• Tratamentul durerii • PRINCIPII DE TRATAMENT

Scopul tratamentului este calmarea durerii (obtinerea unei intensitati mai mici de 4 din 10 pe scala analog vizuala) şi prevenirea reapariţiei ei. Planul de tratament trebuie sa fie gandit multidisciplinar, tinand cont de toate posibilitatile existente, si adecvat stadiului bolii.

• PRINCIPII DE TRATAMENTIn tratamentul farmacologic al durerii se pleaca de la principiile de administrare a antialgicelor elaborate de OMS:

• per os (de cîte ori e posibil) • la intervale regulate (legate de durata de acţiune a medicamentului folosit), pt prevenirea reapariţiei durerii • respectînd scara de analgezie OMS• doze individualizate, adecvate • cu atenţie la detalii (instrucţiuni clare, prevederea puseurilor dureroase)• Schema trebuie cît mai simplă şi mai clară, pacientul şi familia trebuie preveniţi asupra efectelor secundare

probabile. • PRINCIPII DE TRATAMENT

Scara de analgezie OMS imparte medicatia folosita pentru tratamentul durerii • nonopioide( antiinflamatoarele nesteroidiene si paracetamolul), • opioide (de treapta II si de treapta III) • coanalgetice.

Scara OMS are 3 trepte:• pe prima treapta, pentru durere usoara (cu o intensitate a durerii pana la 4 pe scara analog vizuala), cel mai

potrivit tratament farmacologic este un nonopioid• pe treapta II pentru durera moderata (4,5, 6) se utilizeaza un opioid de treapta a II-a,

Opioidele aflate pe treapta a II-a au o doza maxima, dincolo de care orice crestere a dozei nu mai aduce beneficiu terapeutic

• pentru durerea severa (la peste 7)un opioid de treapta aIII-a. Opioidele aflate pe treapta a III-a nu au doza maxima , acesta insemnand ca orice crestere de doza va aduce cu ea si cresterea efectului antialgic, fara limitare. Doza eficienta optima se obtine prin echilibrul dintre efectul antialgic si efectele secundare

• PRINCIPII DE TRATAMENTScara OMS are 3 trepte:

• pe prima treapta, pentru durere usoara (cu o intensitate a durerii pana la 4 pe scara analog vizuala), cel mai potrivit tratament farmacologic este un nonopioid

• pe treapta II pentru durera moderata (4,5, 6) se utilizeaza un opioid de treapta a II-a, Opioidele aflate pe treapta a II-a au o doza maxima, dincolo de care orice crestere a dozei nu mai aduce

beneficiu terapeutic • pentru durerea severa (la peste 7)un opioid de treapta aIII-a. Opioidele aflate pe treapta a III-a nu au doza

maxima , acesta insemnand ca orice crestere de doza va aduce cu ea si cresterea efectului antialgic, fara limitare. Doza eficienta optima se obtine prin echilibrul dintre efectul antialgic si efectele secundare

• PRINCIPII DE TRATAMENT• Pe oricare treapta alaturi de aceste medicamente esentiale in tratamentul durerii se poate asocia, daca este

necesar, un coanalgetic• Nu se utilizeaza in terapia durerii cronice in ingrijirea paliativa Pentazocina (Fortralul) si Petidina (Mialginul) •• PRINCIPII DE TRATAMENT

1) Alegerea opioidului se face in functie de:

1

• severitatea si caracteristicile durerii (rezultate din evaluare) • varsta pacientului, comorbiditati, medicatie concomitenta, variatii individuale (experiente anterioare cu

opioidele) • diferentele specifice intre medicamente (mai ales efectele secundare previzibile) • formele disponibile si costurile

2) Alegerea caii de administrare:• cea mai putin invaziva • preferinta si complianta pacientului

3) Dozarea:• cand se incepe tratamentul opioid se tine cont de medicatia anterioara si de dozele echianalgetice • se incepe cu cea mai mica doza probabil eficace • dozele se cresc progresiv (de obicei cu 30% - 100%) • PRINCIPII DE TRATAMENT• dozele se cresc pana se obtine analgezie adecvata sau pana la aparitia efectelor secundare limitative • se face o schema de administrare in functie de durata de actiune a medicamentului ales si de variatia temporala

a durerii: la intervale fixe, pentru durerea de fond• cu prevederea dozelor suplimentare ,,de salvare" pentru puseurile dureroase (egale cu 1/6 din doza zilnica de

opioid) 4) Efectele secundare:

• trebuie urmarite si tratate (constipatia, greata, somnolenta, pruritul, etc) 5) Monitorizarea:

• eficientei tratamentului, efectelor secundare, raspunsului in timp, pentru a face modificarile necesare • individualizata in functie de caracteristicile clinice si sociale ale fiecarui pacient • Preparate antialgice

Treapta I – durere usoaraAnalgetice

• Algocalmin• Paracetamol• Aspirina

Co-analgetice• Antiinflamatoare• Preparate antialgice

Treapta II a durerii• Codeina se administreaza in doza minima initiala de 30 mg (de obicei asociata cu un nonopioid), la interval de 4-

6 ore, si aceeasi doza pentru puseele dureroase, nu mai frecvent de 1 ora de la administrarea dozei precedente. Se poate creste doza treptat pana la 240-360 mg pe zi maximum.

• Dihidrocodeina (DHC) disponibila este forma retard. Doza cea mai mica eficienta este de 60 mg la 12 ore, prin crestere treptata putandu-se ajunge la maximum 240-360 mg/zi, administrate in doze fractionate la 12 sau la 8 ore (nu mai frecvent de 8 ore). Pentru puseele dureroase se foloseste codeina in doza de 1/6 din doza zilnica de dihidrocodeina.

• Preparate antialgice• Tramadolul se administreaza in doza minima de 50 mg la 6 ore pentru forma cu eliberare imediata si in 100 mg

la 12 ore pentru forma retard, prin crestere treptata putandu-se ajunge la maximum de 400-600 mg/zi. Pentru puseele dureroase se administreaza 50 mg sau doza cea mai apropiata de 1/6 din doza zilnica din preparatul cu eliberare rapida.

2

• Oxycodona (Oxicontin) – utilizat in treapta II (doze mici) si in treapta III (doze mari). Se prezinta sub forma de tb de 20 mg, 40 mg, 80 mg, la interval de 12 ore.

Treapta III a durerii:• Morfina este opioidul de treapta III de referinta. Indicatia tratamentului este: orice pacient cu durere cronică

severă (peste 7 SAV), indiferent de mecanism• DOZE ECHIANALGETICE

MEDICAMENT parenteral p-o• Morfina 10 mg 30 mg • Codeina 240 mg• Tramadol 80 mg 120 mg• Oxicodon 30 mg• Metadona 10 mg 20 mg• Hidromorfon 1,5 mg 7,5 mg• Diamorfina 5 – 8 mg 20 mg • Pentazocina 60 mg 180 mg• Petidina 75 mg 300 mg• EFECTELE SECUNDARE• Frecvente: constipatia , greata si varsaturile, sedarea si ameteala, xerostoma • Ocazionale: sindromul confuzional, disforia, miocloniile, colica biliara, retentia acuta de urina, transpiratiile,

pruritul, depresia respiratorie.Strategiile prin care se pot reduce efectele secundare:

• Supravegherea pînă la apariţia toleranţei la efectul secundar respectiv; • Tratarea lor; • Schimbarea morfinei cu alt opioid; • EFECTELE SECUNDARE• Constipatia: apare constant si este un efect secundar pentru care nu se instaleaza toleranta.

Se trateaza profilactic, de la inceperea tratamentului cu morfina cu o combinatie de stimulant (Senna, bisacodil) si laxativ de înmuiere (Lactuloza, ulei parafină) sau cu macrogoli de tipul polietilenglicolului, in doze individualizate.

• Greata si varsaturile: sunt tranzitorii, la inceputul tratamentului. Pot fi date de constipatie. Se trateaza cand apar, folosind fie Metoclopramidul in doze de 30 -60 mg/zi sau Haloperidolul in doze de 0,5-2,5 mg zi. Daca dupa 10 zile nu se instaleaza toleranta, poate fi necesara schimbarea opioidului.

• EFECTELE SECUNDARE• Sedarea si ameteala: sunt tranzitorii, la debutul tratamentului sau la creşterea dozei. Factorii favorizanţi pentru

acest efect secundar sunt alte sedative sau boli preexistente (metastaze cerebrale, encefalopatii metabolice). • Depresia respiratorie desi este efectul secundar cel mai temut de medici apare excepţional în cazul unui

tratament corect al durerii, Este insoţită întotdeauna de alte semne de depresie a SNC: sedare, somnolenţă, înceţoşare mentală. Se manifestă prin bradipnee. Toleranta pentru depresia respiratorie se dezvoltă foarte repede la administrări repetate de opioid.

• EFECTELE SECUNDARESunt trei termeni care sunt frecvent confundati:

• Dependenta fizica (proprietate farmacologica) reprezinta apariţia sindromului de sevraj (abstinenta) la reducerea bruscă a dozei, la intreruperea administrarii opioidului, sau la administrarea unui antagonist

• Dependenta psihologica (,,adictia”) reprezinta un sindrom psihologic şi comportamental caracterizat prin dorinţa necontrolată de a avea un opioid pentru inducerea unui efect psihic cum este cel euforizant cît şi comportamentul aberant legat de medicament: căutarea nestăpînită a drogului, utilizarea necontrolată în ciuda

3

unor efecte negative pe care le produce. Nu este o proprietate farmacologică şi trebuie diferenţiată clar de dependenţa fizică. Frica de dependenta psihologica nu trebuie sa impiedice utilizarea corecta a opioidelor in tratarea durerii.

• Toleranta reprezinta creşterea progresivă a dozelor pentru obţinerea aceluiaşi efect (pierderea efectului farmacologic în utilizare îndelungată). De obicei, în cancer, dozele de morfină cresc datorită progresiei bolii.

1. EPIDEMIOLOGIA ŞI ETIOLOGIA CANCERULUI. PREVENŢIA CANCERULUI A. EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI (cc)

DEF: EPIDEMIOLOGIA CC: - identificarea factorilor implicaţi în apariţia bolii - are rol esenţial în elucidarea mecanismelor de producere, în combaterea şi prevenţia cancerului - Cuvantul provine din grecescul epi-demos Cancerul - a II-a cauză de morbiditate şi de deces- se înregistrează o creştere continuă a numărului de cazuri noi de cancer şi a deceselor prin cancer

Principalii factori de creştereai incidentei si mortalitatii

1. demografici:= cel mai puternic factor de amplificare =>

↑ incidenţa cc ↑ mortalitatea prin cc

- vârsta ↑ speranţa de viaţă - ↓ fertilitatea - ↓ mortalitatea (generală)

2. etiologici = factorii de risc stilul de viaţă

sedentarism dietă

expunere la factori de risc fumatul expuneri profesionale

3. progresele tehnice - ameliorarea diagnosticului

4. progresele terapeutice

↑ vindecarea cc cu 1% / an↑ nr. cazurilor de cc cu 0,5 %

Sistemele de supraveghere a cancerului FAZE :

culegere sistematică analize

4

interpretarea diseminarea datelor pentru acţiuni specifice

PRIN Registre de cc naţionale teritoriale instituţionale

Studiile epidemiologice Experimentale Observaţionale

descriptive hărţi tendinţe corelaţionale

analitice case-control cohorte

Principalii indicatori epidemiologici 1. Inciden ţa = frecvenţa de apariţie a cancerului într-o populaţie / ∆t2. Mortalitatea (riscul de deces) =

nr. de decese într-o populaţie / ∆t, raportată la populaţia totală nr. de decese printr-o boală (ex: cc. specifică) – se poate raporta la o anumită localizare

Principalii indicatori epidemiologici3. Anii de viaţă pie r duţi (AVP)

se raportează la o vârstă studiată - 65 ani sau - speranţa de viaţă

măsoară impactul asupra populaţiei a Mt premature 4. Prevalenţa

cazuri noi + cazuri vechi = indica procentul persoanelor cu cancer aflate în viaţă - depinde de:

incidenţă impactul terapeutic

Principalii indicatori epidemiologici5. Supravieţuirea (S) =

Rata S globale = procentul de persoane în viaţă / ∆t (uzual 5 ani) Rata S relative =

procentul ptc. cu cc. în viaţă / ∆t procent persoane din aceeaşi categorie (vârstă, sex) din populaţia generală sănătoasă

util pt. măsurarea progreselor terapeutice Variaţiile geografice, populaţionale depind de factori legaţi de:

1 .“persoană” (demografici)a) vârstă – majoritatea cc epiteliale au o creştere progresivă a incidenţei în paralel cu vârsta

sex - u > / ♂ a cc legate de expuneri profesionale sau de u > a obiceiului fumatului - u > / ♀ a

5

- cc biliare - cc tiroidiene

cel mai important factor de risc: v > 60 ani!!! in tarile in curs de dezvoltare: 50-60% < 60 yrs la copii sunt mai frecvente anumite boli neoplazice: leucemii, limfoame, tu. CNS, blastoame adolescenti: tu germinale testiculare, limfom Hodgkin

b) rasă - determinate de factori - genetico - rasiali - culturali

c) religied) socio-economic

Variaţiile geografice, populaţionale depind de factori legaţi de:3. temporali (raportări între diverse perioade de timp)

pt. majoritatea localizărilor - ↑ incidenţa - ↑ Mt ex : (în ţări dezvoltate)

- ↓ CC col uterin - ↓ CC gastric

B. ETIOLOGIA CANCERULUI ŞI PREVENŢIA – epidemiologie analitica Calitatea de factor carcinogen se bazeaza pe evidenteInstitutii de supraveghere la nivel international:

NTP: National Toxicology Program (USA) IARC: International Agency for Research on Cancer

Riscul atributabil (AR%): indicator privind proportia de cazuri care pot fi prevenite daca agentul carcinogen respectiv ar fi in intregime controlat

Factori exogeni 1.1 Fizici1.1.1 Radiaţiia) Radiaţii ionizante < 3%

- surse naturale – ex: radioizotopi din sol, materiale de construcţii artificiale – radiaţii cosmice solare

- efectul cancerigen depinde de: tipul radiaţiei doza absorbită (cumulativă) fracţionarea ţesutul iradiat

vârstă sex tip de ţesut

- tipuri de cc radio-induse u >

LMC Leu. acute CC tiroidian

6

CC pulmonar CC mamar

caracteristici ale cc. radioinduse apariţia tardivă ~ 10 ani de la expunere persistenţa lungă a riscului ~ 30 ani

b) Radiaţii UV cc. cutanate

Prevenţia: evitarea expunerilor creme de protecţie evitarea UV

1.1.2 Traumatisme microtraumatisme repetate de cele mai multe ori are doar rol relevator

1.1.3 Corpi străini azbest ~ mezoteliomul malign

1.2 Chimici a) tutunul : 25-35 % Mt / ♂ 10 % Mt / ♀Prevenţie: stoparea fumatului ↓ 30 % din decese- asociat cu cc bronho-pulmonar = cauza a 80-90 % din cc bronho-pulmonar- Cc ORL = cauza a ~ 70 % din cc sfera ORL- Cc pancreas - Cc renal, VU

substanţe – nicotină, nitros-amine, hidrazine, hidrocarburi aromate, policiclice, oxid de carbon b) alcool => 3% Prevenţie: stop consumului de alcool în exces

asociat in cc ORL cc hepatic

cc mamar (posibil)c) poluaread) alimentaţie: ~ 35% din decesele prin cancer- asociat cu neoplasmele

° digestive ° corp uterin

° vezica urinara ° mamare

Masuri de combatere:- ex fizice- alim sanatoasa bogata in fibre vegetale- evitare prajeli, lichide fierbinti, grasimi,conserve- regim variat, echilibrat Mecanism: sursă de carcinogeni (inclusiv in produse vegetale: ceai, cafea ) – flavonoizi

