1

Raport ştiinţific sintetic

privind implementarea proiectului ldquoStudiul calitativ al ecuaţiilor diferenţiale cu argument

deplasat cu aplicaţii la modelarea și simularea tratamentului leucemiilor (DDECML)rdquo icircn

perioada octombrie 2011 ndash octombrie 2016

Finanţat de Ministerul Naţional al Educaţiei CNCS - UEFISCDI

Coordonator proiect Universitatea POLITEHNICA Bucureşti

Cod proiect PN-II-ID-PCE-2011-3-0198

Numarul contractului 14205102011

Durata proiectului 05102011- 04102016

Directorul proiectului Prof Dr Andrei Halanay

Proiectul a realizat o cercetare interdisciplinară complexă care se ocupă in principal cu studiul

ecuațiilor diferențiale cu icircnticircrziere și aplicații ale acestora la modelarea leucemiilor Icircn cadrul

proiectului au fost urmate mai multe direcţii de cercetare Astfel au fost investigate noi criterii

pentru existența și stabilitatea soluțiilor periodice și aproape periodice pentru ecuații diferențiale

cu icircnticircrziere și pentru incluziuni diferențiale Acestea includ teoreme de tip Perron și Malkin

pentru ecuații diferențiale liniare funcționale neutre și extinderea unor rezultate cunoscute pentru

incluziunile clasice la cazul non-convex de incluziuni diferențiale cu memorie Proiectul a

realizat dezvoltarea unor modele matematice complexe pentru leucemia cronică mieloidă

folosind ecuații diferențiale cu icircntacircrziere analiza calitativă a acestor modele și simularea lor

numerică O analiză numerică la nivel genomic a fost intreprinsă pentru a determină principalele

subclase ale bolii și pentru estimarea parametrilor modelelor matematice Tratamentul leucemiei

a fost tratat Icircn cadrul modelelor și ca o problemă de control optimal și s-au dezvoltă proceduri

numerice pentru a rezolvă această problemă dificilă

Rezultatele științifice ale proiectului din perioada octombrie 2011 ndash octombrie 2016 sunt

conforme cu obiectivele și planul de realizare al proiectului corespunzătoare acestei perioade

Astfel principalele rezultate ale proiectului au contribuit la realizarea următoarelor obiective

1 Realizarea de studii teoretice asupra ecuațiilor diferențiale cu icircnticircrziere icircn special asupra

existenței soluțiilor periodice și aproape periodice

2 Rezultate noi teoretice icircn domeniul incluziunilor diferențiale cu icircnticircrziere

3 Studiul oscilațiilor forțate pentru ecuații liniare și neliniare de tip neutru teoreme

generale pentru oscilații forțate icircn cazul non-critic Demonstrații de tip MalkIn ale unor

teoreme privind ecuațiile diferențiale lineare neutre și descrierea unei clase de soluții

aproape periodice

4 Modelarea competiției icircntre celulele sănătoase și cele leucemice pentru spațiu icircn condiții

de tratament utilizacircnd ecuații diferențiale cu icircntacircrziere Dezvoltarea unor modele noi

complexe pentru Leucemia Mieloida Cronică cu contribuții originale icircn domeniu care

iau icircn considerare

a toate cele trei tipuri de diviziune a celulelor stem (diviziune asimetrică reicircnnoire

simetrică și diferențiere simetrică)

2

b competiția dintre populațiile de celulele normale și canceroase de tip stem și mature

c influenta sistemului imunitar (limfocite T) asupra dinamicii celulelor stem și a

celulelor mature

d influența tratamentului

5 Analiză calitativă a acestor modele (stabilitatea echilibrelor condiții de apariție a

soluțiilor periodice a ciclurilor limită datorită bifurcațiilor Hopf)

6 Studiul existenței soluțiilor periodice pentru modelele construite luacircnd icircn considerare

inclusiv influența tratamentului Punerea icircn evidența a comportamentului oscilatoriu

poate fi importantă icircn alegerea unui tratament adecvat evoluției specifice a bolii

7 Dezvoltarea de modele computaționale și simularea evoluției diferitelor populații de

celule

8 Reformularea tratamentului leucemiei (icircn prezent este folosit pe scară largă imatinibul)

icircn modelele construite ca problemă de control optimal Implementarea pe calculator a

permis dezvoltarea de proceduri numerice pentru calculul dozei optime

9 Prelucrarea datelor genomice publice de leucemie icircn vederea estimării parametrilor

modelelor folosite parametri specifici fiecărui pacient avacircnd că obiectiv adecvarea

modului icircn care acesta răspunde la tratament

10 Crearea unei echipe interdisciplinare de matematicieni biologi și hematologi implicate icircn

dezvoltarea de noi modele matematice pentru leucemie cu scopul de a ajuta comunitatea

medicală de a icircnțelege mai bine boala de a dezvolta rutine de tratament adecvate și

pentru a ridica nivelul de cercetare icircn acest domeniu inclusiv prin studii experimentale și

clinice

Rezultatele proiectului DDECML obținute icircn perioada octombrie 2011-octombrie 2016 pot fi

cuantificate după cum urmează

bull 31 articole din care 24 articole publicate icircn reviste cotate ISI și 7 articole publicate icircn

reviste cotate BDI

bull 59 de participări la conferințe care s-au concretizat icircn 30 de articole publicate icircn

proceedings-urile conferințelor și 29 de prezentări orale dintre articolele publicate 16

sunt ISI

bull o carte și trei capitole de carte

bull patru sesiuni speciale legate de tematică proiectului

bull două lucrări de doctorat susținute de membrii proiectului

bull două schimburi de experiență cu laboratoare de genetică

bull patru participări la școli de vară pentru tineri cercetători

bull un seminar interdisciplinar de modelare matematică și biologie moleculară icircn domeniul

leucemiilor 2011-2016

bull o bază de date pentru Leucemia Mieloidă Cronică

3

bull 6 rapoarte științifice

Icircn total icircn acest stadiu al proiectului au rezultat 125 de contribuții (a se vedea lista de publicații

din Anexa 1 și site-ul proiectului httpfsapub rouploadsfileCercetarecontracteDDECML)

Toate articolele mentionează finanțarea din proiect și contribuie la realizarea obiectivelor

proiectului precum și la diseminarea rezultatelor proiectului

Astfel icircn scopul diseminării rezultatelor proiectului au fost organizate mai multe sesiuni speciale

icircn cadrul unor conferințe de profil

1 Delay Differential Equations Models in Biology and Medicine (organizatori Andrei

Halanay director al echipei proiectului și Mostafa Adimy director de cercetare INRIA

Grenoble Rhocircne-Alpes) icircn cadrul conferinței EMERGING TRENDS IcircN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 desfășurată icircn perioada 30 mai-3 iunie la

Perpignan Franța Icircn cadrul sesiunii dedicate prezentării unor modele matematice cu ecuații

cu icircnticircrziere ale proceselor biologice au fost prezentate și patru contribuții ale membrilor

echipei proiectului

2 Delay Differential Equations Models icircn Life Sciences Engineering and Economics

(organizatori Andrei Halanay și Mihaela Neamtu membri ai echipei proiectului) icircn cadrul

conferinței 11TH INTERNATIONAL CONFERENCE ON MATHEMATICAL

PROBLEMS IcircN ENGINEERING AEROSPACE AND SCIENCES ICNPAA 2016

desfășurată icircn perioada 4-9 iulie 2016 La Rochelle Franța Sesiunea a fost dedicată

prezentării unor modele matematice din biologie medicină tehnologie și economie care

utilizează ecuații diferențiale cu icircnticircrzieri și au fost prezentate 4 contribuții ale membrilor

echipei proiectului

3 Mathematical Modeling of Some Medical and Biological Processes (organizatori Andrei

Halanay și Narcisa Apreotesei Andrei Halanay fiind director al echipei proiectului) icircn cadrul

congresului The Eighth Congress of Romanian Mathematicians 2015 desfăsurat la Facultatea

de Matematică ldquoAlexandru Ioan Cuza Universitatea din Iași Romacircnia icircn perioada 26

iunie-1 iulie 2015 Un subiect important abordat icircn cadrul sesiunii a fost analiză stabilitătii

echilibrelor icircn modele matematice din domeniul biologiei Icircn cadrul acestei sesiuni s-au

prezentat și rezultatele proiectului legate de modelele matematice dezvoltate pentru leucemii

4 ldquoDelay Differential Equations Models icircn Life Sciences Engineering and Economicsrdquo

(organizatori Andrei Halanay și Mihaela Neamțu membri ai echipei proiectului) icircn cadrul

ICNPAA (International Conference on Nonlinear Problems in Engineering Aerospace and

Science) desfășurată la Narvik University Norvegia icircn perioadă 15-18 iulie 2014 Sesiunea

a fost dedicată analizei stabilității echilibrelor icircn modele matematice din domeniul biologiei

tehnologiei sau economiei Un subiect major icircn acest context a fost studiul bifurcațiilor Hopf

și analiza stabilității ciclurilor limită Icircn cadrul acestei sesiuni s-au prezentat și rezultatele

proiectului legate de modelele matematice dezvoltate pentru leucemii

Icircn afara activităţilor de diseminare a rezultatelor proiectului a fost organizat un seminar ştiinţific

interdisciplinar de modelare matematică şi biologie moleculară icircn domeniul leucemiilor icircn

cadrul căruia au fost analizate icircn paralel modelele matematice şi fenomenologia bolilor sanguine

cu contribuţia unei echipe interdisciplinare formată din matematicieni biologi şi hematologi

4

Acest seminar ştiinţific de cercetare a avut şi are ca scop prezentarea rezultatelor cercetărilor

proprii şi a unor rezultate recente din literatură de specialitate legate de tematică proiectului

O activitate importantă icircn cadrul proiectului a fost icircntreţinerea şi prelucrarea unei baze de date cu

date clinice şi determinări ale expresiei genice a BCR-ABL pentru pacienţii bolnavi de Leucemie

Mieloida Cronică icircnregistraţi la Institutul Clinic Fundeni Departamentul de Hematologie şi

Transplant Medular Procesarea şi interpretarea datelor din această resursă extrem de valoroasă

contribuie la icircmbunătăţirea calităţii procesului de modelare la validarea modelelor şi la

estimarea realistă a parametrilor acestora

De asemenea nu fost neglijate activităţile de creştere a competenţei profesionale mai ales a

tinerilor doctoranzi care fac parte din echipa

Icircn continuare se prezintă pe scurt conţinutul acestor contribuţii grupate pe direcţiile de cercetare

principale ale proiectului precum şi celelate rezultate ale proiectului

1 Elaborarea şi studiul de noi modele matematice complexe pentru diferite stadii de maturizare

a celulelor sanguine cu luarea icircn considerare a tratamentului şi a competiţiei dintre celule

sănătoase şi bolnave Modelarea acţiunii sistemului imunitar icircn condiţii de tratament

(lucrările [62012] [122012][72014] [12013] [142012] [82013]12014]

[32014][112013] [132013] [42012] [132012] [92013][22014] [102013]

[122013][62015] [152013] [152014][92015] [172014] [142014][82015]

[162014][102015] [192014] [52015] [72015] [152015] [192015] [22016]

[32016] [92016][202016] [112016] [212016])

2 Controlul optimal al tratamentului cu luarea icircn considerare a tratamentului şi a competiţiei

dintre celule sănătoase şi bolnave şi a influenţei răspunsului sistemului imunitar (lucrările

[162012] [22013] [172012][42015] [162013][232014] [172015] [202015])

3 Studiul existenței soluțiilor periodice icircn modele cu tratament periodic și parțial a celui

privind studiul ecuațiilor cu icircntacircrziere (lucrarile [22012] [52012] [142013] [102016]

[162016] [222016])

4 Studiul oscilaţiilor forţate pentru ecuaţii liniare şi neliniare de tip neutru teoreme generale

pentru oscilaţii forţate icircn cazul non-critic Teoreme de tip Malkin pentru pentru ecuații

diferențiale funcţionale neutrale (lucrările [182012] [132014] [212014] [222014]

[182015] [122015] [132015] [242015] [72016] [152016] [82016])

5 Estimarea parametrilor modelelor matematice cu specificitate pentru pacienți individuali

utilizacircnd date genomice publice Analiza datelor genomice publice și determinarea

principalelor subclase ale bolii Corelarea răspunsului la tratament cu determinări genomice

(lucrările [102012] [112012] [152012] [62014][122014] [122016] [192016])

6 Obţinerea de rezultate teoretice asupra ecuaţiilor şi incluziunilor diferenţiale (lucrările

[12011] [32012] [82012] [92012] [52013] [62013] [72013] [82014] [172013]

[182013][112014] [192013] [52014] [102014] [92014] [202014]

[182014][142015] [12015] [22015] [32015] [222015] [162015] [42016]

[142016])

7 Studiul unor modele matematice noi Contribuții la sinteza controlului optimal (lucrările

[72012] [32013] [42013] [422015] [432015] [52016] [62016] [172016])

5

8 Modele biologice similare (lucrările [112015] [212015] [132016] [182016])

9 Prezentarea seminarului interdisciplinar de modelare matematică şi biologie moleculară

10 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie din baza de date

icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei cronice sau

acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări genomice

11 Creşterea competenţei profesionale

12 Anexa 1 ndash lista completă a publicaţiilor si a conferintelor

13 Anexa 2 ndash lista prezentărilor in cadrul seminarului interdisciplinar de la Fundeni

1 Elaborarea și studiul de noi modele matematice complexe pentru diferite stadii de

maturizare a celulelor sanguine cu luarea icircn considerare a tratamentului și a competiţiei

dintre celule sănătoase şi bolnave Modelarea acţiunii sistemului imunitar icircn condiţii de

tratament

Leucemia este un tip de cancer caracterizat printr-o proliferare anormală a celulelor sanguine

cauzată de modificări patologice ale hematopoiezei Hematopoieza este procesul de producție a

tuturor tipurilor de celule sanguine care include formarea dezvoltarea și diferențierea acestora

La originea tuturor celulelor sanguine sunt celulele stem hematopoietice

Cacircnd o celulă stem intră icircn ciclu de diviziune aceasta poate suferi trei tipuri de diviziune

Diviziunea simetrică sau auto-reinnoirea ceea ce icircnseamnă că de la o celula stem după

divizare vor apărea două celule stem identice

Diviziunea asimetrică - de la o celula stem va rezulta o celulă stem si o celulă mai

diferențiată (precursor)

Diferențierea simetrică - dintr-o celulă stem vor rezulta douăcelule progenitoare

Icircn general cele trei tipuri de divizare coexista S-a observat că icircntr-un micromediu de celule

stem hematopoietice sănătoase diviziunea asimetrică predomină icircntr-o proporție de peste 90 icircn

timp ce probabilitatea de diferențiere simetrică este foarte mică Icircn contrast cu celulele stem

hematopoietice sănătoase la celulele stem hematopoietice leucemice predominant este procesul

de reicircnnoire simetrică Luarea in considerare a acestor procese este esentiala in descrierea

modelelor de hematopoieza respectiv de leucemie si este o contributie originala a proiectului

La originea tuturor celulelor sanguine sunt celulele stem hematopoietice Capacitatea unei celule

hematopoietice de a prolifera scade icircn timpul procesului de diferențiere și maturare astfel icircncacirct o

celulă matură pierde această capacitate Celulele cu capacitatea de auto-reinnoire sunt numite

celule bdquostem-likerdquo Leucemia este un tip de cancer caracterizat pricircntr-o proliferare anormală a

celulelor sanguine determinată de modificări patologice ale hematopoiezei Există mai multe

tipuri de leucemii clasificate icircn funcție de tipul și de vacircrsta celulelor implicate icircn transformarea

malignă astfel icircncacirct pot fi leucemii mieloide sau limfoide acute sau cronice Unul dintre tipurile

cele mai studiate de leucemie este leucemia mieloida cronica (LMC) Boala se crede că provine

de la o celulă stem hematopoietica icircn prima fază de dezvoltare o anomalie cromozomiala fiind

responsabilă pentru inițierea bolii Această anomalie este o translocație reciprocă icircntre

cromozomul 9 și cromozomul 22 consecința fiind apariția unui cromozom 9 mai mult decacirct icircn

cazul normal și a unui cromozom 22 mai scurt decacirct icircn cazul normal (numit cromozomul

6

Philadelphia - Ph) Ca urmare a acestui proces o genă de fuziune provoacă producerea unei

proteine anormale tirozin kinaza numita BCR-ABL Cercetările din ultimele decenii au

demonstrat că BCR-ABL este cauza patogenezei LMC și că activitatea tirozin kinazei este

esențială pentru capacitatea BCR-ABL de a transforma celulele normale icircn celule hematopoietice

leucemice

Majoritatea cazurilor sunt diagnosticate icircntr-o fază cronica inițială caracterizată prin proliferarea

crescută a celulelor și acumularea de celule mieloide imature pe parcursul mai multor ani Dacă

nu sunt tratate cazurile de LMC progresează inevitabil către o fază accelerată șisau fază

blastică Tratamentul LMC a fost revoluționat de descoperirea unor inhibitori specifici ai tirozin

kinazei (TKI) care vizează oncoproteina BCR-ABL TKI inhibă selectiv acțiunea BCR-ABL și

icircn consecință reprimă activitatea tirozin kinazei Cel mai important TKI este Imatinib care are

un rezultat foarte bun icircn cazul icircn care tratamentul nu este icircntrerupt Medicamentul are o eficiență

terapeutică ridicată puticircnd avea ca efect remisia hematologică citogenetică și moleculară la cei

mai mulţi dintre pacienti Icircn ciuda acestor rezultate incurajatoare icircn tratamentul LMC o

problemă importantă este apariția rezistenței la tratamentul cu Imatinib la unii pacienți

Procesul de hematopoieză implicacircnd ciclul celular poate fi descris pricircntr-un model cu feedback

care utilizează ecuații diferențiale cu icircntacircrziere pentru a modela evoluția icircn timp a populațiilor

celulare implicate Un model mai realist ia icircn considerare interacțiunea dintre celulele bolnave și

cele sănătoase punand icircn evidenţă patru densități celulare care variază icircn timp (variabile de

stare) populația de celule bdquostem-likerdquosănătoase populația de celule mature sănătoase populația

de celule bdquostem-likerdquo leucemice și populația de celule mature leucemice Modelul propus

utilizează valori ale parametrilor specifice pentru celulele sănătoase și respectiv leucemice

Competiția icircntre celulele sănătoase și bolnave este introdusa icircn funcțiile Hill ce descriu

feedback-ul procesului de auto-reinnoire și de diferențiere Icircn acest caz al competiţiei feedback-

ul depinde de numărul total de celule (sănătoase și bolnave) Tratamentul poate fi introdus de

asemenea acționacircnd icircn mod special la apoptoza la auto-reinnoire și pe ratele de diferențiere

Dezvoltarea unui cadru matematic pentru a descrie principiile fundamentale care duc la inițierea

leucemiei și extinderea ei poate imbunatati o icircnțelegere cantitativă a biologiei cancerului

Modelele matematice pot fi folosite pentru a studia inițierea si progresul bolii precum și

răspunsurile la terapie Intelegerea dinamicii celulelor canceroase icircn timpul terapiei crează

premiza unor previziuni cantitative precise cu privire la succesul sau eșecul tratamentului

datorită rezistenței organismului la tratament

Un astfel de model model cu feedback care utilizează ecuații diferențiale cu icircntacircrziere (DDE)

pentru celule stem a fost inițiat de M C Mackey and L Glass Cacircnd modelul se concentrează pe

o singură linie de celule mature leucocite icircn cazul LMC trebuie să fie luate icircn considerare icircn

model două icircntacircrzieri și anume τ1 durata ciclului celular al celulelor stem și τ2 timpul necesar

pentru maturare O reprezentare schematică a acestor interacțiuni și a termenilor implicați este

prezentată mai jos icircn figura 1

7

Figura 1 O reprezentare schematică a interacțiunilor și a termenilor implicați icircn model

Evoluția icircn timp a populației de celule stem este dependentă de pierderile prin apoptoza

(moartea celulelor) și prin intrarea icircn ciclul celular (incluzacircnd toate tipurile de proliferare auto-

reinnoire diviziune asimetrică și diferențiere) și de cacircștigurile care apar din cauza celulelor stem

care au intrat icircn ciclul celular icircn urmă cu τ1 unitați de timp pentru a consolida populația de celule

bdquostem-likerdquo printr-un proces de auto-reinnoire sau diviziune asimetrică Evoluția icircn timp a

populației mature depinde de pierderile prin apoptoza și de cacircștigurile provenite din procesul de

diferențiere șisau diviziune asimetrică a celulelor stem Un factor de amplificare AN este utilizat

pentru a descrie procesul de multiplicare printr-o serie de diviziuni pacircnă cacircnd acestea devin

celule mature Icircn modelarea evoluției populațiilor de celule LMC se poate lua icircn considerare

efectul terapeutic

Un model mai realist ia icircn considerare interacțiunea dintre celulele bolnave si cele sănătoase

punand icircn evidenta patru densități celulare care variază icircn timp (variabile de stare ) x1 - populația

de celule bdquostem-likerdquo sănătoase x2 - populația de celule mature sănătoase y1 - populația de celule

bdquostem-likerdquo leucemice și y2 - populația de celule mature leucemice Modelul propus utilizează

valori ale parametrilor specifice pentru celulele sănătoase si respectiv leucemice Competiția

icircntre celule sănătoase si bolnave este introdusa icircn funcțiile Hill ce descriu feedback-ul procesului

de auto-reinnoire si de diferentiere Icircn acest caz al competitie feedback-ul depinde de numărul

total de celule (sănătoase si bolnave)

Un model mai complex include şi acțiunea sistemului imunitar (a se vedea figura 2) Sistemul

imunitar joacă un rol vital icircn evoluţia bolii canceroase Numărul de ecuații crește precum și

numărul de icircntacircrzieri care trebuie să fie luate icircn considerare Mai multe tipuri noi de bucle de

feedback controleaza interacțiunea dintre diversele linii ale sistemului imunitar La acest tip de

model este original modul in care este modelat feedback-ul sistemului imunitar

8

Cele mai recente progrese icircn imunologia cancerului sugerează că atacirct imunitatea innăscută cacirct și

cea dobacircndită sunt implicate icircn sistemele de apărare icircmpotriva cancerului Răspunsul imun la

leucemie este bine documentat prin studii clinice și experimentale Icircn LMC celulele leucemice

exprimă antigeni care sunt imunogeni și pot fi recunoscuţi de celulele T citotoxice (numite

celulele T CD8+ sau CTL) Unele experimente au aratat că celulele T CD8+ specifice leucemiei

au fost capabile sa elimine celulele stem leucemice icircn vitro iar icircn vivo icircntr-un cadru cu

icircncărcătură leucemica minimă Deși rolul celulelor T - CD4 + icircn leucemie este mai puțin clar

unii autori susțin că unii pacienți cu LMC sub remisie indusă de imatinib dezvolta un raspuns

imun anti-leucemic care implică atacirct celulele T CD4+ cacirct și cele de tip CD8+ Prin urmare

evoluția celulelor T poate reprezenta un factor cheie icircn dinamica celulelor leucemice

Deși icircn LMC terapia ţintită molecular duce la un răspuns clinic pozitiv rezistența la tratament

este o adevarata provocare Noi progrese icircn imunoterapia cancerului sugerează că sistemul imun

joacă un rol fundamental icircn răspunsul la terapie și prin urmare poate fi folosit ca un instrument

pentru a preveni sau vindeca cancerul Imunoterapia ar trebui considerată ca o terapie

complementară Scopul său este de a crește eficiența răspunsului imun icircmpotriva cancerului

influenţacircnd indirect celulele canceroase Terapiile pe baza de celule T s-au dovedit a stimula

capacitatea organismului de a lupta icircmpotriva a trei tipuri de cancer leucemie limfom și

cancerul de sacircn Prin urmare un model care include dinamica celulelor T poate servi pentru a

evalua potențialul imunoterapiei icircn LMC

Diferite variante de model ce includ influenta sistemului imunitar sunt propuse și studiate

Modelul cu nouă ecuaţii care ia icircn considerare şi competiţia celulelor leucemice cu celulele

sănătoase (două ecuaţii descriu populaţiile stem şi mature sănătoase două ecuaţii descriu

populaţiile stem şi mature leucemice iar celelalte cinci descriu influenţă diverselor linii

celulare ale sistemului imunitar - celule T CD4+ celule T CD8+ Tregs APC-uri naiumlve şi

effectoare) (vezi figura 4)

Modelul cu şapte ecuaţii (două ecuaţii descriu populaţiile stem şi mature leucemice iar

celelalte cinci descriu influenţă diverselor linii celulare ale sistemului imunitar - celule

CD4+T celule CD8+T Tregs APCs-uri naiumlve şi effectoare)

Modelul cu cinci ecuații care ia icircn considerare competiția cu celulele sănătoase dar introduce

o influentă mai simplă a sistemului imun (două ecuații descriu populațiile stem și măture

sănătoase două ecuații descriu populațiile stem și măture leucemice și o singură ecuație

descrie influentă sistemului imunitar luindu-se Icircn considerare acțiunea limfocitelor T) (vezi

figură 3)

Modelul cu unsprezece ecuații care ia icircn considerare icircn plus față de modelul cu 9 ecuații două

ecuații ce descriu farmacokineza Imatinibului O extensie similară a fost studiată și pentru

modelul cu cinci ecuații

9

Figura 2 Influența sistemului imunitar asupra celulelor leucemice

Figura 3 Dinamică liniilor celulare icircn modelul cu răspuns simplu al sistemului imunitar

(modelul cu cinci ecuaţii diferenţiale) Comparaţie icircntre evoluţia populaţiilor de celule cu

tratament şi fără tratament icircn două cazuri diferite de manifestare a bolii

10

Figura 4 Dinamică liniilor celulare icircn modelul cu răspuns complex al sistemului imunitar

(modelul cu nouă ecuaţii diferenţiale) Comparaţie icircntre evoluţia populaţiilor de celule cu

tratament şi fără tratament icircn două cazuri diferite de manifestare a bolii

Tratamentul poate fi introdus de asemenea acționacircnd icircn mod special la apoptoza la auto-

reinnoire si pe ratele de diferențiere Un exemplu este icircn simulările de mai jos icircn figura 5 unde

se poate vedea evoluția celulelor sănătoase și leucemice cacircnd un tratament constant este

considerat (si eventual intrerupt după un număr de zile) Icircn figură 6 se poate vedea o comparație

icircntre evoluția cu și fără tratament icircn două cazuri diferite de evoluție a tratamentul poate fi

introdus de asemenea acționacircnd icircn mod special la apoptoza la auto-reicircnnoire și pe ratele de

diferențiere (icircn figură 1 se poate observa evoluția sistemului cu și fără tratament)

11

Figura 5 Evoluția celulelor sănătoase și leucemice cacircnd un tratament constant este aplicat

Figura 6 Influenta tratamentului icircn doua cazuri diferite de manifestare a bolii

Icircn articolul [62012] ldquoStability and bifurcation in a model for the dynamics of stem-like cells in

leukemia under treatmentrdquo este introdus un nou model matematic pentru dinamica celulelor

leucemice sub tratament Pentru model sunt utilizate ecuațiile diferențiale cu icircntacircrziere de tipul

Makey-Glass incorporacircnd icircn același timp și legea Goldie-Coldman Deoarece rezistența la

tratament este propagată de către celule ce au capacitatea de auto-reicircnnoire se studiază o

populație de celule de tip stem Sunt găsite stările de echilibru și este investigată stabilitatea

acestora

Icircn lucrarea [122012][72014] ldquoStability analysis of equilibria in a delay differential equations

model of CML including asymmetric division and treatmentrdquo este considerat un sistem de

ecuații diferențiale doi-dimensional cu două icircntacircrzieri ce modelează dinamica celulelor de tip

stem și a celulelor albe sangvine icircn Leucemia Cronică Mieloida sub tratament Se investigheaza

stabilitatea punctelor de echilibru și este demonstrată apariția soluțiilor periodice sub formă

ciclurilor limită că rezultat al unei bifurcații Hopf Modelul consideră toate cele trei tipuri de

diviziune a celulelor stem (diviziune asimetrică reicircnnoire simetrică și diferențiere simetrică) iar

rezistența la tratament este considerată prin intermediul legii Goldie-Coldman

Icircn articolul [12013] ldquoStability analysis in a model for stem-like hematopoietic cells dynamics in

leukemia under treatmentrdquo se studiază o ecuație diferențială cu icircntacircrziere icircn timp care modelează

evoluția unei leucemii sub tratament Modelul ia icircn considerare toate cele 3 tipuri de diviziune ce

pot apărea la celulele stem (diviziune asimetrică diferențiere simetrică și autoreinnoire

simetrică) iar efectul rezistenței la medicament este luat icircn considerare prin intermediul legii

Goldie-Coldman Se investigheaza stabilitatea punctelor de echilibru și existența bifurcațiilor

Hopf

12

Icircn prezentarea [142012] ldquoStability analysis of equilibria in a delay differential equations model

of hematopoiesis including asymmetric divisionrdquo sunt luate icircn considerare două linii de celule

hematopoietice celule de tip stem (inclusiv progenitori) și celule mature de tip leucocite

