.

Capitolul'2

SISTEMULIMUNITAR SI SINDROAMEIMUNODEFICITARE

DEZVOLTAREASISTEMULUIIMUNITAR

... Clarll,MargltSenan

SistemulimunitarÎsi are origineaîn sacul vitelinal embrionuluide 3 sAptamâni. Primele celule stemhematopoieticepluripotentiale apar la acest nivel, pen-tru ca la aproximativ 5 saptamâni de gestatie elesa migrezespre ficatul fetal, unde apare hematopo-iezaprecoceîn decurs de câteva zile. Celulele stemnouformatevor intra în circulatia embrionarA si vorpopulaorgane, ca: maduva osoasa (oase scurte) la8 saptamâni,timus la 8 saptamâni, splina la 8 sap-tamâni,ganglioni limfatici la 11 saptamâni si mAdu-va ~aSa (oase lungi) la 10 sAptamâni. Aceste ce-lule,care-siîncep aici ontogeneza vor reprezenta liniacelularaB. Celulele care au trecut prin timus, res-pectivprin controlul timic, vor deveni celule T, carela modul lor vor popula anumite zone din splina,ganglioni,amigdale, apendice (fig. 12.1).

tn cursul maturmii lor, limfocitele T si B suferamodificaristructurale, genetic controlate, care vorimprima functia lor specifica, HLA -dependentA. Eta-peleprincipalede maturare,respectivde dezvoltarea limfocitelor,implica modificari genetice, care vorconttola productia de imunoglobuline specifice lanivel de limfocit B si aparitia receptorului celularT (TCR =T cell receptor) specific pentru un anti-gen, responsabil de reactia celularA T.

OItogellll limfodtului T

Originealimfocitelor T este în celulele stem mul-tipotentedin maduva osoasa. Ele îsi vor definitivadezvoltareala nivelul timusului, organ indispensabilapari~eilimfocitelor T functional active.

Timusul apare la embrionul de 8 mm, dintr-oevaginare endodermica a celei de-a treia pungi .bran-hiale, sub forma a doi muguri simetriei, initial co-muni cu cei ai paratiroidelor inferioare, fapt care ex-plica frecventa ectopiilor paratiroidiene în loja timi-ca. Mugurii timiei fuzioneaza pe linia mediana, co-borând în mediastinul antero-posterior, luând aspec-tul definitiv la sfârsitul lunii a doua intrauterine. înprima copilarie, timusul cântareste 10-12 g, maxi-mul de dezvoltare atingându-l la pubertate, ca apoisa intre în regresiune lentA. DupA involutia timusu-lui, rolul de control al raspunsului imun celular estepreluat de ariile timodependente din tesuturile Iim-foide periferice.

Ciclul de maturare al limfocitelor T implica rea-ranjarea genica a TCR si aparitia markerilor speci-fici de suprafata. TCR este format din 2 lanturi poli-peptidice, cu rol în recunoasterea si fixarea antige-nului. Structural, exista doua tipuri de receptori deantigen, pe baza carora limfocitele T au fost îm-pArtiteîn Tap si Tyo.

Sinteza TCR se realizeazAprintr-un proces de rea-samblare genica V(D)J, al carui caracter aleator esteresponsabil pentru aparitia unei diversitati extreme declone limfocitare T. Functionarea corecta a acestorcelule este dependenti de doua proprietati ale TCR:capacitatea de a recunoaste antigenele non-self doarîn asociere cu propriile molecule MHC (Major Histo-combatibility Complex) si toleranta fata de antige-nele self. Interactiunea cu propriile molecule MHCeste necesara, deoarece, spre deosebire de limfoci-tul B, limfocitul T nu recunoaste antigenele native.

Antigenele sunt în prealabil procesate si prezen-tate în asoeiere cu moleculele MHC de catre celu-lele specializate. Clonele autoreactive ce ar periclitaintegritatea structurilor self si ar putea duce la mani-festari autoimune sunt eliminate. Procesul de selec-tie timica asigura functionalitatea corecta limfocitara

740 1RATAT DE PEDIATRIE

hematopolezlla 3 slpi:.

~

~~MAduvaosoaslc:lavicull-la 8 slpl

tim . Amigdale1$ tii 14-15 lipi.

8 slpt.

1)':" 11-12

::,. slpt...

SplinA-8 slpi.

{OangIioDi8 slpl.

rMiduva osoasl de la

oase 1uogi-10 slpi.

Fig. 12.1 - Schemadezvoltlrii sistemuluiimun.

T, cele care nu respect! aceste criterii vor fi înl!tu-rate prin deletie clonala.

Pe lânga aceasta diferentiere timic! a limfocitelorT, în anumite conditii sunt activate si cai extrati-mice de diferentiere. Sediul acestei diferentieri poatefi: splina, gang1ionii limfatici, epiteliul intestinal sichiar zona medular! a timusului. Calea extratimicAde diferentiere este activat! de obicei în conditii deinvolutie sau atrofie timicAsi presupune aparitia unorcelule atipice în organism, proces caracteristic stari-lor de îmbAtrânire sau malignizare.

Caracteristicile stadiale ale ontogeniei celulare Toglindesc evolutia rearanjamentcilor TCR si aparitiade markeri celulari de suprafata.

Celula pre-T, celula derivat! din celula stem susA,multipotenta. angajat! pe linie celulara T, poate firecunoscut! prin aparitia markerului CD7 (CD-clus-ter of differentiation).

Timocitul cortical mare este suportul unor trans-formAri majore, ce implicA diferentierea T celular!:rearanjarea genelor 5 si y TCR, urmata de rearanja-

rea genelor P si a. TCR, exprimareaenzimeiTdT,care determinAdiversitatea de tip la nivelul TCR(activitateaTdT fiind folosit! ca marker de identifi-care în cadrulunei populatiide celule imature),pre-zenta de T CD7 în continuare si aparitiamarkeri-lor CD2, CD5 si CD3 citoplasmatici(cyCD3).

Timocitul cortical mic se caracterizeazA prin apa-ritia TCR a.p si y5 în stare finalA, pierderea dinexpresivitate a TdT, markerii de recunoastere: CD7,

.CD2, CD5, cyCD3 si aparitia CDl si a celulelorCD4+, CD8+.

La timocitul medular, markerii de recunoasteresunt: CD7, CD2, CD5, CD3 de suprafata (sCD3),CD4+, CD8+, rezultate în urma selectiilor clonale.

OntogenezalimfocituluiB

Trecerea de la celulele stem la limfocitul matursi mai departe la plasmocit se face tot printr-o serie

turrie

Sistemul imunitar si sindroame imunodeficitare

de stadii de diferentiere. Faza antigen-independentalocalizataîn maduva osoasA are urmAtoarele repre-zentantecelulare: celula stem multipotenta, celulapro-B(celulaB angajata), celula pre-B, limfocitulB imatursi limfocitul B matur. Faza antigen-depen-dentaestelocalizataPartial în mAduvA,predominândîn ariile limfoide periferice B, dependente, cu urmA-toareleforme celulare: limfoblastul B, plasmocitul silimfocitulB cu memorie.

Celula stern, susa, multipotenta se aflA la origi-nea tuturor liniilor hematopoietice. Ea reprezinta0,05%din totalitatea celulelor medulare. Are o marecapacitatede diviziune. La om, transplantul medu-Iar cu aspirat de maduva osoasA duce în decurs decâteva saptamâni la reconstituirea tuturor comparti-mentelorcelulare, a tuturor populatiilor si subpopu-lap.ilorhemopoietice.Markerul caracteristic de supra-fataeste CD34.

Celulapro-B este o celulAB angajata, având ambe-le locusuri genice de lanturi de imunoglobulinA (Ig)H (heavy)si L (light) în stare nearanjata (configura-~e germ-line) si are ca markeri de suprafatA CD 1O(cALL),CDl9 (apare dupA CDlO), CD34, CD40,CD45R,CD72, HLA-DR. Celula pre-B este o ce-lula care a suferit procesul de rearanjare genica lanivelullantului greu IgH, genele lantului usor L fi-ind în continuare în configuratie germ-line. Celulapre B se caracterizeazA prin prezenta receptorilorCDl9, CD20, CDIO, HLA-DR, CyJ1. CD34, CD40,CD45R,CD72, CD73.

Limfocitul imatur este definit prin debutul rea-ranjAriigenetice la nivelullantu1ui usor IgL, cu apa-ri~a de molecule complete de tip slg, care se vorexprimape suprafata membranara. Limfocitul B ima-tur exprimaurmatoriimarkeri: slgM, CD19, CD20,HLA-DR,RAG-I, RAG-2, CD40, CD45R, CD72,CD73.

Limfocitul B matur reprezintA ultimul stadiu dinontogenezaantigen-independenta (diferentiere în afaracontactuluicu antigenele non-self). Acest tip celu-lar se gaseste atât în mAduvaosoasA,cât si în. orga-nele limfoide secundare si sânge. El se caracterizea-za prin prezenta pe membranA a slg de tip IgD siIgM cu rolul de receptori membranarÎ. LimfociteleB maturesunt organizare în clone. Fiecare clonA pro-vinedintr-o singura celula progenitor, care în cursulproceselorde diferentiere s-a multiplicat, caracteris-tic unui determinant antigenic. Markerii de suprafatAai limfocitului B matur sunt: sIgM, slgD, CD19,CD20,CD22, CD32, CD40, CD45, HLA-I, HLA-llDR, DP, DQ. Limfoblastul apare în momentul în

741

care limfocitul B matur este activat si începe pro-ductia de Ig în cantitate foarte redusA, evidentiabilamai ales intracitoplasmatic. Limfoblastul este consi-derat un stadiu de tranzitie, care poate evolua în 2directii:. fie spre plasmocit, fie spre limfocitul B cumemorie. Markerii de suprafata pentru stadiul delimfoblast sunt CD19, CD20, CD22, CD23, CD32,CD4S, slgM, slgD, HLA-I, HLA-ll.

Plasmocitul reprezinta stadiul final în evolutia Iim-focitului B. El poate fi gAsit in principal în orga-nele Iimfoide periferice: splinA, ganglioni, diferitetesuturi, si în mod normal foarte rar în sângele peri-feric. Plasmocitul pierde o mare parte din markeriispecifici limfocitului B (CD19, CD20, CD21, CD22,CD23, CD32, HLA-ll, slgM si slgD) , fiindu-i ca-racteristici urmatorii markeri: CD38, CD45, PCA-l,PCA-2.

Limfocitul B cu memorie este inca subiectulunor ipoteze si controverse, atât în ceea ce privesteoriginea, cât si functionalitatea sa. Teorii mai vechisustin ca o parte din limfoblasti evolueaza spre plas-mocit, in timp ce o alta parte revin la stadiul initialde limfocit mic, considerat limfocit cu memorie.Acesta, la un nou contact cu antigenul, s-ar trans-forma rapid în plasmocit secretor de Ig de mareafinitate.

DezvoltareaceluleiNKI

Celulele NK, 10% din Iimfocite, derivA tot dinprecursorii hematopoietici, care nu trec Însa princontrolul timic. Activitate celulara NK s-a gAsit înficatul uman fetal de 8-11 saptamâni. Functia lormajora este citotoxicitatea MHC -independenta.îndezvoltarea lor celulara nu se vor produce rearanja-mente de gene pentru recunoasterea antigenelor. Ce-lulele NI{ dezvolta citotoxicitate spontana fata decelulele infectate cu virus si celulele tumorale. Elenu prezinta specificitate antigenica, neavând recep-tor specific de antigen si nici memorie imunologica.Ele pot fi activate de diferite citokine (în specialIL-2), care determina proliferarea si cresterea capa-citatii citotoxice, devenind Iimfocite killer activatede citokine (LAK - lymphokine activated killercells). Celulele NK prezinta receptori pentru frag-mentul Fc al IgO, iar celula tinta prezinta pe supra-fata antigenul de care se fixeaza IgO, IgO fiind

1 NI{ = naturalkiller.

742 TRATAT DE PEDIA1RIE

puntea de legatura dintre celula citotoxica si celu-la tinta. Dupa stabilirea contactuluicu celula tinta,celula NK elibereaza perforine si enzime, care dis-trug celula tinta.

IMUNODEFIOENTEPRIMARE

Marglt Serban, Maria (acal1lZ

Au trecut 40 ani de la descoperirea primelorimunodeficiente primare (IDP). Pe parcursul anilors-au adus precizari la nivel de celula, de receptoriimuni si de enzime, permitându-se identificarea nu-antata a defectelor imune si stabilirea unui diagnos-tic corect de IDP. Mai mult decât atât, azi este po-sibil un diagnostic prenatal, testarea heterozigotilor,screening-ul în masa si bineinteles sfatul genetic.

Definitia IDP precizeaza ca acestea sunt îmbol-naviri cantitative si/sau funcp.onaledeterminate gene-tic ale sistemului imun specific si nespecific.

Clasificarea IDP: se tinde spre o nomenclaturasi terminologie unanim acceptate, bazata pe o tehno-logie de diagnostic standardizata, care sa reflectestadiul actual al cunostintelor. Este firesc ca acesteclasificari sa sufere modificari frecvente, având inv~ere dinamica alerta a progreselor din domeniulimunologiei. Ultima clasificare a grupului de expertiOMS si azi valabila are in vedere:

1. Imunodeficienlele primare combinate:1. Imunodeficienta combinata severa (SCID - se-

vere combined immunodeficiency):a) X-linkata;b) autozomal recesiva;

2. Deficienta de adenozin deaminaza (ADA).3. Deficienta de purln nucleozid fosforilaza (pNP).4. Deficienta de MHC clasa a II-a.5. Disgenezia reticulara.6. Deficienta de CD3g sau CD3e.7. Deficienta de CD8.II. Deficienlele predominante de anticorpi:1. Agamaglobulinemia X-linkata.2. Sindromul hiper-IgM (X-linkat, altele).3. Deletiile de gene ale lanturilor grele de imuno-

globuline.4. Deficientele prin mutatii de gene ale altor lan-

turi.5. Deficienta selectiva de subclase de IgG cu sau

fara deficienta de 19A.

6. Deficienta de anticorpi cu imunoglobuline nor-male.

7. Imunodeficienta comuna variabila (CVID-com-mon variable immunodeficiency).

8. Deficienta de IgA.9. Hipogamaglobulinemia infantila tranzitorie.III. DeficienJele T-celulare:1. Deficienta primara de celule T-CD4.2. Deficienta primara de celule T-CD7.3. Deficienta de IL-2.4. Defectul multiplu de citokine.5. Defectul de transducere de semnal.W. Alte imunodeficienle bine definite:1. Sindromul Wiskott-Aldrich (WAS).2. Ataxia - telangiectazia. (AT).3. Anomalia Di George.V. DeficienJele de complement1. Clq; 2. CIr; 3. C4; 4. C2; 5. C3; 6. C5; 7.

