FARMACOLOGIA HORMONILOR LOCALI (Autacoizi) Autacoizi – trăsături generale Histamina, prostaglandinele şi serotonina sunt denumiţi autacoizi Autacoizi vine din limba greacă: autos(propriu)şi akos(remediu) Sunt denumiţi hormoni local – sunt eliberaţi din ţesuturile pe care şi acţionează Fac parte din categoria mesagerilor primari Se deosebesc de hormoni prin aceea că sunt produşi de mai multe categorii de ţesuturi altele

decât glandele endocrine Autacoizi - introducere

• înseamnă remediu propriu • Substanţe ce se găsesc în mod natural • Localizate în ţesuturi• nu se găsesc în circulaţie în mod natural • Au diverse activităţi farmacologice şi fiziologice • Diferă de hormoni şi de neurotransmiţători • Au durată scurtă de acţiune• In mod obişnuit sunt implicaţi în răspunsurile la diverse injurii• Locul de acţiune este limitat la locul de producere

Autacoizi - clasificare Amine biologic active: • Histamina• Serotonina (5HT – 5 hidroxitriptamina) Peptide endogene biologic active • sistemul renină-angiotensină-aldosteron• sistemul kinină-kalicreină• VIP (peptid vasoactiv intestinal)• ANP (peptid natriuretic atrial)• Endotelina• Neurotensina• Neuropeptidul Y• Substanţa P• CGRP (peptide înrudite genetic cu calcitonina)• Opioide endogene care formează sistemul endorfinic – enkefalinic al organismului Autacoizi - clasificare Lipide şi peptide biologic active calea ciclooxogenazei• prostaglandine (PGA®PGJ)• tromboxani (TxA, TxB) calea lipooxigenazei• leucotriene (LTA ®LTE)• lipoxine• hepoxiline

calea epoxigenazei• epoxiprostaglandine• dioli• calea radicalilor liberi (ion superoxid)• isoprostani HISTAMINA

Structură chimică: inel imidazol + grupare amino

legaţi de 2 grupări methylene Sinteză

Decarboxilare aminoacidului L-histidina catalizată de L-histidine decarboxylase dependentă de pyridoxal PO4

HISTAMINA Ingerată din alimente sau formată de bacterii în tractul GI Locuri de stocare:

Ţesutul perivascular – în mastocite În circulaţie – bazofile (legată de chondroitin SO4) Alte localizări– GI, plămân, piele, inimă, ficat, ţesut nervos, mucoasă genitală, ţesuturi cu

creştere rapidă şi fluide biologice Metabolizarea histaminei Căi principale

Dezaminare – intestin subţire, ficat, rinichi şi monocite Metilare – intestin subţire, ficat, piele, rinichi, timus şi leucocite

Acidul N-methylimidazole acetic – principalul metabolit urinar Metabolizarea histaminei Histamina - mecanisme de eliberarea din depozite Mecanic Chimic Imunologic Farmacodinamie

H1 - postsinaptic prezenţi în musculatura netedă, endoteliu, mucoasa endotraheală, creier activarea lor determină creşterea IP3 şi DAG intracelular

H2 - postsinaptic prezenţi în mucoasa gastrică, muşchi cardiac, mastocite, creier, vene faciale, a. carotidă, a.

pulmonară, unele celule imune activarea lor determină creşterea AMPc intracelular

H3 - presinaptic prezenţi în creier, plex mezenteric, alţi neuroni

scade eliberarea de histamină din neuronii histaminergici (mecanism mediat de scăderea influxului de calciu în terminaţiile nervoase)

scade eliberarea de noradrenalină, 5HT, acetilcolină Histamina - funcţii 1. Role in răspunsul alergic – Ag + IgE (legate la membrana mastocitului şi bazofilului)

• mediatori preformaţi • cel mai important mecanism de eliberare /controlată de H2 - în piele şi sânge

2. Eliberarea altor autacoizi 3. Eliberare indusă de medicamente (morfină, curarizante, amine), peptide, venin şi alţi agenti

(compusul 48/80) 4. Eliberat în urticarii 5. Stimulator al secreţiei gastrice 6. Neurotransmitor ® implicat în veghe, termoreglare Efecte farmacodinamice Sistem nervos Sistem cardiovascular Musculatura netedă bronşică Tract GI Ţesut secretor Acţiuni Selective ale Histaminei la om