Celulele de tip stem se caracterizează prin capacitatea de auto-reicircnnoire și de diferențiere Acest

lucru poate fi un proces simetric cacircnd ambele celule fiice merg pe calea de diferențiere sau unul

asimetric cicircnd o singură celulă revine icircn compartimentul celulor stem iar cealaltă merge pe

calea de diferențiere angajată Modelul urmează liniile din articolele lui Mackey cu diferența

notabilă că ia icircn considerare cele trei tipuri de diviziune a celulelor stem Evoluția celulelor este

analizată și este investigată apariția bifurcațiilor Hopf

Icircn lucrarea [82013][12014] ldquoExistence and stability of limit cycles in a two-delays model of

hematopoiesis including asymmetric divisionrdquo este considerat un model al hematopoiezei cu

doua ecuații diferențiale cu două icircntacircrzieri care descrie dinamica celulelor de tip stem și a celulor

albe din sacircnge Se studiaza stabilitatea echilibrelor și apariția unor soluții periodice de tip ciclu

limită ca rezultat al unei bifurcații Hopf icircn anumite condiții Toate cele trei tipuri de diviziunea

celulelor stem (diviziunea asimetrică reicircnnoirea simetrică și diferențierea simetrică) sunt

prezente icircn model

Icircn lucrarea [32014] ldquoA study on stability and medical implicațions for a complex delay model

for CML with cell competition and treatmentrdquo se studiaza un model matematic complex care

descrie dinamica populației de celule leucemice și normale (de tip stem și mature) icircn leucemia

mieloida cronica (LMC) Acest model este un sistem de ecuații diferențiale de icircntacircrziere care

icircncorporează trei tipuri de diviziune celulara Icircn model este luata icircn considerare competiția icircntre

populațiile normale si canceroase care interactioneaza intr-un compartiment comun Se

caracterizează stările de echilibru ale sistemului iar rezultatele simularilor numerice sunt

interpretate din punct de vedere medical

Icircn lucrarea [112013] ldquoHopf bifurcations in a model of leokopoiesis including asymmetric

divisionrdquo este luat icircn considerare un model cu ecuații diferențiale cu icircnticircrziere de tip Mackey ce

descrie evoluția populatiei de celule albe din sacircnge Ecuația ce descrie dinamica

compartimentului celulelor stem este modificată pentru a lua icircn considerare toate posibilitățile de

diviziune ale celulelor stem Este analizată stabilitatea punctelor de echilibru și se dovedește

existenta unor bifurcații Hopf icircn anumite condiții Se determină coeficientul Lyapunov precum și

alți parametri care descriu ciclul limită Aceste formule impreună cu simulări numerice sunt

folosite pentru a demonstra influența pe care procentul de diviziune asimetrică o are asupra

stabilitătii și asupra perioadei ciclului limită

Icircn prezentarea [132013] ldquoStability and Hopf bifurcations for a delay model of CML with cell

competition and treatment in a modelrdquo se studiaza un model matematic complex care descrie

dinamica populației de celule leucemice și normale (de tip stem și diferențiate) icircn leucemia

mieloida cronica (LMC) Acest model este un sistem de ecuații diferențiale cu intirziere care

icircncorporează trei tipuri de diviziune celulară si competiția icircntre populațiile normale si canceroase

Icircn compartimentele comune pentru ambele tipuri de celule Se caracterizează anumite stari de

echilibru ale sistemului și se analizeaza apariția bifurcatiilor Hopf icircn aceste conditii Rezultatele

numerice sunt discutate din perspectiva interpretarii lor medicale

Icircn lucrarea [42012] ldquoA delay differential equations mathematical model for the immune

response in leukemiardquo se dezvolta un model matematic pentru studiul dinamicii Leucemiei

13

Cronice Mieloide Este luat icircn considerare procesul de diviziune asimetrică a celulelor de tip

stem si raspunsul sistemului imunitar la leucemie accentul cazand pe dinamica celulelor

citotoxice CD8+ Modelul poate fi utilizat pentru o mai buna intelegere a evolutiei bolii si pentru

dezvoltarea de noi strategii terapeutice

Lucrarea [132012] ldquoStability analysis of a feedback model for the immune system in leukemiardquo

porneste de la contributiile lui Kim et al (2009) Modelul nostru are scopul de a modela

răspunsul imun anti-leucemic icircn evoluția a două populații de celule leucemice celulele

leucemice de tip stem care se pot divide atacirct simetric cacirct si asimetric și celulele diferențiate pe

linia de leucocite Simularea modelului de leucemie mieloida cronica (LMC) fără a include

tratament sugerează că raspunsul anti-leucemie al celulelor T (implicacircnd atacirct celule CD4+ cacirct si

celule CD8 T) ar putea juca un rol important icircn dinamica de LMC pentru un timp

Icircn lucrarea [92013][22014] ldquoStability analysis of a feedback model for the action of the

immune system in leukemiardquo este cercetat un model matematic care cupleaza dinamica celulelor

stem si a leucocitelor mature icircn leucemie cu cea a sistemului imunitar Modelul este descris de

un sistem de șapte ecuații diferențiale cu icircntacircrziere cu șapte icircntacircrzieri Trei puncte de echilibru

E0 E1 E2 sunt evidențiate Stabilitatea și existența bifurcație Hopf pentru punctele de echilibru

sunt investigate Icircn analiza modelului rata de diviziune asimetrică și rata de diviziune simetrică

sunt foarte importante

Icircn prezentarea [102013] ldquoA feedback model for the immune response in leukemia considering

asymmetric division of stem-like cellsrdquo urmacircndu-se icircn linii generale modelul dezvoltat recent

icircntr-o serie de lucrări de Kim Lee și Levi se prezinta un nou model care are scopul de a descrie

racircspunsul imun anti-leucemic icircn raport cu evoluția a două populații de celule leucemice celule

de tip stem care sunt considerate a se divide atacirct simetric cacirct si asimetric și celule mature

diferențiate pe linia de leucocite Dinamica celulelor leucemice este descrisă de ecuații

diferențiale de icircntacircrziere la fel ca icircn articolele lui Mackey Icircntacircrzieri pot să apară și la evoluția

diferitelor tipuri de celule ale sistemului imunitar Alte diferențe notabile fata de modelele

existente se refera la modul icircn care efectul autocrină și de stimulare a celulelor T citotoxice de

celule T helper sunt incluse icircn model

Icircn prezentarea [122013][62015] ldquoModelling the immune response in leukemiardquo este investigat

un model matematic care imbina dinamica celulelor stem si a leucocitelor mature icircn leucemie cu

influenta sistemului imunitar Evoluția celulelor hematopoietice este modelată cu ecuații

diferențiale cu icircntacircrziere de tip Mackey cu diferența notabilă că toate tipurile de diviziune a

celulelor stem sunt incorporate Icircn sistem Pentru sistemul imunitar icircn afara unor ecuații de bază

introduse de către Kim Lee și Levy considerăm un raspuns imun antileucemic icircn model De

asemenea interacțiunile complexe dintre componentele sistemului imunitar cum ar fi efectul

autocrin stimularea celulelor T citotoxice de catre celulele T-helper și procesul regulator sunt

introduse icircntr-un mod diferit icircn comparatie cu alte modele Analiza de stabilitate a echilibrelor

modelului este completată de simulări numerice

Icircn prezentarea [152013] ldquoHopf bifurcations in models for blood cells evolution in leukemia

considering competition feedback action of the immune system and treatment este considerat

un model pentru evoluția populatiei de celulele stem și a populatiei de leucocite mature Un

sistem de două ecuații diferențiale de icircntacircrziere inițiat de către Mackey-Glass icircn 1977 este folosit

icircn mod tradițional dar cu diferența notabilă dată de luarea icircn considerare a diviziunii asimetrice

14

Analiza stabilitătii echilibrelor dezvăluie apariția unei bifurcatii Hopf Stabilitatea ciclurilor

limită este investigata folosind forme normale și calculul coeficientului de Lyapunov Se

analizează influența unui tratament cu doză constantă considerat icircn model asupra

comportamentului soluțiilor Cacircnd este introdusă acțiunea sistemului imunitar icircn model

complexitatea sistemului creste considerabil dimensiunea sistemului devine 7 și mai multe

funcții regulatorii sunt luate icircn considerare Analiza stabilității și existența de bifurcatii Hopf sunt

investigate icircn acest cadru Studiul teoretic este completat de simulări numerice

Icircn lucrarea [152014][92015] ldquoA model for competition between cell lines in leukemia under

treatmentrdquo se studiază un model cu patru ecuații diferențiale cu icircnticircrziere care ia icircn considerare

evoluția a patru populații celulare icircn leucemii tinindu-se cont și de influențele tratamentului

asupra diverselor tipuri de celule Astfel sunt luate icircn considerare două populații de celule stem și

celule progenitor care-și mai păstrează capacitatea de reinoire (sănătoase și bolnave) și două

populații de celule mature (sănătoase și bolnave) și cele trei tipuri de diviziune ale celulelor de

tip stem autoreinoire diviziune asimetrică și diferențiere Se consideră că tratamentul

influențează atacirct rata de proliferare cacirct și apoptoza celulelor de tip stem și mature Accentul se

pune icircn special pe stabilirea parametrilor relevanți pentru manifestările acute sau cronice ale

leucemiei și asupra diferitelor strategii de tratament (icircntreruperea tratamentului după obținerea

remisiei bolii schimbarea dozei de tratament)

Icircn lucrarea [172014] ldquoStability analysis of a complex time-delay system for leukemiardquo se

caracterizează punctele de echilibru și proprietățile lor de stabilitate pentru un sistem complex

neliniar de ecuații diferențiale cu multiple icircnticircrzieri pentru modelarea evoluției populațiilor

celulare icircn leucemie Icircn model este luată icircn considerare competiția pentru spațiu dintre celulele

sănătoase și cele bolnave precum și cele trei tipuri de diviziune celulară caracteristice celulelor

de tip stem Se ține cont de faptul că la celulele stem hematopoietice leucemice predominant este

procesul de reicircnnoire simetrică spre deosebire de celulele sănătoase la care este predominant

procesul de diviziune simetrică Rezultatele numerice și simulările modelului sunt discutate icircn

relație cu implicațiile clinice ale modelului propus

Icircn lucrarea [142014][82015] ldquoParameter analysis for a mathematical model of the immune

system in leukemiardquo pornindu-se de la un model care descrie dinamică celulară Icircn cazul

Leucemiei Mieloide Cronice (CML) luindu-se icircn considerare acțiunea diverselor linii celulare ale

sistemului imun se face analiza influenței parametrilor asupra evoluției CML Modelul constă

din șapte ecuații diferențiale cu șapte icircnticircrzieri Procesele fiziologice sunt modelate utilizindu-se

funcții de feedback adecvate variația parametrilor din aceste funcții influențicircnd evoluția bolii

CML Simulările numerice pun icircn evidență evoluția bolii icircn diverse situații și opțiunile de

tratament posibile

Icircn lucrarea [162014][102015] ldquoA complex model for the action of the immune system and the

competition between cell populations in leukemiardquo este descris un model complex ce descrie

răspunsul adaptiv al sistemului imunitar Icircn cazul leucemiei luindu-se icircn considerare și competiția

dintre populațiile celulare sănătoase și bolnave Modelul este descris de un sistem cu nouă ecuații

diferențiale cu icircnticircrzieri Intirzierile corespund duratei ciclului celular pentru diversele tipuri de

celule implicate Icircn acest model la estimarea parametrilor s-a ținut cont de de date clinice Este

luat icircn considerare și faptul că celulele leucemice de tip stem tind să se reinoiasca simetric spre

deosebire de celulele sănătoase de același tip care se divid predominant asimetric De asemenea

icircn sistem sunt luați icircn considerare o varietate de agenți ai sistemului imunitar incluzicircnd celule T

15

CD4+ celule T CD8+ Tregs APCs-uri naiumlve și effectoare Este analizată existența unor puncte

de echilibru și este investigată stabilitatea lor

Icircn lucrarea [192014] ldquoA model with competition between the cell lines and the action of the

immune system in leukemia under treatmentrdquo modelul de bază care ia icircn considerare competiția

dintre celulele sănătoase și bolnave de tip stem și măture este extins prin luarea icircn considerare a

influenței sistemului imunitar prin intermediul limfocitelor T Modelul care are cinci ecuații este

de tipul celui folosit de Mackey și colaboratorii săi dar cu notabilă diferență că ia icircn considerare

varietatea tipurilor de diviziune celulară caracteristică celulelor de tip stem competiția icircntre

populațiile celulare sănătoase și bolnave și influența tratamentului Tratamentul cu imatinib este

introdus icircn model cu efecte asupra apoptozei celulelor de tip stem pentru ambele linii celulare

sănătoase și bolnave precum și asupra apoptozei celulelor mature Rată proliferării celor două

tipuri de celule bolnave de tip stem și mature este influentată de asemenea de tratament Analiză

stabilitătii punctelor de echilibru și rezultatele simulărilor numerice pun icircn evidentă diverse

manifestări cronice și acute ale bolii

Lucrarea [52015] ldquoA Lyapunov-Krasovskii Functional for A Complex System of Delay-

Differetial Equationsldquo introduce un model complex care descrie concurenţa icircntre populaţiile de

celule sănătoase şi leucemice şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei leucemiei Sistemul

propus este alcătuit din cinci ecuaţii diferenţiale cu icircntacircrzieri pornindu-se de la o abordare de tip

Mackey-Glass Principalele rezultate ale acestei lucrări constau icircn determinarea unor condiţii

suficiente de stabilitate liniară pentru un punct de echilibru netrivial Aceste condiţii apar din

construcţia unei funcţionale Lyapunov-Krasovskii

Icircn lucrarea ldquoStability analysis of some equilibria icircn a time-delay model for cell dynamics icircn

leukemia including the action of the immune system [72015] se analizează proprietăţile de

stabilitate ale unui model complex neliniar de ecuații diferențiale cu cinci icircntacircrzieri care descrie

evoluţia populaţiilor de celule icircn leucemie Modelul include acţiunea sistemului imunitar şi ia icircn

considerare concurenţa pentru spaţiu dintre populaţiile de celule sănătoase şi leucemice Cele trei

tipuri de diviziune pe care o celulă stem le poate suferi diviziunea asimetrică de auto-reicircnnoirea

şi diferenţierea sunt de asemenea luate icircn considerare Rezultatele numerice şi simulările sunt

discutate icircn raport cu implicațiile clinice ale modelului propus

Modelul complex studiat icircn lucrarea [152015] A Complex Model for Blood Cells Evolution icircn

Chronic Myelogenous Leukemia ia icircn considerare concurenţa icircntre populaţiile sănătoase şi

leucemice stem progenitoare şi mature şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei bolii

leucemice Modelul este descris de un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri icircntr-o abordare

de tip Mackey modificată cu luarea icircn considerare a diviziunii asimetrice şi a a funcţiilor de

feedback pentru acţiunea sistemului imunitar Lucrarea studiază condiţiile analitice de stabilitate

a unui tip de punct de echilibru Acest lucru permite determinarea valorilor parametrilor care

asigură stabilitatea locală sau instabilitatea sistemului Deasemenea este investigată influenţa

sistemului imunitar asupra populaţiilor de celule leucemice şi sunt prezentate simulări numerice

ale modelului

Icircn prezentarea [192015] Stability analysis of some equilibrium points icircn a complex model for

blood cellsrsquoevolution icircn CML este prezentat un model complex de Leucemie Mieloida Cronică

(LMC) Modelul complex consideră concurenţa icircntre populaţiile sănătoase şi leucemice stem şi

mature şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei leucemiei Modelul este descris de un sistem

16

de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri icircntr-o abordare de tip Mackey modificată cu luarea icircn

considerare a diviziunii asimetrice şi a a funcţiilor de feedback pentru acţiunea sistemului

imunitar Această cercetare este axată pe analiză stabilităţii liniare a unor puncte de echilibru

Deoarece ecuaţiile caracteristice pentru anumite puncte de echilibru sunt foarte complexe este

cercetată existenţa unei funcţionale Lyapunov-Krasovskii De asemenea este introdus

tratamentul cu Imatinib icircn model şi sunt investigate noi proprietăţi de stabilitate

Icircn lucrarea ldquoStability analysis of some equilibria in a time-delay model for cell dynamics icircn

leukemia including the action of the immune systemrdquo ([22016]) se analizează stabilitatea unui

sistem complex nelinear cu 5 ecuații cu multiple icircnticircrzieri destinat modelării evoluției

populațiilor de celule icircn leucemie Modelul include acțiunea sistemului imunitar De asemenea

este luată icircn considerare competiția pentru spațiu icircntre populațiile de celule sănătoase și bolnave

Sunt considerate toate tipurile de diviziune celulară ale celulelor stem diviziunea asimetrică

autoreinoirea si diferențierea Rezultatele numerice și simulările sunt discutate icircn relație cu

implicațiile clinice ale modelului propus

Icircn articolul ldquoStability analysis of some equilibria in a time-delay model for competition of

leukemia and healthy cells in CMLrdquo ([32016]) sunt analizate proprietățile de stabilitatea ale

unor echilibre pentru un sistem neliniar complex ce descrie un model matematic pentru evoluția

populațiilor de celule icircn Leucemia Mieloidă Cronică Sunt luate icircn considerare mai multe tipuri

de diviziune ale celulelor stem precum și competiția icircntre celulele sănătoase și cele bolnave icircn

boală leucemica Rezultatele numerice obținute sunt interpretate din punct de vedere clinic

Icircn lucrarea ldquoA comparison between the stability properties in a DDEs model for leukemia and in

the modified fractional counterpartlrdquo ([92016][202016]) sunt investigate proprietățile dinamice

ale unui model de ecuații diferențiale cu icircnticircrziere pentru leucemie și aceste proprietăți sunt

comparate cu cele ale unui model echivalent descris cu ecuații fracționare de ordinul unu icircn care

se utilizează derivată Caputo Icircn articol este prezentată o analiză detaliată a stabilității punctelor

de echilibru și sunt discutate diferențele dintre cele două tipuri de abordări Simulări numerice

ilustrează rezultatele teoretice obținute

Icircn lucrarea ldquoA complex model for cell evolution in CML incorporating treatment and the action

of the immune systemrdquo ([112016]) este utilizat un model cu ecuații diferențiale cu icircnticircrzieri care

descrie evoluția populațiilor de celule sănătoase și bolnave icircn Leucemia Mieloida Cronică

Acțiunea sistemului imunitar este inclusă icircn model Două tipuri de celule sănătoase și respectiv

bolnave sunt luate icircn considerare stem-like și mature Efectele tratamentului sunt prezente prin

intermediul unor funcții ce depind de concentrația medicamentului icircn compartimentul plasmatic

și icircn alte țesuturi Ecuațiile ce descriu farmacokineza medicamentului sunt incorporate icircn model

Icircn prezentarea ldquoA complex model for cell evolution in hematological diseases incorporating

treatment competition and the action of the immune systemrdquo ([212016]) un model cu ecuații

diferențiale cu icircntacircrziere este utilizat pentru evoluția celulelor sănătoase și leucemice sub

acțiunea sistemului imunitar Două tipuri de celule sănătoase și leucemice stem-ca și mature

sunt luate icircn considerare icircn competiție Efectele tratamentului sunt prezente prin funcții care

depind de concentrația medicamentului icircn compartimentul plasmatic și icircn alte țesuturi

Echilibrele sistemului sunt determinate și stabilitatea lor este investigată

Pentru toate aceste tipuri de modele s-a făcut atacirct o analiză calitativă a stabilității echilibrelor

(vezi exemplul din figura 7 asupra analizei stabilității) a condițiilor de apariție a unor soluții

17

periodice sau a ciclurilor limită datorită bifurcațiilor Hopf A fost evidențiat rolul anumitor

parametri ai modelului de dinamică celulară icircn existența bifurcației Hopf și icircn stabilitatea

ciclurilor limită Icircn studiul existenței soluțiilor periodice pentru modelele construite s-a luat icircn

considerare inclusiv influența tratamentului Punerea icircn evidența a comportamentului oscilatoriu

poate fi importantă icircn alegerea unui tratament adecvat evoluției specifice a bolii Simulări

numerice au pus icircn evidența comportamentul modelelor pentru diverse configurații de parametri

Figura 7 Influența modificării unui parametru (rata de proliferarea celulelor leucemice)

asupra hărților de stabilitate

18

2 Controlul optimal al tratamentului cu luarea icircn considerare a tratamentului și a

competiţiei dintre celule sănătoase și bolnave și a influenţei raspunsului sistemului

imunitar

Influenţa tratamentului icircn modelele matematice pentru leucemie a fost tratată şi ca problemă de

control optimal (vezi figura 8 pentru un exemplu) Abordarea se bazează pe principiul maximului

al lui Pontriaghin pentru sistemele de icircntacircrziere Funcţionala cost a fost concepută pentru a

minimiza atacirct numărul de celule bolnave cacirct şi cantitatea de medicament care va fi administrată

(pentru minimizarea toxicitătii administrării de medicament) Principala dificultate este legată de

faptul că avem modele care se bazează pe ecuații diferențiale cu icircntacircrziere Pentru simulări şi

calcule numerice este folosită o schemă de discretizare

Figura 8 Modelul cu răspuns simplu al sistemului imunitar (cinci ecuaţii diferenţiale) Influenţa

tratamentului optim pentru două cazuri diferite de manifestare a bolii

Icircn prezentarea [162012] ldquoOptimal control of drug administration in a specific leukemia modelrdquo

se folosește un model de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre o

populație de celule leucemice de tip stem și o populație de celule leucemice mature fără

proprietăti de auto-reicircnnoire icircn care se introduce tratamentul Folosim teoria controlului optimal

pentru a defini pentru acest sistem o problemă de control optimal al administrării

medicamentului și icircn acest context definim o funcție obiectiv care să permită reducerea la minim

a agentului terapeutic Funcția obiectiv este o combinație de maximizarea beneficiului (prin

minimizarea masei tumorale de celule) cu minimizarea efectelor secundare ale medicamentului

și a costurilor Pentru a rezolvă problema controlului optimal pentru un sistem de ecuații

diferențiale cu icircnticircrzieri aplicăm o schemă de discretizare Rezultatele simulărilor numerice pun

icircn evidența strategia optimă de terapie și evoluția populației celulelor bolnave sub influența unui

tratament optimal

Lucrarea [22013] ldquoOptimal control analysis of a leukemia modelrdquo se concentreaza pe studiul

unui model mathematic ce implica terapie medicamentoasa pentru Leucemia Cronica Mieloida

(CML) Dinamica bolii este descrisa prin intermediul a doua ecuații diferențiale cu intarziere ce

descriu interacțiunea dintre o populatie de celule CML de tip stem si o alta populatie mai matura

diferentiata fara capacitatea de auto-reinnoire Se considera o terapie cu tinta moleculara ca de

19

exemplu imatinib Obiectivul este reprezentat de minimizarea masei tumorale si a toxicitatii

medicamentului Controlul optimal se obtine prin intermediul unei scheme de discretizare iar

rezultatele sunt exemplificate prin intermediul simularilor numerice

Articolul [172012] [12016] Optimal control analysis of a leukemia model under imatinib

treatment este dedicat studiului unui model matematic de tratament medicamentos pentru

leucemia mieloida cronică (LMC) Dinamica bolii este descrisă de două ecuații diferențiale cu

icircntacircrzieri care descriu interacțiunea dintre o populaţie-stem de celule LMC şi una mai matură

diferenţiată fără proprietăţi de auto-reicircnnoire Icircn articol este luată icircn considerare o terapie ţintită

la nivel molecular cum ar fi Imatinib Obiectivul este de a minimiza dimensiunea masei

celulelor tumorale minimizacircnd icircn acelaşi timp cantitatea de medicament (astfel minimizacircnd atacirct

efectele adverse ale medicamentului cacirct şi costurile) Controlul optimal este determinat cu

ajutorul unei scheme de discretizare aplicată sistemului de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri

Rezultatele sunt ilustrate de simulări numerice

Icircn lucrarea [162013][232015] ldquoA Control Delay Differential Equations Model of Evolution of

Normal and Leukemic Cell Populations Under Treatmentrdquo dinamica şi evoluţia unui tip de

leucemie este determinată de interacţiunile dintre populaţiile de celule normale şi leucemice icircn

fiecare faza de dezvoltare a celulelor hematopoietice Pentru ambele tipuri de populaţii de celule

două subpopulaţii sunt considerate şi anume populația de celule stem (cu capacitate nelimitată

de auto-reicircnnoire) şi o populaţie mai matură diferenţiată care posedă doar capacitatea de

reproducere limitată Mai mult decacirct atacirct se presupune că mecanismele homeostatice susţin

populaţia de celule stem hematopoietice la un nivel constant Diferitele efecte ale tratamentului

sunt incluse icircn model ca funcţii de timp şi o funcţională cost care depinde de aceste efecte este

considerată Controlul optimal se obtine după aplicarea unei scheme de discretizare Icircn finalul

lucrării sunt prezentate rezultatele numerice şi interpretarea lor medicală

Lucrarea [172015] A complex mathematical model of competition icircn leukemia with immune

response - an optimal control approach investighează o problema de control optimal asociată

unui sistem neliniar complex de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere multiplă care modelează

dezvoltarea populaţiilor de celule sănătoase şi leucemice icircn cazul leucemiei icircncorporacircnd totodată

influenţă specifică a sistemului imunitar Modelul ia icircn considerare mecanismul de concurenţă

pentru spaţiu icircntre celulele normale şi celulele leucemice icircn două faze de dezvoltare a celulelor

hematopoietice Problema de control constă icircn optimizarea efectul tratamentului asiguand icircn

acelaşi timp minimizarea efectelor adverse Icircn acest sens o este considerată o funcţie de timp ce

modelează tratamentul bolii permiţacircnd investigarea protocolului de tratament cel mai adecvat

pacientului Icircn scopul de a obţine strategia optimă se aplică o schemă de discretizare şi problema

de control optimal cu icircntacircrziere se transformă icircntr-o problema de programare neliniară de

dimensiuni mari Condiţiile de optimalitate necesare se stabilesc prin aplicarea principiului

minimului lui Pontryagin Cicircteva concluzii importante cu privire la caracterul strategiei optime

de tratament sunt menţionate

Icircn lucrarea [202015] Optimal control of Imatinib treatment icircn a competition model of Chronic

Myelogenous Leukemia with immune response se prezintă o strategie de control optimal pentru

un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri multiple aplicată la tratamentul Leucemiei Mieloide

Cronice Modelul matematic este reprezentat printr-un sistem neliniar de cinci ecuaţii care

descriu dinamică populaţiilor celulare icircn condiţii de concurenţă icircntre celulele normale şi celulele

leucemice (stem-like şi mature) Icircn model este inclus de asemenea efectul antileucemic exercitat

20

de sistemul imunitar prin intermediul celulelor T Efectul terapiei Imatinib este introdus sub

forma mai multor factori care controlează proliferarea celulară şi mortalitatea pentru populaţiile

de celule leucemie precum şi evoluţia populaţiei de celule ale sistemului imunitar Metoda de

control optimal este aplicată pentru a minimiza numărul de celulele leucemice minimizacircnd icircn

acelaşi timp cantitatea de medicament Pentru a obţine condiţii de optimalitate necesare icircn formă

impusă de principiul minimului al lui Pontryagin sunt aplicate metode de discretizare care

transformă problema de control pentru un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere icircntr-o

problema fără icircntacircrziere la care principiul minimului al lui Pontryagin este aplicabil Rezultatele

obţinute sunt ilustrate prin simulări numerice

3 Studiul existentei solutiilor periodice icircn modele cu tratament periodic si partial a celui

privind studiul ecuatiilor cu intarziere

Icircn studiul modelelor biologice apariția solutiilor periodice prezinta un interes deosebit

Icircn articolul [22012] bdquoPeriodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of Chronic

Myelogenous Leukemiardquo se studiază existența și stabilitatea soluțiilor periodice pentru un sistem

de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care prezintă două icircntacircrzieri și coeficienți periodici Acest

sistem modelează evoluția unei populații de celule stem hematopoietice și a unei populații de

neutrofile mature icircn leucemia cronică mieloida supusă unui tratament periodic ce acționează

asupra celulelor mature Existența unei funcții de ghidare conduce la demonstrarea existenței

unei soluții periodice strict pozitive că urmare a unei teoreme a lui Krasnoselskii Se analizează

stabilitatea acestei soluții

Lucrarea [52012] ldquoPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the treatment

of leukemiardquo introduce un model pentru evoluția unei populații de celule stem hematopoietice

ldquoshort-termrdquo și a unei populații de leucocite icircn leucemie după ce un tratament periodic este

introdus Modelarea se realizează cu ecuații diferențiale cu icircntacircrziere periodică și ia icircn

considerare diviziunea asimetrică Pentru a demnonstra existent soluțiilor periodice strict

pozitive se demonstrează existența unei funcții de ghidare ceea ce permite aplicarea unei teoreme

a lui Krasnoselskii De asemenea se analizează stabilitatea acestor soluții periodice

Icircn prezentarea [142013] ldquoPeriodic solutions for systems of delay differential equations modeling

leukemia under treatmentrdquo se prezintă rezultate cu privire la existența soluțiilor periodice pentru

modelele periodice neautonome care cuplează modelul de tip Mackey al leukopoiezei cu un

tratament periodic Se demonstrează că există o funcție de ghidare astfel icircncicirct sub o condiție

specifică o teoremă a lui Krasnoselskii poate fi aplicată Cacircnd un tratament cu doză constantă

este considerat soluțiile periodice pot apărea că urmare a existenței unui bifurcații Hopf a

echilibrelor Icircn acest caz este studiată stabilitatea ciclurilor limită folosind coeficientul

Lyapunov Simulări numerice ilustrează aceste cazuri

Icircn lucrarea ldquoPeriodic solutions in a model for CMLrdquo ([102016]) este investigată prezența

soluțiilor periodice icircntr-un model ce descrie dinamică populațiilor de celule sănătoase și bolnave

icircn Leucemia Mieloida Cronică Modelul include influența sistemului imunitar Principalele

mijloace folosite sunt demonstrarea existenței unei funcții de ghidare și utilizarea indexului

topologic icircn abordarea lui Krasnoselskii

21

Icircn articolul ldquoStability and oscillations in a CML modelrdquo ([162016]) este surprinsă evoluția icircn

concurentă a celulelor sănătoase și leucemice icircn leucemia mieloida cronică (LMC) luacircndu-se icircn

considerare răspunsul sistemului imunitar icircntr-un sistem de ecuații diferențiale de icircntacircrziere-icircntr-

o abordare de tip Mackey-Glass La icircnceput se studiază stabilitatea punctelor de echilibru ale

sistemului Sunt date condiții privind parametrii pentru stabilitatea locală Comportamentele

oscilatorii apar icircn mod natural icircn fenomenele biologice de aceea este investigată comportarea

periodică a soluțiilor și se obțin condițiile pentru ca să apară soluții periodice printr-o bifurcație

Hopf

Modelul matematic studiat icircn prezentarea ldquoPeriodic solutions in a DDE modelrdquo ([222016])

descrie o boala a singelui pe linia celulară mieloidă printr-un sistem de DDEs (ecuații

diferențiale de icircntacircrziere-) Este investigate existența unor soluții periodice de tip ciclu limită

pentru modelul studiat

4 Cercetări teoretice icircn domeniul ecuaţiilor cu icircntacircrziere de tip neutru Teoreme de tip

Malkin pentru pentru ecuații diferențiale funcţionale neutrale

Icircn lucrarea [182012] ldquoAround a theorem of IG Malkin in the theory of forced oscillationsrdquo se

consideră un sistem liniar cu coeficienți dependenți de timp )()( tfxtAx Dacă A(t) și f(t)

sunt periodice de perioadă T existența oscilațiilor T periodice este supusă alternativei Fredholm