C7; 8. C8a; 9. C8b; 10. C9; 11. CI inhibitor; 12.factor 1; 13. factor H; 14. factor D; 15. properdina.

VI. Defectele Junc/iei fagocitare:1. Boala granulomatoasa cronica (X-linkata,auto-

zomal recesiva).2. Deficienta de adeziune leucocitara de tip 1.3. Deficienta de adeziune leucocitara de tip II.4. Deficienta de G6PD în neutrofil.5. Deficienta de mieloperoxidaza.6. Deficienta de granule secundare.7. Sindromul Shwachman.VII. Imunodeficienlele asociate sau secundare

altor boli:1. Instabilitatea cromozomiala sau refacerea de-

fectuoasa: a) Sindrom Bloom. b) Anemie Fanconi.c) Sindrom ICF. d) Sindrom Nijmegen. e) SindromSeckel. f) Xeroderma pigmentosa.

2. Defectele cromozomiale: a) Sindrom Down.b). Sindrom Tumer. c) Cromozom 18 inelar sideletii.

3. Anomaliile scheletice: a) Displazie scheleta13cu extremitati scurte. b) Hipoplazie de cartilaj-p3r.

4. Imunodeficienta cu retardare generala de cres-tere: a) Displazie imunoosoasa Schimke. b) Imuno-deficienta cu absenta policelui. c) Sindrom Dubo-witz. d) Retardare de crestere, anomalii faciale siimunodeficienta. e) Progerie (Sindrom Hutchinson-Gilford).

5. Imunodeficienta cu afectiuni dermatologice:a) Albinism partial. b) Dyskeratosis congenita.c) Sindrom Netherton. d) Acrodermatitis eotero-

Sistemul imunitar si sindroame imunodeficitare

pathica.e) Displazie anhidrotica ectoderma1a. f) Sin-drom Papillon-Lefevre.

6. Defectelemetabolice ereditare: a) Deficienta detranscobalaminlII. b) Acidoza metilmalonica. c) Aci-durieoroticlereditaratip 1. d) Deficienta de carbo-xilazabiotin- dependenta. e) Mannosidosis. f) Boalade stocaj al glicogenului tip lb. g) Sindrom Che-diak-Higashi.

7. Hipercatabolismulimunoglobulinelor: a) Hiper-catabolismfamilial. b) Limfangiectazie intestinalI.

8. Alte tipuri de imunodeficiente primare: a) Sin-drom hiper-lgE. b) Candidiaza cronica mucocuta-natA.c) Ripo- sau asplenie congenitala. d) Poliatre-rie intestinali familiala.

Epidemiologie.Datoritii succeselor imunologice aleultimilorani, IDP sunt din ce în ce mai frecventdiagnosticatesi au încetat de a fi considerate boli rare.Astfel,deficitul de IgA este estimat la ln12 locui-toriîn Europa, 1/673 locuitori în S.U.A., 1/965 locui-toriîn America de Sud, 1/18 locuitori în Japonia~ in-cidentaCVID este apreciata la 1/50000-11200 000locuitori,SCID la 1/S0OOO-lnS 000 nasteri, ataxia-telangiectaziala 1180000-1/100000 locuitori în S.U.A.

Etiopatogenie. IDP sunt boli genetice în caresunt afectate diverse componente ale sistemuluiimun umoral, celular sau nespecific. Datorita dez-voltAriigeneticii si a biologiei moleculare sunt cu-noscute azi defectiunile genelor patologice la unnumiirmare de IDP, precum si implicarile acestordefec~uni asupra structurii sau functiei diverselorcomponenteale sistemului imun. Lista formelor deIDPla care se cunosc localizari1e modificarilor ge-neticeeste în largire continua. Exemplificam câte-va: SCID X-linkat (XqI3.1.13.3), agamaglobuline-mia X-linkatii (Xq21.3-22), imunodeficienta cuhiper-IgMX-linkata (Xq26-27), sindromul Wiskott-Aldrich (Xpl1.22-11.3),granulomatoza cronica X-linkata (Xp21.1), deficienta de ADA (2Oq13ter),deficienta de PNP (14q13.1), deficienta de CD8(ZAP-70,2q12), deficienta lanpdui kappa (2pll),dele~alantuluigreu Ig (14q32.3), ataxia-telangiec-taria (1lq23.1).

Clinica. Daci în perioada de stare simptomato-logia unei IDP este bogata, un diagnostic precoceîntâmpinanenumarate greutati. Important pentru evo-lu~e si chiar pentru viata este precizarea cât maiprecocenu numai a tipului de boala, ci si a formeisale patogenetice,datori tii faptului ca indicatiile te-rapeuticeactuale necesita concretizari în acest sens.

743

Prima suspiciune de IDP este ridicata de caracte-rul recurent sau recidivant. trenant sau cronic al in-fecpilor. Simptomele care obligA la suspectarea deIDP sunt:

- gravitatea evolutiei infectiei;- înlbtuirea de infectii, care trec deseori una în

cealalta cu complicatii: pneumonie dupa bronsita,bronsiectazie dupa pneumonie, mastoidita dupa otitamedie;

- persistentagermenilorsi evolutiamortalA,neas-teptata, contrar tratamentului antiinfectios, bine tintit;

- evolutie supraacuta, tm-A sa se poata observao reactie de apArare a organismului sau a organelortinta;

- reactie anormala în cadrul leziunilor: formareaunui granulom, în loc de formare a unui abces;

- spectrul de germeni infectiosi este particular;astfel, Pneumocystiscarinii nu apare practic la imuno-competenti, BCG-ita este indiciu de imunodefici-enta, la fel ca otita medie cronicA cu Pseudomonasaeruginosa, candidiaza cronicA mucocutanata, osteo-mielita multifocalAcu agenti ca: Salmonella, myco-

.bacterii, abcesele cerebrale cu ciuperci: Aspergillus,Candida albicans etc.;

- loca1izarea infectiilor - daca infecpile sunt mono-top, în cazul recidivelor, trebuie suspectata maidegraba o patologie locala, care de cele mai multeori este malformativa; infectiile politope, din con-tra, conduc la ideea unei deficiente sistemice înapArarea imuna;

- ancheta familiala pentru unele IDP este clarAsi precizata, cu concretizarea evolutiei familiale abolii; în alte cazuri se gAsesc numai indicii (hotArâ-toare însA pentru diagnostic), sub forma aglomerAriifamiliale de probleme infectioase grave, iar în alteleancheta ramâne negativa; se recomandit ca în fie-care caz sit se deseneze arborele genealogic cu în-registrarea fiecAreipersoane din familie si, de multeori, aceste rezultate pot deveni surprinzatoare;

- imunizarea deficitarA este evidentiata prin rea-paritia unei îmbolnaviri în perioada copilariei, careîn mod normal ar trebui sa lase o imunitate persis-tenta; acest lucru este valabil si în cazul în care vac-cinarile de rutina nu induc o protectie de boala sinici o imunitate celularA sau umoralA dovedita prinprezenta anticorpilor; dovadAde imunodeficientAsuntsi complicatiile infectioase grave apArute dupit vac-cinarea cu germeni atenuati.

744 '!RATAT DE PEDIA1RIE

Cu cât infectiile apar mai precoce, cu atât imuno-deficienta este mai grava. De cele mai multe ori in-fectiile apar dupa lunile a 6-a - a 9-a de viata, cândimunitatea transmisa transplacentar scade. în caz deimunodeficienta grava, debutul este precoce neona-tai. IDP nu trebuie însa sa aiba un debut obligato-riu într-o anume perioada a copilariei. Astfel, granu-lomatoza cronica poate sa apara si sa duca la decesîn primul an de viata sau sa debuteze abia în ado-lescenta. Tot cu debut tardiv, variabil, cu manifes-tari Întârziate pot fi si imunodeficientele comunevariabile.

Localizarea infectiilor nu comporta particularitatiîn raport cu copiii imunocompetenti. Imbolnavirilerespiratorii se situeaza pe primul loc. Pe scara frec-ventei urmeaza: infectiile pielii si mucoaselor (abcese,soor, eczema, dermatita); infectiile gastrointestinalegrave cu evolutie cronica, recidivanta, fiica raspunsla încercari multiple, terapeutice si independente deun agent patogen particular în absenta intoleranteila proteinele laptelui de vaca, al deficitului de diza-haride, al celiachiei sau al fibrozei chistice etc.Septicemia, meningita, osteomielita, artrita septica sialte infectii grave apar mai frecvent la pacientiiimunodeficitari decât la imunocompetenti. Se con-sidera ca determinarea profilului seric al imunoglo-bulinelor si al limfocitelor la un copil cu menin-gita purulenta sau virala grava, respectiv meningo-encefalita, nu este o masura exagerata.

Orientarea clinica spre tipul de deficit umoral,celular sau nespecific se poate realiza dupa câtevacriterii de ordin simptomatologic:

- Într-un deficit pur de celule T, pe prim planstau infectiile virale si micotice (de exemplu: vari-cela cu evolutie mortala, infectia grava sau persis-tenta cu virusul Epstein-Barr, virusul citom~galic,herpes simplex, herpes zoster, bolile grave prin can-dida, Cryptococcus, Aspergillus sau afectarea rebelasi recidivanta a pielii cu acesti agenti); protozoarele(Pneumocystis carinii, Cryptosporidium, Toxoplasmagondy) dau infectii tipice sub forma de pneumonie,enterocolita sau encefalita; infectiile bacteriene tipicesunt cele date de agenti cu înmultire intracelulara(mycobacterii, listerii); imunitatea postinfectioasaeste deficitara;

- deficienta pura de limfocite. B determina in-fectii bacteriene cu agenti încapsulati: Haemophilusinfluenzae, Streptococcus pneumoniae, meningococ,stafilococ auriu;

--

- deficienta combinata de limfocite T-B se aeom-paniaza cu. predominanta tabloului descris la defici-enta imuna celulara;

- deficienta granulocitara se însoteste mai alescu infectii bacteriene cu stafilococ auriu, dar apar siinfectii cu ciuperci (Aspergillus) sau mycobacteriide multe ori cu evolutie grava;

- deficienta de complement are un comportamentheterogen deoarece unele deficiente de componentede complement sunt asociate cu diminuarea sensibi-litatii la infectii, pe când altele sunt asociate cu in-fectii recidivante cu pneumococ, meningococ.

La examenulfizic, unele semne obiective pot aveavaloare orientatorie pentru încadrarea diagnostic1i.Astfel:

- la nivelul tegumentelor si mucoaselor, cicatri-cele dupa abcese sau infectii micotice pot sugeragranulomatoza cronica, sângerarile - WAS, iar te-langiectaziile - sindromul Louis Barr;

=- la nivelul sistemului ganglionar-limfatic, ab-senta la palpare a ganglionilor limfatici superficialipoate atrage atentia asupra deficientei limfocitare Bpure, limfadenita recidivanta cu formare de fistulesugereaza granulomatoza septica;

- lipsaamigdalelorsi a ineluluilimfaticWaldeyereste tipic pentru deficienta celulara B;

- defectele cardiace, de obicei majore tradeaz1isindromul Di George;

- abcesele hepatice evoca deficienta granuloci-taca majora, în timp ce hepatomegalia poate indicao infectie virala persistenta sau imunodeficienta co-muna variabiUicomplicata cu fibroza hepatica, hiper-tensiune portala cu patogenie neclarificata înca.

De adaugat ca în rândul bolnavilor cu IDP sesemnaleaza frecventa mai mare a neoplaziilor subforme diverse: limfoame hodgkiniene si nehodgki-niene, leucemii cu evolutie grava.

Investigatii de laborator. Cele mai importanteinvestigatii sunt trecute în tabelul 12.1.

O prima treapta orientativa pentru deficienta imu-na umorala este electroforeza proteinelor serice, sianume: gamaglobulinele scazute sub 10% repre-zinta un indiciu pentru determinarea cantitativ! aimunoglobulinelor. Imunoglobulinele sunt prezenteînzonele 13si y ale electroforezei. în caz de deficitimunoglobulinic arcul fractiunii gama este multdiminuat. Gamaglobulinele pot aparea fals crescut.eîn cazul aparitiei de imunoglobuline monoclonale,caracteristice gamapatiilor monoc1onalesi crioglobu-linemiilor.

Sistemul imunitar si sindroame imunodeficitare 745

înca neintrata în uzul medical, dar prezenta înlaboratoarele de imunologie este metoda de studiua modificarilor genice, a rearanjamentelor genice,responsabile de modifidUile regiunii Pab a imuno-globulinelor si de modificare TCR a limfocitelor T,concretizate prin metoda PCR (polymerase ChainReaction).

Populatiile limfocitare se determina cu ajutorulanticorpilor monoclonali. Analiza si sortarea celule-lor sunt posibile prin flow-citometru - citometrie înflux ( FACS- ,,F1uorescenceActivated Cell Sorter").

Studiul fagocitozei se face prin testul cu NBT(nitro-blue-tetrazolium). NBT, prin puterea sa de re-ducere este folosit pentru studiul enzimelor oxido-reductoare din leucocite.

Investigatia majora pentru precizarea de IDP con-sta în analiza capacitatii de dezvoltare si de func-tionare a celulelor T si B sau T+B, a sistemuluicomplement, a limfokinelor sau citokinelor. Date im-portante asupra functionalitatii imune pot fi eviden-tiate prin determinari relativ simple, ca urmarireaanticorpilorpostvaccinali, teste tegumentare. De subli-niat ca administrarea vaccinurilor polizaharidice înscop de testare sub vârsta de 2 ani nu da rezultateelocvente si, ~ principiu, interpretarea rezultatelorsub 5 ani ramâne dificila. Testele tegumentare oferaindicii asupra raspunsului imun celular. Antigeneleîn solutie sunt administrate intradermic în cantitatede 0,1 mI. Se citeste dupa 48-72 ore diametrulmaxim de induratie, care va indica o reactie imunacelulara intacta. Eritemul nu este suficient pentru oapreciere pozitiva. Un test negativ ramâne neinter-pretabil la copiii mici. Exemple de antigene-test folo-site: tuberculina, candida, trichophyton. Nu se mairecomanda folosirea de dinitroclorbenzen (DNCB)pentru testare, pentru ca substanta s-a dovedit a ficu efect mutagen si produce necroze locale.

Limfocitele pot fi activate in vitro de mutagenecunoscute, ca: fitohemaglutinina (PHA), pokeweedmitogen (PWM) sau concanavalina A (ConA). Ce-lula T activat! are expresie de IL-2R (CD25), de re-ceptor de transferina (CD71). Urmarirea se face timpde trei zile dupa stimulare, în imunofluorescentadirecta sau indirecta, folosind anticorpi monoclon-ali. Celulele T activate si monocitele sintetizeaza sisecreta IL-2, IL-4, IL-5 si IL-6, IFNy si alte cito-kine, care reprezinta dovada functionalitatii lor.

