curs adela hbv 2013-fin (1)

8/10/2019 Curs Adela Hbv 2013-Fin (1)

1/156


2/156

EPIDEMIOLOGIE

Se estimeaza ca 40% din populatia lumii a intratin contact sau este purtator cronic al virusuluihepatitei B (VHB).

Aceasta corespunde unui numar estimativ de 350

de milioane de purtatori de VHB pe glob(Goldstein 2005): 2 mln SUA, 14 mln Europa,112 mln Asia (93 mln-China).

Cancerul hepatic cauzat de VHB/VHC se afla

pe locul 5 dintre cancere in intreaga lume

1 om din 20 sufera de infectie cronica cu HBV


3/156

EPIDEMIOLOGIEPentru prima dat ca form nozologic hepatitaviral B n RM a fost nreg. n 1966 - 34.3 cazuri la100.000 locuitori.

n RM anual se nregistreaz circa 2700 depurttori ai AgHBs noi depistai.

n RM predomin formele AgHBe- negativ, ceea ce

sugereaz infecia cu VHB mutant.O atenie deosebit se atrage asupra infecieioculte cu VHB.

Infecia ocult cu VHB se poate transmite de la

donatori la recipieni n 25-94% cazuri, care larndul lor pot ulterior dezvolta hepatita viral Bacut.

Infecia ocult cu VHB are risc nalt de

dezvoltare a cancerului hepatic.


4/156

RSPNDIREA GEOGRAFIC AVIRUSULUI HEPATITEI B

Zona de endemieredus (0,1%-2%):America de Nord,Europa de Vest ,Australia Zona de endemiemedie (2-7%):Europa de Est i deNord, Japonia,

America de Sud,Centrul Asiei. Zona de endemienalt (8-15%):China, InsuleleOceanului Pacific,Asia de Sud-Est,Africa

Moldovase refer laregiunea curspndirea larg ainfeciei HBV 5-8%.

Indicele de mortalitate prin bolile hepatice n

Moldova: 300 la 100 000 populaie de 2-3 ori mai


5/156

TRANSMITEREACai de transmitere ale VHB: Sexuala (se considera ca 40% dintre noile infectii cu VHB sunttransmise prin contact heterosexual, si 25% -homosexuali (Wasley 2008).

Percutana si permocoasa (este folosirea in comun a siringilor si aacelor de catre utilizatorii de droguri intravenoase, riscul transmiterii

VHB creste proportional cu numarul anilor de consum, frecventainjectarii si folosirea in comun a echipamentului de preparare a

drogurilor. Alte situatii de posibila transmitere parenterala a VHB suntfolosirea in comun a aparatelor de ras si periutelor de dinti, acupunctura,tatuarea si piercingul).

Perinatala(de la o mama AgHBe-pozitiva la copil poate avea loc inutero, in timpul expulziei sau dupa nastere/ rata de infectie poate fi depana la 90%).

Orizontala(copii pot achizitiona infectia cu VHB prin transmitereorizontala, prin leziuni minore la nivelul tegumentelor sau mucoaselorsau prin contact direct cu alti copii; prin obiecte casnice contaminate cumar fi periutele de dinti, aparatele de ras, si chiar jucarii.

Prin transfuzie / Prin transplantatul de organ


6/156


7/156

FACTORII DE RISC N ACHIZITIONAREA VHB

Administrarea percutan a medicamentelor i drogurilor cu

utilaj medical nesteril Recipieni de snge i organe (transplant de organe,

hemodializ) Tatuaje,piercingi acupunctur

Copii nscui de mame VHB infectate Contact habitual Pacieni cu multiple transfuzii de snge n anamnez Lucrtori medicali, expui la inocularea accidentar cu

snge infectat Persoanele cu contacte sexuale neprotejate Persoanele care se afl n nchisori i copii din case internat Procedurile medicale


8/156

VIROLOGIEParticule virale,

particule Dane

(1970), form

sferic, diam 42-

44 nm, conin o

sinur copie a

enomului viral

! "D#-ul viral,

leat covalent la

proteina

terminal a

virusului$

Dou tipuri

suplimentare de

particule%

sferele &i

'lamentele,

care sunt


9/156

A liver biopsy and genetic analysis on a mummified Korean child by an Israeli-South Korean research team has revealed a unique hepatitis B virus genotype

C2 sequence common in Southeast Asia. Carbon ! tests of the clothing ofthe mummy suggests that the boy lived around the "th century during theKorean #oseon $ynasty.

Based on the observed mutations rates over time, the analysis suggests that thereconstructed mummys hepatitis B virus DN had its origin bet!een 3,000to100,000years ago"

Bar-%al %K et al. &2'2( )racing hepatitis B virus tothe "th century in a Korean mummy.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.25852/abstracthttp://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.25852/abstracthttp://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.25852/abstracthttp://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.25852/abstract


10/156

*"+ , descopera BsAg*' , premiul /obel

*! - F.O. MacCallum0using human volunteers0 differentiates hepatitis A0 1hich is

spread by contaminated food and 1ater0 from hepatitis B0 1hich is spread by blood.

*"+ - Baruch Blumbergand Harvey Alter discover Aa0 the Australian antigen &latercalled BsAg(..

*' - D. S. Dane discovers 1hole hepatitis B virus particles in blood samples eamined1ith the electron microscope.

*2 , Magnius and Espmark discovers BeAg.


11/156

VHBvirus hepatotrop, aparine familiei hepadnaviridaelor,singurul dintre virusurile hepatotrope cu ADN dublu catenar

Virionul VHB- diametrul de 42 nm, este format dintr-un nveliextern cu coninut lipidic (anvelopa, 7 nm) i o component sfericcentral (core sau nucleocapsida, 27 nm).


12/156

VHB con ine o ADN-polimeraz (necesar

pentru repararea lan ului intern de ADN) i

con ine 4 antigene: HBsAg, HBcorAg, HBeAg,

HBxAg

Nucleocapsida (AgHBcor) e !ormat din "4#

proteine, care $ncon%oar ADN &iral (genomul)

i ADN-polimeraza

'enomul VHB const dintr-o molecul de ADN

circular, relaxat, par ial dulu catenar,

compus din *"## de nucleotide, &ariind usor

$n lungime de la genotip la genotip

ADN-ul &iral e prezent $n c+te&a !orme $n celula

in!ectat:

orma prezent doar $n nucleul celular:

inelar, co&alent $nc.is - ccc-ADN, *#-4#

molecule

"

orma relaxat - $n citoplasm*orma linear - $n citoplasm

STRUCTURA VIRUSULUI HEPATITEI B


13/156

EPIDEMIOLOGIEAu fost identificate8 genotipuri, n divers

frecven (A35%, B22%, C31%, D10%, E -H 2%), care sunt n directproporionalitate cu progresia hepatitei irspunsul la interferonoterapie.

Genotipul B progresie mai lent ctreciroza hepatic, indice necroinflamator mairedus i rata sczut de progresare ctre

cancer hepatic.Genotipurile A i Bse asociaz cu ofrecven mai nalt de seroconversie aHBeAg n ani-HBeAg sub

interferonoterapie.


14/156


15/156

P"./#/ Nuexista dovezi ca VHBeste citotoxicpentru hepatocitulinfectat.In conditiile unei infectii obisnuite, contrar altor virusuri

care pot infecta ficatul, cum ar fi virusul herpes simplex (VHS),VHB este incapabil sa induca efecte citopatice.

3e4iunea hepatica&fibro4a0 ciro4a0 si

probabil carcinomulhepatocelular( estere4ultatul unei reactiiimune continuie si aunui proces inflamatorhepatic consecvent.

Actiunea masiva a 3tcitotoice si a celulelor/K este esentialapentru eliminareainfectiei si se soldea4acu distrugerea

hepatocitelor infectate.


16/156

ISTORIA NATURALA A VHB

5ata de cronici4are in hepatita cu 6B este deaproimativ +7 sau mai putin atunci cand infectiaeste dobandita de adulti0 dupa cum s-a mentionatanterior. In infectia dobandita perinatal cronici4area

este de aproimativ *'70 si de 2'-+'7 la varsteintre si + ani


17/156

Rata mortalitatii asociata bolii hepatice cronice esteestimata a fi 40-50% pentru barbati si 15% pentru femei.

Riscul de progresie a bolii pare a fi mai crescut daca are locactivare imuna.

Rata estimata de progresie la 5 ani (Fattovich 2008; Lok

2008):De la hepatita cronica la ciroza 10-20%De la ciroza compensata la ciroza decompensata 20-30%De la ciroza compensata la carcinom hepatocelular 5-15% In consecinta, rata de supravietuire este:Ciroza compensata 85% la 5 aniCiroza decompensata 55-70% la un an si 15-35% la 5 ani

ISTORIA NATURALA A VHB


18/156

FACTORII DE RISC IMPLICAI N PROGRESIAHEPATITEI VIRALE B

Factorii virali:

Viremia nalt Genotipul virusului(C>B; D>A) Mutaiile virusului (core-promoter, pre-S)Factorii gazd:Vrsta de mbolnvire (perinatal, copilrie) Genul masculin Determinarea fibrozei pronunate (F3) Determinarea activitii inflamatorii pronunate Coinfecia cu VHC, cu VHD i cu HIV

Predispunerea genetic*Ali factori:Abuzul de alcool Imunosupresie ndelungat (terapie cu steroizi, citostatice) Fumatul*, obezitatea*, steatoza hepatic*, diabetul zaharat*


19/156


20/156

CODUL BOLII(CIM 10):

B18.0 Hepatita cronic viral B,cu antigenul Delta

B18.1 Hepatita cronic viral B,fr antigenul Delta


21/156

- fenomen frecvent. Prezinto mutaie punctiform n regiunea pre-C(nlocuirea Guanozinei cu Adenozin), ca consecin se genereaz unstop-codon n interiorul genei, ceea ce duce la imposibilitate produceriiHbeAg. Aceast variant genomic se asociaz cu boal hepatic activcu evoluie mai grav.

A!"A#$E%E "!&S&!"%O! M&$A#$EA!"A#$E%E "!&S&!"%O! M&$A#$E

Varianta HbeAg negativ

Varianta cu mutaii n regiunea pre-S (pre-S1 i pre-S2)

Mutantele de nveli (HbsAg)

se c'relea() cu *'rme mai severe de b'al).

apar sub presiunea imunologic, generat de acte medicale (vaccinareantihepatic B, imunoprofilaxia reinfeciei grefonului cu Ig anti-HBs).Consecinele sunt legate de recunoaterea HbsAg de ctre Acmonoclonali sau antiserurile policlonale folosite n diagnostic. Existriscul ca aceast mutaie s devin tulpin dominant pe msura

extinderii vaccinrii antihepatice, cu implicaii clinice nc necunoscute.


22/156

SCREENING-UL HCV Bn 70% cazuri bolnavii cu HCV B nu

prezint acuze i nu se adreseaz lamedic.

Din aceast cauz depistarea precoce

a patologiei hepatice necesit o

tactic activ, n special aceasta se

refer la pacienii din grupurile de

risc.


