1

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

2

1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI ZYPADHERA 210 mg pulbere i solvent pentru suspensie injectabil cu eliberare prelungit 2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV Fiecare flacon conine pamoat de olanzapin monohidrat echivalent cu olanzapin 210 mg. Dup reconstituire fiecare ml de suspensie conine 150 mg olanzapin. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC Pulbere i solvent pentru suspensie injectabil cu eliberare prelungit Pulbere: culoare galben Solvent: soluie limpede, incolor pn la galben pal. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaii terapeutice Tratament de ntreinere la pacieni aduli cu schizofrenie care au fost stabilizai suficient n timpul tratamentului fazei acute cu olanzapin administrat oral. 4.2 Doze i mod de administrare ZYPADHERA 210 mg pulbere i solvent pentru suspensie injectabil cu eliberare prelungit nu trebuie confundat cu olanzapina 10 mg pulbere pentru soluie injectabil. Doze naintea administrrii ZYPADHERA, pacienii trebuie tratai iniial cu olanzapin administrat oral pentru a se stabili tolerabilitatea i rspunsul la tratament. Pentru identificarea primei doze de ZYPADHERA la toi pacienii trebuie avut n vedere schema din tabelul 1.

Tabel 1 Schema dozelor recomandate ntre olanzapin administrat oral i ZYPADHERA

Doza int de olanzapin administrat oral

Doza iniial recomandat de ZYPADHERA

Doza de ntreinere dup 2 luni de tratament cu ZYPADHERA

10 mg/zi 210 mg/2 sptmni sau 405 mg/4 sptmni

150 mg/2 sptmni sau 300 mg/4 sptmni

15 mg/zi 300 mg/2 sptmni 210 mg/2 sptmni sau 405 mg/4 sptmni

20 mg/zi 300 mg/2 sptmni 300 mg/2 sptmni Ajustarea dozelor Pe parcursul primei sau primelor dou luni de tratament pacienii trebuie monitorizai atent pentru apariia semnelor de recdere. Ameliorarea strii clinice a pacientului n cursul tratamentului antipsihotic poate dura de la cteva zile pn la cteva sptmni. Pe parcursul acestei perioade pacienii trebuie monitorizai atent. n funcie de starea clinic individual dozele pot fi ajustate pe

3

parcursul tratamentului. Dup reevaluarea clinic dozele pot fi ajustate n intervalul 150 mg pn la 300 mg la fiecare 2 sptmni sau 300 mg pn la 405 mg la fiecare 4 sptmni (tabelul 1). Suplimentare Suplimentarea cu olanzapin administrat oral nu a fost autorizat n studiile clinice dublu-orb. Dac din punct de vedere clinic este indicat suplimentarea cu olanzapin administrat oral, atunci doza total combinat de olanzapin din ambele forme farmaceutice nu trebuie s depeasc doza maxim corespunztoare unei doze de olanzapin administrat oral de 20 mg/zi. nlocuirea tratamentului cu alte medicamente antipsihotice Nu exist informaii sistematizate care s se adreseze specific situaiilor de nlocuire a tratamentului cu ZYPADHERA cu alte medicamente antipsihotice. n cazul n care din punct de vedere medical se ia n considerare nlocuirea tratamentului cu un alt antipsihotic, datorit dizolvrii lente a srii de pamoat de olanzapin care elibereaz lent i constant olanzapin timp de aproximativ ase pn la opt luni de la ultima administrare injectabil, este necesar supravegherea de ctre un medic, n special pe parcursul primelor 2 luni dup ntreruperea tratamentului cu ZYPADHERA. Grupe speciale de pacieni Vrstnici ZYPADHERA nu a fost studiat sistematic la pacienii vrstnici (cu vrsta >65 ani). ZYPADHERA nu este indicat pentru tratamentul pacienilor vrstnici dect dac s-a stabilit un regim de dozaj bine tolerat i eficace cu olanzapin administrat oral. Nu este indicat folosirea de rutin a unei doze iniiale mai mici (150 mg/4 sptmni), dar aceasta trebuie luat n considerare la pacienii cu vrsta de 65 ani sau peste, atunci cnd factorii clinici o justific. Nu se recomand iniierea tratamentului cu ZYPADHERA la pacienii cu vrsta >75 ani (vezi pct. 4.4). Insuficien renal i/sau hepatic ZYPADHERA nu trebuie utilizat dect dac s-a stabilit un regim de dozaj bine tolerat i eficace cu olanzapin administrat oral. La aceti pacieni trebuie luat n considerare o doz iniial mai mic (150 mg la fiecare 4 sptmni). n caz de insuficien hepatic moderat (ciroz, clasa Child-Pugh A sau B), doza iniial trebuie s fie de 150 mg la fiecare 4 sptmni i poate fi crescut numai cu pruden. Fumtori Nu este necesar ca doza iniial i intervalul dintre doze s fie modificate de rutin la nefumtori n comparaie cu fumtorii. Metabolizarea olanzapinei poate fi influenat de fumat. Monitorizarea clinic este recomandat i dac este necesar poate fi luat n considerare creterea dozei de olanzapin (vezi pct.4.5). n cazul n care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai lent a medicamentului (sex feminin, vrsta naintat, nefumtor), trebuie luat n considerare posibilitatea unei doze iniiale mai mici. Atunci cnd este indicat, creterea dozelor la aceti pacieni trebuie fcut cu pruden. Copii i adolesceni Sigurana i eficacitatea ZYPADHERA la copii i adolesceni cu vrsta sub 18 ani nu a fost stabilit. Date disponibile sunt descrise la pct. 4.8 i 5.1 dar nu poate fi fcut o recomandare cu privire la doze. Mod de administrare NUMAI PENTRU ADMINISTRARE INTRAMUSCULAR. A NU SE ADMINISTRA INTRAVENOS SAU SUBCUTANAT. (vezi pct. 4.4) ZYPADHERA trebuie administrat doar prin injectare intramuscular adnc n zona gluteal de ctre personal medical instruit asupra tehnicilor de injectare corecte i n locaii ce permit inerea sub observaie i accesul la asisten medical corespunztoare n caz de supradozaj.

4

Dup fiecare injectare, pacienii trebuie supravegheai de ctre personal medical calificat, ntr-o unitate de asisten medical, pentru cel puin 3 ore pentru apariia semnelor i simptomelor corespunztoare supradozajului cu olanzapin. Imediat dup prsirea unitii medicale, trebuie confirmat c pacientul este alert, orientat i fr semne sau simptome de supradozaj. Daca se suspecteaz supradozajul, supravegherea medical atent i monitorizarea trebuie continuate pn cnd examinarea pacientului arat c semnele i simptomele s-au remis (vezi pct. 4.4). Perioada de 3 ore de supraveghere trebuie prelungit, atunci cnd este indicat din punct de vedere clinic, la pacienii care prezint orice semne sau simptome compatibile cu supradozaj cu olanzapin. Pentru instruciunile de utilizare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaii Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni enumerai la pct. 6.1. Pacienii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi nchis. 4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare Trebuie acordat o atenie deosebit utilizrii tehnicii corecte de injectare pentru a se evita administrarea accidental intravascular sau subcutanat (vezi pct. 6.6). Utilizarea la pacienii cu stare de agitaie acut sau cu stare psihotic sever ZYPADHERA nu trebuie utilizat pentru tratamentul pacienilor cu schizofrenie cu stare de agitaie acut sau cu stare psihotic sever, care necesit controlul rapid al simptomatologiei. Sindromul post-injectare n timpul studiilor clinice dinaintea lansrii pe pia la pacieni carora li s-a administrat o injecie cu ZYPADHERA au fost raportate reacii ce prezentau semne i simptome corespunztoare supradozajului cu olanzapin. Aceste reacii au aprut la

5

Dac administrarea parenteral de benzodiazepine este considerat esenial pentru managementul reaciilor adverse post-injectare, se recomand o evaluare atent a strii clinice pentru a dectecta apariia sedrii excesive sau a depresiei cardiorespiratorii (vezi pct. 4.5). Evenimente adverse asociate locului de injectare Reacia advers raportat cel mai frecvent la locul injectrii a fost durerea. n majoritatea cazurilor a fost raportat ca fiind de severitate uoar pn la moderat. n cazul apariiei unei reacii adverse la locul injectrii, trebuie luate msurile corespunztoare (vezi pct. 4.8). Psihozele asociate demenei i/sau tulburri de comportament Olanzapina nu este recomandat la pacienii cu psihoze i/sau tulburrilor de comportament asociate demenei deoarece determin creterea mortalitii i a riscului de accident vascular cerebral. n studii clinice controlate cu placebo (cu o durat de 6-12 sptmni) la pacieni vrstnici (vrsta medie 78 ani) cu psihoze i/sau tulburri de comportament asociate demenei, s-a nregistrat o cretere de 2 ori a incidenei deceselor la pacienii tratai cu olanzapin adminstrat oral comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3,5%, respectiv 1,5%). Incidena crescut a deceselor nu a fost asociat cu doza de olanzapin administrat (doza medie zilnic 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc care pot predispune aceast grup de pacieni la creterea mortalitii includ vrsta >65 ani, disfagia, sedarea, malnutriia i deshidratarea, afeciunile pulmonare (de exemplu pneumonia de aspiraie sau cu alt etiologie) sau utilizarea concomitent a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de factorii de risc enumerai, incidena deceselor a fost mai mare n rndul pacienilor tratai oral cu olanzapin comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. n aceleai studii s-au raportat reacii adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor) inclusiv decese. S-a nregistrat o cretere de 3 ori a EACV la pacienii tratai oral cu olanzapin comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%, respectiv 0,4%). Toi pacienii tratai oral cu olanzapin sau la care s-a administrat placebo i care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare aveau factori de risc pre-existeni. Vrsta > 75 ani i demena de tip vascular/mixt au fost identificai ca factori de risc asociai tratamentului cu olanzapin pentru apariia EACV. n aceste studii clinice nu s-a stabilit eficacitatea olanzapinei. Boala Parkinson Nu se recomand utilizarea olanzapinei n tratamentul psihozei asociate cu agonitii dopaminergici la pacienii cu boala Parkinson. n studiile clinice, s-a raportat foarte frecvent i mai frecvent dect cu placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene i a halucinaiilor (vezi i 4.8), iar olanzapina administrat oral nu a fost mai eficace dect placebo n tratamentul simptomelor psihotice. n aceste studii clinice, iniial a fost necesar ca pacienii s fie stabili la cea mai mic doz eficace de medicaie antiparkinsonian (agonist dopaminergic) i s rmn cu aceleai medicamente i doze de antiparkinsoniene pe ntreaga durat a studiului. S-a iniiat administrarea oral de olanzapin cu o doz de 2,5 mg/zi care a fost crescut treptat pn la maxim 15 mg/zi, n funcie de aprecierea investigatorului. Sindrom neuroleptic malign (SNM) SNM este o afeciune care pune viaa n pericol, asociat cu medicaia antipsihotic. Cazuri rare raportate ca SNM au fost, de asemenea, asociate cu tratamentul oral cu olanzapin. Manifestrile clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate muscular, alterarea strii mintale i semne de instabilitate vegetativ (puls neregulat sau oscilaii tensionale, tahicardie, diaforez i aritmii cardiace). Alte semne pot include creterea creatin fosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliz) i insuficien renal acut. Dac bolnavul dezvolt semne i simptome care indic SNM sau prezint febr mare inexplicabil fr alte manifestri clinice ale SNM, administrarea tuturor medicamentelor antipsihotice, inclusiv olanzapina, trebuie ntrerupt. Hiperglicemie i diabet zaharat Rar s-au raportat hiperglicemie i/sau apariia sau agravarea diabetului zaharat preexistent, asociate mai puin frecvent cu cetoacidoz sau com, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). n unele cazuri, s-a raportat anterior creterea greutii corporale care poate fi un factor predispozant. Se recomand o monitorizare clinic adecvat, n concordan cu ghidurile privind tratamentul cu medicamente

