual.

Pe lng aceste aspecte, farmacistul va lua n consideraie iposibilitatea unor medicamente de a se acumula n organismproducnd fenomene de intoxicaie, chiar dac doza maxim nu estedep it (digitalicele). Prescripiile care conin substane toxice puternicactive nu trebuie repetate la cererea bolnavului. Acestea se vor reine

n farmacie. Reeta se va repeta cnd este nscris meniunea repetetur sau iteretur, nsoit de semntura mediculuii este nconformitate cu normele de eliberare ale medicamentelor emise deMinisterul Snt ii (7).

21


22/224

Calcularea dozelor maxime

1. calcularea dozelor dintr-o anumit cantitate demedicament cunoscnd mrimea fiecrei doze, se facecu ajutorul raportului:

dozo pentrusubstan udeCantitateasubstan udetotalCantitatea

dozede Numarul =

2. calcularea mrimii unei doze cunoscnd cantitatea total

a medicamentuluii numrul dozelor:

dozelor NumarulsubstanudetotalCantitatea

dozeiMarimea =

3. calcularea cantit ii totale a unui medicament cunoscndnumrul i mrimea fiecrei doze:

Se nmulete numrul dozelor cu mrimea unei doze. Verificarea dozelor maxime

Dozele maxime se verific n raport cu cele nscrise nfarmacopeei se urmrete att doza pentru odat, ct i pentru 24ore. Pot fi situaii, cnd doza pentru o dat s nu fie dep it, dar s fie dep it doza pentru 24 ore, ca urmare a unui numr mai mare deadministrri. n acest caz se modific posologia.

Calcularea dozelor maxime la copil

Farmacopeea prezint tabel cu dozele maxime ale substanelorfarmaceutice pentru bolnavii care au vrstele cuprinse ntre 18 - 60 ani,f r insuficien renal sau hepatic. (14, 15)Stabilirea dozelor maxime la copil necesit calcule speciale.

Dozele pentru copil se reduc proporional fa de dozele pentruaduli, lund n consideraie anumite criterii de greutate, vrst sausuprafaa corporal.

22


23/224

n farmacopeea romn ed. a-IX-a i a-X-a sunt prezentateformulele propuse de Youngi Clark. Aceste formule au caracterorientativi nu pot fi aplicate la nou-nscut sau la sugar, folosindu-se

n general peste vrsta de 1 an.Formula lui Young are la baz vrsta copilului.

Dx12A

A+

A = vrsta copiluluiD = doza maxim pentru adult

Formula lui Clark prevede n calcul greutatea corporal i seaplic copiilor cu vrsta peste 2 ani.

f xDx70G

d = d = doza terapeutic pentru copil;G = greutatea copilului n kg.D = doza maxima pentru adultf = factor de corectie

70 = masa corporal la adult (nkilograme)

Factorii de coreie sunt: 2.00 greutatea cuprins ntre 10 kgi 16 kg1.50 - - sub 36 kg1.25 - - sub 56 kg0.75 - - peste 60 kg

Aceste reguli sunt criticate, deoarece dezvoltarea copilului nu esteuniform, iar greutatea corporal nu corespunde ntotdeauna cu vrsta.

Folosirea n calcul a suprafaei corporale, este considerat ometod mai exact pentru ajustarea dozei se va scrie n funcie depacient. S-a luat n calcul raportul dintre suprafaa corporal la copiliadulti masele corporale ale acestora , obinndu-se relaia:

m70

1,73s

Dd = n care;

d = doza terapeutic pe kilogram mas corporal la copil;D = doza terapeutic pe kilogram mas la adult;

s = suprafaa corporal la copil (metri ptrai);m = masa corporal la copil (n kilograme);

23


24/224

1,73 = suprafaa corporal la adult (n metri ptrai);70 = masa corporal la adult (n kilograme);

Calcularea dozei pentru copil folosind suprafaa corporal, seface cu ajutorul unor tabele n care sunt nscrise nlimea i masacorporal a copilului, din care se obine suprafaa corporal i procentulpe care acesta l reprezint n raport cu suprafaa corporal a adultului.

Doza pentru copil reprezint acelai procent din doza pentruadult ca i suprafaa sa corporal fa de suprafaa corporal aadultului (15).

Tabelul nr.I

Determinarea dozelor pentru copil fa de dozele pentru adul ipe baza suprafe ei corporale (13)

Greutatea nkg

Suprafaa aproximativ nmetri ptrai

Procentul aproximativ fa dedoza pentru adult

2 0,15 94 0,25 146 0,33 19

8 0,40 2310 0,46 2715 0,63 3620 0,83 4825 0,95 5530 1,08 6235 1,20 6940 1,30 7545 1,40 81

50 1,51 8755 1,58 91

Medicamentele industriale sunt prevzute cu prospecte careindic dozele maxime care pot fi administrate la copil aa cum au foststabilite de firmele productoare.

Uneori medicamentele sunt administrate cu msuriaproximative, n special cele lichide sau pulberi nedivizate.

24


25/224

Tabelul nr.II

Unit i farmaceutice aproximative de m sur n grame (6)

ap distilat

soluii apoasede sruri

poiuni, julepuri sirop ulei pulberi

1 lingur desup 15 16 18 19,50 13,50 -1 lingur dedesert 10 12 13,50 13 9 -

1 linguri decafea 5 4 4,50 6,50 4,50 -1 pahar delichior* 30 - - 39 22 -1 pahar de vin 100 - - - - -1 pahar de ap* 150 - - 195 135 -1 ceac de

cafea 50 - - - - -1 vrf de cuit - - - - - 0,5-1,01 linguri de

cafea plin - - - - - 2,5-5,01 linguri de

cafea ras - - - - - 1,5-2,5

* - n alte lucrri informative paharului de lichior i corespund 15 - 20giar pentru paharul de ap se prevede o capacitate de 200ml,respectiv 200g.

* * *

25


26/224


27/224

P A R T E A II

MOTTO

F r teorie, practica nu este dect rutin c p tat prin obi nuin

Louis Pasteur

II. INCOMPATIBILIT I FARMACEUTICE

Incompatibilit ile medicamentoase, n special cele farmaceuticeconstituie un capitol important al tehnologiei formelor medicamentoas i al Farmacologiei.

Cuvntul incompatibilitate a luat natere n limba romn dinasocierea celor dou cuvinte compingo, care nseamn a asocia, aamestecai in ce definete negaia nu, deci a nu se amesteca.

Interpretrile noinunii de incompatibilitate sunt variatei multdiscutate de ctre specilaiti. Dup unii, termenul de incompatibilitatetrebuie nlturat deoarece apariia unor reacii ntre componente sedatorete unei formulri incorecte.

Rezult c, dac medicul ntocmete prescripii raionale, iarfarmacistul va folosi cele mai adecvate tehnici de lucru, toatedificult ile pot fi rezolvate.Termenul de incompatibilitate se pstrez

nc n unele farmacopeii n literatura de specialitate, atrgndu-se

prin aceasta atenia medicului i farmacistului asupra asocieriisubstanelor medicamentoase.Farmacopeele neleg prin incompatibilitate farmaceutic, reacia

care se produce ntre substanele medicamentoase n anumite condiiide prescriere n detrimentul omogenit ii sau eficacit ii preparatului.

27


28/224

II.1. CLASIFICAREA INCOMPATIBILIT ILORMEDICAMENTOASE

n raport cu mediul n care se produc, incompatibilit ilemedicamentoase se grupeaz n dou mari categorii:1. Incompatibilit i medicamentoase care se produc in vivo.

Acest tip de incompatibilit i se produc n organismul bolnavuluii poart denumirea de incompatibilit i terapeutice, care se mpart n:

a) - incompatibilit i farmacocinetice, care desemneaz procesele biologice ce apar la administrareamedicamentului avnd ca rezultat modificri de absorbie,distribuie a produsului medicamentos;

b) - incompatibilit i farmacodinamice, care desemneaz interaciuni ce apar la aciuneai efectele medicamentului n organism.