7

- produsi prin procesul de conservare (in sare, fum = nitratii, contaminare cu micotoxine) sau prin proces de preparare a alimentelor = aparitia hidrocarburilor policiclice)

Dieta - ↑ consumul de lipide, proteine => a) ↑ incidenta ° cc colo – rectal

° cc endometru ° cc mamar

b) producerea de colesterol c) producerea acidului biliar e) activitatea sexuală:

menarhă timpurie nuliparitate I sarcină > 25-30 ani => ↑ risc cc mamar AC orale utilizate prelungit => scade risc cc ovar

f) ocupaţia 4% din cc industria coloranţilor – amine aromate uraniu – cc bronho-pulmonar azbestul – mezoteliom pleural Ni, Cr – cc ORL, bronho-pulmonare rumeguş – cc rino-faringe benzen, clorură vinil, etc - leucemie

e) farmacologici / iatrogeniciPrevenţie: evitarea abuzurilor medicamentoase

18 agenţi 9 agenţi alchilanţi 4 grupe de hormoni 2 imunosupresori 2 agenţi adiţionali

- citostatice – al II-lea cc la SV pe termen lung - amfetamine => ↑ limfoame

- analgezicele (care contin fenacetina) - dietilstilbestrol adm mamelor inainte sau in timp sarcinii => la fetite acestor mame cc vagin, col uterin la

varste tinere1.3 Biologici: a) Virali

1) virusul hepatitei B,C – cc hepatic2) V. Papiloma – cc ano-genital (HPV 16,18 90 % din cc col uterin si in 25% din cc vulvare, peniene)3) virusul herpetice (ex. Virus Epstein – Barr da limfom Burkitt, cc rinofaringe)4) helicobacter pilori – 60 % din cc gastrice5) retrovirusuri oncogene

HTLV1 – limfom ce celule T, HTLV 2 – leucemie cu cellule păroase, HTLV 3 – HIV - SIDA

b) Parazitari: schistosoma hematobium – cc VU

8

2. Factori endogeni: 2.1 Terenul genetic – 5-10% din cazuriA) forme ereditare

RB NB ( Wilms)

B) forme cu predispoziţie familialaa) Sindroame ereditare cu risc de cc crescut

neurofibromatoza tip 1 şi 2 Sindrom Li-Fraumeni

b) Sindrom Gardner, Turcot (cc colon familiale)2.2 Imunogenetici:Deficienţe imune congenitale / dobandite

Ataxie - teleangiectazie Trisomia 21 Sdr. Wiskott - Aldrich Sdr. Chediak - Higashi

2.3 Endocrini: Cc mamar

- menopauză tardivă- menarhă precoce- nuliparitatea- exces extrogenic

- I naştere > 25-30 ani Cc endometru:

- nuliparitate - obezitate- stimulare excesiva cu estrogeni

Cc. prostată – testosteron Cc. testicul - exces estrogenic matern Cc. vagin – exces estrogenic matern Cc tiroida – hipotiroidism de durată Cc os - hormon somatotrop prostată – testosteron testicul - exces estrogenic matern vagin – exces estrogenic matern tiroida – hipotiroidism de durată os - hormon somatotrop Profilaxie

1. Nu fuma2. Mănâncă variat, echilibrat, sănătos, proaspăt, fără prăjeli, fără produse conservate în fum, sare, bogate în fibre vegetale, vitamine , antioxidanţi3. Exerciţii fizice4. Evita expunerile la soare in ore de varf + utilizeaza creme protectoare 5. Nu te surmena6. Vaccin anti HPV 16, 18 ; hepatitic7. Nu fă abuz de alcool sau medicamente

9

Diagnosticul şi stadializarea cancerului

Simona Mihuţiu 1 Diagnosticul oncologic. Diagnosticul corect şi stadializarea sunt esenţiale pentru o decizie terapeutică corectă pentru fiecare pacient în

parte. În oncologie diagnosticul trebuie să fie precoce si complet. Diagnosticul şi stadializarea se bazează pe criterii clinice, imagistice, de laborator şi citologice sau/şi

histopatologice. 1) Semnele clinice Cancerul se anunţă prin semne de alarmă care pot fi: directe şi indirecte.

- generate de prezenţa tumorii primare, - generate de adenopatiile regionale, - generate de prezenţa metastazelor la distanţă.

1. Semnele directe - sunt cele mai sugestive şi sunt reprezentate de palparea directă a tumorii primare, de palparea adenopatiilor

regionale şi a metastazelor cu localizare superficială. 1) Semnele clinice Palparea directă a tumorii primare este posibilă pentru prezentări superficiale: tumori mamare, testiculare, de

părţi moi sau a mucoaselor; - pentru alte localizări, mai profunde, palparea tumorii primare este compatibilă cu stadiile avansate.

Adenopatiile tumorale sunt motivul cel mai frcvent de prezentare la consultaţii; 60 - 70 % din bolnavi prezintă adenopatii palpabile la prezentare, cu sau fără tumoră primară palpabilă.

Metastazele cu localizare superficială, cum ar fi, spre exemplu, metaszazele cutanate şi de părţi moi, pot fi, în unele cazuri, motivul consultaţie

Semn direct: melanoma malign Semn direct: metastaze cutanate ale unui carcinoma bronhopulmonare Semn clinic direct: deformarea sanului prin tumora mamara, clinic maligna, retractie mamelonara 1) Semnele clinice

2. Semnele indirecte - sunt mai frecvente decât cele directe, mai puţin sugestive.

Scurgerile anormale cu aspect seros, pruriform, hemoragic, etc., de la nivelul mamelonului, vaginului, rectului, fose nazale, cavităţii bucale pot fi semne clinice importante ale prezenţei unui cancer la aceste nivele.

Semne de compresiune sunt frecvente şi diverse, în funcţie de regiunea anatomică interesată. - Compresiunile mediastinale determină sindrom mediastinal, caracterizat prin edem în pelerină, tuse iritativă,

dispnee sau disfagie. - În tumori abdominale obstrucţiile determină tulburări de tranzit, icter mecanic, sindroame hemoroidale,

polakiurie, nicturie, etc., - în funcţie de organul afectat. În tumori intracraniene semnele clinice de compresiune conduc la apariţia

sindromului de hipertensiune intracraniană. 1) Semnele clinice Semnele neurologice: paralizii, nevralgii, dureri de tip sciatic, asociate cu edemul unui membru inferior si cu

tulburari urinare în tumori pelvine, paralizii faciale sau ale globului ocular, etc., pot fi cauzate de prezenţa unei tumori în teritoriul respectiv.

10

Sindroame paraneoplazice sunt extrem de diverse, nespecifice, caracterizîndu-se prin evoluţia sincronă cu evoluţia cancerului respectiv

- tromboflebita migratorie (cancer de prostată, pulmonar, etc.) - degetele hipocratice (cancer bronho-pulmonar); - modificări biochimice, hormonale, ionice.

Semnele generale nespecifice, cum ar fi: - scăderea in greutate nejustificată, - febra sau subfebrilităţile fără o cauză aparentă, - transpiraţii profuze, - prurit, - anorexia, etc., apar frecvent în tabloul clinic iniţial.

2) Investigaţiile imagistice Investigaţiile imagistice se indică progresiv, de la simplu la complex. Scopul primar este obiectivarea leziunilor suspectate clinic, cu scop diagnostic, iar, subsecvent, evaluarea

extensiei reale a bolii prin investigarea specifică a anumitor zone susceptibile de a fi interesate în cursul evoluţiei bolii, pe baza cunoştinţelor legate de istoria naturală a fiecărei localizări neoplazice în parte, realizând astfel, stadializarea cancerului.

1 Radiografiile - toracice: primă orientare imagistică în cazurile cu simptomatologie respiratorie şi de rutină, în toate cazurile

diagnosticate cu cancer în alte situsuri, pentru excluderea metastazelor pulmonare. - Radiografiile osoase: primă procedură în tumorile osoase şi de părţi moi şi în cazurile cu cancere în alte situsuri,

dar cu simptomatologie durerosă la nivel osos sau când fosfataza alcalină este crescută peste valorile normale. - Mamografia este principala metodă imagistică cu scop diagnostic al cancerului mamar, făcând parte din triada

diagnostică: clinic, mamografie, biopsie cu histopatologie. Carcinom bronsiolo-alveolar cc. mamar 2) Investigaţiile imagistice

2. Tomografiia computerizată (TC) - completează diagnosticul prin informaţii legate de extensia şi invazivitatea tumorii primare, a documentării

adenopatiilor regionale şi a metastazelor la distanţă, - investigaţia imagistică de bază utilizată în stadializarea bolii neoplazice.

TC torace – cc. bronho-pulmonar 2) Investigaţiile imagistice

3. Rezonanţa magnetică (RMI) se indică pentru - localizări pentru care există o superioritate a informaţiilor faţă de tomografie computerizată, cum ar fi, spre

exemplu: creierul, regiunea pelvină,

- completează informaţiile obţinute prin alte tehnici imagistice, necesare unei indicaţii terapeutice: CH pentru anumite localizări – de exemplu: chirurgia tumorilor renale, chirurgia sarcoamelor osoase sau de părţi moi, pentru documentarea raporturilor vasculare sau chirurgia la nivelul organelor pelvine.

2) Investigaţiile imagistice 4. Ultrasunetele

- se utilizează de rutină - lipsa de nocivitate şi neinvazivitatea.

11

- Ecografia hepatică poate orienta rapid asupra prezenţei metastazelor hepatice, dar nu înlocuieşte informaţiile obţinute prin tomografia computerizată; în unele situaţii completează aceste informaţii.

- Ecografie cu substanta de contrast - Ecografia transesofagiană este utilă în stadializarea tumorilor esofagiene, bronşiilor principale sau traheei. - Ecografia transvaginalâ şi cea transrectală este utilă în stadializarea tumorilor genitale, uro-genitale sau rectale.

2) Investigaţiile imagistice 5. Scintigrafia osoasă cu isotopi (cel mai utilizat – Technetiu 99) se recomandă în cazul în care există suspiciuni clinice sau biochimice de metastaze osoase, având avantajul unei sensibilităţi crecute şi a evaluării întregului schelet (whole-body). 6. Tomografia cu emisie de pozitroni (PET), ideal combinată cu Computer-Tomografia (PET-CT), utilizează molecule cu emisie de pozitroni, care sunt încorporate în procesul metabolic a celulelor, cum ar fi, spre exemplu, fluorodeoxyglucza (FDG) şi care este preluată preferenţial de celulele metabolic active, redând, astfel, informaţii funcţionale – nivelul de preluare FDG, realizând o evaluare a întregului organism. La ora actuală, pentru majoritatea localizărilor neoplazice, PET-CT este cea mai specifică şi mai sensibilă metodă de stadializare.

3) Explorari endoscopice 1.3 Examinarile endoscopice permit explorarea vizuala a unei cavitati, naturale sau nu, prin intermediul unui tub

optic dotat cu un sistem de iluminare numit endoscop. Numeroase organe pot beneficia de un studiu endoscopic: - esofagul, colonul, rectul, traheea, bronhiile, stomacul, căile biliare, căile aeriene superioare, uretra, vezica,

ureterele, cavitateaperitoneală, uterul, etc. Endoscopia diagnostică permite examinarea directă şi facilitează biopsia, cu obţinerea subsecventă a probei

histopatologice. Endoscopia poate avea şi utilitate operatorie, permiţând efectuarea unor intervenţii chirurgicale fără

deschiderea peretilor, pentru tratarea anumitor boli care, altădată, necesitau o cale chirurgicală clasică, cum ar fi, spre exemplu, ablaţia tumorilor de vezică urinară sau a polipilor digestivi.

endoscopie Aspectul endoscopic al unui carcinom gastric 4) Laborator Analizele de laborator

- indicii privind localizarea tumorii primare sau a metastazelor - indicii legate de reactivitatea bolnavului.

De rutină, se recomandă efectuarea hemoleucogramei. - Pancitopenia la prezentare poate fi expresia invaziei medulo-osoase. - Fosfataza alcalină crecută indică posibilitatea existenţei metastazelor osoase, iar când se asociază cu creşterea

gama-GT sau/şi TGO, TGP, indică posibilitatea existenţei metastazelor hepatice. - Calciul seric elevat apare în metastaze osteolitice masive sau în sindrome paraneoplazice. - Creatinina şi ureea pot creşte în tumori pelvine, cu obstrucţia tractului urinar.

5) Markerii tumorali Markerii tumorali sunt proteine asociate procesului malign. Extrem de utili în evaluarea răspunsului terapeutic,

a evoluţiei bolii, sunt doar orientativi pentru diagnostic, majoritatea nefiind specifici. Excepţiile în care markerii tumorali sunt utili în diagnostic sunt:

- tireoglobulina în cancerul tiroidian folicular; - calcitonina în cancerul tiroidian medular; - alpha-feto-proteina (AFP) în hepatocarcinom; AFP, - beta-human-chorionic gonadotrophina (beta-hCG) şi LDH pentru tumorile testiculare.

12

PSA (antigenul prostată specific) este specific de organ, nu de malignitate; totuşi, valorile crescute obligă la investigaţii de depistare, motiv pentru care a crescut utilizarea sa în screeningul cancerului de prostată, iar valorile mult augmentate se asociază cu cancerul prostatic avansat.

Alţi markeri, cum ar fi: - CA-15.3 pentru cancerul mamar, - CA-19.9 pentru cancere pancreatice, - ACE pentru cancerele digestive, - CA-125 pentru cancerele ovariene, sunt nespecifici, cu utilitate în aprecierea răspunsului terapeutic şi a

evoluţiei bolii, cu care prezintă corelaţie. 6) HP, citologie, IHC

Histopatologia şi citologia - singurele metode de confirmare a malignităţii.

Examenul citologic detectează celulele maligne din lichidul aspirat sau din aspiratul obţinut de la nivel tumoral prin aspiraţie cu ac fin. El nu precizează, însă, detalii privind tipul histopatologic.

Examenul histologic poate fi făcut pe prelevări de specimene tumorale mai mari, obţinute prin biopse Trucutt, biopsie incizională, biopsie excizională. Examenul histopatologic furnizează detalii multiple privind tipul histopatologic, agresivitatea tumorii (exemplu: gradingul tumoral) şi permite efectuarea imunohistochimiei, care detaliază informaţiile prognostice cu utilitate terapeutică (exemplu: receptorii hormonali şi Her 2 în cancerul mamar, CD 20 în limfoame,etc.) şi a testelor genetice pentru detectarea unor mutaţii specifice.

Ex. HP 2 Stadializarea cancerului Stadializarea = procesul de stabilire a extinderii anatomice cu includerea bolnavului într-un grup, pentru care

tratamentul si prognosticul sunt similare. Stadializarea initială, pre-terapeutică, clinică sau post-chirurgicală, odată stabilită, nu se mai modifică pe parcurs, indiferent de evolutia bolii.

În sistemul TNM, utilizat pentru stadializare, descrierea extensiei anatonice a bolii se bazeaza pe evaluarea a celor trei categorii:

T = extensia tumorii primare - criterii de stabilire: dimensiune, extinderea în suprafaţă, profunzimea invaziei, numărul structurilor învecinate

2 Stadializarea cancerului N = absenţa sau prezenţa si extensia metastazelor ganglionare limfatice regionale

- criterii de stabilire: dimensiune, număr, consistenţă, mobilitate, topografie, distribuţie M = absenţa sau prezenţa metastazelor la distanţă

- criterii de stabilire: prezenţa sau absenţa metastazelor la distanţă de tumora primară, localizarea şi numărul metastazelor.

