47684501-farmacologia-generala
TRANSCRIPT
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
1/112
FARMACOLOGIE GENERAL
Definiii
1.Farmacologia .Termenul provine din dou cuvinte din limbagreac:pharmakon= medicament sau remediui logos =
tiin sau discurs. Deci,farmacologia poate fi definit catiina care studiaz medicamentele.Definiia este una preageneral ntruct exist i alte tiine care se ocup cu studiulmedicamentelor,cum ar fi : farmacia,farmacoterapia,farmacognoziaetc.
2.Farmacologiaeste tiina care studiaz interaciunile dintreorganism i medicamente.Medicamentele produc anumite efecteasupra organismului iar acesta poate s modifice structuramedicamentelor .
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
2/112
FARMACOLOGIA GENERAL
3.Medicamentul: medicamentul este orice compus utilizat ndiagnosticul,tratamentul,atenuarea sau prevenirea unei boli,aunei stri fizice sau psihice anormale sau a simptomeloracestora la om sau animal.(OMS)
3a.Medicamentul = o substan,a crei structur chimic estecunoscut,alta dect un aliment sau un principiu esenial dintr-unaliment,care administrat organismelor vii detemin un efect biologic.
Medicamentele fac parte din marea clas axenobioticelor= compui
strini de organism dar care acioneazasupra acestuia (xenos =strin).Exist xenobiotice care nu sunt medicamente (substaneletoxice,aditivii alimentari) .Exist i medicamente care nu suntxenobiotice (insulina,tiroxina,heparina) i
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
3/112
FARMACOLOGIA GENERAL
care pot fi folosite ca medicamente.
4.Drogul.Prin noiunea de drug (englez) se nelege medicament.
n limba romn drogpoate s nsemne:
1.materia prim din care se obine un medicament; rdcina de ipeca este
drogul din care se obine emetina;2.substane care produc toleran i dependen: heroina,morfina i
cocaina.
Exist i unele medicamente care nu se folosesc n practica medical.Elesunt utile ca mijloace experimentale (stricnina i arecolina);
Medicamentele pot fi substane chimice de sintez,substane obinutedin plante,animale sau prin inginerie genetic;
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
4/112
FARMACOLOGIA GENERAL
5.Medicine .Se traduce prin doctorie= un preparat care conine deobicei unul sau mai multe medicamente i care are un efect terapeutic.Aceste preparate conin pe lng medicamentul activ i alte substane
precum excipieni,stabilizani i solveni care fac medicamnetul maicomod i mai uor de administrat.
Farmacologia se mparte n dou mari ramuri:
1.Farmacologia fundamental - studiaz medicamentele folosindexperimentele pe animale.Se mai numete farmacologie bazic sau
experimental.Ea explic mecanismele de baz,fundamentale aleaciunii medicamentelor.
2.Farmacologia clinic - studiaz medicamentele pe om.
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
5/112
FARMACOLOGIA GENERAL
Farmacologia clinic studiaz acele medicamente care s-au dovediteficace n urma cercetrilor de farmacologie fundamental.Ea nu seconfund cufarmacoterapiase ocup cu aplicarea concret amedicamentelor la bolnavi.
Farmacologia mai poate fi clasificat i astfel:1.Farmacologia general studiaz proprietile generale alemedicamentelor.
2.Farmacologia special studiaz ficare medicament sau clas demedicamente .
Farmacologia are 4 componente principale:1.Farmacocinetica studiaz micarea medicamentelor n organism
(absorbia,transportul,distribuia,metabolizarea i excreia
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
6/112
FARMACOLOGIA GENERAL
medicamentelor).
2.Farmacodinamiastudiaz efectele i mecanismele de aciune alemedicamentelor.
3.Farmacotoxicologia studiaz efectele adverse,nedorite sau efectele
secundare ale medicamentelor.4.Farmacografiase ocup cu regulile i principiile de prescriere ale
medicamentelor.
Denumirea medicamentelor
Exist 3 denumiri ale medicamentelor:
1.Denumirea chimiceste cea mai corect i mai precis ns estecomplicat i nu este uzual pentru medici.
2.Denumirea comun internaional(DCI) este o prescurtare a celeichimice i este aceeai n toate rile.
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
7/112
FARMACOLOGIA GENERAL
3.Denumirea comercial sau de proprietardifer de la o firm la alta.
1.Metamizolul sodic (DCI) se gesete sub denumirile comerciale:Algocalmin+,Novalgin,Analgin; 2.Cotrimoxazolul(DCI) se gsetesub denumirile comerciale:
Biseptol
,Sumetrolim
,Bactrim
,Tagremin
+
;Istoricul farmacologiei
- Primele informaii legate de farmacologie i tratamentul unor bolidateaz din antichitate,din China (2700 en) i Mesopotamia (1500en).Toi cei care au folosit unele ierburi n terapie au fost anonimi;
Hypocrate a fost primul care a folosit unele droguri n tratamentul unorboli prin anul 400 en;
Paracelsus a folosit mercuruln tratamentul sifilisului prin anii 1500dH.n general n Evul Mediu succesele au fost modeste;
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
8/112
FARMACOLOGIA GENERAL
- Dezvoltarea tiinific a farmacologiei a luat un avnt pe la nceputulsecoluluiXIX;
- Doi mari fiziologi francezi au adus contribuii extrem de importante.1.Magendie a studiat stricnina iar2.Claude Bernard curara n
experimente pe animale;- Primii farmacologi (sec.XIX) s-au concentrat asupra medicamentelorprovenite din plante: chinina,digitala,atropina,efedrina,stricnina;
- La nceputul acestui secol s-au descoperit anestezicele generale,care aurevoluionat chirurgia i au impulsionat cercetrile de farmacologie;
- Dezvoltarea farmacologiei a depins foarte mult de progresele din altetiine precumfiziologia,patologia,chimia,bacteriologia;
- Pasteura descoperit faptul c unele boli sunt provocate de bacterii -
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
9/112
FARMACOLOGIA GENERAL
pe la 1878;
- Primul laborator de farmacologie a fost nfiinat de ctre un savantdin Saxonia prin anul 1847 n Estonia de astzi (Tartu) de ctreRudolf Bucheim.Acesta a creat primul Institut de Farmacologie.
- Friedrich Sertrner un farmacist german a izolat pentru primaoar morfina din opiu n anul 1805;
- ncepnd cu sec.XXchimia de sintez a revoluionat industriafarmaceutic i astfel farmacologia a cunoscut o dezvoltare frprecedent;
- Au fost introduse noi medicamente sintetice precum barbituriceleianestezicele locale;
- A nceput era chimioterapiei antimicrobiene n 1909 Paul Erlich a
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
10/112
FARMACOLOGIA GENERAL
folosit compui arsenicali pentru tratamentul sifilisului;
- Cercetrile lui Fleming au dus la descoperirea penicilinei,care a fostfolosit de Chain i Floreyn timpul celui de al II-lea rzboi mondial;
- Gerhard Domagka descoperit primele medicamente antibacteriene
sulfonamidele ;- Farmacologia clinic a luat fiin mult mai trziu (anii 1950) n SUA
i Marea Britanie n urma dezastrului produs de talidomid unmedicament cu efecte antivomitive i anxiolitice.Folosirea la gravide acondus la apariia unor nou-nscui cu grave malformaii congenitale
focomelie,amelie etc.- Farmacologia din Romniaa fost marcat de cteva personalitiprecum Dumitru Ionescu farmacologia sistemului nervos simpatic;
Alfred Teitel a studiat efectele trofice ale procainei;
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
11/112
FARMACOLOGIA GENERAL
tiine nrudite cu farmacologia
1.Farmacognoziastudiaz originea medicamentelor naturale(vegetal,animal,mineral),sintetice,de semisintez;
2.Toxicologia i toxicologia clinic studiaz efectele unor toxice
asupra organismului,inclusiv intoxicaiile medicamentoase;3.Chimia farmaceutic studiaz medicamentele din punct de vederechimic;
4.Farmacoterapiaeste o disciplin clinic care se ocup cu tratamentulconcret al bolilor.
Biotehnologia i relaia cu farmacologiaBiotehnologia aprut ca o surs important de noi mijloace terapeutice
anticorpi,enzime,hormoni,factori de cretere i citokine;
Dei aceti ageni terapeutici sunt obinui prin inginerie genetic i
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
12/112
FARMACOLOGIA GENERAL
mai puin prin chimia de sintez,principiile dup care acioneaz suntsimilare medicamentelor obinuite.Sunt cunoscui i sub denumireade compui biofarmaceutici.
Biotehnologia .La nceput a nsemnat producerea de medicamente sauali ageni terapeutici prin mijloace biologice : obinerea de antibioticedin microorganisme,producerea de anticorpi monoclonali;
n prezent biotehnologia se refer ndeosebi la tehnologia ADNrecombinat.Prin ADN recombinat se obinproteine,animaletransegenice,se realizeaz genotiparea.Aplicaii nemedicale:agricultura,tiinele despre mediu i cercetrile criminalistice.