2. Incompatibilit i medicamentoase care se produc in vitro.Incompatibiliile de acest gen se produc n afara organismului

uman, n timpul preparrii sau conservrii medicamentului, subaciunea diverilor factori externi. Acest tip de interaciuni au primitdenumirea de incompatibilii farmaceuticei n funcie de factorii fizici

sau chimici care le genereaz sunt:a) - incompatibilit i fizice;b) - incompatibilit i chimice;c) - incompatibilit i fizico-chimice.

II.2. METODE DE PREVENIREI REZOLVARE AINCOMPATIBILIT ILOR FARMACEUTICE

Incompatibilit ile farmaceutice pot surveni n timpul procesuluitehnologic de obinere a medicamentului sau n perioada de conservarea acestuia ca urmare a aciunii diverilor factori de mediu.

Cauzele majore care conduc la apariia de incompatibilit ifarmaceutice sunt:

puritatea substanei care intr n formula medicamentului;F.R. ed. a-X-a, prevede gradul de puritate al fiecrei substane,

nscriind condiiile de puritate i modul de verificare a limiteloracceptate pentru unele impurit i provenite din procesul tehnologic. Laprelucrarea medicamentelor n cursul operaiilor farmaceutice, pot

28


29/224

surveni impurificri de natur microbian, fizic sau chimic, uneleimpurit i fiind aduse n medicament de ns i substana activ, apafolosit la preparare sau chiar de ambalajul de condiionare. Apadistilat folosit la prepararea medicamentelor trebuie s ndeplineasc condiiile prevzute de farmacopee (2,7,17).

coninutul n substan a materiilor prime;n F.R. ed. a-X-a sunt prevzute pentru fiecare substan sau

preparat limita pentru coninutul n substan activ.Monografiile de generalit i ale formelor farmaceutice prevd de

asemenea, limite pentru coninutul n substan activ, dar iposibilitatea ca acestea s fie dep ite n anumite cazuri, cnd sunt

nscrise n norme interne sau n standarde de stat. Limitele iau n calcu

complexitatea formei farmaceutice la a crei control se efectueaz nprealabil separarea componentelor, cu pierderi inerente, precumi descderea concentraiei sau activit ii acestora n timpul conservrii.Dac aceste limite depesc limita inferioar nscris n normele decalitate, nainte de mplinirea termenului de cinci ani de la fabricaie, sestabilete un termen de valabilitate mai mic, care se trece pe etichetaprodusului.

Pentru preparatele elaborate n farmacie, farmacistul trebuie s

indice pe eticheta preparatului, termenul de valabilitate. conservarea necorespunztoare a substanei medicamen-toase;

Farmacopea prevede pentru fiecare substan medicamentoas pstrarea, funcie de caz: la rece, la loc ferit de lumin, ferit deumiditate, nchis etan, n flacoane pline, n flacoane parafinate,

ferit de nghe, ferit de cldur, ferit de surse de foc, etc.,dependent de stabilitatea sau comportarea acestora fa de factoriiexterni energetici (cldur, lumin) sau de clim (umiditate, uscciuneexcesiv), fa de aer, respectiv oxigeni dioxid de carbon (18).

reacii care apar ntre componente n diverse formule depreparare a medicamentului;

n principiu nu se va recurge la nlocuirea unui component dinformula de preparare, ci se vor cuta modalit i de lucru care s conduc la evitarea reacillor survenite n procesul tehnologic, n scopulobinerii unui preparat calitativ fizico-chimici cu propriet ifarmacodinamice nediminuate (17).

29


30/224

II.2.1. INCOMPATIBILIT I FIZICE

Incompatibilit ile fizice sunt procese care pot genera schimbrivizibile la prepararea medicamentului, influennd calitateai esteticapreparatului. Acestea pot surveni ca urmare a multiplelor cauze:

insolubilitatea substanei n concentraia i vehiculul prescris; nemiscibilitatea unor substane lichide; precipitarea fizic; modificarea strii de agregare; modificarea strii de consisten .

II.2.1.1. Insolubilitatea substan ei n concentra ia i n

vehiculul prescrisOperaia de solubilizare const n aducerea n soluie sub form

de dispersie molecular a unor substane care sunt prescrise pestelimita de solubilitate sau sunt greu solubile,i chiar insolubile.

F.R.ed.a-X-a privitor la solubilitate arat urmtorele: solubilitatea poate fi exprimat prin specificarea volumului de solvent(ml) necesar pentru a dizolva 1g substan solid sau 1ml substan

lichid la temperatura de 200

C. Diferite solubilit i pot fi exprimateicu ajutorul unor expresii: n acest caz, prevederile de solubilitate serefer la temperatura de 200-250C (18). Semnificaia acestor expresiieste redat mai jos.

Tabelul nr.III

Expresii folosite Volum de solvent (ml) necesar pentru a dizolva 1gsubstan solid sau 1ml substan lichid foarte uor solubil cel mult 1 mluor solubil de la 1ml pn la10 mlsolubil de la 10ml pn la 30 mlpuin solubil de la 30 ml pn la 100 mlfoarte puin solubil de la 100 ml pn la 500 mlgreu solubil de la 500 ml pn la 1000 mlfoarte greu solubil de la 1000 ml pn la 10000 mlpractic insolubil mai mult de 10000 ml

Pentru solubilizarea substanelor greu solubile se folosescdiverse metode, dintre care prezentm:

30


31/224

II.2.1.1.a. Preclucrarea substan ei insolubile (greusolubil) ntr-un solvent n care aceastaeste solubil

Conform acestei metode solventul prescris de ctre medic estetotal nlocuit cu un alt solvent n care substana este solubil, dar se vacere acordul medicului. Noul solvent ales nu trebuie s modificepropriet ile farmacodinamice ale preparatuluii s nu aib el nsuiaciune farmacodinamic proprie.

I.2.1.1.b. Solubilizarea substan elor greu solubile prinformare de complec i moleculari i de legturi

moleculare; solubilizarea prin intermediulaltor substan e

Solubilizarea unor substane medicamentoase se poate realizaprin formare cu alte substane a unor compleci ntre moleculeledonoare de electronii acceptoare de electroni,i ntre moleculeledonoare de electronii acceptoare de protoni (6).

n majoritatea cazurilor substanele care se asociaz pentru a

forma combinaii solubile trebuie s fie n raporturi stoechiometrice, iarenergia complexului sau aductului este suma energiilor legturilorsecundare (16).

Cafeina este una dintre cele mai cunoscute substane, capabil s formeze compleci de aceast natur. Cafeina n asociere cubenzoatul de sodiu, salicilatul de sodiu formeaz un complex solubil nap ca urmare a legturii ion-dipol, care se realizeaz ntre grupareaamidic sau aminic a cafeinei cu anionul benzoat sau salicilat. Cafeinaformeaz compleci i cu alte substane: acid acetilsalicilic, acidul para-i meta-hidroxibenzoic, acidul salicilc, acidul citric, srurile aciduluisalicilic, fenobarbital, etc., (1,7,16).

Riboflavina asociat cu cafeina, teofilina sau dimetiluracilulformeaz compleci solubili n raport 1:1.

Teofilina mpreun cu fenobarbitalul formeaz un complexsolubil n raport 1:1.

Iodul se solubilizez prin asociere cu iodura de potasiuiformeaz un complex solubil. Spre deosebire de celelalte substane,iodul necesit pentru dizolvare o cantitate dubl din substana cu roldizolvant. El formeaz un complex de forma:

31


32/224

I

K II

a. I2+ KI = KI3 sau K I = I = I

KI I = I IK

b. I2 + 2KI = K2I4 sau

n cantit i mai mari de 10-20g%, iodul se poate dizolva folosindsolveni de tipul D.M.S.O. (dimetilsulfoxid)i propilenglicol cu careformeaz iodai nevolatili (11).