Se cunoaște de asemenea discretizarea să Un rezultat asemănător are loc pentru ecuațiile

diferențiale cu argument deviat de tip icircntacircrziat și sub anumite restricții pentru cele de tip neutru

Icircn cazul aproape periodic rămacircne din alternativă Fredholm doar condiția necesară de

ldquoortogonalitaterdquo icircn toate cazurile menționate mai sus Condiția de suficientă este validă icircn cazul

special considerat de IG Malkin atunci cacircnd A(t) este T-periodică iar f(t) este aproape

periodică de formă N

k

titgetf k

1

)()( cu k numere reale pozitive si )(tg k T-periodice

Acest rezultat al lui Malkin are loc pentru sisteme discrete și ecuații diferențiale cu argument

deviat de tip icircntacircrziere Icircn această lucrare se discută cazul neutral și extensia posibilă la cazul icircn

care f(t) este reprezentată printr-o serie infinită

Lucrarea [132014] ldquoVariational models and associated equations with deviated arguments for

systems with propagationrdquo prezinta sisteme cu propagare care reprezintă descrierea matematică a

sistemelor fizice ca problema mixte pentru un sistem hiperbolic de ecuatii cu derivate partiale cu

doua dimensiuni (timp si spatiu) cu condiţii la frontiera de tip Neumann Icircn multe cazuri multe

dintre ele apartinind ingineriei mecanice si electrice aceste modele pot fi obtinute aplicand

principul variational al lui Hamilton Avantajul acestei deduceri este o structura ldquonaturalardquo a

modelului Pe de alta parte este cunoscut ca teoria de baza (existenta unicitate si dependenţa

continuă icircn sensul lui Hadamard) a soluţiilor clasice poate fi construită prin asocierea unor

ecuații diferențiale funcţionale Icircn articol sunt discutate acest tip de ecuaţii si sunt evidenţiate

proprietăţile lor permiţacircnd (nu icircn toate cazurile) construirea unei teorii a stabilitatii ldquoslaberdquo

bazate pe funcţionalele Liapunov (numai necrescatoare) si pe principiul invarianţei lui

Barbaşin-Krasovskii-LaSalle Aceasta teorie a stabilităţii ldquoslaberdquopoate fi vazută ca o extensie la

ecuaţiile cu derivate partiale a ideii lui NG Cetaev de a construi funcţii Liapunov pe baza

integralelor prime

22

Icircn capitolul de carte [212014] ldquoStability and Control of Systems with Propagationrdquo este

abordată o cale naturală de a introduce ecuațiile cu icircntacircrziere consideracircnd problemele cu condiții

la frontieră pentru ecuații cu derivate parțiale hiperbolice (PDE) cu două variabile Asemenea

probleme explică așa numitul fenomen de propagare care poate fi găsit icircn multe aplicații din

fizică și inginerie Asocierea unor ecuații funcționale (diferențialeintegrale) problemelor cu

condiții la frontieră menționate reprezintă o cale de a aborda teoria de bază (existența unicitate

dependentă continuă) dar și anumite proprietăți calitative care apar de la ecuațiile diferențiale

ordinare (ODE) cum ar fi stabilitatea oscilațiile condițiile Perron disipativitatea etc Pe de altă

parte controlul feedback automat pentru sistemele descrise de ecuații cu derivate parțiale (PDE)

sisteme numite de asemenea cu parametrii distribuiți este adesea asigurat de o comandă pe

frontieră semnalele de control apar că semnale de forțare la frontieră Icircn aplicații stabilitatea

structurii de feedback este o prima cerintă Pentru a obține stabilitatea sunt folosite funcționale

Lyapunov cu scopul de a obține simultan structură de control și stabilitatea sistemului comandat

Icircn capitolul de carte [222014] ldquoDelays and Propagation Control Liapunov Functionals and

Computational Issuesrdquo sunt luate icircn considerare cacircteva obiecte controlate cu parametri

distribuiți descrise de ecuații cu derivate parțiale de tip hiperbolic care induc propagarea de

unde conectate la ricircndul lor cu icircntacircrzieri de propagare Condițiile la limită sunt nestandard fiind

descrise de ecuații diferențiale ordinare sau de ecuații integro-diferențiale Teoria de bază ndash

existența unicitatea dependența continuă stabilitatea și stabilizarea și calculele numerice sunt

exemplificate pentru o problemă de referință pentru o macara de pe un vas marin care icircn plus

față de alte macarale are un manipulator flexibil sau o sondă de foraj Icircn cazul fără pierderi

teoria de bază este asociată cu teoria de bază pentru anumite ecuații diferențiale funcționale de

tip neutru Stabilizarea este obținută prin sinteză unor comenzi prin funcționale Liapunov de

control Calculele numerice sunt implementate utilizicircnd paradigma rețelelor celulare neuronale

După prezentarea unor simulări semnificative pentru modelul icircn buclă icircnchisă cicircteva concluzii și

probleme deschise sunt enumerate

Icircn lucrarea [182015] Assessing stability for systems displaying transport and propagation

phenomena controlul şi stabilizarea sistemelor care icircncorporează fenomene de transport şi de

propagare conduc la probleme cu condiţii iniţiale pe frontieră non-standard se pot găsi aici

ecuaţii ordinare diferenţiale dar şi ecuaţii integrale de tip Volterra Printre aplicaţiile unor astfel

de modele putem cita reactoarele nucleare circulante bioreactoarele tubulare generarea

combinată de energie electrică şi termică centralele hidroelectrice icircn cazul icircn care au loc

fenomene de tipul loviturii de berbec pe galeriile de apă etc Stabilizarea şi controlul unor astfel

de structuri pot fi descrise icircntr-un mod formal cu condiţia ca o funcţională Liapunov-candidat să

poată fi dedusă identitatea energiei este un instrument valoros pentru acest scop Dacă totuşi

vom căuta de asemenea o dovadă riguroasă a proprietăţilor de stabilitate atunci este necesar să

se definească sistemele dinamice asociate modelelor matematice menţionate mai sus Există mai

multe moduri de a face acest lucru pentru a verifică condiţiile de problema corect pusa ale lui

Hadamard prin asocierea unui model de validare suplimentară cum ar fi existenţa unor multimi

invariante O abordare interesantă bazată pe integrarea după caracteristici permite asocierea

unor ecuaţii funcţionale şi stabilirea unei corespondenţe injective icircntre soluţiile cele două obiecte

matematice astfel definite Icircn acest fel proprietăţile matematice deduse pentru un obiect

matematic sunt proiectate din nou pe celălalt Abordarea poate fi aplicată pe unele dintre

modelele menţionate anterior care apar icircn domeniul controlului ingineresc

23

Icircn lucrarea [122015] Synchronization with propagation - the functional differential equations

structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de transmisie (de

exemplu un şir de vibratoare icircn cazul mecanic sau o linie de transport fără pierderi icircn cazul

electric) s-a dovedit a fi un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul structurilor complexe şi

sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o astfel de structură

reprezintă o generalizare a diverselor moduri de interconectare cu parametri localizati pentru

oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi şi fără distorsiuni de-a lungul liniilor de

transport a generat mai multe direcţii de cercetare icircn domeniile electric termic hidro şi ingineria

controlului ceea ce a dus la asocierea unor ecuații diferențiale funcţionale la problemele de baza

cu condiţii iniţiale pe frontieră Cercetarea de faţă se află la intersecţia direcţiilor menţionate mai

sus Se asociaza modelelor sisteme de ecuații diferențiale funcţionale - icircn majoritatea cazurilor

de tip neutru - şi se face uz de teoreme generale privind existenţa şi stabilitatea oscilaţiilor forţate

pentru ecuaţiilor diferenţiale funcţionale Provocările introduse de problemele analizate pentru

teoria generală sunt scoase icircn evidenţă icircmpreună cu implicațiile rezultatelor pentru diverse

aplicaţii

Icircn lucrarea [132015] From conservation laws to wave propagation and back - dynamics and

control icircn combined heatelectricity generation pornind de la unele lucrări de pionierat icircn

domeniul sistemelor de control cu parametri distribuiţi pentru turbine cu abur şi auxiliare

acestora a fost elaborat un model biliniar pentru turbine cu abur cu extracţie de abur şi conducte

lungi de abur Sinteza de control feedback a fost realizată cu ajutorul unei funcţionale

Liapunov de control de tip pătratic adecvată atacirct pentru sisteme cu parametri distribuiţi cacirct şi

pentru aproximarea lor cu parametri localizaţi Controlul sintetizat asigura stabilitatea globală a

soluţiei pentru starea de echilibru A fost observat mult mai tacircrziu că liniarizarea ecuaţiile de

propagare a undei de abur care stau la baza modelului reprezintă de fapt o versiune simplificată

liniarizată a legilor de conservare a fluxului isentropic Urmacircnd această remarcă şi avacircnd icircn

vedere recentele progrese icircn controlul sistemelor descrise de legi de conservare modelul de

generare combinată de energie electrică şi căldură este rescris ca sistem care este liniar icircn

control icircn consecinţă problema stabilizării feedback necesită de asemenea o reexaminare

Icircn capitolul de carte [242015] Models and Stabilization for Mechanical Systems with

Propagation and Linear Motion Coordinates se porneşte de la două probleme de control de

referinţă care sunt destul de similare ca modele matematice macaraua cu cablu flexibil şi

coloana marină flexibilă Un model unificat pentru aceste obiecte controlate se obţine prin

aplicarea unei versiuni adaptate a principiului variational a lui Hamilton Acestui model i se

asociază o aşa numită identitate energie care sugerează o funcţională Liapunov care icircncorporează

o integrală a sistemului Această funcţională este utilizată pentru sinteza comenzii feedback

Pentru a demonstra stabilitatea sistemului cu buclă icircnchisă se asociază un sistem de ecuații

diferențiale funcţionale de tip neutru pentru care atacirct teoria de baza (existenţa unicitate

dependenţă continuă de date) cacirct şi teoria stabilităţii sunt cunoscute Se discută de asemenea icircn

ce condiţii stabilitatea asimptotică poate fi dovedită cu ajutorul principiul invariantei Barbaşin-

Krasovskii-LaSalle

Icircn lucrarea ldquoDelays Nonlinearity Synchronizationrdquo ([72016][152016]) un model destul de

comun al sincronizării este reprezentat de mai multe oscilatoare locale cuplate la un mediu de

transport (eventual distribuite) Acest model se duce icircnapoi pacircnă la Huygens Icircn cazul icircn care

mediul de transmisie este reprezentat de o structură de parametri cu o dimensiune (vibratoare de

24

tip coardă icircn cazul mecanic sau linie de transmisie electrică pentru sistemele electrice) niște

ecuații diferențiale funcționale pot fi asociate prin integrarea de-a lungul caracteristicile Icircn

consecintă sincronizarea celor două oscilatoare locale poate fi analizată ca o problemă cu

oscilații forțate pentru ecuații diferențiale funcționale Icircn această lucrare două LC oscilatoare

neliniare locale sunt considerate că fiind conectate la o linie de transmisie fără pierderi LC de

lungime infinită Acesta este un analog electric al cazului de tip Huygens icircn care două pendule

neliniare sunt cuplate la o coardă vibrantă

Lucrarea bdquoSynchronization with Propagation - the Functional Differential Equationsrdquo ([82016])

prezinta structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de

transmisie uni-dimensional (de exemplu un coardă vibrantă icircn cazul mecanic sau o linie de

transport fără pierderi icircn cazul electric) un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul

structurilor complexe și sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o

astfel de structură reprezintă o anumită generalizare a diferitelor moduri de interconectare cu

parametri concentraţi pentru oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi de-a lungul

liniilor de transmisie fără distorsiuni a generat mai multe cercetări icircn domeniul electric termic

hidro si ingineria controlului ceea ce duce la asocierea unor ecuații diferențiale funcționale la

problemele de bază cu condiţii initiale şi la limită Cercetarea de față se realizează la intersecția

dintre direcțiile menționate mai sus Se asociaza la modelele de pornire niste ecuații diferențiale

functionale - icircn cele mai multe cazuri de tip neutru - și se face uz de teoreme generale pentru

existență și stabilitate a oscilatiilor fortate pentru ecuații diferențiale functionale Dificultăţile

introduse de problemele analizate pentru teoria generală sunt importante ca si implicarea

rezultatelor pentru diverse aplicații

5 Estimarea parametrilor modelelor matematice cu specificitate pentru pacienti

individuali utilizand date genomice publice Analiza datelor genomice publice si

determinarea principalelor subclase ale bolii Corelarea raspunsului la tratament cu

determinari genomice

Articolul [102012] ldquoMultirelational consensus clustering with nonnegative decompositionsrdquo

dezvolta un algoritm de clustering multirelational cu consens bazat pe descompuneri non-

negative care sunt cunoscute ca produc grupari mai rare si mai usor interpretabile decat alti

algoritmi Se aplica acest algoritm pentru analiza simultana a celor mai mari seturi de date de

expresie genica pentru leucemie si respectiv hematopoieza normala pentru a dezvolta o

caracterizare genomica mai cuprinzatoare a eterogenitatii leucemiilor icircn raport cu 38 de stari

celulare ale hematopoiezei normale Icircn mod suprinzator se obtin programe de expresie genica

complexe care implica un număr ridicat de factori de transcriptie a caror analiza detaliata ar

putea ajuta icircn dezvoltarea unor tratamente personalizate

Icircn lucrarea [112012] ldquoUnsupervised analysis of leukemia and normal hematopoiesis by joint

clustering of gene expression datardquo si icircn lucrarea [152012] ldquoUnsupervised multirelational

learning in genomics Applications to the joint analysis of leukemia and normal hematopoiesisrdquo

se integreaza cele mai mari seturi de date de expresie genica pentru leucemie si respectiv

hematopoieza normala cu scopul descoperirii principalelor module genice implicate icircn

hematopoieza normala precum si icircn diferitele subtipuri de leucemie Utilizand un algoritm de

clustering simultan cu consens s-a reusit stabilirea unei relatii icircntre subtipurile principale de

25

leucemie si celulele lor de origine (intr-un mod nesupervizat) Icircn vreme ce modulele

corespunzatoare hematopoiezei normale sunt implicate si ele icircn leucemii care afecteaza tipurile

respective de celule abordarea din acest articol a determinat si o serie de module specifice

leucemiilor cu gene avand un rol cunoscut icircn leukemogeneza

Icircn lucrarea [62014][122014] ldquoExtracting Significant Sample-Specific Cancer Mutations Using

Their Protein Interactionsrdquo se prezinta o metodă de analiză comună pentru mutatii si date de

expresie genica folosindu-se informatii despre proteine care sunt extrem de interconectate la

nivel de interactiune proteina-proteina ( interactiuni pp ) Metoda este aplicata setului de date

pentru leucemie mieloidă acută (LMA) Avacircnd icircn vedere incidenta scazuta a celor mai multor

mutații icircn aproape toate tipurile de cancer precum și eterogenitatea semnificativa inter-pacient a

mutatiilor determinarea adevăratelor mutații cauzale pentru fiecare pacient icircn parte rămacircne una

dintre cele mai importante provocări pentru diagnosticarea cancerului personalizata si terapie

Sunt necesare mai multe metode automate pentru determinarea acestor mutații semnificative

pentru fiecare pacient icircn parte Icircn acest scop metoda exploatează două tipuri de informații

contextuale (1) interacțiunile pp din gene mutante precum și (2) corelatiile lor potențiale cu

clustere de expresie a genelor Utilizarea de interacțiuni pp se bazează pe constatarea noastră că

cele mai multe mutatii LMA au tendința de a afecta netrivial clicile de interactiune ale

proteinelor

Icircn comunicarea bdquoEstimation of parameters in a mathematical model of cell competiton in CMLrdquo

([122016]) cu ajutorul unor date experimentale estimăm valori realiste pentru parametrii cei mai

semnificativi care influentează evoluția bolii icircn timpul tratamentului cu imatinib ai unui model

DDE ce descrie interacțiunea dintre celulele sănătoase și leucemice icircn Leucemia Mieloida

Cronică Pentru fiecare pacient sunt disponibile numărul de leucocite și rezultatele RT-PCR

(Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction) care sunt utilizate pentru a determină

procentul BCR-ABLABL Principalele dificultăti care trebuie depăsite sunt legate de faptul că

datele experimentale disponibile sunt rare numărul de celule stem nu sunt măsurate și acuratețea

datelor este slabă Pentru a se realiză acest lucru sunt utilizați algoritmi pentru problemă celor

mai mici pătrateneliniară Comparacircnd evoluția dată de model cu datele experimentale estimările

numerice ale parametrilor care nu pot fi măsurate sunt derivate Astfel modelul matematic poate

fi validat Pentru aceste valori ale parametrilor se calculează stările de echilibru ale sistemului

Stabilitatea lor este analizată și interpretată din punct de vedere medical

Icircn articolul bdquoParameter estimation and sensitivity analysis for a mathematical model with time

delays of leukemiardquo ([192016]) se consideră un sistem de ecuații neliniare diferențiale de

icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre trei populații de celule concurente sănătoase

leucemice și celulele T anti-leucemie implicate icircn leucemia mieloida cronică (LMC) sub

tratament cu Imatinib Scopul acestei lucrări este de a stabili care dintre parametrii modelului

sunt cei mai semnificativi ca influența icircn succesul sau eșecul remisiei leucemiei sub tratament

folosind o analiză de sensitivitate a parametrilor modelului Scopul nostru este de a estima

valorile reale ale celor mai semnificativi parametri ai modelului care afectează evoluția LMC icircn

timpul tratamentului Imatinib cu ajutorul unor date experimentale Pentru acești parametri stările

de echilibru se calculează și stabilitatea lor este analizată și biologic interpretată

26

6 Obţinerea unor rezultate teoretice asupra unor ecuaţii cu derivate parţiale si a

incluziunilor diferenţiale

O direcție de cercetare teoretică din cadrul proiectului se referă la obținerea de rezultate

calitative pentru soluțiile incluziunilor diferențiale Icircn cadrul acestei tematicii se disting mai

multe componente

1 Rezultate de existența a soluțiilor monotone pentru o incluziune diferențială de ordinul al

doilea cu memorie avacircnd o perturbație de tip Caratheodory icircn cazul icircn care multifunctia

care definește incluziunea diferențială este superior semicontinua cu valori compacte și

conținută icircn subdiferentiala Frechet a unei funcții V -convexe de ordinul al doilea

2 Rezultate de existența de tip Filippov pentru diverse probleme la limită și probleme

Cauchy definite de diferite clase de incluziuni diferențiale fractionale fractionale

semiliniare Aceste rezultate au fost obținute pe de o parte folosind tehnici de punct fix

iar pe de altă parte utilizacircnd tehnică originală a lui Filippov

3 Condiții suficiențe de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

pentru o incluziune diferențială fracțională respectiv pentru o incluziune neliniară

4 Proprietăți topologice ale mulțimii soluțiilor pentru diverse clase de incluziuni

diferențiale Rezultatele obținute privesc icircn special conexiunea prin arce a mulțimii

soluțiilor și faptul că mulțimea selecțiilor corespunzătoare unei soluții formează o

mulțime retracta a spațiului funcțiilor integrabile

Toate rezultatele obținute au extins sau au ameliorat rezultate existente icircn literatură de

specialitate

Icircn lucrarea [12011] ldquoA note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusionrdquo s-a demonstrat existenta solutiilor monotone pentru o incluziune

diferentiala de ordinul al doilea cu memorie avand o perturbatie de tip Caratheodory icircn cazul icircn

care multifunctia care defineste incluziunea diferentiala este superior semicontinua cu valori

compacte si continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii V -convexe de ordinul al doilea

Acest rezultat este motivat de o lucrare recenta AG Ibrahim and FAladsani Monotone

solutions for nonconvex functional differential inclusion of second order with Caratheodory

perturbation Le Matematiche 65 2010 127-150 icircn care un rezultat similar este obtinut icircn cazul

icircn care functia V este presupusa convexa Rezultatul lui A Cernea relaxeaza ipoteza de

convexitate a functiei V care apare icircn lucrarea mai sus mentionata icircn sensul ca multifunctia este

presupusa a fi continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii -convexe de ordinul al doilea

Cum multimea functiilor convexe este continuta strict icircn multimea functiilor -convexe de

ordinul al doilea rezultatul generalizeaza rezultatul citat anterior

Articolul [32012] ldquoOn the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusionsrdquo stabileste cateva teoreme de existenta de tip Filippov pentru solutiile

incluziunilor diferentiale semiliniare fractionale ce implica derivata fractional a lui Caputo icircn

spatii Banach

Icircn lucrarea [82012] ldquoA note on the existence of solutions for some boundary value problems of

fractional differential inclusionsrdquo se studiaza existenta solutiilor incluziunilor diferentiale

27

fractionale de ordin q cu 1 lt q le 2 cu familii de conditii la frontiera inchise sau mixte Se

stabilesc rezultatele de existenta de tip Filippov icircn cazul hartilor ldquoset-valuedrdquo nonconvexe

Lucrarea [92012] ldquoOn controllability for fractional differential Inclusionrdquo analizeaza o

incluziune diferentiala fractionala icircn care e folosita derivata fractionala a lui Caputo Se obtine

astfel o conditie suficienta pentru controlabilitatea h-locala de-a lungul unei traiectorii de

referinta Pentru a ajunge la acest rezultat se utilizeaza liniarizari convexe ale incluziunii

diferentiale fractionale

Lucrarea [52013] ldquoOn the solution set of a fractional differential inclusionrdquo analizeaza o

problema Cauchy pentru o incluziune diferențială fracțională de ordin α (1 2] care implică o

hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De

asemenea se demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei

considerate este considerat o multime retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Lucrarea [62013] ldquoSome Remarks on a Multi Point Boundary Value Problem for a Fractional

Order Differential Inclusionrdquo se studiaza o problema la limita cu mai multe valori pentru o

incluziune fracțională diferențială care implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Se stabileste o

conditie de existență de tip Filippov și se demonstreaza conectivitatea arcelor pentru multimea

soluțiilor problemei luate icircn considerare

Icircn lucrarea [72013] ldquoFilippov lemma for a certain differential inclusion of fourth orderrdquo se

consideră o problemă la limită pentru o incluziune diferentiala nonconvexa de ordinul patru și

se stabilesc cateva rezultate de existentă de tip Filippov pentru această problemă

Icircn lucrarea [82014] ldquoA topological property of solution sets of semilinear differential

inclusionsrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferențială semiliniară care

implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă și se demonstreaza că multimea selecțiilor

corespunzătoare soluțiilor problemei considerate este o multime retracta a spațiul funcțiilor

integrabile pe un interval nelimitat Un rezultat similar este prevăzut pentru o clasă de incluziuni

diferențiale de ordinul al doilea

Icircn lucrarea [172013] ldquoOn the solutions for a class of nonlinear differential inclusionsrdquo se

consideră o incluziune diferențială neliniară și se demonstrează că multimea accesibilă unei

anumite incluziuni variațtionale este un con derivat icircn sensul Hestenes fata de mulțimea

accesibilă corespunzatoare incluziunii diferențiale inițiale Acest rezultat permite să se obțină o

condiție sufficientă de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

Icircn lucrarea [182013][112014] ldquoOn the existence of solutions for a nonlinear differential

inclusionrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferentială neliniară icircn spații

Banach separabile și nonseparabile care satisfac condiții de tip Filippov și se obțin mai multe

rezultate de existență

Icircn lucrarea [192013] ldquoOn controllability for a nonlinear differential inclusionrdquo se consideră o

includere diferențială neliniară și se obțin condiții suffciente pentru o controlabilitate h-locală

de-a lungul unei traiectorii de referință Pentru a obține acest rezultat se folosesc linearizari

convexe ale incluziunii diferentiale neliniare Mai precis se arată că incluziunea diferențială

neliniară este h-local controlabilă icircn jurul unei soluții z dacă o anumită incluziune liniarizată este

λ-local controlabilă icircn jurul soluției nule pentru fiecare λ δh(z(T)) icircn care δh denotă Jacobianul

generalizat Clarke al functiei Lipschitz locale h

28

Lucrarea [52014] ldquoOn a fractional integro-differential inclusionrdquo analizeaza o problema Cauchy

pentru o incluziune integro-diferențială de ordin α (1 2] care implică o hartă cu valori multimi

nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De asemenea se

demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei considerate este o

retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Icircn lucrarea [102014] ldquoOn the existence of solutions for a Fredholm-type integral inclusionrdquo se

considera o incluziune integrala de tipul Fredholm si se obtin mai multe rezultate de existenta

prin utilizarea unor teoreme de punct fix adecvate

Icircn lucrarea [92014] ldquoOn controllability for Sturm-Liouville type differential inclusionsrdquo se

considera o incluziune diferentiala de ordinul doi si se obtin conditii suficiente pentru o

controlabilitate h-locala de-a lungul traiectoriei de referinta

Icircn articolul [202014] ldquoSome topological properties of the solution set of a fractional integro-

differential inclusionrdquose studiaza incluziuni fractionale integro-diferentiale de

forma unde

este o derivata fractionala de tip Caputo este o hartă ldquoset-valuedrdquo si

este un operator neliniar integral Volterra

cu o functie data Se demonstreaza conexiunea prin arce a

multimii solutiilor cind harta set-value este Lipschitz icircn a doua si a treia variabila Mai mult icircn

asemenea conditii se stabileste o proprietate topologica mai generala asupra multimii de solutii

Icircn lucrarea [182014][142015] ldquoNoncontrollability for the Colemann-Gurtin model in several

dimensionsrdquo se demonstreaza ca pentru orice nucleu neted modelul corespunzator Colemann-

Gurtin icircn mai multe dimensiuni spatiale nu poate fi controlat la 0

Articolul [12015] ldquoFilippov Lemma for A Class of Hadamard-Type Fractional Differential

Inclusionsldquo studiază o clasă de incluziuni fracţionale integro-diferenţiale cu condiţii pe frontieră

integrale şi stabileşte un rezultat de existenţă icircn cazul unei hărţi cu valori mulţimi convexe

Icircn lucrarea [22015] Continuous Selections of Solution Sets of Fractional Integro-Differential

Inclusions autorul folosind rezultatele Bressan-Colombo cu privire la existenţa unor selecţii

continue de multifunctii semicontinue inferior cu valori decompozabile demonstrează o versiune

continuă a teoremei Filippov pentru o incluziune integro-diferenţial fracţională care implică

derivată fracţională a lui Caputo Acest rezultat permite obţinerea unei selecţii continue a soluţiei

mulţime a problemei icircn cauză

Icircn articolul [32015] ldquoOn the Solutions of Some Semilinear IntegrondashDifferential Inclusionsrdquo

autorul consideră problemele Cauchy asociate incluziunilor integro-diferenţiale de ordinul icircntacirci

şi doi semiliniare icircn spaţii Banach separabile şi stabileşte cicircteva rezultate de existenţa Filippov

Scopul posterului [222015] ldquoControllability for the vibrating string equation with Neumann

boundary conditionsrdquo este studiul controlabilităţii pentru o problema mixtă Neumann pentru

coardă vibranta şi articolul [162015] ldquoControllability for the Mixed Neumann Problem for the

Vibrating String Regularity Resultsrdquo prezintă două rezultate de regularitate care sunt importante

icircn studiul controlabilităţii acestei probleme Neumann pentru coarda vibrantă

29

Icircn articolul ldquoOn the existence of solutions for a nonconvex hyperbolic differential inclusion of

third orderrdquo ([42016]) sunt stabilite cicircteva teoreme de existența de tip Filippov pentru soluțiile

la o problemă Darboux asociată cu o incluziune diferențială hiperbolică de ordinul trei

Ecuațiile diferențiale cu maximum s-au dovedit a fi instrumente puternice icircn modelarea multor

probleme fizice sisteme cu reglare automată probleme din teoria controlului care corespund

unei deviații maximale a cantitătii reglate etc

Icircn lucrarea Existence results for differential inclusions with maxima ([142016]) se studiază o

problemă la limită asociată unei incluziunei diferentiale de ordinul doi cu maximum Mai multe

rezultate ale existenței sunt obținute prin utilizarea unor teoreme adecvate de punct fix atunci

cacircnd partea dreaptă are valori convexe sau non convexe

7 Studiul unor modele matematice noi Contributii in domeniul sintezei controlului

optimal

Lucrarea [72012] ldquoAnalysis of the dynamics of a delay system modeling a longitudinal flightrdquo

se concentreaza pe studiul oscilatiilor induse de pilot (PIO) intr-un zbor longitudinal Fenomenul

PIO este rezultatul interactiunii dintre miscarea avionului si pilot PIO sunt deseori prezente icircn

conditiile finalului de zbor Utilizand teoria calitativa a ecuatiilor diferentiale cu intarziere este

considerat un model conventional cu intarziere icircn timp si este analizata stabilitatea punctului de

echilibru Se arata ca apare un ciclu limita printr-o bifurcatie Hopf

Un lucrarea [32013] ldquoNew stabilization and tracking control laws for electrohydraulic

servomechanismsrdquo sunt prezentate unele legi de control neliniare pentru un model matematic de

ordinul cinci reprezentativ pentru un servomecanism electrohidraulic (EHS) Intrinsec modelul

matematic EHS are mai multe neajunsuri caz critic pentru stabilitate ldquorelative degree defectrdquo și

comutație (ldquoswitchingrdquo) de tip neliniaritate neneteda Icircn primul racircnd sinteza controlului este

abordată icircn cadrul așa numitei forme canonice Malkin pentru un caz critic icircn teoria stabilitătii

din perspectivă celor două paradigme că problemă de reglare sau de stabilizare și că problemă

de urmărire Icircn prima parte a lucrării problemă de stabilizare este rezolvată și o lege de control

de stabilizare de tip geometric este proiectată și apoi ilustrată prin simulări numerice Icircn

continuare soluția controlului de stabilizare este extinsă că și control geometric pentru problemă

de urmărire la un EHS dar avacircnd icircn vedere dificultatea extremă a problemei soluția propusă

functionează doar că o ipoteză bine confirmată de simulări numerice Icircn acest context a fost

stabilită importantă răspunsului dinamic al servovalvei electrohidraulice definită Icircn timp

constant pentru a asigură o robustețe parametrică rezonabilă a legii de control Icircn afară de

abordarea de control geometric problemă de urmărire la un EHS a fost rezolvată prin utilizarea

sintezei ldquobackstepping ldquo de asemenea validată prin simulări numerice

Icircn lucrarea [42013] ldquoNew Results on the Problem of the Stabilization of Equilibria for Models of