6

antipsihotice, de exemplu msurarea glicemiei la iniierea tratamentului, la 12 sptmni dup nceperea tratamentului i apoi anual. Pacienii tratai cu oricare medicamente antipsihotice, inclusiv ZYPADHERA, trebuie monitorizai pentru apariia semnelor i simptomelor de hiperglicemie (ca de exemplu polidipsie, poliurie, polifagie i stare de slbiciune), iar la pacienii diabetici i la pacienii cu factori de risc pentru apariia diabetului zaharat se recomand monitorizarea clinic adecvat pentru detectarea deteriorrii controlului glicemic. Greutatea corporal trebuie monitorizat regulat, de exemplu la iniierea tratamentului la 4, 8 i 12 sptmni dup nceperea tratamentului i apoi trimestrial. Alterri ale profilului lipidic n studiile clinice controlate placebo s-au observat modificr nedorite ale profilului lipidic n rndul pacienilor tratai cu olanzapin (vezi pct. 4.8). Modificrile profilului lipidic trebuie abordate dup cum este indicat din punct de vedere clinic, n special la pacienii cu dislipidemii precum i la pacienii cu factori de risc pentru apariia tulburrilor lipidice. Pacienii tratai cu oricare medicamente antipsihotice, inclusiv ZYPADHERA, trebuie monitorizai periodic pentru evaluarea concentraiei plasmatice a lipidelor n concordan cu ghidurile privind tratamentul cu medicamente antipsihotice, de exemplu la iniierea tratamentului, la 12 sptmni dup nceperea tratamentului i apoi la 5 ani. Activitate anticolinergic Cu toate c olanzapina a demonstrat activitate anticolinergic in vitro, experiena din studiile clinice a evideniat o frecven mic a evenimentelor legate de aceast aciune. Cu toate acestea, deoarece experiena clinic cu olanzapin la pacienii cu boli asociate este limitat, se recomand pruden n prescrierea medicamentului la pacienii cu hipertrofie de prostat, ileus paralitic i afeciuni nrudite. Funcia hepatic S-au constatat frecvent creteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice ALAT i ASAT, n special n perioada de nceput a tratamentului. Este necesar pruden i trebuie instituit monitorizarea la pacienii cu valori ale ALAT i/sau ASAT crescute, la pacienii cu semne i simptome de insuficien hepatic, la pacienii cu afeciuni preexistente care se asociaz cu o rezerv funcional hepatic limitat i la pacienii tratai cu medicamente cu potenial hepatotoxic. n cazurile n care s-a diagnosticat o hepatit (incluznd forme prin afectare hepatocelular, prin colestaz sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapin trebuie ntrerupt. Neutropenie Este necesar pruden la pacienii cu valori sczute ale numrului de leucocite i/sau de neutrofile, indiferent de cauz, la pacienii tratai cu medicamente cunoscute c determin neutropenie, la pacienii cu antecedente de toxicitate/deprimare medular determinate de medicamente, la pacienii cu deprimare medular provocat de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie i la pacienii cu hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. n cazul n care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat s-a raportat frecvent neutropenie (vezi pct. 4.8). ntreruperea tratamentului n cazul n care administrarea oral a olanzapinei se ntrerupe brusc, s-au raportat rar ( 0,01% i < 0,1%) simptome acute cum ar fi transpiraii, insomnie, tremor, anxietate, grea sau vrsturi. Intervalul QT n studiile clinice cu olanzapin administrat oral, prelungirea semnificativ clinic a intervalului QTc (corecia tip Fridericia a intervalului QT [QTcF] 500 milisecunde [msec] n orice moment post-evaluare iniial la pacienii cu valori iniiale ale QTcF

7

Asocierea temporal dintre tratamentul cu olanzapin i tromboembolismul venos s-a raportat mai puin frecvent ( 0.1% and < 1%). Nu s-a stabilit o relaie cauzal ntre apariia tromboembolismului venos i tratamentul cu olanzapin. Cu toate acestea, deoarece pacienii cu schizofrenie prezint adesea factori de risc pentru tromboembolism venos, toi factorii de risc de TEV, ca de exemplu imobilizarea pacienilor, trebuie identificai i trebuie luate msurile preventive necesare. Activitatea general asupra SNC Ca urmare a efectelor olanzapinei n primul rnd asupra sistemului nervos central (SNC), este necesar pruden atunci cnd aceasta se administreaz n asociere cu alte medicamente cu aciune central i cu alcoolul etilic. Deoarece prezint antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate s acioneze antagonist fa de efectele agonitilor dopaminergici direci i indireci. Convulsii Olanzapina trebuie utilizat cu pruden la pacienii cu antecedente convulsive sau la cei expui unor factori care pot s scad pragul convulsivant. La pacienii tratai cu olanzapin s-a raportat mai puin frecvent apariia convulsiilor. n majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau factori de risc pentru convulsii. Diskinezie tardiv n studiile comparative cu durat de un an sau mai puin, olanzapina s-a asociat cu o frecven mai mic, semnificativ statistic, a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardiv crete odat cu expunerea pe termen lung i, n consecin, dac la un pacient tratat cu olanzapin apar semne sau simptome de diskinezie tardiv, trebuie luat n considerare reducerea dozei sau ntreruperea administrrii medicamentului. Simptomele se pot accentua n timp sau apar chiar dup ntreruperea tratamentului. Hipotensiune arterial postural n studiile clinice cu olanzapin la pacienii vrstnici s-a observat rareori hipotensiune arterial postural. Se recomand determinarea periodic a tensiunii arteriale la pacienii n vrsta peste 65 ani. Moarte subit de etiologie cardiac n rapoarte de dup punerea pe pia cu olanzapin, evenimentul moarte subit de etiologie cardiac a fost raportat la pacienii cu olanzapin. ntr-un studiu observaional de tip cohort, retrospectiv, riscul estimat de moarte subit de etiologie cardiac la pacienii tratai cu olanzapin a fost aproximativ dublu fa de cel al pacienilor care nu utilizau antipsihotice. n acest studiu, riscul asociat olanzapinei a fost comparabil cu riscul asociat altor antipsihotice atipice care au fost incluse ntr-o analiz global. Copii i adolesceni Olanzapina nu este indicat pentru a fi utilizat n tratamentul copiilor i adolescenilor. Studii efectuate la pacieni cu vrsta cuprins ntre 13 i17 ani au evideniat diverse reacii adverse, incluznd cretere n greutate, modificri ale parametrilor metabolici i creteri ale concentraiei de prolactin(vezi pct. 4.8 i 5.1). Utilizare la vrstnici (cu vrsta >75 ani) Nu exist informaii referitoare la administrarea ZYPADHERA la paceni cu vrsta >75 ani. Datorit modificrilor biochimice i fiziologice precum i datorit reducerii masei musculare, nu se recomand iniierea tratamentului cu aceast form de prezentare la aceast subgrup de pacieni. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune Studiile privind interaciunile s-au efectuat doar la aduli. Este necesar pruden la pacienii n tratament cu medicamente care pot deterrmina hipotensiune arterial sau sedare. Interaciuni poteniale care afecteaz olanzapina

8

Deoarece olanzapina este metabolizat de ctre CYP1A2, substanele care pot induce sau inhiba specific aceast izoenzim pot afecta farmacocinetica olanzapinei. Inducia CYP1A2 Metabolizarea olanzapinei poate fi indus de fumat i de carbamazepin, ceea ce poate reduce concentraiile olanzapinei. S-a observat numai creterea uoar pn la moderat a clearance-ului olanzapinei. Consecinele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomand monitorizarea clinic i, dac este necesar, se poate lua n considerare creterea dozei de olanzapin (vezi pct. 4.2). Inhibarea CYP1A2 S-a evideniat c fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhib semnificativ metabolizarea olanzapinei. Creterea medie a Cmax a olanzapinei dup fluvoxamin a fost de 54% la femeile nefumtoare i de 77% la brbaii fumtori. Creterea medie a ASC a olanzapinei, a fost de 52%, respectiv 108%. La pacienii n tratament cu fluvoxamin sau orice ali inhibitori ai CYP1A2, cum ar fi ciprofloxacina, trebuie luat n considerare o doz iniial mai mic de olanzapin. Trebuie avut n vedere scderea dozei de olanzapin dac se instituie un tratament cu un inhibitor de CYP1A2. S-a constatat c fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu afecteaz semnificativ farmacocinetica olanzapinei. Potenialul ca olanzapina s afecteze alte medicamente Olanzapina poate antagoniza efectele agonitilor direci sau indireci ai dopaminei. Olanzapina nu inhib in vitro principalele izoenzime CYP450 (de exemplu, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Astfel, nu se ateapt o interaciune special, fapt verificat prin studiile in vivo, n care nu s-a constatat inhibarea metabolizrii urmtoarelor substane active: antidepresive triciclice (reprezentnd n special calea CYP2D6), warfarin (CYP2C9), teofilin (CYP1A2) sau diazepam (CYP3A4 i 2C19). Olanzapina nu a prezentat interaciuni atunci cnd a fost asociat cu litiu sau biperiden. Monitorizarea terapeutic a concentraiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei ajustri a dozei de valproat dup introducerea concomitent a olanzapinei. Activitatea general a SNC Este necesar pruden la pacienii care consum buturi alcoolice sau urmeaz tratament cu medicamente care pot determina deprimarea activitii sistemului nervos central. Utilizarea concomitent a olanzapinei cu medicamente antiparkinsoniene la pacieni boal Parkinson i demen nu este recomandat (vezi pct. 4.4). Intervalul QTc Este necesar pruden dac olanzapina se administreaz concomitent cu medicamente cunoscute c determin prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina i alptarea Sarcina Nu exist studii cu control adecvat i specific la femeile gravide. Pacientelor trebuie s li se recomande s-i anune medicul dac devin gravide sau intenioneaz s devin gravide n timpul tratamentului cu olanzapin. Cu toate acestea, deoarece experiena la om este limitat, olanzapina nu trebuie folosit n timpul sarcinii dect dac beneficiul potenial justific riscul potenial pentru ft. Nou-nscuii expui la medicamente antipsihotice (inclusiv olanzapin) n timpul celui de-al treilea trimestru de sarcin au risc de reacii adverse, incluznd simptome extrapiramidale i/sau de ntrerupere, care pot varia dup natere din punct de vedere al severitii i duratei. S-au raportat