Tabelul nr.IV

Substan e medicamentoase care se solubilizeaz prin intermediul altor substan e (5)

Substana de solubilizat Substana care solubilizeaz Mecanism deaciuneacizi barbiturici uretani, poliglicoli aciunecomplexant acid boric glicerol, manitol -

benzocain cafein -cafein benzoat, citrate, salicil. Na -chinina uree, uretan -cloramfenicol glicoli, poliglicoli -tetraciclina glicinat de sodiu -fier(II) oxalic, fosfat fosfai, citrai, tartrai -fosfai greu solubili borai alcalini -iod ioduri alcaline -prednison, prednisoloniali hormoni steroizi salicilat, gentisat de sodiu -

riboflavin borat de sodiu, etanolamina 10-20% -tartrai greu solubili borai, tartrai alcalini -teofilin, tebromin,cafein

benzoat, salicilat de sodiu,acidmandelic, etilendiamina, etilamina -

zinc oxid carbonat de amoniu -

II.2.1.1.c. Solubilizarea prin modific ri aduse pH-ului

Starea acid sau bazic conferit unei soluii de ctrecomponentele acesteia poate influena solubilizarea unei substane a

32


33/224

crei aciune terapeutic ne intereseaz din punct de vederefarmacologic.

n aceste condiii se va modifica pH-ul soluiei n sensulsolubilizrii substanei care ne intereseaz.

Un exemplu foarte cunoscut este solubilizarea cloramfenicoluluprin intermediul unui sistem tampon format din 0,56g acid borici1,05g tetraborat de sodiu. Acest tampon confer soluiei un pH cuprins

ntre 8 - 8,6, pH la care cloramfenicolul se dizolv n concentraie de1g%.

n cazul cloramfenicolului se va urmri ca limita de pH s nu fiemai mare de 9,00, limit peste care cloramfenicolul se degradeaz rapid (7).

n general pot surveni incompatibilit i n acele sisteme careconin sruri solubile de acizi slabii sruri solubile de baze slabe cndse pot forma precipitate n timp. Pentru a evita aceste incompatibilit ise poate aprecia pH-ul final al sistemului dac se cunoate concentraiasubstanei susceptibile de a modifica pH-ul mediuluii pH-ul soluieifiecrui component.

Se presupune c pH-ul final al unui amestec a dou substane nraport de 2:3 va fi egal cu de dou ori valoarea pH-ului primei

substane, la care se adaug de trei ori valoarea pH-ului celei de-adoua, i se mparte la cinci.

2 X 2 = 4; 3 X3 = 9; 4+9 = 13; 13 : 5 = 2,6;

Din calcul rezult c pH-ul final al amestecului este de 2,6.Exist posibilitatea de a stabili prin calcul sau n mod

experimental, cu exactitate pH-ul conferit de o substan solventuluiiposibilitatea de a stabiliza pH-ul prin intermediul soluiilor tampon, lavalori dictate de considerente tehnologice sau terapeutice (7).

33


34/224

Tabelul nr.V

Substan e care confer soluiei apoase pH puternic alcalin (17)

Substana medicamentoas Concentraia soluieiapoase la 100 g/g pH-ul soluieibarbital sodic 1,0 5,0 9,2citrat de sodiu tribazic 5,0 8,6fosfat disodic 1,0 5,0 8,5fenobarbital sodic 1,0 5,0 8,5glicerofosfat de calciu 2,0 8,3hidrogencarbonat de calciu 0,3 5,0 8,3kaliu guaiacolsulfonic 5,0 7,5metenamina 1,0 5,0 8,3 8,4teobromin i salicilat de sodiu 1,0 5,0 9,8teofilin i acetat de sodiu 1,0 5,0 9,6tetraborat de sodiu 1,0 5,0 9,2

Tabelul nr.VI

Substan e care confer soluiei apoase pH puternic acid n concentra ie de 1g% (17)

Substanamedicamentoas pH-ul soluiei

Substanamedicamentoas pH-ul soluiei

acetic (acid) 3,0 metadona (clorhidrat) 5,0aluminiu (clorura) 4,0 natriu (fosfat) 4,0aluminiu (sulfat) 4,0 natriu (tiosulfat) 4,0amoniu (bromura) 5,0 nicotinic (acid) 3,5amoniu (clorura) 5,0 papaverina (clorhidrat) 4,0ascorbic (acid) 2,5 petidina (clorhidrat) 5,0boric (acid) 5,0 fosforic (acid) 1,5codeina (fosfat) 4,5 procaina (clorhidrat) 3,5cocaina (clorhidrat) 4,5 resorcinol 5,0clorhidric (acid) 1,0 tartric (acid) 2,0citric (acid) 2,0 tetracaina (clorhidrat) 5,0fier(II) (sulfat) 4,0 zinc (clorur) 4,0lactic (acid) 2,5

Modificrile aduse pH-ului mediului n anumite cazuri, conduce latransformarea substan

elor greu solubile n s

ruri solubile, favorablile

scopului urmrit de farmacistul practician. Aceast metod se aplic

34


35/224

numai n cazul n care aciunea terapeutic a substanei active nu estemodificat (6).

De exemplu, acidul salicilic utilizat extern ca antimicoticikeratolitic nu se va transforma n salicilat de sodiu, sau s se

nlocuiasc cu acesta, deoarece are o alt aciune. Alegerea acidului sau bazei pentru solubilizare se face n funciede scopul urmrit, dar n aa fel ca sarea rezultat s fie compatibil cucelelalte componente din prescripie i s aib efectul terapeutic alsubstanei iniiale.

Pentru preparatele de uz intern se folosesc mai ales acidulclorhidric, sau acizii citrici tartric.

Pentru preparatele de uz extern se utilizeaz acidul boric la

soluiile apoase, iar pentru cele uleioase, acidul oleic (1).n cazul substanelor cu caracter bazic se folosesc de obiceihidroxizii de sodiui amoniu, fosfatuli monohidrogencarbonatul desodiu, trietanloamina, etilendiamina (1).

Tabelul nr.VII

Creterea solubilit ii unor substan e

medicamentoase printransformare n s ruri (6)Subst.

medicament caacid sau baz

Solubilit. n ap

Subst.medicament.sub form de sare

Solubilit. nap

acid benzoic 1 : 400 sare de sodiu 1 : 2,0adrenalina 1 : 3707 tartrat 1 : 3,0atropina 1 : 666 sulfat 1 : 0,5barbital 1 : 170 sare de sodiu 1 : 6,0codeina 1 : 120 dihidrogenfosfat 1 : 4,0chinidina 1 : 2000 sulfat 1 : 100,0cortizon 1 : 50000 acetat 1 : 5000,0fenobarbital 1 : 1000 sare de sodiu 1 : 1,5papaverina 1 : 50000 clorura 1 : 40,0procaina 1 : 770 clorura 1 : 1,0tetraciclina 1 :2500 clorura 1 : 10,0

35


36/224

II.2.1.1.d. Solubilizarea prin asocierea a doi solven imiscibili

Cnd o substan are un coeficient de solubilitate mai redus nsolventul prescris, se poate aduga preparatului un alt solvent,asociind-ul cu primul pentru ca substana activ s se solubilizare.Cantitatea final a preparatului va trebui s fie cea nscris de ctremedic pe reet, pentru a nu modifica posologia.

Cazurile de asociere a doi solveni miscibili se ntlnesc laamestecurile hidroglicerinate sau hidroalcoolice. Asocierea a doi saumai muli solveni nu trebuie s aib contraindicaii terapeutice,i niciactivitate farmacodinamic proprie. Este cazul dizlovrii acidului boric n

amestecul de solveni alcool, glicerin, ap n diverse raporturi.Mai amintim n acest sens solubilizarea anestezinei n glicerin la cald,dup ce iniial a fost umectat cu alcool; terpinul hidrat, insolubil nap, se dizolv n alcool de 40c, fenolul este solubil n ap n raport de1:15, solubilitatea va crete la adaos de glicerin.