Farmacogenetica studiaz influenele factorilor genetici asuprarspunsului la medicamente;
Farmacogenomica termen care se suprapune pe precedentul.nseamn
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
13/112
FARMACOLOGIA GENERAL
utilizarea informaiei genetice pentru a alege terapia cea mai adecvatpentru un individ.n fapt este vorba de o individualizare extrem deprecis a terapiei.
Farmacoepidemiologiastudiaz efectele medicamentelor la nivelulunei populaii.Este unanim acceptat c exist diferene ntre indiviziiunei populaii relativ la efectele medicamentelor.Diferene se noteazi n cazul unor mari populaii. Aceast ramur este foarte importantpentru autoritile care decid dac un nou medicament poate sau nus fie liceniat i introdus n practica medical.Diferenele ntreanumite populaii sau indivizi pot s limiteze folosirea unui
medicament chiar dac efectul principal este unul favorabil.FARMACOCINETIC GENERAL
1.ABSOSRBIA MEDICAMENTELOR
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
14/112
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
15/112
FARMACOLOGIA GENERAL
Definiie: trecerea medicamentelor din mediul extern n mediul internn urma administrrii lor pe ci naturale sau artificiale.
Pentru ca un medicament s-i exercite efectul el trebuie s seabsoarb.Excepie fac unele medicamente precum anestezicele locale;
- Mecanismele absorbiei:- 1.Difuzia simpl
- 2.Difuzia facilitat
- 3.Filtrarea/ultrafiltrarea
- 4.Transportul prin ioni pereche
- 5.Transportul activ
- 6.Pinocitoza.
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
16/112
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
17/112
FARMACOLOGIA GENERAL
Principalele tipuri de absorbie:
1.Absorbia digestiv ;
2.Absorbia pulmonar;
3.Absorbia cutanat/transcutan;
4.Absorbia la nivelul seroaselor;5.Absorbia la nivelul mucoaselor altele dect cea a tubului digestiv
ocular,rinofaringian,vaginal,vezica urinar;
6.Absorbia parenteralnseamn administrarea medicamentelornafara tubului digestiv (para=pe lng i enteron= intestin).
Termenul desemneaz de obicei administrarea medicamentelor pe caleinjectabil.
Principalele tipuri de injecii sunt: subcutanat (sc),
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
18/112
FARMACOLOGIA GENERAL
intramuscular (im) i intravenoas (iv).
Cile de administrare ale medicamentelor
I.Naturale: pe cale oral /per os (po),intrarectal,intravaginal;
II.Artificiale: injeciile sc,im,iv,intraarteriale,intraosoase,intrarahidiene;
2.TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR- Se realizeaz prin snge pentru majoritatea medicamentelor;
- Unele substane uleiul de prafin se absorb prin vasele limfatice dela nivelul intestinului.n final i acestea vor ajunge n snge;
- Medicamentele circul n snge sub dou forme (fracii):forma libersigura activ farmacodinamic,care are acces la nivelul receptorilor ;
forma legat inactiv,cu rol de depozit.Majoritatea medicamentelorse leag de albuminele plasmatice.Unele se leag de globuline.
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
19/112
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
20/112
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
21/112
FARMACOLOGIA GENERAL
Transferina leag fierul,transcobalamina vitamina B12,transcortinahormonii corticosteroizi.Anticoagulantele orale se leag delipoproteinele plasmatice;
- ntre fracia liber i fracia legat exist un echilibru;
3.DISTRIBUIA MEDICAMENTELOR- Medicamentele se distribuie fie uniform ocupnd ntreg spaiulhidric al organismului (spaiul intracelular + spaiul extracelular) fieneuniform,ocupnd preponderent anumite spaii;
- Spaiul hidric :1.spaiul intracelular (ic) i2.spaiul extracelular
(ec).Acesta din urm se mparte n: a).compartimentul intravascular(plasmatic) i b).compartimentul extravascular (interstiial) ;
- Unele medicamente se distribuie strict intravascular : heparina,
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
22/112
FARMACOLOGIA GENERAL
manitolul,dextranii etc.;
- Majoritatea se distribuie n spaiul interstiial i acioneaz la nivelulreceptorilor prezeni pe suprafaa celular;
- Unele se distribuie n apa intracelular: hormonii
corticosteroizi,vitamina D,hormonii tiroidieni;- Unele medicamente se distribuie preferenial n anumite organe:diureticele tiazidicen rinichi,tetraclorura de carbon n ficat,fierul
n sistemul reticulo-histiocitar,calciul i fosforul n esutul ososetc.;
- Distribuia medicamentelor n organe este inegal. Majoritatea sedistribuie n ficat (sediul metabolizrii) i n rinichi (sediul excreiei);
- Exist unele regiuni (sanctuare) unde medicamentele ptrund foarte
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
23/112
FARMACOLOGIA GENERAL
greu: creierul (bariera H-E),ochiul i testicolul.
- Medicamentele ptrund greu i la nivelul oaselor.
4.METABOLIZAREA MEDICAMENTELOR
- Metabolizarea se mai numete biotransformare;
- Majoritatea medicamentelor sufer procesul de metabolizare;- Exist medicamente care se elimin nemetabolizate: 1. anestezicele
generale inhalatorii se elimin pe cale pulmonar nemetabolizate; 2.antibioticeleaminoglicozidicese elimin pe cale renalnemetabolizate;
- n esen,prin metabolizare,medicamentele se transform dintr-oform liposolubil ntr-o form hidrosolubil care se elimin cuuurin pe cale renal;
- Prin metabolizare medicamentele pot urma 3 posibiliti:
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
24/112
FARMACOLOGIA GENERAL
1.Inactivareasau detoxifierea,total sau parial:morfina,barbituricele,benzodiazepinele,acetilcolina,procaina;
2.Activarean urma metabolizrii medicamentul devine activ:imipramina,(antidepresiv triciclic),prin metabolizare se transform
n dezipramin=metabolitul responsabil de efectul antidepresiv;
3.Toxificareamedicamentelor/substanelor:parationul=insecticidorganofosforic.Prin metabolizare d natere laparaoxon=compusextrem de toxic;
Metabolizarea are loc n mai multe organe:
- Mucoasa intestinal;- esutul nervos;
- Rinichi;
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
25/112
FARMACOLOGIA GENERAL
- Corticosuprarenal;
- Plasm;
- * Sediul principal al metabolizrii este ns FICATUL;
1.Microsomii hepatici metabolizarea microsomal majoritateamedicamentelor;
2.Mitocondriilepe membrana extern exist o enzim,monoaminooxidaza (MAO) produce dezaminarea oxidativ acatecolaminelor i a serotoninei;
3.Citosolulalcoolul se metabolizeaz sub aciunea alcool-dehidrogenazei= enzim citosolic;
Metabolizarea medicamentelor se produce n dou etape ( faze):
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
26/112
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
27/112
FARMACOLOGIA GENERAL
Faza Isunt introduse unele grupri polare ( OH,
- SH,CH3 -,- NH2 ) care cresc hidosolubilitatea medicamentului;oxidarea,hidroxilarea,dezalchilarea,dezaminarea ;
Faza a II-a molecula de medicament astfel modificat se combin cu
compui endogeni (acidul glucuronic,glicina,acidul sulfuric,metil) care cresc i mai mult hidrosolubilitatea .Compuii rezultai vor fieliminai uor pe cale renal;
Excepii:
1.Adrenalinasub aciunea COMT (catecol O-metil transferaza) fixeax o
grupare metil (CH3-) i rezult metanefrin= compus suficient dehidosolubil (nu mai parcurge faza a II-a ,de glucuronoconjugare).
2.Cloramfenicoluli lorazepamulnu mai parcurg faza I-a ci se conjugdirect cu acidul glucuronic i se elimin pe cale renal.
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
28/112
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
29/112
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
30/112
FARMACOLOGIA GENERAL
METABOLIZAREA MICROSOMAL
- Microsomii hepatici sunt formaiuni care rezult n urmaultracentrifugrii ;
- Enzimele responsabile de metabolizarea medicamentelor se gsesc
n membrana lipofilic a REN= reticulul endoplasmatic neted;- Cnd aceste membrane lamelare sunt izolate prin omogenizarea ifragmentarea celulelor (ultracentrifugarea) ele se reformeaz dndnatere la MICROSOMI;
- Particulele care rezult din ultracentrifugarea RER= reticulul
endoplasmatic rugos se numesc RIBOSOMI i particip la sintezaproteic;
- Microsomii conin enzime responsabile de metabolizarea
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
31/112
FARMACOLOGIA GENERAL
oxidativ a medicamentelor;
SISTEMUL OXIDAZELOR MIXTE (OXIDAZE CU FUNCII MIXTE /MONOXIGENAZE);
- Activitatea acestor enzime necesit prezena NADPHi a oxigenului
molecular (O2).ntr-o reacie tipic de oxidare o molecul de O2 esteconsumat (redus) pe o molecul de substrat (medicament).Un atomde O se regsete n produsul final (metabolit) iar cellalt ntr-omolecul de H2O.