9

agitaie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolen, insuficien respiratorie sau tulburri de alimentare. Prin urmare, nou-nscuii trebuie monitorizai cu atenie. Alptarea ntr-un studiu cu olanzapin adminstrat oral la femei sntoase care alptau, olanzapina s-a excretat n lapte. Expunerea medie a sugarului (mg/kg) la concentraia de echilibru a fost estimat la 1,8% din doza de olanzapin de la mam (mg/kg). Pacientelor trebuie s li se recomande s nu alpteze n timpul tratamentului cu olanzapin. Fertilitatea Efectele asupra fertilitii sunt necunoscute (vezi pct. 5.3 pentru informaia preclinic). 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Deoarece olanzapina poate produce somnolen i ameeli, pacienii trebuie avertizai n legtur cu manevrarea utilajelor, inclusiv a vehiculelor. Pacienii trebuie sftuii s nu conduc vehicule sau s nu manvreze utilaje pentru restul zilei dup administrarea injeciei, datorit posibilitii apariiei sindromului post-injectare, eveniment care determin simptome corespunztoare supradozajului de olanzapin (vezi pct. 4.4). 4.8 Reacii adverse Rezumatul profilului de siguran Reacii adverse observate la pamoat de olanzapin Au fost nregistrate reacii tip sindrom post-injectare la ZYPADHERA, ce au condus la simptome corespunztoare supradozajului cu olanzapin (vezi pct. 4.2 i 4.4). Semnele i simptomele clinice au inclus simptome de sedare (care au variat de la severitate uoar pn la com) i/sau delirium (incluznd confuzie, dezorientare, agitaie, anxietate i alte afectri ale funciei cognitive). Alte simptome ce au fost semnalate includ simptome extrapiramidale, dizartrie, ataxie, agresivitate, ameeli, stare de slbiciune, hipertensiune arterial i convulsii. Alte reacii adverse observate la pacienii tratai cu ZYPADHERA au fost similare cu cele constatate la administrarea oral de olanzapin. n studiile clinice cu ZYPADHERA, singura reacie advers raportat cu o rat a frecvenei semnificativ mai mare n grupul tratat cu ZYPADHERA dect n grupul placebo a fost sedarea (ZYPADHERA 8,2%, placebo 2,0%). Dintre toi pacienii tratai cu ZYPADHERA, sedarea a fost raportat de 4,7% dintre pacieni. n studiile clinice cu ZYPADHERA incidena reaciilor adverse la locul injectrii a fost de aproximativ 8%. Reacia advers raportat cel mai frecvent la locul injectrii a fost durerea (5%); alte reacii adverse raportate au fost (n ordinea descresctoare a frecvenei): reacii de tip nodular, reacii de tip eritem, reacii nespecifice la locul injectrii, iritaii, reacii de tip edem, echimoze, hemoragie i anestezie. Aceste evenimente au aprut la aproximativ 0,1 pn la 1,1% dintre pacieni. ntr-o analiz a datelor de siguran din studiile clinice i a rapoartelor spontane dup punerea pe pia, abcesul la locul de infectare a fost foarte rar raportat ( 1/10000 i

10

diskinezia, hipotensiunea arterial ortostatic, efectele anticolinergice, creterile tranzitorii asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (vezi pct. 4.4), erupia cutanat tranzitorie, astenia, fatigabilitatea, febra, artralgia, fosfataza alcalin crescut, gamma glutamil transferaza crescut, acidul uric crescut, creatin fosfokinaza crescut i edemele. Lista tabelar a reaciilor adverse Urmtorul tabel prezint reaciile adverse i modificrile investigaiilor de laborator observate n timpul studiilor clinice i n urma raportrilor spontane. n cadrul fiecrei grupe de frecven, reaciile adverse sunt prezentate n ordinea descresctoare a gravitii. Frecvena evenimentelor enumerate este definit dup cum urmeaz: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 i

11

tromboz venoas profund) (vezi pct. 4.4)

Tulburri respiratorii, toracice si mediastinale Epistaxis9 Tulburri gastro-intestinale Efecte

anticolinergice uoare, tranzitorii incluznd constipaie i xerostomie

Distensie abdominal9

Pancreatit11

Tulburri hepatobiliare Creteri

tranzitorii, asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (ALAT, ASAT), n special la iniierea tratamentului (vezi pct. 4.4)

Hepatit (incluznd forme prin afectare hepatocelular, prin colestaz sau prin mecanism mixt)11

Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat Erupie cutanat

tranzitorie Reacii de fotosensibilitate Alopecie

Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv Artralgie9 Rabdomioliz11 Tulburri renale i ale cilor urinare Incontinen

urinar, Retenie urinar Iniierea ezitant a miciunii11

Condiii n legtur cu sarcina, perioada puerperal i perinatal Sindrom de

ntrerupere la nou-nscut (vezi pct.4.6)

Tulburri ale aparatului genital i snului Disfuncii erectile

la brbai Scderea libidoului la brbai i femei

Amenoree Mrirea volumului snilor Galactoree la femei Ginecomastie/mrirea volumului snilor la brbai

Priapism12

Tulburri generale i la nivelul locului de administrare Astenie

Fatigabilitate Edeme Febr10

Durere la locul

Abces la locul de injectare

12

injectrii Investigaii diagnostice Concentraii plasmatice crescute ale prolactinei8

Creterea valorilor fosfatazei alcaline10 Creterea valorilor creatin fosfokinazei11 Creterea Gamma glutamiltransferazei10 Creterea acidului uric10

Cretere a valorilor bilirubinei totale

1Creterea semnificativ n greutate a fost observat indiferent de valorile iniiale ale Indicilor de mas corporal (IMC) . n urma tratamentului pe termen scurt (durata median 47 zile), creterea n greutate 7% fa de masa corporal iniial a fost foarte frecvent (22,2%), creterea n greutate 15% a fost frecvent (4,2%) i creterea n greutate 25% a fost mai puin frecvent (0,8%). La pacienii cu expunere ndelungat (cel puin 48 sptmni), creterile n greutate 7%, 15% i 25% fa de masa corporal iniial au fost foarte frecvente (64,4%, 31,7% i respectiv 12,3%). 2Creterile medii ale concentraiilor plasmatice a lipidelor n condiii de repaus alimentar (colesterol total, colesterol LDL i trigliceride) au fost mai mari la pacienii care nu au prezentat modificri iniiale ale profilului lipidic. 3Observat pentru valori iniiale normale n condiii de repaus alimentar (< 5,17 mmol/l) care au atins valori crescute ( 6,2 mmol/l). Modificrile valorilor iniiale ale colesterolului de la valori limit ( 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) n condiii de repaus alimentar la valori crescute ( 6,2 mmol/l) au fost foarte frecvente. 4Observat pentru valori iniiale normale ale glicemiei n condiii de repaus alimentar ( < 5,56 mmol/l) care au atins valori crescute ( 7 mmol/l). Modificrile glicemiei iniiale de la valori la limit ( 5,56 - > 7 mmol/l) n condiii de repaus alimentar la valori crescute ( 7 mmol/l) au fost foarte frecvente. 5Observat pentru valori iniiale normale n condiii de repaus alimentar (< 1,69 mmol/l) care au atins valori crescute ( 2,26 mmol/l). Modificrile valorilor iniiale ale trigliceridelor de la valori limit ( 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) n condiii de repaus alimentar la valori crescute ( 2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente. 6n studii clinice, incidena parkinsonismului i distoniei la pacienii tratai cu olanzapin a fost mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferit fa de placebo. Pacienii tratai cu olanzapin au prezentat o inciden mai mic a parkinsonismului, acatisiei i distoniei comparativ cu pacienii tratai cu doze progresive de haloperidol. n absena unor informaii detaliate privind antecedente individuale preexistente de tulburri motorii extrapiramidale acute i tardive, n prezent nu se poate concluziona c olanzapina produce mai puin diskinezie tardiv i/sau alte sindroame extrapiramidale tardive. 7Simptome acute precum transpiraii, insomnie, tremor, anxietate, grea i vrsturi au fost raportate atunci cnd administrarea de olanzapin a fost ntrerupt brusc. 8n studii clinice cu durata de pn la 12 sptmni, concentraiile plasmatice ale prolactinei au depit limita superioar a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacienii tratai cu olanzapin i care aveau valori iniiale normale ale prolactinei. La majoritatea acestor pacieni, creterile au fost n general uoare i au rmas sub dublul valorii maxime a intervalului de valori normale.

13

9Eveniment advers identificat n studiile clinice n Baza de Date Integrat de Olanzapin. 10Conform evalurii vaorilor msurate n studiile clinice din Baza de Date Integrat de Olanzapin. 11Eveniment advers identificat ntr-o raportare spontan, de dup punerea pe pia, cu frecvena determinat utiliznd Baza de Date Integrat de Olanzapin. 12Eveniment advers identificat ntr-o raportare spontan, de dup punerea pe pia, cu frecvena estimat la limita superioar a intervalului de ncredere de 95% utiliznd Baza de Date Integrat de Olanzapin. Expunere ndelungat (cel puin 48 sptmni) Proporia de pacieni care au nregistrat modificri adverse, semnificative clinic, ale creterii n greutate, ale glicemiei, colesterolului total/LDL/HDL sau ale trigliceridelor a crescut de-a lungul timpului. La pacienii aduli care au ncheiat 9-12 luni de tratament, rata creterii valorilor medii ale glicemiei s-a ncetinit dup aproximativ 6 luni. Informaii suplimentare referitoare la grupe speciale de pacieni n studiile clinice la pacieni vrstnici cu demen, tratamentul cu olanzapin comparativ cu placebo s-a asociat cu o inciden crescut a deceselor i a evenimentelor adverse cerebrovasculare (vezi i pct. 4.4). Reaciile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de pacieni au fost tulburrile de mers i cderile. Frecvent s-au observat pneumonie, creterea temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinaii vizuale i inconinen urinar. n studiile clinice la pacienii cu psihoz indus medicamentos (agonist dopaminergic) asociat cu boala Parkinson, s-au raportat foarte frecvent i mai frecvent dect dup administrarea de placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene i a halucinaiilor. ntr-un studiu clinic la pacieni cu un episod maniacal n cadrul bolii bipolare, terapia asociat cu valproat i olanzapin a dus la o inciden de 4,1% a neutropeniei; un factor potenial care a contribuit la aceasta este concentraia plasmatic crescut a valproatului. Olanzapina administrat cu litiu sau valproat a dus la creterea frecvenei (>10%) tremorului, xerostomiei, creterii apetitului alimentar i creterii n greutate. De asemenea, s-au raportat frecvent (1% pn la 10%) tulburri de vorbire. n timpul tratamentului cu olanzapin n asociere cu litiu sau divalproex, n faza tratamentului acut (pn la 6 sptmni) la 17,4% dintre pacieni s-a produs o cretere de 7% a greutii corporale fa de valoarea iniial. Tratamentul ndelungat cu olanzapin (pn la 12 luni) pentru prevenirea recurenelor la pacienii cu tulburare bipolar s-a asociat la 39,9% dintre pacieni cu o cretere de 7% a greutii corporale fa de momentul iniierii tratamentului. Copii i adolesceni Olanzapina nu este indicat pentru tratamentul copiilor i adolescenilor cu vrsta sub 18 ani. Chiar dac nu s-au efectuat studii clinice menite s compare adolescenii cu adulii, informaiile din studiile clinice la adolesceni au fost comparate cu cele la populaia adult. Urmtorul tabel sumarizeaz reaciile adverse raportate cu o frecven mai mare la pacienii adolesceni (vrsta 13-17 ani) fa de cei aduli sau reacii adverse identificate doar n cadrul studiilor la pacieni adolesceni. Creterea n greutate semnificativ din punct de vedere clinic ( 7%) pare s apar mai frecvent n rndul adolescenilor fa de populaia adult cu expuneri similare.Amplitudinea creterii n greutate i proporia de pacieni adolesceni ce a nregistrat creteri semnificative n greutate a fost mai mare n cazul expunerii ndelungate (cel puin 24 sptmni) fa de expunerea de scurt durat. n cadrul fiecrei grupe de frecven, reaciile adverse sunt prezentate n ordinea descresctoare a gravitii. Frecvena evenimentelor enumerate este definit dup cum urmeaz: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 i