23/156

GRUPURILE DE RISC Persoanele, care administreaz medicamente i droguriinjectabile

Recipienii de snge i organe (transfuzii repetate de snge,hemofilie, transplant de organe) Lucrtori medicali, expui la inocularea accidentar cusnge infectat

Persoanele cu contacte sexuale neprotejate sau care aplic

tatuaje,piercing, acupunctura Persoanele care se afl n nchisori i copii din case internat Persoanele infectate cu HIV, cu VHC Persoanele supuse hemodializei

Persoanele cu elevarea inexplicabila a aminotransferazelor Persoanele ce necesit terapie imunosupresiv Persoanele nscute n zonele hiperendemice (>8% HBV),imigranii sau copii adoptai

Copiii nscui de la mame cu VHB Femeile gravide


24/156

DIAGNOSTICULDiagnosticul HCV B se confirm prin datele de

anamnez, rezultatele examenului clinic, aleinvestigaiilor instrumentale i de laboratorObligatoriu:Anamneza

Examenul clinic.Investigaii paraclinice obligatorii irecomandate (la necesitate)

Efectuarea diagnosticului diferenial cu alte

patologiiAprecierea gradului de activitate, a caracteruluide evoluie i a prognosticului


25/156

MOMENTE CHEIE N EVALUAREAANTECEDENTELOR PERSONALE

Maladii hepatice sau biliare preexistente (hepatitede diferite etiologii, colangite etc.)Intervenii chirurgicale suportateTransfuzii de snge i/sau de preparate medicaledin snge

Toxicomanie, narcomanieCltorii n rile endemice pentru infecia cuVHBLucrtori medical (preponderent din seciile

chirurgicale, seciile de hemodializ, seciilehepatologice, boli infecioase, etc.)Transplantul de organeNscut de mam cu infecia cu VHB


26/156

EXAMENUL CLINIC

Manifestrile clinice n HCV Bsunt n mare msur dependentede activitatea procesului hepatic.

n 70% de cazuri pacienii cu HCVB nu prezint acuze idiagnosticul se stabilete

ocazional.30% - sindroame clinice hepaticespecifice


27/156


28/156

MANIFESTRI EXTRAHEPATICE DIN HCV B:

Apar n 10-20% dintre pacienii cu hepatita cronica B i suntconsiderate a fi mediate de complexe imune circulante (Han2004).

Poliarterita nodoasa. Manifestrile clinice sunt similarecu cele la pacienii cu poliarterita care sunt VHB-negativ.S-ar putea fi un beneficiu clinic la tratamentul antiviral.

Nefropatia / Glomerulonefrita

VHB poate induce att nefropatie membranoas i, mai rar,

glomerulonefrita membranoproliferativ. Cele mai multecazuri apar la copii. Semnul distinctiv clinic este proteinurie.

n contrast cu poliarterita nodoasa, nu exist nici un

beneficiu semnificativ de tratament antiviral.


29/156

ALTE MANIFESTRI EXTRAHEPATICE:

exo-endocrine: s-m Shoegren, diabet zaharat, pancreatitacronic, tiroidit;

hematologice: anemia hemolitic, aplazie celular parial,imunoglobulinopatia monoclonal, leucemie acut sau

cronic, limfom, crioglobulinemie;cutanate: vitiligo, urticarie, vasculita ulcero-necrotic;articulare i neuromusculare: artrita, poliartritareumatoid, polimiozita, mialgii;

pulmonare: alveolita fibrozant, granulomatozapulmonar, vasculita pulmonar;autoimune: miocardita, pericardita, tiroidita autoimun, s-l antifosfolipidic, s-m Reyno


30/156

RECOMANDRI N DIAGNOSTICUL HCV B

Sunt stabilite teste serologice pentru evaluarea antigenilor ianticorpilor VHB.

Testele serologice sunt folosite pentru a distinge infeciaacut, auto-limitat de infecia cronic cu VHB i pentru a

monitoriza imunitatea indus de vaccin.Aceste teste sunt, de asemenea, efectuate pentru a determinadac pacientul ar trebui s fie luat n considerare pentruterapia antiviral.

Testarea acidului nucleic pentru VHB: ADN-VHB este utilizatca standard, pentru a cuantifica ncrctura viral cu VHB ipentru a msura eficacitatea terapiei antivirale.


31/156

TESTE DIAGNOSTICE PENTRU INFECIA VITAL B

Antigenul de suprafa al VHB (AgHBs)AgHBs este caracteristica serologic a infeciei cu VHB.AgHBs apare n ser de la 1 la 10 sptmni dup expunereaacut la VHB, nainte de debutul semnelor de hepatit i deelevarea alaninaminotransferazei serice.

AgHBs, de obicei, devine nedetectabil dup patru - ase lunila pacienii care s-au recuperat din hepatita B acut.Persistena AgHBs pentru mai mult de ase luni implicinfecia cronic.Printre pacienii cu infecie cronic cu VHB, rata clearance-

ului AgHBs este de aproximativ 0,5 - 1 % pe an (Liaw 1991).Dispariia AgHBs este urmat de apariia de anticorpi desuprafa ai virusului hepatitic B (anti-HBs).La majoritatea pacienilor, anti-HBs persist pe via,conferind astfel imunitate pe termen lung.


32/156


Antigenul core al VHB i anticorpii anti-HBc

Antigenul core al VHB(AgHBc) este un antigen intracelular, care esteexprimat n hepatocitele infectate.Acesta nu este detectabil n ser.Ac anti-HBc pot fi detectai pe parcursul infectiei cu VHB n ser.In timpul infeciei acute, anti-HBc este predominant de clasa IgM.Anti-HBc IgM este marker important al infeciei cu VHB n timpulperioadei de fereastr imunologic ntre dispariia AgHBs i apariiaanti-HBs.Aceti anticorpi pot rmne detectabili pn la doi ani dup infeciaacut.n plus, titrul de anti-HBc IgM poate crete la niveluri detectabile ntimpul exacerbrii hepatitei cronice B (Maruyama 1994). Acest lucrupoate prezenta o problem de diagnostic, sugernd n mod incorecthepatita B acut.Anticorpii anti-HBc IgG persist, mpreun cu anti-HBs la pacieniicare au recuperat de la hepatita acut viral B.Anticorpii anti-HBc IgG persist, de asemenea, n asociere cu AgHBsla cei la care infecia cronica cu VHB progreseaz.

TESTEDIAGNOSTICEPENTRUINFECIAVITALB


33/156


Antigenulcoreal VHB i anticorpii anti-HBc

Detectarea izolat a anticorpilor anti-HBc poate avealoc n trei setri:

1.n timpul de fereastr imunologic, n perioada dehepatita B acut, atunci cnd sunt predominant

anticorpii anti-HBc IgM;2.timp de mai muli ani dup recuperarea de la hepatitaacut viral B, atunci cnd anticorpii anti-HBs ausczut la niveluri nedetectabile;

3.dup muli ani de infecie cronic cu VHB cnd titrulAgHBs a sczut sub nivelul de detectare.Exist, ntr-un mic procent de cazuri teste cu

rezultatele fals-pozitive ale anti-HBc izolat.



34/156

TESTE DIAGNOSTICE PENTRU INFECIA VITAL BAntigenulcoreal VHB i anticorpii anti-HBcADN-VHB poate fi detectat n ficat la majoritatea

persoanelor cu anticorpi anti-HBc izolai.Transmiterea infectiei VHB a fost raportat ladonatorii de snge i de organe, cu anti-HBc izolat.Evaluarea persoanelor cu anti-HBc izolat trebuie s

includ testarea repetat pentru anti-HBc, AgHBs,anti-HBe, i anti-HBs.Cei care rmn cu anti-HBc pozitiv izolat ar trebuis fie testai pentru prezena anti-HBc IgM pentru a

exclude infecie recent cu VHB.Persoanele cu dovezi de boli hepatice cronice artrebui s fie testate pentru ADN VHB pentru aexclude infecia cronic cu VHB cu nivel sczut de

ADN VHB.



35/156

Antigenuleal VHB ianticorpii anti-HBeAntigenul e al VHB(AgHBe) este o protein secretorietransformat pe baz de proteina precore.AgHBe este, n general, considerat a fi un marker de replicarea VHB i de infeciozitate.Prezena AgHBe este, de obicei, asociat cu niveluri sericeridicate de ADN VHB i rate mai mari de transmitere ainfectiei cu VHB.Seroconversia AgHBe la anti-HBe apare timpuriu la pacieniicu infecie acut, nainte de seroconversia AgHBs la anti-HBs.Cu toate acestea, seroconversia AgHBe poate fi ntrziat, dela ani la zeci de ani, la pacienii cu infecie cronic cu VHB.La aceti pacieni, prezena AgHBe este de obicei asociat cu

detectarea nivelurilor ridicate ale ADN VHB n ser i boalhepatic activ.Pacienii cu AgHBe pozitiv, cu infecia cu VHB dobnditperinatal pot avea concentraiile serice normale de ALT iinflamaie minim n ficat (Chang 1988).



36/156

Antigenuleal VHB i anticorpii anti-Hbe

Seroconversia AgHBe la anti-HBe poate fiasociat cu o scdere a AND-VHB n ser i curemisiunea bolii hepatice.

Totui, unii pacieni continu a avea boalahepatic activ dup seroconversia AgHBe.Astfel de persoane pot avea niveluri sczutede variante de tip salbatic cu VHB, sau VHBcu un codon stop n precore, sau substituiiduble de nucleotide n regiunea promotor debaz care s mpiedice sau s scad producia

de AgHBe (Carman 1989).


S S


37/156

Teste ADN-VHBPentru a evalua replicarea VHB au fostelaborate testele calitative i cantitative

pentru ADN VHB n ser.n prezent, cele mai multe teste ADNVHB utilizeaz tehnici PCR n timp real,

cu o limit inferioar de detecie ainfeciei de aproximativ 20 UI / ml i ogam de liniaritate de pn la 8 log10UI /

ml.

TESTE DIAGNOSTICE PENTRUINFECIA VITAL B


38/156

Teste ADN-VHBRecuperarea de la hepatita acut B este, deobicei nsoit de dispariia ADN VHB n ser.Cu toate acestea, ADN VHB poate rmnedetectabil n ser pentru mai muli ani daceste testat de teste PCR (Cornberg 2011),sugernd c virusul persist, dar infecia este

controlat de ctre sistemul imunitar.Deci , recuperarea de la hepatita acut Bnu semnific vindecare total.

TESTE DIAGNOSTICE PENTRUINFECIA VITAL B



39/156

Determinarea genotipului VHBSe face nainte de iniierea tratamentului antiviralpentru hotrrea tacticii de tratament.

VHB pot fi clasificate n opt genotipuri i patruserotipuri majore.

Actualmente nu sunt rapoarte cu privire la

rspunsuri terapeutice la AN i la interferon cares difere n ceea ce privete diferite genotipuri.

Unele genotipuri, astfel ca B si C, pot avea un riscmai mare de dezvoltare a carcinomului

hepatocelular.Cu toate acestea, n contextul clinic, n contrast cuhepatita C, diagnosticul genotipurilor VHB nu faceparte din rutina clinic (Thursz 2011).