- n procesul de reducere-oxidativ 2 enzime microsomale joac un rolesenial:1.NADPH citocrom- P-450 reductazai2.citocromul P-
450 (o hemoprotein);
- Citocromul p-450 se gsete sub mai multe forme (izoenzime,o familiede izoenzime) variabilitatea ei fiind condiionat de administrarea
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
32/112
FARMACOLOGIA GENERAL
repetat a unor medicamente sau ali compui exogeni;
- Numele citocromului P-450 (CYP sau P-450) deriv din proprietilespectro-fotometrice ale acestei hemoproteine.n forma redus(feroas,Fe2+) se combin cu CO (monoxidul de carbon) i d naterela un complex care absoarbe maximal lumina la o lungime de und de450 nm;
- Oxidarea microsomal hepatic necesit participarea ctorva elemente(amintite deja) astfel:
- 1.citocromul-P-450;
- 2.NADPH-citocrom-p-450-reductaza (flavoprotein-reductaz);- 3.NADPH;
- 4.oxigenul molecular (O2);
Metabolizarea (faza I) parcurge urmtoarele 4 etape:
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
33/112
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
34/112
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
35/112
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
36/112
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
37/112
FARMACOLOGIA GENERAL
I. Medicamentul (R-H,medicamentul nativ) se combin cu P-450 Fe3+ (forma oxidat) i rezult un complex binar: RH-P-450 Fe3+;
II. NADPH doneaz un electron (e-) flavoprotein-reductazei,care,nschimb,reduce complexul RH-P-450 Fe3+cu apariia RH-P-450 Fe2+(forma redus);
III. n aceast etap NADPH introduce un al doilea electron,prinintermediul aceleiai flavoprotein-reductaze,care servete lareducerea oxigenului molecular (O2),pentru a forma un alt complex substrat (medicament,RH) P-450 oxigen activat (RH P-450-Fe3+- O2 =);
IV. Acest complex transfer oxigenul activat pe substratul medicamentpentru ca n final s rezulte medicamentul oxidat: R-OH.
n etapa sau faza a II-a,medicamentul sau metabolitul care rezult din
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
38/112
FARMACOLOGIE GENERAL
faza I sufer un proces de conjugare cu compui endogeni.n final rezultconjugai inactivi,cu polaritate crescut,care le favorizeaz excreia.
Exemple de reacii de conjugare:
- Glucuronoconjugarea (UDP-acidul glucuronic);
- Glutationconjugarea (glutationul);- Sulfoconjugarea (acidul sulfuric);
Procesul de conjugare necesit prezena unor enzime de transfer(transferaze) localizate n micorosomi sau citosol;
Compuii endogeni care particip la reaciile de conjugare provin din
diet astfel c alimentaia joac un rol nsemnat n metabolizareamedicamentelor.
Nu toate reaciile de conjugarea conduc la o detoxifiere real amedicamentelor.Date recente arat c glucuronoconjugarea unor AINS
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
39/112
FARMACOLOGIE GENERAL
(antiinflamatoare nesteroidiene) i N-acetilarea izoniazidei conduc laapariia unor specii reactive responsabile de hepatotoxicitateaacestor medicamente.
1.Inducia enzimatic- Unele medicamente prin administrare repetat au un efect inductorasupra P450 (creterea sintezei sau scderea metabolizrii sale);
- Prin inducie enzimatic scade efectul farmacologic almedicamentului respectiv sau a altui medicament co-administrat;
- Uneori poate s apar o toxicite crescut a medicamentelor (induciaconduce la o metabolizare accentuat i apariia de metabolii activi nexces);
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
40/112
FARMACOLOGIA GENERAL
- inducia enzimatic determin apariia unor izoenzime ale P450diferite prin proprietile spectrale,specificitate de substrat etc.;
Izoenzime induse de medicamente:
- 1.CYP2B1 indus defenobarbital;
- 2.CYP1A1 indus de benzpiren;- 3.CYP3A indus deglucocorticoizi,macrolide,antiepilepticeisteroizi;
- 4.CYP2E1 indus de alcooli izoniazid.Aceast izoenzim oxideazalcoolul i activeaz nitrozaminele substane cancerigene;
- 5.CYP4A indus de clofibrat(scade VLDL).Aaceast izoenzimparticip la hidroxilarea unor acizi grai,prostaglandine i leucotriene;
2.Inhibiia enzimatic
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
41/112
FARMACOLOGIA GENERAL
- Unele medicamente inhib citocromul P450;- Ketoconazolul i cimetidina se leag puternic de fierul hem din
structura P450 i scad marcat metabolizarea testosteronului;
5.EXCREIA MEDICAMENTELOR
- Se mai numete i eliminare sau epurare;- Unii autori includ n termenul de eliminare procesele demetabolizare + excreie;
- Majoritatea medicamentelor se elimin pe cale renal ( rinichi iurin),fie sub form de metabolii,fie sub form nemodificat,fie sub
ambele forme;- Alte ci de excreie a medicamentelor: calea
pulmonar,digestiv,lacrimal,biliar,cutanat,salivar,placentar;
1.Excreia renal
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
42/112
FARMACOLOGIA GENERAL
- Pe cale renal se excret 90 % din medicamente;- Mecanisme:1.ultrafiltrarea glomerular;2.resorbia tubular;3.secreia
tubular;
1.Ultrafiltrarea glomerular
- Are loc datorit diferenelor de presiune hidrostatic i coloidosmoticdintre capilarele glomerulare i spaiul liber al capsulei Bowman;
- Capilarele glomerulare permit trecerea unor molecule de medicamentcu GM mai mic de 20 000 n filtratul glomerular (urina primitiv);
- Albumina plasmatic (68 000) nu traverseaz aceste capilare.
Majoritatea medicamentelor (cu excepia macromoleculelor precumheparina) trec cu uurin aceast barier se regsesc n urin;
- Dac medicamentul este legat n proporie mare de albuminaplasmatic,concentraia urinar va fi mult mai sczut comparativ cu
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
43/112
FARMACOLOGIA GENERAL
cea plasmatic;warfarina,care se leag 98 % de albumina plasmatic,se varegsi n urin numai n procent de 2 % din concentraia plasmatic;
- Medicamente care se excret renal prin filtrare glomerular:barbiturice,benzodiazepine;
2.Resorbia tubular
- Este un proces pasiv datorat diferenei de concentraie dintre urinatubular i spaiul interstiial;
- Multe medicamente fiind acizi sau baze slabe sufer modificri n ceprivete gradul de ionizare,n funcie de pH-ul mediului;aceste
schimbri pot s influeneze i excreia unor medicamente;- Un medicament bazic este puternic ionizat n mediu acid,nu se mairesoarbe tubular i astfel se elimin n cantiti crescute;
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
44/112
FARMACOLOGIA GENERAL
- Invers se ntmpl n caul unor medicamente acide acidulacetilsalicilic (aspirina) n mediu alcalin va ioniza puternic,nu se vamai resorbi tubular i se va elimina n cantiti crescute;
- Alcalinizareaprin bicarbonat de sodiu i acidifiereaprin clorur deamoniu a urinii reprezint mijloace terapeutice importante n cazulunor intoxicaii;
- Exist i un proces de resorbie activ,prin care se resorb ionii de sodiui glucoza;
3.Secreia tubular
- Este un proces activ,necesit energie se realizeaz mpotrivagradientului de concentraie;
- Medicamente care se excret prin secreie tubular:penicilinele,srurile de potasiu;
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
45/112
FARMACOLOGIA GENERAL
- Secreia tubular se face prin dou mecanisme: 1).mecanismulanionic,prin care se excret unele medicamente acide de exemplupenicilinele;2).mecanismul cationic,prin care se excret bazele foartemulte medicamente;
- Importana acestor mecanisme rezid n faptul c ele pot fiinfluenate;
- De exemplu,probenecidul interfereaz cu mecanismul de secreie alacizilor i mpiedic secreia penicilinelor;consecutiv,concentraiaplasmatic a acestora va fi meninut crescut;
2.Excreia digestiv
- pe cale digestiv se elimin medicamente care nu se absorb din tubuldigestivstreptomicina,neomicina,apoi srurile de calciu,metalelegrele,sulfatul de magneziu,substanele care se elimin prin bil etc;
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
46/112
FARMACOLOGIA GENERAL
3.Excreia biliar- Ampicilina,eritromicina,tetraciclina,etc;
- Unele medicamente se elimin pe cale biliar i se resorb la nivelulintestinului subire urmeaz o circulaie entero-hepatic;de exempludigitoxina,hormonii tiroidieni;
4.Excreia pulmonar
- Pe cale pulmonar se elimin anestezicele generale inhalatorii;
5.Excreia cutanat
- Are loc prin secreia sudoripar;exemple:acid lactic,ioduri,bromuri;
6.Excreia lactat-Are o nsemntate deosebit ntruct,prin laptele matern se elimin
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
47/112
FARMACOLOGIA GENERAL
foarte multe medicamente prezente n sngele mamei;chiar i cantitimici din aceste medicamente pot fi toxice pentrusugar;exemple:morfin,barbiturice,alcool,anticoagulanteorale,cloramfenicol etc.;
7.Excreia salivar
- Arsenul,plumbul i stroniul n cazul unor expuneri profesionale seelimin prin saliv i produc leziuni ale cavitii bucale;
8.Excreia lacrimal
- Se elimin cantiti mic de ioduri,arsen,mercur etc.;
9.Excreia placentar- Prin placent se elimin practic toate medicamentele liposolubile i
neionizate (trec din sngele matern n cel fetal);
- Calea placentar are o importan cu totul special;
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
48/112
FARMACOLOGIA GENERAL
- Se pot produce intoxicaii grave la ft;exemple: morfina,sulfamidele;- n general,n graviditate i,mai ales n primele 3 luni, medicamentele
vor fi administrate extrem de redus numai n caz de necesitate;
- Unele medicamente produc malformaii congenitale foarte grave;deexemplu glucocorticoizii produc fisuri ale palatului,talidomidaproduce focomelie etc.;
Completare la metabolizarea medicamentelor
Exemple de reacii ale fazei I
A).Reacii de oxidare
1.Hidroxilarea aromatic: propranolol,fenobarbital,fenitoin,warfarin;2.Hidroxilarea alifatic: amobarbital,pentobarbital,ibuprofen,fenilbuta-
zon,digitoxin,meprobamat;
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
49/112
FARMACOLOGIA GENERAL
3.Dezalchilarea oxidativ
a).N-dezalchilare: morfin,etilmorfin,cafein,teofilin;
b).O-dezalchilare: codeina;
c).S-dezalchilare: 6-metiltiopurina;
4.N-oxidarea: anilina,paracetamol,nicotina;5.S-oxidarea: tioridazina,cimetidina,clorpromazina;
6.Dezaminarea: paracetamol,amfetamin;
7.Desulfurarea: tiopentalul;
Toate aceste reacii sunt dependente de citocromul P-450.