II.2.1.1.e. Solubilizarea prin nlocuirea substan eiinsolubile cu deriva i solubili

Aceast variant de rezolvare a problemelor de solubilitate estecel mai des folosit, fiind recomandat de majoritatea practicienilor.Este posibil de realizat, cnd n farmacie sunt corespondeni solubili aisubstanelor greu solubile. nlocuirea se face pe baza calcululuistoechiometric, folosindu-se masele moleculare ale substanelor

nscrise n farmacopee,i nu gram la gram, aa cum apare scris pereet.

Exemplul cel mai des ntlnit n practica farmaceutic este nlocuirea fenobarbitalului, forma acid, cu sarea sa de sodiu, foarteuor solubil.

II.2.1.1.f. Solubilizarea prin folosirea agen ilortensioactivi

Multe substane medicamentoase insolubile sau greu solubilepot fi solubilizate utiliznd substane tensioactive, care au proprietateade a se asocia n soluie apoas, formnd la o anumit concentraie(concentraie micelar critic), agregate, numite micele.

36


37/224

Solubilizarea substanelor insolubile sau greu solubile, nprezena substanelor tensioactive este nsoit de o micorare aenergiei libere,i deci de o cretere a stabilit ii termodinamice asistemului (6).

Dependent de structura lori de interrelaiile pe care lerealizeaz cu solventul, agenii de solubilizare tensioactiv acioneaz prin mecanisme diferite,i anume:

solubilizarea prin includerea substanei medicamentoase greusolubile n micelele unei substane tensioactive amfifile;

solubilizarea prin formare de sruri, compleci moleculari sauasociaii moleculare prin legturi de hidrogen sau prin transferde sarcin;

Solubilizarea substanelor medicamentoase cu ajutorul tensideloreste influenat de tipul de tensid, natura solubilizantului, temperatur,adaos de electrolii sau neelectrolii.

n general cantitatea de substan greu solubil, solubilizat este proporional n cazul tensidelor anionice, cu lungimea cateneihidrocarbonate a tensidului.

La tensidele cationice n seria srurilor de cetilpiridiniu -solubilitatea scade n ordinea: bromur, clorur, sulfat, acetat (1,6).

n cazul tensidelor neionice, lanul hidrocarbonat influeneaz puin capacitatea solubilizant, observndu-se o uoar cretere aacesteia, la creterea catenei hidrocarbonate. Capacitatea solubilizant a tensidelor neionice crete n prezena poliolilor, ca: glicerin, sorbitol,etc., probabil, ca urmare a formrii de puni de hidrogen n straturipalisadice, nsoit de reticularea micelelor, fenomen cunoscut subnumele de cosolubilizare (6).

n literatura de specialitate sunt numeroase exemple decosolubilizare a unor substane farmaceutice, cum ar fi: solubilizareasubstanelor antiseptice de tip fenolic, a antisepticelor iodate, hormonsteroizi, vitamine liposolubile, a unor antibiotice, a cloramfenicolulgrizeofulviei, a sulfamidei, etc.

37


38/224

Tabelul nr.VIII

Substan e medicamentoase solubile n tenside (6)

Substanamedicamentoas Tensid Substanamedicamentoas Tensid

acid acetilsalicilic a, c, n griseofulvina nacid benzoic (derivai) a hidrocortizon hemisuccinat a, nacid salicilic n iod nape aromatice n metilprednisolon nbenzocaina a, c, n metiltestosteron ncloramfenicol n progesteron a, ncortizon acetat a propionil eritromicina n

fenobarbital n sulfizoxazol nfluoromethadona n testosteron a, ntetraciclina a, c triamcinolon a, nvitamina D n vitamina H nvitamina E n vitamina K n

tensid: a = anionic c = cationic n = neionic

Cantitatea de agent tensioactiv necesar solubilizrii substanei

medicamentoase greu solubile se calculeaz dup formula:m

ixcg% =

n care:g = cantitatea de tensid;c = conc.% a substanei de solubilizat;i = coeficientul de solubilitate n ap a substanei greu

solubile;m = raportul dintre cantitatea de substan solubilizat i

cantitatea de tensid utilizat pentru solubilizare; i i m au fost determinai prin experimenti au diferite

valori.

38


39/224

Tabelul nr. IX

Valori ale lui i i m calculate experimental laurmtoarele substan e

Substanamedicamentoas i

m(Tween-80)

m(Tween-20)

acid salicilc 0,119 0,103 -barbital 0,585 0,040 0,038benzocain 0,083 0,100 0,065camfor 0,208 0,120 0,101fenobarbital 0,091 0,066 0,040mentol 0,054 0,145 0,046

II.2.1.1.g. Solubilizarea prin modific ri adusesolventului- fenomenul de hidrotropie

Hidrotropia a fost folosit din cele mai vechi timpuri, n modempiric, f r a se cunoate n intimitate fenomenul care produce omrire a constantelor de solubilitate al unui ameste de lichide. Definiiade hidrotropie a fost dat NEUBERG. Acesta a pus n eviden proprietatea soluiilor apoase ale srurilor unor acizi organici cumolecul mic, care n concentraie de 20-30%, pot solubilizasubstane organice greu solubile n ap. Studiile au artat c aceast proprietate o aui soluiile concentrate ale altor substane (9).

Proprietatea pe care o au unele substane organice n soluiiconcentrate de a dizolva substane greu solubile n ap se numetehidrotropie, iar substanele cu aceast proprietate se numeschidrotrope (7,9,12,17).

Solubilizarea prin efect hidrotrop se datorete unor interaciunimoleculare specificei nespecifice,i const n formarea sau activarealegturilor de hidrogen, formarea de compleci, micorarea tensiuniisuperficiale a apei sau asocierii mai multor factori (6,12). Unii autoaseamn solubilizarea prin efect hidrotrop, aceleia realizat namestecul etanol-ap, cu formarea unor hidrai micti, mult maisolubili, de forma:[A(H2O)n] Hm

A = specia molecular a substanei greu solubil n ap;

H = specia molecular a substanei hidrotrope;n,m = coeficieni numerici;

39


40/224

n procesul de solubilizare prin hidrotropie, natura legturiloreste dependent de ns i natura cuplului: substan solubilizat-substan hidrotrop (9). Exemple de substane cu efect hidrotrop:

sruri de sodiu ale acizilor organici: acidul salicilic, acidulantranilic,acidul p-aminosalicilic, acidul nicotinic, acidul hidroxibenzoic,acidul naftoic, acidul p-toluensulfonic;

baze organice : etilendiamina; amide: acetamida, metilacetamida, dimetilaceamida, amidele

acidului succinic, adipic, salicilic, ftalic, glicolic, tartric, lactic; mono-i polialcooli; polietilenglicoli lichizi cu mase moleculare cuprinse ntre 200-

600; eterii glicolilor; esteri (6).