La pacientii cu imunodeficient! studiul anticorpi-lor antivirali este fib-avaloare; pentru demonstrarea

TABELUL 12.1

[NVESTlGATll PARACLINICE tN[MUNODEFICIENTELE PRIMARE

Ta~ pentruevaJuoif!Ja"".Mfii''iiiile,:i~ 'C ~'~;,'

1.Imunltatea umoraIa 1. Sânge perlrerlc:- nivelulde[gserice: - nr. absolutde Iimfocite. electroforeza, - nr. trombocite. imunelectroforeza,. imunodifuziune,

. nefelometrie;- subclase de Ig;- nivelul formArii de anti-

corpi dupA imunizare:. anlicorpi naturali:

izobemaglulinine A si B,heleroaglulinine. belero-lizine, anlistreptolizine;

. rAspunsul anticorpic laimunizari uzuale (vaccindifteridlelanic, vaccin

poliolnielitic );- determinarea limfocitelor

B si a subclaselor lor peparcursul ontogeniei celu-lare. prin evidentierea lan-turilor de Ig intracitoplas-matic;

- stimularecu mitogenPWM(pokeweed mitogen)

2. Maduva osoua- evidentierea celulelor pre-B- evidentierea unor infectii

posibile (culturi)

3. GangUonl Umratld- histologia ajut! la clasifi-

care- biopsia nu este necesari

4. Biopsie rectala sflntestl-nala- se recomandl1n caz de IgA-

D. CVID

5. Biopsie tegumentara- se recomandl1n caz de

GVHDI

6. Tlmus- biopsia este recomandat!

numai In suspiciunea detimom

2. lmunltatea cdulara- determinareasubclaselor

de limfocite T: C03. CD4.COSprecum si plasarea lorontogeneticil(COS, C07);leste legumentare cu tuber-culinA.candida, trichophy-ton:

- stimulare in vitro cu mitogenPHA (fitohemaglutinina),PWM, concanavaIina A;

- evidenperea stMii de acti-vitate a limfocitelor T:

C025 (lL-2Ra). C071

(receptor de transferinli)

3.[munltateaoespedfica -ralocltoza- testulcu nitro-blue-tetrazo-

Hum (NBT);

- testul Rebuck de evaluare a

integritAtii rilspunsului in-flamator;

- teste speciale pentru evalu-areachemotaxisului,

cbemokinelor si a capaci-

tAtiide productie si elibe-rare a citokinelor inf1ama-torii

GVHD - graft versus bost disease.

7. InvestigaiU spedale:- determinare de ADA- determinare de PNP

- determinarede a-fetoproteinA- studii cromozomiale, genetice

8. Investigatii prl~nd agentiInrectl~1 poslblllncrlml-natl

seiJb:lci-

te

10-

94 Tratatdepediatric-

746 TRATAT DE PEDIATRJE

infectiei este nevoie de izolarea virusului §i/sauidentificarea genomului viral; în caz de suspiciunede pneumocistoza se indica biopsia pulmonara, iarîn caz de semne de afectare a SNC poate deveninecesara biopsia cerebrala.

Diagnosticul prenatal a fost perfectionat în ulti-mii ani datorita punerii la punct a metodelor de stu-diu genetic, care au facut posibila detectarea trans-mitatorilor heterozigoti. Diagnosticul prenatal se poateface pe sânge fetal, pe celule amniotice sau vilozi-tare obtinute prin biopsie. Absenta celulelor T sauB în sângele fetal indica agamaglobulinemie sauSCID. ADA §i PNP vor fi detenninati pe celuleamniotice sau pe celule sanguine fetale. AbsentamoleculelorMHC clasa a II-a sau de CD18 orienteazaspre SCID sau defectiune de adeziune leucocitara.

Diagnostic diferentiat: în cadrul diagnosticuluidiferential trebuie în primul rând exc1use alte bolice ar motiva o patologie infectioasa, favorizata prinalte mecanisme: fibroza chistica, celiachia, aspiratiade corp strain, stenoza broD§ica §i traheala, derma-tita atopica cu impetiginizare, alergia respiratorie saugastrointestinala, fistulele esofagotraheale, sindromulde discbinezie ci1iara §i infectiile recurente favori-zate de poluarea din marile centre industriale, sin-droamele de pierdere de proteine gastrointestinal saurenal, îmbolnavirile maligne etc.

în al doilea rând se elimina a§a-zisa ,,sensibili-tate mai crescuta la infectii" a copilului mic, imuno-logic ,,imatur", adesea aflat în colectivitate, ce pre-zinta numeroase episoade de infectii, mai ales virale,ale cailor respiratorii superioare. Dar aceste infectiise vindeca spontan (în general în 7 zile), sub trata-ment simptomatic. Infectiile bacteriene, chiar pe unfond imun normal al organismului, pot dura pânala maxim 21 zile. Ca si frecventa, se acceptJ unnumar de cel mult 12 infectii/an cu predominantainfectiilor de cai respiratorii superioare, mai ales lacopilul cu expunere crescuta infectioasa (cre§a, fami-lie cu multi copii).

în al treilea rând, în cadrul IDP se impune dife-rentierea între ele a formelor clinice asemanatoare,dar cu substrat §i terapie diferite.

Prognostic. Odata cu avansarea posibilitatilor dediagnostic §i tratament s-a realizat un salt evident §iîn ameliorarea prognosticului acestor afectiuni. Copiipâna nu demult sortiti mortii traiesc azi o viat! ab-solut normala. Astfel, cazurile de imunodeficienta

....

umorala tratate azi prin substitutie imunoglobulinicanu se deosebesc de cei din jur, în ceea ce privestecalitatea vietii. Transplantul de maduva a realizatun alt pas important în redarea vietii unor pacienti,iar terapia genica va avea menirea de a rezolvatoate celelalte cazuri unde terapiile imune, devenitec1asice, nu §i-au gasit eficienta.

Tratament. Acordarea unui tratament corespun-zator obliga în primul rând la un diagnostic imuno-logic de precizie.

ModalitatHe terapeutice folosite în IDP sunt:1. SubstituJiaimunoglobulinici:1cu preparate de Ig

de administrare i.v. se recomanda în toate cazurilede hipogamaglobulinemie, agamaglobulinemie ceapartin diverselor forme de IDP umorale (agama-globullnemia, CVID, sindromul de hiper-IgM, IDPprin patologie de lanturi de Ig, deficiente de subcla-se de IgG sau combinate, SCID, sindromul Wiskott-Aldrich, ataxia-telangiectazia); excepJie face defid-enJa selectiva de IgA, unde administrarea de IgGpoate avea consecinJe severe de reacJii anafilacticeprin producere de anticorpi anti-IgA din izotipurileIgG si IgE. Doza recomandata este de 400 mg/kg,administrata la aproximativ 3 saptamâni. Scopul esteatingerea §i mentinerea unui nivel minim imuno-globulinemic serie la bolnav de SOOmgld1.

Terapia cu IgA se recomanda doar sub fonna depreparat de administrare locala, la nivelul mucoase-lor, aducând în acest caz beneficii importante în rezol-varea unor infectii, nu rareori amenintatoare de viata

2. Transplantul medular efectuat cu celule stemhematopoietice, de obicei allogene, obtinute din ma-duva sau din periferie dupa stimulare, este indicatîn urmatoarele forme de IDP: imunodeficienta com-binata severa (SCID, deficient! de ADA, deficientade PNP, deficient! de MHC clasa a II-a, disgeneziereticulara), boala granulomatoasa cronica, deficientade adeziune leucocitara, deficienta de mieloperoxi-daza, sindromul Wiskott-Aldrich, anemia Fanconi,anomalia Di George §i sindromul Shwachman.

3. SubstituJia enzimatici:1a fost încercata în defi-cienta de ADA, prin administrare directa de ADA,stabilizata pe polietilenglicol (metoda folosita pânaacum la 4 copii, care au trecut de 10 ani de supra-vietuire). In deficienta de PNP se încearca realiza-rea unui aport enzimatic prin transfuzii eritrocitarerepetate sau realizarea unui by-pass enzimatic prininhibitia ribonuc1eotid reductazei.

Sistemul imunitar si sindroame imunodeficitare

4. Terapia genica a devenit posibilA în unna pro-greselor din domeniul tehnologiei de ADN recombi-nat, ceea ce a permis transferul de gene normaleîn scopul înlocuirii celor mutante. O problemA ma-jora a acestui transfer constA în faptul cA gena nor-mala trebuie sa se insere exact în locusul unde este

plasata gena mutanta sau într-un locus care sa per-mita functionarea sa eficienta. Genele clonate vorfi integrate într-un vector (cel mai utilizat fiind unretrovirus cu genom ARN). fu cazul IDP, tinta pre-ferata a genelor transferate este celula stern hemato-...

poietieiipluripotentA.In cazul deficientei de ADA,transferulde gene s-a efectuat în limfocitele matureperiferice;problema care s-a ridicat a fost timpul desupravietuirelimitat al acestor celule la 6-10 sap-tamâni,ceea ce a dus la necesitatea repetarii perio-dice a terapiei si a asocierii sale cu administrareade ADA-PEG(pEG - polietilenglicol). Tratamentulgenie,reprezentând solutia terapeuticA de rezolvaredefinitivaa tuturor formelor de IDP, este în mo-mentulde fata obiectul unor eforturi intense în sco-pul rezolvariiproblemelor tehnice si biologice încaexistente.

în caz de deficiente de fractiuni de complement,celuleletinta pentru transferul genic sunt reprezen-tate de hepatocite si mioblasti, fortate astfel sa sin-tetizezefractiunile proteice deficitare.

5. Tratamentul suportiv consta în administrareade antibioticepentru controlul infectiilor. Antibiote-rapiatrebuie sa fie tintita etiologic, corespunzAtoareîn doza §Î durata. Nu se accepta ideea antibiotera-piei profilaetice,exceptie fiind, eventual, administra-rea de trimetoprim 5 mglkglzi, pentru profilaxiapneumocistozei,în caz de limfopenie absoluta desub 500/mm3. Se preconizeazA Î!lsa folosirea altormetodede profilaxie, de uz local, mai eficiente simai putin daunatoare (aerosoli cu pentamidin).

6. Alte tratamente: dintre imunomodulatoare s-aîncercat terapia cu IL-2 la cazurile de CVID, darcu rezultatediscutabile. Restul de imunomodulatoaresau asa-zise ,Jmunostimulatoare nespecifice" (leva-misol, isoprinosina etc.) nu se bucurA de un suportde utilizare în IDP. Se recomanda evitarea vacci-narilorcu tulpini vaccinale vii, atenuate (BCG, anti-rujeolieetc). Restul vaccinarilor se pot efectua, darinstalareaimunitatii si eficacitatea astfel indusa stausub semnul îndoielii în multe forme de IDP.

~-

..,

tiit-Ii-tero

747

Entitafi re.Prezentative de Imunodefldenfe primitiveÎn pediatrle

Iml1llodelldentllcom61",lfise"eri (SaD)

SCID reprezinta un grup heterogen de dezordinigenetice cu afectare grava celularA T si B.

Frecventa sa este estimatA la 1/50 OOO-ln5 000nasteri, în crestere în ultimii ani, ca urmare proba-bil a progreselor de identificare diagnostica.

SCID se caracterizeaza prin hipoplazia organelorlimfoide. Timusul este anormal ca structurA, celula-ritate, arhitecturii,diferentierea celulelor epiteliale estedeficitara, corpusculii Hassal sunt absenti.

Din punct de vedere imunologie se remarca ab-senta limfocitelor T si B mature la 20-25% din ca-zurile de SCID cu transmitere AR. Celulele NK suntprezente si functionale. Cunostintele privind fizio-patologia bolii sunt insuficiente, dar date recentesugereazA recombinari defectuoase ale receptoruluiT celular si ale genelor de imunoglobuline. SCIDX-linkat se datoreazA unei mutat!i, care afecteazAlantul y al receptorului de IL-2. în aceasta formA,numArul celulelor B este mai putin afectat.

Clinica: primele simptome clinice debuteazA la2-3 luni de viatA prin infectii multiple, dintre carese remarca infectia cu Pneumocystis carinii, alaturide infectiile bacteriene si virale grave. Dintre in-fectiile virale se evidentiazA infectia cu virusulEpstein-Barr, rarA la aceastA vârstA, care produceproliferarea necontrolata policlonala a limfocitelorB, mimând un limfom imunoblastic extrem de agre-siv. Vaccinurile vii pot determina îmbolnAviri se-rioase. în SCID, prin deficienta de ADA sau PNPsimptomatologia clinicA se completeazA obligator cuperturbari neurologice de tip tetraparezii, spasticitate,hemipareza, retard în dezvoltarea motorie, ataxie,lripertonie, hipotonie §Î retard mintal variabil.

Diagnosticul imunologic releva deficiente majorede linie limfocitara celulara si umorala.

Tratamentul trebuie sAfie precoce, constând dintransplant medular sau substitutie enzimaticA. Tera-pia genica a intrat în actualitate în SCID prin de-ficit de ADA.

Agllmllglo6u'nemItJX-linkllti

Agamaglobulinemia X-linkata a fost descrisApen-tru prima data în urmA cu 50 ani (1950) si ramâneprototipul deficientei celulare B pure.

748 mATAT DE PEDIATRIE

Analiza de linkage standard a permis localizareagenei pe bratul lung al cromozomuluiX în pozitia .

Xq21.2-22. Gena este raspunzatoare de producereaunei tirozin kinaze, denumita btk (Broton-tirosin-kina-se). Gena a fost identificata si clonata. în agama-globulinemia X-linkata mutatiile sunt strict la nive-lul genei btk. Nu exista corelatie aparenta între fe-notip si diverse feluri de mutatii, cu toate dl se des-criu diferente fenotipice la bmepi bolnavi, ce apartinaceleiasi familii. Identificarea precisa a mutatiei sicorelatia cu statusul fenotipic sunt necesare la fie-care bolnav. Clonarea genei btk permite stabilirea decorelatii între modifidlrile molec,ulare specifice siinductie de patologie functionala sau fenotipica. Con-secinta imunologica a patologiei genetice va fi impo-sibilitatea dezvoltarii liniei celulare B. Femeile purta-toare sunt imunologic normale, având doua popula-tii de precursori celulari B, cu un cromozom X activ,unde gena btk este cu activitate normala.

Imunodeficienta are un tablou clinic relativ omo-gen, ceea ce sugereaza defectiunea monogenicatransmisa recesiv X-linkat La bmepi afectati. boaladebuteaza la 9-12 luni de viata, pentru ca pânaatunci sunt protejati de IgG mateme, transmise trans-placentar.

