ALCAPTONURIA

RACOVITA VIORICAANUL I AMG2008

ALCAPTONURIA

1

Alcaptonuria este o formă rară de tulburare metabolica ce se caracterizeaza prin incapacitatea organismului de a degrada tirozina si fenilalanina. Este o boala autozomal recesiva conditionata de o defectiune a genei homogentisic 1, 2- dioxygenase care participă, prin stimularea organismului la producerea unei enzime(acid homogentisic oxidaza), la degradarea acidului homogentisic- produs intermediar al tirozinei. Ca rezultat al acestei defectiuni, acid homogentisic (sau alcapton) se acumulează în sânge, şi este excretat în urină în cantităţi mari, ceea ce face ca urina sa se coloreze in negru- brun.

Genetica

Alcaptonuria este o boala genetica ce se transmite autozomal recesiv. Alcaptonuria apare atunci cand se produce o mutatie a genei homogentisic 1,2-dyoxigenaza de pe cromozomul 3Q. Defectul genei induce lipsa enzimei care degradeaza acidul homogentisic-produs intermediaral tirozinei. Alcaptonuria apare în cazul persoanelor care au moştenit doua gene anormale HGD de la ambii părinţi. Numeroase mutatii ale genei HGD au fost identificate (67). Alcaptonuria poate fi indusa si de agenti externi:- medicamente, cum ar fi chinina- depozite de fenol(acid carboxilic) utilizat in trecut la tratamentul piciorului ulceros- rareori, exces de hidrochinonă

Istoric

Alcaptonuria a fost una dintre cele patru boli descrise de Sir Archibald Edward Garrod, in 1902, ca fiind rezultat din acumularea de intermediari din cauza deficienţelor metabolice. Acest defect al acidului homogentisic oxidaza a fost descris pentru prima oara intr-un studiu publicat in 1958. Gena pentru acidul homogentisic dyoxigenaza (HGD) a fost izolata în 1996, cand 67 de mutaţii diferite au fost definite.

Epidemiologie

In SUA prevalenta este de 1:1000000. In diferite grupuri etnice prevalenta a fost intre 1:100000 si 1:250000. In Slovacia a fost nascut 1:19000; in Republica Dominicana nasterile de copii cu alcaptonurie au fost mai numeroase, dar nu se cunoaste cu exactitate prevalenta.

Semne si simptome

Alcaptonuria în sine este asimptomatica, dar sclera ochilor poate fi pigmentata (adesea doar la o vârstă mai târzie) şi pielea se întuneca în zonele expuse la soare, precum şi în jurul glandelor sudoripare pielea se poate colora in maro. De asemeni urina se poate colora in maro atunci cand intra in contact cu aerul un timp mai lung; acest lucru ii poate alerta pe parintii cu copii mici care folosesc scutece. Aparitia de pietre la rinichi si afectari ale prostatei( la barbati) sunt comune si pot sa apara in mai mult de un sfert din cazuri. Principalele simptome de alcaptonurie sunt cauzate de acumularea de acid homogentisic în ţesuturi.

2

Afectare cutanata: pe piele apar pete pigmentare, modificari de culoare maro sau neagra şi este cel mai vizibil în zonele în care au fost expuse la soare. De asemenea zonele cu glande sudoripare sunt mai sensibile si sufera o colorare in maro. Afectare osoasa: acumularea de acid homogentisic in organism afecteaza oasele si articulatiile umerilor, soldurilor, genunchilor si mai ales coloana vertebrala. O deteriorare prematură şi progresivă a acestor articulaţii are loc cauza cartilagiilor care devin fragile, coloana vertebrala este de asemeni foarte afectata ducand la dureri de spate chiar de la varste mici, dar si dureri ale soldului si umarului. Afectare cardiovasculara: Alcaptonuria poate provoca boli valvulare cardiace, in principal calcificarea valvelor aortica si mitrala. Bolile arterelor coronare pot fi accelerate în alcaptonurie. Pot fi afectate si arterele mai ales cele afectate deja de ateroscleroza. Afectare respiratorie: sistemul respirator implică organe care sunt implicate de respiraţie. Acumularea si depozitarea acidului homogentisic afecteaza si aceste structuri, cele mai comun afectate fiind trahea, bronhiile (canale de aer care merg la plamani) putand apare dificultati de respiratie; apare de asemeni si afectarea laringelui. Simptomele încep în general în cel de-al treilea sau al patrulea deceniu de viata şi progreseaza pana la incapacitate de miscare, spondiloza, artropatii si fracturi către cea de-al şaselea- al optulea deceniu de viata.