14

Foarte frecvente: Cretere n greutate13, cretere a concentraiei trigliceridelor14, cretere a apetitului alimentar. Frecvente: Cretere a colesterolemiei15. Tulburri ale sistemului nervos Foarte frecvente: Sedare (incluznd hipersomnie, letargie, sedare, somnolen). Tulburri gastro-intestinale Frecvente: Xerostomie. Tulburri hepatobiliare Foarte frecvente: Creteri ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (ALAT/ASAT, vezi pct. 4.4). Investigaii diagnostice Foarte frecvente: Scdere a valorilor bilirubinei totale, cretere a valorilor GGT, cretere a concentrailor plasmatice de prolactin16. 13n urma tratamentului pe termen scurt (durata median 22 zile), creterea n greutate 7% fa de masa corporal iniial a fost foarte frecvent (40,6%), creterea 15% fa de masa corporal iniial a fost frecvent (7,1%), iar creterea 25% a fost frecvent (2,5%). n cazul expunerii ndelungate (cel puin 24 sptmni), 89,4% dintre pacieni au ctigat n greutate 7%, 55,3% au ctigat 15% i 29,1% au ctigat n greutate 25% fa de masa corporal iniial. 14Observat pentru valori iniiale normale n condiii de repaus alimentar (< 1,016 mmol/l) care au atins valori crescute ( 1,467 mmol/l) i modificrile valorilor iniiale ale trigliceridelor de la valori limit ( 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) n condiii de repaus alimentar la valori crescute ( 1,467 mmol/l). 15Modificri ale valorilor colesterolului total, normale iniial n condiii de repaus alimentar(< 4,39 mmol/l) i care au atins valori crescute ( 5,17 mmol/l) s-au observat frecvent. Modificrile valorilor iniiale ale colesterolului total de la valori limit ( 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) n condiii de repaus alimentarde la valori crescute ( 5,17 mmol/l) au fost foarte frecvente. 16Concentraii plasmatice crescute ale prolactinei au fost raportate la 47,4% dintre pacienii adolesceni. Raportarea reaciilor adverse suspectate Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea medicamentului este important. Acest lucru permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat prin intermediul sistemului naional de raportare, aa cum este menionat n Anexa V. 4.9 Supradozaj Dac sunt observate semnele i simptomele de supradozaj corespunztoare sindromului post-injectare, trebuie luate msurile suportive adecvate (vezi pct. 4.4). Cu toate c supradozajul este mai puin probabil n cazul medicaiei cu administrare parenteral fa de cea oral, mai jos sunt prezentate informaii eseniale privind supradozajul cu olanzapin administrat oral: Semne i simptome Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidena >10%) includ tahicardie, agitaie/agresivitate, dizartrie, diferite simptome extrapiramidale i reducerea strii de contien, de la sedare pn la com. Alte manifestri semnificative de supradozaj sunt delirium, convulsii, com, sindrom neuroleptic malign posibil, deprimare respiratorie, aspiraie traheobronic, hipertensiune sau hipotensiune arterial, aritmii cardiace (< 2% din cazurile de supradozaj) i stop cardiorespirator. S-au raportat

15

cazuri letale n urma supradozajului acut cu numai 450 mg, dar s-a raportat i supravieuirea dup un supradozaj acut cu aproximativ 2 g de olanzapin administrat oral. Tratamentul Nu exist un antidot specific pentru olanzapin. Trebuie instituit tratament simptomatic i monitorizarea funciilor vitale n funcie de starea clinic, incluznd tratamentul hipotensiunii arteriale i a colapsului circulator i susinerea funciei respiratorii. A nu se utiliza adrenalin, dopamin sau alte simpatomimetice beta-agoniste, deoarece stimularea beta poate agrava hipotensiunea arterial. Este necesar monitorizare cardiovascular, pentru evidenierea unor posibile aritmii. Supravegherea i monitorizarea medical strict trebuie continuate pn cnd pacientul este recuperat din punct de vedere clinic. 5. PROPRIETI FARMACOLOGICE 5.1 Proprieti farmacodinamice Grupa farmacoterapeutic: antipsihotic, diazepine, oxazepine, thiazepine i oxepine, cod ATC: N05AH03. Efecte farmacodinamice Olanzapina este un antipsihotic, antimaniacal i stabilizator de dispoziie cu profil farmacologic larg, care include mai multe sisteme de receptori. n studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate fa de unii receptori (Ki < 100 nM) pentru serotonin 5 HT2A/2C; 5 HT3, 5 HT6; pentru dopamin D1, D2, D3, D4, D5; pentru receptorii colinergici muscarinici M1-M5; pentru receptorii 1 adrenergici; pentru receptorii histaminergici H1. Studiile comportamentale cu olanzapin la animale au evideniat c aceasta prezint antagonism serotoninergic, dopaminergic i colinergic, n concordan cu profilul legrii de receptori. Pe modele in vitro olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5 HT2 dect pentru cei dopaminergici D2 i, pe modele in vivo, o activitate mai mare la nivelul receptorilor 5 HT2 dect al celor D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat c olanzapina reduce selectiv descrcrile neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), avnd, n acelai timp, aciune slab asupra cilor striatale (A9) implicate n funcia motorie. Olanzapina a redus rspunsul de evitare condiionat, test elocvent pentru activitatea antipsihotic, la doze mai mici dect cele care produc catalepsie, efect care indic reacii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte antipsihotice, olanzapina determin un rspuns crescut ntr-un test anxiolitic. ntr-un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) la pacieni tratai cu ZYPHADERA (300 mg/4 sptmni) ocuparea medie a receptorilor D2 a fost de 60% sau mai mare la finalul unei perioade de 6 luni, un nivel de ocupare n concordant cu cel observat n timpul tratamentului cu olanzapin administrat oral. Eficacitate clinic Eficacitatea ZYPHADERA n tratamentul i tratamentul de ntreinere al schizofreniei este concordant cu eficacitatea stabilit a olanzapinei forma cu administrare oral. Un total de 1469 pacieni cu schizofrenie au fost inclui n 2 studii clinice pivot: Primul, un studiu clinic cu durata de 8 sptmni, placebo controlat a inclus pacieni aduli (n=404) care prezentau simptome psihotice acute. Pacienii au fost randomizai s li se administreze injecii cu ZYPHADERA 405 mg la fiecare 4 sptmni, 300 mg la fiecare 2 sptmni, 210 mg la fiecare 2 sptmni sau placebo la fiecare 2 sptmni. Nu a fost permis administrarea oral a unui tratament antipsihotic suplimentar. Scorul total al simptomelor pozitive i negative (PANSS) a artat o ameliorare semnificativ fa de valorile iniiale (valoare medie a scorului total PANSS iniial 101) la momentul final de evaluare (media modificrilor -22,5; -26,32; respectiv -22,49) pentru fiecare doz de ZYPHADERA administrat (405 mg la fiecare 4 sptmni, 300 mg la fiecare 2 sptmni, 210 mg la fiecare 2 sptmni) comparativ cu placebo (modificare medie -8,51). Conform observaiilor din

16

timpul vizitelor, modificarea medie a valorilor iniiale fa de valorile finale la scorul PANSS total n ziua a 3-a la pacienii la care s-a administrat 300 mg/2 sptmni i 405 mg/4 sptmni fost mai mare i seminificativ statistic comparativ cu placebo (-8,6; -8,2 i respectiv -5,2). n toate cele trei grupuri de tratament cu ZYPHADERA s-a observat o ameliorare mai mare i semnificativ statistic comparativ cu grupul placebo la finele primei sptmni. Aceste rezultate susin eficacitatea PANSS iniial pe o perioad de 8 sptmni de tratament i un efect la medicamentului care a fost observat din prima sptmn de tratament. Al doilea, un studiu clinic pe termen lung, a inclus pacieni stabilizai clinic (n=1065) (scorul total PANSS iniial cuprins ntre 54,33 i 57,75) tratai iniial cu olanzapin form oral pentru 4 pn la 8 sptmni care apoi au continuat tratmnetul fie cu olanzapin administrat oral fie cu ZYPHADERA pentru 24 de sptmni. Nu a fost permis administrarea oral a unui tratament antipsihotic suplimentar. La grupurile de tratament cu ZYPHADERA, 150 mg i 300 mg la fiecare 2 sptmni (doze grupate pentru analiz) i 405 mg administrate la fiecare 4 sptmni nu s-au obinut rezultate inferioare dozelor combinate de 10, 15 i 20 mg olanzapin administrat oral (doze grupate pentru analiz) pe baza evalurii procentului de exacerbare a simptomelor de schizofrenie (procentul exacerbrilor de 10 %, 10% i respectiv 7%). Exacerbarea a fost cuantificat prin agravarea elementelor scorului PANSS derivat din scala BPRS pozitiv i spitalizare datorat agravrii simptomelor psihotice positive. n grupurile combinate de tratament, cu 150 mg i 300 mg la 2 sptmni nu s-au obinut rezultate inferioare fa de grupul tratat cu 405 mg la 4 sptmani (rata exacerbrilor n fiecare grup a fost de 10%) la 24 sptmni dup randomizare. Copii i adolesceni ZYPADHERA nu a fost studiat la populaia pediatric. Datele de eficacitate controlate (vrsta ntre 13 i 17 ani) sunt limitate la studii de scurt durat cu olanzapin administrat oral n tratamentul schizofreniei (6 sptmni) i al maniei asociate tulburrii bipolare I (3 sptmni), ce au inclus mai puin de 200 adolesceni. Olanzapina administrata oral a fost utilizat ntr-un interval de dozare flexibil ncepnd de la 2,5 i ajungnd pn la 20 mg.zi. n timpul tratamentului cu olanzapin administrat oral, adolescenii au crescut semnificativ mai mult n greutate fa de aduli. Amplitudinea modificrilor valorilor colesterolului total n condiii de repaus alimentar, a colesterolului LDL, trigliceridelor i prolactinei (vezi pct. 4.4 i 4.8) a fost mai mare la adolesceni dect la aduli. Nu exist informaii controlate referitoare la meninerea efectului sau la sigurana n administrare de lung durat (vezi pct. 4.4 i 4.8).Informaii privind sigurana administrrii de lung durat sunt limitate n primul rnd la date necontrolate obinute din studiu deschis. 5.2 Proprieti farmacocinetice Absorbia Olanzapina se metabolizeaz n ficat, prin conjugare i oxidare. Metabolitul circulant principal este 10-N-glucuronoconjugatul, care nu traverseaz bariera hemato-encefalic. Izoenzimele citocromului P450CYP1A2 i CYP2D6 contribuie la formarea metaboliilor N-dimetil i 2-hidroximetil care, n studii la animale, au prezentat activitate farmacologic in vivo semnificativ mai mic dect olanzapina. Responsabil de efectele farmacologice este n principal olanzapina netransformat. Dup o singur injecie i.m. cu ZYPADHERA, ncepe imediat dizolvarea lent a srii pamoat de olanzapin n esutul muscular i asigur o eliberare lent, continu de olanzapin timp de mai mult de 4 sptmni. Eliberarea scade progresiv n opt pn la dousprezece sptmni. Suplimentarea cu medicaie antipsihotic nu este necesar la iniierea tratamentului cu ZYPADHERA (vezi pct. 4.2). Combinaia dintre profilul de eliberare i regimul de dozaj (injectare i.m. la fiecare dou sau patru sptmni) determin concentraii plasmatice constante ale olanzapinei. Concentraiile plasmatice dup fiecare injecie de ZYPADHERA rmn msurabile timp de cteva luni. Timpul de njumtire plasmatic al olanzapinei dup administrarea ZYPADHERA este de 30 zile fa de 30 ore n cazul administrrii orale. Absorbia i eliminare sunt complete dup aproximativ ase pn la opt luni de la ultima administrare injectabil.