Tabloul clinic cuprinde infectii piogene recurentede tip: otita medie. sinuzita, conjunctivita, pneumo-nie, piodermita. Infectiile sunt date de Haemophilusinfluenzae si Streptococcus pneumoniae si mai putinfrecvent de Staphylococcus aureus si Streptococcuspyogenes. Cu toate ca pot fi controlate de antibio-terapie. infectiile recurente duc la distructii anato-mice, mai ales la nivel pulmonar. în mod obisnuit.fara tratament profilactic de substitutie imunoglobu-linica, se ajunge la boala pulmonara cronica obstruc-tiva si bronsiectazie. Bolnavii mai risca îmbolna-virea de poliomielita paralitica dupa administrare devirus vaccinal viu atenuat De asemenea, sunt sus-ceptibili de a face o forma potential fatala de infec-tie persistenta cu enterovirus (obisnuit virus ECHO).care se însoteste de meningoencefalita cronica sisindrom dermatomiozitic. Infestarea cu Giardia in-testinalis duce la diaree cronica. pierdere în greu-tate, enteropatie exsudativa cu pierdere de proteine,steatoree. Aproximativ 35% din bmetii bolnavi pre-zinta artrita la nivelul articulapilor mari. simptomde obicei controlat de terapia imunoglobulinica.

Imunologie: tipic, serol pacientilor cu agama-globuIinemie X-linkata contine sub 100 mg IgG/dl

si nivele nedetectabile de IgM sau 19A. Pacienpi vorfi incapabili de a produce anticorpi ca raspuns stan-dard la o provocare antigenica. Celulele B sunt vir-tual absente în sânge. Imunitatea celulara este nor-mala, având numar suficient de celule circulante T.cu care pot raspunde la mitogene specifice saunespecifice.

DiagnosUcul trebuie suspectat la toti bmepi careprezinta infectii piogene recurente. nivel imunoglobu-linic scazut si un numar redus de celule B.

Tratament: în ultima decada, profilaxia cu imuno-globuline de administrare i.v. a devenit terapia stan-dard pentru agamaglobulinemia X-linkata. Calea i.v.permite administrarea unei doze mari si pacientiipot duce o viata relativ normala. Doza optima sifrecventa de administrare trebuie individualizate pen-tru fiecare pacient Doza obisnuita este de 350-500 mg/kg administrata lunar, dar ar fi preferabiladivizarea dozei în administrari saptamânale. Uniipacienti necesita o doza chiar peste 600 mglkg corppentru a mentine o profilaxie adecvata a infectiilor.

ImlllJOdeRdeat"eomrmi".6IIi (CV1D)

Termenul de imunodeficienta comuna variabila(CVID - common variable immunodeficiency) estefolosit pentru delimitarea unui grup heterogen, încanediferentiat de sindroame ereditare (AD, AR, X-linkat). Toate se caracterizeaza prin formare insu-ficienta de anticorpi, conditie ,.sine qua non" pentrudiagnostic. În Europa. CVID este considerata unadin cele mai frecvente IDP, cu incidenta semnalatala 1/50000-1/200 000.

Clinic, primele semne apar în jurul vârstei de 6luni, dar sunt raportate cazuri diagnosticate în deca-da a doua sau a treia de viata. Ele constau din sen-sibilitatea crescuta la infecpi. Se accepta ca oricepacient cu infectie sinopulmonara recidivanta, bron-sita cronica sau bronsiectazie poate cu mare proba-bilitate sa aiba CVID. La jumatate din pacienti sesemnaleaza îmbolnaviri digestive: diaree recidivan-ta, malabsorbtie, steatoree, enteropatie cu pierderede proteine. La pacientii adulti se noteaza o frec-venta mai mare a patologiei autoimune de tip: ane-mie hemolitica, poliartrita reumatoida, colagenoze.Asocierea de neoplasme se apreciaza la o frecventade 15% din cazuri.

Imunologie, se precizeaza scaderea concentrapeiserice de IgG, acompaniata sau nu de scaderea IgA,

Sistemul imunitar si sindroame imunodeficitare

IgM, datorita formarii insuficiente de anticorpi.Baza acestordeficiente este reprezentata de defec-tele intrinseci ale celulelor B.

Diagnosticulse bazeaza pe excluderea altor cauzecunoscutede deficiente imune umorale.

Tratamentul consta în administrare de imuno-

globulineLv. în doze si ritm individualizate.

DeflderltaSI"""i de19A(IgA-D}

IgA-D se definesteprin diminuarea genetic con-di~onataa nivelului seric de IgA sub 5 mg/dl, înabsentadeficienteide IgM sau IgG. Indivizii bolnavisuntafectatiîn mod obisnuit atât în componenta seri-e!, cât si în cea secretorie. Transmiterea este AR.

IgA-Deste forma de IDP cu aparitia cea mai frec-ventaîn Europa, incidenta fiind apreciata la lnl2.

Patogeneza IgA-D are Ia baza defectiunea prinblocarea diferentierii celulare B, care duce la de-ficitulmajor al plasmocitelor producatoare d~ IgA.

Clinica IgA-D este foarte variata, de la indivizicompletasimptomatici pâna la tablouri de infecpirecurentesevere, afectiuni gastrointestinale cronice,boli autoimune, alergii, malignitati. O mare majori-tate a pacientilorprezinta însa sindrom infecpos res-piratorrecidivant, trenant.

Tratamentul IgA-D este înca problematic, sub-stitu~ade IgA neftind rezolvata. în aceste condipi,terapiabolnavilor cu IgA-D se adreseazA patologieiasociate.În principiu, pacientii care prezinta com-plica~iautoimune, gastrointestinale sau alergice, vorfi trata~identic cu cei care au IgA normal. în ceeace pl;vestetratamentul infecpilor, ca si strategia vac-cinala,P tCJentiicu IgA-D se supun terapiei gene-rale aJe IDP.

In ultimaperioadaa sarcinii, molecu1elede IgGmaternesunt transferate activ la fat. Nivelul sericde IgG la nou-nascutul la termen este egal sauchiarmai mare decât nivelul seric al mamei. IgGmaterndisparedupanastere,ritmul fiind dictat detimpulde înjumataprede 25-30 zile. în acelasi timpîncepeproductiaproprie de imunoglobuline, la în-ceputprin productiede IgM, urmata de IgG si apoide IgA.

749

Momentul începerii producpei, precum si rata savariaza considerabil de la copil la copil. La pre-matur, la care transferul IgG a fost limitat, dar si launii nou-nascup la termen, de obicei cu particula-ritati familiare de imunodeficientA, în primele 3-12luni de viatA,nivelul de imunoglobuline se menpnescazut. Termenul limita acceptat pentru productia deimunoglobuline este de 36 luni.

în precizarea diagnosticului trebuie avut grija caîn cadrul hipogamaglobulinemiei tranzitorii sa nu fieîncadrate alte imunodeficiente, mai mult sau maipupn grave, care reclama O recunoastere precoce sinecesita din timp tratament adecvat Copilul cuacest tip de imunodeficienta Îsi suporta bine hipo-gamaglobulinemia, tabloul clinic nefiind diferit dinpunct de vedere infecpos de cel al unui copil nor-moglobulinemic. Producpa de anticorpi este prezen-ta si se poate urmAri înainte si dupa vaccinare.

Hipogamaglobu1inemia tranzitorie, de obicei, nunecesita terapie de substitupe. Terapia imunoglobu-linica poate, din conri, sa induca un feed-back ne-gativ de supresie.

Bibliografie

AUSTEN F.K., BURAKOfF SJ., ROSEN S.F., STROM B.T.:Therapeutic Inununology. Blackwell Science Inc., 1996.

BELOHRADSKY HB.: PrimJIreInunundefekte. K1inik.Immuno-logie und Genetik. W. Koblhammer, Stuttgart, 1986.

CUCURUZ M.: Imunodeficiente primare. Edit. Mirton, Timi-soara, 1998.

CUCURUZ M.: Actualitlli in terapia imuni. &tit. Mirton. Timi-soara, 1998.

HANNET 1., ERKELLER-YUKSEL F., LYDYARD P., DE-NEYS V., DeBRUYERE M.: DevelopmentaI and matura-tionaI changes in human lymphocytes subpopulationsImmunol. Today 1992; 13(6): 215-218.

RAICU P.: Genetica generali si umanA.Edit. Humanitas, Bucu-resti, 1997.

ROSEN F.S., COOPER M.D.. WEDGWOOD RJ.: ThePrimary Immunodeficiency. Med. Prog. 1995; 333(7): 431-440.

ROSEN S.F. SEUGMAN M.: Immunodeficiencies. HarwoodAcademic Publishers, 1993.

STITES D.P., TERR A. 1., PARSWW T.G.: Basic & ClinicaIImmunology. Appleton & Lange. Stamford, Connecticut,1994.

**. - RepoI1 of a WHO Scientific Group: PrimaryImmunodeficiency Diseases. Clin. Exp. Inununol. 1995; 99Supp.(I): 1-24.

750 mATAT DE PEDIA1RIE

SINDROMULIMUNODEFICIENTEIDOBÂNDITE(SIDA)LA COPIL

Damitn Bal.cea,Aagaslin(apJeI,CristianGheCllea

Epidemiologie. De la începutul epidemiei, peste42,3 milioane de persoane au fost infectate cu HIV,din care au decedat 11,7 milioane. OMS estimeazaca în 1997 erau în viata 30,6 milioane de persoaneinfectate si ca acest numar creste cu 5,8 milioa-ne/an1. Numarul orfanilor în urma decesului mameiprin infectie cu HIV este în continua crestere, esti-mându-se ca în anul 2000 numarul de orfani dincauza acestei infectii va fi cuprins între 5 si 10 mi-lioane. Prevalenta infectiei cu HIV în rândul popu-latiei infantile este influentata direct de evolutia epi-demiei la femei si (dupa anul 1994) de extindereachimioprofilaxiei transmiterii verticale (a carei intro-ducere sistematica în tarile dezvoltate a dus la redu-cerea numarului de cazuri de infectie pediatrica).

în România, primul caz de SIDA la adult a fostraportat în 1985, iar la copil în 1987. Cu cele peste4 800 cazuri pediatrice identificate pdnl1 în 1997(52% din totalul cazurilor pediatrice de SIDA rapor-tate în întreaga Europ(1), Romdnia ocupl1 o poziJieaparte, deoarece majoritatea copiilor au fost infec-taJi, în perioada 1987-1990, pe cale parenterala, înprimul rând prin instrumentar medicochirurgical in-corect sterilizat (transmitere orizontala). Prin masu-rile instituite începând cu anul 1990, infectia pedia-trica de acest tip pare sa fie sub control. în schimb,infecpa în rândul adolescentilor si al copiilor pro-veniti din mame HIV-pozitive are o curba ascen-denta.

Transmiterea verticala de la mama la produsulde conceptie este evaluata la 12-30% (diferentelesuntlegate de factori materni, factori virali, diferentegeografice si socioeconomice). Riscul de transmi-tere verticala a fost asociat cu: factori materni (in-fectie dobândita în timpul sarcinii sau boala avan-sata, nivelul scazut de celule T CD4+ si de anti-corpi neutralizanti, încarcatura virala plasmatica mare);factori perinatali (vârsta gestationala - prematuritate,tipul nasterii - vaginala vs. cezariana, travaliu pre-lungit); factori virali (marimea inoculului, caracteris-ticile tulpinii). .'

t înseamna ca in fiecare zi se îmbolnavesc 15890 locuitoriai Planetei. adica 11 persoane/secundii!

S-a dovedit ca cca 60% din infectiile produsu-lui de conceptie se produc prin expunere perinatalasi numai 10% sunt consecinta infecpei in utero.Distinctia între cele doua categorii este importanta.deoarece evolupa si prognosticul sunt diferite (maisevere pentru a doua categorie)2.

în perioada postnatala transmiterea virusului sepoate face prin laptele matern, mai ales prin colos-tru3, în care a fost dovedita existenta unei încarca-turi virale mari.

Grupe de copii cu risc crescut de infectie cuHIV: mama infectata cu HIV, activitatile cu risc deinfectie ale oricaruia dintre parinp, transfuziile cusânge necontrolat, administrarile de derivate de sân-ge necontrolate/neprocesate anti-HIV, tratamenteleparenterale multiple, adolescentii activi sexual, ti-nerii consumatori de droguri pe cale parenterala(dar si neparenterala, comportamente de risc), copiiiabuzati sexual.

Din experienta epidemiologica acumulata pâna înprezent, HW nu se transmite prin: simpla convie-tuire cu o persoana infectata; relatii §Colare, jocul saufolosirea jucariilor în comun; strânsul mâinii, îmbra-tisare, sarut de curtoazie; alimente si bauturi; veselasi tacâmuri; frecventarea în comun a unitatilor dealimentatie publica; bazine de înot, grupuri sanitare,sali de baie; întepaturi de insecte; expunere la urina,fecale, varsaturi (exceptie cele cu continut evidentde sânge, dar si în acest caz riscul este minim,daca nu absent). Riscul profesional de infectare cuHW al personalului care asigura asistenta medicalaa bolnavilor este real4, dar nu trebuie supraevaluat,

2 PenlrU aprecierea momentului infectant s-a elaborat odefmipe de lucru: 1) daca testele virusologice (ADN mv sauARN PCR sau cultura virala) sunt pozitive penlrU probele bio-logice recoltate in primele 48 ore dupA nastere, copilul a fostinfectat in utero si 2) dacii examenele virusologice ale esan-tioanelor biologice recoltate in primele 48 ore sunt negative.dartestele virusologice se pozitiveazA dupA prima sliptlmâna deviall. copilul este considerat infectat intra-partum.

3 Riscul de infectare post-partum prin lapte matern variazAintre 5-28%, fiind mai mare în cazul mamelor seroconvertoaredupa nastere.

4 Dintre variatele fluide ale organismului. sângele bolnavi-lor este primul implicat in transmitere. Riscul mediu de infec-tare cu mv dupa expunere transcutanatii la sânge contaminateste apreciat la 0,32-0,9%. Riscul de infectare prin expunereamucoaselor sau tegumentelor intacte la sânge contaminat este< 0,1%. Saliva, lacrimile sau urina bolnavilor nu sunt conside-rate infectante.

u

Sistemul imunitar si sindroame imwwdeficitare 751

Jt

cu atât mai mult cu cât el poate fi diminuat prinaplicareacorecta a masurilor universale de proteclie.HIV este relativ fragil în mediul extern. în atmo-sferacamerei, virusul poate supravietui câteva zile.Este sensibil la actiunea multor substante chimicefolositeîn mod curent în dezinfectie: alcool etilic50-70%. derivati de fenol, hipocloritul de sodiuO,l%, cloramina, apa oxigenata, sarurile de amoniucuatemar,iodoforii, glutaraldehida.