Diagnostic

Diagnosticarea prezumptiva se poate face prin adăugarea de hidroxid de sodiu sau de potasiu a urina si dupa 30 de minute chiar 1 oră se formeaza un pigment de culoare maro chiar negru pe suprafaţa stratului de urină . Nivelul ridicat de acid homogentisic în urină, sânge şi alte ţesuturi poate fi determinat prin teste colorimetrice şi enzimatice specifice, metode spectrofotometrice directe, de înaltă performanţă , precum şi tehnicile moleculare. Diagnosticul este pus prin măsurarea cantităţilor, in grame, de acid homogentisic in urina si se poate pune efectuand anumite teste utilizând cromatografia de hârtie şi cromatografia în strat subţire. In ambele teste se poate folosi plasma, sange si urina. La subiecţii sănătoşi, acidul homogentisic este absent în ambele- sânge şi plasmă. În alcaptonurie, nivelurile plasmatice sunt 6,6 micrograme / ml în medie; in urină nivelurile creatininei sunt în medie cu 3,12 mmol /mmol. Alcaptonuria este diagnosticata, de obicei, atunci când o persoană începe să sufere de artrită progresivă, în special dureri de spate, disconfort in miscare şi colorare a pielii in maro. În corpul uman, acumularea de acid homogentisic ia o forma caracteristică: culoaratie albastruie a urechii, cartilaj de culoare maro şi coloratie a sclerei din ochi.

Tratament

Nu exista o modalitate de tratament, demonstrata fără echivoc, pentru a reduce riscul de complicaţii in alcaptonurie sau chiar de reducere a manifestarilor bolii. Frecvent se recomanda tratamente ce includ restricţie dietetica de fenilalanină şi tirozină , adica un consum redus de proteine şi doze mari de acid ascorbic (vitamina C). Dieta restrictiva poate fi eficientă la copii, dar beneficiile la adulţi nu au fost demonstrate. In ultima vreme cercetarile au demonstrat ca nitizinona inhiba formarea de acid homogentisic. Principalele reacţii adverse- iritatii ale corneei, şi există o preocupare pentru faptul că el va cauza simptome de ereditare a tirozinemiei de tip III, din cauza posibilei acumulari de tirozină sau a altor intermediari. Mai multe studii sunt efectuate pentru a

3

demonstra eficacitatea tratamentului cu nitizinona ca si reducerea efectelor adverse a acestui tratament. Cand un pacient care a suferit un transplant de ficat pentru o problemă care nu avea legătură cu alcaptonuria, dar care suferea de aceasta boala, a fost stabilizat după transplant, si simptomele alcaptonuriei s-au diminuat considerabil, s-ăaconfirmat că ficatul este principala sursa de producţie de acid homogentisic în alcaptonurie.

Sex

Incidenţa alcaptonuriei este egala la ambele sexe.

Vârstă

Alcaptonuria este prezentă la naştere şi este deseori diagnosticata dupa colorarea scutecelor. În măsura în care 25% din pacienţii cu alcaptonurie nu au urina colorata in brun caracteristic, mulţi pacienţi rămân nediagnosticati până la maturitate.

Prognostic

Pacientii cu alcaptonurie pot avea o viata destul de lunga, dar dupa varsta de 40-50 de ani incep sa manifeste afectari si usoare incapacitati motorii. Cu o buna educatie viata poate decurge aproape normal, menajandu-se fizic.

4