Electrohydraulic Servoactuatorsrdquo sinteza de control pentru servomecanisme electrohidraulice

(EHSA) este realizată folosind elemente de teoria controlului geometric Bazata pe o teoremă de

tip Malkin pentru sisteme cu comutare de ecuații diferențiale ordinare existența feedback-ul de

stabilizare a controlului este demonstrata icircn cazul specific al EHSAs atunci cacircnd gradul relativ

30

al sistemului de control neliniar este cu o unitate mai mic decacirct ordinul a sistemului

Demonstratia are la baza transformările de coordonate care aduc sistemul la o formă canonică

Lucrarea [202013] ldquoNicholsonrsquos blowflies equation and a delay independent Aizerman

problemrdquo se ocupa de ecuația Nicholson care descrie dinamica populației interesanta deoarece

acesta este un exemplu simplu de ecuații cu icircntacircrziere icircn care icircntacircrzierea apare icircn mod natural icircn

model ca o consecință a fenomenului (aici biologic) Rezultatul principal al lucrării este

răspunsul pozitiv la conjectura asociată Aizerman independenta de icircntacircrziere

Icircn lucrarea [212013] ldquoStability and Control of Systems with Propagation Phenomenardquo se

analizeaza controlul sistemelor cu parametrii distribuiti icircn dimensiune unu Modelul matematic

este dat de probleme inițiale mixte la limita pentru ecuații hiperbolice cu derivate parțiale icircn două

dimensiuni Controlul este efectuat lafrontieră fiind descris de ecuații diferențial ordinare pentru

dinamicacomenzilor Două sunt problemele standard pentru astfel de sisteme icircn special icircn cazul

neliniar problema este bine pusă icircn sensul lui Hadamard (existenta unicitate si dependenta

continuă de date ) și stabilitatea starilor de echilibru - o proprietate orientata pe control Icircn timp

ce sinteza feedbackului de control poate fi realizata la nivel formal validarea modelului rezultat

cu buclă icircnchisă precum și stabilitate lui trebuie să fie analizate cu rigoarea matematică

necesara ceruta de teoria ecuatiilor cu derivate partiale Se arată cum abordări diferite cunoscute

din fundamentele ecuatiilor cu derivate partiale pot fi folosite pentru a obține proprietățile

necesare

Lucrarea Feedback control for the nuclear reactors ([52016]) consideră modelul standard de

reactor nuclear cu dinamica zonei active pointwise impreună cu dinamica circuitelor exterioare

ale reactorului icircn versiunea linearizata Sunt prezentate cacircteva funcții Lyapunov și teoremele de

stabilitate corespunzătoare Aceste funcții Lyapunov pot fi utilizate icircn sintetiza controlerelor de

feedback pentru alimentarea reactorului Două cazuri-funcția Lyapunov de control și controlul icircn

modul de alunecare-sunt luate icircn considerare Se arată că aceleași funcții Lyapunov utilizate icircn

sinteză pot fi utilizate pentru a obține stabilitatea icircn buclă inchisă reactor-controler

Metoda de integrare de-a lungul caracteristicilor s-a dovedit a fi destul de fructuoasă pentru

analiza calitativă a sistemelor fizice și inginerești descrise de clase mari de ecuatii cu derivate

partiale de tip hiperbolic icircn planul (timp și o dimensiune spațială) cu caracteristici reale

Icircn lucrarea On functional differential equations associated to controlled structures with

propagation [62016] este prezentată o trecere icircn revistă a acestor modele conform abordării

menționate mai sus Mentionam modelele care descriu fenomene de transport (de exemplu

reactoare cu combustibil nuclear și reactoarele tubulare ale biotehnologiei) și a fenomenelor de

propagare (de exemplu linii electrice de transmisie cum ar fi waveguides sau apa abur și

conducte de gaz) Icircn primul caz (fenomene de transport) există o singură undă inainte

(progresivă) datorită faptului că există o singură familie de caracteristici care sunt icircn creștere Icircn

al doilea caz (icircnmulțire) trebuie combinate ambele unde icircnainte (progresive) și icircnapoi

(reflectate) Icircn cazul neliniar sistemele cu legi de conservare aparțin ambelor categorii Integrarea

de-a lungul caracteristicilor permite asocierea unor sisteme de ecuații (diferențiale) funcționale

corespondența dintre soluțiile cele două obiecte matematice este injectiva (problema valorii

limită pentru ecuațiile diferențiale parțiale și ecuațiile funcționale) Icircn acest fel soluțiile clasice

continue și discontinue pot fi analizate din punct de vedere al condiţiilor de problemă corect pusă

icircn sens Hadamard existența unor mulţimi invariante și stabilitateDiferitele ecuații funcționale

31

astfel introduse sunt obiecte matematice interesante ele icircnsele cum ar fi ecuațiile neutre

diferențiale funcționale care apar icircn propagarea undelor

Lucrarea ldquoStability analysis for a delay differential equations model of a hydraulic turbine speed

governorldquo ([172016]) icircși propune să modeleze comportamentul dinamic al unui regulator de

viteză pentru o turbină hidraulică cu ajutorul unui model matematic asociat Modelul matematic

neliniar nou introdus este format dintr-un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere (DDE) și va

fi comparat cu unele deja existente care utilizează ecuații diferențiale ordinare (ODE) Un nou tip

de neliniaritate este introdus prin icircntacircrzierea icircn timp Icircntacircrzierile pot caracteriza diferite condiții

de funcționare ale regulatorului de viteză De exemplu se poate icircntacircmpla ca deplasarea suveică a

amplificatorului hidraulic să fie blocată datorită impurităților de ulei din sistemul de alimentare

cu ulei și astfel amplificatorul hidraulic are o icircntacircrziere de timp Este realizata analiza stabilităţii

echilibrelor modelului pentru sistemul de control hidraulic Simulările numerice sunt prezentate

pentru a ilustra caracteristicile noului model icircn comparație cu cel clasic

8 Alte modele biologice

Icircn lucrarea [112015] Mathematical model describing the thyroids-pituitary axis with

distributed time delays icircn hormone transportation se prezintă un model matematic care descrie

axa hipotalamus-hipofiză-tiroidă icircn boală autoimună tiroiditei (Hashimoto) Deoarece există o

separare spaţială icircntre tiroidă şi hipofiză icircn corp este nevoie de timp pentru transportul de

tiotropina şi tiroxină icircntre aceste glande Astfel icircn model icircntacircrzierile de timp distribuite sunt

considerate ca fiind atacirct nuclee slabe cacirct şi Dirac Modelul cu icircntacircrziere este analizat icircn ceea ce

priveşte comportamentul de stabilitate şi apariţia bifurcaţiilor Ultima parte conţine unele

simulări numerice pentru a ilustra eficacitatea rezultatelor şi concluziilor autorilor

Icircn prezentarea [212015] Hopf bifurcation analysis for the model of the hypothalamic-pituitary-

adrenal axis with distributed time delay autorii analizează modelul matematic al axei

hipotalamus-hipofiză-glanda suprarenală Deoarece există o separare spaţială icircntre creier unde

sunt situate hipotalamusului şi hipofiza şi rinichi unde sunt situate glandele suprarenale este

nevoie de timp pentru transportul de hormoni icircntre glande Astfel icircntacircrzierile de timp distribuite

sunt considerate icircn model ca nuclee slabe şi Dirac Modelul descris de un sistem de ecuații

diferențiale neliniar cu icircntacircrziere distribuită este analizat icircn ceea ce priveşte comportamentul la

stabilitate şi bifurcare Mai mult decacirct atacirct este simulat şi comportamentul modelului cu ecuații

diferențiale fracţionale

Icircn lucrarea ldquoStability of a systemic degeneration model in schizophrenia with memoryrdquo

([132016]) este analizat un model matematic de degenerare sistemică icircn schizofrenie icircn cazul icircn

care se introduce intacircrzierea icircn timp distribuită Se consideră ambele tipuri de nuclee slab și

Dirac Modelul descris de un sistem differential neliniar este analizat icircn ceea ce privește

comportamentul de stabilitate și bifurcațiile Ultima parte conține unele simulări numerice

pentru a ilustra calitatea rezultatelor Mai mult comportamentul modelului fracțional este

evaluat

Lucrarea ldquoThe stability analysis of a hypothalamic pituitary adrenal axis model with inclusion of

the glucocorticoid receptor and memoryrdquo ([182016]) analizează un model al axului hipotalamo-

hipofizo-suprarenalian (HPA) care include receptorul glucocorticoid icircn glanda pituitară Din

32

cauza separării spațiale dintre hipotalamus glandă pituitară și glandele suprarenalese icircntroduc

icircntacircrzieri distribuite Existența punctului de echilibru pozitiv este dovedită și este realizată o

analiză de stabilitate locală cu mai multe tipuri de nuclee de icircntacircrziere De asemenea modelul

fracțional este luată icircn considerare Ultima parte conține unele simulări numerice pentru a ilustra

eficacitatea descoperirile noastre teoretice

6 Seminarul interdisciplinar de modelare matematica și biologie moleculara icircn domeniul

leucemiilor

Icircn cadrul proiectului s-a desfăşurat un seminar ştiinţific de cercetare icircn cadrul căruia membrii

echipei de cercetare au prezentat rezultatele cercetărilor proprii şi rezultate recente din literatura

de specialitate legate de tematica proiectului urmărindu-se şi crearea unei echipe

interdisciplinare care să permită realizarea obiectivelor proiectului Seminarul interdisciplinar de

modelare matematică şi biologie moleculară icircn domeniul leucemiilor s-a desfăşurat pe toată

durata proiectului la Institutul Clinic Fundeni Departamentul de Hematologie şi Transplant

Medular si la Politehnica Bucuresti Icircn cadrul seminarului icircn perioada octombrie 2011-octombrie

2016 au fost abordate următoarele tematici (lista detaliată a prezentărilor se află icircn Anexa 2)

Aspecte biologice și medicale Celulă stemndashconcept general Celulă stem hematopoietica

Hematopoieză normală Hematopoieză leucemica Leucemia Mieloida Cronică ndash model de

studiu Diviziunea asimetrică Un model recent de hematopoieză Acțiunea sistemului

imunitar suport biologic Principiile biologice ale acțiunii sistemului imunitar Mecanismele

interacțiunii dintre sistemul imunitar și celule leucemice Mecanismele interacțiunii dintre

sistemul imunitar și celulele leucemice Influența tratamentului inclusiv asupra sistemului

imunitar

Aspecte legate de modelarea matematică Ecuații diferențiale cu icircntacircrziere și modelarea

matematică a procesului de hematopoieză Modelarea tratamentului icircn LMC Tratamentului

leucemiilor și modelarea rezistenței Legea Goldie-Coldman Farmacokineza icircn

administrarea Imatinib Un model de tratament cu control optimal Modelarea matematică a

celulelor T icircn leucemii Model cu feedback pentru interacția sistem imunitar ndash leucemii

Modele ale competiției dintre specii Un model matematic al competiției pentru spațiu

dintre celulele sănătoase și cele bolnave icircn compartimentul celulelor stem Valorile

parametrilor pentru un model care ia icircn considerare acțiunea sistemului imunitar icircn

leucemii Rolul anumitor parametri ai modelelor de dinamică celulară pentru existența unor

bifurcații și stabilitatea ciclurilor limită Algoritmi și metode numerice pentru studiul

stabilitătii echilibrelor icircn sistemele cu icircnticircrzieri multipleModele noi care integrează acțiunea

sistemului imunitar icircn leucemii competiția dintre celule sănătoase și cele bolnave (stem și

mature) și influența tratamentului Rolul anumitor parametri icircn stabilitatea echilibrelor

sistemelor dezvoltate

Datele experimentale disponibile Corelarea datelor de expresie a genei BCR-ABL cu tabloul

clinic al pacienților Rezultate ale tratamentului leucemiilor și modelarea rezistenței la

tratament Actualizarea bazei de date CML cu date clinice și determinări ale expresiei

genice a BCR-ABL cu evoluția pacienților icircn anul 2015 Procesarea datelor din bază de date

pentru estimarea parametrilor modelelor Studiul comparativ al expresiei genice icircn leucemii

33

și hematopoieză normală Evaluarea și interpretarea datelor de expresie genica și observații

Procesarea datelor din baza de date CML și interpretarea rezultatelor

6 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie d baza de

date icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei

cronice sau acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări

genomice

Baza de date pentru LMC (Leucemie Mieloidă Cronică) de la Departamentul de Hematologie şi

Transplant Medular Institutul Clinic Fundeni conţine peste 1580 de probe (măsurători ale

nivelului de expresie al BCR-ABL şi date clinice) de la pacienţi trataţi icircn perioada 2007-2015

Mai jos sunt cacircteva statistici despre evoluţia şi structura informaţiilor conţinute icircn această baza

de date

bull 828 (2013) -gt 1580 de probe

bull 141 (2013) -gt 314 pacienți monitorizați de diagnostic

bull 413 (2013) -gt 675 pacienți cu cel puțin o proba

bull 60 (2013) -gt 148 de pacienți cu cel puțIcircn trei probe

bull 39 (2013) -gt 109 pacienți cu cel puțin patru probe

bull 27 (2013) -gt 87 de pacienti cu cel puțin cinci probe

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib 218

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib (concentrație constantă) 136

bull Numărul de pacienți tratați cu același medicament și aceeași concentrație 176

bull Numarul de pacienti la care s-a schimbat medicamentul și sau de concentrare 499

Datele din această baza de date vor fi folosite pentru a calibra parametrii modelelor matematice

dezvoltate Pentru a atinge acest obiectiv am selectat 52 de pacienţi care au fost urmăriţi de la

diagnostic fără transplant şi care au icircnregistrate cel puţin patru probe Caracteristicile acestor

pacienţi sunt prezentate icircn tabelele 1 şi 2 şi icircn figurile 9 si 10

Tabela 1 Caracteristicile celor 52 pacienţi selectaţi

Parameter Value

Number of selected patiens 52

Median age (range) 45(14-71)

Median WBC x 10^9L (range) 2211(286-53900)

Median platelets x 10^9L (range) 30139(3800-

350000) Median BCR_ABLABL (range) 472(000-10000)

Median hemoglobIcircn gdL (range) 1254(720-1690)

Number of patients () with

mutations

11(2115)

Number of patients () with b2a2

transcript

21(4038)

Number of patients () with b3a2

transcript

28(5385)

Number of patients () with b2a2 amp

b3b2 transcript

2(385)

34

Tabela 2 Structura grupului de pacienţi selectaţi după Răspunsul Molecular Major la

tratament (Major Molecular Response - Ratio of BCR-ABL to ABLlt=01)

Parameter Value

MMR lt 6

(months)

MMR gt 6

and lt 12

(months)

MMRgt12

(months)

Number of

selected patients 52 16 15 16

Median age

(range) 45(14-71) 43(22-71) 44(14-66) 47(25-67)

Median WBC x

10^9L (range)

2211(286-

53900) 17(3-151) 24(3-250) 20(3-275)

Median platelets

x 10^9L (range)

30139(3800-

350000)

47872(15900-

350000)

21204(3800-

83700)

24311(4700-

173300)

Median

BCR_ABLABL

(range)

472(000-

10000) 4(0-70) 5(0-61) 4(0-100)

Median

hemoglobin gdL

(range)

1254(720-

1690) 13(10-17) 12(8-15) 12(9-15)

Median

hematocrit

(range)

3724(2190-

4790) 39(31-48) 36(26-44) 36(27-45)

Number of

patients () with

utations

11(2115) 3(577) 2(385) 6(1154)

Number of

patients () with

b2a2 transcript

21(4038) 7(1346) 6(1154) 7(1346)

Number of

patients () with

b3a2 transcript

28(5385) 8(1538) 8(1538) 9(1731)

35

Figure 9 Răspunsul Molecular Major pentru cei 52 de pacienţi selectaţi

Figura 10 Un exemplu de evoluție a numărului de leucocite și a BCR-ABL pentru un pacient cu

MMR icircnainte de 6 luni

Au fost făcute icircncercări pentru a valida modelele şi pentru estimarea parametrilor folosind datele

experimentale Rezolvarea acestei probleme este dificilă deoarece există o serie de aspecte cum

ar fi

bull Datele experimentale disponibile sunt extrem de rare (măsurătorile sunt la mai mult de 3

luni şi simulările de modele sunt la nivel de zi)

bull Nu există măsurători icircn baza de date pentru numărul de celule stem

bull Nu sunt măsurate populaţiile de celulele canceroase pentru determinarea lor indirectă se

poate folosi procentul BCR-ABLABL care este măsurat

36

Datele disponibile icircn baza de date LMC care pot fi utilizate pentru a estima parametrii modelul

nostru sunt

bull BCR-ABL ABL ()

bull Numărul total de leucocite din sacircnge

Rezultatele preliminare sunt icircncurajatoare şi ne-am propus icircn viitor aplicarea unor metode

numerice pentru potrivirea parametrilor cei mai semnificativi ai modelului cu datele observate

7 Creşterea competenţei profesionale a tinerilor cercetători

Participarea la Scoala de vara a doctorandei Sorina Ghica cu tema ldquoModeacutelisation en

dynamique des populations et Eacutevolution organizata de CMAP Eacutecole Polytechnique INRIA

Lyon Scoala de vara s-a desfasurat la Londe les Maures Franta icircn perioada 6-14 Septembre

2012 si s-a adresat tinerilor cercetatori interesati de modelarea matematica modele deterministe

si probabiliste

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la modulul Modeling and estimation for

control din cadrul International Graduate School on Control 2013 Modulul a fost organizat de

European Embedded Control Institute la Universitatea din LrsquoAquila Italia și a fost susținut de

prof Emmanuel Witrant de la Universitatea rdquoJoseph Fourierrdquo GIPSA-lab Grenoble France

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta la National Genetics Reference Laboratory-

Wessex Salsbury Anglia privind noi teste genetice si diagnosticarea leucemiilor

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la un stagiu de cercetare la Politehnica din

Torino Torino Italia icircn perioada 04-13092014

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta privind noi teste genetice si diagnosticarea

leucemiilor Imperial College London Laboratorul de Biologie Moleculara icircn perioada

25092014-04102014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un stagiu de cercetare stiintifica icircn domeniul

metodelor numerice pentru sisteme de ecuații diferențiale cu intirziere Universitatea Claude

Bernard Lyon icircn perioada 2408-24092014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un curs de specializare icircn ecuații diferențiale cu

intirziere - Graduate Course in Delay Differential Equations Unversity of Vaxjo Vaxjo Suedia

icircn perioada 05-12102014

Alexandru Negrescu şi-a susţinut teza de doctorat Controllability study for heat memory type

equations icircn septembrie 2015

Doctoranda Irina Badralexi a participat la seminarul Dynamics of Multi-Level Systems ţinut la

Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems Dresda Germania icircn perioada

31052015-18062015 şi la colocviul THE FIRST ROMANIAN - TURKISH MATHEMATICS

COLLOQUIUM ţinut la Universitatea Ovidius Constanţa icircn perioada 14-18102015

Irina Badralexi şi-a susţinut teza de doctorat OSCILLATORY SOLUTIONS FOR DELAY

DIFFERENTIAL EQUATIONS WITH APPLICATIONS IcircN BIOLOGY (SOLUŢII

37

OSCILATORII PENTRU ECUAŢII DIFERENŢIALE CU IcircNTAcircRZIERE CU APLICAŢII IcircN

BIOLOGIE) icircn 15 septembrie 2016

Tinerii cercetători doctoranzi au participat la o serie de conferințe științifice sustinuți financiar

din fondurile proiectului după cum urmează

Sorina Ghica SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

Irina Badralexi CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi RomaniaXIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques

Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi Romania EMERGING TRENDS IN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

AlexandruNegrescu CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest RomaniaThe Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi Romania

Ana-Maria BordeiMathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA

2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

2

b competiția dintre populațiile de celulele normale și canceroase de tip stem și mature

c influenta sistemului imunitar (limfocite T) asupra dinamicii celulelor stem și a

celulelor mature

d influența tratamentului

5 Analiză calitativă a acestor modele (stabilitatea echilibrelor condiții de apariție a

soluțiilor periodice a ciclurilor limită datorită bifurcațiilor Hopf)

6 Studiul existenței soluțiilor periodice pentru modelele construite luacircnd icircn considerare

inclusiv influența tratamentului Punerea icircn evidența a comportamentului oscilatoriu

poate fi importantă icircn alegerea unui tratament adecvat evoluției specifice a bolii

7 Dezvoltarea de modele computaționale și simularea evoluției diferitelor populații de

celule

8 Reformularea tratamentului leucemiei (icircn prezent este folosit pe scară largă imatinibul)

icircn modelele construite ca problemă de control optimal Implementarea pe calculator a

permis dezvoltarea de proceduri numerice pentru calculul dozei optime

9 Prelucrarea datelor genomice publice de leucemie icircn vederea estimării parametrilor

modelelor folosite parametri specifici fiecărui pacient avacircnd că obiectiv adecvarea

modului icircn care acesta răspunde la tratament

10 Crearea unei echipe interdisciplinare de matematicieni biologi și hematologi implicate icircn

dezvoltarea de noi modele matematice pentru leucemie cu scopul de a ajuta comunitatea

medicală de a icircnțelege mai bine boala de a dezvolta rutine de tratament adecvate și

pentru a ridica nivelul de cercetare icircn acest domeniu inclusiv prin studii experimentale și

clinice

Rezultatele proiectului DDECML obținute icircn perioada octombrie 2011-octombrie 2016 pot fi

cuantificate după cum urmează

bull 31 articole din care 24 articole publicate icircn reviste cotate ISI și 7 articole publicate icircn

reviste cotate BDI

bull 59 de participări la conferințe care s-au concretizat icircn 30 de articole publicate icircn

proceedings-urile conferințelor și 29 de prezentări orale dintre articolele publicate 16

sunt ISI

bull o carte și trei capitole de carte

bull patru sesiuni speciale legate de tematică proiectului

bull două lucrări de doctorat susținute de membrii proiectului

bull două schimburi de experiență cu laboratoare de genetică

bull patru participări la școli de vară pentru tineri cercetători

bull un seminar interdisciplinar de modelare matematică și biologie moleculară icircn domeniul

leucemiilor 2011-2016

bull o bază de date pentru Leucemia Mieloidă Cronică

3

bull 6 rapoarte științifice

Icircn total icircn acest stadiu al proiectului au rezultat 125 de contribuții (a se vedea lista de publicații

din Anexa 1 și site-ul proiectului httpfsapub rouploadsfileCercetarecontracteDDECML)

Toate articolele mentionează finanțarea din proiect și contribuie la realizarea obiectivelor

proiectului precum și la diseminarea rezultatelor proiectului

Astfel icircn scopul diseminării rezultatelor proiectului au fost organizate mai multe sesiuni speciale

icircn cadrul unor conferințe de profil

1 Delay Differential Equations Models in Biology and Medicine (organizatori Andrei

Halanay director al echipei proiectului și Mostafa Adimy director de cercetare INRIA

Grenoble Rhocircne-Alpes) icircn cadrul conferinței EMERGING TRENDS IcircN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 desfășurată icircn perioada 30 mai-3 iunie la

Perpignan Franța Icircn cadrul sesiunii dedicate prezentării unor modele matematice cu ecuații

cu icircnticircrziere ale proceselor biologice au fost prezentate și patru contribuții ale membrilor

echipei proiectului

2 Delay Differential Equations Models icircn Life Sciences Engineering and Economics

(organizatori Andrei Halanay și Mihaela Neamtu membri ai echipei proiectului) icircn cadrul

conferinței 11TH INTERNATIONAL CONFERENCE ON MATHEMATICAL

PROBLEMS IcircN ENGINEERING AEROSPACE AND SCIENCES ICNPAA 2016

desfășurată icircn perioada 4-9 iulie 2016 La Rochelle Franța Sesiunea a fost dedicată

prezentării unor modele matematice din biologie medicină tehnologie și economie care

utilizează ecuații diferențiale cu icircnticircrzieri și au fost prezentate 4 contribuții ale membrilor

echipei proiectului

3 Mathematical Modeling of Some Medical and Biological Processes (organizatori Andrei

Halanay și Narcisa Apreotesei Andrei Halanay fiind director al echipei proiectului) icircn cadrul

congresului The Eighth Congress of Romanian Mathematicians 2015 desfăsurat la Facultatea

de Matematică ldquoAlexandru Ioan Cuza Universitatea din Iași Romacircnia icircn perioada 26

iunie-1 iulie 2015 Un subiect important abordat icircn cadrul sesiunii a fost analiză stabilitătii

echilibrelor icircn modele matematice din domeniul biologiei Icircn cadrul acestei sesiuni s-au

prezentat și rezultatele proiectului legate de modelele matematice dezvoltate pentru leucemii

4 ldquoDelay Differential Equations Models icircn Life Sciences Engineering and Economicsrdquo

(organizatori Andrei Halanay și Mihaela Neamțu membri ai echipei proiectului) icircn cadrul

ICNPAA (International Conference on Nonlinear Problems in Engineering Aerospace and

Science) desfășurată la Narvik University Norvegia icircn perioadă 15-18 iulie 2014 Sesiunea

a fost dedicată analizei stabilității echilibrelor icircn modele matematice din domeniul biologiei

tehnologiei sau economiei Un subiect major icircn acest context a fost studiul bifurcațiilor Hopf

și analiza stabilității ciclurilor limită Icircn cadrul acestei sesiuni s-au prezentat și rezultatele

proiectului legate de modelele matematice dezvoltate pentru leucemii

Icircn afara activităţilor de diseminare a rezultatelor proiectului a fost organizat un seminar ştiinţific

interdisciplinar de modelare matematică şi biologie moleculară icircn domeniul leucemiilor icircn

cadrul căruia au fost analizate icircn paralel modelele matematice şi fenomenologia bolilor sanguine

cu contribuţia unei echipe interdisciplinare formată din matematicieni biologi şi hematologi

4

Acest seminar ştiinţific de cercetare a avut şi are ca scop prezentarea rezultatelor cercetărilor

proprii şi a unor rezultate recente din literatură de specialitate legate de tematică proiectului

O activitate importantă icircn cadrul proiectului a fost icircntreţinerea şi prelucrarea unei baze de date cu

date clinice şi determinări ale expresiei genice a BCR-ABL pentru pacienţii bolnavi de Leucemie

Mieloida Cronică icircnregistraţi la Institutul Clinic Fundeni Departamentul de Hematologie şi

Transplant Medular Procesarea şi interpretarea datelor din această resursă extrem de valoroasă

contribuie la icircmbunătăţirea calităţii procesului de modelare la validarea modelelor şi la

estimarea realistă a parametrilor acestora

De asemenea nu fost neglijate activităţile de creştere a competenţei profesionale mai ales a

tinerilor doctoranzi care fac parte din echipa

Icircn continuare se prezintă pe scurt conţinutul acestor contribuţii grupate pe direcţiile de cercetare

principale ale proiectului precum şi celelate rezultate ale proiectului

1 Elaborarea şi studiul de noi modele matematice complexe pentru diferite stadii de maturizare

a celulelor sanguine cu luarea icircn considerare a tratamentului şi a competiţiei dintre celule

sănătoase şi bolnave Modelarea acţiunii sistemului imunitar icircn condiţii de tratament

(lucrările [62012] [122012][72014] [12013] [142012] [82013]12014]

[32014][112013] [132013] [42012] [132012] [92013][22014] [102013]

[122013][62015] [152013] [152014][92015] [172014] [142014][82015]

[162014][102015] [192014] [52015] [72015] [152015] [192015] [22016]

[32016] [92016][202016] [112016] [212016])

2 Controlul optimal al tratamentului cu luarea icircn considerare a tratamentului şi a competiţiei

dintre celule sănătoase şi bolnave şi a influenţei răspunsului sistemului imunitar (lucrările

[162012] [22013] [172012][42015] [162013][232014] [172015] [202015])

3 Studiul existenței soluțiilor periodice icircn modele cu tratament periodic și parțial a celui

privind studiul ecuațiilor cu icircntacircrziere (lucrarile [22012] [52012] [142013] [102016]

[162016] [222016])

4 Studiul oscilaţiilor forţate pentru ecuaţii liniare şi neliniare de tip neutru teoreme generale

pentru oscilaţii forţate icircn cazul non-critic Teoreme de tip Malkin pentru pentru ecuații

diferențiale funcţionale neutrale (lucrările [182012] [132014] [212014] [222014]

[182015] [122015] [132015] [242015] [72016] [152016] [82016])

5 Estimarea parametrilor modelelor matematice cu specificitate pentru pacienți individuali

utilizacircnd date genomice publice Analiza datelor genomice publice și determinarea

principalelor subclase ale bolii Corelarea răspunsului la tratament cu determinări genomice

(lucrările [102012] [112012] [152012] [62014][122014] [122016] [192016])

6 Obţinerea de rezultate teoretice asupra ecuaţiilor şi incluziunilor diferenţiale (lucrările

[12011] [32012] [82012] [92012] [52013] [62013] [72013] [82014] [172013]

[182013][112014] [192013] [52014] [102014] [92014] [202014]

[182014][142015] [12015] [22015] [32015] [222015] [162015] [42016]

[142016])

7 Studiul unor modele matematice noi Contribuții la sinteza controlului optimal (lucrările

[72012] [32013] [42013] [422015] [432015] [52016] [62016] [172016])

5

8 Modele biologice similare (lucrările [112015] [212015] [132016] [182016])

9 Prezentarea seminarului interdisciplinar de modelare matematică şi biologie moleculară

10 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie din baza de date

icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei cronice sau

acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări genomice

11 Creşterea competenţei profesionale

12 Anexa 1 ndash lista completă a publicaţiilor si a conferintelor

13 Anexa 2 ndash lista prezentărilor in cadrul seminarului interdisciplinar de la Fundeni

1 Elaborarea și studiul de noi modele matematice complexe pentru diferite stadii de

maturizare a celulelor sanguine cu luarea icircn considerare a tratamentului și a competiţiei

dintre celule sănătoase şi bolnave Modelarea acţiunii sistemului imunitar icircn condiţii de

tratament

Leucemia este un tip de cancer caracterizat printr-o proliferare anormală a celulelor sanguine

cauzată de modificări patologice ale hematopoiezei Hematopoieza este procesul de producție a

tuturor tipurilor de celule sanguine care include formarea dezvoltarea și diferențierea acestora