Etiopatogenie. Virusul imunodeficientei umane(HumanImmunodeficiency Virus, HIV), descoperitin anul 1983 apartine familiei retrovirusurilor. Aceastafamilieeste caracterizata de replicare printr-o etapade reverstranscrierea genomului fonnat din molecu-le de ARN identice în ADN, lucru posibil datorita

prezenteiunei enzime virale: revers transcriptaza (RT).In literaturade specialitate, HIV indica uzual HIV -1,deoarece HIV-2 are o riispândire limitata la uneletari din vestul Africii. Fiecare dintre cele doua tipuride virus este reprezentat de subtipuri, mai mult saumai putin îndepiirtate genetic, a cm-or distributie difer!ide la o zona geografica la alta si reflecta vechimeaepidemieiîn acea zona. în România predomina tipulF atât la copii (93%), cât si la adulti (68%), sero-tipurileA, B, C, D si E fiind întâlnite în procentemultmai reduse.

Ciclul replicativ al virusului (obiectul a nume-roasestudii,permitând fundamentarea unei strategiiterapeuticepentru oprirea replicmi virusului si apatogenezeiasociate cu progresia infectiei) se desfli-soaraîn mai multe etape:

a) Atasarea si penetrarea în interiorul celuleigazdapresupune ca prima etapa fuzionarea mem-branelorvirale si celulare, proces realizat prin lega-rea proteinelorenv de receptorii specifici ai celuleigazda.Receptorulcelular principal pentru HIV estemoleculaCD41.Continând patru domenii tip imuno-globulinaextracelulare,CD4 este prezenta la supra-fataunuisubsetde limfociteT, a monocitelor,a ce-lulelordendriticesi a microgliilor cerebrale (princi-palelecelule tinta ale HIV in vivo).

b) Reverstranscrierea:în celula, prin interventiareverstranscriptazeivirale, genomul ARN mc este

~I

I în prezent. pentru unele tulpini de lllV-l si 1llV-2 cul-tivatein laboratorpenetrarea nu mai este dependenti de CD4.ele legându-se direct de receptorii de cbemokine flirl' vreoaCliuneanterioaracu CD4.

copiat în ADN. în aceasta etapa, se fonneaza lafiecare capat al genomului viral câte o regiune repe-titiva identica (LTR), care va servi la integrarea îngenomul celulei gazda.

c) Integrarea: ADN-ul viral, sub fonna unor com-plexe nucleoproteice, migreaza rapid în nucleul ce-lulei gazda, unde, prin actiunea integrazei virale,care recunoaste extremitatile ADN-ului liniar (LTR),este integrat în locuri întâmplatoare, în ADN-ul cro-mozomial al acesteia. Genomul viral integrat estecunoscut ca provirus.

d) Transcriplia si translaJia: reglarea exprimariigenelor HIV, la nivel transcripponal si posttranscrip-tional, este realizata de o combinatie de factori vi-rali si celulari. Transcriptia ADN-ului proviral esterealizata de ARN polimeraza n celulara. Pentruaceasta, celula este în prealabil activata prin stimuliprovenind de la membrana celulara, care primestesemnale de la celulele vecine direct sau prin intenne-diul unor limfokine. în nucleul celulei se produceastfel o cantitate mare de ARN viral, care este trans-portat în citoplasma, unde ARN mesageri sunt tra-dusi îri proteine virale.

e) Asamblarea si fnmugurirea: proteaza virala siproteazele celulare cliveaza poliproteinele în com-ponente functionale. Particulele virale înmuguresc lasuprafata celulei gazda, fiind apoi eliberate în exte-rior, unde se vor atasa de noi celule tinta.

HIV este caracterizat de o mare variatie a sec-ventelor nucleotidice ale diferitelor tulpini, datorataîn parte lipsei de fidelitate a reverscopierii (în con-ditiile unei replicm virale extrem de ample, deordinul 1010 particule virale/zi), apiirând diversemutatii si chiar provirusuri hipennutante. Astfel aparvirusuri cu tropismul celular modificat, care proba-bil pot scapa actiunii sistemului imun al gazdei situlpini rezistente la medicatia antiretrovirala, ceea ceîngreuneazii mult dezvoltarea unei terapii eficiente.

Celulele sensibile la infectie sunt în principalcele care exprima la suprafatii receptori CD4 si co-receptori. Este vorba în primul rând de subsetul delimfocite T CD4+ helper (Th sau limfocite auxilia-re), dar si de monocite/macrofage, celulele dendri-tice, microgliile cerebrale s.a. Dupa patrunderea înorganismul gazdei, virusul infectew celulele dendri-tice din epiteliul mucoasei (celulele Langerhans).Aceste celule tinta au si rolul de transportor al viru-sului de la locul de inoculare la tesuturile limfoide

752 1RATAT DE PEDlA1RIE

(splina, ganglioni limfatici), de unde apoi infecpadisemineaza.

în fazele initiale ale infecpei, ganglionii limfa-tici contin cantitati mult mai mari de virus compa-rativ cu celulele mononuc1eare circulante. Localiza-rea principalA a HIV în celulele foliculare dendriti-ce din centrii germinativi ganglionari permite trans-miterea virusului la celulele limfoide vecine, avânddrept consecintAo activare generalizata cronicAa ce-lulelor imunitare. Prin acest proces, infectia cu HIVse localizeaza solid în structurile limfoide, unde multi-pli~ virala continua la rate înalte. în urmatoarelesaptamâni de la momentul infectant, în plasma sedetecteaza ARN HIV, apoi antigenele virale si par-ticule vi~ale infectioase, evenimente care premergaparitia rAspunsului imun celular si productia deanticorpi anti-HIV. în aceasta perioadA (,,fereastraimunologicA")testele de screening pentru detecpa anti-corpilor anti-HIV nu permit confirmarea infectiei.

In etapele timpurie si medie ale infecpei,HW semultiplicl1 activ fn ganglionii limfatici, încm-cAturaviralA a acestora depAsind cu mult pe cea circulan-fa. Nivelul plasmatic al antigenelor virale coboarAsub limita de detectie, iar titrul HIV detectabil princulturi virale, ca si nivelul de ARN HIV ajung laniveluri foarte joase, dar relativ stabile timp deluni/ani de zile. Noul nivel de ARN este desemnatca nivel de referintA, iar mArimea sa este predic-tiva pentru rata progresiei infecpei. Tumover-ul mar-cat al limfocitelor T CD4+ reuseste sA mentinA oanume stare de echilibru între distrugere si produc-tie, dar, cu timpul, nivelul scade de la valorile nor-male la 200-300 celule/mm3.

în stadiul tardiv al infectiei, reteaua celulelor den-dritice foliculare se dez~rganizeazA,captarea virusu-lui slabeste si cantitap mari de HIV se revarsa încirculatie. ARN HIV plasmatic are niveluri foartemari. Ca urmare a conflictului imunologic, se ajungeîn final la prabusirea ganglionilor limfatici, ce se as0-ciazA din punct de vedere clinic cu debutul infecJi-ilor oportuniste si cu apariJia bolilor maligne. Con-comitent cu scAderea numArului celulelor T CD4+,creste 1ncl1rcl1tura virallJ.plasmaticl1, ca si numitrulmononuc1earelordin sângele periferic continând pro-virus.

Prezenta virusului în ganglioni provoacAdin par-tea gazdei un rl1spuns imJm specific:

a. Rl1spunsul imun umoral consta în productia deanticorpi fatA de diversele proteine virale. La 3-12

--

saptamâni fatA de momentul infectant apar aproapeconcomitent toate tipurile de anticorpi (hipergama-globulinemie polic1onala), iar sinteza lor se mentineîn platou pânA în stadiile finale ale infectiei, cândsufera o scadere semnificativa.

b. Rl1spunsul imun celular este mult mai com-plex, el implicând limfocitele CD4+ Th (auxiliare),limfocitele T citotoxice (LTC) si limfocitele CD8+supresoare. .

· Raspunsul celular Th la HIV a putut fi pus înevidentA la pacientii nonprogresori pe termen lung.Proliferarea limfocitelor CD4+ fatA de p24 si gpl60a HIV-l, menpnuta peste 2 ani în absenta semnelorde progresie a infecpei, ar traduce existenta unui rAs-puns de tip Thl fatA de HIV.

· LTC CD8+ HIV specifice au fost evidenpate Însângele periferic si în organele infectate cu 1llV.Raspunsul LTC este detectabil la 90% dintre paci-enti si este dirijat în primul rând fatA de secventeleconservate ale virusului. Limfocitele CD8+ elibereazamolecule citotoxice cu actiune litica asupra celulelorinfectate, molecule care intrA în competitie cu lllVpentru legarea de coreceptorii de pe celulele CD4+(chemokine), dar si molecule care supreseaza trans-crippa virala în celulele infectate. O parte din com-ponentele viitorilor virioni sunt expuse la suprafatacelulei gazda în asociere cu molecule ale complexu-lui major de histocompatibilitate clasa 1 (MHC 1).Receptorul celulelor T, capabil sa recunoasca unrepertoriu limitat de antigene înrudite, va identificaexistenta complexului componente virlile - MHC 1 lasuprafata celulei infectate si declanseaza proceselebiochimice de distrugere a acesteia. Rolul protectoral LTC este doveditde faptul ca aparitialor în fazade prima-infectie coincide cu reducerea încarcaturiivirale, în timp ce disparitia lor in vivo si in vitroduce la cresterea replicarii virale. în acelasi timp în-sa, LTC, distrugând celulele în care virusul se repli-ca activ, contribuie la depletia limfocitelor CD4+sila dezorganizarea sistemului imunitar.

. Limfocitele CD8+ intervin în controlul repli-cArii virale prin productia unor molecule supresoarenoncitolitice. Aparitia acestui raspuns ar induce sta-rea asimptomatica a pacientilor,-iar în cazul unui ras-puns mai puternic starea de nonprogresor si, în unelecazuri, chiar protectia fatA de infecpe.

în pofida acestui raspuns imun viguros din in-fecp.a primarii, HIV este capabil, în majoritatea ca-zurilor, sii evolueze spre infecpa cronica, deoarece

Sistemul imunitar si sindroame imunodeficitare

reuseste,prinmecanismeviralel si imunologice2sascapesi/sau sa slabeasca efectele raspunsului imuno-logie.

ConsecinJeimunopatologieeale infeeJiei cu HW:a) Limfopenia T CD4+ este pe primul plan, va-

loarea acestora reflectând destul de fidel gradul dedistructie a sistemului imunitar: în prima faza, careunneaza primo-infectiei, si în stadiul terminal, cândreplicareavirala nu este controlata, se produce o sca-dere importanta a numarului de limfocite CD4+, pecând faza asimptomatica, când exista un control par-paI asupra replicarii HIV, numarul se mentine rela-tiv stabil, cu descrestere progresiva lenta. Mecanis-mele sunt complexe, actionând asociat: efect cito-patic al HIV, depletie mediata imunologic, moarteaprogramata a celulei (apoptoza), interventia super-antigenelor3etc. Limfocitele CD4+ prezinta si o se-rie de anomalii calitati ve, cum ar fi scaderea ras-punsului proliferativ la antigene de rapel îneii dinfaza asimptomaticaa infectiei, iar tardiv, la mito-gene.

b) Numarul de limfocite T CD8+ este crescutprocentual si în valoare absoluta în toate fazele in-fecpei (cu exceptia stadiului terminal), dar fara sem-nificatie prognostica negativa.

c) Modificarile imunologice la nivelul comparti-mentului limfocitelor B sunt hipergamaglobulinemia(lgG, IgA, IgM), reflectând hipelTeactivitatea paliclo-naIaa limfocitelorB, si deficitul raspunsului umoralprimar,care este responsabil uneori de esecul prima-vaccinarilor persoanelor infectate cu mv.

d) Limfocitele natural killer (NK) prezinta ano-malii calitative, secundar deficitului de limfocite T-helper si IL-2.

e) Macrofagelesi celulele prezentatoare de anti-gen prezinta anomalii functionale privind fagocito-za/activitateabactericidasi la nivelul prezentarii anti-genului.

le

1 Formareaunui rezervor stabil de celule T CD4+ infecta-te latentcu tulpinimv capabile de replicare, variabilitatea gene-ticI a virusului.inhibarea productiei de molecule MUC 1 etc.

2 Pierdereaclonelor de celule T CD4+ mv specifice si deT CD8+citotoxicemv specifice, acumularea timpurie de LTCHIV specifice,în cantitate mai mare în sânge comparativ cu\esutul limfoid, favorizând astfel diseminarea si replicareaviral!

3 Un superantigencodificat de mv ar induce activarea unuinumilrcrescut de celule T; în conditiile suprim!rii stimulArii,acestecelule activate inadecvat suferli procesul de apoptod.

n-a-

95 Tratat de pediatri.:

753

RezistenJa la infeeJie. Exista cazuri rare la cares-a evidentiat existenta unei deletii a perechii 32 debaze (bp) la nivelul genei CCR5, conducând la sin-teza unei proteine incomplete, care nu se exprimala suprafata celulei si nu mai poate fi folosita dreptcoreceptor. Persoane homozigote pentru deletia del-ta-32bp (sub 1% din populatie) sunt rezistente4 lainfectia cu tulpini mv M tropice.

Clinica:. Manifestari eUnice precoce asociate cu infeeJia

cu HW verlieala: existenta unui sindrom congenitalHIV asociat nu a fost confirmata. Vârsta medie dedebut a simptomatologiei la copilul infectat verticaleste 8 luni, iar la 2-3 ani, >80% din copii suntsimptomatici. Primele manifestari sunt nespecifice:limfadenopatie, cu sau fara hepatosplenomegalie,candidiaza orala, parotidita cronica, lipsalintârziereadezvoltarii. Un procent însemnat de copii prezintaepisoade recidivante de infectii bacteriene, incluzândsinuzite, pneumonii, meningite, septicemii. Primaboala indicatoare de SIDA diagnosticata în primulan de viata este pneumonia cu P. carinii în >50%din cazuri.

. Pneumonia interstiJiala limjoida/hiperp/azia limfoi-da pulmonara (PIUPLH) (20-30% din raportarilecazurilor pediatrice de SIDA) debuteaza insidios, cutuse în afebrilitate. Modificarile stetacustice pulmo-nare sunt minime sau lipsesc. Bolnavii prezinta ade-sea limfadenopatie generalizata, hipertrofie paroti-diana cronica, hepatosplenomegalie, iar tardiv hipo-cratism digital. Radiologic: infiltrat reticulonodular sauinterstitial bilateral, simetric, imagini persistente lunide zile (fig. 12.2). Diagnosticul definitiv se pune prinbiopsie pulmonara (infiltrat limfocÎtar masiv în sep-turile interalveolare), dar este rareori practicata. PILeste în general diagnosticata la vârsta de 2-4 ani. încazurile severe, se instaleaza progresiv hipoxia siinsuficienta respiratorie.