2 Stadializarea cancerului Reguli generale:

1.Toate cazurile trebuiesc confirmate histopatologic. 2. Fiecare localizare poate avea două tipuri de clasificări, în funcţie de metoda de efectuare:

a. clasificare clinică (pre-terapeutică): este neinvazivă, se bazează pe evaluări preterapeutice: examinare clinică, examinări de laborator, imagistice. (cTNM)

b. clasificare anatomopatologică (post-chirurgicală): se bazează pe evaluări efectuate în cursul procedurilor chirurgicale, bazate pe rezultat histo-patologic post-chirurgical, în asociere cu evaluările imagistice, de laborator. (pTNM)

3. Prin consens, pentru majoritatea localizărilor neoplazice, se stabilesc următoarele diviziuni, iar pentru unele localizări, există şi subdiviziuni:

2 Stadializarea cancerului

13

Stadiul 0: carcinom in situ Stadiul I : tumoră mică, fără adenopatii – cancer localizat, incipient Stadiul II: tumoră extinsă local, cu metastaze limfatice regionale incipiente – cancer local avansat Stadiul III: tumoră extinsă local şi cu metastaze limfatice regionale volumionoase – tumoare extinsă loco-

regional Stadiul IV: metastază la distanţă – extensie sistemică 2 Stadializarea cancerului

4. Gradul histopatologic (G): - Gx = gradul de diferentiere nu poate fi evaluat - G1= bine diferentiat - G2 = moderat diferentiat - G3 = slab diferentiat - G4 = nediferentiat

Stadializarea cancerului este etapa finală a diagnosticului, importantă în :- stabilirea prognosticului, - alegerea tratamentului corect, - stabilirea unui limbaj comun în comunicarea şi evaluarea comparativă a rezultatelor terapeutice în practica

oncologică, precum şi în cercetarea clinică. IP – scala Zubrod 0 = capabil sa desfasoare activitate normala, fara nici o restrictie 1 = restrictie in activitati fizice grele, capabil de a desfasura activitati fizice usoare si sedentare 2 = capabil de autoingrijire, incapabil de a desfasura activitati fizice lucratoare, sub 50 % din timp il petrece in pat 3 = capaboil de activitati usoare de autoingrijire, peste 50 % din timp il petrece in pat 4 = incapabil de autoingrijire si de efectuare a igienei personale, cu repaus la pat toata ziua IP - Scala Karnovsky

100 – fără semne de boală90 - capabil de activitate fizică normală: semne sau simptome minime de boală80 – activitate fizică normală desfăşurată cu efortş semne şi simptome de boală prezente 70 – capabil de autoîngrijire, incapabil de activitate normală 60 – solicită ajutor ocazional ; capabil de igienă personală 50 – solicită ajutor considerabil şi îngrijire medicală frecvent 40 – incapabil de autoîngrijire ; necesită asistenţă medicală continuă 30 – stare generală profund alterată, necesită spitalizare, necesită tratament suportiv20 – stare generală profund alterată, necesită spitalizare şi tratament suportiv10 – muribund 0 – deces

• Diagnosticul si tratamentul cancerului mamar • EPIDEMIOLOGIE Prima cauza de morbiditate prin cancer pe plan mondial Incidenta ↑ in tari cu nivel socio-economic ridicat Prima cauza de morbiditate prin cancer la ♀ in Romania (6400 cazuri noi / an) • EPIDEMIOLOGIE • Prima cauza de deces oncologic la ♀ pe plan mondial• Prima cauza de deces oncologic la ♀ in Romania

14

• FACTORII DE RISC • Originea tumorii primare:- Ducte galactofore- Acini glandulari - lobuli

sus: origine ductala jos: origine lobulara

• FACTORII DE RISC Endocrini:

- menarha < 12 ani- menopauza > 50 ani- prima sarcina > 30 ani sau- nuliparitatea- lipsa alaptarii

Genetici: - cancer mamar la rude de grad 1 - sindromul de cancer familial - sindromul Lynch - modificari ale genelor BRCA – 1 si 2

APP: - cancer mamar contralateral- alte adenocarcinoame ( colo-rectale, endometru, ovar)

Mod de viata:- suprapondere- alcool- fumat- iradiere san

• ISTORIA NATURALA A) Extindere locoregionala:

° de-a lungul canalelor galactofore → mamelon, parenchim, tegument, perete muscular al toracelui° 30% tumori multicentriceB) Extindere limfatica: (60% din cazuri) - ggl axilari pt tu cadrane externe- ggl mamari interni – tu cadrane interne si centrale- ggl. supraclaviculariC) Extindere la distanta:

- Os (coloana, bazin) - Pleura - Pulmon - Ficat - SNC- Contralateral- cutanat• DIAGNOSTIC

A) Activ:

15

- depistarea precoce prin screening, singura care permite dg precoce prin: educatia sanitara si informatia populatiei feminine,autopalparea,screening mamografic- mamografia descopera leziuni nepalpabile, < 1cm,recomandat la ♀ > 40 ani - mamografia cu prudenta sub 40 ani si contraindicat < 25 ani

• DIAGNOSTIC Pasiv: - pacienta isi descopera singura formatiunea tumorala mamara → se prezinta la medicTriada diagnostica:

- Detectia clinica – al sanilor si al ariilor ggl. bilateral - Mamografia – in doua planuri- Biopsia – rezultat HP• a) Semne si simptome clinice

Generale- CP, IP- Generate de metastazele la distanta

●tuse, dispnee●dureri osoase●tulburari neurologice

• a) Semne si simptome clinice Locale

- tumora mamara palpabila (65-75%)- durere (5%)- retractie, ulceratie cutanata sau mamelonara (5%)- secretie mamelonara (2%)- edem, eritem la niv san- adenopatie axilara, ggl. SCV, ggl. mamari interni• a) Semne si simptome clinice

Semne clinice de gravitate: - Tumora > 5cm, - Tumora fixata la peretele toracic - Tumora cu invazie cutanata, ulceratie, infiltratie, retractie- Tumora cu edem, eritem

• b) Mamografia diagnostica • c) Biopsia – rezultat H-P

Tipuri H-Pa) Carcinom ductal invaziv: cel mai frecvent (60-70%) multifocalb) Carcinom lobular invaziv: caracteristic: bilateralitateac) Carcinom medular: prognostic bun, dimensiuni mari, fara diseminared) Boala Paget: eczema unilaterala mamelonara, uneori cu T subiacente) Tumora filoda: dimensiuni mari, evolutie locala, N0

• FACTORII DE PROGNOSTICI. Stadiul TNM

1. Statusul metastazelor la distanta• M+ determina Sm = 2 – 4 ani, in functie de:

- Localizarea metastazelor

16

- Rata de progresie - Numarul localizxarilor metastatice- HR +

• Bilantul preterapeuticScopuri:

1. Excluderea M+ :• Ecografie hepatica• Radiografie pulmonara• Laborator: FAlc, teste hepatice biochimice• Scintigrafie osoasa (in caz de prezenta a simptomelor si/sau FAlc crescuta)• RMI cerebral (in cazul prezentei semnelor neurologice)• FACTORII DE PROGNOSTIC

I. Stadiul TNM 2. Statusul N

• statusul N = cel mai important factor de prognostic• Se asociaza cu riscul M+ oculte• Exista diferente intre cN si pN de: 15 – 30 %• Prognosticul depinde de:

- Numarul ganglionilor invadati (minim 6 ganglioni excizati)- Invazia capsulei- Localizarea la nivelul axilei

Obs: GSC + ipsilateral = N3 2. Evaluarea N+

• Excizia a minim 6 ggl. Axilari• Examenul clinic trebuie sa includa regiunile axilare si supraclaviculare • FACTORII DE PROGNOSTIC

I. Stadiul TNM 3. Status T

• Dimensiunea T - se asociaza cu riscul re recidiva• Factorii clinici de gravitate

- Dimensiuni peste 5 cm- Tumora fixata la peretele toracic - Tumora cu invazie cutanata, ulceratie, infiltratie, retractie, noduli de permeatie- Tumora cu edem, eritem

• FACTORII DE PROGNOSTICI. Stadiul TNM

Rata de supravietuire la 5 ani in functie de stadiul bolii

• 0 - 93%• I - 88%• IIA - 81%• IIB - 74%• IIIA - 67%• IIIB - 41%*• IIIC - 49%*

17

• IV - 15%• FACTORII DE PROGNOSTIC

II. Gradingul tumoral • Toate cancerela mamare, cu exceptia carcinoamelor medularer trebuie gradate

• Importanta se reflectta in Supravietuire:

Ex.: Grad 1, stadiul I – au o rata de resuta sistemica de doar 2 %• FACTORII DE PROGNOSTIC

II. Statusul receptorilor hormonali • HR = factor de prognostic• Tratamentul sistemic cu TAM scade riscul de deces la HR+ vs HR-, atat in seturile metastatice, cat si ca

tratament adjuvant. III. Statusul receptorilor HER2

• 20% din cancerele mamare prezinta amplificare HER 2 – trat. cu Herceptin• HER 2 = factor de prognostic

• FACTORII DE PROGNOSTIC

IV. Factori histopatologici • Tipul HP se asociaza cu evolutia clinica• Invazia limfovasculara este un factor de prognostic independent• Gradingul tumoral• FACTORII DE PROGNOSTIC

V. Rata de proliferare Rata de proliferare este utila in indicatia terapeutica in cancerele mamare incipiente cu status ganglionar

negativ (N0)Ki-67 (lipseste in faza G0) - Fractia celulelor tumorale

• Ki-67+ se asociaza cu prognosticul, cu alti factori de prognostic prosti: HR-, HER2+, varsta tanara, grading crescut si cu raspunsul la chimioterapie

• Se determina IHC

• Tratamentul cancerului mamarI. Cancer mamar invaziv incipient1. CHIRURGIA

1. Chirurgia sanului (conservatoare / radicala)Principii:

1) Excizia formatiunii cu margini de rezectie negative2) Aspectul cosmetic3) Indicatiile CH radicala vs CH conservatoare in relatie cu :

- indicatii/contraindicatii- aspectul cosmetic- preferinta bolnavei

• Tratamentul cancerului mamarI. Cancer mamar invaziv incipient1. CHIRURGIA

• Recontructia sanului- contraindicatii: carcinomul inflamator, RT extensiv anterior, tesut cutanat insuficient

18

• Rezultate similare in supravietuire MRM vs CH conservatoare + RTE 2. Limfadenectomia axilara• Excizia minima a nivelului I si II• Tratamentul cancerului mamar

I. Cancer mamar invaziv incipient2. RADIOTERAPIE adjuvanta

Indicatiile Radioterapiei adjuvante- CH conservatoare- Tumora de dimensiuni ↑- invazie perineurala- componenta intraductala extensiva

- Metastaze in minim 4 ganglioni axilari• Tratamentul cancerului mamar

I. Cancer mamar invaziv incipient3. Chimioterapia adjuvanta

1. Indicatii: risc crescut de resuta la distanta- N+- N0 cu risc crescut: (HR -, G↑, supraexpresiaHER2 supraexprimat, ki-67 ↑, invazie angiolimfatica- varsta si comorbiditatile se iau in considerare

• Tratamentul cancerului mamar

I. Cancer mamar invaziv incipient3. Chimioterapia adjuvanta

2. Rezultatele chimioterapiei adjuvante:Reducerea ratei anuale de deces

• cu 38 % pentru varsta sub 50 ani • cu 20 % pentru varsta de 50 – 69 ani

3. Scheme de chimioterapie- Scheme clasice bazate pe antracicline: EC (Farmarubicin + Ciclosfosfamida), AC (Doxorubicin + Ciclosfosfamida)

+/- 5-Fluorouracil: FEC, FAC• Tratamentul cancerului mamar

I. Cancer mamar invaziv incipient3. Chimioterapia adjuvanta

- CMF (Ciclofosfamida + Metotrexat + 5-Fluorouracil)- Taxani; Taxotere, Paclitaxel (scheme secventiale: 4 cicluri antracicline, apoi 4 cicluri taxani)• I. Cancer mamar invaziv operabil

4. Chimioterapia neoadjuvanta1. down-staging tu, permite chirurgia in tumori mari, initial inoperabile, creste rata tratamentului conservator la tumori mari operabile2. Actiune asupra micrometastazelor precoce

• Tratamentul cancerului mamarI. Cancer mamar invaziv operabil5. Hormonoterapia adjuvanta

HT se indica in cancerele mamare cu receptori +• Premenopauza:

19

- Tamoxifen + inhibitie ovariana• Postmenopauza:

- Tamoxifen 5 ani- IA (inhibitori aromataza: Letrozol, Anastrozol, Aromasin) 5 ani- Tamoxifen 2 – 3 ani, urmat de IA pana la 5 ani

• Cancer mamar metastaticPrincipii

• Cancerul mamar metastatic este incurabil• Sv m = 2.7 ani• RS 3 = 44 %• RS10 = 4 %• Sv depinde de localizarea, nr. situri, nr. metastaze, HR+, status HER 2 Ki - 67

Obiective • ä Sv• ä SFP• Paliatia (↓ simptomelor)• ä QoL• Cancer mamar metastatic

HR+ Hormonoterapia Postmenopauza

• IA• TAM• Fulvestrant 500 • Megestrol acetat

Premenopauza• TAM• Agonisti LHRH / ovarectomie • Cancer mamar metastatic

HR-, factori de risc vitali Chimioterapia 1. Antracicline: EC, AC (daca nu a mai efectuat!)2. Taxani: Taxotere (daca nu a mai efectuat)3. Capecitabina – p.o.4. Vinorelbina5. Gemcitabina

• Cancer mamar metastatic Her 2 + Tratament molecular tintit pe defectele moleculare

1. Herceptin 2. Lapatinib 3. Alte multe molecule in studii

OncologieIngrijiri calificate Tratamentul sistemic

20

Dr. Simona MihutiuChimioterapia – clase de citostatice , dizolvare, administrare Principii generale Chimioterapia este un tratament sistemic, a cărui acţiune este distrugerea celulelor canceroase, interferând cu ciclul celular, care este crucial pentru creştere şi dezvoltare. Cancerul apare ca urmare a pierderii controlului la nivelul ciclului celular, având drept consecinţă proliferarea celulară necontrolată Chimioterapia Principii generale

Contraindicaţiile generale ale chimioterapiei derivă din toxicitatea chimioterapiei IP = 3 ; 4 Lipsă de complianţă: nu semnează consimţământul informat Insuficienţe organice severe Vârsta nu este în sine o contraindicaţie, ci presupune o atentă balanţă în aprecierea riscului de toxicităţi ameninţătoare de viaţă în raport cu posibilele tare comorbide, a indexului biologic şi a speranţei de viaţă Chimioterapia Modalităţi de administrare 1. Neoadjuvant - administrarea înaintea unui tratament local; are ca obiectiv: creşterea operabilităţii sau obţinerea unui tratament conservator, prin diminuarea volumului tumoral şi distrugerea micro-metastazelor2. Adjuvant - administrarea după un tratament local, în condiţiile obţinerii unui răspuns complet, fără masă tumorală reziduală, după tratamentul local şi are ca scop scăderea riscului de recurenţă tumorală.3. Paliativ - se adresează situaţiilor incurabile, având ca scop ameliorarea calităţii vieţii, prin reducerea volumului tumoral şi, implicit, ameliorarea simptomelor şi reducerea complicaţiilor. Chimioterapia Căi de administrare

Alegerea căii de administrare depinde de: localizarea bolii neoplazice tipul de chimioterapic folosit - farmacocinetica şi farmacodinamica acestuia, efectul urmărit, complianţa bolnavului (când există posibilitate de alegere între două produse echivalente ca efect, oral sau perfuzabil). Chimioterapia Căi de administrare

administrarea orală (p.o) administrarea topică, locală, pe piele sau mucoase externe - presupune administrarea de citotoxice sub formă

de unguente, cu efect paliativ pentru tumori cutanate primitive (carcinoame bazocelulare) sau metastatice (exemplu: noduli de permeaţie, în combinatie cu tratamentul sistemic şi local), de mici dimensiuni

administrarea intratumorală, în studii clinice actuale. administrarea parenterală:

a) intravenoasă (i.v) b) Administrarea arterială c) administările intracavitare

Chimioterapia Căi de administrareadministrarea iv a) intravenoasă (i.v) pot fi administrate pe branule, prin puncţia venoasă periferică sau folosind camere implantabile la nivelul venei subclavii, cu asigurarea unui debit constant.