Tabelul nr.X

Substan e solubilizate prin efect hidrotrop (5)

Substana greusolubil Substana hidrotrop, n soluie

anestezin - soluie de benzoat de sodiu 40g/100ml ap, solubilizeaz cantit i relativ mari de anestezin;- soluie apoas de salicilat de sodiu;amobarbital - soluie de benzoat de sodiui para- toluensulfonat 0,5 M;- soluie salicilat de sodiu (a);- soluie benzoat de sodiu (b);cafein - soluie para-toluensulfonat de sodiu 0,5 M (c); cantitatea

de substan dizolvat; a = 10,78; b = 5,67, c = 5,6;chinin clorhidric - amestec din: chinin clorhidrat 2p, fenazon 2p, ap

distilat 4p;- soluie de salicilat de sodiu (a)

codein - soluie benzoat de sodiu n concentraie:

0,5 M; 1,0 M; 1,5 M ; 2,0 M; (b)cantitatea solubilizat fa de ap :

( a ) - 11,71; 18,42; 28,37; 39,28;( b ) - 3,58; 7,79; 12,86; 18,44;

- soluii apoase de salicilat de sodiu n concentraie(a) - 0,5M, solubilizeaz 1,9g substan ;fenobarbital - soluie de benzoat de sodiu 0,5 M

(b) - solubilizeaz 1,4g substan ;

40


41/224

Tabelul nr.X (continuare)- soluia de acid ascorbic 20% (pH=2,6) solubilizeaz ocantitate de riboflavin de 4,5 ori mai mare dect n ap lapH=6,3;- n soluia apoas de salicilat de sodiu 1,0 M; 2,0 M; 2,5 Msau 3,0 M creterea solubilit ii fa de ap este de 10,5;35; 84,5; 151; 294; 585;riboflavina

- n soluii de benzoat de sodiu 0,5 M ,creterea solubilit iifa de ap este de 1,5;

teofilina- n soluiile apoase de salicilat de sodiu sau benzoat desodiu 0,5 M, creterea solubilit ii fa de ap este de 12,58ori, respectiv 4,77 ori;

teobromina - n soluie de salicilat de sodiu sau benzoat de sodiu 0,5 M,solubilitatea crete fa de ap de 10,6 ori, respectiv de

2,78 ori;

n solubilizarea prin hidrotropie se recurge la mrirea constanteidielectrice sau a grupelor polare a solventului, prin adugarea unui aldoilea solvent cu moment electric mare sau cu ajutorul unei substanesolide (12).

Dup Savopol, solubilizarea prin efect hidrotropic ar prezentaunele caracteristici comune:

solventul utilizat ca intermediu, este solvit preferenial i estesolubil n ap;

concentraia solventului este cuprins ntre solubilitatea sa nap i cea a solventului utilizat ca intermediu;

diluarea amestecului se poate face cu ap, limitat, iar cusolventul utilizat ca intermediu, f r limit (6,12).Ca solveni se folosesc alcoolul etilic, glicerina, alcoolul benzili

propilenglicolul. Tehnica a extins solubilizarea prin hidrotropie la cemai variate substane ca: uleiuri volatile, azulene, trietanolamina, aciziorganici.

II.2.1.2. Nemiscibilitatea unor substan e lichide

n practic prelucrarea a dou lichide nemiscibile este destul dedes ntlnit. Se cunosc amestecurile de uleiuri volatile, cloroform cuap din apele aromatice oficinale, amestecul de alcool-eter-ap, siropdin siropul cu eter, precumi fenolul lichefiat, constituie doar cteva

exemple din multitudinea de cazuri ntlnite n practica farmaceutic.

41


42/224

Emulsiile ofer cele mai concrete cazuri de prelucrare a dou fazenemiscibile.

Ca i n cazul substanelor solide, dac se aplic o tehnic corespunztoare de lucru se poate nltura acest inconvenient, asfel:

folosirea de emulgatori A/U sau U/A, dup caz, cndpreparatul va fi o emulsie; nlocuirea unei faze cu alta, care s fie miscibil cu faza

pstrat i s nu modifice structurai nici aciuneafarmacodinamic a preparatului (4).

Emulgatorii, sunt constituii din molecule polare care, adugai n cantit i mici n faza n care sunt mai solubili se adsorbi seorienteaz la interfaa celor dou lichide, produc o reducere a tensiunii

interfacialei formeaz pelicule n jurul particulelor fazei interne (6).n funcie de caracteristicele lor, emulgatorii pot fi clasificai,

astfel:1. Dup structura chimic

tensioactivi - care acioneaz ca emulgatori datorit scderiitensiunii la interfa ; ei nconjoar particulele fazei interne,creaz un film monomoleculari produc o micorare a

tendinei de coalescen a particulelor fazei interne; coloizii hidrofili - care formeaz filme multimoleculare carerezist la contopirea picturilor i nu produc o scdereapreciabil a tensiunii superficiale; ei dau emulsii de tipul U/A- gum arabic, gelatin, alginaii, melticeluluoza,carboximetilceluloza sodic;

substane fin pulverizate - care se adsorb la interfa iproduc un film special, un strat rezistent n jurul particulelor,care stabilizeaz emulsia de tip A/Ui de tip U/A (umectatede ap) - bentonita, argila, grafit, crbune, sruri de metalegrele, veegum.

2. Dup tipul de emulsie pe care l formeaz, emulgatorii pot fi: emulgatori de tip U/A - spunuri alcaline, gume, dextroze,

pectine, proteine, albumine, gelatine, sruri de acizi rezinici,saponine, lecitinei numerosi tensioactivi de sintez cucaracter hidrofil;

emulgatori de tip A/U - spunuri alcalino-pmntoase,spunuri de rezine, ceruri, esteri ai alcoolilori acizilor grai

42


43/224

superiori, steroli, lanolin, alcooli superiori, agenitensioactivi lipofilici.

3. Dup disocierea electolitic , emulgatorii se clasific n: emulgatori anionici; cationici; amfionici; neionogeni (2,6,17).

Tabelul nr.XI

Solubilizarea unor uleiuri i vitamine liposolubile n ap (16)

Substana de solubilizat Cantitatea maxim solubilizat n ap Cantitatea de agent de

solubilizare = 10%miristat de izopropil 0,8% Tagat O2ulei mineral 0,5% Tagat O2ulei de germeni de gru 1,8% Tagat O2palmitat de vitamina A 1.3% Tagat O2vitamina D2 1,2% Tagat O2vitamina D3 1,2% Tagat O2vitamina F 1,0% Tagat L2

Tabelul nr.XII

Solubilizarea n ap cu tensioactivi neionicia unor uleiuri volatile (6)

Substana de solubilizat Cantitatea maxim solubilizat n ap Proporia de

solubilizant = 10%

ulei de bergamot 2,o% Tagat O2ulei de lmaie 1,7% Tagat L2ulei de eucalipt 2,3% Tagat L2ulei de fenicul 2,o% Tagat O2ulei de pin 2,7% Tagat L2ulei de geraniu 3,o% Tagat L2ulei de lavand 2,o% Tagat L2ulei de portocale 1,o% Tagat O2ulei de ment 1.2% Tagat O2ulei de tim 1.o% Tagat O2

43


44/224

II.2.1.3. Precipitarea fizic

Precipitarea fizic este un fenomen care conduce la scoatereadintr-un sistem format din dou sau mai multe componente a uneiadintre acestea, sub form de precipitat, ca urmare a unor fenomenefizice. ntre componente nu are loc o reacie chimic pur, i tocmaidin aceast cauz exist controverse n precizarea naturii sedimentuluicare apare ntr-un sistemi este necesar stabilirea caracteristicelorfizice ale substanei separate pentru a se putea pronuna asupra tipuluide fenomen (16).

Caracteristic precipitrii fizice este fenomenul de salefiere sausalifiere, dup unii autori.

Salefierea (salifierea) este fenomenul fizic de separare dinsoluie a unui neelectrolit solubil sub aciunea unui electrolit. Osubstan cu solubilitate mai mare deplaseaz din soluie o substan cu solubilitate mai mic. Fenomenul de salefiere poate fi cauzat decompetitivitatea diferit a unei substane din sistem pentru moleculeleapei de solvatare,i se explic prin modificarea constantei dielectrice asolventului (13,16). Fenomenul de salefiere apare n sistemul solid lichid.

n procesul de salefiere, aa cum se ntlnete la preparareamedicamentelor, intervin o serie de factori, cum ar fi: concentraia componentelor; natura sarcinilor electrice a particulelor dizolvate sau dispersate; procesul de asocierei fixare la moleculele de dizolvant; aciunea pH-ului, etc. (17).