Ţesut Acţiune Receptor

CARDIOVASCULARVascularTegument facial antebraţ Mucoasă gastrică Arteră carotidă Arteră pulmonară Arteră Basilară Arteră Coronară Alte arteriole pre & post capilare Venule Postcapilare Inimă

¯ RVP Vasodilataţie Fluxul sanguin Fluxul sanguin, relaxationConstricţie Relaxare Constricţie Constricţie Vasodilataţie Permeabilitatea frecvenţa SA Forţa de contracţie atrială & automatismul ventricular

H1, H2H2H1, H2H2 (?)H1H2H2H1H1H2H2

Acţiuni Selective ale Histaminei la om

Ţesut Acţiune Receptor

RESPIRATORMuşchi neted bronşiolar

Contracţie (mai pronunţat)Relaxare

H1H2

GASTROINTESTINALmucoasă oxyntică Musc. netedă GIMusc. netedă vezicii biliare

Secreţ. acid şi pepsină, Relaxare & Contracţie (mai pronunţat)Relaxare (?)

H2H1H2 (?)

TERMINAŢII NERVOASE CUTANATE (Senzoriale

durere & prurit (la muşcătura de insecte & inţepătura de ac)

H1, H2 (?)

MEDULO-SUPRARENALA Eliberarea de adrenalină H1

BAZOFILE Inhibarea degrănulării IgE – dependente H2

Acţiuni Selective ale Histaminei la om“triplul răspuns” prin injectare intradermică de histamină se obţine edem, roşeaţă, vasodilataţie,prin acţiunea histaminei pe:

musculatura netedă microvascularăendoteliu capilar sau venularterminaţii nervoase

Agonişti histaminergici 2 Methylhistamine (H1)

Betazole (H2) Impromidine (Agonist H2 şi antagonist H3)

Utilizări clinice: testarea funcţiei pulmonare testarea secreţiei gastrice Antagonişti ai Histaminei antagonişti fiziologici

Adrenalina inhibitori ai eliberării

Cromoglicatul de sodiu Antagonisti ai receptorilor H2

Blocanţi H2 Antagonişti ai receptorilor H1

Antihistaminice Antihistaminice

Acţiuni ce nu sunt în legătură cu blocada receptorilor histaminici Sedare Antiemetice Anticolinergice Antiparkinsoniene Antiadrenergice Antiserotoninice Anestezic local Antihistaminice utilizate în clinică Prima generaţie:

Ethanolamines Diphenhydramine Dimenhydrinate Doxylamine

Ethylaminediamine PyrilaminePiperazine Hydroxyzine

Cyclizine Meclizine

Alkylamine Chlorpheniramine Brompheniramine

Phenothiazine Promethazine Alte structuri Cyproheptadine

A doua generaţie Terfenadine Astemizole

Loratadine Fexofenadine Terfenadina Cetirizine

Clasa chimică Prototipe Caracteristici

Prima Generaţie:1. Ethanolamine

Diphenhydramine Activitate antimuscarinică Semnificantivă Sedare, somnolenţă ¯ Incidenţa simptomelor GI eficace ca antiemetic & în rău de mişcare

2.Ethylenediamine/ Ethylamine

PyrilamineMepyraminePyranesamine

Antagonist selectiv H1 activitate anticholinergică ¯ slabe efecte pe SNC Somnolenţă

3. Alkylamine ChlorpheniraminePheniramine

Cel mai potent Dă mai puţin somnolenţă Mai potrivit pentru bătrâni Sedare /stimulare CNS

4. Piperazine Chlorcyclizine Cel mai vechi Acţiune mai prelungită ¯ Incidenţă somnolenţă

Clasa chimică Prototipe Caracteristici

Hydroxyzine Acţiune prelungită Larg folosit pentru alergii cutanateDeprimant SNC Acţiune antipruriginoasă mai intensă

Cyclizine Indicat în rău de mişcare (primar)

Meclizine/Meclozine Indicat în rău de mişcare & antiemetic

Clasa chimică Prototip Caracteristici

5. Phenothiazine Promethazine Anticolinergic sedare intensa indicat în rău de miscare, antiemetic

A doua generaţie 1. Piperidine

Terfenadine Înalt selectiv pe receptorii H1 Ne-sedativ (-) acţiune anticholonergică (-) traversare BHE ¯ incidenţa efectelor adverse/secundare

2. Alkylamine Acrivastine Debut rapid (30 min)(-) efect anticolinergic Reduce edemul şi roşeaţa ¯ Potential de penetrare BHE alergii cutanate, rinite alergice

