HERPESVIRUSURI CARACTERISTICI GENERALE

Din punct de vedere taxonomic fac parte din: Familia - Herpesviridae Genul Herpesvirus -virusuri ADN, bicatenare, lineare, nvelite, de talie mic i cu simetrie cubic -Caracter remanent

9 herpesvirusuri umane - HHV-1 - HHV-8, trei sub-familii: - herpesvirusuri neurotropice a HHV-1, HHV-2, HHV-3 - herpesvirusuri limfotropice b HHV-5, HHV-6A i 6B, HHV-7 - herpesvirusuri limfotropice g HHV-4 i HHV-8

CHIMIOTERAPICE UTILIZATE N TERAPIA INFECIILOR PRODUSE DE HERPESVIRUSURI

Virus Abr. Sub-

fam. Afeciune

Herpes simplex 1 HHV-1 a Gingivostomatite, herpes labial, keratite,

encefalite, herpes neonatal

Herpes simplex 2 HHV-2 a Herpes genital, meningoencefalite, herpes

neonatal

Varicela-zoster HHV-3

VZV a

Varicela

Varicela zoster

Epstein-Barr HHV-4

EBV g Mononucleoz, carcinoame nazo-faringiene

Citomegalovirus uman HHV-5

HCMV b

Imunocompromii: pneumonii, retinite, hepatite, gastroenterite

Infecii congenitale

HHV-6A, 6B

HHV-7

b

b

Infecii febrile Exantema subitum (roseola)

Herpesvirus asociat

sarcomului Kaposi

HHV-8

KSHV g Sarcom Kaposi

Nomenclatura herpesvirusurilor umane, afeciunile produse i prevalena

CLASIFICAREA ANTIHERPETICELOR

Inhibitori ai biosintezei ADN-ului viral Analogii nucleozidici ai bazelor purinice i pirimidinice

Analogi nucleozidici ai uracilului idoxuridina, epervudin, brivudin Analogi nucleozidici ai timinei trifluridina Analogi nucleozidici ai adeninei vidarabina, ciclaradin Aciclo-nucleozide

Analogi nucleozidici ai guaninei - aciclovir, valaciclovir, ganciclovir, valganciclovir, famciclovir, penciclovir Analogi nucleozidici ai citozinei - cidofovir Analogi non-nucleozidici

Benzimidazoli maribavir Analogi ai acidului pirofosforic foscarnet Derivai biguanidici - moroxidina

Compui antiherpetici cu mecanisme variate de aciune (compui varia) Isoprinosine Docosanol Imiquimod Oligonucleotide anti-sens - fomivirsen

Analogi nucleozidici ai bazelor purinice i pirimidinice

bio-precursori

(efect terminator de caten)

Mecanism general antiviral

- interaciunea derivailor trifosforilai cu ADN-polimerazele virale

(efect defectiv)

d.p.v.d. al gradului de selectivitate + toxicitate - analogi nucleozidici utilizai exclusiv local (idoxuridina, epervudina, trifluridina, vidarabina) - analogi nucleozidici utilizai sistemic (aciclo-nucleozidele)

Analogi nucleozidici ai uracilului i timinei

HN

N

O

O

H

OHO

O OHH

HN

N

O

O

CH3

OHO

OH

Uridina

Timidina

H

OHO

O

HN

N

O

O

R R = -I

R= -CF3R = -CH(CH3)2

R = CH CH

Br

Idoxuridina

Trifluridina

Epervudin

Brivudin

- baza azotat + componenta glucidic

dezoxiriboz

IDOXURIDINA. IDOXURIDINE (DCI) HN

N

O

O

I

OHO

OH

Indicaii terapeutice. Mod de administrare. Posologie

soluie sau unguent oftalmic

- terapie local - keratit i keratoconjunctivit herpetic (HSV-1) 1 pic./or (I-zi), apoi la 2 ore,

6-10 zile

soluii n DMSO

- herpes labial, herpes genital, herpes zoster

Reacii adverse. Contraindicaii

Locale - fotofobie, edem al pleoapelor, durere, prurit

Specialiti DENDRID (Alcon, Belgia) colir 0,1%, ung. oft. 0,5%

-Antiviral exclusiv local:

-herpes simplex 1 i 2

-varicelo-zosterian

TRIFLURIDINA. TRIFLURIDINE (DCI)

HN

N

O

O

CF3

OHO

OH

Utilizare exclusiv local - unguent sau soluie oftalmic

-eficien superioar idoxuridinei

-VIROPTIC (Burroughs Wellcome, SUA) colir, ung. oftalmic 1%

Analogi nucleozidici ai adeninei - modificarea componentei glucidice (2-dezoxiriboza)

VIDARABINA. VIDARABINE (DCI)

N

N

NH2

N

N

OHO

OH

OH

b-D-arabinoza

-rezultate superioare idoxuridinei.

-1 cm de unguent oftalmic de 5 ori/zi, max. 21 zile

-VIRA-A (Parke-Davis, SUA) unguent oftalmic 3%

ACICLO-NUCLEOZIDE ANTIHERPETICE

Din punct de vedere structural sunt: - analogi ai guanozinei cu caten de tip eter

aciclovir (ACV), valaciclovir, ganciclovir (GCV), valganciclovir

- analogi ai guanozinei cu caten hidrocarbonat

penciclovir (PCV), famciclovir

N

NH2N

Y

N

N

XR1O

R

5'

Guanina

OC CH CH(CH3)2

NH2

OC CH CH(CH3)2

NH2

DCI X Y R1 R

Aciclovir O -OH H H

Valaciclovir O -OH H

Ganciclovir O -OH H -CH2OH

Valganciclovir O -OH -CH2OH

Penciclovir CH2 -OH H -CH2OH

Famciclovir CH2 H -CH2OCOCH3 -CH2OCOCH3

-deciclizarea dezoxiribozei - caten aciclic

-pstreaz la captul terminal o grupare HO (HO-5 oz) - bioactivare prin fosforilare

- analogi ai citidinei monofosforilai, caten eteric - cidofovir (CDV, HPMPC)

P

OHO

HO

N

N

NH2

O

5'

O

OH

Citozina

CIDOFOVIR

Valaciclovirul

Valganciclovirul

famciclovirul

Aciclovir

Ganciclovir

Penciclovir

Pro-medicamente

esteraze intestinale

Mecanism de aciune

-inhib specific replicarea ADN-ului viral dup o activare intracelular prin fosforilare sub aciunea unor kinaze

FAMCICLOVIR

VALACICLOVIR

VALGANCICLOVIR

AD

N-p

ol im

eraza

vi ra

la

dCTPCIDOFOVIR (CDV)

Kinaze celulare

CMV UL97

HSV sau VZV TK

CDV-TPCDV-DP

PCV-TPPCV-DPPCV-MPPCV

ACV-TPACV-DPACV-MPACV dGTP

GCV-TPGCV-DPGCV-MPGCV

Kinaze celulare

Spectru de activitate antiviral

-virusurile herpes simplex (HSV-1 i 2) aciclovir, valaciclovir, penciclovir, famciclovir -virusul varicelo-zosterian (VZV) - aciclovir, valaciclovir, penciclovir, famciclovir - citomegalovirus (CMV) ganciclovir, valganciclovir, cidofovir

NN

HO

OH

Esterificare

Biodisponibilitate orala

Famciclovir

5'

N

N

COO

OCOCH3

H3C

N

NH2N

Valganciclovir

5'

N

N

OVal-COO

OH

HN

NH2N

O

Val Valciclovir

2'-dezoxi-guanozina

5'

N

N

OOCOCHH2N

CH

H3C CH3

HN

NH2N

O

Virusul hepatitei B (?)