Exist i cteva reacii de oxidare independente de citocromul P-450.
1.Dehidrogenri: etanolul;
2.Oxidri aminice: adrenalina,feniletilamine;
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
50/112
FARMACOLOGIA GENERAL
B).Reacii de reducere:nitrobenzen,cloramfenicol,clonazepam,dantrolen (nitro-reduceri);
C).Reacii de hidroliz
1.Esteri:procain,succinilcolina,clofibrat,metilfenidat,aspirin;
2.Amide:procainamida,lidocaina,indometacin.Exemple de reacii ale fazei a-II-a
A).Glucurono-conjugare: acidul glucuronic UDP;morfina,paracetamolul,diazepam,digitoxin,digoxin etc.;
B).Glutation-conjugare:glutation (GSH);paracetamol,acid etacrinic;
C).Glicino-conjugare:glicina; acid salicilic,acid benzoic,acidnicotinic,acid colic i acid dezoxicolic;
D).Sulfo-conjugare:fosfo-adenozin-sulfat; anilina,paracetamol,estrona;
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
51/112
FARMACOLOGIA GENERAL
Tot reacii ale fazei a-II-a sunt i cele de acetilare: 1).Acetil-CoA;sulfamide,izoniazid,dapsona,mescalina;2).metilare; S-adenozil-metionina; dopamina,adrenalina,histamina etc.;
Inducia enzimatic.Exemple.
1.Carbamazepina - carbamazepina,clonazepam,itraconazol;
2.Fenobarbitalul - barbiturice,cloramfenicol,anticoagulantecumarinice,digitoxina,fenitoina,fenilbutazona,chinina,testosteron,estradiol,itraconazol,cortizon,desmetilimipramina etc.
3.Fenitoina - cortizonul,dexametazona,digitoxina,teofilina;
4.Rifampicina - anticoagulantecumarinice,digitoxina,metadona,glucocorticoizi,metoprolol,contraceptive orale,propranolol,itraconazoletc.
Inhibiia enzimatic.Exemple.
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
52/112
FARMACOLOGIA GENERAL
1.Cimetidina - diazepam,warfarina,clordiazepoxid,etc.2.Disulfiram - etanol,fenitoina,warfarina;
3.Ketoconazol - astemizol,terfenadina,ciclosporina;
5.Sucul de grapefruit conine unele substane care inhib CYP 3A4 i
implicit metabolizarea unor medicamente:alprazolam,atorvastatina,cisaprida,ciclosporina,midazolam,trazolam.
FARMACODINAMIE GENERAL
- Studiaz efectelemedicamentelor i mecanismele prin care se
produc aceste efecte;- Mecansimele sunt de 4 tipuri: chimice,fizico-chimice,enzimatice i
receptoriale;
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
53/112
FARMACOLOGIA GENERAL
1.Mecanisme chimice
- n general,puine medicamente acioneaz printr-un mecanism purchimic;
- De exemplu: NaHCO3 + HCl NaCl + H2CO3 CO2 + H2O
2.Mecanisme fizico-chimice- Dextranii cresc PA prin creterea presiunii coloid-osmotice;Manitolul
mpiedic resorbia apei i electroliilor prin creterea presiuniiosmotice la nivelul tubului contort proximal;
3.Mecanisme enzimatice
- Unele vitamine sunt co-enzime ale unor procese metabolice;- Fizostigmina este inhibitor reversibil de colinesteraz;
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
54/112
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
55/112
FARMACOLOGIA GENERAL
- Unele medicamente inhib monoamino-oxidaza (MAO) de la nivelulmitocondriilor;MAO este responsabil de metabolizarea serotoninei(5-HT) i a catecolaminelor;IMAO: fenelzina,tranilcipromina;
- Altele inhib ciclo-oxigenaza (COX-1,COX-2) precum AINS( aspirina,indometacina,fenilbutazona,celecoxib )etc;
4.Mecanisme receptoriale
Majoritateamedicamentelor acioneaz asupra receptorilorfarmacologici;
- Receptorul = un component al celulei sau organismului care
interacioneaz cu un medicament i declaneaz o succesiune deprocese biochimice care n final conduc la efectul/efectelemedicamentului respectiv;
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
56/112
FARMACOLOGIA GENERAL
- Receptorii sunt elementul central asupra cruia s-au focalizatcercetrile de farmacodinamie;
- Receptorii farmacologici sunt macromolecule proteice,situai nmajoritatea lor la nivelul membranei celulare;
- Exist receptori intracelulari ,n nucleu sau mitocondrii;
- Structural sunt alctuii din 2 sau 3 subuniti:
- 1.subunitatea de recunoatere recunoate ligandul;
- 2.subunitatea efectoare care elaboreaz rspunsul biologic;
- 3.subunitatea de cuplare sau de amplificare determin o
augmentare a semnalului produs de fixarea ligandului pe receptori;- Receptorii farmacologici se clasific n 4 clase:
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
57/112
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
58/112
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
59/112
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
60/112
FARMACOLOGIA GENERAL
1.RECEPTORI IONOTROPI
- Sunt proteine membranare care posed un site de cuplare aligandului la nivelul poriunii extracelulare;
- Un ansamblu oligomeric de subuniti grupate n jurul unui canalionic ;
- Multe medicamente acioneaz prin imitarea/ blocarea unor liganziendogeni care regleaz fluxul ionilor prin canalele membranare;
- Liganzii naturali: acetilcolina (Ach),serotonina,GABA i acidulglutamic;
- Fiecare receptor transmite un semnal ce traverseaz membranacelular i crete conductana pentru un anumit ion;se modific astfelpotenialul de membran;
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
61/112
FARMACOLOGIA GENERAL
- Achdetermin deschiderea canalului de Na+ cuplat cu receptorulnicotinic al Ach (NAChR),permind trecerea unui flux de Na+ ninteriorul celulei.Acesta va determina apariia unui potenialpostsinaptic excitator,n fapt o depolarizare;
- Receptorul nicotinic (N) pentru Ach este unul din cei mai bine
caracterizai i studiai receptori ;- Este un pentamer format din 5 subuniti polipeptidice : 2 , 1 , 1 i 1
.Fiecare subunitate are GM ntre 43 000 i 50 000 daltoni;
- Receptorii ionotropi sunt acionai de NT care produc un efectfoarte rapid cteva milisecunde;
- Receptori inotropi: GABAA ,NMDA (N-metil-D-aspartat),AMPA
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
62/112
FARMACOLOGIA GENERAL
(- amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolpropionat) i KA (kainat,acidkainic) ;
- Reglarea acestor receptori ionotropi se face prin mecanisme defosforilare i endocitoz;
- Aceste mecanisme particip la procesele deplasticitate sinaptic de lanivelul SNC (memorie i nvare);
2.RECEPTORII METABOTROPI
- Sunt receptori cuplai cu proteinele G;
- Efectorul este fie o enzim fie un canal ionic;
- Sunt receptori care aprain unei suprafamilii de receptori receptori nserpentin;
- Au o structur monomeric i sunt alctuii din 7 segmentetransmembranare.Lanul polipeptidic traverseaz de 7 ori
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
63/112
FARMACOLOGIA GENERAL
membrana celular;- Exemple: receptorii adrenergici (pentru catecolamine),serotonin,Ach
(receptorii muscarinici M),hormoni polipeptidici (muli),receptoriivizuali (de la nivelul celulelor cu conuri i bastonae);
- Mecanismul de transmitere a semnalului : ligandul agonist(catecolamine,Ach) este nglobat ntr-un buzunar format la nivelulporiunii transmembranare a receptorului;
- Modificarea conformaional a acestei poriuni este transmis anseicitoplasmatice a receptorului.Aceasta va activa o protein G ce vafavoriza nlocuirea GDP cu GTP.Un rol esenial n interaciuneareceptorului cu proteina G l joac aminoacizii celei de-a treia ansecitoplasmatice.