40/156

Diagnosticul infeciei cu VHB poatefi, de asemenea, fcut prin:detectarea AgHBs sau a AgHBc n

esuturile hepatice prin colorareaimunohistochimicdetectarea ADN-VHB prin

hibridizare Southern, hibridizareinsitusau prin PCR.

TESTE DIAGNOSTICE PENTRU VHB

TERMINOLOGIACLINICPENTRU


41/156

TERMINOLOGIA CLINIC PENTRUINFECIA CU VHB

Hepatita cronic AgHBe pozitiv:prezena n serul sangvin a AgHBs nu maipuin de 6 luni,

AgHBe pozitiv i ADN HBV > 20.000 UI/ml,sporire intermitent sau persistent atransaminazelor,

activitate necroinflamatorie hepaticmoderat sau sever iprogresie a fibrozei hepatice.


42/156

TERMINOLOGIA CLINIC PENTRUINFECIA CU VHB

Hepatita cronic AgHBe negativprezena n serul sangvin a AgHBs nu mai puin de6 luni,lipsa AgHBe iprezena anticorpilor anti-HBe n serul sangvin,ADN HBV > 2000 UI/ml,activitate crescut a ALT i,

histologic hepatit activ (indicele activitiihistologicedup Knodell> 4 baluri), gradul defibroz hepatic variat.

TERMINOLOGIACLINICPENTRUINFECIACU


43/156

TERMINOLOGIA CLINIC PENTRU INFECIA CUVHB

Portaj inactiv de VHBprezena AgHBs n serul sanguin maimult de 6 luni,AgHBe negativ,

Ac anti-HBe pozitiv,ADN HBV* de la nedetectabil pn la 20.000 UI/ml),

niveluri crescute sau fluctuante ale transaminazelor,

necroinflamaie hepatic moderat sau severi progresia mai

rapid a fibrozei, comparativ cu faza anterioar.

Aceast faz poate aprea dup mai muli ani de toleran imun

(epuizare, parial a toleranei) i este mai frecvent i/sau mai rapid

atins de subiecii infectai, fiind aduli (n timpul maturitii),

paralel cu maturizarea imunitii anti-VHB specifice. Aceasta poate

dura de la cteva sptmni la civa ani. Aceast faz se ncheie cu

seroconversia la anti-HBe.

FAZELEINFECIEIVIRALECUVHB


51/156

FAZELE INFECIEI VIRALE CU VHBFaza III, controlului imunologic - statut de purttor inactivde VHB:

niveluri sczute sau nedetectabile ale ADN VHB: < 2000UI/ml.aminotransferaze serice normale.nainte de clasificarea unui pacient ca purttor inactiv de

VHB este necesar de studiu al nivelurilor serice ale ALT, siale ADN VHB, cel puin o dat la 3-4 luni, pe parcurs deminim 1 an.

Pacienii cu ADN VHB


52/156

FAZELE INFECIEI VIRALE CU VHB

Faza IV, AgHBe-negativaa HCV B

poate s urmeze seroconversia din AgHBe laanticorpi anti-HBe din timpul fazei de reactivareimun sause poate dezvolta dup ani sau zeci de ani la un

pacient cu statut de purttor inactiv.Aceasta reprezinto etap mai trziedereactivare imunn istoria natural a infeciei

cronice cu VHB.Estecaracterizat prin reactivarea periodic, cuun model fluctuant al nivelurilor de ADN VHB(ADN HBV > 2000 UI/ml)i al aminotransferazelor

i hepatit activ.

FAZELEINFECIEIVIRALECUVHB


53/156

FAZELE INFECIEI VIRALE CU VHBFaza V,de infecie cu VHB ocult (latent),

AgHBs-negativ.Dup pierderea AgHBs, nivel sczut al replicrii VHBpoate persista, cu ADN VHB detectabil n ficat.n general, ADN-ul VHB nu este detectabil n ser, n timp

ce anticorpii anti-HBc, cu sau fr anti-HBs suntdetectabili.Pierderea AgHBs nainte de debutul cirozei este asociatcu o ameliorare a rezultatului cu risc redus de ciroz, dedecompensare i de HCC.


54/156

INFECTIA OCULTA CU HBV (IOB)

IOB definita prin nivel redus de ADN VHB (


55/156

Implicatia clinica a IOB:reactivarea HBV, care va conduce la dezvoltareaafectiunei hepatice cronice virale B;

trensmiterea infectiei B prin transfuzia de singe sau

transplant hepatic, dezvoltind ulterior HBV larecipienti;rol in progresia afectiunilor hepatice cronice;rol in hepatocarcinogeneza

se poate reactiva in terapia cancerelor/ sau uneipatologii autoimune;responsabila de accelerarea progresiei HCV siinterferarea cu raspuns la tratament



56/156

IOB necesita a fi stabilitain ur/le situatii:in cazul transfuziilor sanguine sau hemodializatransplant de organe solide sau celule- stem hematop.terapie imunosupresivahepatita cronica criptogena sau cancer hepatichepatita alcoolica atipicahepatita cronica virala C (in special, cu reactivaribiochimice)


DEREGLRILEPOSIBILEALE


57/156

DEREGLRILE POSIBILE ALEHEMOLEUCOGRAMEI N VHB

Anemie hemolitic, mai des, n caz de HVB C asociat cu

hepatita autoimun.Anemie, leucopenie, trombocitopenie ca rezultat al terapiei

antivirale cu interferoni sau cu analogi nucleozidici. Leucopenia este de cele mai multe ori expresia

hipersplenismului hematologic, dar poate fi cauzat i deefectul supresor asupra mduvei hematogene, exercitat de

virusurile hepatice.Anemie normocrom, normocitar datorathipersplenismului (CH).

Rezultatele testelor biochimice ce reflect funciile hepatice

se ncadreaz n urmtoarele sindroame: de citoliz, de

colestaz, imuno-inflamator, hepatopriv.

EVALUAREA INVAZIV A HISTOLOGIEI HEPATICE


58/156

Tabloul morfologic al HCV B este cel al unei HC, care sencadreaz n unul dintre gradele de severitate cuantificate

prin sistemele de scorificare (Knodell, METAVIR,etc.). Manifestri histologice caracteristice: Distrofie hepatocitar hidroptic Trstur particular: se evideniazaspectul de sticl

mat al hepatocitelor(ground glass)iNuclee nisipoase Corpi acidofili Councilman Focare de necroz hepatocitar de diferit grad Infiltraie limfohistiocitar, limfomacrofagal n spaiileporte i lobulii hepatici

Fibroza tracturilor portale, scleroza tracturilor portale


59/156

SENSIBILITATEA I SPECIFICITATEA INVESTIGAIILOR


60/156

Metod Specificitate Sensibilitate

Tomografia computerizat (pentruleziuni de focar)

86-100% 84-96%

Tomografia computerizat (pentrudiagnosticul diferenial al icterelor) 76% 77-97%Rezonana magnetic nuclear (ntumori)

87% 98%

Colangiopancreatografia retrograd (nictere mecanice)

78-93% 95-90%

USG (hepatita cronic sau cirozahepatic)

75-89% 70-69%

USG (steatoza hepatic) 75-89% 90%USG (transformarea cirozei n cancerhepatic)

75-98% Pn la 50%

USG (ictere mecanice) 75-89% 30-60%Laparoscopia cu biopsie (tumori, cirozhepatic)

100% 78%

Biopsia hepatic transcutan (hepatitecronice)

100% 80%

Biopsia hepatic transcutan (ciroze

hepatice)

100% 60-95%

DIAGNOSTICULDIFERENIALALHCVB


61/156

DIAGNOSTICUL DIFERENIAL AL HCV B HCV B necesit difereniere cu urmtoarele patologii: Hepatita cronic de genez viral C sau cauzat de ali

virui hepatotropi (obligatori sau facultativi) Hepatitele autoimune Boala alcoolic a ficatului Steatoza hepatic i steatohepatita nonalcoolic Hepatitele toxice induse de diverse substane toxice sau

medicamente Ciroza biliar primitiv Colangita scleroxant primar Boala Wilson Deficit de alfa-1 antitripsin

Hemocromatoza Fibroza hepaticAfectarea parazitar a ficatului Colangit cronic Cancerul hepatic

Ciroz hepatic

MOMENTE CHEIE N DIAGNOSTICUL DIFERENIAL AL


62/156

HCV B

Repere n diagnosticul diferenial al HCV C Se impune delimitarea hepatitei cronice de ciroza hepatic

(absena semnelor de hipertensiune portal clinic).Afirmarea suferinei hepatice cronice difuze n asociere cuinsuficiena hepatocelular cronic i / sau cu sindrom dehipertensiune portal sunt caracteristice CH.

Pentru o difereniere reuit este necesar de identificatformele clinice particulare de hepatit: colestatic, cuhipersplenism, cu manifestri endocrine, cu porfirie, cumanifestri autoimune.

Stabilirea diagnosticului clinic de HCV B necesit

certificarea etiologiei virale B a bolii, identificarea hepatiteicronice pe baza factorilor pozitivi: elevarea tansaminazelorcu durata de minim 6 luni, prezena semnelor histologice dehepatit cronic. Se au n cosiderare i factorii de excludere(absena semnelor serologice, biochimice i morfologice

pentru alte boli).

C!"$E!""%E DE S+"$A%",A!E


63/156

Hepatita cronic viral B primar depistat (ALT, ASTnormale sau sporite), pentru precizarea diagnosticului i

elaborarea tacticii de tratament adecvat. Necesitatea interveniilor i procedurilor diagnostice carenu pot fi executate n condiiile de ambulatoriu(laparoscopia, biopsia ficatului, colangiografia endoscopic

retrograd etc.) Evaluarea indicaiilor i contraindicaiilor pentru terapiaantiviral i iniierea tratamentului antiviral.

Asocierea altor infecii (VHC, VHD; VHS 1,2; VCM), careinflueneaz evoluia HCV B.

Evoluia progresiv a bolii, apariia manifestrilorextrahepatice i autoimune n hepatita cronic viral B.

Exacerbarea HCV B pe fondal de tratament ambulatoriu.

TRATAMENTULHCVB


64/156

TRATAMENTUL HCV BScopul terapiei. Scopul tratamentuluipentru HVC B este de a mbunti

calitatea vieii i supravieuirea prinprevenirea progresiei bolii la ciroz, laciroz decompensat, stadiul final al boliihepatice, la HCC i la moarte.

Acest obiectiv poate fi atins n cazul n carereplicarea VHB poate fi suprimat n omanier susinut. Apoi, prin reducerea

activitii histologice a HVC B, diminueazriscul de ciroz si scade riscul de carcinomhepatocelular (HCC), n special la pacieniifr ciroz hepatic (B1).

TRATAMENTULHCVB


65/156

TRATAMENTUL HCV BScopul terapiei.Cu toate acestea, infecia cronica cu VHBnu poate fi eradicat complet ca urmare apersistenei de ADN covalent nchiscircular (cccDNA) n nucleul hepatocitelor

infectate, ceea ce poate explica reactivareaVHB.n plus, genomul VHB se integreaz ngenomul gazd i ar putea favoriza i

oncogenez cu dezvoltarea de carcinomhepatocelular.