21

Pompele portabile permit pacientului desfăşurarea unei activităţi zilnice normale şi sunt constituite din: - rezervor pentru citostatice, - mecanism pentru administrare în debit constant şi lent, reglat ca atare,- baterie de alimentare a mecanismului.

Cele mai moderne pompe pot permite administrarea a patru citostatice diferite. Chimioterapia Căi de administrareadministrarea iv În cazul utilizării unui cateter central sunt necesare:

- condiţii de maximă asepsie în momentul abordului- verificarea radiologică a poziţiei cateterului- verificarea periodică a aspectului tegumentar, pentru a nu exista eriteme sau edeme locale- heparinizarea pentru evitarea obstrucţiei cateterului prin formare de trombi, care se face după

fiecare manevră de administrare şi între administrări, la interval de 15 zile pentru cateterele exteriorizate şi de 1-3 luni pentru cele implantate, 100 UI/ml. Se recomandă evitarea abordului în vecinătatea articulaţiilor, tendoanelor, a zonelor iradiate, pe teritoriul unei limfadenectomii regionale recente Chimioterapia Căi de administrareadministrarea iv Administrările intravenoase se împart în:

- administrări bolus - utilizate mai rar (exemple: doxorubicina)- administrari perfuzabile

Chimioterapia Căi de administrareadministrarea i.a. necesită cooperare cu chirurgul oncolog, se face în centre cu experienţă în domeniu,are ca scop creşterea concentraţiei citostaticului în ţesutul irigatare indicaţii limitate:

- administrarea intrarterial hepatică în metastzele hepatice din cancerele colo-rectale şi hepatocarcinom - administrări intraarteriale regionale în sarcoame.

Chimioterapia Căi de administrareadministrarea i.cavitara

- administrarea intrapleurală- pleureziile neoplazice (scopul scăderii ratei de refacere a lichidului pleural prin efect direct de iritaţie

şi fibroză); presupun aspiraţie şi introducerea citostaticului cu ajutorul acului de toracocenteză. - Exemplu: introducerea Bleomicinei sau Thio-Tepa intrapleural.

- administrarea intraperitoneală - ascitele maligne din cancerele ovariene şi colo-rectale (scop: controlul ascitei, ca tratament adjuvant

post-chirurgical sau, mai puţin utilizat, în cancerele avansate cu evoluţie peritoneală sau omentală.)- Cancerul ovarian este singura localizare care beneficiază de administrare intraperitoneală cu scop

curativ, ca standard terapeutic.

22

Chimioterapia Căi de administrareadministrarea i.cavitara

- administrarea intravezicală permite contactul direct al citostaticului cu mucoasa vezicală, concomitent cu evitarea toxicităţii sistemice

- cancerele vezicale limitate la mucoasă, rezecate, cu risc crescut de recidivă locală - Doxotubicina: 50 mg dizolvata in 50 ml ser fiziologic repetat de 6 - 8 ori, la intervale de 7 zile - 14 zile

- Mitomicina C 40 mg dizolvată în 50 ml ser fiziologic, repetat de 6 - 8 ori, la intervale de 7 zile - 14 zile.

- administrarea intratecală - leucemia limfatică acută si unele limfoame înalt agresive - se realizează prin puncţii lombare repetate, cu introducerea unor cantităţi mici de lichid - 5 - 15 ml -

sau prin intermediul dispozitivului Ommaya, plasat sub scalp şi conectat cu lichidul cefalo-rahidian. - Cel mai frecvent utilizat este Metotrexatul si Citarabina. - Administrarea intratecală poate fi urmată de efecte toxice neurologice specifice.

- administrarea intrapericardică se face în centre specializate, având indicaţii paliative similare cu cele din administrările intrapleurale. Chimioterapia Principiile combinarii diferitilor agenti citostatici maximizarea distrugerii celulelor canceroase prin combinare de agenţi aparţinând unor clase terapeutice diferite, dar cu activitate sinergică. minimizarea efectelor secundare la nivelul ţesuturilor normale prevenirea apariţiei rezistenţei la drog Factorii practici utili în combinaţiile chimioterapice sunt: utilizarea drogurilor astfel încât să nu crească excesiv toxicitatea la nivelul ţesuturilor normale utilizarea drogurilor la doza lor optimală şi în frecvenţă optimală utilizarea drogurilor astfel încât să prevină instalarea mecanismelor de rezistenţă. ChimioterapiaDoza de chimioterapie Doza de citostatic se raportează la suprafaţa corporală şi se exprimă în mg/mp, suprafaţă corporală calculată în funcţie de greutate şi înălţime. Înainte de administrare trebuie raportată obligatoriu înălţimea şi greutatea. Doza administrată este doza maximă la care nu apar efecte letale = doza maximă compatibilă cu supravieţuirea: între doză şi răspuns terapeutic este o corelaţie directă, exprimată grafic printr-o curbă sigmoidiană. Reducerea dozei cu peste 15% poate compromite efectul terapeutic.Ritmul de administrare poate fi de 21 zile, lunar, bilunar, săptămânal, zilnic (pentru citostatice orale)Regimuri "high-dose" sau "dose-dense" ChimioterapiaDizolvarea citostaticelor

Chimioterapia se administrează de către personal instruit şi supravegheat în unităţi clinice specializate - clinici de oncologie.

Dizolvarea şi prepararea citostaticelor se face în încăpere separată care comunică cu exteriorul, ventilată, prevăzută cu: - hotă profesională, - masă de dizolvare cu proprietăţi absorbante şi acoperită de feţe de masă absorbante (se schimbă după

fiecare dizolvare)

23

- chiuvetă, frigider, termometrizare. Personalul trebuie să poarte un echipament specific de protecţie:

- mănuşi chirurgicale din latex, ochelari de plastic, manşete strânse, mască de aer, halat lung (pentru a minimiza riscul contaminării cu vapori toxici sau la nivel cutanat).

Aplicarea strictă a tehnicilor de asepsie Respectate strict condiţiile de compatibilitate a medicamentelor, expunerea la lumină sau la întuneric,

indicate pentru fiecare tip de citostatic în parte, precum ţi condiţiile şi timpul de păstrare a produsului dizolvat (timp, lumină, temperatură).

Chimioterapia Dizolvarea citostaticelor Folosirea acelor cu diametru mare, depresurizarea flacoanelor, utilizarea de bureţi mici in jurul gâtului flacoanelor în timpul retragerii acului sunt câteva măsuri facile, care scad riscul de contaminare. Deschiderea flacoanelor poate fi făcută numai în momentul folosirii. Se detaşează căpăcelul de plastic, se şterge cu alcool în jurul gâtului flaconului, se înclină în momentul injectării. După dizolvare citostaticul este notat - fişa de administrare: pacient, proprietăţi vezicante, administrare. Se marchează cu eticheta corespunzatoare şi se transportş etans, marcat de etichete şi având încorporat un dispozitiv de scurgere. ChimioterapiaClasificarea citostaticelor în funcţie de mecanismul de acţiune Antimetaboliţi sunt analogi ca structură cu metaboliţii implicaţi în sinteza ADN şi ARN, acţionând prin mecanism competitiv. analogi purinici: fludarabina, 6 tio-guanina, 6-mercaptopurina analogi adenozinici: cladribina, pentostatin analogi pirimidinici: 5-fluorouracil, uracil-tegafur, citarabina, gemcitabina antifolati: metotrexat, pemetrexed Alchilanţii formează legături covalente cu bazele ADN, ducând la lezarea acestuia. derivati nitogen mustard: ciclofosfamida, ifosfamida, mecloretamina, clorambucil, melfalan, estramustin nitroz-uree: CCNU, BCNU, fotemustin alti alchilanţi: dacarbazina, procarbazina, temozolomida, hexametilmelanina ChimioterapiaClasificarea citostaticelor în funcţie de mecanismul de acţiune Derivaţii de platină formează legături covalente cu compuşi nucleofilici. Cisplatin Carboplatin Oxaliplatin Antibioticele antitumorale se intercalează între bazele perechi ale ADN, impiedică replicarea ADN-ului şi formeaza radicali liberi de oxigen, unele având acţiune antitopoizomerazică (anraciclinele). antibiotice antitumorale:

- antracilclinele: doxorubicina, epidoxorubicina (farmarubicin), idarubicina, doxorubicina lipozomală, daunorubicina

- bleomicina- actinomicina D- mitomicin C

antracendione: mitoxantrona ChimioterapiaClasificarea citostaticelor în funcţie de mecanismul de acţiune

24

Produşi vegetali .antimitoticele au acţiune pe microtubulii fusului de diviziune:

- alcaloizi de Vinca: vincristin, vinblasin, vinorelbin, vindezin- taxani: paclitaxel (taxol), docetaxel (taxotere)

antitopoizomeraze determină lipsa de configurare spaţială a ADN - antitopoizomeraza I: campthotecin (irinotecan); topotecan (hycamptin)- antitopoizomeraza II: etopozid, tenipozid

Enzime L-asparaginaza Polianioni suramina Arsenicale Chimioterapia Alegerea tratamentului chimioterapic Alegerea schemei polichimioterapice (dubleti, tripleti) se face în funcţie de: efectul antitumoral - demonstrat pentru fiecare tip de tumoră în parte - evidence based. volumul şi cinetica tumorală istoria bolii efectul sinergic antitumoral al combinatiei toxicitate cu spectru diferit al citostaticelor din schema respectivă rezistenţă tumorală la drog

temporară - exemple: sanctuarele farmacologice (SNC,testicul), volum tumoral mare, cu fracţie de creştere redusă

permanentă - cu mecanisme de rezistenţă condiţionate genetic - intrinsecă – clone rezistente existente la nivel tumoral - secundară – specifică, dezvoltată pe parcursul efectuării tratamentului

Chimioterapia Efecte secundare post-citostatice Toxicitatea post-citostatică - acută: greţuri, vărsături, stomatită, mucozită, alopecie, risc infecţios, anemie, risc hemoragic prin trombocitopenie- tardivă: malignitate secundară, infertilitate, insuficienţă cardiacă, hepatică sau renalaă Chimioterapia Efecte secundare post-citostatice

1. Toxicitatea hematologica- Leucopenia- Neutropenia- Trombocitopenia- Anemia- Aplazia medulara

Efectuarea hemogramei este obligatorie înainte de fiecare administrare citostatică. Scăderi sub aceste valori pot fi periculoase, ameninţătoare de viaţă când sunt de grad 3 sau 4 Scăderile cele mai pronunţate sunt în nadir, adică pe parcursul intervalului dintre cicluri, Chimioterapia Efecte secundare post-citostatice Corectarea toxicităţii hematologice se face prin:

- transfuzii de masă eritrocitară sau trombocitară,

25

- administrarea de factori de stimulare a coloniilor: - stimularea liniei eritrocitare - epoietine alfa sau beta- stimulare a liniei leucocitare sau granulocitare.

- În cazul leucopeniei sau granulocitopeniei febrile sau de grad 4, asocierea antibioticelor este obligatorie şi trebuie începută în primele 24 de ore. Chimioterapia Efecte secundare post-citostatice Chimioterapia Efecte secundare post-citostatice 2. Toxicitatea digestivă apare ca urmare a acţiunii citostaticului asupra celulelor mucoaselor digestive, uzual în primele 1 - 3 zile post-administrare Emeza şi greţurileTipuri: -imediată - survine în primele 24 ore

- tardivă - survine de regulă după 48 - 72 de ore şi persistă 3 - 7 zile, cu un maxim la 3 - 4 zile post-administrare,

- anticipatorie, psiho – indusăTratamentul emezei Derivaţi de benzamidă: metoclopramid Antagonişti serotoninergici: ondansetron, granisetron, palomosetron Palidronatul Emend, cel mai intens antiemetic la ora actuală corticoterapia, benzodiazepine de tip diazepam sau chiar butirofenone de tip haloperidol, pot fi utilizate adjuvant Stomatita se manifestă prin ulceraţii mucoase. Tulburările de tranzit: constipaţia sau diareea Chimioterapia Efecte secundare post-citostatice 3. Toxicitatea hepatică4. Toxicitatea cardiacă: tulburări de ritm, insuficienţe cardiace, modificări de fază terminală şi infarcte, creşterea valorilor tensionale, în funcţie de:

- tipul de citostatic - prototipul sunt antraciclinele de tip doxorubicina sau farmorubicina, de dozele cumulative ale acestora şi de

condiţiile preexistente.5. Toxicitatea reno-urinară: /glomerular, tubular: creşterea creatininei şi scăderea cleareance-ul creatininei, iar, ulterior, dacă nu se intervine rapid terapeutic prin hidratare şi forţarea diurezei (în situaţii de insuficienţă renală acută: nefrodializa acută poate fi necesară), leziunile pot deveni ireversibile

Cisplatinul este prototipul agenţilor citostatici nefrotoxici. regimuri de hidratare care să asigure o diureza de 100 - 180 ml de urină pe oră, ajustarea dozelor de citostatic nefrotoxic ]n funcţie de cleareance-ul creatininic. /mucoasei vezicii urinare: hematurie 6. Toxicitatea pulmonară

Prototipul: Bleomicina7. Toxicitatea neurologică /adm. i.tecala: mimează evoluţia la nivel cerebral a bolii neoplazice: encefalopatii, mielopatii, arahnoidite, pareze de nervi cranieni, sindroame cerebeloase, afectări neuro-senzoriale, neuropatii periferice./Cisplatin: prototip pentru toxicitatea neurologică periferică şi senzorială (hipoacuzie) –

26

/Oxaliplatin: prototip pentru neurotoxicitate periferică cu: prindisestezii, parestezii, disestezie laringo-esofagiană8. Toxicitatea cutanată9. Alopecia 10. Fotosensibilizarea cutanată 11. Toxicitatea asupra funcţiei reproductive şi efectele asupra sarcinii Chimioterapia Efecte secundare post-citostatice 12. Extravazarea agenţilor citostatici vezicanţi poate conduce la tumefacţii, durere locală, necroză cutanată, fibroză subsecventă.

Gravitatea depinde de tipul de citostatic (doxorubicina generează cele mai severe necroze locale) şi doza extravazată.