Termenul de salefiere este ntrebuinat de obicei n chimiacoloizilor pentru a caracteriza procesul de separare din soluie a unuineelectrolit solubil, sub aciunea unui electrolit. Procesul de salefiereeste un proces complex, influenat de produsul de solubilitate a uneisubstane, ct i de activitatea ionic a celorlali electrolii care se afl

n soluie. Adugarea n soluii saturate a unui electrolit cu ion comun

antreneaz precipitarea, respectiv salefierea de molecule nedisociate.Diferena dintre salefierei precipitare n cazurile de separare a

unui sediment ntr-un sistem complex const n faptul c sedimentuleste constituit n cazul salefierii de un component al sistemului, iar ncazul precipitrii chimice, sedimentul este constituit din produsul

44


45/224

rezultat din reacie, care este insolubil deoarece depete produsul desolubilitate al ionilor implicai n reacie.

n cazul salefierii, electoliii adugai n sistem necesit pentruhidratarea ionilor proprii o cantitate mare de ap, aceasta fiindconsumat, cantitatea rmas este insuficient pentru dizolvareaneelectrolitului.

Precipitrile care au loc cnd n soluie sunt prezeni electrolii cuun ion comun sunt destul de frecvente n practic, mai ales n cazulasocierii de sruri de alcaloizi cu bromuri sau ioduri alcaline. Salefieresrurilor de alcaloizi n prezena derivailor halogenai (bromuri, ioduri)are loc, cnd acetia ating concentraia de 5g%. n tabelul de mai joseste redat solubilitatea unor alcaloizi sub form de baz i sare cu

halogenii, precumi concentraia limit de electrolit halogenat caresalefiaz alcaloidul.

Tabelul nr.XIII

Solubilizarea alcaloizilor sub form de baz sau sare n prezen a srurilor halogenate (15)

Solubilitatea n g% aalcaloidului

Concetraia n g%alcaloid-sare careprecipit n prezena a Alcaloid

baz Clorhidrat Iodhidrat Bromhidrat 5% KBr 5% KI chinin 0,05 3,0 p.s 1,6 0,1 0,1cocain 0,03 50,0 p.s 50,0 - 0,5codein 0,80 4,0 1,5 1,6 0,5 0,3dionin 0,26 10,0 2,2 1,6 1,0 0,7emetin 0,10 11,0 0,6 1,6 1,0 0,1papaverin 0,002 2,5 0,22 0,7 0,1 0,1stricnin 0,013 1,6 0,33 0,8 0,2 0,04

n literatura de specilaitate nu sunt citate salefieri ntre cloruriisruri de alcaloizi, deoarece n afar de clorura de sodiu care seprescrie ca izotonizant n colire sau soluii injectabile, n concentraiirelativ mici, celelalte cloruri se asociaz mai rar cu sruri de alcaloizi.Se citeaz totui clorura de amoniu care precipit chinina nconcentraii mici. Pe de alt parte, clorhidraii de alcaloizi sunt ngeneral mai solubili dect bromhidraii sau iodhidraii corespunztori(15).

45


46/224

Studiind tabelul, i analiznd comparativ solubilitateabromhidrailor si iodhidrailor de alcaloizi cu concentraia la care acetiasalefiaz n prezen de bromur i iodur de potasiu, se observ c salefierea are loc la concentraii la care sarea ar fi nc solubil. Laconcentraii mici de 1-2g% bromur sau iodur precipitarea nu are loc; n schimb, la concentraii de 10g% sau mai mari, precipitarea aparechiar la concentraii mai mici de sare de alcaloid dect acea indicat ntabel.

La preparearea unor medicamente, cnd un component poatesalefia, cunoaterea pH-ului are importan , deoarece ntre anumitelimite de pH se poate evita precipitarea srurilor de alcaloizi n cazulasocierii lor cu bromuri sau ioduri, prin acidularea mediului (15).

Pentru a preveni acest inconvenient se vor folosi diversemodalit i de rezolvare, ca fi de exemplu: respectarea ordinei de dizolvare a componentelor atunci cnd

cantitatea de bromur este sub 5g%; dublarea cantit ii de vehiculi modificarea posologiei aa nct bolnavul s primeasc doza de medicament prescris demedic, cnd cantitatea de bromur depete 5g%;

prepararea sub form de suspensie a preparatului cu condiia

ca substana care salefiaz s nu depeasc doza maxim pentru 24 ore; separarea componentei care precipit, i prepararea

medicamentului n dou flacoane separate cu condiiarespectrii modului de administrare;

separarea componentei care precipit, i divizarea acesteia ncaete corespunztor numrului de doze prescrise, iar restulcomponentelor se vor prepara sub form de soluie, aa cum afost prescris de ctre medic (16).

Practica farmaceutic a evideniat fenomenul de salefierei laalte substane, cum ar fi: cloralhidrat, ihtiol, bacitracin, fenazon,mucilagiile de metil-i carboximetilceluloz.

46


47/224

Tabelul nr.XIV

Efectul salefiant al unor electroli i asupra mucilagiilorde metilceluloz i carboximetilceluloz sodic (1)

Electrolitul Concentraia(mol/l) ElectrolitulConcentrai

a(mol/l)

Metilcelulozasulfat de amoniu 0,6 acetat de sodiu 0,4citrat de potasiu 0,6 sulfat de alumuniu 0,3sulfat de potasiu 0,6 fosfat de sodiu 0,8sulfat de sodiu 0,5 acid tanic 0,0 25

acetat bazic de plumb 0,1Carboximetilceluloz sodic sulfatul de fier (II) soluie saturat clorur de calciu 0,02sulfat de fier (III) 0,1 clorur de argint 0,0025azotat de argint 0,05 azotat de plumb 0,0025

azotat de sodiu 0,03 acetat bazic deplumb 0,001sulfat de aluminiu 0,02

Precipitarea n soluii coloidale este cauzat de fenomene fizice,i se ntlnete de obicei la soluiile extraxctive: tincturii extractefluide.

La asocierea tincturilor cu soluii apoase apare o tulbureal sauun precipitat fin, uor de reomogenizat. Precipitatul nu se va ndeprtaprin filtrare, se va ateniona prin a se agita nainte de folosire.

Apariia de precipitate are loci la diluarea tincturilor cu alcoolde alt concentreie dect cea cu care a fost preparat tinctura sau

extractul fluid. Inconvenientul se poate nltura folosind polisorbat-80.La preparatele care se administreaz n picturi, adaosul depolisorbat-80 conduce la micorarea tensiunii superficiale, volumulpicturii se micoreaz, i este inluenat doza terapeutic administrat. Pentru uz intern, polisorbaii se folosesc n concentraiepn la 2%, deoarece confer preparatului un gust neplcut.

47


48/224

II.2.1.4. Modificarea st rii de agregare

Modificarea strii de agregare se refer la incompatibilit ilesurvenite n special n formele farmaceutice solide, respectiv pulberi.Prin asocierea a dou sau mai multe componente solide pot rezultaamestecuri umede datorit formrii unor eutectice, care au puncte detopire de obicei mai joase dect punctele de topire a componentelorluate separat (1).

Studiul eutecticelor a fost efectuat prin analiz termic i s-ademonstrat c ntr-un amestec, de exemplu de camfor cu salol cupunctele de topire de 1780C, i respectiv 430C, dependent deproporiile n care acestea intr, punctul de topire poate scade pan la

600C. Cea mai frecvent cauz a acestui fenomen este de natur fizic

i are loc ntre substane organice fiind datorat scderii punctului defuziune a substanelor, ca urmare a impurificrii reciproce. La asociereapulberilor care formeaz eutectic poate surveni nu numai nmuiereaamestecului, ci chiar lichefierea acestuia.

Formarea acestor soluii solide ntre dou componente estecondiionat de o anumit afinitatei asemnare n reeaua cristalin

de acelai tip a componentelor, de mrimeai energia de interaciune.Rezult c, n cazul acestor procese de nmuiere sau lichefiere aamestecurilor de dou sau mai multe componente nu se poate face oseparare net n reacii fizicei reacii chimice, fenomenul trebuie s fieinterpretat n funcie de factorii care intervini pot imprimaamestecului starea lichid.