Terminator de catena

Grupare flexibila

Penciclovir

Ganciclovir

Aciclovir

5'

HN

NH2N

O

5'

N

N

OHO

OH

HN

NH2N

OAlungirea catenei ADN

Fosforilare

5'

N

N

OHO

HN

NH2N

O

5'

3' 2'

O

OH

HO

N

NHN

NH2N

O

6

-esenial - catena aciclic + grupare OH terminal

ACICLOVIR

- hidroxi-metilen aciclovir ganciclovir

+ CMV

+ biodisponibilitate

-eter - caten hidrocarbonat penciclovir

aciclovir + virusul Hepatitei B

-acetilare (OH5) + eliminare OH (6) famciclovir

biodisponibilitate oral > 3-5 ori

-Esteri (OH 5) cu valina PRO-MEDICAMENTE

(valaciclovir, valganciclovir)

biodisponibilitate superioar

-esterificare la derivaii trifosforilati - compui inactivi

N

N

NH2

O

5'

OP

OH

OHO

HO

Spectru larg de activitateBiodisponibilitate redusaToxicitate renala crescuta

Cidofovir

ACICLOVIR VALACICLOVIR

-biodisponibilitate oral redus (15-30%)

-Administrat oral (5 ori/zi), parenteral, topic

-Pro-medicament - biodisponibilitate 50-60%

-Administrat oral, 2 ori/zi

OHO

N

NHN

NH2N

O

N

N

OOCOCHH2N

CH

H3C CH3

HN

NH2N

O

-distribuie larg, inclusiv n umoarea apoas, LCR, placent, lapte matern - T1/2 - 2,5-3,3 ore - doze repetate la 4- 6 ore.

Spectru de activitate - HSV-1 i 2 >> VZV > EBV>CMV>HHV-6

Indicaii -curativ i profilactic persoane imunocompetente i imunodeficiente - infecii VHS 1 i 2, VVZ

Indicaiile Aciclovirului Formele de uz topic -infecii herpetice labiale iniiale i recurente, herpes genital primar unguent - 5 aplicaii/zi, pn la dispariia semnelor -keratoconjunctivita herpetic unguent oftalmic, 5 aplicaii/zi Formele de uz oral Curativ -infecii genitale herpetice, primare, recurente - 200 mg, 5 ori/zi sau 400 mg, 3 ori/zi, 5-10 zile -herpes mucocutanat 200 mg de 5 ori/zi, 5 zile. Reduce i durerea local. -herpes zoster, varicel la pacieni imunocompeteni 800 mg de 4-5 ori/zi, 5-7 zile Profilactic -herpes labial 200 mg de 5 ori/zi, naintea i n timpul expunerii la soare -herpes genital recurent la imunosupresai 200-400 mg de 2-3 ori/zi, 1 an sau mai mult -herpes mucocutanat la pacieni imunosupresai 400 mg de 3 ori/zi, 2-3 luni -herpes zoster la pacieni post-transplant 400-800 mg de 4 ori/zi, min. 3 luni dup transplant Formele de uz intravenos (scop curativ) -forme severe de herpes genital recurent, herpes mucocutanat la pacieni imunosupresai -encefalite herpetice, herpes neonatal -varicel, herpes zoster, la pacieni imunocompromii Specialiti ZOVIRAX, ACICLOVIR comprimate a 200- 400- 800 mg, suspensie de uz intern a 200-400 mg/5 ml -unguent i crem 5%, unguent oftalmic 3%, -flacoane pulbere injectabil (iv) a 250 mg i 500 mg (solubilizare n ser fiziologic, soluia final conine 25 mg/ml)

Indicaiile Valaciclovirului identice cu indicaiile aciclovirului administrat oral Curativ 500 mg- 1 g de 2-3 ori/zi, 7-10 zile Profilactic herpes genital recurent, pacieni imunocompromii 500-1000 mg/zi, doz unic, timp de 1 an herpes mucocutanat la pacieni imunocompromii 1 g de 3 ori/zi, 2-3 luni Specialiti VALTREX (GlaxoSmithKline, Anglia) comprimate a 500 mg i a 1g Reacii adverse. Contraindicaii terapie cu doze crescute pe perioade mari de timp tulburri gastro-intestinale tulburri neurologice alte reacii dureri musculare, febr, edeme periferice, reacii alergice (rash cutanat)