3. Piperazine Cetirizine Rinite, urticarie (-) traversează BHE

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR H1 Farmacocinetică:

bine absorbiţi din tractul GI (oral) debut – 30 min, durată – 3 - 6 ore larg distribuiţi biotransformaţi în ficat inductori enzimatici excreţie – rinichi Utilizări Clinice1. dermatite2. rinite alergice 3. rău de mişcare 4. greţuri şi vărsături în sarcină 5. boala Parkinson6. psihoze bipolare – fază maniacala, schizofrenii 7. Insomnie 8. Reacţii adverse alergice

Efecte Adverse 1. SNC: sedare, agitaţie, nervozitate, delir, tremurături, incoordonare, halucinaţii, convulsii – mai

frecvent la prima generaţie - excitaţie şi convulsii la copii 2. TGI : vărsături, diaree, anorexie, greţuri, dureri epigastrice, constipaţie, uscăciunea gurii, gâtului

& cailor respiratorii, retenţie urinară - prima generaţie (acţiuni antimuscarinice) 3. Cefalee, slabiciune 4. Constricţie toracică, palpitaţii, hipotensiune 5. Tulburări de acomodare vizuală (acţiuni antimuscarinice) 6. Hematologic - leucopenie, agranulocitoză, anemie hemolitică 7. Aritmii cardiace 8. Efecte teratoge Interacţiuni medicamentoase Ketoconazol – antibiotice Macrolide Suc de Grapefruit Deprimante SNC ANTAGONISTI AI RECEPTORILOR H2

Farmacodinamie inhibă secreţia acidă gastrică (-) efect pe motilitatea gastrică, timpul de evacuare, sfincterul esofagian, secreţia

pancreatică & mucoasă

Utilizări: • treatmentul ulcerului duodenal, • gastrite induse de stress • ulcer peptic

Agenţi: Burimamide, Metiamide, Cimetidine Ranitidine Famotidine Nizatidine

Efecte Adverse Cimetidina:

• cefalee, ameţeală• constipaţie, diaree• rash cutanat• alterări ale funcţiei hepatice• tulburări nervoase (bătrâni & IR)- insomnie, halucinaţii• rar depresie medulara –granulocitopenie, anemie aplastică• creşterea prolactin serice - ginecomastie • disfuncţii sexuale, scăderea spermatogenezei

Ranitidina:

• creşterea prolactinei serice Interacţiuni medicamentoase Cimetidina inhibă cyt P-450 – warfarină, phenytoin, theophylina, propanolol,

diazepam,phenobarbital Ranitidine – slab inhibitor Nizatidina şi Famotidina – nu inhibă cyt P – 450 Serotonina (5-Hydroxytryptamina)

Sinteză Tryptophan 5-hydroxytryptamine

Stocare: ţesut nervos ţesut enterochromafin plachete SEROTONINA

Soursă: plante (banana, ananas, prune) & animale (moluşte, arthropode, mamifere (plachete, nu in mastocite).Biosinteză:

Hydroxylarea tryptophanului, apoi decarboxylare la serotonină (5-hydroxy tryptamine;5-HT). Rapid absorbită in granule secretorii. Acumulată in plachete, degradată prin deaminare oxidativă.

Sinteză: Tryptophan

Hydroxytryptophan

5 hydroxytryptamine (Serotonin)

5-hydroxyindole acetaldehyde

5-hydroxyindole acetic acid acid 5-hydroxytrytophol(principal metabolite)

N-acetyl - 5-HT

Melatonin

SEROTONINA SEROTONINA

Receptori 5-HT1:

• vasodilataţie prin nitric oxid • efecte inotrop şi cronotropi positive

• creşte motilitatea intestinului subţire • inhibă motilitatea stomacului şi intestinului gros

5-HT2: • vasoconstricţie

5-HT3: • Receptori neuronali – influenţează recaptarea

5-HT Farmacologie clinică

Agonişti serotoninici : Buspirone 5-HT1A - anxiolitic Sumatriptan 5-HT1D - antimigrenos Cisapride 5-HT4 - tulburări GI

Antagonişti Serotoninici : Cyproheptadine 5-HT2 - dumping sindrom Ketanserin 5-HT2, 5-HT1c - Hipertensiune Ondansetron 5HT3 - greţuri, vărsături

PEPTIDE BIOGENE - ANGIOTENSINA Sinteză & metabolism

Angiotensinogen (substrat plasmatic) la angiotensina I, de către renina care este eliberată la stimulul ischemic renal

Angiotensin I la II de către angiotensin convertază (ACE, Kinaza II) în endoteliul pulmonar Renina inhibită de propranolol Angiotensin II metabolizată de angiotensinază in plasmă şi ţesuturi.