17

Distribuia Olanzapina administrat oral este distribuit rapid. Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% n intervalul concentraiilor cuprinse ntre aproximativ 7 ng/ml i aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leag predominant de albumin i de 1-glicoproteina acid. Dup administrri injectabile im repetate cu ZYPADHERA 150 sau 300 mg la fiecare dou sptmni, valoarile celei de-a 10-a pn la cea de-a 90-a percentil ale concentraiei plasmatice la starea de echilibru au fost ntre 4,2 ng/ml i 73,2 ng/ml. Concentraiile plasmatice ale olanzapinei observate n intervalul de dozaj de la 150 mg la fiecare 4 sptmni pn la 300 mg la fiecare 2 sptmni evideniaz o expunere sistemic crescut la olanzapin proporional cu creterea dozelor de ZYPADHERA. Pe parcursul primelor trei luni de tratament cu ZYPADHERA, a fost observat o acumulare a olanzapinei dar nu a mai existat o acumulare suplimentar pe parcursul utilizrii ndelungate (12 luni) la pacieni crora li s-au administrat injectabil doze de pn la 300 mg la fiecare dou sptmni. Eliminarea Clearance-ul plasmatic al olanzapinei administrat oral este mai mic la femei (18,9 l/or) comparativ cu brbaii (27,3 l/or), i la nefumtori (18,6 l/or) comparativ cu fumtori (27,7 l/or). Diferene similare ale farmacocineticii ntre brbai i femei i ntre fumtori i nefumtori au fost observate n studiile clinice cu ZYPADHERA. Cu toate acestea, importana impactului sexului sau fumatului asupra clearance-ului este mic n comparaie cu variabilitatea interindividual general. Vrstnici Nu au fost efectuate investigaii specifice privind administrarea ZYPADHERA la vrstnici. ZYPADHERA nu este recomandat pentru tratamentul populaiei vrstnice dect dac n prealabil a fost stabilit un regim de dozaj cu olanzapin adminisrtat oral bine tolerat i eficace. La vrstincii (cu vrsta de 65 ani i peste) sntoi comparativ cu subiecii mai tineri, timpul mediu de njumtire plasmatic prin eliminare a fost mai lung (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore), iar clearance-ul a fost mai mic (17,5 l/or comparativ cu 18,2 l/or). Variabilitatea farmacocinetic observat la vrstnici se ncadreaz n domeniul de variaie pentru subiecii mai tineri. La 44 pacieni cu schizofrenie cu vrsta > 65 ani, dozele ntre 5 i 20 mg/zi nu s-au asociat cu un profil remarcabil al evenimentelor adverse. Insuficiena renal La pacienii cu insuficien renal (clearance-ul creatininei < 10 ml/min) comparativ cu subiecii sntoi, nu au existat diferene semnificative privind timpul mediu de njumtire plasmatic prin eliminare (37,7 ore comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/or comparativ cu 25,0 l/or). ntr-un studiu de echilibru al maselor (aport/excreie) s-a evideniat c aproximativ 57% din olanzapina marcat radioactiv s-a regsit n urin, n principal ca metabolii. Cu toate c nu s-a studiat administrarea ZYPADHERA la pacienii cu insuficien renal, la aceti pacieni se recomand ca naintea iniierii tratamentului cu ZYPADHERA s se stabileasc un tratament bine tolerat i cu regim de dozaj eficace cu olanzapin administrat oral (vezi pct. 4.2). Fumtori La subieci fumtori cu insuficien hepatic uoar, timpul mediu de njumtire plasmatic prin eliminare (39,3 ore) al olanzapinei administrat oral a fost prelungit i clearance-ul (18,0 l/or) a fost redus comparativ cu subiecii sntoi nefumtori (48,8 ore, respectiv 14,1 l/or). Cu toate c nu s-a studiat administrarea ZYPADHERA la pacienii cu insuficien hepatic, la aceti pacieni se recomand ca naintea iniierii tratamentului cu ZYPADHERA s se stabileasc un tratament bine tolerat i cu regim de dozaj eficace cu olanzapin administrat oral (vezi pct. 4.2). ntr-un studiu la subieci caucazieni, japonezi i chinezi, nu au existat diferene ale parametrilor farmacocinetici ntre cele trei populaii. 5.3 Date preclinice de siguran Au fost efectuate studii preclinice de siguran cu pamoat de olanzapin monohidrat. Principalele rezultate ale studiilor de toxicitate dup doze repetate (obolan, cine), ale unui studiu de

18

carcinogenitate la oarece de 2 ani i ale studiilor de toxicitate aupra funciei de reproducere (obolan, iepure) s-au limitat la reacii la locul injectrii pentru care nu s-a putut determina niciun NOAEL (no observed adverse effect level). Nu a putut fi identificat niciun efect toxic nou ca urmare a expunerii sistemice la olanzapin. Cu toate acestea, concentraiile sistemice n aceste studii au fost n general mai mici dect cele observate n cazul apariiei efectelor n cadrul studiilor cu administrare oral; ca urmare, pentru referin, mai jos sunt prezentate informaii referitoare la administrarea oral a olanzapinei. Toxicitate acut (dup doz unic) Semnele de toxicitate oral la roztoare au fost cele caracteristice pentru neurolepticele cu poten mare: hipoactivitate, com, tremor, convulsii clonice, salivaie i pierdere n greutate. Dozele letale medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (oarece) i de 175 mg/kg (obolan). Cinii au tolerat doze orale unice de pn la 100 mg/kg fr mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, creterea frecvenei cardiace, respiraie dificil, mioz i anorexie. La maimue, doze orale unice de pn la 100 mg/kg au provocat o stare de prostraie i, la doze mai mari, semicontien. Toxicitate dup doze repetate n studii cu durata de pn la 3 luni la oarece i de pn la 1 an la obolan i cine, efectele predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice i tulburri hematologice periferice. Ca efect al deprimrii SNC se dezvolt tolerana. La doze mari, parametrii de cretere au fost sczui. La obolan, efectele reversibile concordante cu creterea prolactinemiei au inclus reducerea greutii ovarelor i a uterului i modificri morfologice ale epiteliului vaginal i glandei mamare. Toxicitate hematologic: La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, incluznd reduceri dependente de doz ale numrului leucocitelor circulante la oarece i reduceri nespecifice ale numrului leucocitelor circulante la obolan; cu toate acestea, nu s-au evideniat fenomene de citotoxicitate la nivelul mduvei hematopoietice. La civa cini tratai cu 8 sau 10 mg/kg i zi (expunere total la olanzapin [ASC] de 12-15 ori mai mare dect pentru doza de 12 mg/zi la om) s-au dezvoltat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La cinii cu citopenie nu au existat reacii adverse asupra celulelor progenitoare i proliferante din mduva osoas. Toxicitate asupra funciei de reproducere Olanzapina nu a avut efecte teratogene. La obolani masculi sedarea a afectat performana funciei de reproducere. Perioada fertil a fost afectat la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari dect doza maxim la om), iar parametrii de reproducere au fost influenai la obolanii crora li s-au administrat 3 mg/kg (de 9 ori doza maxim la om). La puii femelelor de obolan tratai cu olanzapin s-au observat ntrzieri ale dezvoltrii fetale i reduceri tranzitorii ale activitii puilor. Mutagenitate Olanzapina nu a prezentat potenial mutagen sau clastogen n ntreaga gam de teste standard, care au inclus teste de mutaii bacteriene i teste in vitro i in vivo la mamifere. Carcinogenitate Pe baza rezultatelor studiilor la oarece i obolan, s-a concluzionat c olanzapina nu este carcinogen. 6. PROPRIETI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienilor Pulbere Solvent Carmeloz sodic Manitol Polisorbat 80 Ap pentru preparate injectabile Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

19

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) 6.2 Incompatibiliti Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepia celor menionate la punctul 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani Dup reconstituirea n flacon: 24 ore. Dac medicamentul nu este utilizat imediat, trebuie s fie agitat puternic pentru refacerea suspensiei. Dup ce suspensia este extras din flacon n sering, suspensia trebuie utilizat imediat. Stabilitatea chimic i fizic a suspensiei din flacon a fost demonstrat pentru 24 ore la 20-25C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dac nu este utilizat imediat, condiiile i timpul de pstrare pe durata utilizrii sunt responsabilitatea utilizatorului i nu trebuie s depeasc n mod normal 24 ore la 20-25C. 6.4 Precauii speciale pentru pstrare A nu se pstra la frigider sau congela. 6.5 Natura i coninutul ambalajului Pulbere 210 mg: flacon din sticl tip I. Dop din cauciuc bromobutilic cu sigiliu de culoare brun-rocat. Solvent 3 ml: flacon din sticl tip I. Dop din cauciuc bromobutilic cu sigiliu de culoare rou nchis. O cutie conine un flacon cu pulbere i un flacon cu solvent, o sering Hypodermic a 3 ml cu ac preataat , de 38 mm, msura 19 prevzut cu dispozitiv de siguran, un ac Hypodermic de 38 mm, msura 19, prevzut cu dispozitiv de siguran i un ac Hypodermic de 50 mm, msura 19, prevzut cu dispozitiv de siguran. 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare NUMAI PENTRU ADMINISTRARE INTRAMUSCULAR PROFUND N ZONA GLUTEAL. A NU SE ADMINISTRA INTRAVENOS SAU SUBCUTANAT. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale. Reconstituire PASUL 1: Pregtirea materialelor Se recomand utilizarea mnuilor deoarece ZYPADHERA poate irita pielea. ZYPADHERA pulbere pentru suspensie injectabil cu eliberare prelungit se reconstituie doar cu solventul furnizat n ambalaj utiliznd tehnici aseptice standard pentru reconstituirea medicamentelor cu administrare parenteral. PASUL 2: Determinarea volumului de solvent necesar pentru reconstituire Tabelul urmtor prezint cantitatea de solvent necesar pentru reconstituirea ZYPADHERA pulbere pentru suspensie injectabil cu eliberare prelungit.

ZYPADHERA concentraia flaconului (mg)

Volumul de solvent ce trebuie adugat (ml)

210 1,3 300 1,8

20

405 2,3 Este important de reinut c n flacon se afl mai mult solvent dect este necesar pentru reconstituire. PASUL 3: Reconstituirea ZYPADHERA 1. Se omogenizeaz pulberea prin agitarea uoar a flaconului. 2. Se deschide ambalajul seringii Hypodermic i al acului prevzut cu dispozitiv de siguran. Se

ndeparteaz folia de protecie i se extrage dispozitivul. Ataai o sering (dac nu este deja ataat) la conexiunea Luer a dispozitivului printr-o micare uoar de rotaie Ataai acul de dispozitiv prin apsare i rsucire n sens orar, apoi scoatei capacul de protecie al acului. Nerespectarea acestor instruciuni poate determina rniri cauzate de ac.