PENCICLOVIR I FAMCICLOVIR

Penciclovir administrare exclusiv topic, Famciclovir oral (biodisponibilitate 65-77%) Spectru de activitate i proprieti farmacocinetice (famciclovir) - similare aciclovir (HVS 1,2) Avantaj - selectivitate de aciune crescut Penciclovir - DENAVIR -crem 1% - herpes labial recurent (aduli)-aplicaii la 2 ore, 4 zile Famciclovir - FAMVIR comprimate a 125-250-500 mg, curativ i profilactic (de 2 ori/zi)

GANCICLOVIR i VALGANCICLOVIR

-distribuie larg conc. maxime la nivelul rinichilor, ficatului, plmnilor, testicolelor -Traverseaz bariera hemato-encefalic, (67% din conc. plasmatic) -Spectru de activitate -activi pe citomegalovirus (CMV), HSV-1, HSV-2, HHV-6 -mai puin activ pe VZV i virusul Epstein-Barr (EBV). Indicaiile majore ale ganciclovirului - infecii cu virus citomegalic (CMV) - 100 ori > aciclovirul - parenteral (intravenos) sau implant intra-ocular -profilaxia infeciilor cu CMV - pacieni post-transplant (oral)- 800 mg de 5 ori/zi, n timpul perioadei de risc ganciclovir sodic CYMEVENE flacoane cu pulbere liofilizat a 500 mg, comprimate a 250 mg, 500 mg VITRASERT (Chiron Vision, SUA, 1996) implant ocular a 4,5 mg ganciclovir. Valganciclovir - VALCYTE (Hoffmann La Roche, SUA) comprimate a 450 mg

CIDOFOVIR

Indicaia major - retinitele CMV la pacienii bolnavi de SIDA (parenteral) -infecii mucocutanate (SIDA), rezistente la aciclovir, -leucoencefalopatia progresiv i pentru reducerea papilomatozelor laringiene

Efect secundar major - nefrotoxicitatea ireversibil VYSTIDE - flacoane de uz parenteral (perfuzie iv) cu 375 mg/5 ml

Analogi ai acidului pirofosforic

Analogi non-nucleozidici, derivai ai acidului pirofosforic Mecanism de aciune -inhibitori non-competitivi ai ADN-polimerazei virale - blocarea sintezei ADN-ului viral Spectru de activitate - HSV, VZV, CMV, inclusiv tulpinile rezistente la aciclovir i ganciclovir

FOSCARNET

P

ONa

O

NaO C ONa

O

6H2O sarea trisodic hexahidratat a acidului fosfono-formic

P

OH

O

HO R

Indicaia major - retinita i alte infecii grave produse de CMV, iv la 8-12 ore 14-21 zile Terapie de alternativ - infecii produse de virusurile HSV-1 i 2 i VZV, rezistente la aciclovir, min. 7 zile Reacii adverse - nefrotoxicitatea ireversibil prin depunere n tubii renali (prehidratare),

hipocalcemie i hipomagneziemie FOSCAVIR soluie injectabil a 24 mg/ml; 250 ml i 500 ml

ISOPRINOZINA. ISOPRINOSINE (DCI)

3

+

H3C CH CH2 NH CH3

CH3OH

COO-

HNCH3C

O

H

H

O

O

O

HO

N

NHN

N

O

amestec 1:3 inozin + sarea acidului p-acetil-amino-benzoic cu dimepranolul (1-dimetilamino-2-propanol)

- imunomodulator Indicaii, mod de administrare -encefalita viral acut provocat de HSV, VZV i VEB -infeciile herpetice cutanate, leucoencefalita subacut sclerozant, formele severe de rujeol, varicel, oreion, grip, hepatitele infecioase -6-8 comprimate fracionate n 3 prize 5 zile (aduli i copii). Repetare dup 8 zile -Se metabolizeaz la acid uric -Antagonism cu imunosupresive ISOPRINOSINE - comprimate a 500 mg