Pentru ca fenomenul s se produc este necesar ca substaneledin amestec s aib o anumit compoziie chimic, s posede anumitegrupe reactive, s fie supuse unei anumite aciuni mecanice(pulverizare, presare, amestecare) sau calorice (topire),i s se afle nanumite raporturi de concentraii (17).

Dezavantajul acestui fenomen se citeaz numai la formelesolide,i se poate nltura folosind o rondea hostia, cnd pulberile suntdivizate n caete, iar n cazul pulberilor nedivizate prin adugarea uneisubstane care se intercaleaz ntre particulele substanelor careconduc la umezirea amestecului. Se prefer ca adaos pulberea de oxidde magneziu sau lactoz.

Se va avea n vedere modul de administrare, pentru a numodifica numrul de doze indicat de medic.

48


49/224

Pentru preparatele moi (unguente, supozitoare) sau lichide,eutecticul prezint un avantaj, deoarece permite dispersarea maiuniform a componentelor.

n tabelul urmtor sunt prezentate amestecuri de substane caredevin umede prin triturare sau dup un interval de timp de contact.

Tabel nr.XV

Modificarea strii de agregarea amestecurilor substan elor caurmare a tritur rii sau a contactului prelungit (16)

s a l

o l

r e s o r c i n o l

m e n t o l

f e n

o l

f e n

a c e t i n

c l o r a l h i d r a

t

c h

i ni n i s r ur i

c a mf o r

a m

b o b a r b i t a l

a mi n o f i l i n

a c i d s a l i c i l i c

a c i d a c e t i l s a l i c i d i c

a c e t a t d e p l um

b

Componenta I+

Componenta II

x x x x acid acetilsalicilicx x x x acid salicilic

x x x x aminofilina

x x x benzocainax x x x x x x camforax x x chininax x x x x x x x cloralhidratx x x x x x x x fenacetinax x x x x x x x fenazona

x x x x x x x fenolx x x fosfat de sodiu

x x metenaminax x x x x x x x mentolx x x x x x x x x resorcinol

x x x salicilat de sodiux x x x x x x x x salol

x x x x x x x x timolx x x terpin hidratx x x x ureex x x x uretan

49


50/224

Tabelul nr.XVI Amestecuri eutectice (1)

Concentraiacomponentei I (g%)

Temperaturaeutecticului (

Componenta I Componenta II 0C)

bromizoval salol 3,5 40,8barbital salol 1,5 41,2timol uree 95,5 43,0timol acetanilid 65,0 16,5timol fenol 48,2 6,7timol salol 37,5 15,6timol acid salicilic 96,2 46,2

Practica a pus n eviden cazuri de ntrire a amestecurilor, cumeste amestecul rezultat din asocierea benzocainei cu fenacetinai cuacidul salicilic. Amestecul obinut se ntrete formnd o mas nchis la culoare.

De asemenea pulberile care formeaz amestecuri umede, laasociere cu oxid de magneziu, conduc la ntrirea amestecului (16).

II.2.1.5. Modificarea st rii de consisten

Aceast incompatibilitate fizic se ntlnete la preparatelefarmaceutice care conin diferite substane coloidale anorganice sauorganice.

Consistena acestor preparate poate fi modificat prin: adaos de solveni polari, ca: alcool, aceton, care n diferite

concentraii pot cauza floculri ale hidroxizilor din preparateleapoase sau chiar precipitarea acestora (1).

Modificarea consistenei gelului macromoleculei se datoreaz distrugerii legturilor de solvatare dintre particulele macromoleculeii adizolvantului, deci a desolvatrii, urmat de micorarea solubilit iipolimerului. Aceleai fenomene se produci n prezena altor polioli:sorbitol, manitol, glicerol, care produc floculri sau gelificri.

50


51/224

Tabelul nr.XVII

Concentra ia limit de alcool care produce floculareapreparatelor apoase cu substan e macromoleculare (1)

Denumirea macromoleculei Concentaia de etanol %acid poliacrilic 35-40alginaii 25carboximetilceluloz sodic 40-50etilhidroxiceluloz a 80-90gum arabic cca.-60gum tragacanta 40-50hidroximetilceluloza 80-90metilceluloza cca.-60

Starea de vsozitate (consisten ) a preparatelor esteinfluenat i de pH-ul mediului. Preparatele cu metilceluloz,hidroximetilceluloz, carboximetilceluloz sodic sunt stabile pe o scar larg de pH=3-11. Preparatele care conin gum arabic, tragacanta,pectine, alginat de sodiu i modific stuctura la adaos de acizi saualcali (1,16).

adaos de electrolii: n funcie de concentraia electrolitului potavea loc floculri sau precipitri (fenomenul de salefiere). modificarea consistenei se poate producei n cazul emulsiilor

fluide sau a unguentelor tip emulsie, datorit unor reacii ntreemulgatori unele substane active.Unguentele-emulsii care conin emulgatori anionici sunt

incompatibile cu substane cationice: baze de amoniu cuaternare,clorhidratul de efedrin, sulfatul de neomicin, clohidratul de procain,

etc. Aceast incompatibilitate se poate evita nlocuind emulgatoriianionici cu emulgatori neionici.Sistemul dispers al emulsiilor se poate distrugei sub aciunea

unor substane tensioactive care se fixeaz pe emulgatori produc oslbire a filmului, acest fenomen s-a observat la emulsiile de tip A/Ucare conin emulgatori neionici n prezena compuilor fenolici, cumeste sulfobituminatul de amoniu, tumenolul (1) .

51


52/224

Tabelul nr.XVIII

Concentra a limit de tumenol care poate provocasepararea amestecului eucerin -ap (1)

Coninutul n ap aeucerinei anhidre % 10 20 30 40 50 60 70

Concentaia detumenol % 50 46 41,8 36,3 30 22,4 13

II.2.2. INCOMPATIBILIT I CHIMICE

Incompatibilit ile chimice se produc ntre componenteleasociate ale unui medicament.

O substsn chimic va intra n reacie cu alt substan , cndaranjamentul electronic periferic este de aa natur nct permitecedarea sau aceptarea unuia sau mai multora dintre electroni subaciunea unor surse activatoare (16). Ca surse activatoare de reaciepot fi: lumina, cldura, radiaiile X, pH-ul mediului, etc.

Ca reacia chimic s aib loc este necesar, ca pe lng surseleactivatoare de energie, s coexiste i substanele n stare ionizat.Dac substanele sunt susceptibile s reacioneze, fenomenul are loc cuo vitez dependent de procentul de substan disociat n ioni iritmul de deplasare a ionilor reactani, respectiv de energia primit desistem din afar (lumin, cldur).

De obicei incompatibilit ile chimice se produc imediat dup preparare sau chiar n timpul preparrii.Dac reaciile care au loc conduc la o degradare lent, n timp,imodificrile sunt sesizate dup un interval de timp care depetedurata preparrii i chiar a administrrii preparatului, nu se maidiscut de incompatibilitatea componentelor, ci se face referire lastabilitatea preparatului (16). Unii autori consider incompatibilit ilechimice a cror reacie de desf urare este foarte lent ca fiind

incompatibilit i ntrziate. (1)

Incompatibilit ile chimice sunt vizibile prin modificrile pe carele produc, ca de exemlpu:

52


53/224

formarea unei mase cimentate sau gelatinizate datorit hidratrii, polimerizrii sau cristalizrii substanelor ;

schimbarea culorii n urma variaiei de pH; formarea de substane insolubile, degajri de gaze; oxidri cauzate de aer, cldur, pH, catalizatori; racemizarea datorit conversiei unui medicament optic activ n

form inactiv; reduceri prin efectul luminii sau a substanelor reductoare; apariia de lichide insolubile care separ; apariia de substane cu potenial exploziv; transformarea medicamentului ntr-un produs iritant sau toxic cu

modificarea aciunii fiziologice sau anularea acesteia (1,16).