La originea tuturor celulelor sanguine sunt celulele stem hematopoietice

Cacircnd o celulă stem intră icircn ciclu de diviziune aceasta poate suferi trei tipuri de diviziune

Diviziunea simetrică sau auto-reinnoirea ceea ce icircnseamnă că de la o celula stem după

divizare vor apărea două celule stem identice

Diviziunea asimetrică - de la o celula stem va rezulta o celulă stem si o celulă mai

diferențiată (precursor)

Diferențierea simetrică - dintr-o celulă stem vor rezulta douăcelule progenitoare

Icircn general cele trei tipuri de divizare coexista S-a observat că icircntr-un micromediu de celule

stem hematopoietice sănătoase diviziunea asimetrică predomină icircntr-o proporție de peste 90 icircn

timp ce probabilitatea de diferențiere simetrică este foarte mică Icircn contrast cu celulele stem

hematopoietice sănătoase la celulele stem hematopoietice leucemice predominant este procesul

de reicircnnoire simetrică Luarea in considerare a acestor procese este esentiala in descrierea

modelelor de hematopoieza respectiv de leucemie si este o contributie originala a proiectului

La originea tuturor celulelor sanguine sunt celulele stem hematopoietice Capacitatea unei celule

hematopoietice de a prolifera scade icircn timpul procesului de diferențiere și maturare astfel icircncacirct o

celulă matură pierde această capacitate Celulele cu capacitatea de auto-reinnoire sunt numite

celule bdquostem-likerdquo Leucemia este un tip de cancer caracterizat pricircntr-o proliferare anormală a

celulelor sanguine determinată de modificări patologice ale hematopoiezei Există mai multe

tipuri de leucemii clasificate icircn funcție de tipul și de vacircrsta celulelor implicate icircn transformarea

malignă astfel icircncacirct pot fi leucemii mieloide sau limfoide acute sau cronice Unul dintre tipurile

cele mai studiate de leucemie este leucemia mieloida cronica (LMC) Boala se crede că provine

de la o celulă stem hematopoietica icircn prima fază de dezvoltare o anomalie cromozomiala fiind

responsabilă pentru inițierea bolii Această anomalie este o translocație reciprocă icircntre

cromozomul 9 și cromozomul 22 consecința fiind apariția unui cromozom 9 mai mult decacirct icircn

cazul normal și a unui cromozom 22 mai scurt decacirct icircn cazul normal (numit cromozomul

6

Philadelphia - Ph) Ca urmare a acestui proces o genă de fuziune provoacă producerea unei

proteine anormale tirozin kinaza numita BCR-ABL Cercetările din ultimele decenii au

demonstrat că BCR-ABL este cauza patogenezei LMC și că activitatea tirozin kinazei este

esențială pentru capacitatea BCR-ABL de a transforma celulele normale icircn celule hematopoietice

leucemice

Majoritatea cazurilor sunt diagnosticate icircntr-o fază cronica inițială caracterizată prin proliferarea

crescută a celulelor și acumularea de celule mieloide imature pe parcursul mai multor ani Dacă

nu sunt tratate cazurile de LMC progresează inevitabil către o fază accelerată șisau fază

blastică Tratamentul LMC a fost revoluționat de descoperirea unor inhibitori specifici ai tirozin

kinazei (TKI) care vizează oncoproteina BCR-ABL TKI inhibă selectiv acțiunea BCR-ABL și

icircn consecință reprimă activitatea tirozin kinazei Cel mai important TKI este Imatinib care are

un rezultat foarte bun icircn cazul icircn care tratamentul nu este icircntrerupt Medicamentul are o eficiență

terapeutică ridicată puticircnd avea ca efect remisia hematologică citogenetică și moleculară la cei

mai mulţi dintre pacienti Icircn ciuda acestor rezultate incurajatoare icircn tratamentul LMC o

problemă importantă este apariția rezistenței la tratamentul cu Imatinib la unii pacienți

Procesul de hematopoieză implicacircnd ciclul celular poate fi descris pricircntr-un model cu feedback

care utilizează ecuații diferențiale cu icircntacircrziere pentru a modela evoluția icircn timp a populațiilor

celulare implicate Un model mai realist ia icircn considerare interacțiunea dintre celulele bolnave și

cele sănătoase punand icircn evidenţă patru densități celulare care variază icircn timp (variabile de

stare) populația de celule bdquostem-likerdquosănătoase populația de celule mature sănătoase populația

de celule bdquostem-likerdquo leucemice și populația de celule mature leucemice Modelul propus

utilizează valori ale parametrilor specifice pentru celulele sănătoase și respectiv leucemice

Competiția icircntre celulele sănătoase și bolnave este introdusa icircn funcțiile Hill ce descriu

feedback-ul procesului de auto-reinnoire și de diferențiere Icircn acest caz al competiţiei feedback-

ul depinde de numărul total de celule (sănătoase și bolnave) Tratamentul poate fi introdus de

asemenea acționacircnd icircn mod special la apoptoza la auto-reinnoire și pe ratele de diferențiere

Dezvoltarea unui cadru matematic pentru a descrie principiile fundamentale care duc la inițierea

leucemiei și extinderea ei poate imbunatati o icircnțelegere cantitativă a biologiei cancerului

Modelele matematice pot fi folosite pentru a studia inițierea si progresul bolii precum și

răspunsurile la terapie Intelegerea dinamicii celulelor canceroase icircn timpul terapiei crează

premiza unor previziuni cantitative precise cu privire la succesul sau eșecul tratamentului

datorită rezistenței organismului la tratament

Un astfel de model model cu feedback care utilizează ecuații diferențiale cu icircntacircrziere (DDE)

pentru celule stem a fost inițiat de M C Mackey and L Glass Cacircnd modelul se concentrează pe

o singură linie de celule mature leucocite icircn cazul LMC trebuie să fie luate icircn considerare icircn

model două icircntacircrzieri și anume τ1 durata ciclului celular al celulelor stem și τ2 timpul necesar

pentru maturare O reprezentare schematică a acestor interacțiuni și a termenilor implicați este

prezentată mai jos icircn figura 1

7

Figura 1 O reprezentare schematică a interacțiunilor și a termenilor implicați icircn model

Evoluția icircn timp a populației de celule stem este dependentă de pierderile prin apoptoza

(moartea celulelor) și prin intrarea icircn ciclul celular (incluzacircnd toate tipurile de proliferare auto-

reinnoire diviziune asimetrică și diferențiere) și de cacircștigurile care apar din cauza celulelor stem

care au intrat icircn ciclul celular icircn urmă cu τ1 unitați de timp pentru a consolida populația de celule

bdquostem-likerdquo printr-un proces de auto-reinnoire sau diviziune asimetrică Evoluția icircn timp a

populației mature depinde de pierderile prin apoptoza și de cacircștigurile provenite din procesul de

diferențiere șisau diviziune asimetrică a celulelor stem Un factor de amplificare AN este utilizat

pentru a descrie procesul de multiplicare printr-o serie de diviziuni pacircnă cacircnd acestea devin

celule mature Icircn modelarea evoluției populațiilor de celule LMC se poate lua icircn considerare

efectul terapeutic

Un model mai realist ia icircn considerare interacțiunea dintre celulele bolnave si cele sănătoase

punand icircn evidenta patru densități celulare care variază icircn timp (variabile de stare ) x1 - populația

de celule bdquostem-likerdquo sănătoase x2 - populația de celule mature sănătoase y1 - populația de celule

bdquostem-likerdquo leucemice și y2 - populația de celule mature leucemice Modelul propus utilizează

valori ale parametrilor specifice pentru celulele sănătoase si respectiv leucemice Competiția

icircntre celule sănătoase si bolnave este introdusa icircn funcțiile Hill ce descriu feedback-ul procesului

de auto-reinnoire si de diferentiere Icircn acest caz al competitie feedback-ul depinde de numărul

total de celule (sănătoase si bolnave)

Un model mai complex include şi acțiunea sistemului imunitar (a se vedea figura 2) Sistemul

imunitar joacă un rol vital icircn evoluţia bolii canceroase Numărul de ecuații crește precum și

numărul de icircntacircrzieri care trebuie să fie luate icircn considerare Mai multe tipuri noi de bucle de

feedback controleaza interacțiunea dintre diversele linii ale sistemului imunitar La acest tip de

model este original modul in care este modelat feedback-ul sistemului imunitar

8

Cele mai recente progrese icircn imunologia cancerului sugerează că atacirct imunitatea innăscută cacirct și

cea dobacircndită sunt implicate icircn sistemele de apărare icircmpotriva cancerului Răspunsul imun la

leucemie este bine documentat prin studii clinice și experimentale Icircn LMC celulele leucemice

exprimă antigeni care sunt imunogeni și pot fi recunoscuţi de celulele T citotoxice (numite

celulele T CD8+ sau CTL) Unele experimente au aratat că celulele T CD8+ specifice leucemiei

au fost capabile sa elimine celulele stem leucemice icircn vitro iar icircn vivo icircntr-un cadru cu

icircncărcătură leucemica minimă Deși rolul celulelor T - CD4 + icircn leucemie este mai puțin clar

unii autori susțin că unii pacienți cu LMC sub remisie indusă de imatinib dezvolta un raspuns

imun anti-leucemic care implică atacirct celulele T CD4+ cacirct și cele de tip CD8+ Prin urmare

evoluția celulelor T poate reprezenta un factor cheie icircn dinamica celulelor leucemice

Deși icircn LMC terapia ţintită molecular duce la un răspuns clinic pozitiv rezistența la tratament

este o adevarata provocare Noi progrese icircn imunoterapia cancerului sugerează că sistemul imun

joacă un rol fundamental icircn răspunsul la terapie și prin urmare poate fi folosit ca un instrument

pentru a preveni sau vindeca cancerul Imunoterapia ar trebui considerată ca o terapie

complementară Scopul său este de a crește eficiența răspunsului imun icircmpotriva cancerului

influenţacircnd indirect celulele canceroase Terapiile pe baza de celule T s-au dovedit a stimula

capacitatea organismului de a lupta icircmpotriva a trei tipuri de cancer leucemie limfom și

cancerul de sacircn Prin urmare un model care include dinamica celulelor T poate servi pentru a

evalua potențialul imunoterapiei icircn LMC

Diferite variante de model ce includ influenta sistemului imunitar sunt propuse și studiate

Modelul cu nouă ecuaţii care ia icircn considerare şi competiţia celulelor leucemice cu celulele

sănătoase (două ecuaţii descriu populaţiile stem şi mature sănătoase două ecuaţii descriu

populaţiile stem şi mature leucemice iar celelalte cinci descriu influenţă diverselor linii

celulare ale sistemului imunitar - celule T CD4+ celule T CD8+ Tregs APC-uri naiumlve şi

effectoare) (vezi figura 4)

Modelul cu şapte ecuaţii (două ecuaţii descriu populaţiile stem şi mature leucemice iar

celelalte cinci descriu influenţă diverselor linii celulare ale sistemului imunitar - celule

CD4+T celule CD8+T Tregs APCs-uri naiumlve şi effectoare)

Modelul cu cinci ecuații care ia icircn considerare competiția cu celulele sănătoase dar introduce

o influentă mai simplă a sistemului imun (două ecuații descriu populațiile stem și măture

sănătoase două ecuații descriu populațiile stem și măture leucemice și o singură ecuație

descrie influentă sistemului imunitar luindu-se Icircn considerare acțiunea limfocitelor T) (vezi

figură 3)

Modelul cu unsprezece ecuații care ia icircn considerare icircn plus față de modelul cu 9 ecuații două

ecuații ce descriu farmacokineza Imatinibului O extensie similară a fost studiată și pentru

modelul cu cinci ecuații

9

Figura 2 Influența sistemului imunitar asupra celulelor leucemice

Figura 3 Dinamică liniilor celulare icircn modelul cu răspuns simplu al sistemului imunitar

(modelul cu cinci ecuaţii diferenţiale) Comparaţie icircntre evoluţia populaţiilor de celule cu

tratament şi fără tratament icircn două cazuri diferite de manifestare a bolii

10

Figura 4 Dinamică liniilor celulare icircn modelul cu răspuns complex al sistemului imunitar

(modelul cu nouă ecuaţii diferenţiale) Comparaţie icircntre evoluţia populaţiilor de celule cu

tratament şi fără tratament icircn două cazuri diferite de manifestare a bolii

Tratamentul poate fi introdus de asemenea acționacircnd icircn mod special la apoptoza la auto-

reinnoire si pe ratele de diferențiere Un exemplu este icircn simulările de mai jos icircn figura 5 unde

se poate vedea evoluția celulelor sănătoase și leucemice cacircnd un tratament constant este

considerat (si eventual intrerupt după un număr de zile) Icircn figură 6 se poate vedea o comparație

icircntre evoluția cu și fără tratament icircn două cazuri diferite de evoluție a tratamentul poate fi

introdus de asemenea acționacircnd icircn mod special la apoptoza la auto-reicircnnoire și pe ratele de

diferențiere (icircn figură 1 se poate observa evoluția sistemului cu și fără tratament)

11

Figura 5 Evoluția celulelor sănătoase și leucemice cacircnd un tratament constant este aplicat

Figura 6 Influenta tratamentului icircn doua cazuri diferite de manifestare a bolii

Icircn articolul [62012] ldquoStability and bifurcation in a model for the dynamics of stem-like cells in

leukemia under treatmentrdquo este introdus un nou model matematic pentru dinamica celulelor

leucemice sub tratament Pentru model sunt utilizate ecuațiile diferențiale cu icircntacircrziere de tipul

Makey-Glass incorporacircnd icircn același timp și legea Goldie-Coldman Deoarece rezistența la

tratament este propagată de către celule ce au capacitatea de auto-reicircnnoire se studiază o

populație de celule de tip stem Sunt găsite stările de echilibru și este investigată stabilitatea

acestora

Icircn lucrarea [122012][72014] ldquoStability analysis of equilibria in a delay differential equations

model of CML including asymmetric division and treatmentrdquo este considerat un sistem de

ecuații diferențiale doi-dimensional cu două icircntacircrzieri ce modelează dinamica celulelor de tip

stem și a celulelor albe sangvine icircn Leucemia Cronică Mieloida sub tratament Se investigheaza

stabilitatea punctelor de echilibru și este demonstrată apariția soluțiilor periodice sub formă

ciclurilor limită că rezultat al unei bifurcații Hopf Modelul consideră toate cele trei tipuri de

diviziune a celulelor stem (diviziune asimetrică reicircnnoire simetrică și diferențiere simetrică) iar

rezistența la tratament este considerată prin intermediul legii Goldie-Coldman

Icircn articolul [12013] ldquoStability analysis in a model for stem-like hematopoietic cells dynamics in

leukemia under treatmentrdquo se studiază o ecuație diferențială cu icircntacircrziere icircn timp care modelează

evoluția unei leucemii sub tratament Modelul ia icircn considerare toate cele 3 tipuri de diviziune ce

pot apărea la celulele stem (diviziune asimetrică diferențiere simetrică și autoreinnoire

simetrică) iar efectul rezistenței la medicament este luat icircn considerare prin intermediul legii

Goldie-Coldman Se investigheaza stabilitatea punctelor de echilibru și existența bifurcațiilor

Hopf

12

Icircn prezentarea [142012] ldquoStability analysis of equilibria in a delay differential equations model

of hematopoiesis including asymmetric divisionrdquo sunt luate icircn considerare două linii de celule

hematopoietice celule de tip stem (inclusiv progenitori) și celule mature de tip leucocite

Celulele de tip stem se caracterizează prin capacitatea de auto-reicircnnoire și de diferențiere Acest

lucru poate fi un proces simetric cacircnd ambele celule fiice merg pe calea de diferențiere sau unul

asimetric cicircnd o singură celulă revine icircn compartimentul celulor stem iar cealaltă merge pe

calea de diferențiere angajată Modelul urmează liniile din articolele lui Mackey cu diferența

notabilă că ia icircn considerare cele trei tipuri de diviziune a celulelor stem Evoluția celulelor este

analizată și este investigată apariția bifurcațiilor Hopf

Icircn lucrarea [82013][12014] ldquoExistence and stability of limit cycles in a two-delays model of

hematopoiesis including asymmetric divisionrdquo este considerat un model al hematopoiezei cu

doua ecuații diferențiale cu două icircntacircrzieri care descrie dinamica celulelor de tip stem și a celulor

albe din sacircnge Se studiaza stabilitatea echilibrelor și apariția unor soluții periodice de tip ciclu

limită ca rezultat al unei bifurcații Hopf icircn anumite condiții Toate cele trei tipuri de diviziunea

celulelor stem (diviziunea asimetrică reicircnnoirea simetrică și diferențierea simetrică) sunt

prezente icircn model

Icircn lucrarea [32014] ldquoA study on stability and medical implicațions for a complex delay model

for CML with cell competition and treatmentrdquo se studiaza un model matematic complex care

descrie dinamica populației de celule leucemice și normale (de tip stem și mature) icircn leucemia

mieloida cronica (LMC) Acest model este un sistem de ecuații diferențiale de icircntacircrziere care

icircncorporează trei tipuri de diviziune celulara Icircn model este luata icircn considerare competiția icircntre

populațiile normale si canceroase care interactioneaza intr-un compartiment comun Se

caracterizează stările de echilibru ale sistemului iar rezultatele simularilor numerice sunt

interpretate din punct de vedere medical

Icircn lucrarea [112013] ldquoHopf bifurcations in a model of leokopoiesis including asymmetric

divisionrdquo este luat icircn considerare un model cu ecuații diferențiale cu icircnticircrziere de tip Mackey ce

descrie evoluția populatiei de celule albe din sacircnge Ecuația ce descrie dinamica

compartimentului celulelor stem este modificată pentru a lua icircn considerare toate posibilitățile de

diviziune ale celulelor stem Este analizată stabilitatea punctelor de echilibru și se dovedește

existenta unor bifurcații Hopf icircn anumite condiții Se determină coeficientul Lyapunov precum și

alți parametri care descriu ciclul limită Aceste formule impreună cu simulări numerice sunt

folosite pentru a demonstra influența pe care procentul de diviziune asimetrică o are asupra

stabilitătii și asupra perioadei ciclului limită

Icircn prezentarea [132013] ldquoStability and Hopf bifurcations for a delay model of CML with cell

competition and treatment in a modelrdquo se studiaza un model matematic complex care descrie

dinamica populației de celule leucemice și normale (de tip stem și diferențiate) icircn leucemia

mieloida cronica (LMC) Acest model este un sistem de ecuații diferențiale cu intirziere care

icircncorporează trei tipuri de diviziune celulară si competiția icircntre populațiile normale si canceroase

Icircn compartimentele comune pentru ambele tipuri de celule Se caracterizează anumite stari de

echilibru ale sistemului și se analizeaza apariția bifurcatiilor Hopf icircn aceste conditii Rezultatele

numerice sunt discutate din perspectiva interpretarii lor medicale

Icircn lucrarea [42012] ldquoA delay differential equations mathematical model for the immune

response in leukemiardquo se dezvolta un model matematic pentru studiul dinamicii Leucemiei

13

Cronice Mieloide Este luat icircn considerare procesul de diviziune asimetrică a celulelor de tip

stem si raspunsul sistemului imunitar la leucemie accentul cazand pe dinamica celulelor

citotoxice CD8+ Modelul poate fi utilizat pentru o mai buna intelegere a evolutiei bolii si pentru

dezvoltarea de noi strategii terapeutice

Lucrarea [132012] ldquoStability analysis of a feedback model for the immune system in leukemiardquo

porneste de la contributiile lui Kim et al (2009) Modelul nostru are scopul de a modela

răspunsul imun anti-leucemic icircn evoluția a două populații de celule leucemice celulele

leucemice de tip stem care se pot divide atacirct simetric cacirct si asimetric și celulele diferențiate pe

linia de leucocite Simularea modelului de leucemie mieloida cronica (LMC) fără a include

tratament sugerează că raspunsul anti-leucemie al celulelor T (implicacircnd atacirct celule CD4+ cacirct si

celule CD8 T) ar putea juca un rol important icircn dinamica de LMC pentru un timp

Icircn lucrarea [92013][22014] ldquoStability analysis of a feedback model for the action of the

immune system in leukemiardquo este cercetat un model matematic care cupleaza dinamica celulelor

stem si a leucocitelor mature icircn leucemie cu cea a sistemului imunitar Modelul este descris de

un sistem de șapte ecuații diferențiale cu icircntacircrziere cu șapte icircntacircrzieri Trei puncte de echilibru

E0 E1 E2 sunt evidențiate Stabilitatea și existența bifurcație Hopf pentru punctele de echilibru

sunt investigate Icircn analiza modelului rata de diviziune asimetrică și rata de diviziune simetrică

sunt foarte importante

Icircn prezentarea [102013] ldquoA feedback model for the immune response in leukemia considering

asymmetric division of stem-like cellsrdquo urmacircndu-se icircn linii generale modelul dezvoltat recent

icircntr-o serie de lucrări de Kim Lee și Levi se prezinta un nou model care are scopul de a descrie

racircspunsul imun anti-leucemic icircn raport cu evoluția a două populații de celule leucemice celule

de tip stem care sunt considerate a se divide atacirct simetric cacirct si asimetric și celule mature

diferențiate pe linia de leucocite Dinamica celulelor leucemice este descrisă de ecuații

diferențiale de icircntacircrziere la fel ca icircn articolele lui Mackey Icircntacircrzieri pot să apară și la evoluția

diferitelor tipuri de celule ale sistemului imunitar Alte diferențe notabile fata de modelele

existente se refera la modul icircn care efectul autocrină și de stimulare a celulelor T citotoxice de

celule T helper sunt incluse icircn model

Icircn prezentarea [122013][62015] ldquoModelling the immune response in leukemiardquo este investigat

un model matematic care imbina dinamica celulelor stem si a leucocitelor mature icircn leucemie cu

influenta sistemului imunitar Evoluția celulelor hematopoietice este modelată cu ecuații

diferențiale cu icircntacircrziere de tip Mackey cu diferența notabilă că toate tipurile de diviziune a

celulelor stem sunt incorporate Icircn sistem Pentru sistemul imunitar icircn afara unor ecuații de bază

introduse de către Kim Lee și Levy considerăm un raspuns imun antileucemic icircn model De

asemenea interacțiunile complexe dintre componentele sistemului imunitar cum ar fi efectul

autocrin stimularea celulelor T citotoxice de catre celulele T-helper și procesul regulator sunt

introduse icircntr-un mod diferit icircn comparatie cu alte modele Analiza de stabilitate a echilibrelor

modelului este completată de simulări numerice

Icircn prezentarea [152013] ldquoHopf bifurcations in models for blood cells evolution in leukemia

considering competition feedback action of the immune system and treatment este considerat

un model pentru evoluția populatiei de celulele stem și a populatiei de leucocite mature Un

sistem de două ecuații diferențiale de icircntacircrziere inițiat de către Mackey-Glass icircn 1977 este folosit

icircn mod tradițional dar cu diferența notabilă dată de luarea icircn considerare a diviziunii asimetrice

14

Analiza stabilitătii echilibrelor dezvăluie apariția unei bifurcatii Hopf Stabilitatea ciclurilor

limită este investigata folosind forme normale și calculul coeficientului de Lyapunov Se

analizează influența unui tratament cu doză constantă considerat icircn model asupra

comportamentului soluțiilor Cacircnd este introdusă acțiunea sistemului imunitar icircn model

complexitatea sistemului creste considerabil dimensiunea sistemului devine 7 și mai multe

funcții regulatorii sunt luate icircn considerare Analiza stabilității și existența de bifurcatii Hopf sunt

investigate icircn acest cadru Studiul teoretic este completat de simulări numerice

Icircn lucrarea [152014][92015] ldquoA model for competition between cell lines in leukemia under

treatmentrdquo se studiază un model cu patru ecuații diferențiale cu icircnticircrziere care ia icircn considerare

evoluția a patru populații celulare icircn leucemii tinindu-se cont și de influențele tratamentului

asupra diverselor tipuri de celule Astfel sunt luate icircn considerare două populații de celule stem și

celule progenitor care-și mai păstrează capacitatea de reinoire (sănătoase și bolnave) și două

populații de celule mature (sănătoase și bolnave) și cele trei tipuri de diviziune ale celulelor de

tip stem autoreinoire diviziune asimetrică și diferențiere Se consideră că tratamentul

influențează atacirct rata de proliferare cacirct și apoptoza celulelor de tip stem și mature Accentul se

pune icircn special pe stabilirea parametrilor relevanți pentru manifestările acute sau cronice ale

leucemiei și asupra diferitelor strategii de tratament (icircntreruperea tratamentului după obținerea

remisiei bolii schimbarea dozei de tratament)

Icircn lucrarea [172014] ldquoStability analysis of a complex time-delay system for leukemiardquo se

caracterizează punctele de echilibru și proprietățile lor de stabilitate pentru un sistem complex

neliniar de ecuații diferențiale cu multiple icircnticircrzieri pentru modelarea evoluției populațiilor

celulare icircn leucemie Icircn model este luată icircn considerare competiția pentru spațiu dintre celulele

sănătoase și cele bolnave precum și cele trei tipuri de diviziune celulară caracteristice celulelor

de tip stem Se ține cont de faptul că la celulele stem hematopoietice leucemice predominant este

procesul de reicircnnoire simetrică spre deosebire de celulele sănătoase la care este predominant

procesul de diviziune simetrică Rezultatele numerice și simulările modelului sunt discutate icircn

relație cu implicațiile clinice ale modelului propus

Icircn lucrarea [142014][82015] ldquoParameter analysis for a mathematical model of the immune

system in leukemiardquo pornindu-se de la un model care descrie dinamică celulară Icircn cazul

Leucemiei Mieloide Cronice (CML) luindu-se icircn considerare acțiunea diverselor linii celulare ale

sistemului imun se face analiza influenței parametrilor asupra evoluției CML Modelul constă

din șapte ecuații diferențiale cu șapte icircnticircrzieri Procesele fiziologice sunt modelate utilizindu-se

funcții de feedback adecvate variația parametrilor din aceste funcții influențicircnd evoluția bolii

CML Simulările numerice pun icircn evidență evoluția bolii icircn diverse situații și opțiunile de

tratament posibile

Icircn lucrarea [162014][102015] ldquoA complex model for the action of the immune system and the

competition between cell populations in leukemiardquo este descris un model complex ce descrie

răspunsul adaptiv al sistemului imunitar Icircn cazul leucemiei luindu-se icircn considerare și competiția

dintre populațiile celulare sănătoase și bolnave Modelul este descris de un sistem cu nouă ecuații

diferențiale cu icircnticircrzieri Intirzierile corespund duratei ciclului celular pentru diversele tipuri de

celule implicate Icircn acest model la estimarea parametrilor s-a ținut cont de de date clinice Este

luat icircn considerare și faptul că celulele leucemice de tip stem tind să se reinoiasca simetric spre

deosebire de celulele sănătoase de același tip care se divid predominant asimetric De asemenea

icircn sistem sunt luați icircn considerare o varietate de agenți ai sistemului imunitar incluzicircnd celule T

15

CD4+ celule T CD8+ Tregs APCs-uri naiumlve și effectoare Este analizată existența unor puncte

de echilibru și este investigată stabilitatea lor

Icircn lucrarea [192014] ldquoA model with competition between the cell lines and the action of the

immune system in leukemia under treatmentrdquo modelul de bază care ia icircn considerare competiția

dintre celulele sănătoase și bolnave de tip stem și măture este extins prin luarea icircn considerare a

influenței sistemului imunitar prin intermediul limfocitelor T Modelul care are cinci ecuații este

de tipul celui folosit de Mackey și colaboratorii săi dar cu notabilă diferență că ia icircn considerare

varietatea tipurilor de diviziune celulară caracteristică celulelor de tip stem competiția icircntre

populațiile celulare sănătoase și bolnave și influența tratamentului Tratamentul cu imatinib este

introdus icircn model cu efecte asupra apoptozei celulelor de tip stem pentru ambele linii celulare

sănătoase și bolnave precum și asupra apoptozei celulelor mature Rată proliferării celor două

tipuri de celule bolnave de tip stem și mature este influentată de asemenea de tratament Analiză

stabilitătii punctelor de echilibru și rezultatele simulărilor numerice pun icircn evidentă diverse

manifestări cronice și acute ale bolii

Lucrarea [52015] ldquoA Lyapunov-Krasovskii Functional for A Complex System of Delay-

Differetial Equationsldquo introduce un model complex care descrie concurenţa icircntre populaţiile de

celule sănătoase şi leucemice şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei leucemiei Sistemul

propus este alcătuit din cinci ecuaţii diferenţiale cu icircntacircrzieri pornindu-se de la o abordare de tip

Mackey-Glass Principalele rezultate ale acestei lucrări constau icircn determinarea unor condiţii

suficiente de stabilitate liniară pentru un punct de echilibru netrivial Aceste condiţii apar din

construcţia unei funcţionale Lyapunov-Krasovskii

Icircn lucrarea ldquoStability analysis of some equilibria icircn a time-delay model for cell dynamics icircn

leukemia including the action of the immune system [72015] se analizează proprietăţile de

stabilitate ale unui model complex neliniar de ecuații diferențiale cu cinci icircntacircrzieri care descrie

evoluţia populaţiilor de celule icircn leucemie Modelul include acţiunea sistemului imunitar şi ia icircn

considerare concurenţa pentru spaţiu dintre populaţiile de celule sănătoase şi leucemice Cele trei

tipuri de diviziune pe care o celulă stem le poate suferi diviziunea asimetrică de auto-reicircnnoirea

şi diferenţierea sunt de asemenea luate icircn considerare Rezultatele numerice şi simulările sunt

discutate icircn raport cu implicațiile clinice ale modelului propus

Modelul complex studiat icircn lucrarea [152015] A Complex Model for Blood Cells Evolution icircn