EA%&A!EA +!E$E!A+E&$"C- A BO%"" HE+A$"CE


66/156

EA%&A!EA +!E$E!A+E&$"C- A BO%"" HE+A$"CE.Sunt necesare:

Evaluarea gradului de severitate al boliihepatice ar trebui s includ: markeribiochimici, inclusiv:

aspartataminotransferaza (AST), ialaninaminotransferaza (ALT),

gama-glutamil transpeptidaza (GGTP),fosfataza alcalin, bilirubina,

albumin seric i globulinele din snge,timpul de protrombini ecografia hepatic (A1).


67/156

EA%&A!EA +!E$E!A+E&$"C- A BO%"" HE+A$"CE.

Toate rudele de gradul I i partenerii sexuali ai pacienilorcu hepatit viral cronic B ar trebui s fie sftuii s fietestai serologic pentru markeri ai VHB (AgHBs, anti-HBc,anti-HBs), i n cazul n care sunt negativi pentru aceti

markeri urmeaz s fie vaccinai (A1). Nu toi pacienii cu infecie cronic cu VHB au persistentvalori ridicate ale aminotransferazelor. Pacienii din fazadetoleran imunitar i de purttor inactiv de VHBauniveluri normale de ALT persistent, n timp ce un procent depacieni cu HVC B AgHBe-negativ pot s aib intermitentniveluri normale de ALT. Prin urmare, este oportunlongitudinal, pe termen lung de efectuat cercetri.

INTREBARILEACTUALEINTERAPIA


68/156

INTREBARILE ACTUALE IN TERAPIAANTIVIRALA

Indicatiile catre terapia AV: tratare sausupraveghere

Selectarea strategiei de tratament: interferoniisau analogii nucleozi(ti)dici

Raspunsul terapeutic indepartat: regresiafibrozei, profilaxia cirozei si Cr hepatic

Inofensivitatea in administrarea de durata

INDICAIILE PENTRU TRATAMENTUL ANTIVIRAL


69/156

Indicaiile pentru tratament antiviral sunt aceleaila pacienii cu hepatit AgHBe+ i AgHBe-i se

bazeaz, n principal, peocombinaie de treicriterii:Pacienii cu ALT mai sus de limita superioar avalorilor normale (LSVN)

Pacienii cu HBV ADN > 2000 IU/ml (10000 copii/ml)Pacienii cu activitatea necroinflamatorie de gradmoderat sau sever i / sau fibroz, cel puin,moderat (respectiv: gradul A2, stadiul F2 dup

METAVIR)NB:la bolnavii cu ciroza hepatica la orice nivel deviremie independent de activitatea ALT serecomanda terapia AV cu analogi.

GRUPELE SPECIALE CONSIDERATEPENTRUTRATAMENTANTIVIRAL


70/156

PENTRU TRATAMENT ANTIVIRALGrupele speciale considerate pentru

tratament antiviralTactica

Pacienii imunotoleraniAgHBe pozitivSub 30 aniNiveluri persistent normale de ALT

Nivelul nalt de ADN HBVFr nici o dovad a bolii hepaticeFr un istoric familial de carcinomhepatocelular sau de ciroz hepatic

Nu necesit biopsiehepatic imediat

Nu se recomandtratament antiviral

Se recomandmonitoring -cercetri, cel puin odat la 3-6 luni, sunt

obligatorii (B1).

Pacienii imunotolerani

AgHBe pozitivPeste 30 aniNiveluri persistent normale de ALTNivelul nalt de ADN HBV

Fr nici dovezi de bolii hepatice

Trebuie luai n

considerare pentrubiopsie hepatic Trebuie de consideratterapia AV

GRUPELE SPECIALE CONSIDERATE PENTRU TRATAMENTANTIVIRAL


71/156

ANTIVIRAL

Grupele speciale consideratepentru tratament antiviral

Tactica

Pacienii cu AgHBe negativ cu:Nivelurile ALT persistentnormale (determinri ale ALT,cel puin la fiecare 3 luni, celpuin 1 an)

Nivelul ADN VHB > 2000 UI/ml,dar < 20.000 UI/mlFr nici o dovad de bolihepatice (C1).

Nu necesit biopsie hepatic imediat Nu se recomand tratament antiviral Se recomand: monitoringobligatoriu cel puin 3 anicu cercetri ale ALT la fiecare 3 luni i

ale ADN VHB la intervale de 6-12 luni(C1); dupa 3 ani evaluarea severitii fibrozeiprintr-o metod non-invaziva, cum ar fiFibroscan, ar putea fi util n astfel de

cazuri (C2).

Pacienii cu HCV B, evidentactiv:

Pacienii cu AgHBe-pozitiv i ceicu AgHBe-negativNivelul ALT > 2 NADN VHB peste 20.000 UI/ml

Initierea tratamentul antiviral chiar ifr o biopsie hepatic(B1).

O metod non-invaziv pentruestimarea gradului de fibroz i, cel maiimportant, pentru a confirma sauinfirma ciroza este extrem de utilpentru pacienii care ncep tratamentul

fr biopsie hepatic

GRUPELE SPECIALE CONSIDERATE PENTRU TRATAMENTANTIVIRAL


72/156

N VR

Grupele specialeconsiderate pentrutratament antiviral

Tactica

Pacienii cu cirozhepatic compensatcu:ADN VHB detectabilChiar dac nivelurilede ALT sunt normale

Trebuie s fie luai n considerarepentru tratament antiviral(B1).

Pacienii cu cirozahepatic decompensat:ADN HBV detectabil

Necesit tratament antiviral cu AN.mbuntirea semnificativ clinicpoate fi asociat cu controlul replicrii

virale.

Not:Necesitatea de biopsie hepatic si de tratament ar trebui s fie luate n considerareseparat, n aceste subgrupuri de pacieni.

Cu toate acestea terapia antiviral nu poate fi suficient pentrua salva unii pacieni cu boal hepatic foarte avansat, i acetiaar trebui s fie luai n considerare, n acelai timp, pentrutransplant de ficat (A1).


73/156


74/156

Ev'luti'n '* chr'nic HB therapy 'ver time.


75/156

INTERFERONIIInterferonii reprezinta citokine produse natural, cu

efecte antivirale, antitumorale si imunomodulatorii.IFN -a standard a fost aprobat pentru tratamentulhepatitei cronice B in anul 1992, fiind indicat in dozevariind intre 5 milioane unitati (MIU) si 10 MIU de trei

ori pe saptamana (sau la doua zile)Aditia unei molecule de polietilen-glicol (PEG) lastructura IFN determina cresterea timpului deinjumatatire a produsului, putand fi administrat o data

pe saptamana, in multe tari interferonul standard fiindinlocuit pe scara larga in terapie cu PEG-IFN a.

ANALOGIINUCLEOZIDICI


76/156

ANALOGII NUCLEOZIDICIAnalogii nucleoz(t)idiciinhibareplicarea virala prin blocarea situsului delegare al polimerazei virale si competitia cusubstratul natural deoxiadenozintrifosfat(dATP) si prin blocarea elongatiei lantului

ADN dupa incorporarea in ADN viral. Totusi, mecanismele lor de actiune pentruinhibarea sintezei ADN VHB variaza foarte

mult de la un agent la altul.Analogii nucleozidici si analogii nucleotidiciaciclici reprezinta subclase diferite aleinhibitorilor reverstranscriptazei: in timpce ambii au la baza purine si pirimidine,analogii nucleotidici aciclici poseda un inel

de riboza aciclic, care confera o mai marecapacitate de legare la polimerazatulpinilor VHB rezistente

An.nucleo4idici3amivudine)elbivudine8ntecavire

An.nucleotidiciAdefovir)enofovir


77/156

SELECTAREA TERAPIEI AV

Selectarea strategiei de tratament AV depinde defactorii:

Caracteristica preparatului9

puterea de actiune0profilul re4istentei0inofensivitatea0

costul

:actorii ga4da9

activitatea A3)0stadiul fibro4ei0boli asociate0

:actorii virali9

genotipul virusului0nivelul viremiei0mutatiile virale0

F HB A ti


78/156

TERAPIA CU PEGIFN Forma HBeAg pozitiva Eficacitatea PegIFN depindede genotipul virusului: A 47-52%; B -44% seroconversiaHbeAg in antiHBe.

Criterii de prognosticefectivin terapia cu PegIFN: Genotip A, BALT > 2-5NAND VHB < 2 x10 8 UI/ml Lipsa cirozei

Forma HBeAg negativa Criterii de prognostic efectivin terapia cu PegIFN:

Genotip AAND VHB < 2 x10 7 UI/ml Lipsa cirozei Reducerea HBsAg > 1 log 10

la a 12 sapt Reducerea AND VHB > 2 log10 la a 12 sapt

In prezenta acestor criteriieficacitatea 40 %

(seroconversia HBsAg)$eci0 ;egI:/ se va indica ca monoterapie initiala in9pre4enta factorilor de prognostic favorabili0in ur-le situatii clinice9 la pacientii tineri & femeile de virsta fertila ce-siplanifica sarcina(0 lisa bolilor asociate0 deci4ia pacientului0 asocierea B


79/156

S$!A$E"" DE $!A$AME#$Actualmente, combinaii PEG-IFN,

cu Lamivudin sau cu Telbivudinanu sunt recomandate (A1). Existinformaii limitate cu privire la

eficacitatea i sigurana combinaieide PEG-IFN, cu ali AN i n prezentacest tip de asociere nu esterecomandat.


80/156

ANALOGII NUCLEZI(TI)DICI

AN se pot indica in diverse situatii a boliihepatice HBV:

Hepatita acuta, cronica, ciroza hepatica, cancer

hepaticProfilaxia si tratamentul reactivarii virale dupatransplant hepatic

Profilaxia si reactivarea virala in rezultatul

chimioterapieiHepatita virala B cu manifestari sistemiceProfilaxia infectiei perinatale

STRATEGII DE TRATAMENT


81/156

Entecavir i Tenofovirsunt inhibitori puternici aiVHB cu un nivel ridicat de obstacol n calea

rezistenei. Sunt utilizai caprima linie demonoterapie(A1).Ceilali trei AN pot fi utilizai n tratamentul HCVB numai n cazul n care medicamentele puternice,

cu barier nalt de rezistent nu sunt disponibilesau potrivite (A1).Lamivudina este un agent ieftin, dar genereazrate foarte ridicate de rezistent pe termen lung de

monoterapie.Adefovir este mai puin eficace i mult mai scumpdect Tenofovir, genernd rate de rezisten mairidicate.

STRATEGIIDETRATAMENT


82/156

STRATEGII DE TRATAMENT

Telbivudinaeste un inhibitor puternic al replicriiVHB, dar, din cauza barierei mai mici derezisten, a fost observat o inciden ridicat derezisten la pacienii cu valoarea iniial mare aADN VHB i la cei cu nivelurile de ADN VHBdetectabil dup 6 luni de la iniierea terapiei;

Ratele de rezistenta la Telbivudin sunt relativsczute la pacienii cu viremie iniial mai mic(ADN VHB


83/156

pacientii fara supresie puternica a replicarii virale

In general0 re#istenta a fost mai mare la pacientii g Hbe po#itiv decat la cei gHBe negativi.$ate pe termen lung despre adefovir au fost raportate doar pentru pacienti AgBe negativi=gradul de re4istenta poate fi mai mare pentru pacientii AgBe po4itivi.$atele pentru entecavir sunt obtinute de la pacientii cu cel mai bum raspuns &e.g. cei cuseroconversia AgBe( si de la pacientii cu raspuns virusologic suboptimal &>''.''' copii?ml dupa

un an de tratament( care au incheiat un an de tratament.