Combaterea se face prin monitorizarea atentă a infuziei. În caz de extravazare, se opreşte fără întârziere administrarea, se administrază local antidot şi comprese calde

sau reci în funcţie de tipul de citostatic:pentru doxorubicina: comrese reci, instilaţii locale cu hidrocortizon şi solulţie dimetilsulfoxid 50%.pentru etopozid şi vincristin: comprese calde, instilaţii locale cu hialuronidazăpentru taxani: comprese reci şi instilaţii cu hialuronidazăpentru mitomicin C se lasă fără compresă, administrare de dimetilsulfoxid pentru Cisplatin: administrarea a 4 ml tiosulfat de sodiu 10%

În cazuri grave, cu necroză, se excizează zona şi se fac grefe cutanate pentru acoperirea defectului. Se citează cazuri care au necesitat amputaţii de braţ. Chimioterapia Efecte secundare post-citostatice 13. Alergia - forme moderate, cu reacţii cutanate urticariforme, febră sau bronhospasm - până la severe, cu anafilaxie, în relaţie cu predispoziţia atopică a persoanei şi cu tipul de citostatic. Pentru citostaticele cu efecte alergice recunoscute, profilaxia alergiei este obligatorie şi se face cu dexametazonă sau alte cortizonice şi antihistaminice H1 si H2. Prototipul îl reprezintă pregatirea antialergică la taxani. In cazul formelor severe, măsuri terapeutice de urgenţă:întreruperea administrăriiplasarea pacientului în clinostatismmenţinerea abordului venosepinefrină 0.1 - 0.5 mg, i.v., repetat la nevoieantihistaminice: difenhidramina 25 - 50 mg i.v.corticosteroizi: dexametazon 10 - 20 mg i.vaminofilin 5 mg/kgoxigenoterapie, la nevoiedopamina 2 - 20 micrograme/kg/min, la nevoie (daca se instalează hipotensiunea)monitorizarea semnelor vitale la fiecare 2 minute HormonoterapiaClase de agenţi hormonali: Estrogenii au indicaţie în cancerul mamar, fiind actual mai puţin utilizaţi datorită toxicităţii Antiestrogeni (Tamoxifen, Fulvestrant) sunt agenţi hormonali nonsteroidali utilizaţi în cancerele mamare care exprimă pe suprafaţă receptori hormonali şi se leagă de aceşti receptori, blocând transmiterea semnalului de proliferare transmis de la exteriorul celulei spre interior.

27

Inhibitorii de aromatază: Exemestan, Anastrozol, Letrozol sunt recomandaţi în cancerele mamare hormono-dependente, la paciente în postmenopauză Agonişti LHRH: Leuprolid, Goserelin (Zoladex) se indică în cancerele mamare hormono-dependente la pacientele în premenopauză şi în cancerul prostatei, acţionând prin scăderea nivelului seric de LH si al FSH până la nivel de castrare (castrare chimică). HormonoterapiaClase de agenţi hormonali Progestativele: Megestrol, Medroxiprogesteron acetat se indică în cancerele mamare hormonodependente metastatice şi în caşexia neoplazică pentru efectul anabolizant Androgenii au actual indicaţii limitate Antiandrogenii: Flutamida, Bicalutamida, Nilutamida sunt indicaţi în cancerul de prostată în combinaţie cu castrarea chimică sau chirurgicală (orhiectomia) şi acţionează prin legarea de receptorii androgenici, inhibând competitiv legarea androgenilor la aceştia şi, implicit, transmiterea semnalului de proliferare spre nucleu. Corticosteroizii au o gamă largă de indicaţii în oncologie, dar durata şi doza terapeutică trebuie să ţină cont de numeroasele efecte secundare:

- componenta a regimurilor chimioterapice- simptomatic în obstrucţii bronşice, metastaze cerebrale, limfangita carcinomatoasă pulmonară, metastaze

hepatice - creşte efectul antiemetic în combinaţie cu agenţii antiemetici - stimularea apetitului şi a dispoziţiei generale la pacienţii in fază terminală

Inhibitori adrenergici (Mitotan) pentru blocarea sintezei de adrenocorticoizi în celulele normale sau maligne Imunoterapia Imunoterapia activă presupune o imunizare, având ca efect eliminarea sau încetinirea proliferării celulare.. - nespecifică- specifică (vaccinuri cu antigene antitumorale) Imunoterapia pasivă se realizează prin anticorpi monoclonali1. Vaccinuri antitumorale - in studii clinice avansate2. Citokinele

Interferonii alfa 2a si alfa 2b si interleukina 2 sunt indicati in cancerele a caror dezvoltare recunosc o influenta imuna, cum ar fi cancerul renal si melanomul malignTINTELE MOLECULARE Inhibitori ai proliferarii:

1) Inhibitori ai FC si/sau FC-R 2) Inhbitorii cailor de transductie a semnalului 3) Frenatori ai progresiei ciclului celular 4) Activatori ai diferentierii celulare 5) Agenti cu actiune asupra reparazelor 6) Activatori ai apoptozei

Inhibitori ai invaziei si metastazarii Inhibitori MT (multi target) Vaccinoterapie Manipularea genetica Inhibitori ai proliferarii Inhibitori ai FC si/sau FC-R:

1.1 Blocarea EGF-R (Her – 1)1.1.a. Cetuximab (Erbitux) = se fixeaza de domeniul extracelular al EGFR

28

♦ Cc colo-rectal metastazat = standard in linia 2♦ Cc bronho-pulmonar metastatic

1.1.b. Gefitinib (Iressa) = inhibitor tirozinkinazic ♦ Cc bronhopulmonar-adenocarcinom – linia 1, std IV1.1.c. Erlotinib (Tarceva) = inh TK

♦ Cc bronhopulmonar metastatic (adenocarcinoame) – standard linia 1 adenocarcinoame cu EGFR m, in linia 2, intretinere

♦ Cc pancreatic metastatic – standard linia 1 in asociere cu MCT GemzarInhibitori ai proliferarii Inhibitori ai FC si/sau FC-R1.2. Blocanti Her 2:1.2.a.Transtuzumab (Herceptin) = Ac monoclonal ♦ Cc mamar avansat Her pozitiv - standard linia 1, ↑ SV in monoterapie si in asociere cu taxani - PTX, DTX♦ Cc mamar operabil Her pozitiv = standard ♦ Cc gastric, Her 2 +1.3. Blocanti c-kit1.3.a. Imatinib (Gleevec)- ♦ GIST avansat = standard linia 1 , ↑ SV (5ani)♦ GIST operabil - ↑ SFR (supravietuirea fara resuta), adm adjuvant♦ LGC – standard linia 11.5. Inhibitorii unor agenti de suprafata exprimate de unele celule tumorale1.5.a. Mabthera – Ac monoclonal anti CD 20+♦ LNH agresiv = standard linia 1: ↑ SV5 , ↑SFP 24% (st Gela, Coffier)♦ LNH foliculare si in manta - ↑ RO si durata acestuia (st Herold si al grupului german) 1.5.b. Alemtuzumab – Ac anti CD 20+ 1.5.c Blocanti IL6 = Velcade INHIBITORI AI CAILOR DE TRANSDUCTIE A SEMNALULUI

1. Inhib ai caii ras2. Inhib caii PKC (proteinkinaza C) prin oligonucleotide antisens

3. Inhibitori m-TOR3.1Temsirolimus♦ Cc renal avansat/metastatic cu indice prognostic prost= standard linia1, INHIBITORI AI INVAZIEI SI METASTAZARII- NAG1. Inh VEGF – Bevacizumab (Avastin)

♦ Cc pulmonar metastazat (ADK) – linia 1 in combinatie cuschema PTX+Carbo)♦ Cc colo-rectal metastazat- standard linia 1 in asociere cu PCT ,

♦ Cc mamar metastazat HER negativ – standard linia 1 2. Sunitinib (Sutent) – inhiba PDGFR, VEGFR 1,2,3 cu actiune dubla (inh proliferarea, NAG)

♦ Cc renal avansat/metastazat, indice prognostic bun si intermediar = standard linia 1 ↑SFP (st Motzer) si in linia 2

♦ GIST = standard linia 2 dupa esec la Imatinib 3. Sorafenib (Nexavar) – inh PDGFR, ras, VEGFR

♦ Cc renal cu indice prognostic mediu si scazut – standard linia ♦ Hepatocarcinom = standard linia 1 , ↑ SV cu 44%

Bevacizumab in the adjuvant setting: angiogenesis is involved throughout tumour development

29

• OncologieIngrijiri calificate

• TRATAMENTUL ONCOLOGIC 1 ) TRAT LOCAL:

• CHIRURGIA• RADIOTERAPIA

2) TRAT SISTEMIC:• CHIMIOTERAPIA• HORMONOTERAPIA• TERAPIA MOLECULARA TINTITA• TERAPIA GENICA• IMUNOTERAPIA • Principii de tratament

Tratament multimodal • Tratamentul oncologic a constat, mult timp, în tratament chirurgical exclusiv, reflectând o idee mecanicistă,

conform căreia, îndepărtarea tumorii primare şi a lanţurilor ganglionare regionale ar fi condiţia suficientă care aduce vindecarea.

• În fapt, acest principiu a fost urmarea lipsei de cunoştinţe oncologice privitoare la:

- cancerogeneză - istoria naturală a bolilor neoplazice - resursele şi rezultatele altor tipuri de tratamente oncologice.

• Principii de tratament Tratament multimodal

• Numărul pacienţilor vindecaţi prin chirurgie exclusiv - maxim 30 % din cazuri – cazurile localizate incipiente. • Chiar şi pentru multe din aceste cancere incipiente pot exista:

- factori de risc pentru reşuta la distanţa → tratament sistemic - factori de risc pentru recidiva locală → asocierea altui tratament local pentru „sterilizarea” patului tumoral

(radioterapia) • Clasificarea tratamentelor oncologice • Din punctul de vedere al scopului

– Curativ: scopul este vindecarea→tratamente mai agresive– Paliativ: scopul este cuparea simptomelor care afectează calitatea vieţii → tratamentul mai puţin

agresiv + toxicitate minimă • Din punctul de vedere al momentului includerii unui tip de tratament sistemic

- tratament neoadjuvant - tratament adjuvant - tratament concomitent

• Aprecierea RO la tratament

• Tratamentul localChirurgia

• Discuţia multidisciplinară prechirurgicală • Cu excepţia situaţiilor de urgenţă, intervenţia chirurgicală ar trebui planificată în cadrul protocolului

terapeutic

30

• O intervenţie chirurgicală iniţială defectuoasă nu poate fi niciodată corectată, nici cu cea mai bună radioterapie sau cu cea mai îndrăzneaţă chimioterapie

• Cunoaşterea preoperatorie a histologiei tumorii • Prognostic superior dacă operaţia a fost efectuată de un specialist în chirurgie oncologică. •

Tratamentul local

Chirurgia – Indicaţii generale 1. Diagnostic şi stadializare1.1 Diagnostica) recoltarea îesuturilor necesare examenului histo-patologic

• Puncţie aspirativă - nu oferă date prognostice histologice

• Biopsia Avantaj: - confirmarea malignităţii + Informatii histologice (tip histologic, grad de malignitate, margini de rezecţie)- constituie baza unor examinări imunohistochimice şi geneticeOBSERVATIE: Biopsia este indicată în prezenţa oricărei leziuni tumorale

b) inventarierea leziunilor → chirurgul trebuie să deţină cunoştinţe privind istoria naturală a fiecărui tip de cancer.• Chirurgia – Indicaţii generale

1.2 Stadializare patologică, pTNMNecesar: - piesă de rezecţie tumorală cât mai completă- număr adecvat de ganglioni- inventarierea şi recoltarea de biopsii multiple, standardizat – ex: cancerele ovariene sau în cancerul de endometru. 2. Tratament chirurgical

• 2.1 Chirurgia curativă: - îndepărtarea tumorii- îndepărtarea extensiilor loco-regionale macroscopice - rol terapeutic – evidarea ganglionilor cu semne clinice de invazie

- rol: prognostic) a) Clasicăb) Conservatoare

• 2.2 Chirurgia de urgenţă • 2.3 Chirurgia paliativă în stadii avansate

- Durerea - Fistulele - Obstrucţiile - Necroza tumorală - Hemoragii

• 2.4 Chirurgia de citoreducţie (debulking surgery): îndepărtarea unui volum tumoral important, cu scopul facilitării acţiunii altor metode terapeutice eficiente → cc. ovarian

2.5 Chirurgia metastazelor

31

Conditii:- metastază unică + - un singur site metastatic + - metastaza abordabilă + - şansa unei rezecţii complete + - starea generală buna (IP) + - un control al bolii la nivel loco-regional + - intervenţia este încadrată într-o strategie de abordare multidisciplinară a) Metastazele hepatice: cancerul colo-rectal

b) Metastazele cerebrale: rol diagnostic, paliativ – reducere a HIC, intentie curativa doar pentru pacienţi selectaţi, cu metastază unică, c) Metastazele pulmonared) Metastazele osoase:ortopedie → paliativ / fracturi pe os patologice) Metastazele pleurale, pericardice şi ascita malignă: pleurectomie, drenaj, şuntul peritoneo - venos – rol paliativ

• 2.4 Chirurgia hormonală- ablaţia unei glande endocrine a cărei secreţie este cunoscută a favoriza dezvoltarea tumorii, cu efect rapid şi sigur. - in practică este vorba numai despre două localizări: tumorile mamare şi de prostată

• 2.5 Chirurgia reconstructivă- corectarea deficitelor funcţionale sau estetice determinate de chirurgia excizională a leziunilor maligne. - Ex: reconstrucţia după chirurgia extinsă a capului şi gâtului; reconstrucţia după mastectomia radicală

• 2.6 Chirurgia profilactică- indicaţii: stări precanceroase, leziuni precursoare cancerului:.

• Tratamentul local Radioterapia-principii

1 Definiţia radioterapiei Radioterapia = tratamentul oncologic efectuat cu radiaţii ionizante.

2. IstoricMetodă terapeutică > un secol, s-a dezvoltat în ultimii 30 de ani, datorită progreselor din domeniile: - fizica

radiaţiilor, radiobiologia, oncologia clinică3 Clasificarea radiaţiilor ionizante a) electromagnetice după modul de producere:

- radiaţii cu fotoni sau raze X care se utilizează în radiodiagnostic şi în radioterapie- radiaţii gamma, care sunt emise de elemente radioactive:

- naturale ( Radiu, Radon , Poloniu) - artificiale (izotopi* pt. RTE: Co 60 si pt. curieterapie, Cs 137, Ir192, I131

b) Radiaţiile corpusculare sunt reprezentate de- electroni, protoni, neutroni, mezoni, particule alfa, nuclee atomice (He, Argon)

• Tratamentul local Radioterapia-principii

4. Indicatii • Radioterapia - parte componentă a tratamentului oncologic activ. • Peste 50% din pacienţii oncologici vor beneficia de acest tratament în timpul bolii. • Radioterapia este, ca şi chirurgia, un tratament local.

1) RTE curativă – în stadii incipiente, pre- si/sau post- operator → doza administrată = cea mai mare doză tolerată, cu scopul maximizării efectului terapeutic, acceptând unele efecte secundare.2) RTE paliativa – în stadiile avansate si metastatice: controlul simptomelor:

32

• Tratamentul local Radioterapia-principii

5. Tipuri de radioterapie (în raport cu poziţia sursei faţă de volumul iradiat)1) radioterapie externă – la care sursa de producere a radiaţiilor ionizante este la distanţă de volumul tumoral iradiat.

2) brahiterapie/curieterapie – la care sursa este în contact cu volumul tumoral iradiat.

• Tratamentul local Radioterapia-principii

6. Efectele terapeutice ale radioterapiei

• Efectul terapeutic este doză – dependente (efectul creste în paralel cu creşterea dozei), deşi există o mare diferenţă în responsivitate (radiosensibilitate), în

funcţie de tipul tisular (ex: limfocitele şi celulele germinale = foarte sensibile vs celulele epiteliale = moderat sensibile vs ţesutul conjunctiv = rezistent).

