variabilitatea 2011 rom

7/30/2019 Variabilitatea 2011 Rom

1/5

03.04.201

VARIABILITATEA

Sursele variabilitii

Mutaiile genice i consecinele lor

Variabilitatea proprietatea organismelor vii de a

prezenta diferene interpopulaionale,

intrapopulaionale sau intrafamiliale. Variabilitatea poate fi ereditar sau neereditar.

Poate implica modificri ale materialului genetic ale fenotipului sau numai ale fenotipului.

2

Sursele variabilitii

Variabilitatea genotipic

Mutaiile genice,

cromozomiale i genomice

Recombinrile genice,

cromozomiale i genomice

Migraiile populaionale

Variabilitatea fenotipic

Modificaii prin aciuneamodulatoare a factorilorde mediu n limitelenormei de reacie;

Modificaii prin aciuneapatologic a factorilor demediu n afara normeide reacie;

Anomalii prin aciuneadistructiv a factorilorde mediu, teratogeni

3

Variabilitatea asigur:

Polimorfismul genetic individual;

Polimorfismul fenotipic individual normal;

Adaptarea organismelor n diferite condiii ale mediuluiselecia natural;

Rspunsul diferit la aciunea unor factori de mediu (medicamente, alimente,

toxine);

Susceptibilitatea la anumite infecii;

Predispoziia la anumite boli (cancer, diabet, hipertensiune...);

Apariia diferitor stri patologice (anomalii de dezvoltare, boli genetice i boli

negenetice);

Evoluia speciei.4

5

Variabilitate

Fenotipic

Genotipic

Combinativ

Mutaional

Modificri adaptive n limitele

normei de reacie

Modificri ontogenetice

Anomalii spontane determinate

de factorii de mediu

Fenocopiile

Recombinarea genomic

Recombinarea intercromozomial

Recombinarea intracromozomial

Mutaiile genomice

Mutaiile cromozomiale

Mutaiile genice

Mutaiile

Mutaiile sunt modificri accidentale, permanente i

ereditare ale materialului genetic;

Pot afecta genomul nuclear sau genomul mitocondrial;

Pot implica ntreg genomul (poliploidii i aneuploidii),

un cromozom sau civa crs (aberaii cromozomialeechilibrate i neechilibrate); o gen sau o secven de

nucleotide (mutaii genice, punctiforme)6


2/5

03.04.201

Mutaiile

Pot fi omogene n toate celulele organismului (mutaiigenerative) sau pot fi n mozaic, afectnd numai un

grup de celule somatice (mutaii somatice);

Pot aprea spontan sau pot fi induse de aciunea unorfactori mutageni fizici, chimici sau biologici;

Pot afecta regiunile necodante ale genomuluimutaiineutre, sau pot afecta regiunile codante, producnd

modificri fenotipice patologie (mutaii nefavorabile,morbide) sau modificri evaluante (mutaii favorabile).

7

Mutaii genice nucleare

Cauze:

Erori ale replicrii (10-10 per p.b. per diviziune)

Erori de reparaie a leziunilor ADN ca rezultat a aciunii RI, RUV, SC,modificrilor BA)

Mecanisme:

Substituii nucleotidice = mutaii punctiforme

Deleiisau inserii nucleotidice

Mutaii dinamice

Consecine:

Polimorfisme ADN

Protein anormal cu proprieti noi, ctig sau pi erdere de funcie

Protein normal n cantiti anormale cu ctig sau pierdere defuncie

8

Mutaiile punctiforme(50% din toate mutaiile genice, se ntlnesc n majoritatea bolilor genice)

Substituiile pot fi:

9

Tranziii

Transversii

AG (PuPu)

TC (PyPy)

AT (PuPy)

AC (PuPy)

GT (PuPy)

GC (PuPy)

Substituiile pot interesa secvenele nucleotidice:

codificatoare - exonice

necodificatoare - intronice

la nivelul regiunilor reglatoare

Substituii la nivelul exonilor

Codon

sens

nonesens

samesens

missens

Codon

STOP

codonSTOP

codonsens

10

Mecanisme: pot aprea spontan sau erori de replicare sau provocate deaciunea unor factori mutageni.