Chronic Myelogenous Leukemia ia icircn considerare concurenţa icircntre populaţiile sănătoase şi

leucemice stem progenitoare şi mature şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei bolii

leucemice Modelul este descris de un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri icircntr-o abordare

de tip Mackey modificată cu luarea icircn considerare a diviziunii asimetrice şi a a funcţiilor de

feedback pentru acţiunea sistemului imunitar Lucrarea studiază condiţiile analitice de stabilitate

a unui tip de punct de echilibru Acest lucru permite determinarea valorilor parametrilor care

asigură stabilitatea locală sau instabilitatea sistemului Deasemenea este investigată influenţa

sistemului imunitar asupra populaţiilor de celule leucemice şi sunt prezentate simulări numerice

ale modelului

Icircn prezentarea [192015] Stability analysis of some equilibrium points icircn a complex model for

blood cellsrsquoevolution icircn CML este prezentat un model complex de Leucemie Mieloida Cronică

(LMC) Modelul complex consideră concurenţa icircntre populaţiile sănătoase şi leucemice stem şi

mature şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei leucemiei Modelul este descris de un sistem

16

de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri icircntr-o abordare de tip Mackey modificată cu luarea icircn

considerare a diviziunii asimetrice şi a a funcţiilor de feedback pentru acţiunea sistemului

imunitar Această cercetare este axată pe analiză stabilităţii liniare a unor puncte de echilibru

Deoarece ecuaţiile caracteristice pentru anumite puncte de echilibru sunt foarte complexe este

cercetată existenţa unei funcţionale Lyapunov-Krasovskii De asemenea este introdus

tratamentul cu Imatinib icircn model şi sunt investigate noi proprietăţi de stabilitate

Icircn lucrarea ldquoStability analysis of some equilibria in a time-delay model for cell dynamics icircn

leukemia including the action of the immune systemrdquo ([22016]) se analizează stabilitatea unui

sistem complex nelinear cu 5 ecuații cu multiple icircnticircrzieri destinat modelării evoluției

populațiilor de celule icircn leucemie Modelul include acțiunea sistemului imunitar De asemenea

este luată icircn considerare competiția pentru spațiu icircntre populațiile de celule sănătoase și bolnave

Sunt considerate toate tipurile de diviziune celulară ale celulelor stem diviziunea asimetrică

autoreinoirea si diferențierea Rezultatele numerice și simulările sunt discutate icircn relație cu

implicațiile clinice ale modelului propus

Icircn articolul ldquoStability analysis of some equilibria in a time-delay model for competition of

leukemia and healthy cells in CMLrdquo ([32016]) sunt analizate proprietățile de stabilitatea ale

unor echilibre pentru un sistem neliniar complex ce descrie un model matematic pentru evoluția

populațiilor de celule icircn Leucemia Mieloidă Cronică Sunt luate icircn considerare mai multe tipuri

de diviziune ale celulelor stem precum și competiția icircntre celulele sănătoase și cele bolnave icircn

boală leucemica Rezultatele numerice obținute sunt interpretate din punct de vedere clinic

Icircn lucrarea ldquoA comparison between the stability properties in a DDEs model for leukemia and in

the modified fractional counterpartlrdquo ([92016][202016]) sunt investigate proprietățile dinamice

ale unui model de ecuații diferențiale cu icircnticircrziere pentru leucemie și aceste proprietăți sunt

comparate cu cele ale unui model echivalent descris cu ecuații fracționare de ordinul unu icircn care

se utilizează derivată Caputo Icircn articol este prezentată o analiză detaliată a stabilității punctelor

de echilibru și sunt discutate diferențele dintre cele două tipuri de abordări Simulări numerice

ilustrează rezultatele teoretice obținute

Icircn lucrarea ldquoA complex model for cell evolution in CML incorporating treatment and the action

of the immune systemrdquo ([112016]) este utilizat un model cu ecuații diferențiale cu icircnticircrzieri care

descrie evoluția populațiilor de celule sănătoase și bolnave icircn Leucemia Mieloida Cronică

Acțiunea sistemului imunitar este inclusă icircn model Două tipuri de celule sănătoase și respectiv

bolnave sunt luate icircn considerare stem-like și mature Efectele tratamentului sunt prezente prin

intermediul unor funcții ce depind de concentrația medicamentului icircn compartimentul plasmatic

și icircn alte țesuturi Ecuațiile ce descriu farmacokineza medicamentului sunt incorporate icircn model

Icircn prezentarea ldquoA complex model for cell evolution in hematological diseases incorporating

treatment competition and the action of the immune systemrdquo ([212016]) un model cu ecuații

diferențiale cu icircntacircrziere este utilizat pentru evoluția celulelor sănătoase și leucemice sub

acțiunea sistemului imunitar Două tipuri de celule sănătoase și leucemice stem-ca și mature

sunt luate icircn considerare icircn competiție Efectele tratamentului sunt prezente prin funcții care

depind de concentrația medicamentului icircn compartimentul plasmatic și icircn alte țesuturi

Echilibrele sistemului sunt determinate și stabilitatea lor este investigată

Pentru toate aceste tipuri de modele s-a făcut atacirct o analiză calitativă a stabilității echilibrelor

(vezi exemplul din figura 7 asupra analizei stabilității) a condițiilor de apariție a unor soluții

17

periodice sau a ciclurilor limită datorită bifurcațiilor Hopf A fost evidențiat rolul anumitor

parametri ai modelului de dinamică celulară icircn existența bifurcației Hopf și icircn stabilitatea

ciclurilor limită Icircn studiul existenței soluțiilor periodice pentru modelele construite s-a luat icircn

considerare inclusiv influența tratamentului Punerea icircn evidența a comportamentului oscilatoriu

poate fi importantă icircn alegerea unui tratament adecvat evoluției specifice a bolii Simulări

numerice au pus icircn evidența comportamentul modelelor pentru diverse configurații de parametri

Figura 7 Influența modificării unui parametru (rata de proliferarea celulelor leucemice)

asupra hărților de stabilitate

18

2 Controlul optimal al tratamentului cu luarea icircn considerare a tratamentului și a

competiţiei dintre celule sănătoase și bolnave și a influenţei raspunsului sistemului

imunitar

Influenţa tratamentului icircn modelele matematice pentru leucemie a fost tratată şi ca problemă de

control optimal (vezi figura 8 pentru un exemplu) Abordarea se bazează pe principiul maximului

al lui Pontriaghin pentru sistemele de icircntacircrziere Funcţionala cost a fost concepută pentru a

minimiza atacirct numărul de celule bolnave cacirct şi cantitatea de medicament care va fi administrată

(pentru minimizarea toxicitătii administrării de medicament) Principala dificultate este legată de

faptul că avem modele care se bazează pe ecuații diferențiale cu icircntacircrziere Pentru simulări şi

calcule numerice este folosită o schemă de discretizare

Figura 8 Modelul cu răspuns simplu al sistemului imunitar (cinci ecuaţii diferenţiale) Influenţa

tratamentului optim pentru două cazuri diferite de manifestare a bolii

Icircn prezentarea [162012] ldquoOptimal control of drug administration in a specific leukemia modelrdquo

se folosește un model de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre o

populație de celule leucemice de tip stem și o populație de celule leucemice mature fără

proprietăti de auto-reicircnnoire icircn care se introduce tratamentul Folosim teoria controlului optimal

pentru a defini pentru acest sistem o problemă de control optimal al administrării

medicamentului și icircn acest context definim o funcție obiectiv care să permită reducerea la minim

a agentului terapeutic Funcția obiectiv este o combinație de maximizarea beneficiului (prin

minimizarea masei tumorale de celule) cu minimizarea efectelor secundare ale medicamentului

și a costurilor Pentru a rezolvă problema controlului optimal pentru un sistem de ecuații

diferențiale cu icircnticircrzieri aplicăm o schemă de discretizare Rezultatele simulărilor numerice pun

icircn evidența strategia optimă de terapie și evoluția populației celulelor bolnave sub influența unui

tratament optimal

Lucrarea [22013] ldquoOptimal control analysis of a leukemia modelrdquo se concentreaza pe studiul

unui model mathematic ce implica terapie medicamentoasa pentru Leucemia Cronica Mieloida

(CML) Dinamica bolii este descrisa prin intermediul a doua ecuații diferențiale cu intarziere ce

descriu interacțiunea dintre o populatie de celule CML de tip stem si o alta populatie mai matura

diferentiata fara capacitatea de auto-reinnoire Se considera o terapie cu tinta moleculara ca de

19

exemplu imatinib Obiectivul este reprezentat de minimizarea masei tumorale si a toxicitatii

medicamentului Controlul optimal se obtine prin intermediul unei scheme de discretizare iar

rezultatele sunt exemplificate prin intermediul simularilor numerice

Articolul [172012] [12016] Optimal control analysis of a leukemia model under imatinib

treatment este dedicat studiului unui model matematic de tratament medicamentos pentru

leucemia mieloida cronică (LMC) Dinamica bolii este descrisă de două ecuații diferențiale cu

icircntacircrzieri care descriu interacțiunea dintre o populaţie-stem de celule LMC şi una mai matură

diferenţiată fără proprietăţi de auto-reicircnnoire Icircn articol este luată icircn considerare o terapie ţintită

la nivel molecular cum ar fi Imatinib Obiectivul este de a minimiza dimensiunea masei

celulelor tumorale minimizacircnd icircn acelaşi timp cantitatea de medicament (astfel minimizacircnd atacirct

efectele adverse ale medicamentului cacirct şi costurile) Controlul optimal este determinat cu

ajutorul unei scheme de discretizare aplicată sistemului de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri

Rezultatele sunt ilustrate de simulări numerice

Icircn lucrarea [162013][232015] ldquoA Control Delay Differential Equations Model of Evolution of

Normal and Leukemic Cell Populations Under Treatmentrdquo dinamica şi evoluţia unui tip de

leucemie este determinată de interacţiunile dintre populaţiile de celule normale şi leucemice icircn

fiecare faza de dezvoltare a celulelor hematopoietice Pentru ambele tipuri de populaţii de celule

două subpopulaţii sunt considerate şi anume populația de celule stem (cu capacitate nelimitată

de auto-reicircnnoire) şi o populaţie mai matură diferenţiată care posedă doar capacitatea de

reproducere limitată Mai mult decacirct atacirct se presupune că mecanismele homeostatice susţin

populaţia de celule stem hematopoietice la un nivel constant Diferitele efecte ale tratamentului

sunt incluse icircn model ca funcţii de timp şi o funcţională cost care depinde de aceste efecte este

considerată Controlul optimal se obtine după aplicarea unei scheme de discretizare Icircn finalul

lucrării sunt prezentate rezultatele numerice şi interpretarea lor medicală

Lucrarea [172015] A complex mathematical model of competition icircn leukemia with immune

response - an optimal control approach investighează o problema de control optimal asociată

unui sistem neliniar complex de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere multiplă care modelează

dezvoltarea populaţiilor de celule sănătoase şi leucemice icircn cazul leucemiei icircncorporacircnd totodată

influenţă specifică a sistemului imunitar Modelul ia icircn considerare mecanismul de concurenţă

pentru spaţiu icircntre celulele normale şi celulele leucemice icircn două faze de dezvoltare a celulelor

hematopoietice Problema de control constă icircn optimizarea efectul tratamentului asiguand icircn

acelaşi timp minimizarea efectelor adverse Icircn acest sens o este considerată o funcţie de timp ce

modelează tratamentul bolii permiţacircnd investigarea protocolului de tratament cel mai adecvat

pacientului Icircn scopul de a obţine strategia optimă se aplică o schemă de discretizare şi problema

de control optimal cu icircntacircrziere se transformă icircntr-o problema de programare neliniară de

dimensiuni mari Condiţiile de optimalitate necesare se stabilesc prin aplicarea principiului

minimului lui Pontryagin Cicircteva concluzii importante cu privire la caracterul strategiei optime

de tratament sunt menţionate

Icircn lucrarea [202015] Optimal control of Imatinib treatment icircn a competition model of Chronic

Myelogenous Leukemia with immune response se prezintă o strategie de control optimal pentru

un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri multiple aplicată la tratamentul Leucemiei Mieloide

Cronice Modelul matematic este reprezentat printr-un sistem neliniar de cinci ecuaţii care

descriu dinamică populaţiilor celulare icircn condiţii de concurenţă icircntre celulele normale şi celulele

leucemice (stem-like şi mature) Icircn model este inclus de asemenea efectul antileucemic exercitat

20

de sistemul imunitar prin intermediul celulelor T Efectul terapiei Imatinib este introdus sub

forma mai multor factori care controlează proliferarea celulară şi mortalitatea pentru populaţiile

de celule leucemie precum şi evoluţia populaţiei de celule ale sistemului imunitar Metoda de

control optimal este aplicată pentru a minimiza numărul de celulele leucemice minimizacircnd icircn

acelaşi timp cantitatea de medicament Pentru a obţine condiţii de optimalitate necesare icircn formă

impusă de principiul minimului al lui Pontryagin sunt aplicate metode de discretizare care

transformă problema de control pentru un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere icircntr-o

problema fără icircntacircrziere la care principiul minimului al lui Pontryagin este aplicabil Rezultatele

obţinute sunt ilustrate prin simulări numerice

3 Studiul existentei solutiilor periodice icircn modele cu tratament periodic si partial a celui

privind studiul ecuatiilor cu intarziere

Icircn studiul modelelor biologice apariția solutiilor periodice prezinta un interes deosebit

Icircn articolul [22012] bdquoPeriodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of Chronic

Myelogenous Leukemiardquo se studiază existența și stabilitatea soluțiilor periodice pentru un sistem

de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care prezintă două icircntacircrzieri și coeficienți periodici Acest

sistem modelează evoluția unei populații de celule stem hematopoietice și a unei populații de

neutrofile mature icircn leucemia cronică mieloida supusă unui tratament periodic ce acționează

asupra celulelor mature Existența unei funcții de ghidare conduce la demonstrarea existenței

unei soluții periodice strict pozitive că urmare a unei teoreme a lui Krasnoselskii Se analizează

stabilitatea acestei soluții

Lucrarea [52012] ldquoPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the treatment

of leukemiardquo introduce un model pentru evoluția unei populații de celule stem hematopoietice

ldquoshort-termrdquo și a unei populații de leucocite icircn leucemie după ce un tratament periodic este

introdus Modelarea se realizează cu ecuații diferențiale cu icircntacircrziere periodică și ia icircn

considerare diviziunea asimetrică Pentru a demnonstra existent soluțiilor periodice strict

pozitive se demonstrează existența unei funcții de ghidare ceea ce permite aplicarea unei teoreme

a lui Krasnoselskii De asemenea se analizează stabilitatea acestor soluții periodice

Icircn prezentarea [142013] ldquoPeriodic solutions for systems of delay differential equations modeling

leukemia under treatmentrdquo se prezintă rezultate cu privire la existența soluțiilor periodice pentru

modelele periodice neautonome care cuplează modelul de tip Mackey al leukopoiezei cu un

tratament periodic Se demonstrează că există o funcție de ghidare astfel icircncicirct sub o condiție

specifică o teoremă a lui Krasnoselskii poate fi aplicată Cacircnd un tratament cu doză constantă

este considerat soluțiile periodice pot apărea că urmare a existenței unui bifurcații Hopf a

echilibrelor Icircn acest caz este studiată stabilitatea ciclurilor limită folosind coeficientul

Lyapunov Simulări numerice ilustrează aceste cazuri

Icircn lucrarea ldquoPeriodic solutions in a model for CMLrdquo ([102016]) este investigată prezența

soluțiilor periodice icircntr-un model ce descrie dinamică populațiilor de celule sănătoase și bolnave

icircn Leucemia Mieloida Cronică Modelul include influența sistemului imunitar Principalele

mijloace folosite sunt demonstrarea existenței unei funcții de ghidare și utilizarea indexului

topologic icircn abordarea lui Krasnoselskii

21

Icircn articolul ldquoStability and oscillations in a CML modelrdquo ([162016]) este surprinsă evoluția icircn

concurentă a celulelor sănătoase și leucemice icircn leucemia mieloida cronică (LMC) luacircndu-se icircn

considerare răspunsul sistemului imunitar icircntr-un sistem de ecuații diferențiale de icircntacircrziere-icircntr-

o abordare de tip Mackey-Glass La icircnceput se studiază stabilitatea punctelor de echilibru ale

sistemului Sunt date condiții privind parametrii pentru stabilitatea locală Comportamentele

oscilatorii apar icircn mod natural icircn fenomenele biologice de aceea este investigată comportarea

periodică a soluțiilor și se obțin condițiile pentru ca să apară soluții periodice printr-o bifurcație

Hopf

Modelul matematic studiat icircn prezentarea ldquoPeriodic solutions in a DDE modelrdquo ([222016])

descrie o boala a singelui pe linia celulară mieloidă printr-un sistem de DDEs (ecuații

diferențiale de icircntacircrziere-) Este investigate existența unor soluții periodice de tip ciclu limită

pentru modelul studiat

4 Cercetări teoretice icircn domeniul ecuaţiilor cu icircntacircrziere de tip neutru Teoreme de tip

Malkin pentru pentru ecuații diferențiale funcţionale neutrale

Icircn lucrarea [182012] ldquoAround a theorem of IG Malkin in the theory of forced oscillationsrdquo se

consideră un sistem liniar cu coeficienți dependenți de timp )()( tfxtAx Dacă A(t) și f(t)

sunt periodice de perioadă T existența oscilațiilor T periodice este supusă alternativei Fredholm

Se cunoaște de asemenea discretizarea să Un rezultat asemănător are loc pentru ecuațiile

diferențiale cu argument deviat de tip icircntacircrziat și sub anumite restricții pentru cele de tip neutru

Icircn cazul aproape periodic rămacircne din alternativă Fredholm doar condiția necesară de

ldquoortogonalitaterdquo icircn toate cazurile menționate mai sus Condiția de suficientă este validă icircn cazul

special considerat de IG Malkin atunci cacircnd A(t) este T-periodică iar f(t) este aproape

periodică de formă N

k

titgetf k

1

)()( cu k numere reale pozitive si )(tg k T-periodice

Acest rezultat al lui Malkin are loc pentru sisteme discrete și ecuații diferențiale cu argument

deviat de tip icircntacircrziere Icircn această lucrare se discută cazul neutral și extensia posibilă la cazul icircn

care f(t) este reprezentată printr-o serie infinită

Lucrarea [132014] ldquoVariational models and associated equations with deviated arguments for

systems with propagationrdquo prezinta sisteme cu propagare care reprezintă descrierea matematică a

sistemelor fizice ca problema mixte pentru un sistem hiperbolic de ecuatii cu derivate partiale cu

doua dimensiuni (timp si spatiu) cu condiţii la frontiera de tip Neumann Icircn multe cazuri multe

dintre ele apartinind ingineriei mecanice si electrice aceste modele pot fi obtinute aplicand

principul variational al lui Hamilton Avantajul acestei deduceri este o structura ldquonaturalardquo a

modelului Pe de alta parte este cunoscut ca teoria de baza (existenta unicitate si dependenţa

continuă icircn sensul lui Hadamard) a soluţiilor clasice poate fi construită prin asocierea unor

ecuații diferențiale funcţionale Icircn articol sunt discutate acest tip de ecuaţii si sunt evidenţiate

proprietăţile lor permiţacircnd (nu icircn toate cazurile) construirea unei teorii a stabilitatii ldquoslaberdquo

bazate pe funcţionalele Liapunov (numai necrescatoare) si pe principiul invarianţei lui

Barbaşin-Krasovskii-LaSalle Aceasta teorie a stabilităţii ldquoslaberdquopoate fi vazută ca o extensie la

ecuaţiile cu derivate partiale a ideii lui NG Cetaev de a construi funcţii Liapunov pe baza

integralelor prime

22

Icircn capitolul de carte [212014] ldquoStability and Control of Systems with Propagationrdquo este

abordată o cale naturală de a introduce ecuațiile cu icircntacircrziere consideracircnd problemele cu condiții

la frontieră pentru ecuații cu derivate parțiale hiperbolice (PDE) cu două variabile Asemenea

probleme explică așa numitul fenomen de propagare care poate fi găsit icircn multe aplicații din

fizică și inginerie Asocierea unor ecuații funcționale (diferențialeintegrale) problemelor cu

condiții la frontieră menționate reprezintă o cale de a aborda teoria de bază (existența unicitate

dependentă continuă) dar și anumite proprietăți calitative care apar de la ecuațiile diferențiale

ordinare (ODE) cum ar fi stabilitatea oscilațiile condițiile Perron disipativitatea etc Pe de altă

parte controlul feedback automat pentru sistemele descrise de ecuații cu derivate parțiale (PDE)

sisteme numite de asemenea cu parametrii distribuiți este adesea asigurat de o comandă pe

frontieră semnalele de control apar că semnale de forțare la frontieră Icircn aplicații stabilitatea

structurii de feedback este o prima cerintă Pentru a obține stabilitatea sunt folosite funcționale

Lyapunov cu scopul de a obține simultan structură de control și stabilitatea sistemului comandat

Icircn capitolul de carte [222014] ldquoDelays and Propagation Control Liapunov Functionals and

Computational Issuesrdquo sunt luate icircn considerare cacircteva obiecte controlate cu parametri

distribuiți descrise de ecuații cu derivate parțiale de tip hiperbolic care induc propagarea de

unde conectate la ricircndul lor cu icircntacircrzieri de propagare Condițiile la limită sunt nestandard fiind

descrise de ecuații diferențiale ordinare sau de ecuații integro-diferențiale Teoria de bază ndash

existența unicitatea dependența continuă stabilitatea și stabilizarea și calculele numerice sunt

exemplificate pentru o problemă de referință pentru o macara de pe un vas marin care icircn plus

față de alte macarale are un manipulator flexibil sau o sondă de foraj Icircn cazul fără pierderi

teoria de bază este asociată cu teoria de bază pentru anumite ecuații diferențiale funcționale de

tip neutru Stabilizarea este obținută prin sinteză unor comenzi prin funcționale Liapunov de

control Calculele numerice sunt implementate utilizicircnd paradigma rețelelor celulare neuronale

După prezentarea unor simulări semnificative pentru modelul icircn buclă icircnchisă cicircteva concluzii și

probleme deschise sunt enumerate

Icircn lucrarea [182015] Assessing stability for systems displaying transport and propagation

phenomena controlul şi stabilizarea sistemelor care icircncorporează fenomene de transport şi de

propagare conduc la probleme cu condiţii iniţiale pe frontieră non-standard se pot găsi aici

ecuaţii ordinare diferenţiale dar şi ecuaţii integrale de tip Volterra Printre aplicaţiile unor astfel

de modele putem cita reactoarele nucleare circulante bioreactoarele tubulare generarea

combinată de energie electrică şi termică centralele hidroelectrice icircn cazul icircn care au loc

fenomene de tipul loviturii de berbec pe galeriile de apă etc Stabilizarea şi controlul unor astfel

de structuri pot fi descrise icircntr-un mod formal cu condiţia ca o funcţională Liapunov-candidat să

poată fi dedusă identitatea energiei este un instrument valoros pentru acest scop Dacă totuşi

vom căuta de asemenea o dovadă riguroasă a proprietăţilor de stabilitate atunci este necesar să

se definească sistemele dinamice asociate modelelor matematice menţionate mai sus Există mai

multe moduri de a face acest lucru pentru a verifică condiţiile de problema corect pusa ale lui

Hadamard prin asocierea unui model de validare suplimentară cum ar fi existenţa unor multimi

invariante O abordare interesantă bazată pe integrarea după caracteristici permite asocierea

unor ecuaţii funcţionale şi stabilirea unei corespondenţe injective icircntre soluţiile cele două obiecte

matematice astfel definite Icircn acest fel proprietăţile matematice deduse pentru un obiect

matematic sunt proiectate din nou pe celălalt Abordarea poate fi aplicată pe unele dintre

modelele menţionate anterior care apar icircn domeniul controlului ingineresc

23

Icircn lucrarea [122015] Synchronization with propagation - the functional differential equations

structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de transmisie (de

exemplu un şir de vibratoare icircn cazul mecanic sau o linie de transport fără pierderi icircn cazul

electric) s-a dovedit a fi un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul structurilor complexe şi

sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o astfel de structură

reprezintă o generalizare a diverselor moduri de interconectare cu parametri localizati pentru

oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi şi fără distorsiuni de-a lungul liniilor de

transport a generat mai multe direcţii de cercetare icircn domeniile electric termic hidro şi ingineria

controlului ceea ce a dus la asocierea unor ecuații diferențiale funcţionale la problemele de baza

cu condiţii iniţiale pe frontieră Cercetarea de faţă se află la intersecţia direcţiilor menţionate mai

sus Se asociaza modelelor sisteme de ecuații diferențiale funcţionale - icircn majoritatea cazurilor

de tip neutru - şi se face uz de teoreme generale privind existenţa şi stabilitatea oscilaţiilor forţate

pentru ecuaţiilor diferenţiale funcţionale Provocările introduse de problemele analizate pentru

teoria generală sunt scoase icircn evidenţă icircmpreună cu implicațiile rezultatelor pentru diverse

aplicaţii

Icircn lucrarea [132015] From conservation laws to wave propagation and back - dynamics and

control icircn combined heatelectricity generation pornind de la unele lucrări de pionierat icircn

domeniul sistemelor de control cu parametri distribuiţi pentru turbine cu abur şi auxiliare

acestora a fost elaborat un model biliniar pentru turbine cu abur cu extracţie de abur şi conducte

lungi de abur Sinteza de control feedback a fost realizată cu ajutorul unei funcţionale

Liapunov de control de tip pătratic adecvată atacirct pentru sisteme cu parametri distribuiţi cacirct şi

pentru aproximarea lor cu parametri localizaţi Controlul sintetizat asigura stabilitatea globală a

soluţiei pentru starea de echilibru A fost observat mult mai tacircrziu că liniarizarea ecuaţiile de

propagare a undei de abur care stau la baza modelului reprezintă de fapt o versiune simplificată

liniarizată a legilor de conservare a fluxului isentropic Urmacircnd această remarcă şi avacircnd icircn

vedere recentele progrese icircn controlul sistemelor descrise de legi de conservare modelul de

generare combinată de energie electrică şi căldură este rescris ca sistem care este liniar icircn

control icircn consecinţă problema stabilizării feedback necesită de asemenea o reexaminare

Icircn capitolul de carte [242015] Models and Stabilization for Mechanical Systems with

Propagation and Linear Motion Coordinates se porneşte de la două probleme de control de

referinţă care sunt destul de similare ca modele matematice macaraua cu cablu flexibil şi

coloana marină flexibilă Un model unificat pentru aceste obiecte controlate se obţine prin

aplicarea unei versiuni adaptate a principiului variational a lui Hamilton Acestui model i se

asociază o aşa numită identitate energie care sugerează o funcţională Liapunov care icircncorporează

o integrală a sistemului Această funcţională este utilizată pentru sinteza comenzii feedback

Pentru a demonstra stabilitatea sistemului cu buclă icircnchisă se asociază un sistem de ecuații

diferențiale funcţionale de tip neutru pentru care atacirct teoria de baza (existenţa unicitate

dependenţă continuă de date) cacirct şi teoria stabilităţii sunt cunoscute Se discută de asemenea icircn

ce condiţii stabilitatea asimptotică poate fi dovedită cu ajutorul principiul invariantei Barbaşin-

Krasovskii-LaSalle

Icircn lucrarea ldquoDelays Nonlinearity Synchronizationrdquo ([72016][152016]) un model destul de

comun al sincronizării este reprezentat de mai multe oscilatoare locale cuplate la un mediu de

transport (eventual distribuite) Acest model se duce icircnapoi pacircnă la Huygens Icircn cazul icircn care

mediul de transmisie este reprezentat de o structură de parametri cu o dimensiune (vibratoare de

24

tip coardă icircn cazul mecanic sau linie de transmisie electrică pentru sistemele electrice) niște

ecuații diferențiale funcționale pot fi asociate prin integrarea de-a lungul caracteristicile Icircn

consecintă sincronizarea celor două oscilatoare locale poate fi analizată ca o problemă cu

oscilații forțate pentru ecuații diferențiale funcționale Icircn această lucrare două LC oscilatoare

neliniare locale sunt considerate că fiind conectate la o linie de transmisie fără pierderi LC de

lungime infinită Acesta este un analog electric al cazului de tip Huygens icircn care două pendule

neliniare sunt cuplate la o coardă vibrantă

Lucrarea bdquoSynchronization with Propagation - the Functional Differential Equationsrdquo ([82016])

prezinta structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de

transmisie uni-dimensional (de exemplu un coardă vibrantă icircn cazul mecanic sau o linie de

transport fără pierderi icircn cazul electric) un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul

structurilor complexe și sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o

astfel de structură reprezintă o anumită generalizare a diferitelor moduri de interconectare cu

parametri concentraţi pentru oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi de-a lungul

liniilor de transmisie fără distorsiuni a generat mai multe cercetări icircn domeniul electric termic

hidro si ingineria controlului ceea ce duce la asocierea unor ecuații diferențiale funcționale la

problemele de bază cu condiţii initiale şi la limită Cercetarea de față se realizează la intersecția

dintre direcțiile menționate mai sus Se asociaza la modelele de pornire niste ecuații diferențiale

functionale - icircn cele mai multe cazuri de tip neutru - și se face uz de teoreme generale pentru

existență și stabilitate a oscilatiilor fortate pentru ecuații diferențiale functionale Dificultăţile

introduse de problemele analizate pentru teoria generală sunt importante ca si implicarea

rezultatelor pentru diverse aplicații

5 Estimarea parametrilor modelelor matematice cu specificitate pentru pacienti

individuali utilizand date genomice publice Analiza datelor genomice publice si

determinarea principalelor subclase ale bolii Corelarea raspunsului la tratament cu

determinari genomice

Articolul [102012] ldquoMultirelational consensus clustering with nonnegative decompositionsrdquo

dezvolta un algoritm de clustering multirelational cu consens bazat pe descompuneri non-

negative care sunt cunoscute ca produc grupari mai rare si mai usor interpretabile decat alti

algoritmi Se aplica acest algoritm pentru analiza simultana a celor mai mari seturi de date de

expresie genica pentru leucemie si respectiv hematopoieza normala pentru a dezvolta o

caracterizare genomica mai cuprinzatoare a eterogenitatii leucemiilor icircn raport cu 38 de stari

celulare ale hematopoiezei normale Icircn mod suprinzator se obtin programe de expresie genica

complexe care implica un număr ridicat de factori de transcriptie a caror analiza detaliata ar

putea ajuta icircn dezvoltarea unor tratamente personalizate

Icircn lucrarea [112012] ldquoUnsupervised analysis of leukemia and normal hematopoiesis by joint

clustering of gene expression datardquo si icircn lucrarea [152012] ldquoUnsupervised multirelational

learning in genomics Applications to the joint analysis of leukemia and normal hematopoiesisrdquo

se integreaza cele mai mari seturi de date de expresie genica pentru leucemie si respectiv

hematopoieza normala cu scopul descoperirii principalelor module genice implicate icircn

hematopoieza normala precum si icircn diferitele subtipuri de leucemie Utilizand un algoritm de

clustering simultan cu consens s-a reusit stabilirea unei relatii icircntre subtipurile principale de