$ncidenta in crestere a re#istentei la inhibitoriiVHB polimera#ei"

$erapia cu anal'gi in HC B


84/156

A 2!-a sapt

DURATATERAPIEIANTIVIRALE


85/156

DURATA TERAPIEI ANTIVIRALE

1. Durata finit atratamentului cu(PEGIFN)!@ spt ;8%-I:/ recomandatin forma AgBe po4itiva&ob inem seroconversia nanti-be(0 AgBe negativa&ofera o ans de rspunssus inut post-tratament(.2. Durata finit detratament cu ANin forma gHBe po#itiva0 ceob ine seroconversie la anti-Be n timpul terapiei0 dupacare va continua inca 2 luni/

$ratamentul pe termenlung cu A# 0 strategienecesar pentru pacienDii lacare nu este de ateptatr%spunsul virusologic sus&inutpost'tratamenti necesittratament prelungit9E

forma gHBe po#itiva, carenu de#volt% seroconversia (nanticorpi anti'HBeEforma gHBe negativaEpacien&ii cu ciro#%, indiferentde statutul gHBe i deseroconversia (n anti'HBe (n

timpul terapiei

Peginterferon Analogii nucleoz(t)idici


86/156

g gAvantaje AvantajeEDurata finita EDosaj per os zilnicELipsa resistenteiantivirale

Esupresia HBV DNA potenta

ERaspuns mai durabilpostterapie vs analoginucleoz(t)idici

Eefecte adverse minimale la

termen scurt de tratament

ESporeste rata HBsAgseroconversiei vs analoginucleoz(t)idici la un 1 ande tratament

Eefective si neofensive lapacientii cu afectiune hepaticaavansata sau decompensataECost redus pe durata unui ande terapie vs PegIfn, darcostisitor pe durata mare detratament

Peginterferon Nucleos(t)ideAnalogues


87/156

Dezavantaje Dezavantaje

EFenomene adversefrecvente

ERisc de rezistenta

EAdministrarea s/c

saptaminal

ERata HBsAg

seroconversieilimitataESlab efective insupresia HBV DNA

ERaspuns nedurabilposttherapie

ECostisitorEDurata terapiei petermen lung sauindefinita

Peginterferon Nucleos(t)ide Analogues

+C$E F"#A%E DE $!A$AME#$


88/156

Inducerea rspunsului virusologic i biochimicsusinut post-terapie la pacienii AgHBe negativi(cazuri cu AgHBe pozitiv de la momentul iniial cuseroconversie durabil la anti-HBe sau cazuri cuAgHBe iniial negativ) este un punct final

satisfctor, pentru c a fost dovedit a fi asociat cuameliorarea prognosticului (A1).O remisiune virusologic meninut (ADN VHBnedetectabil de un test sensibil PCR),n temeiulunei terapii antivirale pe termen lung la pacieniicu AgHBe pozitiv, care nu ating seroconversie nanti-HBe i la pacienii cu AgHBe negativeste

urmtorulpunctfinalcelmaidedorit(A1).

CRITERII DE EVALUARE A RASPUNSULUI


89/156

AV:Virusologice:

Scadere sustinuta a ADN-ului VHB, pana la cel putin sub 104copii/ml (2x103 IU/ml), ideal pana la mai putin de 300 copii/ml(60 IU/ml).

Seroconversie sustinuta la antiHBe la pacientii AgHBe pozitivi Ideal, eliminarea AgHBs Biochimice: normalizarea sustinuta a nivelului transaminazelor Histologice: reducerea stadiului de fibroza sau absenta progresiei

reducerea activitatii inflamatoare Efecte potentiale pe termen lung:evitarea cirozei, carcinomului hepatocelular (CHC),transplantului, si mortalitatii


90/156

Rspunsul biochimiceste definit ca valori normale ALT.Deoarece activitatea ALT fluctueaz deseori n timp, un

minim de cercetri de cel puin 1 an post-tratament cudeterminri ale ALT cel puin o dat la 3 luni este necesarpentru a confirma rspunsul biochimic susinut post-tratamentRatele de rspuns biochimic susinut pot fi, uneori, dificil deevaluat, deoarece creteri tranzitorii (de obicei, cu durata de 3 luni) ale ALT nainte de remisiunea biochimic pe termenlung pot s apar la unii pacieni cu HCV B n timpulprimului an dup ntreruperea tratamentului.n astfel de cazuri, monitorizarea suplimentar a ALT timpde cel puin 2 ani dup ridicarea ALT pare a fi rezonabil, n

scopul de a confirma remisiunea biochimic susinut (C2).

ALGORITMUL GENERAL AL PUNCTULUI FINAL POSIBIL NTRATAMENTUL INFECIEI CRONICE CU VHB


91/156

AgHBe-pozitiv AgHBe-negativ

SeroconversiaAgHBe-/anti-e+

Lipsaseroconversiei

ntreruperea

tratamentului peste6-12 luni dupseroconversie

Continuarea

tratamentului

Tratamentul pe

termen lung

Sfritul tratamentului cu seroconversia AgHBs (AgHBs

negativ, anti-HBs > 100 UI)

Not:Dup realizarea seroconversiei AgHBe sau a AgHBs, tratamentul antiviral poate fioprit. Cu toate acestea, se recomand de a menine tratamentul pentru o perioad de 6-12luni dup seroconversia AgHBe sau a AgHBs.

.

ALGORITMUL DE TRATAMENT PENTRU INFECIA CRONICHBV(DUP GERMAN GUIDELINES, CORNBERG 2011).


92/156

,

Not: Trebuie ntotdeauna luat n consideraie indicaia pentru terapia cu interferon.Pentru tratamentul cu analogi nucleotidici sau nucleozidici, se prefer ageni cu barier

genetic nalt mpotriva rezistenei, aa ca Entecavir i Tenofovir.

DEFINIII DE RSPUNS LA TRATAMENTULA A


93/156

ANTIVIRAL

Rspunsul serologic pentru AgHBeseaplic numai la pacienii cu HCV B AgHBe-

pozitiv - definit ca pierderea de AgHBe i

seroconversia n anti-HBe.Rspunsul serologic pentru AgHBsse aplic

la toi pacienii cu HCV B i este definit cadispariia AgHBs i dezvoltarea de

anticorpi anti-HBs.

DEFINIII DE RSPUNS LA TRATAMENTUL ANTIVIRAL


94/156

Rspunsurile virusologice la terapia cu IFN / PEG-IFN:Lipsa de rspuns primarnu a fost bine stabilit.Rspunsul virusologiceste definit ca o concentraiede ADN VHB de mai puin de 2000 UI/ml. Acestaeste, de obicei, evaluat la 6 luni de la nceputultratamentului, la sfritul tratamentului, precum ila 6 i 12 luni dup ncheierea tratamentului.Rspunsul virusologic susinutpost-tratamenteste

definit ca niveluri de ADN VHB sub 2000 UI/ml, timpde cel puin 12 luni dup ncheierea tratamentului.


R il i l i l t i AN


95/156

Rspunsurile virusologice la terapia cu AN:Lipsa de rspuns primarse definete ca scderea

nivelului ADN VHB mai puin de 1 log10UI/ml la 3luni de la de la momentul iniial al terapiei.Rspunsul virusologiceste definit ca ADN VHB

nedetectabil de un test sensibil PCR. Acesta esteevaluat, de obicei, la fiecare 3 - 6 luni n timpultratamentului, n funcie de severitatea boliihepatice i de tipul de AN.Rspuns virusologic parialeste definit ca oscdere a ADN VHB de mai mult de 1 log10UI/ml, darADN-ului VHB detectabil dup cel puin 6 luni de

tratamentlapacieniicompliani.



96/156

Rspunsurile virusologice la terapia cu AN:Spargere (breakthrough)virusologic este definit ca o

confirmare a creterii nivelului ADN VHB cu mai mult de 1log10UI/ml, fa de cea mai mic valoare a nivelului de ADNVHB din timpul terapiei; aceasta poate preceda ospargere(breakthrough)biochimic, caracterizat printr-o cretere a

nivelului ALT. Principalele cauze de breakthrough(spargerea) virusologicla tratament cu AN sunt aderentaslab la tratament si / sau selectarea variantelor VHBrezistente la medicaie (A1).Rezistena VHB la ANse caracterizeaz printr-o selectare devariante ale VHB cu substituii aminoacide care confersensibilitate redus la AN administrai. Rezisten poate ducelalipsa de rspuns primar la tratamentsau laspargere(breakthrough)virusologicca rspuns la tratament (A1).



97/156

Rspunsurile virusologice la terapia cu AN:ntreruperea AN nu este o practic obinuit actualmente.

Cu toate acestea, AN pot fi ntrerupi la unii pacieni.Rspunsul virusologic susinut post-tratamentpoate fidefinit n mod similar cu definiia utilizat pentru terapia cuIFN, sunt necesare valori ADN VHB sub 2000 UI/ml pentru cel

puin 12 luni dup ntreruperea tratamentului.Rspunsul histologiceste definit ca scdere a activitiinecroinflamatorii ( 2 puncte n sistemulHAIsauIshak), fragravare a fibrozei, comparativ cu constatrile histologice

pre-terpeutice.Rspuns completeste definit carspuns virusologic susinutpost-tratament, mpreun cupierderea de AgHBs.

TRATAMENTUL EECULUI TERAPEUTIC


98/156

II. Rspuns virusologic parial.Rspuns virusologic parial poate fi ntlnit, la toi

AN disponibili.La pacienii tratai cu Lamivudin sauTelbivudin (medicamente cu o barier geneticsczut pentru rezisten), cu un rspuns

virusologic parial la 24 de sptmni sau lapacienii tratai cu Adefovir (medicament moderatputernic, care genereaz apariia rezisteneirelativ trziu), cu un rspuns parial la sptmna

a 48-a, este recomandat de a schimba cu unmedicament mai puternic (Entecavir sauTenofovir), de preferin, fr rezistenncruciat (A1).



99/156

Managementul optim al pacienilor cu rspuns virusologicparial, care administr. Entecavir or Tenofovir (medicamente

cu o barier genetic nalt pentru rezisten) este discutabil.La astfel de pacieni cu un rspuns virusologic parial lasptmna a 48-a, trebuie s fie luate n considerare niv.ADN

VHB n sptm. a 48-a.

Pacienii cu niv. ADN VHB n scdere pot continuatratamentul cu acelai agent (Entecavir sau Tenofovir), avndn vedere creterea ratei de rspuns virusologic n timp i riscfoarte sczut de rezisten pe termen lung n monoterapie, la

ambele medicamente (B1). Unii experi sugereaz adugarea altor medicamente pentru apreveni rezistenta pe termen lung, n special la unii pacienii,fr continuarea declinului ADN VHB n ciuda respectriiposologiei (C2).