Reaciile chimice care conduc la degradarea unui medicament suntvariatei pot avea loc att n soluie ct i n stare solid.Reaciile cele mai frecvente care se produc n soluie sunt:

1. reacii de hidroliz;2. reacii de oxidare;3. reacii de reducere;4. reacii de precipitare;

n stare solid, cele mai des ntlnite reacii sunt cele de

oxidare, carbonatare, decarboxilare.Cnd sistemul care constituie medicamentul este format dintr-osingur substan , incompatibilitatea o poate constitui nsui faptul c substana nu se dizolv i conduce la un medicament cubiodisponibilitate redus. Substanele insolubile nu pot participa lareacii de dublu schimb.

Dac sistemul care constituie medicamentul este format dindou sau mai multe substane, reaciile sunt mai complexe, fiecare nparte reacionnd cu ionii apei, cu oxigenuli dioxidul de carbon,conferind mediului un pH caracteristic,i n plus putnd s reacionezecu ionii celorlalte componente (17).

II.2.2.1. Reac ia de hidroliz

Hidroliza este o reacie chimic la care iau parte ionii apei.Reaciile de hidroliz sunt caracteristice srurilor formate din acizi taricu baze slabe,i srurilor formate din baze tari cu acizi slabi. Reacii dehidoliz dau i srurile amfotere. Hidroliza poate fi acid sau bazic, n

53


54/224

funcie de concentraia ionilor de H+(hidrogen) sau OH (hidroxil)rezultai n urma reaciei.

Reaciile de hidroliz constituie cele mai comune reacii dedegradare a substanelor medicamentoase. Vitezele de reacie suntdependente de labilitatea tipului de legturi scindate, pH, soluiitampon, temperatur, polaritatea solventului, etc. Deoarece moleculelede ap sunt ageni nucleofili slabi, reaciile de hidroliz sunt catalizatede ionii hidroniu ( H3O+ ) i hidroxil ( HO-); este o cataliz specific.

Pentru unele reacii catalizate de ionii de H3O+ i HO- exist undomeniu de pH n care vitezele pariale datorate catalizei fiecruiadintre ionii H3O+ i HO- sunt egale; este zona de pH izocatalitic (6). nacest interval de pH, viteza reaciei de hidroliz este minim i

stabilitatea substanei medicamentoase la hidroliz este maxim. Zonaizocatalitic corespunde la un pH aproximativ egal cu 7, n cazul n careconcentraia ionilor de hidroniui hidroxil este egal n cadrul reacieide hidroliz.

n scopul asigurrii unei stabilit i ct mai adecvate a soluiilormedicamentoase, susceptibile de hidroliz, este necesar a se ajustapH-ul la valori corespunztoare zonei izocatalitice, n caredescompunerea este minim.

Tabel nr.XIX

PH-ul corespunztor (zona izocatalitic ) stabilit ii maximea unor solu ii apoase medicamentoase (6)

Soluia hidrolizat pH-ul corespunztor stabilit iimaxime Temperatura0C

acid acetilsalicilic 2,3o 25

acid pantotenic 5,oo -acetilcolina 3.73 25atropina 3.24 100benzocaina 4,90 25cocaina 3,60 25cincocaina 5,00 25cloramfenicol 6,00 25cicloserina 11,00 25penicilina 6,50 25

54


55/224

Substanele cele mai susceptibile de hidroliz sunt esterii,scindndu-se legtura esteric cu formare de acidi alcool. Hidrolizaesterilor decurge cu viteze mari n mediul acid sau bazic. De exempluatropina se descompune prin hidroliz acid sau bazic i setransform n tropin i acid tropic.Lactonele, lactamele (penicilinele ca amide ciclice) hidrolizea

n mediul bazic. n cazul penicilinelor, prin hidroliz are loc scindarealegturii beta-lactamice, foarte labil, cu formare de acid peniciliniciacid penicilanic (6).

Exemplele de substane care hidrolizeaz sunt numeroase, icitm din acestea doar cele mai des ntlnite n practic:

acidul acetilsalicilic n mediul alcalin; anestezina, clorbutanolul n mediul alcalin; clorura de zinc, n ap cu formare de oxiclorur de zinc

insolubil; clorhidratul de procain, n ap, la nclzire; fenobarbitalul sodic n mediu alcalin cu formare fenilacetiluree; sulfatul de atropin n mediu alcalin, se formeaz mai ales la

cald, acid tropic,i tropin.

II.2.2.2. Reac ia de oxidare , reac ia de reducereReaciile de oxidare se ntlnesc de obicei alturi de reaciile

reducere, deoarece aceste reacii se produc n sistem redox - cnd osubstan se reduce, implicit cea cu care intr n reacie se oxideaz.Oxidrile se datoresc unor asocieri neadecvate, expunerea preparatelorla aer, lumin, conservarea la temperaturi ridicate, pH incorect ajustat,prezena catalizatorilor (ioni de metale, exces de ioni de hidroxilenzime, bacterii, etc.) .

Exemple de reacii de oxidare a substanelor n funcie de diveriageni de oxidare:

oxidarea la cald sufer o asemenea oxidare urmtoarelesubstane: epinefrina, fenilefrina, apomorfina, morfina,noradrenalina, glucoza, glutamatul de sodiui derivaii si ;

autooxidarea este ntlnit la uleiurii grsimi, substanefenolice, vitamine care sufer reacii de autooxidarei oxidare

n lan; oxidarea enzimatic se produce n special sub aciuneaoxidazelori peroxidazelor din guma arabic care poate da

55


56/224

incompatibilit i cu substane de tipul fenolilor (morfin,adrenalin, guaiacol, etc.)i cu substane care conin azot nmolecul (fenazon, aminofilin, alcaloizi,etc.).

Oxigenul din aer poate produce descompunerea unor substane caurmare a procesului de oxidare. Reaciile de reducere - sunt mai puin frecvente n prescripii iau loc n cazul urmtoarelor asocieri de substane:

azotatul de argint cu extracte vegetale, taninuri, se reduce laargint metalic cnd se obin preparate colorate n negru;

azotatul de argint cu tetraboratul de sodiu se formeaz oxidulbrun de argint (Ag2O);

cloramidura de mercur cu resorcina se formeaz mercur

metalic; permanganat de potasiu cu excipieni de natur organic; clorur feric cu acid ascorbic; resorcinol cu subnitrat de bismut se formeaz bismut metalic; tetraboratul de sodiu cu calomelul se formeaz oxid mercuros

de culoare neagr; clorura mercuric cu alcool se formeaz calomel; azotat de argint cu adrenalin, clorhidrat de pilocarpin i alte

sruri de alcaloizi se formeaz argint metalic negru, cuexcepia clorhidratului de efedrin care precipit dar nu reduceargintul din azotatul de argint (15,16).

II.2.2.3. Reac ia de precipitare

Precipitarea se produce prin reciile directe a dou sau maimulte componente, cnd se formeaz precipitate insolubile.Precipitarea n soluie are loc ca urmare a cauzelor:

datorit pH-ului neprielnic a unei soluii care poate retrogradadisocierea uneia sau ambelor componente asociate;

precipitarea are loc la asocierea a dou componente ionizabile,dac produsul ionic al substanei rezultate din reacie este maimare dect produsul de solubilitate;Produsul de solubilitate al unei substane care disociaz n doi

ioni este egal cu produsul dintre concentraiile ionilor respectivi.n acest caz, concentraia fiecrui ion este egal cu solubilitateasubstanei exprimat n moli/l, iar produsul de solubilitate este egal cusolubilitatea ridicat la patrat. Produsul ionic al substanei rezultat din

56


57/224

reacie se calculeaz innd seama de concentraia exprimat n moli/la ambelor componentei de gradul de ionizare a ionilor reactani.

apariia de precipitate ca urmare a reaciilor dintrecomponente cu formare de compleci sau a reaciilor dedublu schimb;

formarea de combinaii greu solubile ca urmare a aciuniiunor tenside asupra substanelor cation-active;

Amintim n acest sens, formarea de combinaii greu solubile ca ur

tehnica farma

Documents