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
64/112
FARMACOLOGIA GENERAL
3.RECEPTORI CUPLAI CU KINAZE (I NRUDII)- Sunt un grup mare i eterogen de receptori membranari;
- Sunt acionai de liganzi cu structur proteic;
- Au oporiuneextracelulari oporiuneintracelular ;
- Poriunea intracelular posed activitate enzimatic (kinazic sauadenilatciclazic );
- Receptorii pentru insulin,citokine i factori de cretere,factorulnatriuretic atrial ;
- Efectul apare n cteva ore;
- Mecanismele efectoare difer n cadrul celor dou subtipuri(kinaz,AC);
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
65/112
FARMACOLOGIA GENERAL
4.RECEPTORII NUCLEARI
- Sunt receptori care regleaz transcripia genelor;
- Deseori receptorul se afl n citoplasm;
- Aici se cupleaz cu ligandul,se formeaz un complex care migreaz la
nivelul nucleului;- Receptorii pentruglucocorticoizi,hormonii tiroidieni,acidul retinoic ivitamina D;
- Structura este monomeric iar cuplarea se face prin ADN;
PROTEINELE G I MESAGERII DE ORDINUL II (SECUNZI)
Cei mai muli liganzi extracelulari (ec) acioneaz prin cretereaconcentraiei ic de mesageri secunzi: AMPc,Ca2+,fosfatidilinozitol(PINZ);
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
66/112
FARMACOLOGIA GENERAL
Transmiterea semnalului presupune 3 etape:A).Ligandul ec este detectat de receptorul de pe suprafaa celular;
B).Receptorul se ntoarce i declaneaz activarea proteinei G de pe faacitoplasmatic a membranei celulare;
C).Proteina G acioneaz asupra unui efector = o enzim sau un canalionic ,care va conduce la modificri ale concentraiei ic de mesagersecund;
Histamina se cupleaz cu receptorul i determin activarea unei proteineGs,care stimuleaz AC i care favorizeaz transformarea ATP n AMPc;
Liganzi care au ca mesager secund AMPc:ACTH,catecolaminele(receptorii ),FSH,glucagonul,histamina (H2),prostaciclina,PGE2,etc.
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
67/112
FARMACOLOGIA GENERAL
Proteine G cu receptorii i efectorii corespunztori:1.Gs receptorii pt. amine beta-adrenomimetice,serotonin,histamini
foarte muli hormoni;este stimulat AC i crete AMPc;
2.Gi1,Gi2,Gi3 - receptorii pt. amine alfa2 adrenomimetice,Ach(M),serotonin i opioide; inhib AC i scade AMPc;se deschid canaleK+de la nivelul inimii,cu scderea frecvenei cardiace;
3.Gq receptorii pt.Ach (M),serotonin (5-HT1c),bombesin etc.;efectoruleste fosfolipaza C (PLC),care va conduce la desfacerea PINZ n IP3(inozitoltrifosfat) i DAG (diacilglicerol);consecutiv ,va crete Ca2+citoplasmatic.
- Receptorii cuplai cu proteinele G aparin familiei receptorilor nserpentin;
- Sunt denumii astfel ntruct lanul polipeptidic traverseaz
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
68/112
FARMACOLOGIA GENERAL
membrana celular ca un arpe,de 7 ori (7 TM);- Receptorii pentru amine adrenergice,serotonin,foarte muli
hormoni,substane odorante i receptorii vizuali aparin acesteifamilii;
- Mesageri de ordinul II:
1.Adenozin-monofosfatul ciclic (AMPc)
AMPc mediaz cteva efecte: degradarea glucozei (n ficat) i atrigliceridelor (n esutul adipos) efecte ale catecolaminelor(A,NA);reinerea apei de ctre rinichi efect al ADH =vasopresina;asigur homeostazia calciului reglat deparathormon;creterea frecvenei cardiace i a forei de contracie ainimii efecte beta-adrenergice ale catecolaminelor;regleazproducia de corticosteroizi i hormoni sexuali aciuni ale
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
69/112
FARMACOLOGIA GENERAL
corticotrofinei i ale FSH;relaxarea musculaturii netede etc.;- Majoritatea aciunilor AMPc sunt consecina stimulrii unor protein-
kinaze,care determin fosforilarea unor substrate;
- Metabolizarea AMPc are loc sub aciunea unor fosfodiesteraze(PDE),care transform AMPc n 5-AMP;
- Unele metilxantine,precum cafeina i teofilina,acioneaz prininhibiia competitiv a metabolizrii AMPc (inhib PDE);
2.Calciul i fosfatidilinozitolul (PINZ)
- Liganzii (hormoni,NT,factori de cretere) se leag de receptorii cuplai
cu proteinele G (GCPR) sau ali receptori (pentru tirozin-kinaz) idetermin activarea unei enzime membranare fosfolipaza C (PLC);
- PLC determin clivarea unui component membranar,fosfatidilinozitol-4,5-difosfat (PIP2) n 2 mesageri secunzi:
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
70/112
FARMACOLOGIA GENERAL
diacilglicerolul(DAG) i inozitol-1,4,5-trifosfat (IP3);- DAC este limitat la membran i activeaz protein-kinaza C;
- IP3este hidrosolubil,difuzeaz n citoplasm i elibereaz Ca2+ dindepozite;
-Calciul eliberat se leag de calmodulin,iar aceasta regleaz alteprotein-kinaze (dependente de Ca2+);
- Calea PINZ este mult mai complex dect cea a AMPc;
3.Guanozin-monofosfatul ciclic (GMPc)
- GMPc este mesager secund doar pentru cteva tipuri celulare n
comparatie cu AMPc;- La nivelul mucoasei intestinale i a musculaturii netede vasculare
semnalizarea mediat de GMPc este n strns legtur i cu AMPc;
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
71/112
FARMACOLOGIA GENERAL
- Ligandul determin stimularea GC;GC stimuleaz sinteza GMPc dinGTP;
- Creterea GMPc n mn vascular produce relaxare prin intermediulunor protein-kinaze,care determin defosforilarea miozinei;
- Achi histaminaproduc vasodilataie mediat de oxidului nitric(NO); acesta este sintetizat la nivelul celulelor endoteliale i activeazGC;NO sau EDRF=endothelium-derived relaxing factor;
Cinetica reaciei ligand-receptor
Ligandul= o substan care interacioneaz cu receptorii farmacologici;Liganzi endogeni= hormoni,polipeptide,NT etc.i liganzi exogeni =xenobioticele;
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
72/112
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
73/112
FARMACOLOGIE GENERAL
- Cinetica reaciei ligand-receptor este asemntoare reaciei enzim-substrat;- Ligandul (M) se combin cu receptorul printr-o reacie simpl,reversibil:
- M + RMRrspuns (efect) ; aceast reacie se desfoar sub aciunea a2 constante: k1= constanta de asociere i k2 = constanta de disociere;
- Cinetica M-R se caracterizeaz prin 2 mrimi: afinitatea i activitatea
intrinsec (AI);- 1.Afinitatea.Fiecare M are o anumit afinitate pentru receptor;cu ct
afinitatea este mai mare cu att rspunsul sau efectul va fi mai mare;termenulde afinitate este folosit doar n cazul experimentelor in vitro,pe preparateizolate;n cazul organismului n totalitate afinitatea este nlocuit cu termenuldepoten;potena este cu att mai mare cu ct doza de M necesar unui efect
este mai mic.Afinitatea poate fi dedus i calculat i din graficul curbeidoz-rspuns;conform acesteia,afinitatea = log.conc. molare care produce sau 50% din efectul maxim.