11

Substituii

Tranziii

Transversii

UAC(Tyr)

Samesens

UAU(Tyr)

UAA(Stop)

Nonsens

UAG(Stop)

Nonsens

CAU(His)

MissensGAU(Asp)

Missens

AAU(Asn)

Missens

UCU(Ser)

Missens

UGU(Cys)

Missens

UUU(Phe)

Missens

12


3/5

03.04.201

13

AT 17

14

Indivizii homozigoirecesivi

Hemoglobin anomal

Hematii falciforme (n form de secer)

Distrugerea rapid a

celulelor falciforme

Lipirea celulelor i

blocarea circulaiei

sanguine

Acumularea celulelor

falciforme n splin

AnemieDereglri locale n alimentare sanguin

Supraactivitatea

mduvei osoase

Defecte

cardiace

Defecte n

activitatea

muscular

Defecte n

tractul

gastrointestinal

Creterea cantitii

mduvei osoase

Dilatarea

cordului Afectarea

plmnilor

Dereglri

cerebrale

Defecte

renale

Defecte

scheletale

Diminuarea

activitii

mintale

Dereglri

cardiace

Pneumonie Paralizie

Dureri

nespecifice

Dereglri

renale

Fibroza

splinei

Consecinele substituiilor

Exonicemodificri calitative ale proteinelor:

apariia unui aminoacid diferit n polipeptid;

scurtarea polipeptidului;

alungirea polipeptidului.

Intronice:

fr modificri n sinteza polipeptidului;

defecte de splicingprotein anormal;

La nivelul regiunii reglatoaremodificri n cantitatea depolipeptid sintetizat:

Non-expresie;

Activarea neautorizat. 15

Deleiile i inseriile genice

deleia sau inseria 1 sau mai multor nucleotide

decalarea fazei de lectur (25% din mutaii, majoritateabolilor genetice);

deleia sau inseria unor fragmente genice mai mari (6%)

Tipuri:

Crossing-overinegal;

Schimbul inegal ntre cromatidele surori.

Mecanisme

de producere:

protein anormal sau absent.Consecine

16

17

Mutaii cu decalarea fazei de lecturAdiia sau deleia unei perechi de nucleotide (sau dou sau

patru) din secvena codificatoare a genei poate determina

schimbarea fazei de lecturn ARNm i ca rezultatmodificarea

polipeptidului. Aceste mutaii pot provoca stoparea prematur a

translaiei, inseria incorect a unor aminoacizi n lanul

polipeptidic. Ca rezultat produsul genic este defect.

Mutaii dinamice

Se caracterizeaz prin expansiunea repetrilor unor secvenetrinucleotidice intragenice;

Se caracterizeaz prin instabilitate n timpul diviziunilor celulare (nspecial n ovogenez);

Pot afecta funcia genei i determina fenotipuri patologice;

Penetrana mutaiilor dinamice este determinat de numrulrepetiiilor:

Stri benigne polimorfizme alelice;

Premutaii;

Mutaii complete.

18


4/5

03.04.201

19

Unele boli genetice sunt cauzate deexpansiune

secvenei trinucleotidice

Boala Localiz.Mod de

transm.

