curs 4e
TRANSCRIPT
GENETICA MEDICALACurs 4
Conf Dr RUSU CRISTINADisciplina Genetica Medicala
UMF “Gr T Popa” Iasi
22/04/23 2
STRUCTURA SI FUNCTIA GENEI
22/04/23 3
TEORIA CLASICA PRIVIND STRUCTURA GENEI
Gena – fragment cromozomic, precis delimitat, continuu, cu o pozitie bine definita in cromozom care determina o trasatura specifica;
Locus – pozitia fizica a unei gene in cadrul unui cromozom (plural loci);
Gene alele – forme alternative ale unei gene, situate in acelasi locus pe cromozomii omologi si care contin informatii pentru acelasi caracter;
Cromozomii umani sunt organizati in perechi in celulele somatice → perechi de gene alele;
Homozigot – individ cu gene alele identice pentru un locus (NN, AA);
Heterozigot - individ cu gene alele diferite pentru un locus (NA, N1N2, A1A2);
Hemizigot – pentru gene legate de X (gene localizate pe cromozomul X) la sexul masculin;
22/04/23 4
TEORIA CLASICA PRIVIND STRUCTURA GENEI
Gena dominanta – gena puternica exprimata la toti indivizii care o au (homozigoti si heterozigoti);
Gena recesiva – gena slaba exprimata numai la homozigoti;
Gene codominante – genes care au aceeasi putere si ambele se exprima la heterozigot;
Genotip → Fenotip A1A1 → A1 A1A2 → A1 A1O → A1 B B → B B O → B A1B → A1B A2B → A2B OO → O
22/04/23 5
locus
GENA X
CARACTER X
Cromozom
GENGENAA
PROTEINA
CARACTERCARACTER
Culoarea ochilor
(ochi negri)
mutatie 1
M 1
Varianta alelica normala
OCHI ALBASTRIOCHI ALBASTRI
mutatie 2
M 2
Varianta alelica anormala
ALBINISM OCULARALBINISM OCULAR
22/04/23 6
INLANTUIRE SI RECOMBINARE GENETICA
Inlantuire – 2/mai multi loci situati foarte aproape unul de altul pe un cromozom → mai probabil se transmit impreuna decat separat in timpul meiozei; sanse mici de a apare un crossing over intre cei 2 loci;
Recombinare – 2 loci situati la distanta pe un cromozom → mai probabil sunt transmisi separat decat impreuna in timpul meiozei; sanse mari de a apare un crossing over intre cei 2 loci;
22/04/23 7
APLICATII CLINICE ALE INLANTUIRII GENICE
(1) Inlantuirea este utila clinic deoarece permite: Identificarea mai precisa a genotipului la un individ pentru un locus
morbid neidentificat pe baza unor markeri genetici inlantuiti; Identificarea tipului de transmitere sau a unei forme specifice a unei boli
in cazul bolilor cu heterogenitate genetica;
Cartografierea genica prin determinarea ordinii si a distantei dintre gene pe baza frecventei recombinarilor intre 2 gene localizate pe un cromozom.
(2) Utilizarile clinice ale inlantuirii includ: Diagnostic prenatal; Detectia purtatorilor; Diagnostic presimptomatic;
22/04/23 8
TEORIA ACTUALA PRIVIND STRUCTURA GENEI
Gena – segment de ADN care determina un produs functional, fie un polipeptid (proteina), fie o molecula functionala de ARN (tRNA, rRNA);
Deoarece produsul functional rezulta prin transcriptie genica, putem defini gena ca unitate de transcriptie.
22/04/23 9
ANATOMIA GENEI
Regiune centrala (codanta); Regiune laterala 5’(reglatoare); Regiune laterala 3’ (reglatoare);
22/04/23 10
REGIUNEA CENTRALA
Situs de initiere a transcriptiei (SIT); regiune transcrisa dar netranslata – pentru fixarea ARNm
la ribozom; ATG – codon de initiere – specifica inceputul sintezei
proteice; reprezinta primul codon al primului exon; Secventa alternativa de regiuni codante (exoni) si
necodante (introni); intotdeauna incepe si se termina cu un exon;
Situs de clivare ARN (format in procesul de transcriptie).
22/04/23 11
EXONI / INTRONI
Exoni: secvente care codifica un fragment dintr-o proteina; Introni:
• Secvente de ADN necodant cu functie necunoscuta; • Initial copiati in pre-ARNm in nucleu, dar absenti in ARNm matur in
citoplasma (datorita matisarii: intronii sunt decupati si indepartati, iar exonii se unesc si formeaza ARNm matur);
Limitele dintre exoni si introni: • Intronii incep cu GT si se sfarsesc cu AG; • Aceste secvente sunt esentiale pentru taierea corecta a ARNm pentru a
forma ARNm matur; Exoni particulari:
• Primul: incepe cu ATG – semnifica inceputul sintezei de proteine;• Ultimul: se termina cu un stop codon (TAA, TAG sau TGA) – semnifica
sfarsitul sintezei de proteine.