- 2.Activitatea intrinsec(AI).Se definete ca fiind conc.molar dintr-un M
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
74/112
FARMACOLOGIE GENERAL
care produce un rspuns (efect) maxim n comparatie cu alt M = standard; - Dou M pot aveaAIdiferit,chiar dac au aceeai afinitate;
- Pe preparate izolateAIse numete eficacitate/eficien;
- n practica medicalAIse numete intensitatesau efect maxim;
- AI are valori cuprinse ntre 0 i 1; AI = Ea/Es;
Clasificarea liganzilor
Liganzii se clasific n 5 clase:
1.Liganzi agoniti.Prin interaciunea cu R determin o activare aacestuia.Liganzii agoniti au afinitate pentru R i au AI.Achacioneazagonist pe R muscarinici i nicotinici.Adrenalinaacioneaz agonist pe R
adrenergici (1, 2,1, 2 i3). Salbutamolul este agonist al R2-adrenergici.2.Liganzii antagoniti.Prin cuplare cu R mpiedic accesul agonitilor.Nu produc
o activare ci o blocare a R.Nu rezult nici un rspuns al R.
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
75/112
FARMACOLOGIA GENERAL
Antagonitii au afinitate dar nu au AI.Atropina = antagonist al Rmuscarinici.Propranololul = antagonist al R- adrenergici;
3.Liganzi agoniti pariali. Au afinitate pentru R.AI este prezent dar mult maislab dect n cazul agonitilor puri.-blocantelen doze mici,la cei cu tonussimpatic sczut,acioneaz agonist;n doze mari au aciune antagonist;
4.Liganzi agoniti inveri.Diazepamuleste o BZD cu aciune anxiolitic.Efectul apare datorit unei aciuni agoniste pe R GABAA.Unele beta-carboline,prin aciune pe aceeiai receptori,determin efectecontrarii,nelinite etc;
5.Liganzi agoniti-antagoniti.Morfina este un analgezic opioid cu aciuneagonist pe R,i .Pentazocinaacioneaz agonist- i antagonist-.
Interaciunea L (M)-R.Tendina unui M de a se lega (cupla) de un R estecondiionat de afinitateiar capacitatea de a activa un R este dat de
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
76/112
FARMACOLOGIE GENERAL
eficacitate.Receptorii farmacologici nu sunt formaiuni fixe.Numrul lor este condiionat de
prezena/absena unui agonist/antagonist n biofaz= spaiul n care se aflR;
Dac ligandul se gsete n concentraii crescute timp ndelungat la nivelul
biofazei numrul R va scdea i implicit rspunsul biologic (efectul).Procesulse numete desensibilizare ,hiporeglare sau down-regulation.
Scderea numrului de R2-adrenergici la nivelul bronhiilor pacienilor cu astmbronic tratai timp ndelungat cu 2-adrenomimetice(salbutamol,fenoterol,terbutalin etc.);
Dac scade concentraia de ligand n biofaz va crete numrul de R.Fenomenul se
numete hipereglare sau up-regulation.Creterea numrului de R beta-adrenergici la ntreruperea brusc a beta-
blocantelor la pacienii cu angina pectorala.
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
77/112
FARMACOLOGIA GENERAL
DOZA.DEFINIIA DOZEI.TIPURI DE DOZ.RELAII DOZ-RSPUNS
Definiie: Doza (D) este cantitatea de M care produce un anumit efect saurspuns la om sau animal.Efectul poate fi terapeutic (benefic) sau nedorit;
- De regul toate M n D mai mari dect cele terapeutice produc efecte nedorite; - Exist o D care nu produce un efect vizibil (D subliminal);
- Dozele se mpart n:
1.Doza terapeutic
- Este D care produce un efect terapeutic favorabil;
- D terapeutic poart denumirea de D eficace (eficient) n cazulexperimentelor pe animale;
- Exist 3 dimensiuni ale D terapeutice: minime,medii i maxime;
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
78/112
FARMACOLOGIA GENERAL
a).D terapeutic minim = D care produce un efect terapeutic la cca 25 % dinanimale sau bolnavi (DE 25);
b).D terapeutic medie = D care produce un efect terapeutic la 50 % din animalesau bolnavi (DE 50);*n practica medical se folosete DE 50;
c).D terapeutic maxim = D sau cantitatea maxim de M care poate fi
administrat fr s produc efecte toxice;se mai numete D tolerat (DE 100);2.Doza toxic
- Este ntotdeauna mai mare dect D terapeutic;
- n practica medical D toxice se msoar prin observarea efectelor toxice;
- n practica experimental D toxice se apreciaz prin msurarea letalitii;
3.Doza letal- Este D care produce moartea animalului de experien;
- n practica medical acest tip de D nu apare dect n cazul unor grave greeli
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
79/112
FARMACOLOGIA GENERAL
terapeutice;- Este o D care se folosete frecvent n farmacologia experimental;
- Letalitatea este expresia cea mai clar a toxicitii unui M;
- D letal are i ea 3 dimensiuni: minim (DL 25),medie (DL 50) i maxim (DL100);de regul se folosete DL 50 = D letal la care mor 50 % din animalele de
experien;Aceste tipuri de doze ne ajut s aflm n ce msur creterea D terapeutice
determin apariia efectelor toxice;exist 2 mrimi care analizeaz relaiadintre D terapeutice i cele toxice:
1.Zona maneabil (marginea de siguran)
ZM = Dt maxim Dt minimCu ct ZM este mai mare cu att toxicitatea uni M este mai redus;
2.Indicele terapeutic (IT)
La om : IT = Dtox.50 /DE 50 ;
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
80/112
FARMACOLOGIA GENERAL
La animal: IT = DL 50/DE 50;Pentru majoritatea M IT are valori peste 10; cu ct acest IT este mai mare cu att
toxicitatea M este mai redus;exist unele M foarte active precumcardiotonicele cu IT = 2-3 foarte mic;
Alte tipuri de doze
1.Doza de atac (Da) = D care se administreaz la nceputul tratamentului,ncazurile M la care efectul se instaleaz mai lent;Da folosite la nceputultratamentului insuficienei cardiace;
2.D de ntreinere (D) = o D mai mic dect Da;are rolul de a menine oconcentraie eficace constant de M n snge;
3.Doza total = D care se administreaz pe toat durata unui tratament;sefolosete n cazul citostaticelor;
4.Doza/zi= doza care se administreaz n decursul a 24 de ore;
5.Doza/Doz = doza care se administreaz o singur dat;
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
81/112
FARMACOLOGIA GENERAL
Exprimarea dozelorD se exprim n grame (g) i n submultipli ai gramului (mg i mcg sau g );
- Sulfatul de magneziu (10-30 g); atropina fiole de 1 mg;diazepam fiole de 10mg;fenobarbitalcomprimate de 15 mg i de 100 mg; digoxina se exprim ng (1 comprimat are 250 g sau 0,250 mg);vitamina B12se gsete sub form
de fiole de 50 i de 1000 g; 1 g este exprimat prin 1 (vitamina B12 de 1000 )- Alte exprimri ale D sunt n UI = uniti internaionale; heparinaconine5000 UI/ml i 25000 UI/flacon (5 ml);insulina conine 40 UI/ml i 400UI/flacon (10 ml);exist i insuline care conin 100 UI/ml;penicilinele Gsodic i potasic conin 400 000 UI,1 000 000 UI i 5 000 000 UI/f lacon;
- n medicina experimental se folosesc i exprimri n moli,moli i moli.
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
82/112
FARMACOLOGIA GENERAL
Calcularea dozelor la copii1.Formula lui Young
Dc = (A / A + 12) x Da
2.Formula lui Velluda
20 ani 1/1 Da
15 ani Da10 ani Da
5 ani Da
4 ani 1/6 Da
3 ani 1/8 Da
2 ani 1/10 Da
1 an 1/12 Da .
La copii dozele se stabilesc prin raportare la greutate sau suprafat .
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
83/112
RELAII DOZA-RASPUNSPentru a nelege interaciunea M-R este nevoie de o
cuantificare a relaiei dintre M i efectul acestuia;
ntruct mrimea (gradul) efectului unui M estefuncie de cantitatea administrat vom exprimaaceast relaie prin noiunea de curb doz-rspuns.
De obicei rspunsul la M este gradat rspunsulcrete continuu (pn la o capacitate maxim
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
84/112
a sistemului respectiv) dup D crescute progresiv.Curbele doz rspuns conduc la nite principii
care sunt aceleai la animal sau la om.