25

leucemie si celulele lor de origine (intr-un mod nesupervizat) Icircn vreme ce modulele

corespunzatoare hematopoiezei normale sunt implicate si ele icircn leucemii care afecteaza tipurile

respective de celule abordarea din acest articol a determinat si o serie de module specifice

leucemiilor cu gene avand un rol cunoscut icircn leukemogeneza

Icircn lucrarea [62014][122014] ldquoExtracting Significant Sample-Specific Cancer Mutations Using

Their Protein Interactionsrdquo se prezinta o metodă de analiză comună pentru mutatii si date de

expresie genica folosindu-se informatii despre proteine care sunt extrem de interconectate la

nivel de interactiune proteina-proteina ( interactiuni pp ) Metoda este aplicata setului de date

pentru leucemie mieloidă acută (LMA) Avacircnd icircn vedere incidenta scazuta a celor mai multor

mutații icircn aproape toate tipurile de cancer precum și eterogenitatea semnificativa inter-pacient a

mutatiilor determinarea adevăratelor mutații cauzale pentru fiecare pacient icircn parte rămacircne una

dintre cele mai importante provocări pentru diagnosticarea cancerului personalizata si terapie

Sunt necesare mai multe metode automate pentru determinarea acestor mutații semnificative

pentru fiecare pacient icircn parte Icircn acest scop metoda exploatează două tipuri de informații

contextuale (1) interacțiunile pp din gene mutante precum și (2) corelatiile lor potențiale cu

clustere de expresie a genelor Utilizarea de interacțiuni pp se bazează pe constatarea noastră că

cele mai multe mutatii LMA au tendința de a afecta netrivial clicile de interactiune ale

proteinelor

Icircn comunicarea bdquoEstimation of parameters in a mathematical model of cell competiton in CMLrdquo

([122016]) cu ajutorul unor date experimentale estimăm valori realiste pentru parametrii cei mai

semnificativi care influentează evoluția bolii icircn timpul tratamentului cu imatinib ai unui model

DDE ce descrie interacțiunea dintre celulele sănătoase și leucemice icircn Leucemia Mieloida

Cronică Pentru fiecare pacient sunt disponibile numărul de leucocite și rezultatele RT-PCR

(Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction) care sunt utilizate pentru a determină

procentul BCR-ABLABL Principalele dificultăti care trebuie depăsite sunt legate de faptul că

datele experimentale disponibile sunt rare numărul de celule stem nu sunt măsurate și acuratețea

datelor este slabă Pentru a se realiză acest lucru sunt utilizați algoritmi pentru problemă celor

mai mici pătrateneliniară Comparacircnd evoluția dată de model cu datele experimentale estimările

numerice ale parametrilor care nu pot fi măsurate sunt derivate Astfel modelul matematic poate

fi validat Pentru aceste valori ale parametrilor se calculează stările de echilibru ale sistemului

Stabilitatea lor este analizată și interpretată din punct de vedere medical

Icircn articolul bdquoParameter estimation and sensitivity analysis for a mathematical model with time

delays of leukemiardquo ([192016]) se consideră un sistem de ecuații neliniare diferențiale de

icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre trei populații de celule concurente sănătoase

leucemice și celulele T anti-leucemie implicate icircn leucemia mieloida cronică (LMC) sub

tratament cu Imatinib Scopul acestei lucrări este de a stabili care dintre parametrii modelului

sunt cei mai semnificativi ca influența icircn succesul sau eșecul remisiei leucemiei sub tratament

folosind o analiză de sensitivitate a parametrilor modelului Scopul nostru este de a estima

valorile reale ale celor mai semnificativi parametri ai modelului care afectează evoluția LMC icircn

timpul tratamentului Imatinib cu ajutorul unor date experimentale Pentru acești parametri stările

de echilibru se calculează și stabilitatea lor este analizată și biologic interpretată

26

6 Obţinerea unor rezultate teoretice asupra unor ecuaţii cu derivate parţiale si a

incluziunilor diferenţiale

O direcție de cercetare teoretică din cadrul proiectului se referă la obținerea de rezultate

calitative pentru soluțiile incluziunilor diferențiale Icircn cadrul acestei tematicii se disting mai

multe componente

1 Rezultate de existența a soluțiilor monotone pentru o incluziune diferențială de ordinul al

doilea cu memorie avacircnd o perturbație de tip Caratheodory icircn cazul icircn care multifunctia

care definește incluziunea diferențială este superior semicontinua cu valori compacte și

conținută icircn subdiferentiala Frechet a unei funcții V -convexe de ordinul al doilea

2 Rezultate de existența de tip Filippov pentru diverse probleme la limită și probleme

Cauchy definite de diferite clase de incluziuni diferențiale fractionale fractionale

semiliniare Aceste rezultate au fost obținute pe de o parte folosind tehnici de punct fix

iar pe de altă parte utilizacircnd tehnică originală a lui Filippov

3 Condiții suficiențe de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

pentru o incluziune diferențială fracțională respectiv pentru o incluziune neliniară

4 Proprietăți topologice ale mulțimii soluțiilor pentru diverse clase de incluziuni

diferențiale Rezultatele obținute privesc icircn special conexiunea prin arce a mulțimii

soluțiilor și faptul că mulțimea selecțiilor corespunzătoare unei soluții formează o

mulțime retracta a spațiului funcțiilor integrabile

Toate rezultatele obținute au extins sau au ameliorat rezultate existente icircn literatură de

specialitate

Icircn lucrarea [12011] ldquoA note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusionrdquo s-a demonstrat existenta solutiilor monotone pentru o incluziune

diferentiala de ordinul al doilea cu memorie avand o perturbatie de tip Caratheodory icircn cazul icircn

care multifunctia care defineste incluziunea diferentiala este superior semicontinua cu valori

compacte si continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii V -convexe de ordinul al doilea

Acest rezultat este motivat de o lucrare recenta AG Ibrahim and FAladsani Monotone

solutions for nonconvex functional differential inclusion of second order with Caratheodory

perturbation Le Matematiche 65 2010 127-150 icircn care un rezultat similar este obtinut icircn cazul

icircn care functia V este presupusa convexa Rezultatul lui A Cernea relaxeaza ipoteza de

convexitate a functiei V care apare icircn lucrarea mai sus mentionata icircn sensul ca multifunctia este

presupusa a fi continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii -convexe de ordinul al doilea

Cum multimea functiilor convexe este continuta strict icircn multimea functiilor -convexe de

ordinul al doilea rezultatul generalizeaza rezultatul citat anterior

Articolul [32012] ldquoOn the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusionsrdquo stabileste cateva teoreme de existenta de tip Filippov pentru solutiile

incluziunilor diferentiale semiliniare fractionale ce implica derivata fractional a lui Caputo icircn

spatii Banach

Icircn lucrarea [82012] ldquoA note on the existence of solutions for some boundary value problems of

fractional differential inclusionsrdquo se studiaza existenta solutiilor incluziunilor diferentiale

27

fractionale de ordin q cu 1 lt q le 2 cu familii de conditii la frontiera inchise sau mixte Se

stabilesc rezultatele de existenta de tip Filippov icircn cazul hartilor ldquoset-valuedrdquo nonconvexe

Lucrarea [92012] ldquoOn controllability for fractional differential Inclusionrdquo analizeaza o

incluziune diferentiala fractionala icircn care e folosita derivata fractionala a lui Caputo Se obtine

astfel o conditie suficienta pentru controlabilitatea h-locala de-a lungul unei traiectorii de

referinta Pentru a ajunge la acest rezultat se utilizeaza liniarizari convexe ale incluziunii

diferentiale fractionale

Lucrarea [52013] ldquoOn the solution set of a fractional differential inclusionrdquo analizeaza o

problema Cauchy pentru o incluziune diferențială fracțională de ordin α (1 2] care implică o

hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De

asemenea se demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei

considerate este considerat o multime retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Lucrarea [62013] ldquoSome Remarks on a Multi Point Boundary Value Problem for a Fractional

Order Differential Inclusionrdquo se studiaza o problema la limita cu mai multe valori pentru o

incluziune fracțională diferențială care implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Se stabileste o

conditie de existență de tip Filippov și se demonstreaza conectivitatea arcelor pentru multimea

soluțiilor problemei luate icircn considerare

Icircn lucrarea [72013] ldquoFilippov lemma for a certain differential inclusion of fourth orderrdquo se

consideră o problemă la limită pentru o incluziune diferentiala nonconvexa de ordinul patru și

se stabilesc cateva rezultate de existentă de tip Filippov pentru această problemă

Icircn lucrarea [82014] ldquoA topological property of solution sets of semilinear differential

inclusionsrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferențială semiliniară care

implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă și se demonstreaza că multimea selecțiilor

corespunzătoare soluțiilor problemei considerate este o multime retracta a spațiul funcțiilor

integrabile pe un interval nelimitat Un rezultat similar este prevăzut pentru o clasă de incluziuni

diferențiale de ordinul al doilea

Icircn lucrarea [172013] ldquoOn the solutions for a class of nonlinear differential inclusionsrdquo se

consideră o incluziune diferențială neliniară și se demonstrează că multimea accesibilă unei

anumite incluziuni variațtionale este un con derivat icircn sensul Hestenes fata de mulțimea

accesibilă corespunzatoare incluziunii diferențiale inițiale Acest rezultat permite să se obțină o

condiție sufficientă de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

Icircn lucrarea [182013][112014] ldquoOn the existence of solutions for a nonlinear differential

inclusionrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferentială neliniară icircn spații

Banach separabile și nonseparabile care satisfac condiții de tip Filippov și se obțin mai multe

rezultate de existență

Icircn lucrarea [192013] ldquoOn controllability for a nonlinear differential inclusionrdquo se consideră o

includere diferențială neliniară și se obțin condiții suffciente pentru o controlabilitate h-locală

de-a lungul unei traiectorii de referință Pentru a obține acest rezultat se folosesc linearizari

convexe ale incluziunii diferentiale neliniare Mai precis se arată că incluziunea diferențială

neliniară este h-local controlabilă icircn jurul unei soluții z dacă o anumită incluziune liniarizată este

λ-local controlabilă icircn jurul soluției nule pentru fiecare λ δh(z(T)) icircn care δh denotă Jacobianul

generalizat Clarke al functiei Lipschitz locale h

28

Lucrarea [52014] ldquoOn a fractional integro-differential inclusionrdquo analizeaza o problema Cauchy

pentru o incluziune integro-diferențială de ordin α (1 2] care implică o hartă cu valori multimi

nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De asemenea se

demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei considerate este o

retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Icircn lucrarea [102014] ldquoOn the existence of solutions for a Fredholm-type integral inclusionrdquo se

considera o incluziune integrala de tipul Fredholm si se obtin mai multe rezultate de existenta

prin utilizarea unor teoreme de punct fix adecvate

Icircn lucrarea [92014] ldquoOn controllability for Sturm-Liouville type differential inclusionsrdquo se

considera o incluziune diferentiala de ordinul doi si se obtin conditii suficiente pentru o

controlabilitate h-locala de-a lungul traiectoriei de referinta

Icircn articolul [202014] ldquoSome topological properties of the solution set of a fractional integro-

differential inclusionrdquose studiaza incluziuni fractionale integro-diferentiale de

forma unde

este o derivata fractionala de tip Caputo este o hartă ldquoset-valuedrdquo si

este un operator neliniar integral Volterra

cu o functie data Se demonstreaza conexiunea prin arce a

multimii solutiilor cind harta set-value este Lipschitz icircn a doua si a treia variabila Mai mult icircn

asemenea conditii se stabileste o proprietate topologica mai generala asupra multimii de solutii

Icircn lucrarea [182014][142015] ldquoNoncontrollability for the Colemann-Gurtin model in several

dimensionsrdquo se demonstreaza ca pentru orice nucleu neted modelul corespunzator Colemann-

Gurtin icircn mai multe dimensiuni spatiale nu poate fi controlat la 0

Articolul [12015] ldquoFilippov Lemma for A Class of Hadamard-Type Fractional Differential

Inclusionsldquo studiază o clasă de incluziuni fracţionale integro-diferenţiale cu condiţii pe frontieră

integrale şi stabileşte un rezultat de existenţă icircn cazul unei hărţi cu valori mulţimi convexe

Icircn lucrarea [22015] Continuous Selections of Solution Sets of Fractional Integro-Differential

Inclusions autorul folosind rezultatele Bressan-Colombo cu privire la existenţa unor selecţii

continue de multifunctii semicontinue inferior cu valori decompozabile demonstrează o versiune

continuă a teoremei Filippov pentru o incluziune integro-diferenţial fracţională care implică

derivată fracţională a lui Caputo Acest rezultat permite obţinerea unei selecţii continue a soluţiei

mulţime a problemei icircn cauză

Icircn articolul [32015] ldquoOn the Solutions of Some Semilinear IntegrondashDifferential Inclusionsrdquo

autorul consideră problemele Cauchy asociate incluziunilor integro-diferenţiale de ordinul icircntacirci

şi doi semiliniare icircn spaţii Banach separabile şi stabileşte cicircteva rezultate de existenţa Filippov

Scopul posterului [222015] ldquoControllability for the vibrating string equation with Neumann

boundary conditionsrdquo este studiul controlabilităţii pentru o problema mixtă Neumann pentru

coardă vibranta şi articolul [162015] ldquoControllability for the Mixed Neumann Problem for the

Vibrating String Regularity Resultsrdquo prezintă două rezultate de regularitate care sunt importante

icircn studiul controlabilităţii acestei probleme Neumann pentru coarda vibrantă

29

Icircn articolul ldquoOn the existence of solutions for a nonconvex hyperbolic differential inclusion of

third orderrdquo ([42016]) sunt stabilite cicircteva teoreme de existența de tip Filippov pentru soluțiile

la o problemă Darboux asociată cu o incluziune diferențială hiperbolică de ordinul trei

Ecuațiile diferențiale cu maximum s-au dovedit a fi instrumente puternice icircn modelarea multor

probleme fizice sisteme cu reglare automată probleme din teoria controlului care corespund

unei deviații maximale a cantitătii reglate etc

Icircn lucrarea Existence results for differential inclusions with maxima ([142016]) se studiază o

problemă la limită asociată unei incluziunei diferentiale de ordinul doi cu maximum Mai multe

rezultate ale existenței sunt obținute prin utilizarea unor teoreme adecvate de punct fix atunci

cacircnd partea dreaptă are valori convexe sau non convexe

7 Studiul unor modele matematice noi Contributii in domeniul sintezei controlului

optimal

Lucrarea [72012] ldquoAnalysis of the dynamics of a delay system modeling a longitudinal flightrdquo

se concentreaza pe studiul oscilatiilor induse de pilot (PIO) intr-un zbor longitudinal Fenomenul

PIO este rezultatul interactiunii dintre miscarea avionului si pilot PIO sunt deseori prezente icircn

conditiile finalului de zbor Utilizand teoria calitativa a ecuatiilor diferentiale cu intarziere este

considerat un model conventional cu intarziere icircn timp si este analizata stabilitatea punctului de

echilibru Se arata ca apare un ciclu limita printr-o bifurcatie Hopf

Un lucrarea [32013] ldquoNew stabilization and tracking control laws for electrohydraulic

servomechanismsrdquo sunt prezentate unele legi de control neliniare pentru un model matematic de

ordinul cinci reprezentativ pentru un servomecanism electrohidraulic (EHS) Intrinsec modelul

matematic EHS are mai multe neajunsuri caz critic pentru stabilitate ldquorelative degree defectrdquo și

comutație (ldquoswitchingrdquo) de tip neliniaritate neneteda Icircn primul racircnd sinteza controlului este

abordată icircn cadrul așa numitei forme canonice Malkin pentru un caz critic icircn teoria stabilitătii

din perspectivă celor două paradigme că problemă de reglare sau de stabilizare și că problemă

de urmărire Icircn prima parte a lucrării problemă de stabilizare este rezolvată și o lege de control

de stabilizare de tip geometric este proiectată și apoi ilustrată prin simulări numerice Icircn

continuare soluția controlului de stabilizare este extinsă că și control geometric pentru problemă

de urmărire la un EHS dar avacircnd icircn vedere dificultatea extremă a problemei soluția propusă

functionează doar că o ipoteză bine confirmată de simulări numerice Icircn acest context a fost

stabilită importantă răspunsului dinamic al servovalvei electrohidraulice definită Icircn timp

constant pentru a asigură o robustețe parametrică rezonabilă a legii de control Icircn afară de

abordarea de control geometric problemă de urmărire la un EHS a fost rezolvată prin utilizarea

sintezei ldquobackstepping ldquo de asemenea validată prin simulări numerice

Icircn lucrarea [42013] ldquoNew Results on the Problem of the Stabilization of Equilibria for Models of

Electrohydraulic Servoactuatorsrdquo sinteza de control pentru servomecanisme electrohidraulice

(EHSA) este realizată folosind elemente de teoria controlului geometric Bazata pe o teoremă de

tip Malkin pentru sisteme cu comutare de ecuații diferențiale ordinare existența feedback-ul de

stabilizare a controlului este demonstrata icircn cazul specific al EHSAs atunci cacircnd gradul relativ

30

al sistemului de control neliniar este cu o unitate mai mic decacirct ordinul a sistemului

Demonstratia are la baza transformările de coordonate care aduc sistemul la o formă canonică

Lucrarea [202013] ldquoNicholsonrsquos blowflies equation and a delay independent Aizerman

problemrdquo se ocupa de ecuația Nicholson care descrie dinamica populației interesanta deoarece

acesta este un exemplu simplu de ecuații cu icircntacircrziere icircn care icircntacircrzierea apare icircn mod natural icircn

model ca o consecință a fenomenului (aici biologic) Rezultatul principal al lucrării este

răspunsul pozitiv la conjectura asociată Aizerman independenta de icircntacircrziere

Icircn lucrarea [212013] ldquoStability and Control of Systems with Propagation Phenomenardquo se

analizeaza controlul sistemelor cu parametrii distribuiti icircn dimensiune unu Modelul matematic

este dat de probleme inițiale mixte la limita pentru ecuații hiperbolice cu derivate parțiale icircn două

dimensiuni Controlul este efectuat lafrontieră fiind descris de ecuații diferențial ordinare pentru

dinamicacomenzilor Două sunt problemele standard pentru astfel de sisteme icircn special icircn cazul

neliniar problema este bine pusă icircn sensul lui Hadamard (existenta unicitate si dependenta

continuă de date ) și stabilitatea starilor de echilibru - o proprietate orientata pe control Icircn timp

ce sinteza feedbackului de control poate fi realizata la nivel formal validarea modelului rezultat

cu buclă icircnchisă precum și stabilitate lui trebuie să fie analizate cu rigoarea matematică

necesara ceruta de teoria ecuatiilor cu derivate partiale Se arată cum abordări diferite cunoscute

din fundamentele ecuatiilor cu derivate partiale pot fi folosite pentru a obține proprietățile

necesare

Lucrarea Feedback control for the nuclear reactors ([52016]) consideră modelul standard de

reactor nuclear cu dinamica zonei active pointwise impreună cu dinamica circuitelor exterioare

ale reactorului icircn versiunea linearizata Sunt prezentate cacircteva funcții Lyapunov și teoremele de

stabilitate corespunzătoare Aceste funcții Lyapunov pot fi utilizate icircn sintetiza controlerelor de

feedback pentru alimentarea reactorului Două cazuri-funcția Lyapunov de control și controlul icircn

modul de alunecare-sunt luate icircn considerare Se arată că aceleași funcții Lyapunov utilizate icircn

sinteză pot fi utilizate pentru a obține stabilitatea icircn buclă inchisă reactor-controler

Metoda de integrare de-a lungul caracteristicilor s-a dovedit a fi destul de fructuoasă pentru

analiza calitativă a sistemelor fizice și inginerești descrise de clase mari de ecuatii cu derivate

partiale de tip hiperbolic icircn planul (timp și o dimensiune spațială) cu caracteristici reale

Icircn lucrarea On functional differential equations associated to controlled structures with

propagation [62016] este prezentată o trecere icircn revistă a acestor modele conform abordării

menționate mai sus Mentionam modelele care descriu fenomene de transport (de exemplu

reactoare cu combustibil nuclear și reactoarele tubulare ale biotehnologiei) și a fenomenelor de

propagare (de exemplu linii electrice de transmisie cum ar fi waveguides sau apa abur și

conducte de gaz) Icircn primul caz (fenomene de transport) există o singură undă inainte

(progresivă) datorită faptului că există o singură familie de caracteristici care sunt icircn creștere Icircn

al doilea caz (icircnmulțire) trebuie combinate ambele unde icircnainte (progresive) și icircnapoi

(reflectate) Icircn cazul neliniar sistemele cu legi de conservare aparțin ambelor categorii Integrarea

de-a lungul caracteristicilor permite asocierea unor sisteme de ecuații (diferențiale) funcționale

corespondența dintre soluțiile cele două obiecte matematice este injectiva (problema valorii

limită pentru ecuațiile diferențiale parțiale și ecuațiile funcționale) Icircn acest fel soluțiile clasice

continue și discontinue pot fi analizate din punct de vedere al condiţiilor de problemă corect pusă

icircn sens Hadamard existența unor mulţimi invariante și stabilitateDiferitele ecuații funcționale

31

astfel introduse sunt obiecte matematice interesante ele icircnsele cum ar fi ecuațiile neutre

diferențiale funcționale care apar icircn propagarea undelor

Lucrarea ldquoStability analysis for a delay differential equations model of a hydraulic turbine speed

governorldquo ([172016]) icircși propune să modeleze comportamentul dinamic al unui regulator de

viteză pentru o turbină hidraulică cu ajutorul unui model matematic asociat Modelul matematic

neliniar nou introdus este format dintr-un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere (DDE) și va

fi comparat cu unele deja existente care utilizează ecuații diferențiale ordinare (ODE) Un nou tip

de neliniaritate este introdus prin icircntacircrzierea icircn timp Icircntacircrzierile pot caracteriza diferite condiții

de funcționare ale regulatorului de viteză De exemplu se poate icircntacircmpla ca deplasarea suveică a

amplificatorului hidraulic să fie blocată datorită impurităților de ulei din sistemul de alimentare

cu ulei și astfel amplificatorul hidraulic are o icircntacircrziere de timp Este realizata analiza stabilităţii

echilibrelor modelului pentru sistemul de control hidraulic Simulările numerice sunt prezentate

pentru a ilustra caracteristicile noului model icircn comparație cu cel clasic

8 Alte modele biologice

Icircn lucrarea [112015] Mathematical model describing the thyroids-pituitary axis with

distributed time delays icircn hormone transportation se prezintă un model matematic care descrie

axa hipotalamus-hipofiză-tiroidă icircn boală autoimună tiroiditei (Hashimoto) Deoarece există o

separare spaţială icircntre tiroidă şi hipofiză icircn corp este nevoie de timp pentru transportul de

tiotropina şi tiroxină icircntre aceste glande Astfel icircn model icircntacircrzierile de timp distribuite sunt

considerate ca fiind atacirct nuclee slabe cacirct şi Dirac Modelul cu icircntacircrziere este analizat icircn ceea ce

priveşte comportamentul de stabilitate şi apariţia bifurcaţiilor Ultima parte conţine unele

simulări numerice pentru a ilustra eficacitatea rezultatelor şi concluziilor autorilor

Icircn prezentarea [212015] Hopf bifurcation analysis for the model of the hypothalamic-pituitary-

adrenal axis with distributed time delay autorii analizează modelul matematic al axei

hipotalamus-hipofiză-glanda suprarenală Deoarece există o separare spaţială icircntre creier unde

sunt situate hipotalamusului şi hipofiza şi rinichi unde sunt situate glandele suprarenale este

nevoie de timp pentru transportul de hormoni icircntre glande Astfel icircntacircrzierile de timp distribuite

sunt considerate icircn model ca nuclee slabe şi Dirac Modelul descris de un sistem de ecuații

diferențiale neliniar cu icircntacircrziere distribuită este analizat icircn ceea ce priveşte comportamentul la

stabilitate şi bifurcare Mai mult decacirct atacirct este simulat şi comportamentul modelului cu ecuații

diferențiale fracţionale

Icircn lucrarea ldquoStability of a systemic degeneration model in schizophrenia with memoryrdquo

([132016]) este analizat un model matematic de degenerare sistemică icircn schizofrenie icircn cazul icircn

care se introduce intacircrzierea icircn timp distribuită Se consideră ambele tipuri de nuclee slab și

Dirac Modelul descris de un sistem differential neliniar este analizat icircn ceea ce privește

comportamentul de stabilitate și bifurcațiile Ultima parte conține unele simulări numerice

pentru a ilustra calitatea rezultatelor Mai mult comportamentul modelului fracțional este

evaluat

Lucrarea ldquoThe stability analysis of a hypothalamic pituitary adrenal axis model with inclusion of

the glucocorticoid receptor and memoryrdquo ([182016]) analizează un model al axului hipotalamo-

hipofizo-suprarenalian (HPA) care include receptorul glucocorticoid icircn glanda pituitară Din

32

cauza separării spațiale dintre hipotalamus glandă pituitară și glandele suprarenalese icircntroduc

icircntacircrzieri distribuite Existența punctului de echilibru pozitiv este dovedită și este realizată o

analiză de stabilitate locală cu mai multe tipuri de nuclee de icircntacircrziere De asemenea modelul

fracțional este luată icircn considerare Ultima parte conține unele simulări numerice pentru a ilustra

eficacitatea descoperirile noastre teoretice

6 Seminarul interdisciplinar de modelare matematica și biologie moleculara icircn domeniul

leucemiilor

Icircn cadrul proiectului s-a desfăşurat un seminar ştiinţific de cercetare icircn cadrul căruia membrii

echipei de cercetare au prezentat rezultatele cercetărilor proprii şi rezultate recente din literatura

de specialitate legate de tematica proiectului urmărindu-se şi crearea unei echipe

interdisciplinare care să permită realizarea obiectivelor proiectului Seminarul interdisciplinar de

modelare matematică şi biologie moleculară icircn domeniul leucemiilor s-a desfăşurat pe toată

durata proiectului la Institutul Clinic Fundeni Departamentul de Hematologie şi Transplant

Medular si la Politehnica Bucuresti Icircn cadrul seminarului icircn perioada octombrie 2011-octombrie

2016 au fost abordate următoarele tematici (lista detaliată a prezentărilor se află icircn Anexa 2)

Aspecte biologice și medicale Celulă stemndashconcept general Celulă stem hematopoietica

Hematopoieză normală Hematopoieză leucemica Leucemia Mieloida Cronică ndash model de

studiu Diviziunea asimetrică Un model recent de hematopoieză Acțiunea sistemului

imunitar suport biologic Principiile biologice ale acțiunii sistemului imunitar Mecanismele

interacțiunii dintre sistemul imunitar și celule leucemice Mecanismele interacțiunii dintre

sistemul imunitar și celulele leucemice Influența tratamentului inclusiv asupra sistemului

imunitar

Aspecte legate de modelarea matematică Ecuații diferențiale cu icircntacircrziere și modelarea

matematică a procesului de hematopoieză Modelarea tratamentului icircn LMC Tratamentului

leucemiilor și modelarea rezistenței Legea Goldie-Coldman Farmacokineza icircn

administrarea Imatinib Un model de tratament cu control optimal Modelarea matematică a

celulelor T icircn leucemii Model cu feedback pentru interacția sistem imunitar ndash leucemii

Modele ale competiției dintre specii Un model matematic al competiției pentru spațiu

dintre celulele sănătoase și cele bolnave icircn compartimentul celulelor stem Valorile

parametrilor pentru un model care ia icircn considerare acțiunea sistemului imunitar icircn

leucemii Rolul anumitor parametri ai modelelor de dinamică celulară pentru existența unor

bifurcații și stabilitatea ciclurilor limită Algoritmi și metode numerice pentru studiul

stabilitătii echilibrelor icircn sistemele cu icircnticircrzieri multipleModele noi care integrează acțiunea

sistemului imunitar icircn leucemii competiția dintre celule sănătoase și cele bolnave (stem și

mature) și influența tratamentului Rolul anumitor parametri icircn stabilitatea echilibrelor

sistemelor dezvoltate

Datele experimentale disponibile Corelarea datelor de expresie a genei BCR-ABL cu tabloul

clinic al pacienților Rezultate ale tratamentului leucemiilor și modelarea rezistenței la

tratament Actualizarea bazei de date CML cu date clinice și determinări ale expresiei

genice a BCR-ABL cu evoluția pacienților icircn anul 2015 Procesarea datelor din bază de date

pentru estimarea parametrilor modelelor Studiul comparativ al expresiei genice icircn leucemii

33

și hematopoieză normală Evaluarea și interpretarea datelor de expresie genica și observații

Procesarea datelor din baza de date CML și interpretarea rezultatelor

6 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie d baza de

date icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei

cronice sau acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări

genomice

Baza de date pentru LMC (Leucemie Mieloidă Cronică) de la Departamentul de Hematologie şi

Transplant Medular Institutul Clinic Fundeni conţine peste 1580 de probe (măsurători ale

nivelului de expresie al BCR-ABL şi date clinice) de la pacienţi trataţi icircn perioada 2007-2015

Mai jos sunt cacircteva statistici despre evoluţia şi structura informaţiilor conţinute icircn această baza

de date

bull 828 (2013) -gt 1580 de probe

bull 141 (2013) -gt 314 pacienți monitorizați de diagnostic

bull 413 (2013) -gt 675 pacienți cu cel puțin o proba

bull 60 (2013) -gt 148 de pacienți cu cel puțIcircn trei probe

bull 39 (2013) -gt 109 pacienți cu cel puțin patru probe

bull 27 (2013) -gt 87 de pacienti cu cel puțin cinci probe

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib 218

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib (concentrație constantă) 136

bull Numărul de pacienți tratați cu același medicament și aceeași concentrație 176

bull Numarul de pacienti la care s-a schimbat medicamentul și sau de concentrare 499