. Eneefalopatia progresiva HW (15% din rapor-tarile cazurilor pediatrice de SIDA) se manifesta cli-nic prin alterarea dezvoltarii cerebrale/microcefaliedobândita, dezvoltare neuropsihica lenta sau regre-sia achizitiilor anterioare, deficit motor simetric (pa-reze, reflexe patologice, ataxie sau tulburari de mers).Examenul CT evidentiaza:ca1cifieribilaterale ale gan-glionilorbazali si atrofiecorticala (tardiv). în gene-

4 Rezistenta nu este însli absolutli, existând purtAtori aiacestei deletii totusi infectati. Probabil la persoanele neinfec-tate mai concurli si alti factori, de ex. imunologici.

754 TRATAT DE PEDIATRIE

Fig. 12.2 - Pneumonie interstitiala limfoida intr-un caz deSIDA. (Colectia Clinicii de Pediatrie Grigore Alexandrescu,

Bucuresti.)

ral, diagnosticul se pune la vârsta de 9-18 luni.Tratamentul cu ARV stabilizeaza sau chiar remiteencefalopatia în unele cazuri.

. Modificarile hematologice sunt frecvente si une-ori revelatoare pentru declansarea demersurilor dia-gnostice de infectie cu HIV. Este sugestivli citope-nia medulara autoimuna (interesând predominant liniatrombocitarli), care trebuie distinsli de hipoplaziamedularli, ap1irutli în evolutie în contextul imuno-depresiei severe si legatii adesea de efectele toxiceale medicatiei si/sau infectiile oportuniste.

. Tulburarile de nutri[ie au o incidenta crescuta lacopiii cu infectie cu mv. Incidenta ,,falimentuluicresterii" si a sindromului casectizant este apreciatala 25-100%, iar deficitul staturalla 50-90%. Malnu-tritia severli, fiind una dintre cele mai frecvente ma-nifestari ale infectiei, este un indicator al stadiuluiavansat de boalli.

Cauzele tulbur1irilor nutritionale sunt multiple,adesea actionând intricat: aport nutritiv diminuat(legat de prezenta stomatitei, esofagitei, durerilor lamasticatie sau deglutitie, cariilor dentare, greturilor,depresiei, durerilor de diverse origini, limit1irilorim-puse de- mediu - resurse limitate, obiceiuri alimen-tare, factori stresanti); pierderi crescute (varsAturi,diaree, insuficienta pancreatica, deficite enzimatice,infectii oportuniste, disfunctii ale celulelor epiteliaIeintestinale); nevoi nutritive crescute (asociate cuinfectiile oportuniste, febra, replicarea virala inten-sA); stari metabolice patologice (deregl1iri metaboli-ce, cresterea consumului energetic de repaus, nive-luri crescute de citokine, diminuarea clearance-uluitrigliceridelor).

. Bolile maligne, comparativ cu adultul infectatcu HIV, sunt rare « 2% din bolile indicatoare deSIDA). Cel mai frecvent este întâlnit limfomul non-hodgkinian de tip B, în care este implicat virusulEpstein-Barr. Leiomiosarcoamele, leiomioamele sausarcomul Kaposi au fost de asemenea raportate.

Clasificarea actuala a in/ec/iei pediatrice cu HIVeste elaboratli de CDC. Categoriile se exclud reci-proc. Odatli încadrat într-o categorie, bolnavul numai poate fi trecut într:o categorie mai putin se-verii, chiar dacii, sub tratament, suferintele clinicesau imunologice care au dictat clasificarea s-auameliorat (tabelele 12.11, 12.III, 12.1V).

Diagnostic. Diagnosticul infecpei cu mv la sugarsi copilul mic este mai dificil din cauza prezenteianticorpilor materni transferati transplacentar, carepersista pâna în jurul vârstei de 15-18 luni. Prinmijloacele actuale de investigatie virusologic1i,infec-tia cu HIV poate fi diagnosticata definitiv la totisugarii în jurul vârstei de 6 wni. Metoda de dia-

TABELUL 12./1

CLASIFICAREA INF1!:CfIEI mv PEDlATRlCE (CDC 1994- revizuita)

B: semne sau simptomemodelVle

BI

A: semne sau siinptome!!!!!!!..Al

::: l~~J~1. FarI dovezi desupresie imuni2. Supresie imunimoderata3. Supresie imunasevera

t Vezi tabelul 12.IU.2 Vezi tabelul 121V.Copiii la care nu s-a confirmat infectia se identifici cu litera E (expusi), plasati inaintea literei de clasificare (ex. EN2, EAl).

N2

N3

c: semne sau slmptOIMsevere

CI

A2 B2 C2

A3 B3 C3

SistemUl imunitar si sindroame imurwdeficitare

TABELUL 12.IlI

CLASIFICAREACDC 1994 A INFECTIEI mvLA COPIL- CATEGORII CLINICE

I

Categoria N: firA semne si simptomeAsimptomaticiI doar una din manifestilrile grupei A

Categoria A: simptomatologie usoarADoul sau mai multe manifestilri dintre cele de mai jos, fuA niciunadin manifestilrile categoriilor B si C

LimfadenopatieHepatomegalieSplenomegalieDermatitAParotiditAInfectie respiratorie superioarA recurentA sau persistentA,sinuzitAsau otitAmedie

Categoria B: simptomatologie moderatAManifestAricompatibile cu infectia mv care nu apM\in cate-goriilor A sau C

Anemie (Hb < 8 g/dl), neutropenie « 1 OOQImm~ sau trombocito-penie(<100000) ce.persistApeste 1 lunA .MeningitA,pneumoniesau septicemie bacterianA(episod unic)CandidiazAorofaringian1lpersistent1l (> 2 luni) la copii învârstA de peste 6 luniCardiomiopatieInfectie cu virus citomegalic cu debut înaintea virstei de 1 lunADiaree recurent1l sau cronicA

HepatitAStomautl cu virus Herpes simplex recurent1l (peste 2 episoade/an)Bronsitii, pneumonie sau esofagit1l cu virus Herpes simplex cudebut sub vârsta de 1 lun1l

Herpes zoster (peste 2 episoade sau afectând mai mult de undermatom)Leiomiosarcom

Pneumonie limfoidi interstitialA sau hiperplazie pulmonarillimfoidiNefropatieNocardiozAFebrl persistentA(peste llunil)Toxoplasmod cu debut înaintea vârstei de 1 lunilVariceliidiseminatil

Categoria C: simptomatologie severA (SIDA propriu-zisi)Infectii bacteriene multiple sau recurenteCandidiazAesofagianii sau pUlmonar1lCoccidioidomicoza diseminat1l

Criptococoz1lextrapulmonar1lCriptosporidiazil sau izosporidiaz1l cu diaree peste Ilun1lInfectie citomegalic1lEncefalopatieInfectie herpetic1lHistoplasmoz1ldiseminatilSarcomKaposiLimfommalign cerebral primitivLimfomBurkitt sau alte formeTuberculozA

Infectii cu alte specii de Mycobacterium avium intracelularesau kansasiiPneumoniacu Pneumocystis cariniiLeucoencefalopatie multifocal1l progresivASepticemie salmonelozicii (nontifoidic1l) recurent!Toxoplasmozii cerebral1l cu debut la vârste peste 1 luniSindrom casectizant (wasting syndrome)).

gnostic recomandata preferential este ADN HIVPCR,. mai putin laborioas! §i mai ieftin! compara-tiv cu celelalte metode virusologice (tabelul 12.V).Pentru copiii peste 18 luni se confum! diagnosticuldac!: sunt în mod repetat pozitivi la testul ELISApentru anticorpi (confirmare prin testul Westeroblot) sau au rezultate pozitive la dou! detenninmla unul din testele de detectie a HIV (cultur! viral!,PCR, p24). Pentru a putea afIrma eli un coplI cu in-fectie HIV a atins stadiul de SIDA al bolii, trebuierespectate criteriile din defInitia clasifIclirii CDC.

Evolutie. La copii, perioada pre-SIDA în cazul in-fectiei perinatale este de aproximativ 12 luni, multmai redus! decât în cazul copiilor infectati prin trans-fuzie. Exista dou! modele de evolutie a infectieiperinatale:

- evolutia precoce sever! este consecinta infecta-rii in utero (cea 20% din cazuri). DefIcitul imuni-tar sever se constituie rapid, primele simptome §isemne nespecifIce (de obicei hepatosplenomegaliasi/sau adenopatia) aplirând în primele 3 luni deviat!. SIDA se constituie precoce, cu evolutie spredeces pân! la vârsta de 4-5 ani, cu toate mlisurileterapeutice §i proftlactice actuale. Aproximativ 4/5din ace§ti copii dezvolt! encefalopatie HIV;

- evolutia lent progresiv! este întâlnita la 60-70%din copiii infectati vertical, practic la majoritateacelor contaminati per-partum. DefIcitul imunologicsever se instaleaza lent, progresiv, în decurs de 2-10 ani. în perioada defIcitului imunitar moderat,ace§ti bolnavi prezinta' infectii bacteriene repetate,mai ales în sfera ORL, respiratorie §i digestiv!. Evo-lutia îndelungata (apropiata de cea a adultului) per-mite ulterior constituirea patologiei HIV asociate.

Exist! si o a treia categorie de bolnavi, mult mairedus! (5-10%), care dup! 8-10 ani de la infectarecontinua s! prezinte o stare de s!natate bun!, cu lim-focite CD4+ în limite normale sau u§Or sc!zute(nonprogresori). .

Tratamentul infectiei cu HIV. Un managementefIcient al problematicii complexe asociate infectieicu HIV a sugarului §i copilului (§i implicit a famili-ei acestuia) necesit! o abordare în echip! interdisci-plinar!: medici, nurse, nutritionist, psiholo.8, asistentsocial.

Obiectivele tratamentului sunt: prelungirea du-ratei de viatli în conditii optime; încetinirea pro-gresiei infectiei la asimptomatici; stabilizare pe ter-men lung a bolnavilor simptomatici; prevenirea §i

755

-

756 TRATAT DE PEDIATRIE

TABELUL I2.IV

CATEGORIIIMUNOLOGICE DE COPIIINFECTATI CU HlV-l

1. Rlra supresie imuna2. Supresie moderata3. SUDresiesevera

sub 12 luniCD4/ml~1 500

750-1499<750

%~25

15-24<15

1-5 aniCD4/ml~1 000

500-749<500

6-12 aniCD4Iml

~500200-499-

<200

%~25

15-24<15

%~25

15-24<15

TABELUL 12.V

STRATEGII DE DIAGNOSTIC DE LABORATOR AL INFECTIEI CU HlV LA COPILUL <18 LUNI

2 saptamâni - 6 luni

al

ELlSAlWestern blot (mama si copil), imediatîn caz de pozitivitate,se investigheazain conti-nuare (Infectat? Numai copil cu risc?)

ELlSA/Western blot (mama si copil), imediatîn caz de pozitivitate, se investigheazain conti-nuare (Infectat? Copil doar cu risc de infectie?)ELlSAlWestern blot (mama si copil), imediatAmbele pozitive, se investigheaza in continuare

ELiSA/Western blot si PCR sau cultura (imediat; serepeta tot la 3 luni daca este negativ)La un copil neinfectat, ELISA se negativeaza în jurulvârstei de 10 luniDaca negativarea nu se produce pâna la 15-18 luni,cODiluleste infectat

6-18 luni

tratamentul complicatiilor HIV asociate; asigurareaunui sprijin realist, compasional pe mlisura apro-pierii de momentul final; reducerea costurilor trata-mentului; reducerea infectiozitatii bolnavilor.

A. Tratamentul antiretroviral (ARV) constituie, lanivelul achizitiilor stiintifice actuale (sfârsitul anului1998), arma cea mai pretioasa în modificarea evo-lutiei infectiei cu HIV si apropierea de obiectivelementionate.Principiul de terapie antiretroviralaextremde activCt("Highly Active Antiretro-viral Therapy",cu acronimul HAAKl) este o achizitie a ultimilor anisi se refera la orice regim ARV capabil sa realize-ze supresia replicarii HIV la niveluri nedetectabilesi sa o mentina pe termen cât mai lung. Aparitia con-ceptului HAART este consecinta directa a rezultate-lor a numeroase studii teoretice si practice care audovedit ca virusul incomplet supresat are rate foarterapide de replicare, mutatie si diversificare, careconduc la aparitia de tulpini rezistente sau foartevirulente ca rlispuns la presiunea de selectie exerci-tata de medicamente sau de sistemul imun. Pentruprevenirea unei astfel de situatii s-a recurs la aso-

cieri de medicamente ARV. Terapia cu numai douaIRT (inhibitoride revers transcriptaza)nu maiesterecomandata de majoritatea autorilor, deoarecenuinduce o supresie a ARN mv sustinuta în timp lanivelul celei induse de tripla terapie. Monoterapiaa fost practic abandonata.

Odata decizia de initiere a tratamentului luata,terapia trebuie sa fie agresiva pentru a se atingemaximul de supresie a ARN mv si sus/inuta pen-tru a mentine acest nivel ani de zile. Pentru succe-sul HAART, aderenta bolnavului trebuie sa fie foar-te buna, deoarece omiterea administrarii unei sin-gure doze poate duce la scaderea nivelului sanguinal ARV sub limita de eficienta terapeutica, cu relua-rea replicarii si selectarea mutantelor rezistente.

Arsenalul terapeutic ARV cuprinde 2 clase ma-jore: inhibitorii de revers transcriptaza (IRT), cudoua subclase: inhibitori nucleozidici si nucleotidicide revers transcriptaza (lNRT), inhibitorii nonnucleo-zidici de revers transcriptaza (INNRT) si inhibitoriide proteaza (IP).

1. INRT mimeaza nucleotidele naturale (mole-cule necesare constructiei ADN si ARN), intrândîn

d

,

Sistemul imunitar si sindroame imunodeficitare 757

competi~ecu acestea pentru a fi încorporate - prinac~uneaRT (revers transcriptazei) - în lanturile deADNnou-sintetizate si oprind prematur formarealor.

2. INNRT au proprietatea de a se lega de situ sulcatalitical RT virale. Nu au actiune pe HIV -2 (spredeosebirede INRT). Fiind inhibitori necompetitivi aiRT, au actiune aditiva sau sinergica cu INRT. Mare-le dezavantaj al acestor produse este inductia rapidaa rezistentei virale, dezavantaj care poate fi dimi-nuat prin folosirea asocierilor cu alte ARV.

3. IP sunt o gama heterogena structural de pro-dusi, care intervin într-o etapa mai târzie a proce-sului de replicare virala decât IRT. Fiind moleculepeptidomimetice, IP se leaga de situsul catalitic alPRO,enzima virala cu rol critic în clivarea polipro-teinelorvirale imature, etapa importanta a replicarii,de succesul careia depinde aparitia virionilor infec-tan~. IP sunt activi atât în celulele nou infectate,cât si În cele aflate în stare de latenta.