100/156

III. Spargerea (breakthrough) virusologic.

Spargerea (breakthrough) virusologic lapacienii compliani este legat de dezvoltarea

rezistenei VHB la medicamente.

Testarea rezistenei genotipice poate fi efectuat lapacienii compliani cubreakthrough(spargerea)

virusologic confirmat, dei nu este absolut

necesar pentru pacienii netratai anterior cu AN,cu breakthrough (spargerea) virusologic

confirmat n monoterapie cu Lamivudin sau

Telbivudina(B1).

TERAPEUTIC


101/156

Recomandri:

Rezistena la Lamivudin: trecerea la Tenofovir (ase aduga Adefovir n cazul n care Tenofovir nueste disponibil) (B1).

Rezistena la Adefovir: dac pacientul a fost naiv

pentru AN nainte de Adefovir, a comuta laEntecavir sau la Tenofovir (B1); Entecavir poate fide preferat la astfel de pacieni cu viremie mare(C2). Dac pacientul a avut nainte rezisten laLamivudin, a comuta la Tenofovir i a aduga unanalog nucleozidic (C1).



102/156

Recomandri:Rezistenta Telbivudina: comutare laTenofovir sau adugare de Tenofovir(se adaug Adefovir dac Tenofovir nu

este disponibil) (C1).Rezistenta la Entecavir: comutare laTenofovir sau adugare de Tenofovir

(se adaug Adefovir dac Tenofovir nueste disponibil) (C1).

TERAPEUTIC


103/156

Recomandri:

Rezistena la Tenofovir: rezistena la Tenofovir nua fost detectat pn n prezent i, prin urmare, nuexist experien, dar se pare rezonabil de aaduga Entecavir, Telbivudin, Lamivudin sauEmtricitabin dac rezistena la Tenofovir este

confirmat (C2). O comutare la Entecavir poate fisuficient n cazul n care pacientul nu a fost tratatcu Lamivudin n trecut, adugarea de Entecavirpoate fi opiunea preferat pentru pacienii cu

rezisten anterioar la Lamivudin (C2).

$!A$AME#$&% 1# !&+E S+EC"A%E DE +AC"E#2"P i ii if ti VHC


104/156

Pacienii co-infectai cu VHC

La pacienii infectai cu VHB, co-infecia cu VHC accelereaz

progresia boli de ficat i crete riscul de HCC. VHB i VHC sereproduc (replic) n acelai hepatocite, fr interferene. Oparte dintre aceti pacieni pot avea niveluri serice de ADN

VHB fluctuante, indicnd astfel necesitatea de evaluare

longitudinal a ncrcturi virale nainte de a ncepe oricetratament cu antivirale, pentru a clarifica rolul patogeneticrespectiv al fiecrui virus.

Cu toate acestea, nivelul ADN VHB este adesea sczut sau

nedetectabil i VHC este responsabil pentru activitateahepatitei cronice la majoritatea pacienilor, dei, aceasta estevariabil, probabil, din cauza unor mecanisme indirectemediate de rspunsuri nnscute i/sau imunitar-adaptative

ale gazdei.

TRATAMENTUL N GRUPE SPECIALE DE PACIENI

P f VHC


105/156

Pacienii co-infectai cu VHC

Astfel, pacienii trebuie s primeasc, de obicei, untratament pentru VHC (B1).

Ratele de rspuns virologice susinut pentru VHCsunt, n general, comparabile cu cele de la pacienii

cu mono-infecie cu VHC.Exist un risc potenial de reactivare a VHB ntimpul tratamentului sau dup clearance-le VHC.

Prin urmare este necesar de monitorizat ADN VHB.Orice reactivare a VHB trebuie apoi tratat cu AN(B1).

TRATAMENTUL N GRUPE SPECIALE DE PACIENIPacienii co-infectai cu VHD


106/156

Hepatita sever sau fulminant este mai frecvent observat nco-infecia VHB-HDV comparativ cu mono-infecia cu VHB.

Infecia cronic dup hepatita acut HBV-HDV este mai puincomun, n timp ce hepatita cronic delta se dezvolt la 70-90%dintre pacienii cu suprainfecie cu HDV.

Co-infecia activ cu VHD este confirmat de ARN-HDV

detectabil, de colorarea imuno-histochimic pentru antigenulVHD, sau/i de anticorpi anti-VHD IgM . Cu toate acestea, diagnosticul de infecie activ cu VHD poate fidificil, deoarece testele ARN-HDV nu sunt standardizate itestele antigenului VHD i anticorpilor anti-VHD IgM nu sunt

disponibile pe scar larg. Persistena replicrii VHD conduce la ciroz i HCC la rateanuale de 4% i 2,8%, respectiv, i este cel mai importantpredictor al mortalitii care atest necesitatea terapiei

antivirale.

SARCINAncazulpacientelordevrstfertilnaite


107/156

n cazul pacientelor de vrst fertil, naitede iniierea terapiei HBV, trebuie discutat

planificarea familiei. Pacienta trebuieinformat despre sigurana tratamentuluintr-o posibil sarcin (A1).

(PEG-)INF este contraindicat n sarcin(A1).

Lamivudina, adefovir i entecavir suntclasificate de FDA ca medicamente n

timpul sarcinii de categoria C, iarTelbivudina i tenofovir - n categoria B.Sigurana Entecavir n sarcin nu estecunoscut.

SARCINATenofovirtrebuieconsideratdeprimintenie


108/156

Tenofovir trebuie considerat de prim inteniepentru c are un profil mai bun de rezisten i

mai multe date de singuran la pacientensrcinate HBV-pozitive (B1).La o pacient de vrst fertil, fr fibrozavansat, care planific o sarcin n viitorulapropiat, ar putea fi prudent s fie amnat terapiapn cnd copilul se nate (C1).

La o pacient de vrst fertil, cu fibroz avansatsau ciroz, care accept o "sarcin planificat" nviitor, (PEG-) INF poate fi ncercat dat fiind ctratamentul are o durat finit (C1).

SARCINA


109/156

Pe parcursul terapiei cu (PEG-)INF este necesaro contracepie eficient. Dac tratamentul cu

(PEG-)INF nu este posibil sau a euat, tratamentulcu AN trebuie iniiat i meninut chiar i n timpulunei sarcini viitoare (C1). Tenofovir este cea mairezonabil alegere pentru aceste paciente (B1).

Dac o pacient devine nsrcinat neateptat ntimpul terapiei anti-HBV, indicaiile de tratamenttrebuie reevaluate (C1). Aceleai indicaii detratament se aplic pacientelor care sunt

diagnosticate cu HCV B n timpul sarcinii (C1).

SARCINAP l fib


110/156

Pacientele cu fibroz avansat sau cirozau indicaie absolut de continuare atratamentului, dar medicamentul trebuiereconsiderat (C1). (PEG-)INF trebuie opriti pacientele trebuie s continue un AN, iar

AN de categoria C a FDA, mai ales, adefoviri entecavir, trebuie schimbate cu un AN decategoria B (C1).

Dintre AN de categorie B a FDA tenofovir

este preferat datorit potenei nalte,barierei genetice nalte i prezenei datelorde siguran n sarcin (C1).

SARCINAP i t iii i tl HBV


111/156

Prevenirea transmisiei perinatale a HBV, care seconsider c are loc, mai ales, la natere, este

bazat, de obicei, pe o combinaie de imunizareactiv i pasiv cu imunoglobulina anti-hepatita B(HBIg) i vaccinarea VHB. Totui, aceast strategiepoate fi ineficient la o proporie de nou-nscui

de la mame cu viremie nalt ( ADN HBV seric >106-7IU/ml ) i frecvent - HBeAg-pozitive, careprezin un risc >10% de transmitere vertical nciuda profilaxiei cu IgHB i a vaccinrii. Mamelecu aceste concentraii de ADN HBV trebuie

informate c utilizarea unui AN pentru a reduceviremia poate crete eficacitatea HBIg i avaccinrii (B1).

SARCINA Terapia cu Lamivudin i mai recent, cu Telbivudin n


112/156

eapacu a vud a ecet,cu ebvud timpul ultimului trimestru de sarcin la paciente HBsAg-pozitive, cu nivel crescut al viremiei, s-a demonstrat a fi

sigur i a reduce riscul de transmisie intrauterin iperinatal al HBV, dac este administrat n adiie lavaccinarea pasiv i activ cu HBIg i vaccinarea HBV (B1).

Deci, Telbivudina (FDA: B), lamivudina (FDA: C) i tenofovir(ca agent potent din categoria B a FDA) pot fi folosite pentru

prevenirea transmisiei perinatale i intrauterine a HBV, nultimul trimestru de sarcin la paciente HBsAg-pozitive cunivel nalt de viremie (AND HBV seric >106-7IU/ml) (B1). Nu s-a efectuat nici un trial clinic controlat al preveniriitransmisiei perinatale cu tenofovir. Dac AN este administratnumai pentru prevenirea transmisiei perinatale, tratamentulpoate fi ntrerupt n timpul primelor 3 luni dup natere (C1).

SARCINAD i t i t t tt


113/156

Dac o pacient nsrcinat rmne netratat,sau terapia anti-HBV este oprit n timpul sarcinii

sau mai devreme dup natere din orice motiv,este necesar monitorizarea atent a pacientei,datorit riscului de acutizare, mai ales, dupnatere (B1).

Sigurana terapiei cu AN n perioada lactaiei estenesigur. AgHBs poate fi detectat n laptelematern, dar alaptarea nu poate fi contraindicatpentru mamele HBsAg-pozitive. Tenofovir estedetectabil n lapte, dar biodisponibilitatea oraleste redus, deci sugarii sunt expui laconcentraii mici.

CUM S MONITORIZM TRATAMENTULIPUNCTULDENCETARE


114/156

I PUNCTUL DE NCETARE

Terapia finit cu PEG-IFN. Pacienii tratai cu PEG-IFN care ating o scdere rapid aAND HBV i/sau a nivelurilor AgHBs n timpul terapiei de la3 la 6 luni dispun de o probabilitate ridicat a rspunsului.n schimb, pacienii cu AgHBe pozitiv tratai cu PEG-IFNcare nu reuesc s ating nivelurile serice de AgHBs sub20.000 UI/ml sau nu se atest scdere a nivelurilor serice deAgHBs timp de trei luni dispun de o probabilitate sczut dea atinge seroconversia n anti-Hbe; prin urmare, ncetareaterapiei PEG-IFN poate fi luat n calcul (C2).

La pacienii cu AgHBe negativ, nivelurile AND VHB trebuie

msurate la 6 i 12 luni de tratament i la 6 si 12 luni post-tratament. Rspunsul virologic post-tratament cu ADN VHB< 2000 UI/ml n general este asociat cu remisia boliihepatice.