• Tratamentul local Radioterapia-principii

7 Efectele adverse post-radioterapieMajoritatea sunt determinate de distrugerea celulară

1) Efectele acute - apar în timpul iradierii şi au o durată de maxim 8 săptămâni - severitatea lor este dependentă de doza de radiaţii administrată, de etalare ţi de fracţionare

a) cutanate: mucozită, eritem, descuamări, ulceraţii; b) gastro-intestinale: diareea c) toxicitatea medulo-osoasă

• Tratamentul local Radioterapia-principii

2) Efectele subacute - apar după câteva luni, de obicei tranzitorii, cum ar fi sindromul Lhermitte’s3) Efectele tardive apar predominant în ţesuturile lent proliferative

- devin clinic manifeste după o perioadă mai lungă de timp, ani sau zeci de ani- permanente. - Instalarea efectelor tardive depinde de doza totală administrată şi de doza pe fracţie.

a) pneumonite radice (tuse seacă, dispnee, usual responsive la corticterapie, fibroze ireversibile (instalate usual la peste 6 – 12 luni post-iradiere);b) Cardiace: pericardite (primele 6 – 24 luni); cardiomiopatii, instalate după minim 2 ani (insuficienţe cardiace şi tulburări de conducere sau de ritm)c) renale, cu nefropatii post-radiced) hepatice – hepatopatii cornice e) nervoase – demielinizări la nivel cerebral (somnolenţă) şi la nivelul măduvei spinării (sindromului Lermitte‘s).

• Tratamentul local – Radioterapia - principii

8. Aparatura utilizată în radioterapia externă (în funcţie de sursa de energie)

• Cobaltoterapie • Acceleratoare liniare • Terapie cu particule

33

• CANCER BRONHOPULMONARPrezentare de caz

• 38-ani , femeie• Maritata, 1 copil de 1 an • Nefumatoare • Fara comorbiditati• Prezentare: tremor al bratului dr. • Fara simptome respiratorii • Fara semne generale: CP = ct, IP = 0• CT cerebral• Leziune parietala stg (2 cm diametru)• CT pulmonar + abdomen sup. • tumora in LSS : cT1N0• Diagnostic: cc.pulmonar statiul IV• cT1N0M1

Femeie, 38 ani, nefumatoare, IP = 0 adenocarcinom pulmonar cu M+ cerebrala unica, simptomatica : T1 N0 M1Care e tratamentul cel mai potrivit?

• CH ? • RT (stereotactica, RTE) ?• CH: M+ rezecabila – ian 2006.• HP: M+ de adenocarcinom, cu origine probabila in plaman• M1 (6th TNM classification)• M1b (7th TNM classification)

Stadializarea cu acuratete – evaluarea mediastinului e importanta pt. prognostic si tratament optimal Cum stadializam?

• PET-CT ?• CT ?• PET and PET CT sunt superioare in evaluarea N mediastinal vs CT.• References:

De Leyn P et al. Eur J Cardio-thoracic Surg 2007, 32: 1-8 Ce tratament ar fi optimal daca boala la nivel toracic este rezecabila?

• CH ?• Fara CH?• Lobectomia lobului sup. Dr. + limfadenectomie mediastinala • Tu. Primara (2.8 cm) + lez. satelita lesion (0.7 cm) in acelasi lob • pN+:

– 3/7 iN intrapulmonarintrapulmonal nodes– 1/2 N para-aortici

• pT4pN2 (6th TNM classification)Diagnostic final: Adenocarcinom pulmonar std. IV, la o femeie de 38 de ani, nefumatoare : pT1pN2M1.Ce determinari moleculare ar fi utile?

• p53 ?• EGFR mutatii ?• ERCC1 ? • Mutatiile activatoare EGFR sunt frecvente la paciente femei, nefumatoare, asiatice

34

References:Rosell R, NEJM, 2009Mok T, NEJM 2009Ce tratament facem mai departe?

• PCT ?• TKI-s ?• RTE cerebrala ?• Nu are evidenta bolii: RC post-op

PCT “adj”. mart. – iun. 2006• Cisplatin + gemcitabina, 4 cicluri

+• RTE cerebral – iun. 2006• 30 Gy• Important pt. decizia terapeutica: pacientii oligometastatici pot beneficia de CH (cazuri selectate: rezecabile,

metastaze.• PCT pt. tratamentul bolii microscopice, desi nu exista dovezi + PCT vs - PCT pt. situatiile tu. Cu M+ rezecabile.• Follow-up: CT scan torace + abdomen sup. / 7. ian 2008 : resuta unica hil stg : 2,5 cm, fara alte leziuni • Resuta locala: RTE / torace: 70 GY• In 28 Mai 2008, CT : RC• In 23 Septembrie 2008, MRI: leziune cerebrala parietala stg. asimptomatica (1.2 cm). CT scan / torace, abdomen

sup. = normal• RT stereotactica - γ-knife/ lez. Cerebrala/ 7 Oct. 2008.

• MRI cerebral / 7. ian. 2009: lez. parietala stg in RP• Insuf. Resp. • CT scans / torace si abdomen sup.: efuzie pleurala

Mai faceti alte investigatii? • DA ?• NU ?• Determinarea status m EGFR • M EGFR + / exon 19

Which treatment would you now recommend? A Nici unul B Dublet de platina C Dublet de platina plus bevacizumab

• La pacientii m EGFR + , TKIs (Gefitinib sau Erlotinib) sunt sup. Vs PCT privind SFP si QL • Gefitinib aprobat pt. ptc. cu adenocarcinom cu mutatii activatoare EGFR independent de linia de tratament,

status fumator/nefumator Bibliografie:

• IPASS: Gefitinib vs. carboplatin/paclitaxel, Mok T et al. NEJM 361, 947-957, 2009• First Signal: Gefitinib vs. carboplatin/paclitaxel, Lee et al. WCLC 2009• Patients with EGFR-activating mutations, • WJTOG 3405: Gefitinib vs. cisplatin/docetaxel Mitsudomi T et al. Lancet Oncology 2010, 11, 121• NEJ 002: Gefitinib vs. carboplatin/paclitaxel Maemondo M et al. NEJM 2010, 11, 121• OPTIMAL: Erlotinib vs. carboplatin/gemcitabine Zhou C et al. ESMO 2010

35

• Patients previously treated with chemotherapyINTEREST studyLUX-Lung 2 study

• RP/ CT scan • In Mai 2011, pacientul este in continuare in tratament cu Gefitinib.• Pacienta este actual asimptomatica • Tratament• EGFR mutation la diagnosticul initial • Rolul CH la pacienti cu mutatii activatoare EGFR

- CH / cerebralaBrain - CH / Tu.primara

• Linia 1 de tratament – PCT (pe baza de PEM?) – PCT + bevacizumab ?– ALK + ? → Crisotinib in linia 1 ?

CANCEROGENEZA Dr. Simona Mihutiu

Majoritatea cercetarilor in oncologie se focalizeaza pe intelegerea procesului de cancerogeneza la nivel molecular si detectia tintelor moleculare implicate in acest proces Caracteristicile fenotipului tumoral:

- proliferare anormala - migrare anormala( invazie, metastazare)- variabilitate genetica, diversitate genetica

Teorii asupra cancerogenezei I) Mutatia genetica = producerea lez in struct genelor care regleaza cresterea si diferentiereaArgumente:1) infl. factorilor genetici in aparitia cc a) anomalii crmz asociate cu cc (sdr Down-leucemii, sdr Klinefellter- leucemii, cc testiculare, t(9:22) – LMC, sdr deletiei D-retinoblastom, sdr Fanconi - hemopatii maligne)

b) Cc cu transmitere ereditara (Rb, Nb, Nfb, cc mamar, cc colon, prostata, endometru)2) Celula tum prezinta frecvent anomalii cromozomiale3) Agentii mitogeni sunt frecvent si cancerigeni: ag alchilanti, rad ionizanteII) Teoria diferentierii aberante:

- observatia ca malignitatea – pierderea diferentieriiIII) Teoria virotica

- ADN-ul viral / ARN viral se integreaza in genomul celulei gazda- Argumente: descoperirea oncogenelor prin determinarea v-onc transduse din celula gazda

IV) Teoria selectiei naturale:- Selectia unei populatii celulare cu avantaje de adaptare la un mediu ostil V) Teoria multistadiala a cancerogenezei

- cancerogeneza se desf etapizat: initiere, promotie, invazie si metastazare

36

INITIEREA: = alterarea materialului genetic datorita unor agenti initiatori din mediu ext sau int, care pot actiona direct sau indirectCaracteristicile fazei de initiere:

1) Ireversibilitatea leziunilor2) Presupune actiunea genotoxica a ADN3) Aditivitate (memorie aditiva)4) Efectul depinde de doza ( nu exista raspuns maximal)5) Posibilitatea aparitiei spontane6) Pt fixarea lez e necesar diviziunea celulara7) Celula initiata neidentificabila Leziunile ADN

- reparate cel mai frecvent- nereparate (nr lez ↑, alterarea mec de reparare)

- Lez nereparate => moarte celulara sau fixarea leziunilor (acumulare de leziuni, mutatii)- Lez. Pot fi:

- lez nespecifice: hipometilare, aneuploidia, amplificarea genelor- lez specifice: oncogene, gene tumoral supresoare Lez pot include: oncogenele (mutatii), gene

tu supresoare (deletii)=> Dezechilibru intre cresterea celulara si inhibarea cresteriiPROMOTIA:

- include conditiile favorizante pt proliferare si expansiune clonala- agentii promotori nu au efect mutagen per se

Caracteristicile fazei de promotie:1) Reversibilitate2) Efect non aditiv3) Depinde de doza (exista raspuns maximal)4) Presupune actiunea continua a promotorului5) Depinde de fact ext sau endogeni6) Nu pot produce initiere7) Presupune secventa obligatorie ag initiator/initiere - > ag promotor/promotie8) Consecinta: tu identificabila

Importanta practica:1° prognostica

* LAM t(8:21) progn>, t(9:22) progn<* aneuploidia – std avansate* amplificarea genica ( ↑ nr copii c Myc/Nb, val progn indep / cc tiroida)

2° diagnostic = detectia bolii in faze precoce, dg dif intre limfom cu celule mici si sarcom cu celule mici, rotunde3° terapeutica - terapia genica si molecular tintita – terapia biologica;

- trat diferentiat in fct de prognostic - infrangerea mec de rezistenta la citostatice

- noi modalitati terapeutice4° profilactica= urmarirea citogenetica a lez benigne cu risc de malignizare Starea de echilibru la nivel celular este mentinuta de: a) Oncogene si expresia lor FC, FC-R

Pt implicate in caile de transmisie a semnalului extern spre genom: Pt plasmatice, proteina G Pt nucleare

37

Polipeptide neclasificateb) Genele tumor-supresoare p53, Rbc) « Reparazele » – intervin in repararea lez prin: sistem de control in puncte cheie ale ciclului celular

EX: excision repairs, DRP, de recunoastere a lez, topoizomerazele I, II, ERCC lungimra telomerelor/telomerazele

d) Apoptoza p 53 dependenta p 53 independenta

Modificările apărute la nivelul genelor care intră în componenţa cromozomilor conduc la pierderea mecanismelor normale de control al proliferării, al diferenţierii, a apoptozei (moartea celulară programată), a organizării celulare, a mecanismelor de adeziune celulară, având drept consecinţă apariţia tumorilor În mod normal există un echilibru între proliferarea celulară şi pierderile celulare Dereglarea acestor sisteme conduce la dezechilibru, acumulare de leziuni care nu mai pot fi reparate si la aparitia tumorii

Oncogenele Descifrarea genomului uman a condus la cunoaştera rolului genelor implicate în cancerogeneză Oncogenele sunt gene, componente normale ale genomului uman, care stimulează proliferarea celulară,

codificând proteine care acţionează stimulator asupra unor puncte cheie ale ciclului celular. Oncogene - oncoproteine Astfel de proteine sunt factori de creştere sau receptori pentru aceşti factori de creştere

- localizaţi pe suprafaţa celulelor - rol în transmiterea semnalelor de proliferare, printr-o succesiune de reacţii biochimice, de la exteriorul

celulelor până la nucleu. Modificările care pot apărea pot fi:

cantitative (exces): amplificarea genică sau apropierea unei oncogene de o genă normal activă calitative (hiperfuncţie): mutaţii (modificări dominante), translocaţii, deleţii, hipometilare

Oncogene - Oncoproteine Oncoproteinele sunt expresia oncogenelor şi pot interveni în diverse etape:

- Proteine implicate în transducţia semnalului de la exteriorul celulei spre genom (semnalizare), având drept consecinţă proliferarea:

Antigene de suprafaţă, factori de creştere, receptorii acestor factori de creştere şi kinazele receptorilor factorilor de creştere

- Proteine care intervin intracelular, în căile de semnalizare Oncogene - Oncoproteine Transucţia semnalului proliferativ se face, în general, de la exteriorul celulei spre nucleu şi este un proces

etapizat Unele molecule cu rol de „semnalizare”, având ca prototip steroizii şi oxidul nitric difuzează intracelular,

legându-se de receptori interni Alte molecule, cum ar fi factorii de creştere sunt oncoproteine care se leagă de receptori aflaţi pe suprafaţa

celulei Receptorii factorilor de crestere Oncogene – Oncoproteine

Receptorii factorilor de crestere proteine transmembranare, - porţiune extracelulară - domeniu de fixare

- o porţiune intramembranară şi o porţiune intracelulară – domeniul TK (tirozinkinazic), pe partea internă a membranei, care activează, etapizat, proteinele din citozol.

38

Oncogene – OncoproteineReceptorii factorilor de crestere

Principalii receptori ai factorilor de creştere, de interes terapeutic actual 1) Familia receptorilor Erb B (HER): EGFR (Her – 1), Her 2/ neu HER3, HER4 2) IGF-1 (Insulin-like Growth Factor – factorul de creştere insulinic)3) c-Met (HGF Receptor/ Hepatocyte Growth/ Factor/Factorul de creştere hepatocitar/ SF/ Scatter Factor) 4) Receptorul bcr-abl–R (produs al oncogenei c-kit) 5) Antigene de suprafaţă exprimate de unele celule tumorale Cai de semnalizare Oncogene – Oncoproteine

Căi de semnalizare Principalele căi de semnalizare, cu impact terapeutic actual sunt

1) calea RAS – RAF – MEK – MAPK - una dintre cele mai importante căi de semnalizare şi de mediere a răspunsului la semnalele proliferative

externe şi la factorii angiogenetici. - Include:

- în amonte: proteinele familiei RAS: KRAS, NRAS, HRAS - în aval serin-treonin kinaze: BRAF, MEK, ERK.

- Semnalul transmis de RAF stimulează MEK, care, la rândul său stimulează ERK – ERK are rol în: - menţinerea structurii şi formei celulei - stimulează alte proteine, importante ca substrat pentru nucleu (Elk1 şi SRF)

- Această cale este frecvent activată în multe tipuri de tumori prin mutaţii sau supraexpresia RAS (exemplu: cancer colon, cancer pancreatic), mutaţii RAF (exemplu: mutaţia BRAF în melanomul malign) sau supraexpresia ambilor factori sau/şi a receptoriilor acestora.

Oncogene – Oncoproteine Căi de semnalizare

Principalele căi de semnalizare, cu impact terapeutic actual sunt 2) calea PI3K – Akt – mTOR - rol cheie în:

- creşterea şi progresia celulară - supravieţuirea celulară - Angiogeneză - apooptoză.