22/04/23 12
REGIUNEA LATERALA 5’REGIUNEA LATERALA 5’
promotor – secvente responsabile pentru inceperea transcriptiei: • "TATA box" – pentru fixarea ARN polimerazei; • "CAAT box" – pentru fixarea factorului de transcriptie; • ARN polimeraza si factorul de transcriptie nu pot lucra separat; • Intai se fixeaza pe promotor, apoi merg la situsul de initiere a transcriptiei
si incep sa copie portiunea centrala in pre-ARNm;
Secventa pentru expresie tisulara specifica – recunoaste mediul celulei si decide daca gena trebuie sa fie activa sau nu;
“stimulator" sau “inhibitor“ – secventa care decide cantitatea de ARNm produs in celula (functie de nevoile celulei).
22/04/23 13
REGIUNEA LATERALA 3’REGIUNEA LATERALA 3’
Semnal pentru adaugarea unei secvente poliadenilice (asa numita “coada poli-adenilica") la sfarsitul ARNm matur;
Rol important stabilitatea ARNm matur.
22/04/23 14
FAMILII DE GENE
gene situate foarte aproape una de alta formind un grup de gene; similaritate in secventa nucleotidica si a modelului de exoni – introni a
genei; codifica proteine inrudite (in ce priveste secventa nucleotidica si
functia); genele rezulta prin duplicatia unui precursor genic primitiv; Unele nu sunt functionale (nu produc ARN/ proteine) - pseudo-gene.Exemple: Genele alfa-globinei si beta-globinei, situate pe cromozomii 16 si 11; Superfamilia immunoglobulinelor – sute de gene implicate in functia
imuna – complexul HLA, receptorii limfocitelor T, gene ce codifica lanturile usoare si grele ale imunoglobulinelor etc;
22/04/23 15
CONCEPTIA CLASICA DESPRE FUNCTIA GENEI
Gena – fragment cromozomic care codifica informatia pentru un anumit caracter;
Mutatiile genice determina caractere anormale (mutante) care pot fi mostenite; ex, mutatia in gena melaninei produce albinism (lipsa pigmentului);
Studiul genelor mutante da informatii despre functia lor normala si modul de transmitere. Majoritatea genelor se denumesc dupa primele litere ale fenotipului mutant pe care il produc. Ex, CF (cystic fibrosis), FH (familial hypercholesterolemia);
In general, o gena → un caracter;
Particularitati: Pleiotropie: "o gena → mai multe caractere"; Poligenie: “mai multe gene → un caracter"; Heterogenitate genetica: mutatii diferite produc acelasi caracter sau
aceeasi mutatie produce caractere diferite
22/04/23 16
PLEIOTROPIA
= multiple anomalii produse de o singura gena/ pereche de gene;
2 tipuri:• Relationala: caracterele diferite au legatura intre ele
(produse de o cauza comuna);• Nerelationala: caracterele nu au legatura intre ele (nu au
o cauza comuna evidenta);
22/04/23 17
PLEIOTROPIE RELATIONALAPLEIOTROPIE RELATIONALA
SINDROMUL MARFAN Boala autosomal dominanta produsa de o mutatie in
gena fibrilinei; Colagen anormal (fibrilina defecta) → anomalii in 3
sisteme: • schelet- laxitate articulara, arahnodactilie (degete lungi),
pectus excavatum; • ocular- subluxatie de cristalin ce determina miopie; • cardiovascular- valve anormale si dilatarea aortei
22/04/23 18
PLEIOTROPIE NERELATIONALAPLEIOTROPIE NERELATIONALA
O pereche de gene anormale determina caractere diferite care nu par a avea legatura;
SINDROM BARDET BIEDL • hipogonadism, • polidactilie, • surditate, • obezitate, • retinita pigmentara, • retard mintal.
22/04/23 19
POLIGENIEPOLIGENIE
Un caracter ← gene multiple situate in loci diferiti, cu efecte mici si aditive;
Caractere normaleCaractere normale: inaltime, greutate, TA, dermatoglife, culoarea pielii, inteligenta;
Caractere anormaleCaractere anormale: boli comune ale adultului (HTA, boala coronariana, diabet, ulcer, astm), anomalii congenitale izolate, unele cancere.
Variatie continua in populatie (corespunde curbei Gauss de distributie in populatie), datorita efectelor aditive ale diferitelor gene;
Mediul poate influenta efectele aditive ale genelor si determina caracterele multifactoriale.