Totui,obinerea de informaii din curbele doz rspuns la om este dificil i comport anumiteriscuri/pericole.De aceea este indicat a se folosiinformaii care provin din aceste curbe doz
rspuns obinute pe animale.1.Rspunsul cuantic
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
85/112
Este vorba de o curb doz rspuns cuantic;Se mai numete i legea totul sau nimic;
Aceste tip de relaie este util pentru studiul noilor M
anticonvulsivante (eficacitatea acestora ncontrolul convulsiilor epileptice la om).Acestemedicamente sunt evaluate iniial prin testareaeficacitii asupra convulsiilor induse
experimental.Fenobarbitalul(anticonvulsivant)se comport astfel;
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
86/112
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
87/112
Din curba doz rspuns cuantic se poate apreciafrecvena cu care fiecare D produceefectul/rspunsul dorit intr-o populaie.
De asemenea este util n aprecierea sensibilitii lafenobarbital a ntregii populaii.Aceasta deriv dincalculul DE50 (D eficace 50%,D care asigurprotecia fa de convulsii la 50% din animale).
DE50 poate fi obinut din curba doz rspuns(linia ntrerupt).DE50 pentru fenobarbital
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
88/112
n aceast populaie este de circa 4 mg/kg.O alt caracteristic important a aciunii
medicamentului (fenobarbital) este efectul toxic
cel mai grav fiind moartea animalelor.Din a doua curb se poate calcula DL50 (D careproduce moartea la 50% din animale(40mg/kg).Din comparaia celor dou tipuri de doze
putem aprecia sigurana medicamentului.Raportul DL50/DE50 = indicele (indexul) terapeutic
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
89/112
sau marginea de siguran.IT pentru fenobarbital(ca anticonvulsivant)este de
10 (40:4).
Ca regul general medicamentele trebuie s aib unIT mare,peste 10.
Totui unele medicamente (glucoziziicardiotonici/digitalicele digoxina) dei au ITfoarte mic (IT=2) se folosesc n continuare ntratamentul ICC.
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
90/112
2.Rspunsul gradatAcest tip de rspuns se ntlnete mult mai frecvent.
Dac administrm doze crescute (la un singur
animal/individ) vom obine rspunsuricrescute.Se obine astfel o curb doz rspunspentru un singur animal.
Exemplu efectul L-noradrenalinei asupra
frecvenei cardiace la cobai.Rezulatele obinute pecinci animale diferite sunt exprimate grafic (a-e).
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
91/112
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
92/112
La animalul ase observ o cretere uoar a FC la odoz de 0,001 mcg/kg.Dac se cresc dozele pn la1 mcg/kg se obine un maximum al FC de 80/min.
La cealalt extrem,la animalul e,la doze sub 0,3mcg/kg nu se obsserv nici un efect iar efectulmaxim apare numai la doze de circa 100 mcg/kg.
In acest tip de relaie doz rspuns (pe un singur
animal) nu putem afla prea multe despre gradulde variabilitate a rspunsului ntr-o populaie
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
93/112
(de animale).Variabilitatea este reflectat ndeosebide aceast familie de curbe (a-e) doz rspuns.
DE50 n acest tip de curb este doza care produce
50% din efectul maxim la un singur animal.La cobaiul e rspunsul maxim este 80/min (FC).
50% din acest rspuns este 40/min.
Doza care produce acest efect (40/min) la cobaiul eeste de 3 mcg/kg.
Sensibilitatea medie a tuturor animalelor poate fi
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
94/112
evaluat prin calcularea mediei DE50 din cele 5curbe doz rspuns.
Dozele din cele dou figuri sunt reprezentate n
realitate prin logaritmul lor (logD).Potena i acitivitatea intrinsec.
Potena este o alt caracteristic a medicamentelorcare poate fi obinut din comparaia valorilor
DE50.
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
95/112
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
96/112
n imaginea anterioar sunt prezentate 3 curbe dozrspuns pentru 3 medicamente (a,b,c) ipoteticecare cresc FC.
Medicamentele ai bproduc un acelai rspuns(cresc FC la circa 80/min).De fapt curba doz rspuns pentru medicamentul aeste situat maila stnga fa de cea a medicamentului b.
Acest fapt arat c a este mai potent dect b deoarecedoza n cazul aeste mai mic dect n cazul b.
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
97/112
Potena diferit pentru cele dou medicamente aibeste dat de raportul DE50 b/DE50 a,adic 3/0,3= 10.
Astfel medicamentul a este de 10 ori mai potentdect medicamentul b.
Medicamentul c are un efect maxim mai redus dectcelelalte dou (ai b).Medicamentul c are astfel o
activitate intrinsec mai redus dect celaltedou.
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
98/112
Medicamentele a i b sunt agoniste depline i au AI=1.Medicamentul c este denumit agonist parial iare o AI de 0,5 deoarece efectul su maxim estejumtate din efectul maxim al medicamentelor ai b.
Potena medicamentului c este ns aceeai cu amedicamentului b deoarece ambele medicamente
au aceeai DE50 (3 mcg/kg).DE50 este acea dozcare produce din efectul maxim al unuimedicament.
FARMACOLOGIA GENERAL
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
99/112
FARMACOLOGIA GENERAL
Relaiile dintre medicamente
1.Relaii de indiferen
nseamn c n cazul co-administrrii a dou M nu exist nici o influen a unuiaasupra celuilalt (farmacocinetic,dinamie etc);n realitate rareori se ntmpl
acest tip de relaii;2.Relaii de sinergism
nseamn creterea efectului unui M de ctre un alt M.Exist sinergism de adiie(sumaie) i sinergism de potenare.
Sinergismul de adiie : Ef = (E1 + E2) (suma celor dou efecte).De exemplumorfina(analgezic opioid) administrat mpreun cu petidina (tot analgezicopioid) d natere la un sinergism de adiie.
Sinergismul depotenare : Ef(E1 + E2).De exemplu potenarea efectuluineuroleptic al clorpromazineide ctre diazepam (un anxiolitic).
FARMACOLOGIA GENERAL
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
100/112
FARMACOLOGIA GENERAL
3.Relaii de antagonism- Antagonism = blocarea/inhibarea efectului unui M de ctre alt M;
- Antagonismul este de trei tipuri: chimic,biologic i fiziologic;
3.1.Antagonismul chimic
- Se mai numete i antidotism;
- Exemple: bicarbonatul de sodiu antagonizeaz acidul clorhidric dinstomac;chelatorii = substane care fixeaz ireversibil ali compui(deferoxamina fixeaz fierul n exces);
3.2.Antagonismul biologic
- Se realizeaz la nivelul receptorilor farmacologici;
- Este de dou tipuri: competitiv i necompetitiv;- a).Antagonismulcompetitivantagonitii ocup prin competiie
receptorii,mpiedic astfel accesul agonitilor;atropina = antagonist alreceptorilor M ai Ach;fentolamina = antagonist al receptorilor
FARMACOLOGIA GENERAL
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
101/112
FARMACOLOGIA GENERAL
1i 2 adrenergici ;propranololul = antagonist al receptorilor (1,2 i 3) -adrenergici (este un - adrenolitic neselectiv)/ mpiedic efectele stimulriibeta-adrenergice;
- Antagonismul competitiv poate fi reversibil sau ireversibil;
- Atropina (antagonist al receptorilor M ai Ach) poate fi ndeprtat de pe acetireceptori dac administrm Ach n exces antagonism reversibil;
- Fenoxibenzamina ( - adrenolitic neselectiv) este un antagonist ireversibil alreceptorilor - adrenergici (1 i 2);efectul este de lung durat,dispare numaidup ce se resintetizeaz noi molecule de receptor;
- b).Antagonismulnecompetitiv
- Se realizeaz prin modificri alosterice sau conformaionale ale R;
- Papaverina(spasmolitic) scade/abolete contracia mn produs de Ach saude histamin;
3.3 Antagonismul fiziologic
FARMACOLOGIA GENERAL
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
102/112
FARMACOLOGIA GENERAL
Histamina determin PA prin aciune pe receptorii H1;adrenalinaantagonizeaz acest efect i determin PA prin aciune pe ali receptori (1 adrenergici).
Relaia structur activitate farmacodinamic
1.M cu structur chimic foarte diferit i au efecte similare; C2H5 O C2H5(eterul etilic) i N
2O (protoxidul de azot);ambele sunt AG (produc narcoz);
2.M cu structur chimic foarte asemntoare dar efecte diferite; hormoniicorticosteroizi pot avea efecte glucocorticoide antiinflamatoare,imunosupresive etc.) sau mineralocorticoide (reinerea apei n organism);
3.M cu structur chimic similar dar diferit totui prin prezena unuiradical;de exemplu adrenalinai noradrenalina;ambele au nucleu comun
dar catena lateral prezint o grupare CH3 (n cazul adrenalinei);efectelesunt asemntoare dar nu absolut identice;
4.Seriile omoloage.Izomerii L i D posed activitate farmacodinamicdiferit;noradrenalina (L) natural este de 100 de ori mai puternic dect
FARMACOLOGIA GENERAL
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
103/112
FARMACOLOGIA GENERAL
cea sintetic (D);FARMACOTOXICOLOGIE GENERAL
Studiaz efectele nedorite,secundare sau adverse ale medicamentelor.Acesteefecte se pot clasifica n 4 clase principale: efecte adverse toxice,efecte adversealergice,reacii de idiosincrazie (farmacogenetice) i reacii de rezisten.