3. Se extrage n sering volumul necesar de solvent (Pasul 2). 4. Se injecteaz volumul necesar de solvent n flaconul cu ZYPADHERA pulbere. 5. Se elimin aerul pentru a egaliza presiunea din flacon. 6. Se scoate acul innd flaconul n poziie vertical pentru a preveni orice pierdere de solvent. 7. Activai dispozitivul de siguran al acului. Introducei acul n teaca de protecie utiliznd

tehnica cu o mn. Aceast tehnic presupune apsarea UOAR a tecii de protecie pe o suprafa plat. N TIMPUL APSRII TECII DE PROTECIE (Fig. 1), ACUL VA PTRUNDE FERM N TEAC ( Fig.2)

8. Inspectai vizual pentru a confirma c acul este introdus complet n teaca de protecie. Atunci cnd este impus de o procedur medical, ndeprtai dispozitivul doar cu acul introdus n teac. Apucai cu degetul mare i arttorul baza tecii de protecie i ndeprtai acul avnd grij s evitai contactul degetelor rmase libere cu captul liber al dispozitivului de siguran (Fig. 3).

9. Se agit ferm i n mod repetat flaconul prin lovire de o suprafa dur, protejnd cu un material

moale, pn cnd nu mai este vizibil nicio urm de pulbere (a se vedea figura A).

Figura A: Agitai ferm pentru amestecare

10. Se inspecteaz vizual pentru existena perticulelor n suspensie. Pulberea nenglobat se prezint

sub form de aglomerate uscate, de culoare galben, care ader la pereiiflaconului. Poate fi necesar agitarea suplimentar dac prezena aglomeratelor persist (a se vedea figura B).

Reconstituire incomplet: particule vizibile Reconstituire complet: fr particule vizibile

Figura B: Se va verifica pentru existena pulberii nenglobate n suspensie i se va agita din nou dac este cazul

21

11. Se agit puternic flaconul pn cnd suspensia capt un aspect uniform i prezint o culoare i textur uniforme. Medicamentul sub form de suspensie va fi de culoare galben opac (a se vedea figura C).

Figura C: Se agit ferm flaconul

Dac se formeaz spum, flaconul se las s stea pentru a permite disiparea spumei. Dac medicamentul nu este utilizat imediat, se va agita puternic pentru refacerea suspensiei. Suspensia reconstituit de ZYPADHERA rmne stabil n flacon timp de pn la 24 ore.

Administrare PASUL 1: Injectarea ZYPADHERA Tabelul urmtor prezint volumul final de suspensie de ZYPADHERA ce trebuie injectat. Concentraia suspensiei este de 150 mg/ml olanzapin.

Doz (mg)

Volum final de injectat (ml)

150 1,0 210 1,4 300 2,0 405 2,7

1. Identificai ce ac va fi utilizat pentru administrarea injeciei. Pentru pacienii obezi, se

recomand utilizarea acului de 50 mm: Dac se va utiliza pentru injectare acul de 50 mm, ataai la sering acul de 38 mm prevzut

cu dispozitiv de siguran pentru a extrage volumul corespunztor de suspensie. Dac se va utiliza pentru injectare acul de 38 mm, ataai la sering acul de 50 mm prevzut

cu dispozitiv de siguran pentru a extrage volumul corespunztor de suspensie. 2 Se extrage lent cantitatea dorit. n flacon va rmne un surplus de produs. 3. Activai dispozitivul de siguran al acului i demontai acul de pe sering. 4. Ataai acul rmas prevzut cu dispozitiv de siguran nainte de injectare. Suspensia trebuie

injectat imediat dup ce a fost extras din flacon n sering. 5. Se alege i se pregtete un loc de injectare n zona gluteal. A NU SE INJECTA

INTRAVENOS SAU SUBCUTANAT. 6. Dup introducerea acului se aspir pentru cteva secunde pentru a se asigura c nu apare snge.

Dac n sering se aspir snge, att seringa ct i acul trebuie aruncate i trebuie preparat o nou doz de medicament. Injecia trebuie efectuat prin aplicarea unei presiuni constante i continue. NU SE MASEAZ LOCUL DE INJECTARE.

7. Activai dispozitivul de siguran al acului (Fig.1 i 2). 8. Se arunc seringa, acele i orice cantiti de solvent neutilizate n concordan cu procedurile

clinice corespunztoare. Flaconul este de unic utilizare. 7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Olanda. 8. NUMRUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

22

EU/1/08/479/001 9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI Data primei autorizri: 19/11/2008 Data ultimei rennoiri a autorizaiei: 26/08/2013 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI {LL/AAAA} Informaii detaliate privind acest produs medicamentos sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu/.

23

1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI ZYPADHERA 300 mg pulbere i solvent pentru suspensie injectabil cu eliberare prelungit 2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV Fiecare flacon conine pamoat de olanzapin monohidrat echivalent cu olanzapin 300 mg. Dup reconstituire fiecare ml de suspensie conine 150 mg olanzapin. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC Pulbere i solvent pentru suspensie injectabil cu eliberare prelungit Pulbere: culoare galben Solvent: soluie limpede, incolor pn la glben pal. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaii terapeutice Tratament de ntreinere la pacieni aduli cu schizofrenie care au fost stabilizai suficient n timpul tratamentului fazei acute cu olanzapin administrat oral. 4.2 Doze i mod de administrare ZYPADHERA 300 mg pulbere i solvent pentru suspensie injectabil cu eliberare prelungit nu trebuie confundat cu olanzapina 10 mg pulbere pentru soluie injectabil. Doze naintea administrrii ZYPADHERA, pacienii trebuie tratai iniial cu olanzapin administrat oral pentru a se stabili tolerabilitatea i rspunsul la tratament. Pentru identificarea primei doze de ZYPADHERA la toi pacienii trebuie avut n vedere schema din tabelul 1.

Tabel 1 Schema dozelor recomandate ntre olanzapin administrat oral i ZYPADHERA

Doza int de olanzapin administrat oral

Doza iniial recomandat de ZYPADHERA

Doza de ntreinere dup 2 luni de tratament cu ZYPADHERA

10 mg/zi 210 mg/2 sptmni sau 405 mg/4 sptmni

150 mg/2 sptmni sau 300 mg/4 sptmni

15 mg/zi 300 mg/2 sptmni 210 mg/2 sptmni sau 405 mg/4 sptmni

20 mg/zi 300 mg/2 sptmni 300 mg/2 sptmni Ajustarea dozelor Pe parcursul primei sau primelor dou luni de tratament pacienii trebuie monitorizai atent pentru apariia semnelor de recdere. Ameliorarea strii clinice a pacientului n cursul tratamentului antipsihotic poate dura de la cteva zile pn la cteva sptmni. Pe parcursul acestei perioade pacienii trebuie monitorizai atent. n funcie de starea clinic individual dozele pot fi ajustate pe

24

parcursul tratamentului. Dup reevaluarea clinic dozele pot fi ajustate n intervalul 150 mg pn la 300 mg la fiecare 2 sptmni sau 300 mg pn la 405 mg la fiecare 4 sptmni (tabelul 1). Suplimentare Suplimentarea cu olanzapin administrat oral nu a fost autorizat n studiile clinice dublu-orb. Dac din punct de vedere clinic este indicat suplimentarea cu olanzapin administrat oral, atunci doza total combinat de olanzapin din ambele forme farmaceutice nu trebuie s depeasc doza maxim corespunztoare unei doze de olanzapin administrat oral de 20 mg/zi. nlocuirea tratamentului cu alte medicamente antipsihotice Nu exist informaii sistematizate care s se adreseze specific situaiilor de nlocuire a tratamentului cu ZYPADHERA cu alte medicamente antipsihotice. n cazul n care din punct de vedere medical se ia n considerare nlocuirea tratamentului cu un alt antipsihotic, datorit dizolvrii lente a srii de pamoat de olanzapin care elibereaz lent i constant olanzapin timp de aproximativ ase pn la opt luni de la ultima administrare injectabil, este necesar supravegherea de ctre un medic, n special pe parcursul primelor 2 luni dup ntreruperea tratamentului cu ZYPADHERA. Grupe speciale de pacieni Vrstnici ZYPADHERA nu a fost studiat sistematic la pacienii vrstnici (cu vrsta >65 ani). ZYPADHERA nu este indicat pentru tratamentul pacienilor vrstnici dect dac s-a stabilit un regim de dozaj bine tolerat i eficace cu olanzapin administrat oral. Nu este indicat folosirea de rutin a unei doze iniiale mai mici (150 mg/4 sptmni), dar aceasta trebuie luat n considerare la pacienii cu vrsta de 65 ani sau peste, atunci cnd factorii clinici o justific. Nu se recomand iniierea tratamentului cu ZYPADHERA la pacienii cu vrsta >75 ani (vezi pct. 4.4). Insuficien renal i/sau hepatic ZYPADHERA nu trebuie utilizat dect dac s-a stabilit un regim de dozaj bine tolerat i eficace cu olanzapin administrat oral. La aceti pacieni trebuie luat n considerare o doz iniial mai mic (150 mg la fiecare 4 sptmni). n caz de insuficien hepatic moderat (ciroz, clasa Child-Pugh A sau B), doza iniial trebuie s fie de 150 mg la fiecare 4 sptmni i poate fi crescut numai cu pruden. Fumtori Nu este necesar ca doza iniial i intervalul dintre doze s fie modificate de rutin la nefumtori n comparaie cu fumtorii. Metabolizarea olanzapinei poate fi influenat de fumat. Monitorizarea clinic este recomandat i dac este necesar poate fi luat n considerare creterea dozei de olanzapin (vezi pct.4.5). n cazul n care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai lent a medicamentului (sex feminin, vrsta naintat, nefumtor), trebuie luat n considerare posibilitatea unei doze iniiale mai mici. Atunci cnd este indicat, creterea dozelor la aceti pacieni trebuie fcut cu pruden. Copii i adolesceni Sigurana i eficacitatea ZYPADHERA la copii i adolesceni cu vrsta sub 18 ani nu a fost stabilit. Date disponibile sunt descrise la pct. 4.8 i 5.1 dar nu poate fi fcut o recomandare cu privire la doze. Mod de administrare NUMAI PENTRU ADMINISTRARE INTRAMUSCULAR. A NU SE ADMINISTRA INTRAVENOS SAU SUBCUTANAT. (vezi pct. 4.4) ZYPADHERA trebuie administrat doar prin injectare intramuscular adnc n zona gluteal de ctre personal medical instruit asupra tehnicilor de injectare corecte i n locaii ce permit inerea sub observaie i accesul la asisten medical corespunztoare n caz de supradozaj.