Efecte farmacodinamice - Angiotensina II-Vasodilataţieare loc prin combinarea scăderii nivelelor de angiotensină II şi efectul puternic vasodilator al bradykininei. -scăderii nivelelor de angiotensină II determină scăderea producţiei de aldosterone din suprarenală cu scăderea retenţieie de Na+ şi apă în tubul distal renal. -Scad efectele stimulatorii simpatice de către angiotensin II

PEPTIDE BIOGENE - ANGIOTENSINA Efecte

Vasoconstricţie puternică Creşte rezistanţa vasculară peripheral Creşte presiunea sanguină Stimulează direct cordul Facilitează eliberarea de adrenalină şi aldosteron creşte reabsorbţia de Na în tubii renali eliberează ADH (vasopresina) pentru a corecta volumul sanguin

Saralasin – blocant al receptorilor pentru angiotensină (AT1 & AT2) Selectivi (AT1)

LOSARTAN VALSARTAN CANDESARTAN TELMISARTAN EPROSARTAN

Losartan - efectele sale sunt similare cu ale ACEI cu excepţia faptului că nu interferă catabolismul bradikininei

Este primul reprezentant al grupului produce vasodilataţie şi blochează secreţia de aldosterone cu scăderea ulterioară a TA şi scăderea retenţiei de Na+ şi apă

Inhibitori ai ACE CAPTOPRIL TEPROTID ENALAPRIL CILAZAPRIL LISINOPRIL ALACEPRIL FOSINOPRIL ALTIOPRIL RAMIPRIL FENTIOPRIL MOEXIPRIL PIVALOPRIL QUINAPRIL DELAPRIL BENAZAPRIL SPIRAPRIL PERINDOPRIL TRANDOLAPRIL ZOFENOPRIL Inhibitori ACE – efecte farmacodinamice inhibă degradarea bradikininei - explică efectul anti HTA (bradikinina are efect vasodilatator

prin producerea de PGE2) stimulează tusea bronhospasm (contraindicat în astm bronşic)

scade nivelul de colagen plasmatic (scade remodelarea după IMA) scade presiunea de filtrare glomerulară renală (indicaţi în glomerulopatia diabetică) nu influenţează forţa de contracţie a cordului (pot fi administraţi in insuficienţă cardiacă) scade TA sistolic, diastolică fără tahicardie compensatorie scade eliberarea de endotelină (substanţă vasoconstrictoare) stimulează eliberarea de prostaglandine vasodilatatoare (PGE1, I2) - hTA ortostatică la prima

doză Inhibitori ACE – efecte farmacodinamice previne hipertrofia de ventricul stâng şi remodelarea post IM - tratament de elecţie IMA blocarea fibrozei miocardice şi vasculare (nu este completă pentru că IEC nu inhibă şi

angiotensina I) - de elecţie în insuficienţa cardiacă scad nivelelor sanguine de K+, Na+ inhibarea enzimei de conversie intramiocitare şi la nivelul musculaturii netede vasculare - sunt

eficiente în tratamentul HTA fără renină crescută sau chiar cu renina scăzută blochează incomplet producţia de aldosteron (pentru că nu blochează şi producţia de

angiotensină I) - apare retenţia hidrosalină - edeme după administrarea de lungă durată

la diabetici creşte sensibilitatea receptorilor insulinici la insulină - creşte riscul hipoglicemiei pot fi administrate la HTA cu insuficienţă renală, dializă dacă cl. creatinină ³ 30 ml / min. Inhibitori ACE – utilizări terapeutice HTA – la tineri în monoterapie In asociere cu diuretice Reduc progresia nefropatiie diabetice la ~24 ore post-IM reduce mortalitatea şi post-MI CHF incidenţa re-infarctizarii. Inhibitori ACE – efecte adverse hipotensiune ortostatică hiperkalemie ®efecte nefrotoxice Tuse seacă, rash, febră şi rar angioedem – datorita inhibării degradării bradykininei gravarea insuficienţei renale – la pacienţi cu stenoză severă de arteră renală bilateral teratogen scade sensibilitatea tactilă creşte acidul uric (adm. cr.) Captopril, Alocepril, Moexipril ® neutropenie, alterarea gustului (tranzitor), proteinurie