Microsa-

telit

Alela

normal

Premu-

taie

Mutaie

complet

Efect

parental

Sindromul

X-fragil1:4000

Xq27.3 XL CGG 200 Matern

Distrofia

muscular

1:8000

19q13.3 AD CTG 100 Matern

Ataxia

Friedreich

1:50000

9q13 AR GAA 100 Matern

BoalaHuntington

1:12000

4p16.3 AD CAG 36 Patern

Sindromul X-fragil

cu retard mental ereditar

1: 4000 din brbai; 1:7000 din femei;

Fenotip: Retard mental

Achiziie tardiv a limbajului

Anomalii de comportament

Dismorfie facial

Macroorhidie pospubertar

Semne generate de displazia esutului conjunctiv

1:500 femei este purttoare de premutaii

20

21

Sindromul X-fragil

22

Mutaia Consecina Boala

Substituia unui

nucleotid de tip

tranziie (CT) ninsulele CpG din

gena pentru FGFR3

(4p16.3);

Activitatea permanent,

chiar i n absena

ligandului, a receptoruluide tip 3 pentru factorul

de cretere a

fibroblatilor;

Acondroplazia

deleia a 3 p.n. din

gena CF n poziia

508 (F508del);

Pierderea Phe din poziia

508 a proteinei CFTR (ce

are funcia de canal declor la polul apical a

celulelor epitaliale);

Fibroza

chistic

(Mucoviscidoza)

23

mutaia de tip missens(GACGTC) n codonul

6 al genei pentru -

globin (Glu6 Val);

Substituia aminoaciduluiGlu cu Val din poziia 6 n-

globini sinteza HbS;

Sicklemia(Anemia

falciform)

mutaia de tip non-sens

n gena pentru -globin

(Gln39X);

Se produce substituia Gln

din poziia 39 cu un stop-

codon i sinteza unei forme

trunchiate de -globin;

- talasemia

inseria a 4 nucleotide

ntre nucleotidele 1277

i 1278 ale genei pentru

HEXA (1277-1278insTATC);

Deficiena sau absena

enzimei lizozomale -

hexozaminidaza A (HEXA) i

acumularea ganglioziduluiGM2 n neuronii SNC;

Boala Tay-

Sachs

(Gangliozidoza

GM2)

24

mutaia la nivelul

exonului 6 a genei

pentru GAL-1-P-uridiltransferaza

(Gln188Arg);

Deficitul sau absena

enzimei galactozo-1-fosfat-

uridilt ransferazei;

Galactozemia

mutaia genei PAH(peste 400 tipuri de

mutaii);

Deficitul fenilalanin-hidroxilazei, enzim ce

transform Phe n Tyr;

Fenilcetonuria

deleii n regiunea 59

sau zona central a

genei pentru distrofin

(Xp21);

Modificarea structurii

distrofinei - protein ce

menine integritatea

membranelor celulelormusculare;

Distrofia

muscular

Duchenne

(DMD)


5/5

03.04.201

Efectul fenotipic al mutaiilor patogene

Mutaiile sunt cauze frecvente ale bolilor saupredispoziiei la boal;

Efectul fenotipic al mutaiilor depinde de:

Efectul mutaiei asupra funciei proteinei (pierdere sau ctig)

Tipul i funcia proteinei (enzim, receptor, canal, protein

structural...)

Gradul de manifestare a fenotipului la heterozigoi;

Fondul genetic al persoanei (interaciuni nealelice);

% de celule afectate;

Originea parental a genei n cazul bolilor de amprentare.25

Boli cu pierdere de funcie:

FHhipercolesterolemia familial 1:500 lipsa receptorului la LDL;

PKU FENILCETONURIA;

BOLILE LIZOSOMALE

Boli cu ctig de funcie efect de dozaj:

Boala Charcot-Marie-Toothdegenerescen nervoas periferic; Acondrodisplaziaactivitate permanent a receptorului de cretere a fibroblatilor , n

absena ligandului;

Inversia sexual la indivizii 46,XY prin duplicaia genei DAX

Boli prin achiziia unor proprieti noi a proteinelor mutante

Alela Pittsburg a alfa1-antitripsina (care n mod normal inhib elastaza) inhib trombina

tulburare de coagulare letal;

Boala Alzheimerproducerea unei proteine toxice prin mutaia genei pentru -ameloid

Boli prin expresia heterocronic sau ectopic:

Diferite forme de cancer;

Persistena ereditar a hemoglobinei fetale

26

variabilitatea 2011 rom

Documents