25

Dup fiecare injectare, pacienii trebuie supravegheai de ctre personal medical calificat, ntr-o unitate de asisten medical, pentru cel puin 3 ore pentru apariia semnelor i simptomelor corespunztoare supradozajului cu olanzapin. Imediat dup prsirea unitii medicale, trebuie confirmat c pacientul este alert, orientat i fr semne sau simptome de supradozaj. Daca se suspecteaz supradozajul, supravegherea medical atent i monitorizarea trebuie continuate pn cnd examinarea pacientului arat c semnele i simptomele s-au remis (vezi pct. 4.4). Perioada de 3 ore de supraveghere trebuie prelungit, atunci cnd este indicat din punct de vedere clinic, la pacienii care prezint orice semne sau simptome compatibile cu supradozaj cu olanzapin. Pentru instruciunile de utilizare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaii Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni enumerai la pct. 6.1. Pacienii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi nchis. 4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare Trebuie acordat o atenie deosebit utilizrii tehnicii corecte de injectare pentru a se evita administrarea accidental intravascular sau subcutanat (vezi pct. 6.6). Utilizarea la pacienii cu stare de agitaie acut sau cu stare psihotic sever ZYPADHERA nu trebuie utilizat pentru tratamentul pacienilor cu schizofrenie cu stare de agitaie acut sau cu stare psihotic sever, care necesit controlul rapid al simptomatologiei. Sindromul post-injectare n timpul studiilor clinice dinaintea lansrii pe pia la pacieni carora li s-a administrat o injecie cu ZYPADHERA au fost raportate reacii ce prezentau semne i simptome corespunztoare supradozajului cu olanzapin. Aceste reacii au aprut la

26

Dac administrarea parenteral de benzodiazepine este considerat esenial pentru managementul reaciilor adverse post-injectare, se recomand o evaluare atent a strii clinice pentru a dectecta apariia sedrii excesive sau a depresiei cardiorespiratorii (vezi pct. 4.5). Evenimente adverse asociate locului de injectare Reacia advers raportat cel mai frecvent la locul injectrii a fost durerea. n majoritatea cazurilor a fost raportat ca fiind de severitate uoar pn la moderat. n cazul apariiei unei reacii adverse la locul injectrii, trebuie luate msurile corespunztoare (vezi pct. 4.8). Psihozele asociate demenei i/sau tulburri de comportament Olanzapina nu este recomandat la pacienii cu psihoze i/sau tulburrilor de comportament asociate demenei, deoarece determin creterea mortalitii i a riscului de accident vascular cerebral. n studii clinice controlate cu placebo (cu o durat de 6-12 sptmni) la pacieni vrstnici (vrsta medie 78 ani) cu psihoze i/sau tulburri de comportament asociate demenei, s-a nregistrat o cretere de 2 ori a incidenei deceselor la pacienii tratai cu olanzapin adminstrat oral comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3,5%, respectiv 1,5%). Incidena crescut a deceselor nu a fost asociat cu doza de olanzapin administrat (doza medie zilnic 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc care pot predispune aceast grup de pacieni la creterea mortalitii includ vrsta >65 ani, disfagia, sedarea, malnutriia i deshidratarea, afeciunile pulmonare (de exemplu pneumonia de aspiraie sau cu alt etiologie) sau utilizarea concomitent a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de factorii de risc enumerai, incidena deceselor a fost mai mare n rndul pacienilor tratai oral cu olanzapin comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. n aceleai studii s-au raportat reacii adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor) inclusiv decese. S-a nregistrat o cretere de 3 ori a EACV la pacienii tratai oral cu olanzapin comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%, respectiv 0,4%). Toi pacienii tratai oral cu olanzapin sau la care s-a administrat placebo i care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare aveau factori de risc pre-existeni. Vrsta > 75 ani i demena de tip vascular/mixt au fost identificai ca factori de risc asociai tratamentului cu olanzapin pentru apariia EACV. n aceste studii clinice nu s-a stabilit eficacitatea olanzapinei. Boala Parkinson Nu se recomand utilizarea olanzapinei n tratamentul psihozei asociate cu agonitii dopaminergici la pacienii cu boala Parkinson. n studiile clinice, s-a raportat foarte frecvent i mai frecvent dect cu placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene i a halucinaiilor (vezi i 4.8), iar olanzapina administrat oral nu a fost mai eficace dect placebo n tratamentul simptomelor psihotice. n aceste studii clinice, iniial a fost necesar ca pacienii s fie stabili la cea mai mic doz eficace de medicaie antiparkinsonian (agonist dopaminergic) i s rmn cu aceleai medicamente i doze de antiparkinsoniene pe ntreaga durat a studiului. S-a iniiat administrarea oral de olanzapin cu o doz de 2,5 mg/zi care a fost crescut treptat pn la maxim 15 mg/zi, n funcie de aprecierea investigatorului. Sindrom neuroleptic malign (SNM) SNM este o afeciune care pune viaa n pericol, asociat cu medicaia antipsihotic. Cazuri rare raportate ca SNM au fost, de asemenea, asociate cu tratamentul oral cu olanzapin. Manifestrile clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate muscular, alterarea strii mintale i semne de instabilitate vegetativ (puls neregulat sau oscilaii tensionale, tahicardie, diaforez i aritmii cardiace). Alte semne pot include creterea creatin fosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliz) i insuficien renal acut. Dac bolnavul dezvolt semne i simptome care indic SNM sau prezint febr mare inexplicabil fr alte manifestri clinice ale SNM, administrarea tuturor medicamentelor antipsihotice, inclusiv olanzapina, trebuie ntrerupt. Hiperglicemie i diabet zaharat Rar s-au raportat hiperglicemie i/sau apariia sau agravarea diabetului zaharat preexistent, asociate mai puin frecvent cu cetoacidoz sau com, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). n unele cazuri, s-a raportat anterior creterea greutii corporale care poate fi un factor predispozant. Se recomand o monitorizare clinic adecvat, n concordan cu ghidurile privind tratamentul cu medicamente

27

antipsihotice, de exemplu msurarea glicemiei la iniierea tratamentului, la 12 sptmni dup nceperea tratamentului i apoi anual. Pacienii tratai cu oricare medicamente antipsihotice, inclusiv ZYPADHERA, trebuie monitorizai pentru apariia semnelor i simptomelor de hiperglicemie (ca de exemplu polidipsie, poliurie, polifagie i stare de slbiciune), iar la pacienii diabetici i la pacienii cu factori de risc pentru apariia diabetului zaharat se recomand monitorizarea clinic adecvat pentru detectarea deteriorrii controlului glicemic. Greutatea corporal trebuie monitorizat regulat, de exemplu la iniierea tratamentului, la 4, 8 i la 12 sptmni dup nceperea tratamentului i apoi trimestrial. Alterri ale profilului lipidic n studiile clinice controlate placebo s-au observat modificr nedorite ale profilului lipidic n rndul pacienilor tratai cu olanzapin (vezi pct. 4.8). Modificrile profilului lipidic trebuie abordate dup cum este indicat din punct de vedere clinic, n special la pacienii cu dislipidemii precum i la pacienii cu factori de risc pentru apariia tulburrilor lipidice. Pacienii tratai cu oricare medicamente antipsihotice, inclusiv ZYPADHERA, trebuie monitorizai periodic pentru evaluarea concentraiei plasmatice a lipidelor n concordan cu ghidurile privind tratamentul cu medicamente antipsihotice, de exemplu la iniierea tratamentului, la 12 sptmni dup nceperea tratamentului i apoi la 5 ani. Activitate anticolinergic Cu toate c olanzapina a demonstrat activitate anticolinergic in vitro, experiena din studiile clinice a evideniat o frecven mic a evenimentelor legate de aceast aciune. Cu toate acestea, deoarece experiena clinic cu olanzapin la pacienii cu boli asociate este limitat, se recomand pruden n prescrierea medicamentului la pacienii cu hipertrofie de prostat, ileus paralitic i afeciuni nrudite. Funcia hepatic S-au constatat frecvent creteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice ALAT i ASAT, n special n perioada de nceput a tratamentului. Este necesar pruden i trebuie instituit monitorizarea la pacienii cu valori ale ALAT i/sau ASAT crescute, la pacienii cu semne i simptome de insuficien hepatic, la pacienii cu afeciuni preexistente care se asociaz cu o rezerv funcional hepatic limitat i la pacienii tratai cu medicamente cu potenial hepatotoxic. n cazurile n care s-a diagnosticat o hepatit (incluznd forme prin afectare hepatocelular, prin colestaz sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapin trebuie ntrerupt. Neutropenie Este necesar pruden la pacienii cu valori sczute ale numrului de leucocite i/sau de neutrofile, indiferent de cauz, la pacienii tratai cu medicamente cunoscute c determin neutropenie, la pacienii cu antecedente de toxicitate/deprimare medular determinate de medicamente, la pacienii cu deprimare medular provocat de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie i la pacienii cu hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. n cazul n care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat s-a raportat frecvent neutropenie (vezi pct. 4.8). ntreruperea tratamentului n cazul n care administrarea oral a olanzapinei se ntrerupe brusc, s-au raportat rar ( 0,01% i < 0,1%) simptome acute cum ar fi transpiraii, insomnie, tremor, anxietate, grea sau vrsturi. Intervalul QT n studiile clinice cu olanzapin administrat oral, prelungirea semnificativ clinic a intervalului QTc (corecia tip Fridericia a intervalului QT [QTcF] 500 milisecunde [msec] n orice moment post-evaluare iniial la pacienii cu valori iniiale ale QTcF

28

Asocierea temporal dintre tratamentul cu olanzapin i tromboembolismul venos s-a raportat mai puin frecvent ( 0.1% and < 1%). Nu s-a stabilit o relaie cauzal ntre apariia tromboembolismului venos i tratamentul cu olanzapin. Cu toate acestea, deoarece pacienii cu schizofrenie prezint adesea factori de risc pentru tromboembolism venos, toi factorii de risc de TEV, ca de exemplu imobilizarea pacienilor, trebuie identificai i trebuie luate msurile preventive necesare. Activitatea general asupra SNC Ca urmare a efectelor olanzapinei n primul rnd asupra sistemului nervos central (SNC), este necesar pruden atunci cnd aceasta se administreaz n asociere cu alte medicamente cu aciune central i cu alcoolul etilic. Deoarece prezint antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate s acioneze antagonist fa de efectele agonitilor dopaminergici direci i indireci. Convulsii Olanzapina trebuie utilizat cu pruden la pacienii cu antecedente convulsive sau la cei expui unor factori care pot s scad pragul convulsivant. La pacienii tratai cu olanzapin s-a raportat mai puin frecvent apariia convulsiilor. n majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau factori de risc pentru convulsii. Diskinezie tardiv n studiile comparative cu durat de un an sau mai puin, olanzapina s-a asociat cu o frecven mai mic, semnificativ statistic, a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardiv crete odat cu expunerea pe termen lung i, n consecin, dac la un pacient tratat cu olanzapin apar semne sau simptome de diskinezie tardiv, trebuie luat n considerare reducerea dozei sau ntreruperea administrrii medicamentului. Simptomele se pot accentua n timp sau apar chiar dup ntreruperea tratamentului. Hipotensiune arterial postural n studiile clinice cu olanzapin la pacienii vrstnici s-a observat rareori hipotensiune arterial postural. Se recomand determinarea periodic a tensiunii arteriale la pacienii n vrsta peste 65 ani. Moarte subit de etiologie cardiac n rapoarte de dup punerea pe pia cu olanzapin, evenimentul moarte subit de etiologie cardiac a fost raportat la pacienii cu olanzapin. ntr-un studiu observaional de tip cohort, retrospectiv, riscul estimat de moarte subit de etiologie cardiac la pacienii tratai cu olanzapin a fost aproximativ dublu fa de cel al pacienilor care nu utilizau antipsihotice. n acest studiu, riscul asociat olanzapinei a fost comparabil cu riscul asociat altor antipsihotice atipice care au fost incluse ntr-o analiz global. Copii i adolesceni Olanzapina nu este indicat pentru a fi utilizat n tratamentul copiilor i adolescenilor. Studii efectuate la pacieni cu vrsta cuprins ntre 13 i17 ani au evideniat diverse reacii adverse, incluznd cretere n greutate, modificri ale parametrilor metabolici i creteri ale concentraiei de prolactin(vezi pct. 4.8 i 5.1). Utilizare la vrstnici (cu vrsta >75 ani) Nu exist informaii referitoare la administrarea ZYPADHERA la paceni cu vrsta >75 ani. Datorit modificrilor biochimice i fiziologice precum i datorit reducerii masei musculare, nu se recomand iniierea tratamentului cu aceast form de prezentare la aceast subgrup de pacieni. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune Studiile privind interaciunile s-au efectuat doar la aduli. Este necesar pruden la pacienii n tratament cu medicamente care pot deterrmina hipotensiune arterial sau sedare. Interaciuni poteniale care afecteaz olanzapina