- PI3K (phosphat inozitol kinaza) activează în aval proteina Akt. Akt activează mTOR. - mTOR are un rol cheie în producerea unor proteine implicate în proliferarea şi creşterea celulară, atât la nivelul celulelor tumorale, cât şi la nivelul celulelor endoteliale, dar şi în producţia VEGF (vascular endotelial growth factor/ factorul de creştere al endoteliului vascular), cu rol angiogenetic.

calea PI3K – Akt – mTOR Oncogene – Oncoproteine

Căi de semnalizare Alte căi de semnalizare, cu impact terapeutic actual sunt

3) calea Hedgehog - importanta în embriogeneză şi pentru celulele stem - implicată în producerea anumitor tipuri de cancer: carcinomul bazocelular, meduloblastom 4) calea Notch

39

- implicată în embriogeneză şi în celulele stem tumorale, - rol cheie în diferenţierea celulară şi în comunicarea intercelulară. 5) calea Wnt - implicată în embriogeneză, în reânnoirea celulelor stem

Oncogene – Oncoproteine Căi de semnalizare

Genele tumor-supresoare Genele tumor-supresoare sunt componente normale ale genomului uman. Fiecare celulă conţine o pereche de gene tumor-supresoare, cu rol în inhibarea proliferării. Sunt gene recesive, astfel încât este necesară pierderea/inactivarea prin mutaţii a ambelor copii pentru a duce la

apariţia fenotipului malign: proliferare necontrolată şi, subsecvent, cancerogeneză Mutaţiile pot fi ereditare sau dobândite. Genele tumor-supresoare

1) Proteina p 53 Una dintre cele mai studiate gene tumor-supresoare este p53, datorită detectării frecvente a mutaţiilor la nivelul

genei p53 – 50 % din cancere – în multe tipuri de cancer: cancer mamar, pulmonar, colon, pancreas, cancere asociate cu sindromul Li-Fraumeni, etc Proteina p53 are două roluri majore:

Controlul în punctele cheie ale ciclului celular, intervenind indirect în repararea leziunilor ADN Controlul apoptozei pe calea p53 – dependentă Genele tumor-supresoare

2) Proteina Rb codificată pe cromozomul 13 p detectată iniţial cu rol în Retinoblastom ulterior s-a descris rolul său şi în multe alte tipuri de cancere, cum ar fi: osteosarcoame, sarcoame de părţi moi,

cancere pulmonare cu celule mici, mamare şi genito-urinare În formă hipofosforilată se leagă de E2F, activând-o. E2F activată acţionează asupra enzimelor implicate în

sinteza ADN, având ca efect subsecvent întârzierea/inhibarea trecerii în faza S, pemiţând reparea leziunilor ADN în momentul trecerii de la faza G1 spre faza S a ciclului celular

INVAZIA SI METASTAZAREA:INVAZIA:- atasarea la ME caderinele,- recunoasterea moleculelor din ME de catre cel tum prin activarea unor rec specifici, - secretia de enzime litice, - locomotia

Metastazarea Metastazarea reprezintă creştere tumorală, separată şi distinctă de tumora primară şi reprezintă principala

cauză de deces prin cancer Procesul de metastazare este un proces etapizat

1. invazia vasculară: limfatică şi sanguină

- distrucţia enzimatică exercitată de celulele tu. → pătrunderea directă - facilitată de multiplele anastomoze microscopice şi macroscopice dintre sistemele limfatice şi sanguine

2. oprirea celulelor tumorale în capilare - facilitată de: starea de hipercoagulabilitate, agregarea tumorală şi interacţiunea dintre celulele

tumorale şi trombocite, de nivelul de oxid nitric

40

Metastazarea 3) extravazarea

- reacţia inflamatorie nespecifică (factori chemotactici şi radicalii liberi de oxigen) - leziunile endoteliale 4) formarea de micrometastaze - capabile să se hrănească prin difuziune 5) pătrunderea în parenchim

- predominanţă a factorilor prometastatici: factori de creştere, receptori specifici de adeziune, etc., - cantit. scazuta a factorilor inhibitori ai metastazării: factorii anti-neoangiogenici, inhibitori ai

locomoţiei, proteolizei şi adeziunii celulare, inhibitori ai proliferării în organele ţintă Genele de reparare a leziunilor ADN Sunt componente normale ale genomului Rol în repararea leziunilor ADN. Pierderea funcţiei acestor gene permite acumularea de leziuni ADN, rearanjamente genice, cu rol în

cancerogeneză. Un exemplu îl reprezintă genele de reparare ATM, a căror mutaţii conduc la dereglări în progresia în cadrul

ciclului celular. Alte gene asociate cu susceptibilitatea de dezvoltare a unor tipuri specifice de cancer se asociază cu o penetranţă crescută au o transmitere dominantă. exemple:

- genele BRCA1 şi BRCA2, implicate în cancerele mamare ereditare, în sindromul sân-ovar; - genele APC implicate în polipoza colonică familială - gena tumor-supresoare RB1, care, atunci când sunt afectate ambele alele, conduce la apariţia

retinoblasomului. CRESTEREA TUMORALA:Modele de crestere tumorala:1) Cresterea exponentiala a tum in timp : leucemii, limfoame, unele tu solide)

- presupune cresterea vol tum cu o proportie constanta la intervalle de timp egale(timp de dedublare constant)2) Cresterea Gompertziana- timpul de dedublare scade pe masura ce dimensiunea tum creste

- cresterea ev limitata de vascularizatie Ciclul celular Fazele ciclului celular- Replicarea celulară parcurge câteva faze. - Fazele ciclului celular sunt iniţiate de factori externi şi au la bază recţii biochimice. - Aceste faze sunt modulate de factori externi şi interni de control ai ciclului celular, care intervin pe rând.

Faza 0 – faza de restricţie - celulele sunt programate pentru pentru funcţii specificeFaza G 1 – interfaza - sunt sintetizate ARN şi proteine cu funcţii specifice. În ultima parte a fazei G1 apare sinteza ARN şi a enzimelor necesare sintezei ADN-ului.Faza S – faza de sinteză - se sintetizează ADN Faza G 2 – se opreşte sinteza ADN, dar continuă sinteza ARN şi a precursorilor microtubulari ai fusului mitoticFaza M – mitoza – este faza în care sinteza ARN-ului şi a proteinelor se opreşte brusc, iar materialul genetic se împarte între cele două celule fiice. La finalul mitozei, noile celule intră în faza G0 sau în faza G 1

Ciclul celular Ciclul celular Punctele de control ale ciclului celular

41

Punctul de control G1/S apare în ultima parte a fazei G1, înainte de intrarea în faza S. - Rolul acestui punct de control este de verificare a posibilelor leziuni ale materialului genetic. - În cazul în care sunt detectate leziuni

- reparate sau - celula este condusă spre apoptoză. La nivelul acestui punct de control acţionează proteina p53.

Punctul de control G2/M apare înainte de intrarea în faza M. - Rolul acestui punct de control este de a verifica integritatea materialului genetic înainte de segregarea sa în

cele două copii, precum şi integritatea materialului necesar fusului de diviziune, a proteinelor implicate. - La acest nivel poate fi întârziată progresia în ciclul celular până la asigurarea unor condiţii perfecte pentru

desfăşurarea mitozei. Apoptoza Apoptoza apare ca răspuns la leziunile celulare: injurii externe sau progresie inadecvată în ciclul celular datorată

inhibării genelor tumor-supresoare, a activării oncogenelor. În apoptoză, autodistrucţia celulară se produce prin proteoliză, degradarea acizilor nucleici, involuţia celulară Nu se însoţeşte de un răspuns inflamator. Apoptoza este un proces ATP – dependent Se realizează pe două căi:

- calea extrinsecă - calea intrinsecă.

Efectorii finali ai căii converg, indiferent pe ce cale e indusă apoptoza, către activarea caspazelor, enzime care degradează citoscheletul şi completează procesul de apoptoză.

Apoptoza Proteine care - stimuleaza apoptozaa) bcl-XS b) p53- inhiba apoptozaa) bcl-2b) bcl-XL

Implicatii clinice ale modelelor de crestere tumorala 1) Perioada de evolutie oculta - detectia tu la 10 9 celule (tu=1gr, 1ml, 1cm )

- Vol de 10 12 incompatibil cu viata gazdei = 1kg tumoraDt oculta > Dt clinica (cc mamar = 4 ani) Dt subclinica= µmetastazele2) Vol tumoral este invers prop cu eficacitate trat (RT, PCT) oxigenare scazuta in tum mari, % cel G0 scazut, nr cel clonogenice crescut in tum mari3) Trat sistemic/b. subclinica reziduala post CH exclusiv , RT (supraimpresiunea tum, iradiere statii ggl regionale)Obs: in tu cu crestere rapide metastazarea apare rapid , ex : cc mamar 10 6 – 10 8 = µmeta, exista corelatie intre vol T primare si M+; 3,5 cm -> 50% din ptc µmetastaze

Compartimentele celulare tumorale 1) Cel in diviziune = proliferativ (P), angajate in ciclul celular 2) Cel in repaus=G0, cel care au capacitate de proliferare, dar, temporar, sunt in afara ciclului celular; ele pot reintra in compartimentul P si trebuie distruse pt a obtine vindecare 3) Cel diferentiate, neproliferative – mor dupa un timp 4) Pierderi celulare =cel moarte sau indepartate din tumora (cel necrozate intracelulare)Exista un potential transfer de cel intre compartimente

42

Cancerele genitale Simona Mihutiu 2014 Cancerul de endometru cea mai frecventă tumoră malignă a tractului genital feminin in tarile dezvoltate din punct de vedere economic, la nivel mondial fiind pe locul 4 din punct de vedere al incidentei, dupa cancerul mamar ,bronhopulmonar si

colorectal. Cancerul de endometru

Etiologie. Factori de risc exces de estrogen endogen:

- virsta inaintata - menarha precoce - menopauza tardivă - sterilitate - nuliparitate - obezitate - rezistenta la insulina/ diabetul zaharat

exces de estrogeni exogeni: - tratamnt cu tamoxifen - terapie hormonala de substitutie - alte cauze:tumori ovariene , polipoza ereditara colorectala

Varsta medie de aparitie: 63 ani Cancerul de endometru

Histologie Cea mai frecventă formă anatomopatologica - adenocarcinomul endometroid (80%)

- Tipuri histopatologice agresive: a) carcinomul papilar seros b) carcinomul cu celule clare.

Cancerul de endometru Diagnostic:

Simptomele cel mai frecvente sunt: hemoragia în post menopauză si/sau meno-metroragia în perioada premenopauzală.

Triada clinica: obezitate ,HTA , diabet zaharat trebuie luata in considerare (2/3 din cazuri). Diagnosticul de certitudine este dat de examenul histopatologic - chiuretajul bioptic fractionat al

endometrului Cancerul de endometru

Bilanţ preterapeutic 1. examen clinic (cu valve, tuşeu vaginal, tuşeu rectal) 2. laborator: hemoleucograma , probe hepatice ,renale , examen sumar de urina , 3. marker CA 125 se coreleaza doar in cazurile avansate locoregional si cu status ganglionar pozitiv4. chiuretaj uterin şi endocervical fracţionat5. radiografie pulmonară 6. Investigatii imagistice

43

- tomografie abdominopelvina cu substanta de contrast, (mai ales in cazul functiilor hepatice modificate ,hepatomegaliei ,ascitei ,G3 si sau carcinoame nonendometroide).

- rezonanta magnetica nucleara abdominopelvina: preoperator /postoperator – informatii utile asupra invaziei miometriale ,evaluarii status ganglionar

- PET a fost folosit recent preoperator in detectarea leziunilor extrauterine,dar valoare limitata ,datorita imposibilitatii detectarii ganglionilor limfatici subcentimetrici.Stadializarea este chirurgicala si se foloseste sistemul FIGO ,coroborind datele postoperatorii dar si examenul histopatologic , incadrarea cancerului de endometru in grupe de risc redus si ridicat.

Cancerul de endometru - sumar Tratamentul primar

CH: histerectomie totala cu anexectomie bilaterala,citologie peritoneala, limfadenectomie. Indicaţiile terapeutice postoperatorii controversata: In functie de grupe de risc:

radioterapie externa si sau brahiterapie chimioterapie adjuvanta in formele cu risc crescut – studii

Tratamentul recidivelor sau al stadiilor metastazate la prezentare: hormonoterapie paliativa – Megesin - in prezenta receptorilor estrogenici/progesteronici pozitivi pentru stadiile

avansate si recurente , chimioterapie paliativa in prezenta metastazelor metastaze . Cancerul de endometru - tratament

Std 0: CH = HT + ABStd I:

a) CH = HT + ABb) RTE adj daca:

- adenocc. G3- inv. Miometriala ≥ 50 %- N pelvini +

Obs: daca sunt contraindicatii medicale pt. CH: RTE ext. + brahiterapie Cancerul de endometru - tratament

Std II: a) CH = HT + ABb) RTE neoadj (daca inv macroscopica a colului uterin) sau adj

Std. III Operabil: CH + RTE adj Inoperabil: RTE exclusiv → +/- CH (cazuri selectate)

Std IV Std IVA – RTE pal Std IV B – PCT pal: Paclitaxel + Cisplatin, HT: Progestative (daca HR+) Cancerul colului uterin - epidemiologie Romania - pe primul loc in Europa ca incidenta si mortalitate prin cancerul de col uterin preventia acestei forme de cancer reprezinta o problema nationala, screening-ul cancerului de col uterin

devenind obligatoriu si gratuit din 2011. De mentionat existenta unor programe de screening oportunist de a lungul anilor , inclusiv in judetul Bihor. Varsta medie de aparitie a cancerului de col uterin este de 51,5 ani cu doua cresteri in perioada 30-39 ani si 60-

69 ani

44

Cancerul colului uterin – etiologie, factori de risc Etiologia:

Virusul papiloma uman(HPV) este incriminat in 80 - 90% din cazuri.Din cele 100 tipuri tulpini, tulpini cu risc oncogen crescut:16, 18, 31, 45, 56.

Infectia HPV se contacteaza la debutul vietii sexuale: 80% din femei vor avea tranzitor viremie urmata de eliminarea virusului.20% din femeile infectate vor dezvolta leziuni de tip displazic, din care in timp se pot dezvolta leziunile

neoplazice. Factorii de risc:

activitate sexuala precoce promiscuitate sexuala ,parteneri multipli ,asocierea bolilor cu transmitere sexuala , statusul scazut socio economic redus, fumatul Cancerul colului uterin Istoria naturala Cancerul de col uterin se dezvolta de la nivelul jonctiunii exo-endocol, intr-o perioada de timp indelungata,

motiv pentru care se pot efectua programele de preventie si screening in vederea depistarii formelor preinvazive sau chiar al stadiilor incipiente de boala.

Screeningul cancerului de col uterin se efectueaza prin intermediul examenului citologic: Babes PapaNicolau dar si al sistemului Bethesda: din 2011 exista reglementari nationale in acest sens .