(tratament îndelungat) PEPTIDE BIOGENE - BRADYKININA

Efecte farmacodinamice mediază nocicepţia (durerea) Reglează TA (vasodilator) Creşte permeabilitatea capilară Reglează echilibrul hidroelectrolitic Stimulează contractilitatea intestinului Stimulează sinteza prostaglandinelor Produce leziuni tisulare în inflamaţie, infecţii virale, reacţii allergice Contractă musculatura netedă PEPTIDE BIOGENE - BRADYKININA

SintezăPrekallikrein Kallikrein (Plasma) Hagman factor (XIIa) (plasma &ţes.)

(activat de colagen)1. (Bradi)kininogen Bradykinin, Kallidin

(alpha-2 globulină Kallikrein (nonapeptid) (decapeptid) (Activata de peptidases)

Kallidin, un decapeptid, cu aceleaşi efecte cu bradikinina. Este sintetizat odată cu BradikininaAmândouă sunt metabilizate la agenţi inactivi de către kinases II/ ACE

PEPTIDE BIOGENE - BRADYKININA , KALLIDINA Receptori

B1 - mediază vasoconstricţia, sensibil la metaboliţi B2 - mediază vasodilataţia, permeabilitatea, contracţia musculaturii netede, durerea B3 - mediază contracţia traheii de cobai, nu este antagonizat de antagonişti B1 or B2

Prostaglandinele Phospholipids Phosphatidylinositides Phospholipase A2 Phospholipase C +DG lipase

Arahidonic acid lipoxygenase Epoxygenase Cycloxygenase (cox I , II)

leukotriene Epoxide PGs TXs

Efecte farmacodinamice Cardiovascular Plachete şi celule sanguine

PGI2, PGE2, TXA2 Rinichi Organe reproductive

feminine (PGE2 PGF2a acţiune oxytocic puternică) masculin (PGE PGF în materialul seminal fertil)

Sistem nervos

febră (PGE1,2) somn (PGD2) neurotransmisie (PGE inhibă eliberarea de NE)

Organe neuroendocrine PGE iniţiază eliberarea GH-TSH- ACTH-FSH-LH Măduva osoasă

PGE2 creşte turnover Ochi - PGE, F Farmacologie clinică

Abortion Dinoprostone (PGE2 - vaginal, gel) Carboprost (PGF2 a - injecţie intra-amniotică) Mifepristone +Misoprostol – diminuă ulceraţia gastrică

Facilitarea travaliului Dismenoree( NSAIDs) Disfuncţii Erectile

lprostadil (PGE1) hipertensiunea pulmonară

Epoprostenol (Prostacycline) persistenţa canalului arterial transposiţia marilor vase Alprostadil (PGE1)

Intârzierea închiderii canalului arterial Indomethacin

sânge sistem Respirator sistem GI

Misoprostol Inflamaţie, durere, febră INHIBITORI AI CĂII LEUKOTRIENELOR Două modalităţi de întrerupere a căii leukotrienelor:

Inhibarea ai 5-lipoxygenase (sinteza). Inhibarea legării leukotrienei D4 la receptorul său din ţesuturi (acţiune)

Zileuton - un inhibitor al 5-lipoxygenase. Zafirlukast şi Montelukast - antagonistal receptorilor LTD4. INHIBITORI LEUKOTRIENICI Efectele pe simptome (lumenul căilor aeriene, reactivitatea bronşică şi inflamaţie) mai puţin

marcate decât corticoizii inhalatori Previn simptomele Eficienţi în reducerea exacerbărilor Avantaj: administrare orală Astmatici sensibili la aspirină INHIBITORI LEUKOTRIENICI Zileuton cel mai prescris 4 administrări zilnice Ocazional toxicitate hepatică Antagoniştii receptorilor sunt siguri pentru administrare FACTOR ACTIVATOR PLACHETAR (PAF)

Sintetizat de: plachete neutrofile monocite mastocite eosinofile celule mesangiale renale celule medulare renal celule endoteliale vasculare

Proprietăţi farmacologice A. CV: vasodilator puternic permeabilitate vasculară 1000x mai mare decât histamina/bradykinina B. Leucocite: chemotaxic C. Musculatura neteda:

Contracţie Creste resistanţa căilor aeriene & responsivitatea la bronhoconstrictori

D. Stomac ulcerogen puternic