22/04/23 20
INTERACTIUNI GENICE CONFORM INTERACTIUNI GENICE CONFORM TEORIEI CLASICETEORIEI CLASICE
(1) Interactiuni alelice: Genele se clasifica in dominante si recesive in functie de efectele
fenotipice. • Gene dominante sunt gene puternice care se exprima intotdeauna (si la homozigoti si la
heterozigoti), • Gene recesive sunt gene slabe care se exprima numai la homozigoti;
Relatii posibile:• Dominanta;• Codominanta – Ambele alele sunt exprimate fenotipic. Ex. – genele A si B pt grupul
sanguin ABO;• Semidominanta – fenotipul heterozigotului este intermediar intre homozogotul
dominant si homozigotul recesiv;
(2) Interactiuni nealelice Epistazie – expresia fenotipica a unei gene face posibila expresia
altei gene.
22/04/23 21
HETEROGENITATEA GENETICAHETEROGENITATEA GENETICA
= producerea aceluiasi fenotip de catre mai multe genotipuri diferite;
2 tipuri:• Heterogenitate de locus;
• Heterogenitate alelica.
22/04/23 22
HETEROGENITATEA DE LOCUSHETEROGENITATEA DE LOCUS
= producerea de fenotipuri similare de catre mutatii in loci diferiti.
Ex., Retinita pigmentara: • Cauza comuna de cecitate (orbire) datorita degenerarii
retiniene asociata cu distributie anormala a pigmentului in retina;
• 3 forme diferite: autosomal dominanta, autosomal recesiva sau legata de X.
• Riscul genetic este diferit: 50% pt cazuri dominante si 25% pt cele recesive (numai baieti afectati in forme legate de X).
22/04/23 23
HETEROGENITATEA ALELICAHETEROGENITATEA ALELICA
= producerea de fenotipuri similare de catre mutatii diferite in acelasi locus;
Ex., Distrofia musculara Duchenne (DMD) /Becker (BMD): • Ambele au afectare musculara progresiva, dar a 2a are
afectare mai usoara. • Ambele se datoreaza unor proteine anormale (distrofine), • Determinate de mutatii diferite in acelasi locus
22/04/23 24
INTERACTIUNI CU MEDIUL
Interactiunile cu mediul produc variatii in expresia genelor datorita urmatoarelor fenomene:
Penetranta incompleta – o gena autosomal dominanta anormala nu se manifesta la toti indivizii care o au;
Expresivitate variabila – aceeasi gena se manifesta diferit la indivizi diferiti (in cadrul unei familii sau in familii diferite);
Purtatorii de gene mutante pentru boli dominante – boli cu debut tardiv (ex. Boala Huntington) in care genele mutante nu se manifesta la nastere, ci mai tarziu;
Parintii normali pot avea copii afectati datorita mutatiilor de novo in gameti.
22/04/23 25
CONCEPTIA ACTUALA PRIVIND FUNCTIA CONCEPTIA ACTUALA PRIVIND FUNCTIA GENEIGENEI
gena = fragment ADN ce contine informatia pentru sinteza unei proteine
Efecte ale genei (ex siclemia):• PrimarPrimar – nivel de proteina (molecular); ex Hb S in loc de
Hb A2 normala;• SecundarSecundar – nivel celular; ex celule in secera in loc de
eritrocite normale;• Tertiar Tertiar – nivel tisular; ex; blocarea eritrocitelor in secera
in capilare – infarcte;
22/04/23 26
COMPLEXITATEA RELATIEI O GENA – COMPLEXITATEA RELATIEI O GENA – O PROTEINAO PROTEINA
"o gena → multe proteine" :• Aranjare diferita a exonilor in ARNm matur (matisare
alternativa).
• Sinteza unei proteine lungi care apoi este taiata in mai multe proteine mai mici; ex: proinsulina;
"multe gene → o proteina" pt proteine complexe formate din mai multe lanturi proteice; ex . Imunoglobuline.
22/04/23 27
INTERACTIUNI GENICE CONFORM TEORIEI ACTUALE
(1) Interactiuni alelice: La nivel molecular relatia dominant/ recesiv nu mai este valabila deoarece
ambele gene alele se manifesta. Efectele genelor depind de cantitatea de proteina care este sintetizata. Exista 3
feluri de gene in functie de cantitatea de produs pe care o produc:• Amorfe – nu exista o cantitate evidenta de produs (manifestata ca gena recesiva); • Hipomorfe – cantitate redusa de produs (manifestata ca gena recesiva); • Izomorfe – cantitate mare de proteina (manifestata ca gena dominanta).
(2) Interactiuni non-alelice Actiunea coordonata a mai multor gene determina produsul final. Ex: grupele
sanguine AB0. (3) Interactiuni cu mediul – diferiti factori de mediu pot regla expresia genica.