CUM S MONITORIZM TRATAMENTULIPUNCTULDENCETARE


115/156

I PUNCTUL DE NCETARETerapia finit cu PEG-IFN.AND VHB nedetectabil de ctre tehnica real-timePCR reprezint idealul dorit al rspunsuluivirologic post-tratament cu o mare probabilitate ascderii AgHBs pe termen lung. AgHBs trebuie s

fie verificat la intervale de 12 luni dac AND VHBrmne nedetectabil (B1).Pacienii care devin cu AgHBs negativ trebuie sfie testai penrtu anti-HBs. Pacienii cu AgHBe

negativ care reuesc s ating un rspuns post-tratament la 12 luni dup cursul PEG-IFN necesito reexaminare pe termen lung ntruct persistriscul unei viitoare reactivri a bolii care se poatediminua n timp (A1).

CUM S MONITORIZM TRATAMENTUL IPUNCTULDENCETARE


116/156

PUNCTUL DE NCETARE

Terapia finit cu PEG-IFN.Pacienii cu AgHBe negativ, n special ceicu genotipul D, tratai cu PEG-IFN care nureuesc s ating o scdere a nivelurilor

serice AgHBs precum i un declin de P2log10 UI/ml n nivelurile serice ale AND-ului VHB n 3 luni dispun de oprobabilitate sczut a rspunsului. Prinurmare, ncetarea terapiei cu PEG-IFNpoate fi luat n consideraie (B2).

TRATAMENTUL CU DURAT FINIT CU AN LAPACIENII CU AgHBe POZITIV


117/156

Obiectivul tratamentului finit cu AN reprezint

meninerea seroconversiei n anti-HBe post-tratament, cu AND VHB < 2000 UI/ml i cu nivelurinormale ale ALT sau chiar i clearance-ul AgHBs(A1).

AgHBe i anti-HBe necesit verificare la fiecare 6luni. AND VHB trebuie s fie msurat de ctre otehnica sensibila PCR la fiecare 3-6 luni n perioadatratamentului. Suprimarea AND-ului VHB laniveluri nedetectabile prin PCRn regimreal-time,

iar ulterior i seroconversia anti-HBe este asociatcu rspunsuri biochimice i histologice. Studiile ausugerat ca terapia cu AN s fie oprit la 12 lunidup seroconversia anti-HBe (B1).

TRATAMENTUL CU DURAT FINIT CU AN LAPACIENII CU AgHBe POZITIV


118/156

Parte din pacienii care ntrerup terapia cu AN

dup seroconversia anti-HBe pot avea nevoie detratament , dac ei nu reuesc s-i meninrspunsul serologic i/sau virologic. Prin urmare,tratamentul cu AN poate fi continuat pn seajunge la clearance-ul AgHBs cu sau fr anticorpila AgHBs, n special la pacienii cu fibroza seversau ciroz (C1).

AgHBs trebuie s fie verificat la intervale de 12luni dup seroconversia anti-HBe. Reducerea

AgHBs, cu toate acestea, nu se observ suficient defrecvent n timpul sau dup terapia cu AN

TERAPIA DE LUNG DURAT CU AN R d AND liVHBl i l i dt tbil i


119/156

Reducerea AND-ului VHB la niveluri nedetectabile printehnicareal-timePCR (ex. sub 10-15 UI/ml), ideal ar trebui sfie atins pentru a evita rezistena. Astfel monitorizarea

AND-lui VHB este esenial pentru a detecta ineficienatratamentului (A1).

Nivelurile AND-ului VHB trebuie monitorizate n luna atreia pentru a se asigura de rspunsul virologic i mai apoi-la 3-6 luni. n perioada terapiei cu entecavir sau tenofovir, la

agenii cu o barier nalt la rezisten, frecvenacontinurii msurrii AND-ului VHB poate fi redus odatce pacientul este compliant (se conformeaz) i eficacitateatratamentului este confirmat (C1).

AN sunt eliminai prin rinichi, iar ajustri corespunzatoarede dozare sunt recomandate pentru pacienii cu clearance-ulcreatininei


120/156

u ae,topace cae cepteapacu Ntebues efectueze o testare a nivelurile creatinei serice, precum ia clearance-ului creatinei estimate nainte de tratament. n

plus, riscul renal de baz trebuie s fie evaluat la toipacienii. Riscul nalt de insuficien renal include unulsau mai muli factori: ciroza decompensat, clearance-ulcreatinei


121/156

Prin urmare, la aceast etap este potrivit de amonitoriza efectele adverse renale prin estimarea

creatininei serice (clearance-ul creatininei) i anivelurilor fosfatului seric n perioada terapiei cuadefovir sau tenofovir la toi pacienii cu HCV B,precum i estimarea nivelurilor creatininei serice

(clearance-ul creatinei) n perioda terapiei cuanalogi nucleozidici la pacienii cu HCV B careprezint un risc nalt de insuficien renal (C1).

monitorizare mai minuioas este obligatorie la

pacienii care dezvolt clearance-ul creatinei


122/156

Concentraiile de medicamente sunt comparabilela pacienii cu diferite grade de insuficien

hepatic, dar acest lucru nu a fost studiat pedeplin. Reducerea densitii minerale osoase a fostrareori ntlnit la pacienii HIV-pozitivi tratai cutenofovir. Studii de evaluare a densitometrieiosoase la pacienii cu HCV B cror li seadministreaz tenofovir sunt n curs dedesfurare. Monitorizarea pe termen lung acarcinogenezei la pacienii cu HCV B carora li seadministreaz entecavir este n curs de

desfurare. Miopatia a fost rar raportat lapacienii cu CHB tratai cu Telbivudina. Siguranape termen lung a mai multor combinaii de AN,inclusiv, tenofovir i entecavir este n prezentnecunoscut.

MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ANTIVIRALLA PACIENII CU HEPATIT CRONIC VIRAL B


123/156

La

iniiereaterapieiAV

n timpul

terapiei AV

Dup terapia

AV

Hemogr

ama

obligatorla sptmna 1, 2

i a 4-a, apoi lafiecare 4-8sptmni

la fiecare 1-3

luni timp de 1an, apoi - odatla 6 luniALT,

ASTobligatorla sptmna 1,

2, 4-a, i apoi la

fiecare 4-8sptmni

la fiecare 1-3luni timp de 1

an, apoi - odatla 6 luniFe seric obligatorla 6 luni de

tratamentobligator

MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ANTIVIRALLA PACIENII CU HEPATIT CRONIC VIRAL B


124/156

Lainiiereaterapiei

AV

n timpul terapiei AV Dup terapia AV

AgHBe,anti-HBe,

ADN VHB,(lanecesitate, i ARN

VHD)

Genotipul

obligat,

obligat,

setesteaz

la fiecare 3-6 luniADN VHB cantitativ -reducerea ADN VHB cu2 log 10 ntre a 5 i a 32sptmn i scdereatitrului AgHBe cu 10UI/ml ntre 12-24

sptm. - factoripozitivi de pronosticnu se testeaz

la fiecare 1-3 luni timpde 1 an, apoi - odat la6 luni

ADN VHB, (lanecesitate, i ARN

VHD) se testeaz la 24sptmni de la

iniiereatratamentuluiantiviral, n finalultratamentului, i peste24 sptmni dup

sistareatratamentului

FACTORII PREDICTIVI PENTRU RSPUNSULFAVORABIL LA TERAPIA ANTIVIRAL N HCV B


125/156

I. Predictorii de rspuns adecvat pentruinterferonul pegilat-alfa:

nainte de tratamentncrctura viral mai joas de 107IU/ml

ALT mai mare de 3 x LSVNActivitatea necroinflamatorie scorul A2Genotipul A i B

n timpul tratamentuluiDiminuarea HBeAg la sptmna 24prezice seroconversia n anti-HBe

FACTORII PREDICTIVI PENTRU RSPUNSULFAVORABIL LA TERAPIA ANTIVIRAL N HCV B


126/156

II. Predictorii de rspuns adecvat pentru Nuc-znainte de tratamentncrctura viral mai joas de 107IU/mlALT mai mare de 3 x LSVNActivitatea necroinflamatorie scorul A2Genotipul A i B nu influeneaz

n timpul tratamentuluiRspunsul virusologic la sptmna 24-48 (HBV

ADN nedetectabil, prin metoda PCR-assay inregimreal-time) este asociat cu incidena joas arezistenei cu ansa atingerii rspunsuluivirosologic susinut, seroconversiei HBeAg.

CO#$!A"#D"CA2""%E $!A$AME#$&%&" C& "F#Hepatitaautoimunsaualteboliautoimune


127/156

Hepatita autoimun sau alte boli autoimuneCiroz hepatic decompensatAfeciuni asociate severe (cardiace, renale, psihice)Stri imunodeficitareBoli tiroidiene

Recipienii de transplant renal, cardiac, pulmonarDiabet zaharat, necontrolat medicamentosSarcinaVrsta


128/156

Dup injectarea Peg INF- pot s apar

simptome asemntoare gripei, uor decontrolat cu paracetamol, tind a se atenuadup 4 - 6 sptmni de tratament.

Efectele clinice posibile: oboseala sever,depresie, iritabilitate, tulburri de somn,reacii la nivelul tegumentelor i dispnee.

Efecte adverse severe:

Reacii autoimuneInfecii bacterieneBolile interstiiale pulmonare

EFECTE ADVERSE ALE TERAPIEI CU IFN


129/156

NeuroretinitAplazia mduvei osoaseTrombocitopenie idiopaticConvulsii

Tratamentul are efect teratogen, de aceiaeste obligatorie contracepia n timpultratamentului i 6 luni dup el.

Not Cele mai multe dintre aceste e*ecte sunt u3'are saum'derate 3i p't *i c'ntr'late. Sunt mai e4primate pe parcursulprimel'r s)pt)m5ni de tratament6 ap'i aceste *en'meneregresea(). 1n mialgii 3i sindr'mul pseud'gripal se utili(ea() 7paracetam'l6 5n depresii 0 c'nsulta8ia psih'terapeutului.

Frequency Adverse EventEAnorexia


130/156

Very common (> 10%)

AnorexiaEInfluenza-like symptoms, malaise

EMyalgiaEArthralgiaEPruritusEAlopecia

Common (> 1% to < 10%)

EAnxiety

EInsomniaEdepressionEInfectionsENeutropeniaEHyper/hypothyroidismEVisual/eye disordersEGastrointestinal disordersUncommon, rare (< 1%)EPeripheral neuropathyEPancytopeniaESuicidal ideation/suicide

S&+!AEHE!EA +AC"E#2"%O!


131/156

Bolnavii cu HCV B necesit uncontrol medical activ ndiagnosticarea precoce, tratamentuladecvat i prevenirea complicaiilorHC (ciroza hepatic sau carcinomulhepatocelular).

PRINCIPIILE ALIMENTAIEI RAIONALEFolosii o alimentaie variat, incluznd, n primul


132/156

, , prnd, produsele de origine vegetal i nu

animalier.Consumai pine, produs din cereale, pastefinoase, orez sau cartofi de cteva ori n zi.

Tindei spre o varietate ct mai larg de fructe i

de legume, consumate preponderent n stareproaspt (cel puin 400 g exceptnd cartofii).Meninei-v greutatea corporal n limitelerecomandate (indicele masei corporale de la 20 la

25), inclusiv prin aplicarea efortului fizic adecvatn fiecare zi. Indicele masei corporale (IMC) secalculeaz dup urmtoarea formul:

IMC = masa corporal (kg) / talia2(m).