COMPUI UTILIZAI N TERAPIA HEPATITELOR B I C

Virusul hepatitei B (Ortohepadnavirus) - virus ADN + RT Virusul hepatitei D (replicare dependent de co-existena VHB) Virusul hepatitei C (Flavivirus) - virus ARN Transmitere - cale sanguin sau sexual Asimptomatic Simptomatologia fazelor active: -simptome asemntoare unei rceli uoare, de scurt durat: febr, dureri musculare, dureri articulare -Icter -greuri i vrsturi, diaree, lipsa poftei de mncare, pierdere n greutate -urin nchis la culoare i scaune decolorate -prurit. Evoluie -afeciuni hepatice cronice -ciroz -carcinom hepatocelular

Diagnosticare: - teste biochimice - transaminaze - teste serologice - antigeni de suprafa, markeri de replicare viral, anticorpi -teste histopatologice (biopsie hepatic) Instituirea tratamentului antiviral -transaminaze hepatice mai mari de 1,5-2 ori -examenul histopatologic inflamaie + necroz hepatic -teste serologice - antigeni i anticorpi prezeni Profilaxia hepatitei B - vaccinare

Clasificare - Inhibitori ai biosintezei ADN-ului i ARN-ului viral

Analogi nucleozidici ai guaninei entecavir Analogi nucleozidici ai citozinei lamivudina, emtricitabina Analogi nucleotidici aciclici ai adeninei adefovir, tenofovir Analogi non-nucleozidici ribavirin - Imunomodulatoare Interferoni

LAMIVUDINA. LAMIVUDINE (DCI) (3TC)

N

N

NH2

O

S

O

HO

Analog tio-nucleozidic al citozinei

ciclu oxatiolanic

Mecanism de aciune L-TP - inhib RT viral (HIV i HVB) - terminator de caten Rezistena - rapid (9-12 sptmni)

Spectru de activitate - virusurile HIV-1 i HIV-2 - virusul hepatitei B

Indicaii terapeutice. Posologie. Mod de administrare -hepatit cronic B monoterapie, -infecie cu HIV-1 i HIV-2 combinaie cu zidovudina

EPIVIR (GlaxoSmithKline, Anglia) comp. a 150 mg, sol. pediatric 10 mg/ml EPIVIR-HBV (GlaxoSmihKline, Anglia) comp. a 100 mg, sol pediatric 5 mg/ml COMBIVIR (GlaxoSmithKline, Anglia) comp. (lamivudin -150 mg, zidovudin -300 mg)

ADEFOVIR DIPIVOXIL

N

N

NH2

N

N

OPO

OC

O

((H3C)3C

OC

O

(H3C)3C

analog aciclic al monofosfatului de deoxiadenozin

Pivalat de 9-[(2-fosfono-metoxi)-etil]-adenina (PMEA) - conversie intracelular -DP - inhibitor competitiv sau substrat alternativ pentru RT-HBV -TP - nucleozid frauduloas- terminator de caten -Blocarea sintezei ADN-ului viral -activ pe mutanii rezisteni la lamivudin

Indicaii

- hepatita cronic B activ la pacieni cu AgHBe (+) sau (-) - 10 mg/zi, d.u., ? 48 spt.

HEPSERA (Gilead Sciences, SUA), comprimate a 10 mg

Imunomodulatoare -imunoterapie activ (vaccinare) -imunoterapie pasiv (imunoglobuline i interferoni) -Scop curativ + profilactic

1943 - fraii W. i G. Henle - interferen - infectarea unui organism cu un prim-virus poate mpiedica infecia cu un al doilea virus 1957 - Isaacs i Lindenmann - interferena dintre dou virusuri se realizeaz prin intermediul interferonului - mediator produs de celulele infectate

INTERFERONI

glicoproteine - (citokine)- 150 de aminoacizi - glicozilate sau nu, sintetizate de celule, cel mai adesea ca rspuns al unei agresiuni virale.