Desi exista date limitate privind farmacocineticamedicamentelorARV la nou-nascut! si sugarul mic,ca si despre eficienta pe termen lung a administrariitimpurii2a acestora, în principiu, majoritatea auto-rilor sunt favorabili initierii terapiei la sugar de în-datace infectiacu HIV a fost confirmata, indiferentde stareaclinica, imunologica sau virusologica.

TratamentulARV este recomandat:. bolnavilor simptomatici (categoriile clinice A,

B sau C);. celor cu imunosupresie severa (categoriile imuno-

logice2 si 3);. sub vârsta de 12 luni, indiferent de vârsta copi-

luluisi de nivelulîncarcaturiivirale;. la bolnavii cu vârsta peste un an si cu status

imunologiebun:- conduitapreferata: initierea terapiei, indiferent

de vârsta si simptomatologie;- conduitaalternativa: se poate propune amânarea

tratamentuluidaca riscul de progresie a bolii este

2.V

pti-t~bti-L!fII

:>ua:ste'nu

la

pia

ita,1geen-ce-Iar-:in-L1ÎnlJa-

l1a-!Culici

t în tArileunde se aplica sistematic prof11axiacu ARV atransmiteriiverticale, cazurile de nou-nascut cu primo-infectieau devenitrare.

2 Argumentele împotriva unui tratament timpuriu sunt:necunoastereaefectelor adverse pe termen lung ale terapieiARV si a duratei reale a supresiei virale sub tratament. posi-bilitatea aparitiei unor efecte adverse serioase. posibilitateaselectieide tulpini virale multirezistente. limitarea optiunilorulterioarein cazul instalarii rezistentei. scaderea aderentei bol-navilor la un tratament complex si de lunga durata si. nu 1nultimulrând, costurile ridicate.

~o-)rii

le-în

redus sau daca exista alti factori (probleme poten-tiale de aderenta, siguranta a regimului etc.). Acesticopii vor fi monitorizati clinic, imunologic si viru-sologic si se va initia imediat tratamentul ARV daca:a) încarcatura virala creste (de peste 5 ori valoareabazala sub vârsta de 2 ani, de peste 3 ori la copiiipeste 2 ani); b) numarul absolut (%) al limfocitelorCD4 scade rapid la valorile categoriei imunologiee2; c) apar manifestari clinice HIV asociate.

Regimuri ARV recomandate (tabelul l2.VI):a) Pentru bolnavul netratat cu ARV anterior (,,na-

iv"): copiilor cu infectie cu HIV simptomatica (cate-goria B sau C) si copiilor din categoria A cu per-turbari imunovirale semnificative li se ofera un regimHAART, de tipul 2 IRT + IP. Regim alternativa:2 INRT (ZDV/ddI, ZDV/3TC, d4T/ddI, d4T/3TC,ZDV/ddC) plus NVP, care înlocuieste IP. La nevoiese poate administra biterapie cu INRT (combinatiilede mai sus), dar cu rezultate modeste în realizareaunei supresii virale sustinute si cu prezenta risculuide selectare de tulpini rezistente la medicatia utili-zata. La copiii asimptomatici (categoria N sau A) sepropune amânarea initierii tratamentului daca încar-catura virala este < 10000 copii/mI si proportia limfo-citelor CD4+ > 25%. Bolnavii vor fi însa monito-rizati periodic clinic, virusologic si imunologie pen-tru a sesiza prompt momentul initierii terapiei ARV.

b) Pentru bolnavul cu biterapie cu IRT anteri-oara: indicatiile trecerii pe triterapie sunt aceleasi casi pentru copiii netratati în prealabil. Daca încarca-tura virala este nedetectabila sau < 1000 copii/mI,biterapia se poate mentine (sub monitorizare perio-dica riguroasa).

Monitorizarea terapiei ARV este o conditie obli-gatorie si urmareste parametrii clinici, imunologicisi virusologici.

Clinic, bolnavul este urmarit periodic pentru sur-prinderea aparitiei unor manifestari sugestive pentrustarea de imunodeficienta. Chiar în prezenta unormanifestari clinice nespecifice, se impune declansa-rea imediata a investigatiilor în vederea decelariiunor eventuale complicatii ale infectiei cu mv (in-fectii oportuniste, procese maligne).

Determinarea îndi-rditurii virale.' scopul HAARTeste scaderea cât mai rapida a încarcaturii virale sublimita detectieicelor mai sensibile teste « 20 copii/mI).Ritmul detemllinarilorse stabileste în functie de evo-lutia bolnavului. Daca apar evenimente clinice sauCD4+ scad sub tratament, determinarile vor fi mai

758

ProdUs

mATAT DE PEDIATRIE

TRATAMENTULANTIRETROVIRALîN PEDIATRIE

TABELUL 12. VI

90-180 mg/m2 x 4 (la 6 h)

4 mglkg x 2 (12 h)

1 mglkg x 2 (12 h)

120-200 mglm2 x 2 (12 h)

350-500 mglm2 x 3 (8 h)

350-400 mglm2 x 2Izi

Dom lamnou-nilsCUl/zl

Oral-2 mglkgx 4

50 mglm2x 2 (la 12 h) Se administreazi cu o ori inainte sau la2 ore dupi masi

Neprecizatii Se administreazi cu o ori inainte sau la2 ore dupi masi

2 mglkg x 2 (12 h) Se poate administra odati cu alimentele

Se poate administra odati cu alimentele

n primele 14 zile se administre8Zii1/2dozi: daci apar eruptii cutanate nu secreste doza pâni la disparitia acestora

Se administreazi cu o orii inainte sau la2 ore dupli masi

evaluare: protocol Administrarea odatii cu alimentelecresteabsorbtiaPentru a diminua greturile/viirsiiturilese ince}Jecu 1/2 din doza zilnicli in 2subprize, 5 zileAdministrarea odatii cu alimentelecresteabsortitia

NelOnavirNFV

\Viracept'Saqulnavir

SQV(Invirasel>,Fortovase

I Protocol ACTG - denumire de cod a unor protocoale de studii pentru stabilirea unor scheme terapeutice noi.

20-30 mglkg x 3/zi

n curs de evaluare: protocolAcrG 397:50 mglkg x 3

10 mglkg x 3/zi

Necunoscuti

frecvente. Sub regim HAART se poate spera la osclidere a ARN HIV plasmatic de cel putin 1 log10dupli o lunii, cu reducerea înc/ircliturii virale la sub500 copii/mI în urmlitoarele 2-3 luni si mentinereala acest nivel o perioadli lungii de timp. Un declinrapid al înc/ircliturii virale este un indicator de pro-gnostic bun al unui r1ispun~pe termen lung. Datoritlimarii variabilitliti individuale a nivelului ARN HIV,se interpreteazlica semnificative modific1irilede peste5 ori ale num1irului de copii ARN HIV la copilulsub doi ani si de peste 3 ori dupli aceastli vârstli.

Deoarece la copiii infectati vertical viremia sur-vine în primele luni de viata, iar sistemul imunitar

Administrarea odati cu alimentelecresteabsorbtia

imatur îsi exercitii mai putin eficient controlul, sugariivor prezenta niveluri deosebit de mari de virus (nurareori peste 1 milion de copii/mI). Scliderea se pro-duce lent în urmlitorii ani (mai rapid între 1-2 ani,apoi mult mai lent pâna la vârsta de 4-5 ani). De ace-ea, decelarea unei înc/ircaturi virale mari sub vâr-sta de un an nu înseamna neap/irat o evolutie ra-pida a infectiei (valoarea predictiva a ARN HIV lasugar este relativa). Diverse studii au evidentiat însaca mentinerea dupli vârsta de un an a unei încMca-turi virale mari se coreleaza cu un prognostic sever.

Nivelul CD4+ se determina initial, apoi succesivla interval de 2-4 luni. Interpretarea valorilor abso-

a-lasa

ca-

!er.~iv10-

Sistemul imunitar si sindroame imunodeficitare

Iute ale limfocitelor CD4+ în sângele periferic tre-buie sa tina cont de variatiile legate de vârstal. Deaceea,este preferabila monitorizarea infectiei (si araspunsului la tratamentul ARV) pe baza procentu-lui de celulele CD4+. în principiu, o scadere impor-tanta a nivelului limfocitelor CD4+ în primul an deviata se asociaza cu o evolupe rapida, severa si im-pune initierea imediata a tratamentului ARV.

Este evident necesara, pentru fiecare caz, inter-pretarea conjugata a celor doi markeri (limfociteCD4,încarcaturavirala)si numai în context clinicsi terapeutic.

RlIspunsulfavorabil la HAART se traduce prin:amendareasimptomatologiei (tonus bun, fizic si psi-hic, normalizarea sonmului, crestere ponderala), re-zolutia/ameliorarea neta a unor afectiuni HIV aso-ciate usoare(dermatita seboreica, molluscum, candi-diaza bucala recurenta) sau chiar severe (citomega-loviroza,sarcom Kaposi, microsporidiaza s.a.), cres-terea importanta a nivelului limfocitelor CD4+ laniveluri similare celor din perioada asimptomatica,chiarla bolnavi aflati în stadiul avansat de infectiesi scaderea nivelului ARN HIV la niveluri nede-tectabile prin teste ultrasensibile.

Cauzele obisnuite de esec sunt asociate cu non-aderenta bolnavului la tratament, tratamentele ARVanterioare,biodisponibilitatea inadecvata a produse-lor, efectele adverse severe, precum si caracteristicilegenetice ale gazdei si caracteristicile fenotipice alevirusului.în cazul esecului terapiei ARV initiale, serecomanda trecerea pe un regim alternativ.

B. Obiectiveleteoretice ale terapiei imunologieepentru potentarea raspunsului imun restant si, maimult, de inducere a unui raspuns de novo HIV spe-cific si mijloacele actuale de interventie sunt:

a) restaurareaimunitaJii (mentinereasi/saustimu-larea unui raspuns imunitar HIV specific cu ll..-2,IL-12; restaurarea si/sau stimularea unor raspunsuriimunitare nespecifice cu ll..-2, ll..-12; inductia unuiraspuns imunitar de novo HIV specific prin vac-cinare cu peptide HIV);

b) controlul viral (supresarea replicarii virale cuagonistilantagonisti ai receptorilor de citokine; pre-venirea replicarii HIV prin reducerea activarii celu-lelor T cu ciclosporina A - în stadiile timpurii ale

I Numllrulabsolut de limfocite CD4+ mai suferA variatiilegatede sezon,vaccinilri,infectii intercurente,de aceea tre-buie interpretatdiferentiat de la caz la caz.

759

infecpei; inducpa medicamentoasa a diseminarii vira-le pentru eliminarea celulelor infectate latent utili-zând ll..-2, anticorpi monoclonali alfa-CD3).

Locul ll..-2 în tratamentul de reconstituire a imu-nitatii pe termen lung la bolnavii cu HIV este încurs de evaluare, dar protocoalele ACTG au în ve-dere si rolul alfa-interferonului, controlul terapeutical hiperactivarii limfocitare si imunoterapia pasiva.

C. Prevenirea primara si secundara a infeeJiilorîn general, a celor oportuniste în special, constituieun obiectiv major în îngrijirea copiilor cu infectie cuHIV. Tratamentul este specific si se stabileste înurma unei bune colaborari cu laboratorul de micro-biologie, care trebuie sii precizeze tipul agentului pato-gen si sa ghideze terapia antimicrobiana.

Imunizarile, active si pasive, fac parte integrantadin masurile de prevenire a infectiilor asociate. Sepractica de rutina la copilul infectat cu HIV urma-toarele vaccinari: anti-hepatita B, DTP, antipolio (cuprodus inactivat, IPV), antihaemophilus b, antiru-jeolic si antirubeolic (cu exceptia bolnavilor din ca-tegoria imunologica 3 din cauza riscului diseminariivirusurilor atenuate). Vaccinarea antipneumococicaeste recomandatii dupii vârsta de 2 ani, iar vacci-narea antigripalii dupii vârsta de 6 luni (anual).Vaccinarea BCG nu este indicata (se recomandatestarea anuala la PPD; copiii anergici vor fi exami-nap radiologic). Vaccinarea antivariceloasii este con-traindicata la toate persoanele infectate cu HIV. încazul expunerii la varicela sau herpes zoster, bol-navii cu infectie cu HIV receptivi vor primi imuno-globuline specifice varicela-zoster în primele 72 orede la contact. Administrarea de imunoglobulinestandard se recomanda tqturor persoanelor infectatecu HIV expuse la rujeola, indiferent de statusulimunologic.

D. Tratamentul altor suferin/e asociate infee/ieicu HW (tabelul 12.VII).

TABELUL 12.VII

TRATAMENTUL ALTOR SUFERINTEASOCIATE INFECTlEI CU mv

Neuropatia perifericA I a) NoI1riptilina 10-20 mg x 3/zi (sauamitriptilinli, imipraminA); b) Ibupro-fen 600-800 mg x 3/zi; c) Aplicatiilocale de ung. cu lidocainA 10-30%d) Combaterea durerii.

Miopatia proximall I a) întreruperea tratamentului cu ZDVpentru 3 sllptlmAni; b) Antiinflama-torii nesteroidiene; c) Combaterea

la

I

la

le

le

se

la

1

te 1

le2-te

-te

760

Dementa HIV asociatii

Purpura trombocitope-nicli idiopaticli

Purpura tromboticlitrombocitopenicliNeutropenia

Anemia

Cardiomiopatia

Pneumonia intersti-tialli limfoida

lRATAT DE PEDIA1RIE

TABELUL 12.VII (continuare)

durerii; d) în formele severe - pred-nison 40-60 mg/zL

a) Includerea in tratament sau cres-terea dozei de ZDV (eficient! probatliîn formele usoare si medii); b) Inunele cazuri, asocierea IP a ame-liorat functia cognitivli.a) Tratament ARV care include ZDV;b) în formele cu hemoragie severli-transfuzii de masli eritrocitarilltrombo-citarli+ prednison (60-100 mglzi) sauimunoglobuline Lv. (1 glkg in zilele1, 2, 14, apoi tot la 2-3 sliptamâni);c) în formele simptomatice persistente:a) + b) + splenectomie (durabilitatearlispunsului este variabilli).