29

Deoarece olanzapina este metabolizat de ctre CYP1A2, substanele care pot induce sau inhiba specific aceast izoenzim pot afecta farmacocinetica olanzapinei. Inducia CYP1A2 Metabolizarea olanzapinei poate fi indus de fumat i de carbamazepin, ceea ce poate reduce concentraiile olanzapinei. S-a observat numai creterea uoar pn la moderat a clearance-ului olanzapinei. Consecinele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomand monitorizarea clinic i, dac este necesar, se poate lua n considerare creterea dozei de olanzapin (vezi pct. 4.2). Inhibarea CYP1A2 S-a evideniat c fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhib semnificativ metabolizarea olanzapinei. Creterea medie a Cmax a olanzapinei dup fluvoxamin a fost de 54% la femeile nefumtoare i de 77% la brbaii fumtori. Creterea medie a ASC a olanzapinei, a fost de 52%, respectiv 108%. La pacienii n tratament cu fluvoxamin sau orice ali inhibitori ai CYP1A2, cum ar fi ciprofloxacina, trebuie luat n considerare o doz iniial mai mic de olanzapin. Trebuie avut n vedere scderea dozei de olanzapin dac se instituie un tratament cu un inhibitor de CYP1A2. S-a constatat c fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu afecteaz semnificativ farmacocinetica olanzapinei. Potenialul ca olanzapina s afecteze alte medicamente Olanzapina poate antagoniza efectele agonitilor direci sau indireci ai dopaminei. Olanzapina nu inhib in vitro principalele izoenzime CYP450 (de exemplu, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Astfel, nu se ateapt o interaciune special, fapt verificat prin studiile in vivo, n care nu s-a constatat inhibarea metabolizrii urmtoarelor substane active: antidepresive triciclice (reprezentnd n special calea CYP2D6), warfarin (CYP2C9), teofilin (CYP1A2) sau diazepam (CYP3A4 i 2C19). Olanzapina nu a prezentat interaciuni atunci cnd a fost asociat cu litiu sau biperiden. Monitorizarea terapeutic a concentraiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei ajustri a dozei de valproat dup introducerea concomitent a olanzapinei. Activitatea general a SNC Este necesar pruden la pacienii care consum buturi alcoolice sau urmeaz tratament cu medicamente care pot determina deprimarea activitii sistemului nervos central. Utilizarea concomitent a olanzapinei cu medicamente antiparkinsoniene la pacieni boal Parkinson i demen nu este recomandat (vezi pct. 4.4). Intervalul QTc Este necesar pruden dac olanzapina se administreaz concomitent cu medicamente cunoscute c determin prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina i alptarea Sarcina Nu exist studii cu control adecvat i specific la femeile gravide. Pacientelor trebuie s li se recomande s-i anune medicul dac devin gravide sau intenioneaz s devin gravide n timpul tratamentului cu olanzapin. Cu toate acestea, deoarece experiena la om este limitat, olanzapina nu trebuie folosit n timpul sarcinii dect dac beneficiul potenial justific riscul potenial pentru ft. Nou-nscuii expui la medicamente antipsihotice (inclusiv olanzapin) n timpul celui de-al treilea trimestru de sarcin au risc de reacii adverse, incluznd simptome extrapiramidale i/sau de ntrerupere, care pot varia dup natere din punct de vedere al severitii i duratei. S-au raportat

30

agitaie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolen, insuficien respiratorie sau tulburri de alimentare. Prin urmare, nou-nscuii trebuie monitorizai cu atenie. Alptarea ntr-un studiu cu olanzapin adminstrat oral la femei sntoase care alptau, olanzapina s-a excretat n lapte. Expunerea medie a sugarului (mg/kg) la concentraia de echilibru a fost estimat la 1,8% din doza de olanzapin de la mam (mg/kg). Pacientelor trebuie s li se recomande s nu alpteze n timpul tratamentului cu olanzapin. Fertilitatea Efectele asupra fertilitii sunt necunoscute (vezi pct. 5.3 pentru informaia preclinic). 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Deoarece olanzapina poate produce somnolen i ameeli, pacienii trebuie avertizai n legtur cu manevrarea utilajelor, inclusiv a vehiculelor. Pacienii trebuie sftuii s nu conduc vehicule sau s nu manvreze utilaje pentru restul zilei dup administrarea injeciei, datorit posibilitii apariiei sindromului post-injectare, eveniment care determin simptome corespunztoare supradozajului de olanzapin (vezi pct. 4.4). 4.8 Reacii adverse Rezumatul profilului de siguran Reacii adverse observate la olanzapin Au fost nregistrate reacii tip sindrom post-injectare la ZYPADHERA, ce au condus la simptome corespunztoare supradozajului cu olanzapin (vezi pct. 4.2 i 4.4). Semnele i simptomele clinice au inclus simptome de sedare (care au variat de la severitate uoar pn la com) i/sau delirium (incluznd confuzie, dezorientare, agitaie, anxietate i alte afectri ale funciei cognitive). Alte simptome ce au fost semnalate includ simptome extrapiramidale, dizartrie, ataxie, agresivitate, ameeli, stare de slbiciune, hipertensiune arterial i convulsii. Alte reacii adverse observate la pacienii tratai cu ZYPADHERA au fost similare cu cele constatate la administrarea oral de olanzapin. n studiile clinice cu ZYPADHERA, singura reacie advers raportat cu o rat a frecvenei semnificativ mai mare n grupul tratat cu ZYPADHERA dect n grupul placebo a fost sedarea (ZYPADHERA 8,2%, placebo 2,0%). Dintre toi pacienii tratai cu ZYPADHERA, sedarea a fost raportat de 4,7% dintre pacieni. n studiile clinice cu ZYPADHERA incidena reaciilor adverse la locul injectrii a fost de aproximativ 8%. Reacia advers raportat cel mai frecvent la locul injectrii a fost durerea (5%); alte reacii adverse raportate au fost (n ordinea descresctoare a frecvenei): reacii de tip nodular, reacii de tip eritem, reacii nespecifice la locul injectrii, iritaii, reacii de tip edem, echimoze, hemoragie i anestezie. Aceste evenimente au aprut la aproximativ 0,1 pn la 1,1% dintre pacieni. ntr-o analiz a datelor de siguran din studiile clinice i a rapoartelor spontane dup punerea pe pia, abcesul la locul de infectare a fost foarte rar raportat ( 1/10000 i

31

diskinezia, hipotensiunea arterial ortostatic, efectele anticolinergice, creterile tranzitorii asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (vezi pct. 4.4), erupia cutanat tranzitorie, astenia, fatigabilitatea, febra, artralgia, fosfataza alcalin crescut, gamma glutamil transferaza crescut, acidul uric crescut, creatin fosfokinaza crescut i edemele. Lista tabelar a reaciilor adverse Urmtorul tabel prezint reaciile adverse i modificrile investigaiilor de laborator observate n timpul studiilor clinice i n urma raportrilor spontane. n cadrul fiecrei grupe de frecven, reaciile adverse sunt prezentate n ordinea descresctoare a gravitii. Frecvena evenimentelor enumerate este definit dup cum urmeaz: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 i

32

(vezi pct. 4.4) (vezi pct. 4.4) Tulburri vasculare Hipotensiune arterial ortostatic10

Tromboembolism (incluznd embolism pulmonar i tromboz venoas profund)(vezi pct.4.4)

Tulburri respiratorii, toracice si mediastinale Epistaxis9 Tulburri gastro-intestinale Efecte

anticolinergice uoare, tranzitorii incluznd constipaie i xerostomie

Distensie abdominal9

Pancreatit11

Tulburri hepatobiliare Creteri tranzitorii,

asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (ALAT, ASAT), n special la iniierea tratamentului (vezi pct. 4.4)

Hepatit (incluznd forme prin afectare hepatocelular, prin colestaz sau prin mecanism mixt)11

Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat Erupie cutanat

tranzitorie Reacii de fotosensibilitate Alopecie

Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv Artralgie9 Rabdomioliz11 Tulburri renale i ale cilor urinare Incontinen

urinar, Retenie urinar Iniierea ezitant a miciunii11

Condiii n legtur cu sarcina, perioada puerperal i perinatal Sindrom de

ntrerupere la nou-nscut (vezi pct.4.6)

Tulburri ale aparatului genital i snului Disfuncii erectile

la brbai Scderea libidoului la brbai i femei

Amenoree Mrirea volumului snilor Galactoree la femei Ginecomastie/mrirea volumului snilor la brbai

Priapism12

Tulburri generale i la nivelul locului de administrare

33

Astenie Fatigabilitate Edeme Febr10

Durere la locul injectrii

Abces la locul de injectare

Investigaii diagnostice Concentraii plasmatice crescute ale prolactinei8

Creterea valorilor fosfatazei alcaline10 Creterea valorilor creatin fosfokinazei11 Creterea Gamma glutamiltransferazei10 Creterea acidului uric10

Cretere a valorilor bilirubinei totale

1Creterea semnificativ n greutate a fost observat indiferent de valorile iniiale ale Indicilor de mas corporal (IMC) . n urma tratamentului pe termen scurt (durata median 47 zile), creterea n greutate 7% fa de masa corporal iniial a fost foarte frecvent (22,2%), creterea n greutate 15% a fost frecvent (4,2%) i creterea n greutate 25% a fost mai puin frecvent (0,8%). La pacienii cu expunere ndelungat (cel puin 48 sptmni), creterile n greutate 7%, 15% i 25% fa de masa corporal iniial au fost foarte frecvente (64,4%, 31,7% i respectiv 12,3%). 2Creterile medii ale concentraiilor plasmatice a lipidelor n condiii de repaus alimentar (colesterol total, colesterol LDL i trigliceride) au fost mai mari la pacienii care nu au prezentat modificri iniiale ale profilului lipidic. 3Observat pentru valori iniiale normale n condiii de repaus alimentar (< 5,17 mmol/l) care au atins valori crescute ( 6,2 mmol/l). Modificrile valorilor iniiale ale colesterolului de la valori limit ( 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) n condiii de repaus alimentar la valori crescute ( 6,2 mmol/l) au fost foarte frecvente. 4Observat pentru valori iniiale normale ale glicemiei n condiii de repaus alimentar ( < 5,56 mmol/l) care au atins valori crescute ( 7 mmol/l). Modificrile glicemiei iniiale de la valori la limit ( 5,56 - > 7 mmol/l) n condiii de repaus alimentar la valori crescute ( 7 mmol/l) au fost foarte frecvente. 5Observat pentru valori iniiale normale n condiii de repaus alimentar (< 1,69 mmol/l) care au atins valori crescute ( 2,26 mmol/l). Modificrile valorilor iniiale ale trigliceridelor de la valori limit ( 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) n condiii de repaus alimentar la valori crescute ( 2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente. 6n studii clinice, incidena parkinsonismului i distoniei la pacienii tratai cu olanzapin a fost mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferit fa de placebo. Pacienii tratai cu olanzapin au prezentat o inciden mai mic a parkinsonismului, acatisiei i distoniei comparativ cu pac