IFN-a (de tip I leucocitar)

-sintetizai de: - monocite/macrofage n prezena paramyxovirusurilor i a virusurilor herpes simplex - limfocitele B - n cazul infeciilor cu virusurile Epstein-Barr, HVB, HVC -importan terapeutic - IFN-a2 (a2a, a2b i a2c) -agent inductor virus -Activitate principal antiviral

IFN-b (de tip I limfoblastic)

-sintetizat de: - celulele fibroblastice, epiteliale sau endoteliale n prezena unui ARN-bicatenar viral (virusul HIV) -Agent inductor virus -Activitate principal antiviral

IFN-g - imunomodulator propriu-zis

-sintetizat de: - limfocitele T, celulele NK -Agent inductor antigene (stimulare), mitogene -Activitate principal antiviral, imunomodulator

Mecanism de aciune antiviral IFN-a i IFN-b - blocarea sintezei proteice virale IFN-g - activarea macrofagelor, limfocitelor i a celulelor NK (efect citotoxic)

Proprieti farmacocinetice. Modulri structurale -compui solubili n ap -Nu se absorb pe cale oral -administrare parenteral (subcutanat sau intra-muscular) sau intra-lezional (condiloame acuminate) -T1/2 plasmatic - 2-4 ore -eliminare variabil Dezavantaje -concentraii terapeutice inconstante -administrare de 3 ori/sptmn PEG-interferonii IFN-a2a i IFN-a2b legai covalent de catene ramificate de 40 kDa, respectiv 20 kDa formate din polietilen glicol (PEG) a condus la obinerea Avantaje -absorbie susinut -eliminare lent -T1/2 lung (77 de ore, respectiv 54 de ore) -Administrare - 1/sptmn -concentraii terapeutice constante -tolerane superioare

IFN-a 1. Activitate antiviral hepatite cronice active datorate virusurilor HBV i HCV Hepatita B

IFN-a2b 5 mil. - 10 mil. UI de 3 ori/spt, 16-48 de spt. + lamivudin sau adefovir dipivoxil sau tenofovir disoproxil, minimum 1 an

Hepatita C IFN-a2a, IFN-a2b 3 milioane UI/zi de 3 ori/spt., 24-48 de spt. + ribavirin, oral, 1000-1200 mg/zi, 2 prize PegIFN-a2a 180mg/spt., 24-48 de spt. + ribavirin 1000-1200 mg/zi, 2 prize PegIFN-a2b 1 mg/kg corp/spt., sc, timp de 1 an (monoterapie sau ribavirin) Condilomatoz

IFN-an3 intralezional, cel puin 8 sptmni. 2. Aciune antiproliferativ - leucemii, sarcom Kaposi asociat SIDA, melanom malign diseminat - doze mai mari

Aciune terapeutic. Mod de administrare. Posologie

ROFERON (Hoffmann la Roche) - IFN-a2a recombinant - fiole inj a 3-6-9 mil. UI/0,5 ml INTRON A (Schering Plough, SUA) - IFN-a2b recombinant fiole inj. a 3-5-10 milUI/0,5 ml REBETRON INTRON A + REBETOL (ribavirin capsule a 200 mg) PEGASYS (Hoffmann la Roche, SUA) PegIFN-a2a soluie injectabil 180 mg/ml PEG-INTRON (Schering Plough, SUA) - PegIFN-a2b fl pulb. steril + solvent (50-80-120-150 mg/0,5ml )

IFN-b

- terapia sclerozei n plci 6 milioane UI/sptmn, la persoane cu vrsta mai mare de 16 ani

BETAFERON (Schering-Plough, Germania) - IFN-b1b fl. pulb steril 8 mil UI/1 ml + solvent

IFN-g

-granulomatoz septic cronic -IMUKIN (Boehringer, USA IFN-g1b fl.sol inj.100 mg/0,5 ml (2 milioane UI)

Reacii adverse Debutul terapiei -sindrom gripal -tulburri gastro-intestinale diaree Terapia de lung durat -sistem hematopoetic trombocitopenie, granulocitopenie, anemie -SNC depresii, tendin de suicid -SNV periferic parestezii, pierderi ale sensibilitii nervoase periferice -cardio-vascular hipotensiune, hipertensiune, aritmii cardiace -creterea enzimelor hepatice i a trigliceridelor -Cderea prului