Prednison (60-100 mglzi) + plasma-ferezli.

a) întreruperea tratamentului cu ZDV(se înlocuieste cu alti 1NR1); b) G-CSF(Granulocyte Colony-Stimulating Fac-tor) sau GM-CSF (Granulocyte Ma-crophage Colony-Stimulating Factor1-10 ~glkglzi, s.c. (doza initialli1 jlglkg/zi, cu cresteri progresive totla 5-7 zile pentru a mentine nuumilrulde neutrofile intre 1000-2 000/mm3).

a) Tratamentul infectiilor oportunisteresponsabile de supresia medularli; b)Suspendarea medicatiei, dac! anemiareprezintli o reactie adversli a aceste-ia; c) Administrare de masli eritroci-tarii când Ht < 25%; d) Suplimentarenutritionalli, dupli caz, cu: ac. folic,vitamina B12' vitamina B6; e) Admi-nistrare de fier când nivelul tieruluiseric si saturatia transferinei sunt sublimite normale; f) Administrare deeritropoietinli (r-HuEPO), dupli exclu-derea unei anemii de origine nutri-tionala.

a) Inhibitori de enzimli de conversie,digitalizare, diuretice; b) SuspendareaINRT pentru 4 sliptamâni, dacii bol-navul se afla în tratament anterior de-pistarii suferintei cardiace; c) In lipsarlispunsului la b) si in prezenta uneidisfunctii cardiace severe. se ia inconsideratie administrarea de cortizon(prednison 1 mglkglzi. 30 zile, cureducere progresivli in decurs de oluna) - rezultate contradictorii.

a) Se instituie un regim HAART;b) Prednison - doza optim! nu estestabilita.

Nefropatia HIV aso-ciatii

a) Se instituie regim HAART; b) He-modializ!; c) Prednison (60 mg/zi, 2.10 saptamâni. scAdere progresivli cu10 mglsaptilmânll in 2-26 sliptamâni)- rilspuns temporar.

a) Majoritatea cazurilor sunt asimpto-matice si nu necesitli tratament; b)Aci-clovir (800 mg x 5/zi, p.o., 2-3 slip-tamâni).

a) Leziuni putine, de dimensiuni redu-se - crioterapie cu azot lichid; b) Lezi-uni putine, de dimensiuni mari (>lem)- vinblastin! intralezional; c) Leziunilocalizate - iradiere cu doze mici(400 rdlsliptilmânli x 6); d) Leziuniorale - laserterapie. iradiere sau vin-blastinll intralezional; e) Forme extin-se, visceralizari - chimioterapie euadriamicinli, bleomicinli, vincristiniVvinblastinli sau monoterapie cu Etopa-side; f) Alfa-interferon (18-36 M U.l..Lm. sau s.c., 10-12 sliptamâni.apoi18 M UIJzi-36 M Ul. 317);g) HHV-81este sensibil la foscarnet. ganciclovirsi cidofovir, dar eficienta lor în tra-tament este in curs de evaluare..

HHV-8 - human herpes virus type 8.

Leucoplakia paroaslia limbii

Sarcomul Kaposi

E. Intervenlia nutrilionala ocupa O pozilie cen-trala în îngrijirea copiilor infectali cu HW, data fiindincidenta mare a tulburarilor nutritionale, cu tot cor-tegiul de consecinte negative. Interventia trebuie sase faca cât mai timpuriu dupa depistarea infectjei,evitând temporizarea si, cu atât mai putin, negli-jând-o pâna la instalarea unor probleme serioase dedezvoltare. Beneficiile interventiilor nutritionale suntnumeroase: prevenirea malnutritiei si, implicit, efec-tele negative ale acesteia asupra functiei imune, Îm-bunatatirea calitatii vietii, asigurarea de cunostintenecesare autoîngrijirii, reducerea morbiditatii, a spita-lizarilor si a costurilor. Intervenliile nutrilionale nuvindeca infeclia, dar ofera mijloace suplimentare deprelungire si ameliorare a calitalii vielii bolnavilor.

Obiectivele interventiei terapeutice nutritionalesunt:

1) Mentinerea masei celulare active (MCA).2) Asigurarea unui aport corespunzator din toate

principiile nutritive.3) Minimalizarea malabsorbtiei. Imediat dupa de-

pistare, se va proceda la un bilant nutritional, careinclude: a) anamneza aportului alimentar si hidric(bilant riguros pe 3 zile); b) depistarea unor conditiicare pot influenta starea de nutritie: anorexie,gre-

~

I,

J

.I..oi-81vir

IIra-

nude

'lor.ale

Sistemul imwUtar si sindroame imunodeficitare

\Uri,varsaturi,diaree, disfagie, probleme dentare etc.;c) antropometrie:determinarea greutatii §Î înAlpmii,pebazacarorase calculeaza indicele masei corpo-rale- Greutate(kg)/Talie(m)2;pliul cutanat tricipital(PCT)si circumferinta medie a bratului (CMB), pebazacarorase poate calcula circumferinta medie amusculaturiibratului (CMMB), indicator indirect almaseimusculare: CMB (cm)-[3,14 x PCT (cm)]. Înabsentaunor mijloace mai sofisticate de investigare(exemplubioimpedanta electric!), MCA optim! poatefi estimatape baza formulei: greutatea ideal! (leg) x0,42 (la femei 0,32).

4) Determinaribiochimice (proteinele totale, albu-minasi prealbumina - reflecta statusul proteic vis-ceral - glicemie, colesterol, trigliceride).

Pentru fiecare caz se recomand! întocmirea unui

plannutriponal,adecvat si realist (poând cont de posi-bilitatilemateriale ale familiei). Interventia nutritio-nalAinclude:consilierea(recomandabil s! fie facutade o persoanil familiarizata cu alimentatia bolnavi-lor cu infectie cu HIV), administrarea unor supli-mente de hrana,vitamine,minerale si agenti antioxi-danti(faraa exagera),alimentareaenteral! sau paren-terala.

La bolnaviicu infectie cu HIV, orice deficit nu-tritionaltrebuie tratat agresiv. Se vor trata energictoateconditiilecare limiteazii aportul alimentar (sto-matite,esofagite, suferinte neurologice, tulburm psi-hice etc.). Apetitul poate fi stimulat cu Megestrolacetat(800mglzi),Dronabinol(analog sintetic al unuicompus activ al marijuanei, care poate amelioraapetitulsi starea psihic!), dar câstigul ponderal sefacepreponderentpe seama masei corporale adipoa-se. Pentru recuperarea deficitului ponderal s-au în-cercat,cu rezultate variabile diverse molecule anaro-lizante (hormonul de crestere recombinat - rhGH,testosteronulsi derivatii sti), supresori de citokine(talidomida,pentoxifilina, ketotifenul).

Exercitiilefizice s-au dovedit extrem de eficienteîn stimulareadezvoltiirii masei musculare în daunadepoziteloradipoase.în plus, exercitiileaerobice com-binate cu antrenamentede rezistentii mai aduc sialte beneficii:crestereacapacitatii de rezistentii si acapacitatiipulmonare, diminuarea stresului, amelio-rareaapetitului,a calitatii somnului §Î a tranzituluiintestinal,îmbunatatirea respectului de sine.

F. Terapiapaliativa si cea restaurativ! în infectiacu HIV se intrica si se completeaza reciproc de laînceput,spre deosebire de alte boli (cancerul, deexemplu),în care îngrijirile paliative încep din mo-

<16 Tratatdepediatrie

761

mentu1 în care terapia restaurativA (tratament chirur-gical, chimioterapie, radioterapie etc.) devine inope-ranta. Pe miisura evolutiei infectiei, însA, prin dez-voltarea a numeroase asocieri de conditii morbide,îngrijirile paliative câstig! în importantii fatii de tera-pia restaurativa. Terapia simptomatica iatrogena tre-buie dublata de o apropiere sufleteasca de bolnavsi de asigurarea unui suport psihic sustinut. În apro-pierea sfârsitului, prezenta fizica nemijlocita lângabolnava apartinatorilor, membrilor echipei de îngri-jire sau a prietenilor este esentiala (terapie relatio-nalA). O strângere de mân!, o mângâiere priete-noas! pe crestet sau statul alAturi de bolnav suntgesturi asiguratoare de confort mai eficiente decât unmedicament. Bolnavul trebuie încurajat s! vorbeascadespre problemele sale, despre viata lui, despre ulti-mele dorinte. Trebuie respectat dreptul la explorareavalorilor si conceptelor religioase.

G. Terapiile alternative au câstigat, odata cu evo-lutia epidemiei si în lipsa unui tratament etiologiceficient, lipsit de reactii adverse serioase, accesibilsi ieftin, o mare popularitate în rândul bolnavilor cuinfectie cu HIV. Medicina alternativa se bazeaza peo gama larg! de interventii terapeutice neincluse însfera medicinei oficiale allopatice: medicamente cueficienta nedemonstrata riguros stiintific, plante medi-cinale, alimentatie naturista, megadoze de vitamine,remedii homeopatice, precum si diverse tehnici siproceduri neconventionale: acupunctura, chiropatie,yoga, relaxare progresiva, masaj terapeutic, vizuali-zare §Î imagistica, ozonoterapie etc.

Medicii care îngrijesc bolnavi cu infectie CJlHIVtrebuie sa cunoasca aceste terapii si sa le analizezeatent (prin prisma eficientei, sigurantei, exclusivitatiisau complementaritatii cu terapia standard si a pre-tului), înainte de a face propriile recomand1iri. Bol-navul trebuie încurajat s! discute deschis cu mediculcurant despre terapia alternativA pe care o urmeaziisau la care doreste s! adere, iar acesta (farli idei pre-concepute, adoptând o pozitie neutra sau în nici uncaz blamanta) s! îl ajute în luarea celei mai bunedecizii în folosul mentinerii pe termen cât mai lunga unei buniistari fizice si psihice.

Perspectiva terapeutica aflata în studiu în nume-roase centre o constituie realizarea unui vaccin ca-pabil s! induca la recipient riispunsuri imune sufi-cient de puternice pentru a-l proteja în cazul expu-nerii naturale la HIV (exista însa numeroase dificul-tati: variabilitatea genetic! a virusului, probleme

762 TRATAT DE PEDIATRIE

legate de testarea candidatilor la vaccin pe om, pro-bleme fmanciare. Exista însa deja numero§i candi-dati la vaccin, preparati prin diverse metode (vacci-nuri din tulpini vii atenuate, nepatogene, vaccinuricu virus viu inactivat, vaccinuri proteice purificaterecombinate, vaccinuri vii recombinate, vaccinuri sin-tetice, vaccinuri ADN.

BiblIogrllfi,select1"ij

ARION C., POPESCU 1., DIND B.: Infectiile la copilul imuno-deprimat sau imunocompromis. In Popescu V. (sub red):Progrese recente în Pediatrie. AMR. Societatea Români dePediatrie, Bucuresti, 1996, p. 252-278.

BULUCEA D., CUPSA A.: Infectia cu mV/SIDA, o crizA asAnlt!tii mondiale. Edi!. AJUS, Craiova, 1995.

CIOFU E., CIOFU C.: Esentialul în Pediatrie. Edit. Amaltea,Bucuresti. 1997, p. 112.

CUPSA A., BULUCEA D.: Infectia cu virusul imunodeficienteiumane (IllV) la copii si adolescenti. Edit. Universitaria,Craiova, 1995.

DEEKS S.G., SMITH M., HOWDNIY M.: mV-l proteaseinhibitors. A review for clinicians. JAMA 1997; 277:145-153.

DRAGOMIR D., POPESCU V.: Infectia cu virusul imunodefi-cientei umane (HIV) la copil. Istoric, epidemiologie, eti-ologie/patogenie, definitie, clasificare, stadializare, mani-festAri clinice, investigatii, diagnostic. In Popescu V. (subred.): Progrese recente în pediatrie. AMR. SocietateaRomâni de Pediatrie, Bucuresti, 1996, p. 100-216.

GEORMANEANU M., TODEA c.: Sindromul imunodeficienteidobândite. In Geormlneanu M., ~alter-Rosianu A. (subred.): Pediatrie. Edit. Didactici si PedagogicA, Bucuresti,1996, p. 655-66.

GHERGHINA 1, GEORGESCU A.: Metodologia dispensarizlriicopiilor infectap cu HIV. In Popescu V. (sub red): Pro-grese recente în pediatrie. AMR, Societatea Romin! de Pe-diatrie, Bucuresti, 1996, p. 237-251.

LEWIS J.S., TERRIFF C.M., COULSTON D.R.: Proteaseinhibitors: a tberapeutic breakthrough for tbe treatment ofpatients with human immunodeficiency virus. ain. Tber.1997; 19: 187-214.

MATSUR D.M.: Drug compliance in pediatrics clinical andresearch issues. Pediatr. Clin. Nortb Am. 1997; 44: 1-14.

MATUSA R.: SIDA. ManifestAri clinice. Rom Aair Press,Bucuresti, 1994.

MURPHY R.: Nonnucleoside reverse transcriptase inbibitors.AIDS ain. Care. 1997; 9: 75-79.

OLESKE J.M., ROTHPLETZ-PUGLIA P.M., WINTER H.:Historical perspectives on the evolution in understandingthe importance of nutritional care in pediatric HIV infec.tion. J. Nutr. 1996; (126/10 suppl.): S2616-S2619.

PALUMBO P., RASKINO C., HSCUS S.: Predictive value ofquantitative plasma RNA and CD4+ lymphocyte count inHIV-infected infants and children. JAMA 1998; 279:756-761.

PEfREA S.: Ghid de consiliere pentru testarea HIV. ALLEducational SA Bucuresti, 1998.

PLESCA D.: Infectia cu mv la copil. Edit. Medical! Amaltea,Bucuresti. 1998.

TABURET A.M., SINGLAS E.: Drug interactions with anli-retroviral drugs. Clin. Pharmacokinet. 1996; 30: 385-401.

WILLIAMS A., FRIEDLAND G.: Adherence, compliance andHAART. AIDS Clin. Care 1997; 9 (51-54): 58.

***: Centers for Disease Control and Prevention. 1997USPHSIIDSA Guidelines for tbe prevention of opportunis.tic infections in persons infected witb buman immunodefi-ciency virus. MMWR 1997; 46 (RR-12): 4-44.

***: Centers for Disease Control and Prevention. Guidelinesfor the use of antiretroviral agents in mV-infected adultsand adolescents. MMWR 1998; 47 (RR-5): 39-82.

***: Centers for Disease Control and Prevention. Guidelinesfor tbe use of antiretroviral agents in Pediatric HIV infec.tion. MMWR 1998; 47 (RR-4): 1-44.

***: Centers for Disease Control and Prevention. Report of theNIH panel to defme principles of therapy for HIV infec-tion. MMWR 1998; 47 (RR-5): 1-38.

***: Comisia anti-SIDA, Ministerul Slnltltii din România.Programul National de lupti anti-SIDA 1998-2000. Ghidterapeutic în infectia HIV. Bucuresti. 1998.

***: National Pediatric & Family Resource Center. AntiretroviralTberapy and Medical Management of Pediatric lUVInfection. Pediatrics 1998; 102 (4 Oct Suppl.): 1005-1063.