Vaccinarea antivirus HPV ,gratuita ,de la virsta de 12 ani ,pina la debutul vietii sexuale , reprezinta in Romania ,implicarea factorilor decizionali in reducerea , pe cit posibil ,eradicarea acestei boli ,un rol deosebit in acest sens il are si intensificarea mijloacelor de educatie sanitara

Cancerul colului uterin Histologie:

Carcinomul scuamos reprezinta 80-90% din formele de cancer de col uterin grade de diferentiere:G1 – G3 Cancerul colului uterin - diagnostic

1. ClinicSimptomele de boala cele mai frecvente sunt: - singerari vaginale ,inter/post menstruale sau dupa contact sexual - dureri abdominale difuze - iradiere in regiunea dorsala sau in membrele inferioare - tulburari de mictiune ,hematurie ,incontinenta/invazie vezicala - tenesme ,rectoragii/invazie rectala Examenul clinic, ginecologic, poate da detalii asupra - formei de cancer:vegetanta ,necrotica ,infiltrative - invaziei organelor vecine

2. Examinarile paraclinice:Laborator: hemoleucograma, probe renale, hepatice Radiografia pulmonara RMI abdominopelvina este superioara tomografiei in extensia bolii si pentru statusul ganglionar . PET nu este introdus obligatoriu la bilantul preterapeutic fiind util in statusul ganglionar,desi confirmarea

invaziei ganlionare este data doar de rezltatele histopatologice ,post laparoscopies au si laparatomie. Diagnosticul de certitudine este dat de examenul histopatologic din tumora Cancerul colului uterin

Stadializare: In present in cancerul de col uterin se foloseste stadializarea FIGO, corelata cu TNM. Cancerul colului uterin -tratament

45

Carcinom in situ1. Criocoagulare sau laser-terapie daca: intreaga zona se vizualizeaza colposcopic chiuretaj endocervical negativ fara suspiciune de invazie oculta

2. Conizatie3. Histerectomie daca exista si alte afectiuni ginecologice asociate

Cancerul colului uterin - tratament Carcinom microinvaziv – std. IA1) CH: Histerectomie totala = standard2) Radioterapie exclusiv– numai in cazurile cu contraindicatii med. pt CHCarcinomul invaziv incipient: std IB – IIA

1) a) CH: Histerectomie radicala + limfadenectomie pelvina+

b) Radioterapie adj: 44 – 46 Gy daca:- tu ≥ 4 cm- Npelvini +- Inv. Parametriala- MR+

2) Radioterapie exclusiva daca CH e contraindicata de cauze medicale Externa + brahiterapie Cancerul colului uterin -tratament

Carcinom col uterin avansat loco-regional – std. IIB – IVA1) a) RTE externa + brahiterapie (64 Gy/pelvis +14 Gy/utero-vaginal)

+ b) CT concom. cu Cisplatin

Obs: CH – cazuri selectate, dupa RTECarcinom col uterin – std. IV B (M+la distanta)

PCT paliativ: Hycamptin + Cisplatin, Paclitaxel + Cisplatin Bevacizumab: ↑ SV (inclus in panoplia terapeutica / 2013) RTE paliativ Tratament simptomatic Cancerul ovarian

Epidemiologia a cancerului ovarian reprezintă 4 % din totalul cancerelor diagnosticate şi 5 % din decesele prin cancer; există un risc de a dezvolta în timpul vieţii un cancer ovarian de aproximativ 1.7 % şi un risc de deces prin cancer

ovarian de 1 la 60 de femei. Cancerul ovarian reprezintă a şasea localizare neoplazică în Statele Unite ale Americii. Cancerul ovarian este şi a

cincea cauză de deces prin cancer în SUA, fiind considerat cea mai mare cauză de deces prin cancere ginecologice la feme

Cancerul ovarian Cancerul ovarian – mai frecvent în ţările industrializate (incidenţa cea mai mare în ţările scandinave În cea

mai mare parte a ţărilor dezvoltate, incidenţa cancerului ovarian a rămas relativ constantă în ultimele decade. Cancerul ovarian - vârsta perimenopauzale şi postmenopauzale:

80 - 90 % din cazuri apărând la vârsta de peste 40 de ani. Vârsta mediană la diagnostic este de 63 de ani.

46

Cancerul ovarian ereditar apare la o vârstă mediană cu 10 ani mai devreme. 5 - 10% din cancerele ovariene sunt familiale, restul fiind sporadice,

Ameliorarea ratei de SG 5: 37 % în 1976, 41 % în 1985 şi 53% în 1998. Mai probabil, această ameliorare în supravieţuire se datorează eficientizării schemelor de chimioterapie şi a

ameliorării tehnice chirurgicale Cancerul ovarian - etiologie încărcarea familială - 7 % din cazuri. 5 -10% din cancerele ovariene sunt ereditare. Pacientele cu mutaţii ale BRCA1 (cromozom 17) sunt la risc maxim pentru cancerul ovarian seros. Un mai mic procent din cazuri este asociat cu mutaţii BRCA2 (cromozom 13) sau cu defecte ale genelor de

reparare a leziunilor, unele în relaţie cu cancerul colonic non-polipos, ereditar. Nuliparitatea pare să fie mai puternic asociată cu cancerul ovarian familial şi mai puţin cu cel sporadic. Numărul

crescut de cicluri anovulatorii este asociat cu o supraexpresie p53 Inactivarea genei tumor supresoare PTEN este frecvent întâlnită în tumorile endometrioide sau cu celule clare. Oncogenele pot fi şi ele supraexprimate sau mutate. Ex: supraexpresia HER2/neu în ţesutul ovarian este asociată

ca factor predictiv al unui răspuns terapeutic scăzut şi cu o supravieţuire mai proastă Paritatea crescută şi utilizarea de contraceptive orale au fost asociate cu reducerea riscului de cancer ovarian

Factor protectiv este o corelaţie consistentă cu numărul redus de ovulaţii Cancerul ovarian - patogeneza Hormonii steroizi Citokinele Factorii de creştere:

supraexpresia EGFR a fost corelată cu un prognostic mai prost Beta-TGF FGF

Oncogenele HER-2/neu - supraexprimat în 30 % din cazuri - asociază un prognostic prost supraexpresia sau deleţia P 53 in 30% - 50 % din cancerele ovariene.

Cancerul ovarian – istorie naturala Căile de diseminare a cancerului ovarian

Diseminarea peritoneală Diseminarea limfatică Diseminarea sanguină Extensia directă a tumorii Calea transdiafragmatică Cancerul ovarian - diagnostic

1. Examenul clinic mult timp asimptomatice, sau prezintă simptome şi semne nespecifice în 95 % din cazuri, pacientele având de

cele mai multe ori o boala deja extinsă la prezentare - Studiile arată că 70 % din pacientele cu cancer ovarian epitelial sunt în stadiul III - IV.

Simptome si semne - progresive - balonare şi disconfort abdominal - simptome urinare - sângerări vaginale, - simptome gastro-intestinale mai zgomotoase, - sindrom ascitic

la toate pacientele care prezintă un disconfort abdominal inferior - examen pelvin şi rectovaginal

47

- În unele situaţii se poate palpa o masă tumorală anexială fermă, dură, uneori fixată prin numeroase aderenţe, sau nodularităţi la nivelul fundului de sac

Examenul pelvin poate detecta, însă, doar 1 caz de cancer ovarian la 10000 de femei Cancerul ovarian - diagnostic

2. Markerul tumoral CA 125 nu este un marker specific. - În stadiile precoce, doar 50% - 70% din cazuri prezintă CA 125 crescut, astfel încât are o utilitate diagnostică

relativă, deşi utilitatea sa în aprecierea răspunsului terapeutic este indiscutabilă. 3. Explorări imagistice 1) Radiografia toracică - de rutină: în 10 % din cazuri poate detecta diseminarea toracică a bolii (efuzii pleurale maligne sau metastaze pulmonare) 2) Ultrasonografia transvaginală + ultrasonografia abdominală Doppler, sunt cele mai utile examinări de diagnostic a unei mase pelvine: chisturile ovariene cu margini neregulate, intruziuni solide intrachistice, excrescenţe papilare, bilateralizarea, aspectul multilocular, prezenţa ascitei = caracteristici us care orientează spre etiologia tumorală malignă la nivel anexial 3) Tomografia computerizată (TC) şi rezonanţa magnetică (RMI) pot fi utile în identificarea invaziei limfatice, a metastazelor hepatice, a implantelor peritoneale, a invaziei omentale, a mezenterului. 4) FDG-PET

FDG PET-CT pentru documentarea leziunilor recurente de cancer ovarian Cancerul ovarian - diagnostic

4. Laparatomia şi laparoscopia La pacientele aflate în post-menopauză: orice masă ovariană necesită o evaluare promptă prin laparatomie

exploratorie, întrucât la această categorie de paciente nu pot să apară chiste funcţionale. Inspectia intregii cavitati peritoneale, N pelvin si lombo-aortici, biopsii din toate regiunile peritoneale pt.

stadializare corecta, chiar in absenta evidentei macroscopice a leziunilor Cancerul ovarian – factori de prognostic

1 Stadiul bolii Stadiul clinic Supravieţuirea la 5 ani

I 73 – 80 % II 46 – 60 % III a 31 – 40 % III b 25 – 32 % III c 14 – 23 % IV 5 – 10 %

Global 35 – 52 % Cancerul ovarian – factori de prognostic

Metode de stadializare Laparotomia este considerată cea mai corectă metodă de stadializare Laparoscopia Evaluarea imagistică TC Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) Cancerul ovarian – factori de prognostic a) Factori prognostici pentru stadiul incipient

1) Ruptura capsulară 2) Gradingul tumoral 3) Subtipul histopatologic 4) Prezenţa celulelor tumorale în lichidul de spălare peritoneal.

48

5) Vârsta6) Factori moleculari asociaţi cu diseminarea tumorală

Cancerul ovarian – factori de prognostic b) Factorii de prognostic pentru stadiile avansate 1) Factori predictivi ai supravieţuirii, pre-chimioterapici:

stadiul IV masa tumorală reziduală > 1 cm, calitatea actului chirurgical, echipa operatorie indicele de performanţă 0, 1 versus 3 , 4 vârsta înaintată prezenţa ascitei numărul de peste 20 de leziuni tip histopatologic: cu celule clare versus mucinoase ploidia ADN

2) Factorii predictivi ai timpului până la progresia bolii, apreciaţi la momentul reşutei reşută la < 180 zile de la administrarea ultimei doze de chimioterapie indice de performanţă prost tipul histopatologic mucinos numărul de leziuni nivelul CA-125 răspunsul terapeutic la chimioterapie Cancerul ovarian – factori de prognostic

2. Volumul bolii reziduale şi calitatea citoreducţiei Citoreducţia primară Debulking intercalat 3. Subtipul histopatologic 4. Tip H-PClasificarea histopatologica clasică a tumorilor ovariene

Carcinoamele seroase, mucinoase, endometrioide, cu celule clare şi nediferenţiate Gradingul histopatologic Factori moleculari

Cancerul ovarian – factori de prognostic 2 Impactul prognostic al tratamentului chimioterapic 1) Tratamentul chimioterapic în cancerele ovariene incipientea) Tratamentul chimioterapic în cancerele ovariene incipiente cu factori de prognostic favorabili

Pacienţii cu cancer ovarian stadiu I A şi I B cu tumori grading 1 sau 2 au un prognostic bun, chiar în absenţa chimioterapiei adjuvante, cu o rată de supravieţuire la 5 ani de 90 %

Conditie: stadializare optimala Cancerul ovarian – factori de prognostic

b) Tratamentul optim al cancerului ovarian stadiu precoce cu prognostic nefavorabil FIGO include în această categorie stadiul IC şi II, tipul histopatologic cu celule clare şi gradingul 3. Chimioterapia adjuvantă pe bază de platină administrată la pacientele cu cancer ovarian incipient cu risc înalt,

creşte rata de supravieţuire şi de supravieţuire fără boală. Schema: Paclitaxel (175 mg/mp) + Carboplatin AUC 6, 6 cicluri, la 3 sapt. Cancerul ovarian – factori de prognostic

b) Tratamentul chimioterapic în cancerele ovariene avansate Polichimioterapia este superioară în termenii supravieţuirii monochimioterapiei.

49

Scheme cu platină sunt superioare schemelor fără Cisplatin sau Carboplatin (demonstrat de metaanaliza a 45 de trialuri randomizate)

- eficienţa superioară a schemelor care conţin Cisplatin - un avantaj, ce-i drept, modest, în supravieţuire pentru polichimioterapie cu Cisplatin faţă de

monochimioterapie cu Cisplatin. Cancerul ovarian – tratament primar

1. Tratamentul cancerului ovarian incipient 1) Intervenţia chirurgicală

histerectomiei totale abdominale, salpingo-ooforectomiei bilaterale, omentectomie, biopsii peritoneale, cu includerea recesurilor paracolice şi minim biopsierea ganglionilor pelvini/paraaortici.

2) Chimioterapia adjuvantă Pentru stadiu Ia şi Ib cu grading 2 sau 3, cu histologie cu celule clare şi pentru stadiile Ic şi IIa, b, c - oricare grad

de diferenţiere şi oricare histologie, după stadializarea chirurgicală optimală, se indică chimioterapie adjuvantă 6 cicluri Paclitaxel + Carboplatin AUC 6 Cancerul ovarian – tratament primar

2. Tratamentul cancerelor ovariene avansate 1a) Intervenţia chirurgicală citoreductiva primara

histerectomia abdominală totală, salpingo-ooforectomia bilaterală, omentectomia, biopsii de stadializare o corelaţie clară între citoreducţia maximală şi supravieţuirea mediană Cancerul ovarian – tratament primar Citoreducţia optimală are definiţii variate, actual fiind cel mai larg acceptată definiţia ca citoreducţie optimală -

boala reziduală de maxim 1 centimetru Limfadenectomia retroperitoneală sau îndepărtarea ganglionilor aparent invadaţi, este necesară pentru o

citoreducţie optimală Volum tumoral rezidual:

optimal: < 1 - 2 centimetri în diametrul maxim → Sm = 25 - 40 luni, suboptimal: → Sm = 10 - 18 luni.

Cancerul ovarian – tratament primar 1b) Intervenţia chirurgicală citoreductiva intercalata

Dacă citoreducţia maximală nu se poate obţine în prim timp, va fi luată în considerare chirurgia de citoreducţie intercalată - interval debulking surgery - la pacientele care răspund la chimioterapie sau înregistrează boală staţionară, realizată după trei cicluri de chimioterapie cu schema Paclitaxel (175 mg/mp) - Carboplatin AUC 6, şi apoi urmată de alte trei cicluri, post-operator

beneficiul în supravieţuire pare a fi inferior, comparând cu supravieţuirea obţinută prin debulking optimal obţinut iniţial

Cancerul ovarian – tratament primar 2) Tratamentul chimioterapic

Chimioterapia standard recomandată pentru cancerul ovarian avansat, constă în administrarea a 6 cicluri de chimioterapie, cu schema Paclitaxel 175 mg/mp şi Carboplatin AUC 5 - 7, la un interval de trei săptămâni

Cancerul ovarian – tratament secundar Recurenţele se clasifică în funcţie de intervalul liber de boală

a) Chimiosensibile (peste 12 luni) 90% din paciente raspund la retratament cu PTX + Carbo pentru un interval liber de 12-24 luni, cel mai bine

răspunzând cele cu interval liber de boală de peste 24 de luni

50

b) Partial rezistente la chimioterapie (6 – 12 luni) 60% din paciente răspund la tratamentul cu platină dacă intervalul este de 6-12 luni,

c) Boala rezistenta ( sub 6 luni) Topotecanul – RO: 5- 18%. Doxorubicina lipozomală – RO: 26% Gemcitabina – RO: 14% - 19% Etoposidul – RO: 26%. Docetaxelul este activ în boala care manifestă rezistenţă la paclitaxel. Mediana de supravieţuire este de 9.5 luni. Irinotecanul – RO: 14% - 21%. Oxalipatinul – RO: 17% Capecitabina – RO: 22 % Cancerul ovarian – CH secundara

Chirurgia second-look = efort chirurgical destinat să citoreducă din nou tumorile, după ce pacienta a mai suferit o primă linie de intervenţie chirurgicală şi chimioterapie.

Factorii care joacă un rol în maximizarea beneficiului citoreducţiei secundare: - interval liber de boală lung şi - capacitatea de a citoreduce tumorile din nou cu o boală reziduală minimă. - chimiosensibila - are ca scop principal paliaţia: pentru a atenua simptomele, jucând un rol important şi în îmbunătăţirea

calităţii vieţii. Citoreducţia paliativă pentru boala reziduală

cancerul ovarian poate provoca frecvent obstacole mecanice intestinale – ileus, datorită diseminării difuze pe suprafaţa intestinală şi mezenterică.

Cel mai frecvent întâlnite sunt; obstrucţiile intestinului subţire (44-81%), urmate de intestinul gros (8-30%) şi o combinaţie a celor două (11-22%).

Frecvent se impun intervenţii chirurgicale cum ar fi; colostomia, ileostomia, by-passul intestinal sau rezecţia, urmată de re-anastomoză.

Cancerul ovarian – Tratamentul molecular ţintit Bevacizumab

datele provenind din trialuri de fază III: ↑ SFB pentru pacientele tratate cu Bevacizumab de întreţinere, in linia 1, dupa secventa de PCT cu PTX + Carbo

AUC 6 ↑ SFB pentru pacientele cu cc. ovarian recurent

51