PRINCIPIILE ALIMENTAIEI RAIONALEinei sub control consumul de grsimi, care s


133/156

nu depeasc 30% din totalul calorajului ingerat,

substituind maximal grsimile de origine animalcu cele de origine vegetal sau cu margarine fine.nlocuii carnea gras i derivatele ei cu fasole,leguminoase (mazre, nut, linte, soia), pete,carne de pasre sau carne slab.

Preferai lapte i produsele lactate (chefir, brnz,lapte btut, iaurt, lapte acru, telemea) degresatei nesrate.

Selectai pentru uz curent produsele care conincantiti mici de zahr, reducei consumul dezahr rafinat, prin limitarea dulciurilor i abuturilor rcoritoare.

PRINCIPIILE ALIMENTAIEI RAIONALE

Reduceiconsumuldesaresub6g/zi(olinguri


134/156

Reducei consumul de sare sub 6 g/zi (o linguricare include i sarea din pine i din produsele

conservate cu sare).Ingestia de alcool (n cazul n care nu suntindicaii pentru excludere) nu trebuie sdepeasc 50 ml alcool (trie de 40%) sau 200-250

ml vin cu 10-12% alcool sau 500 ml bere cu 5%alcool (n medie 0,5 g/kg de etanol).Preparai alimente prin metode securizate iigienice. Reducerea cantitilor de grsimi

folosite se obine dac bucatele se prepar n baiede aburi, prin fierbere, la cuptor.

PROFILAXIA PRIMARImunizarea persoanelor din grupul de risc,


135/156

p g p ,Evitarea i nlturarea factorilor de risc pentru

contracararea infeciei cu VHB.Obligatoriu:Vaccinarea persoanelor cu risc sporit n infeciacu VHB.

n prezent se recomand administrarea vaccinuluin 3 doze (0, 1 i 6 luni), ceea ce duce la apariianivelului de anti-HBs mai mult de 10 mln. UI/ml lacirca 95 % dintre persoanele vaccinate.

Vaccinul se administreaz i.m., n muchiuldeltoid.Durata imunitii induse n urma vaccinrii este,de obicei > 5 -10 ani.

PROFILAXIA PRIMAR


136/156

IMUNIZAREA ACTIVA


137/156

PROFILAXIA PRIMARProfilaxia postexpunere.


138/156

Recomandat pentru toate persoanele

nevaccinate.Se recomand imunizarea pasiv-activ.Prima doz de imunizare activ ar trebui s fieadministrat ct mai curnd posibil, 12 ore dup

expunere, de obicei, este de considerat cel maitrziu moment pentru profilaxia post-expunereeficient.

Celelalte dou doze de vaccin ar trebui s fieadministrate n funcie de programul obinuit.

O doz de imunoglobulin specific anti VHB artrebui s fie administrat n acelai timp, n cazuln care sursa este cunoscut a fi AgHBs pozitiv.

PROFILAXIA PRIMARProfilaxiapostexpunere.


139/156

Profilaxia postexpunere.Persoanele vaccinate cu un rspuns documentat,

nu au nevoie de profilaxia post-expunere.Persoanele fizice care nu au avut testarea post-vaccinare ar trebui s fie testate pentru titruanti-HBs ct mai curnd posibil. Dac acest lucru

nu este posibil, sau titrul anti-HBs este insuficient(


140/156

o aeapopuae ee to aacceptaeaunui mod sntos de via:

limitarea consumului de alcool: brbai30 ml/zi,femei15 ml/zi (recalculat la etanol curat);persoanelor, care au suportat hepatite virale serecomand excluderea definitiv a alcoolului;

meninerea masei corporale optime (IMC 18,524,9 kg/m2); alimentaia sntoas; exerciiile fizice aerobice zilnic, nu mai puin de30 min.;

abandonarea fumatului.Examinarea activ a persoanelor din grupul derisc.

PROFILAXIA SECUNDARSuprimareaprogresieimaladiei;


141/156

Suprimarea progresiei maladiei;

Reducerea riscului de transmitere amaladiei;

Diagnosticarea i acordarea unuitratament adecvat pacienilor cu cu

HCV B.

PROFILAXIA SECUNDARObligatoriu:


142/156

Obligatoriu:

Msuri de suprimare a progresieimaladiei la pacienii cu HCV B:

evitarea alcoolului;evitarea medicamentelor hepatotoxice

(fr prescripia medicului).

Vaccinarea contra hepatitei A.

PROFILAXIA SECUNDARReducerearisculuidetransmiterea


143/156

Reducerea riscului de transmitere amaladiei:

evitarea donrii de snge, organe, esuturi,lichid seminal;

excluderea folosirii periuei de dini, alamelor de brbierit sau a altor articolepersonale, care ar putea avea snge pe ele;

informarea partenerilor sexuali despre

riscul de transmitere a infeciei cu VHBprin contact sexual, folosirea condoamelor.

Structura core-liFe AgBs

HDV descoperit n 1977

INFECIA HDV


144/156

$6-5/A

G-G.

nm

pde ctre Rizzeto.

C'mp'nentele speci*ice ale HD

HDV ARN-virusdefectiv, satelit HBV -nu se transmite nabsena HBV

ns ARN-HDV sereplic autonom,prezena HBV estenecesar pentru

formarea nveliuluiHDV

EPIDEMIOLOGIEAnual n lume se nregistreaz circa


145/156

10 mln. de persoane infectate cuVHD, cu dezvoltarea ulterioar de:circa 100 mii cazuri de hepatitfulminant,

400 mii hepatita cronic,700 mii CH.Morbiditatea prin hepatita viral Dn RM se nregistreaz oficialncepnd cu anul 1991.

GENOTYPES


146/156

ETAPE DIAGNOSTICE N HCV D


147/156

CURSUL HEPATITEI DELTA


148/156

VARIANTELE SEROLOGICE ALE INFECIEI MIXTE: VHBI VHD

Markeri Hepatit acut prin Hepatit acut Hepatit


149/156

virali coinfecie prin suprainfecie cronic VHDAgHBs pozitiv pozitiv pozitivanti-HBc IgM pozitiv negativ negativAgVHD (ser) pozitiv precoce,

tranzitoriu,frecvent negativ

pozitiv precoce,tranzitoriu

frecvent negativ

negativ

ARN VHD pozitiv precoce,

tranzitoriu, dar semenine mai multtimp dect AgVHD

pozitiv precoce,

persistent

pozitiv

anti-VHD tot pozitiv tardiv, titremici

Pozitiv, cu titre ncretere rapid

pozitiv, titremari

anti-VHDIgM

Pozitiv, tranzitoriupoate fi singurul

marker

pozitiv, cu titre ncretere rapid

pozitiv, titremari, variabile

AgVHD(ficat)

neindicat pozitiv pozitiv, iarn faze tardive

negativ

VARIANTELE SEROLOGICE ALE INFECIEI MIXTE:VHB I VHD

Coinfeciasedezvoltnsituaiancareun


150/156

Coinfeciase dezvolt n situaia n care un

individ sntos este expus simultan la infeciileVHB i VHD.La aceti pacieni se dezvolt hepatita mixtVHB + VHD, cu apariia markerilor serologici

caracteristici pentru ambele infecii acute.Variantele de rezolvare a coinfeciei VHB + VHD:nsntoire complet cu eliminarea virusurilor( 95%);

hepatit fulminant cu com hepatic la a 4-5-azi de icter i sfrit letal;

dezvoltarea hepatitei cronice.

VARIANTELE SEROLOGICE ALE INFECIEI MIXTE:VHB I VHD


151/156

Suprainfeciase produce atunci cnd un individ

purttor de AgHBs se suprainfecteaz cu VHD,determinnd apariia unei hepatite acute D, pefond de infecie cronic cu VHB.

Dac suprainfecia survine la bolnavii cu HCV B

cunoscut, momentul suprainfeciei poate fiinterpretat ca o exacerbare a hepatitei virale Bcronice.

Evoluia infeciei D este determinat de duratapersistenei VHB, deoarece n infecia VHBcronic, n celulele hepatice permanent seelaboreaz cantiti mari de AgHBs, iar virusul Dare condiii favorabile pentru replicare.

Cronicizare (>80%)

EVOLUIA NATURAL HDV + HBV


152/156

3 stadi de evoluie a inf cronice mixte:

1. Stadiu precoce, activ, cnd VHD suprim replicarea VHB, n

ser se relav: ARN-HDV, titru mare, dar ADN-HBVtitru mic sau

sub limita de detecie.

2. Activitate replicativ moderat a VHD i reactivare treptat a

VHB, n ser se relav: ARN-HDV, titru moderat, ADN-HBV, titru

moderat.

3. Stadiu tardiv: scderea activitii replicative a ambilor virui,

n ser se relav: ARN-HDV, titru mic, ADN-HBV, titru mic; sau

ambii nu se relev, de obicei st. de CH)

n patogeneza leziunilor hepatice sunt incriminatedou mecanisme: direct (citopatic) i indirect (mediati l i)


153/156

imunologic)

Diagnostic: Anti-HDV IgM - replicarea activ a HDV,anti-HDV IgG - infecia cronic HDV

ARN-HDV standard de aur

Teste serologice/virusologice

coinfectie: AgHBs, Ac anti VHD-IgM, Ac antiHBc-IgM

suprainfectie: AgHBs, Ac antiVHD-IgM, lipsesc antiHBc-IgM

virusologie: AgVHD (in ficat), ARN VHD (in ficat), ARN-VHD (prin PCR)

$!A$AME#$&% 1# !&+E S+EC"A%E DE +AC"E#2"

P i ii if ti VHD


154/156

Pacienii co-infectai cu VHDSingurul medicament eficace mpotrivaHDV este (PEG) IFN (A1).Eficacitatea terapiei cu (PEG-)IFN poate fi

evaluat n timpul tratamentului (dup 3-6luni), prin msurarea nivelurilor de ARNVHD (C2).Poate fi necesar tratament mai mult de 1

an, deoarece pot fi unele beneficii dinprelungirea tratamentului (C2).

TRATAMENTUL N GRUPE SPECIALEDE PACIENI

P i ii if i VHD


155/156

Pacienii co-infectai cu VHD

Cu toate acestea, durata optim a tratamentului nu este binedefinit. Aproximativ 25-40% dintre pacienii tratai au rspunsvirusologic susinut post-tratament cu ARN VHD nedetectabilnsoit i de mbuntirea n histologie, n timp ce unii, de

asemenea, pierd AgHBs. Cu toate acestea, nu a fost definitdurata n care pacienii trebuie sa fie cu ARN HDV negativ, dupncheierea terapiei, nainte ca rspunsul virusologic susinut sfie realizat.AN nu au impact asupra replicrii VHD i a bolii legate deacesta. Cu toate acestea, ar putea fi luat n consideraretratamentul cu AN la unii pacieni care au replicare activ cuVHB cu niveluri persistente sau fluctuante de ADN VHB n serde peste 2000 UI / ml.


156/156

curs adela hbv 2013-fin (1)

Documents