1.Efecte adverse toxice- De regul apar la creterea dozelor de M;aceste efecte toxice reproduc la o scar
mult mai mare efectele farmacodinamice normale ale M;
- La persoanele cu hiperreactivitate (condiionat genetic sau de altesituaii),chiar i dozele terapeutice pot produce efecte toxice;digoxina poateproduce o toxicitate crescut n condiii de hipopotasemie (chiar dac doza
este potrivit);- Citostaticele produc efecte adverse toxice (digestive,hematologice) chiar i la
doze normale,terapeutice;
FARMACOLOGIA GENERAL
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
104/112
FARMACOLOGIA GENERAL
- Antibioticele aminoglicozide produc nefrotoxicitae i ototoxicitate;- Hemoragiile consecutive supradozrii heparinei sau a acenocumarolului sunt
tot o expresie a toxicitii;paracetamolul produce hepatotoxicitate;
2.Efecte adverse alergice
- Efectele alergice apar independent de doz i nu sunt condiionate de efectul
farmacodinamic;- Sunt efecte adverse care apar extrem de frecvent;teoretic,efectele alergice artrebui s apar n legtur cu o structur proteic;
- Exist puine M cu structur proteic i totui frecvena acestora este unafoarte mare;M (hapten sau Ag incomplet) prin legarea de fragmente proteiceale organismului devine Ag complet care stimuleaz apariia Ac (Ig E =
reagine).n cazul readministrrii M se declaneaz reaciile alergice;- Reaciile alergice constau n erupii cutanate,bronhospasm i chiar astm
bronic (aspirin),agranulocitoz (aminofenazon),nefrit,vasculit etc.
FARMACOLOGIA GENERAL
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
105/112
FARMACOLOGIA GENERAL
I.Reaciile alergice de tip I (imediate,anafilactice)
- Sunt reacii mediate de Ig E cunoscute ca alergii simple;
- n urma conflictului Ag-Ac de produce degranularea mastocitelor cu eliberareaunor mediatori ai anafilaxiei precum histamina (autacoid/hormon
local),leucotriene,SRSA (slow reacting substance of anaphylaxis) = cistein-leucotriene;
- Manifestrile constau n erupii cutanate,urticarie,bronhospasm,edem alergici ocul anafilactic (manifestarea cea mai grav);
- Anafilaxia sau ocul anafilactic este o form extrem de manifestare ahipersensibilitii imediate.Mediatorii eliberai din bazofile/mastocite produc
bronhoconstricie,edem tisular masiv i colaps cardiovascular.Este o stareclinic cu risc vital.Exemple:penicilinele,heparinele,substanele radiologice decontrast,dextranii,streptokinaza etc.
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
106/112
FARMACOLOGIA GENERAL
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
107/112
FARMACOLOGIA GENERAL
II.Reaciile alergice de tip II (citotoxice)- Sunt reacii ndreptate mpotriva unor celule ale organismului;
- n urma administrrii M se produce un conflict Ag-Ac (Ig G,Ig M) careconduce la distrugerea unor populaii celulare;
- Agranulocitoza produs de aminofenazon,anemia hemolitic dup vitamin
K sintetic,purpura trombocitopenic produs de heparin,chinin;- Unele boli autoimune precum tiroidita autoimun Hashimoto;
III.Reaciile de tip III (prin complexe imune)
- Hipersensibilitatea de tip III se produce cnd Ac reacioneaz cu un Ag solubil;
- Complexul Ag-Ac activeaz complementul sau se poate ataa de mastocite
pentru a elibera mediatorii;- Mastocitele sunt stimulate i de C3a;
- Boala serului,glomerulonefrita;
FARMACOLOGIA GENERAL
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
108/112
FARMACOLOGIA GENERAL
- Lupusul eritematos diseminat recunoate participarea acestui tip de reaciealergic;
IV.Reaciile alergige de tip IV
- Produc anafilaxia tisular i sunt reacii tardive sau ntrziate;
- Prototipul acestui tip de reacie este reacia la tuberculin (idr) = o reacie
inflamatorie local la proteinele din culturi de bacil tuberculos la un pacientcare a fost sensibilizat anterior,fie printr-o infecie ,fie printr-o imunizare;
- Particip LT sensibiliazate care elibereaz diverse citokine i limfokine;acest tip de reacii st la baza unor boli autoimune;
- Reacia de respingere a grefei,dermatitele de contact recunsc acest tip dereacie alergic;
Reacii anafilactoide.Eliberarea de mediatori se produce fr participarea unuiconflict Ag-Ac.Exemple: morfina,dextranii,atropina, hidrolizateleproteice,srurile biliare;
FARMACOLOGIA GENERAL
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
109/112
FARMACOLOGIA GENERAL
Anafilatoxinele- Sunt fragmentele C5a,C4a i C3a produse n timpul activrii complementului;
- Anafilatoxinele se leag de receptori specifici de pe suprafaa celular ifavorizeaz inflamaia prin stimularea chemotactic a neutrofilelor i activareamastocitelor;
3.Reacii de idiosincraziea).Reacii inaparente
- Se refer la acele reacii care apar la prima administrare a unui M;
- De obicei reaciile alergice apar la a doua sau a treia administrare a unui M ;
- Reacii idiosincrazice inaparente se noteaz n cazul penicilinei;explicaia ar fi
o alergizare prealabil la mucegaiul din care se obine penicilina;b).Reacii farmacogenetice
- Unii autori le consider numai pe acestea reacii de idiosincrazie;
FARMACOLOGIA GENERAL
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
110/112
FARMACOLOGIA GENERAL
- Se datoreaz unor modificri genetice i apar doar la anumite persoane;- Apneea prelungit la succinilcolin (suxametoniu);
- Anemia hemolitic la primachin la cei cu deficit de G6-P-DH;
4.Reacii de rezisten (toleran)
- Scderea efectului la administrarea repetat a unui M.
- Tolerana acut (tahifilaxie) se refer la diminuarea rapid,acut a efectuluiunui M la administrri repetate.Exemplu:efedrina = un adrenomimetic carefavorizeaz eliberarea de catecolamine din depozite i astfel PA.Dup ctevaadministrri PA va ca urmare a epuizrii depozitelor de catecolamine;
- Alte M care produc tahifilaxie sunt amfetamina i tiramina (prin mecanismesimilare efedrinei),serotonina etc..Tahifilaxia nu are o importan clinicdeosebit;
- Tolerana cronic = nseamn tot o a efectelor unor M;este de dou feluri:
FARMACOLOGIA GENERAL
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
111/112
FARMACOLOGIA GENERAL
1.Toleran metabolic- De exemplu,fenobarbitalul n administrri repetate la obolani conduce la o
a efectului hipnotic,proces atribuit induciei enzimatice;
2.Tolerana receptorial
- Este un fenomen care are loc la nivelul receptorilor farmacologici;
- Tolerana mai poate fi definit i ca nevoia de a crete dozele pentru a obineefectul iniial;
- Morfina n administrri repetate conduce la diminuarea efectuluianalgezic.Pentru a obine efectul iniial deseori este nevoie s mrim dozele;
- Tolerana poate conduce la fenomenul de dependen (addicie);
- Dependena psihic = acea stare n care individul manifest un impulsnestpnit pentru procurarea M sau a drogului de care estedependent.Deseori,pentru a-i atinge scopul svrete acte ilegale;
- Dependena fizic = o stare grav de dependen,incompatibil cu o via
FARMACOLOGIA GENERAL
-
7/16/2019 47684501-farmacologia-generala
112/112
FARMACOLOGIA GENERAL
normal n lipsa unui medicament /drog.Dac se ntrerupe administrareadrogului/medicamentului respectiv pacientul prezint o stare grav =sindromul de abstinen.
- Sindromul de abstinen poate mbrca aspecte i simptome multiple dar estentotdeauna contrar simptomelor provocate de drog;
- Morfina produce o stare de euforie caracterizat printr-o plcereintrovertit.Sindromul de abstinen de tip morfinic (opioid) se manifestprin nelinite,agitaie,transpiraii,lcrimare,greuri etc.;
- n cazul cocainei i a amfetaminei euforia i plcerea este una extrovertit iarsindromul de abstinen se manifest prin adinamie,somnolencontinu,apatie,scderea performanelor intelectuale i fizice etc.