Datele din această baza de date vor fi folosite pentru a calibra parametrii modelelor matematice

dezvoltate Pentru a atinge acest obiectiv am selectat 52 de pacienţi care au fost urmăriţi de la

diagnostic fără transplant şi care au icircnregistrate cel puţin patru probe Caracteristicile acestor

pacienţi sunt prezentate icircn tabelele 1 şi 2 şi icircn figurile 9 si 10

Tabela 1 Caracteristicile celor 52 pacienţi selectaţi

Parameter Value

Number of selected patiens 52

Median age (range) 45(14-71)

Median WBC x 10^9L (range) 2211(286-53900)

Median platelets x 10^9L (range) 30139(3800-

350000) Median BCR_ABLABL (range) 472(000-10000)

Median hemoglobIcircn gdL (range) 1254(720-1690)

Number of patients () with

mutations

11(2115)

Number of patients () with b2a2

transcript

21(4038)

Number of patients () with b3a2

transcript

28(5385)

Number of patients () with b2a2 amp

b3b2 transcript

2(385)

34

Tabela 2 Structura grupului de pacienţi selectaţi după Răspunsul Molecular Major la

tratament (Major Molecular Response - Ratio of BCR-ABL to ABLlt=01)

Parameter Value

MMR lt 6

(months)

MMR gt 6

and lt 12

(months)

MMRgt12

(months)

Number of

selected patients 52 16 15 16

Median age

(range) 45(14-71) 43(22-71) 44(14-66) 47(25-67)

Median WBC x

10^9L (range)

2211(286-

53900) 17(3-151) 24(3-250) 20(3-275)

Median platelets

x 10^9L (range)

30139(3800-

350000)

47872(15900-

350000)

21204(3800-

83700)

24311(4700-

173300)

Median

BCR_ABLABL

(range)

472(000-

10000) 4(0-70) 5(0-61) 4(0-100)

Median

hemoglobin gdL

(range)

1254(720-

1690) 13(10-17) 12(8-15) 12(9-15)

Median

hematocrit

(range)

3724(2190-

4790) 39(31-48) 36(26-44) 36(27-45)

Number of

patients () with

utations

11(2115) 3(577) 2(385) 6(1154)

Number of

patients () with

b2a2 transcript

21(4038) 7(1346) 6(1154) 7(1346)

Number of

patients () with

b3a2 transcript

28(5385) 8(1538) 8(1538) 9(1731)

35

Figure 9 Răspunsul Molecular Major pentru cei 52 de pacienţi selectaţi

Figura 10 Un exemplu de evoluție a numărului de leucocite și a BCR-ABL pentru un pacient cu

MMR icircnainte de 6 luni

Au fost făcute icircncercări pentru a valida modelele şi pentru estimarea parametrilor folosind datele

experimentale Rezolvarea acestei probleme este dificilă deoarece există o serie de aspecte cum

ar fi

bull Datele experimentale disponibile sunt extrem de rare (măsurătorile sunt la mai mult de 3

luni şi simulările de modele sunt la nivel de zi)

bull Nu există măsurători icircn baza de date pentru numărul de celule stem

bull Nu sunt măsurate populaţiile de celulele canceroase pentru determinarea lor indirectă se

poate folosi procentul BCR-ABLABL care este măsurat

36

Datele disponibile icircn baza de date LMC care pot fi utilizate pentru a estima parametrii modelul

nostru sunt

bull BCR-ABL ABL ()

bull Numărul total de leucocite din sacircnge

Rezultatele preliminare sunt icircncurajatoare şi ne-am propus icircn viitor aplicarea unor metode

numerice pentru potrivirea parametrilor cei mai semnificativi ai modelului cu datele observate

7 Creşterea competenţei profesionale a tinerilor cercetători

Participarea la Scoala de vara a doctorandei Sorina Ghica cu tema ldquoModeacutelisation en

dynamique des populations et Eacutevolution organizata de CMAP Eacutecole Polytechnique INRIA

Lyon Scoala de vara s-a desfasurat la Londe les Maures Franta icircn perioada 6-14 Septembre

2012 si s-a adresat tinerilor cercetatori interesati de modelarea matematica modele deterministe

si probabiliste

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la modulul Modeling and estimation for

control din cadrul International Graduate School on Control 2013 Modulul a fost organizat de

European Embedded Control Institute la Universitatea din LrsquoAquila Italia și a fost susținut de

prof Emmanuel Witrant de la Universitatea rdquoJoseph Fourierrdquo GIPSA-lab Grenoble France

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta la National Genetics Reference Laboratory-

Wessex Salsbury Anglia privind noi teste genetice si diagnosticarea leucemiilor

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la un stagiu de cercetare la Politehnica din

Torino Torino Italia icircn perioada 04-13092014

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta privind noi teste genetice si diagnosticarea

leucemiilor Imperial College London Laboratorul de Biologie Moleculara icircn perioada

25092014-04102014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un stagiu de cercetare stiintifica icircn domeniul

metodelor numerice pentru sisteme de ecuații diferențiale cu intirziere Universitatea Claude

Bernard Lyon icircn perioada 2408-24092014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un curs de specializare icircn ecuații diferențiale cu

intirziere - Graduate Course in Delay Differential Equations Unversity of Vaxjo Vaxjo Suedia

icircn perioada 05-12102014

Alexandru Negrescu şi-a susţinut teza de doctorat Controllability study for heat memory type

equations icircn septembrie 2015

Doctoranda Irina Badralexi a participat la seminarul Dynamics of Multi-Level Systems ţinut la

Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems Dresda Germania icircn perioada

31052015-18062015 şi la colocviul THE FIRST ROMANIAN - TURKISH MATHEMATICS

COLLOQUIUM ţinut la Universitatea Ovidius Constanţa icircn perioada 14-18102015

Irina Badralexi şi-a susţinut teza de doctorat OSCILLATORY SOLUTIONS FOR DELAY

DIFFERENTIAL EQUATIONS WITH APPLICATIONS IcircN BIOLOGY (SOLUŢII

37

OSCILATORII PENTRU ECUAŢII DIFERENŢIALE CU IcircNTAcircRZIERE CU APLICAŢII IcircN

BIOLOGIE) icircn 15 septembrie 2016

Tinerii cercetători doctoranzi au participat la o serie de conferințe științifice sustinuți financiar

din fondurile proiectului după cum urmează

Sorina Ghica SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

Irina Badralexi CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi RomaniaXIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques

Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi Romania EMERGING TRENDS IN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

AlexandruNegrescu CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest RomaniaThe Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi Romania

Ana-Maria BordeiMathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA

2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

3

bull 6 rapoarte științifice

Icircn total icircn acest stadiu al proiectului au rezultat 125 de contribuții (a se vedea lista de publicații

din Anexa 1 și site-ul proiectului httpfsapub rouploadsfileCercetarecontracteDDECML)

Toate articolele mentionează finanțarea din proiect și contribuie la realizarea obiectivelor

proiectului precum și la diseminarea rezultatelor proiectului

Astfel icircn scopul diseminării rezultatelor proiectului au fost organizate mai multe sesiuni speciale

icircn cadrul unor conferințe de profil

1 Delay Differential Equations Models in Biology and Medicine (organizatori Andrei

Halanay director al echipei proiectului și Mostafa Adimy director de cercetare INRIA

Grenoble Rhocircne-Alpes) icircn cadrul conferinței EMERGING TRENDS IcircN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 desfășurată icircn perioada 30 mai-3 iunie la

Perpignan Franța Icircn cadrul sesiunii dedicate prezentării unor modele matematice cu ecuații

cu icircnticircrziere ale proceselor biologice au fost prezentate și patru contribuții ale membrilor

echipei proiectului

2 Delay Differential Equations Models icircn Life Sciences Engineering and Economics

(organizatori Andrei Halanay și Mihaela Neamtu membri ai echipei proiectului) icircn cadrul

conferinței 11TH INTERNATIONAL CONFERENCE ON MATHEMATICAL

PROBLEMS IcircN ENGINEERING AEROSPACE AND SCIENCES ICNPAA 2016

desfășurată icircn perioada 4-9 iulie 2016 La Rochelle Franța Sesiunea a fost dedicată

prezentării unor modele matematice din biologie medicină tehnologie și economie care

utilizează ecuații diferențiale cu icircnticircrzieri și au fost prezentate 4 contribuții ale membrilor

echipei proiectului

3 Mathematical Modeling of Some Medical and Biological Processes (organizatori Andrei

Halanay și Narcisa Apreotesei Andrei Halanay fiind director al echipei proiectului) icircn cadrul

congresului The Eighth Congress of Romanian Mathematicians 2015 desfăsurat la Facultatea

de Matematică ldquoAlexandru Ioan Cuza Universitatea din Iași Romacircnia icircn perioada 26

iunie-1 iulie 2015 Un subiect important abordat icircn cadrul sesiunii a fost analiză stabilitătii

echilibrelor icircn modele matematice din domeniul biologiei Icircn cadrul acestei sesiuni s-au

prezentat și rezultatele proiectului legate de modelele matematice dezvoltate pentru leucemii

4 ldquoDelay Differential Equations Models icircn Life Sciences Engineering and Economicsrdquo

(organizatori Andrei Halanay și Mihaela Neamțu membri ai echipei proiectului) icircn cadrul

ICNPAA (International Conference on Nonlinear Problems in Engineering Aerospace and

Science) desfășurată la Narvik University Norvegia icircn perioadă 15-18 iulie 2014 Sesiunea

a fost dedicată analizei stabilității echilibrelor icircn modele matematice din domeniul biologiei

tehnologiei sau economiei Un subiect major icircn acest context a fost studiul bifurcațiilor Hopf

și analiza stabilității ciclurilor limită Icircn cadrul acestei sesiuni s-au prezentat și rezultatele

proiectului legate de modelele matematice dezvoltate pentru leucemii

Icircn afara activităţilor de diseminare a rezultatelor proiectului a fost organizat un seminar ştiinţific

interdisciplinar de modelare matematică şi biologie moleculară icircn domeniul leucemiilor icircn

cadrul căruia au fost analizate icircn paralel modelele matematice şi fenomenologia bolilor sanguine

cu contribuţia unei echipe interdisciplinare formată din matematicieni biologi şi hematologi

4

Acest seminar ştiinţific de cercetare a avut şi are ca scop prezentarea rezultatelor cercetărilor

proprii şi a unor rezultate recente din literatură de specialitate legate de tematică proiectului

O activitate importantă icircn cadrul proiectului a fost icircntreţinerea şi prelucrarea unei baze de date cu

date clinice şi determinări ale expresiei genice a BCR-ABL pentru pacienţii bolnavi de Leucemie

Mieloida Cronică icircnregistraţi la Institutul Clinic Fundeni Departamentul de Hematologie şi

Transplant Medular Procesarea şi interpretarea datelor din această resursă extrem de valoroasă

contribuie la icircmbunătăţirea calităţii procesului de modelare la validarea modelelor şi la

estimarea realistă a parametrilor acestora

De asemenea nu fost neglijate activităţile de creştere a competenţei profesionale mai ales a

tinerilor doctoranzi care fac parte din echipa

Icircn continuare se prezintă pe scurt conţinutul acestor contribuţii grupate pe direcţiile de cercetare

principale ale proiectului precum şi celelate rezultate ale proiectului

1 Elaborarea şi studiul de noi modele matematice complexe pentru diferite stadii de maturizare

a celulelor sanguine cu luarea icircn considerare a tratamentului şi a competiţiei dintre celule

sănătoase şi bolnave Modelarea acţiunii sistemului imunitar icircn condiţii de tratament

(lucrările [62012] [122012][72014] [12013] [142012] [82013]12014]

[32014][112013] [132013] [42012] [132012] [92013][22014] [102013]

[122013][62015] [152013] [152014][92015] [172014] [142014][82015]

[162014][102015] [192014] [52015] [72015] [152015] [192015] [22016]

[32016] [92016][202016] [112016] [212016])

2 Controlul optimal al tratamentului cu luarea icircn considerare a tratamentului şi a competiţiei

dintre celule sănătoase şi bolnave şi a influenţei răspunsului sistemului imunitar (lucrările

[162012] [22013] [172012][42015] [162013][232014] [172015] [202015])

3 Studiul existenței soluțiilor periodice icircn modele cu tratament periodic și parțial a celui

privind studiul ecuațiilor cu icircntacircrziere (lucrarile [22012] [52012] [142013] [102016]

[162016] [222016])

4 Studiul oscilaţiilor forţate pentru ecuaţii liniare şi neliniare de tip neutru teoreme generale

pentru oscilaţii forţate icircn cazul non-critic Teoreme de tip Malkin pentru pentru ecuații

diferențiale funcţionale neutrale (lucrările [182012] [132014] [212014] [222014]

[182015] [122015] [132015] [242015] [72016] [152016] [82016])

5 Estimarea parametrilor modelelor matematice cu specificitate pentru pacienți individuali

utilizacircnd date genomice publice Analiza datelor genomice publice și determinarea

principalelor subclase ale bolii Corelarea răspunsului la tratament cu determinări genomice

(lucrările [102012] [112012] [152012] [62014][122014] [122016] [192016])

6 Obţinerea de rezultate teoretice asupra ecuaţiilor şi incluziunilor diferenţiale (lucrările

[12011] [32012] [82012] [92012] [52013] [62013] [72013] [82014] [172013]

[182013][112014] [192013] [52014] [102014] [92014] [202014]

[182014][142015] [12015] [22015] [32015] [222015] [162015] [42016]

[142016])

7 Studiul unor modele matematice noi Contribuții la sinteza controlului optimal (lucrările

[72012] [32013] [42013] [422015] [432015] [52016] [62016] [172016])

5

8 Modele biologice similare (lucrările [112015] [212015] [132016] [182016])

9 Prezentarea seminarului interdisciplinar de modelare matematică şi biologie moleculară

10 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie din baza de date

icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei cronice sau

acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări genomice

11 Creşterea competenţei profesionale

12 Anexa 1 ndash lista completă a publicaţiilor si a conferintelor

13 Anexa 2 ndash lista prezentărilor in cadrul seminarului interdisciplinar de la Fundeni

1 Elaborarea și studiul de noi modele matematice complexe pentru diferite stadii de

maturizare a celulelor sanguine cu luarea icircn considerare a tratamentului și a competiţiei

dintre celule sănătoase şi bolnave Modelarea acţiunii sistemului imunitar icircn condiţii de

tratament

Leucemia este un tip de cancer caracterizat printr-o proliferare anormală a celulelor sanguine

cauzată de modificări patologice ale hematopoiezei Hematopoieza este procesul de producție a

tuturor tipurilor de celule sanguine care include formarea dezvoltarea și diferențierea acestora

La originea tuturor celulelor sanguine sunt celulele stem hematopoietice

Cacircnd o celulă stem intră icircn ciclu de diviziune aceasta poate suferi trei tipuri de diviziune

Diviziunea simetrică sau auto-reinnoirea ceea ce icircnseamnă că de la o celula stem după

divizare vor apărea două celule stem identice

Diviziunea asimetrică - de la o celula stem va rezulta o celulă stem si o celulă mai

diferențiată (precursor)

Diferențierea simetrică - dintr-o celulă stem vor rezulta douăcelule progenitoare

Icircn general cele trei tipuri de divizare coexista S-a observat că icircntr-un micromediu de celule

stem hematopoietice sănătoase diviziunea asimetrică predomină icircntr-o proporție de peste 90 icircn

timp ce probabilitatea de diferențiere simetrică este foarte mică Icircn contrast cu celulele stem

hematopoietice sănătoase la celulele stem hematopoietice leucemice predominant este procesul

de reicircnnoire simetrică Luarea in considerare a acestor procese este esentiala in descrierea

modelelor de hematopoieza respectiv de leucemie si este o contributie originala a proiectului

La originea tuturor celulelor sanguine sunt celulele stem hematopoietice Capacitatea unei celule

hematopoietice de a prolifera scade icircn timpul procesului de diferențiere și maturare astfel icircncacirct o

celulă matură pierde această capacitate Celulele cu capacitatea de auto-reinnoire sunt numite

celule bdquostem-likerdquo Leucemia este un tip de cancer caracterizat pricircntr-o proliferare anormală a

celulelor sanguine determinată de modificări patologice ale hematopoiezei Există mai multe

tipuri de leucemii clasificate icircn funcție de tipul și de vacircrsta celulelor implicate icircn transformarea

malignă astfel icircncacirct pot fi leucemii mieloide sau limfoide acute sau cronice Unul dintre tipurile

cele mai studiate de leucemie este leucemia mieloida cronica (LMC) Boala se crede că provine

de la o celulă stem hematopoietica icircn prima fază de dezvoltare o anomalie cromozomiala fiind

responsabilă pentru inițierea bolii Această anomalie este o translocație reciprocă icircntre

cromozomul 9 și cromozomul 22 consecința fiind apariția unui cromozom 9 mai mult decacirct icircn

cazul normal și a unui cromozom 22 mai scurt decacirct icircn cazul normal (numit cromozomul

6

Philadelphia - Ph) Ca urmare a acestui proces o genă de fuziune provoacă producerea unei

proteine anormale tirozin kinaza numita BCR-ABL Cercetările din ultimele decenii au

demonstrat că BCR-ABL este cauza patogenezei LMC și că activitatea tirozin kinazei este

esențială pentru capacitatea BCR-ABL de a transforma celulele normale icircn celule hematopoietice

leucemice

Majoritatea cazurilor sunt diagnosticate icircntr-o fază cronica inițială caracterizată prin proliferarea

crescută a celulelor și acumularea de celule mieloide imature pe parcursul mai multor ani Dacă

nu sunt tratate cazurile de LMC progresează inevitabil către o fază accelerată șisau fază

blastică Tratamentul LMC a fost revoluționat de descoperirea unor inhibitori specifici ai tirozin

kinazei (TKI) care vizează oncoproteina BCR-ABL TKI inhibă selectiv acțiunea BCR-ABL și

icircn consecință reprimă activitatea tirozin kinazei Cel mai important TKI este Imatinib care are

un rezultat foarte bun icircn cazul icircn care tratamentul nu este icircntrerupt Medicamentul are o eficiență

terapeutică ridicată puticircnd avea ca efect remisia hematologică citogenetică și moleculară la cei

mai mulţi dintre pacienti Icircn ciuda acestor rezultate incurajatoare icircn tratamentul LMC o

problemă importantă este apariția rezistenței la tratamentul cu Imatinib la unii pacienți

Procesul de hematopoieză implicacircnd ciclul celular poate fi descris pricircntr-un model cu feedback

care utilizează ecuații diferențiale cu icircntacircrziere pentru a modela evoluția icircn timp a populațiilor

celulare implicate Un model mai realist ia icircn considerare interacțiunea dintre celulele bolnave și

cele sănătoase punand icircn evidenţă patru densități celulare care variază icircn timp (variabile de

stare) populația de celule bdquostem-likerdquosănătoase populația de celule mature sănătoase populația

de celule bdquostem-likerdquo leucemice și populația de celule mature leucemice Modelul propus

utilizează valori ale parametrilor specifice pentru celulele sănătoase și respectiv leucemice

Competiția icircntre celulele sănătoase și bolnave este introdusa icircn funcțiile Hill ce descriu

feedback-ul procesului de auto-reinnoire și de diferențiere Icircn acest caz al competiţiei feedback-

ul depinde de numărul total de celule (sănătoase și bolnave) Tratamentul poate fi introdus de

asemenea acționacircnd icircn mod special la apoptoza la auto-reinnoire și pe ratele de diferențiere

Dezvoltarea unui cadru matematic pentru a descrie principiile fundamentale care duc la inițierea

leucemiei și extinderea ei poate imbunatati o icircnțelegere cantitativă a biologiei cancerului

Modelele matematice pot fi folosite pentru a studia inițierea si progresul bolii precum și

răspunsurile la terapie Intelegerea dinamicii celulelor canceroase icircn timpul terapiei crează

premiza unor previziuni cantitative precise cu privire la succesul sau eșecul tratamentului

datorită rezistenței organismului la tratament

Un astfel de model model cu feedback care utilizează ecuații diferențiale cu icircntacircrziere (DDE)

pentru celule stem a fost inițiat de M C Mackey and L Glass Cacircnd modelul se concentrează pe

o singură linie de celule mature leucocite icircn cazul LMC trebuie să fie luate icircn considerare icircn

model două icircntacircrzieri și anume τ1 durata ciclului celular al celulelor stem și τ2 timpul necesar

pentru maturare O reprezentare schematică a acestor interacțiuni și a termenilor implicați este

prezentată mai jos icircn figura 1

7

Figura 1 O reprezentare schematică a interacțiunilor și a termenilor implicați icircn model

Evoluția icircn timp a populației de celule stem este dependentă de pierderile prin apoptoza

(moartea celulelor) și prin intrarea icircn ciclul celular (incluzacircnd toate tipurile de proliferare auto-

reinnoire diviziune asimetrică și diferențiere) și de cacircștigurile care apar din cauza celulelor stem

care au intrat icircn ciclul celular icircn urmă cu τ1 unitați de timp pentru a consolida populația de celule

bdquostem-likerdquo printr-un proces de auto-reinnoire sau diviziune asimetrică Evoluția icircn timp a

populației mature depinde de pierderile prin apoptoza și de cacircștigurile provenite din procesul de

diferențiere șisau diviziune asimetrică a celulelor stem Un factor de amplificare AN este utilizat

pentru a descrie procesul de multiplicare printr-o serie de diviziuni pacircnă cacircnd acestea devin

celule mature Icircn modelarea evoluției populațiilor de celule LMC se poate lua icircn considerare

efectul terapeutic

Un model mai realist ia icircn considerare interacțiunea dintre celulele bolnave si cele sănătoase

punand icircn evidenta patru densități celulare care variază icircn timp (variabile de stare ) x1 - populația

de celule bdquostem-likerdquo sănătoase x2 - populația de celule mature sănătoase y1 - populația de celule

bdquostem-likerdquo leucemice și y2 - populația de celule mature leucemice Modelul propus utilizează

valori ale parametrilor specifice pentru celulele sănătoase si respectiv leucemice Competiția

icircntre celule sănătoase si bolnave este introdusa icircn funcțiile Hill ce descriu feedback-ul procesului

de auto-reinnoire si de diferentiere Icircn acest caz al competitie feedback-ul depinde de numărul

total de celule (sănătoase si bolnave)

Un model mai complex include şi acțiunea sistemului imunitar (a se vedea figura 2) Sistemul

imunitar joacă un rol vital icircn evoluţia bolii canceroase Numărul de ecuații crește precum și

numărul de icircntacircrzieri care trebuie să fie luate icircn considerare Mai multe tipuri noi de bucle de

feedback controleaza interacțiunea dintre diversele linii ale sistemului imunitar La acest tip de

model este original modul in care este modelat feedback-ul sistemului imunitar

8

Cele mai recente progrese icircn imunologia cancerului sugerează că atacirct imunitatea innăscută cacirct și

cea dobacircndită sunt implicate icircn sistemele de apărare icircmpotriva cancerului Răspunsul imun la

leucemie este bine documentat prin studii clinice și experimentale Icircn LMC celulele leucemice

exprimă antigeni care sunt imunogeni și pot fi recunoscuţi de celulele T citotoxice (numite

celulele T CD8+ sau CTL) Unele experimente au aratat că celulele T CD8+ specifice leucemiei

au fost capabile sa elimine celulele stem leucemice icircn vitro iar icircn vivo icircntr-un cadru cu

icircncărcătură leucemica minimă Deși rolul celulelor T - CD4 + icircn leucemie este mai puțin clar

unii autori susțin că unii pacienți cu LMC sub remisie indusă de imatinib dezvolta un raspuns

imun anti-leucemic care implică atacirct celulele T CD4+ cacirct și cele de tip CD8+ Prin urmare

evoluția celulelor T poate reprezenta un factor cheie icircn dinamica celulelor leucemice

Deși icircn LMC terapia ţintită molecular duce la un răspuns clinic pozitiv rezistența la tratament

este o adevarata provocare Noi progrese icircn imunoterapia cancerului sugerează că sistemul imun

joacă un rol fundamental icircn răspunsul la terapie și prin urmare poate fi folosit ca un instrument

pentru a preveni sau vindeca cancerul Imunoterapia ar trebui considerată ca o terapie

complementară Scopul său este de a crește eficiența răspunsului imun icircmpotriva cancerului

influenţacircnd indirect celulele canceroase Terapiile pe baza de celule T s-au dovedit a stimula

capacitatea organismului de a lupta icircmpotriva a trei tipuri de cancer leucemie limfom și

cancerul de sacircn Prin urmare un model care include dinamica celulelor T poate servi pentru a

evalua potențialul imunoterapiei icircn LMC

Diferite variante de model ce includ influenta sistemului imunitar sunt propuse și studiate

Modelul cu nouă ecuaţii care ia icircn considerare şi competiţia celulelor leucemice cu celulele

sănătoase (două ecuaţii descriu populaţiile stem şi mature sănătoase două ecuaţii descriu

populaţiile stem şi mature leucemice iar celelalte cinci descriu influenţă diverselor linii

celulare ale sistemului imunitar - celule T CD4+ celule T CD8+ Tregs APC-uri naiumlve şi

effectoare) (vezi figura 4)

Modelul cu şapte ecuaţii (două ecuaţii descriu populaţiile stem şi mature leucemice iar

celelalte cinci descriu influenţă diverselor linii celulare ale sistemului imunitar - celule

CD4+T celule CD8+T Tregs APCs-uri naiumlve şi effectoare)

Modelul cu cinci ecuații care ia icircn considerare competiția cu celulele sănătoase dar introduce

o influentă mai simplă a sistemului imun (două ecuații descriu populațiile stem și măture

sănătoase două ecuații descriu populațiile stem și măture leucemice și o singură ecuație

descrie influentă sistemului imunitar luindu-se Icircn considerare acțiunea limfocitelor T) (vezi

figură 3)

Modelul cu unsprezece ecuații care ia icircn considerare icircn plus față de modelul cu 9 ecuații două

ecuații ce descriu farmacokineza Imatinibului O extensie similară a fost studiată și pentru

modelul cu cinci ecuații

9

Figura 2 Influența sistemului imunitar asupra celulelor leucemice

Figura 3 Dinamică liniilor celulare icircn modelul cu răspuns simplu al sistemului imunitar

(modelul cu cinci ecuaţii diferenţiale) Comparaţie icircntre evoluţia populaţiilor de celule cu

tratament şi fără tratament icircn două cazuri diferite de manifestare a bolii

10

Figura 4 Dinamică liniilor celulare icircn modelul cu răspuns complex al sistemului imunitar

(modelul cu nouă ecuaţii diferenţiale) Comparaţie icircntre evoluţia populaţiilor de celule cu

tratament şi fără tratament icircn două cazuri diferite de manifestare a bolii

Tratamentul poate fi introdus de asemenea acționacircnd icircn mod special la apoptoza la auto-

reinnoire si pe ratele de diferențiere Un exemplu este icircn simulările de mai jos icircn figura 5 unde

se poate vedea evoluția celulelor sănătoase și leucemice cacircnd un tratament constant este

considerat (si eventual intrerupt după un număr de zile) Icircn figură 6 se poate vedea o comparație

icircntre evoluția cu și fără tratament icircn două cazuri diferite de evoluție a tratamentul poate fi

introdus de asemenea acționacircnd icircn mod special la apoptoza la auto-reicircnnoire și pe ratele de

diferențiere (icircn figură 1 se poate observa evoluția sistemului cu și fără tratament)

11

Figura 5 Evoluția celulelor sănătoase și leucemice cacircnd un tratament constant este aplicat

Figura 6 Influenta tratamentului icircn doua cazuri diferite de manifestare a bolii

Icircn articolul [62012] ldquoStability and bifurcation in a model for the dynamics of stem-like cells in

leukemia under treatmentrdquo este introdus un nou model matematic pentru dinamica celulelor

leucemice sub tratament Pentru model sunt utilizate ecuațiile diferențiale cu icircntacircrziere de tipul

Makey-Glass incorporacircnd icircn același timp și legea Goldie-Coldman Deoarece rezistența la

tratament este propagată de către celule ce au capacitatea de auto-reicircnnoire se studiază o

populație de celule de tip stem Sunt găsite stările de echilibru și este investigată stabilitatea

acestora

Icircn lucrarea [122012][72014] ldquoStability analysis of equilibria in a delay differential equations

model of CML including asymmetric division and treatmentrdquo este considerat un sistem de

ecuații diferențiale doi-dimensional cu două icircntacircrzieri ce modelează dinamica celulelor de tip

stem și a celulelor albe sangvine icircn Leucemia Cronică Mieloida sub tratament Se investigheaza

stabilitatea punctelor de echilibru și este demonstrată apariția soluțiilor periodice sub formă

ciclurilor limită că rezultat al unei bifurcații Hopf Modelul consideră toate cele trei tipuri de

diviziune a celulelor stem (diviziune asimetrică reicircnnoire simetrică și diferențiere simetrică) iar

rezistența la tratament este considerată prin intermediul legii Goldie-Coldman

Icircn articolul [12013] ldquoStability analysis in a model for stem-like hematopoietic cells dynamics in

leukemia under treatmentrdquo se studiază o ecuație diferențială cu icircntacircrziere icircn timp care modelează

evoluția unei leucemii sub tratament Modelul ia icircn considerare toate cele 3 tipuri de diviziune ce

pot apărea la celulele stem (diviziune asimetrică diferențiere simetrică și autoreinnoire

simetrică) iar efectul rezistenței la medicament este luat icircn considerare prin intermediul legii

Goldie-Coldman Se investigheaza stabilitatea punctelor de echilibru și existența bifurcațiilor

Hopf

12

Icircn prezentarea [142012] ldquoStability analysis of equilibria in a delay differential equations model

of hematopoiesis including asymmetric divisionrdquo sunt luate icircn considerare două linii de celule

hematopoietice celule de tip stem (inclusiv progenitori) și celule mature de tip leucocite

Celulele de tip stem se caracterizează prin capacitatea de auto-reicircnnoire și de diferențiere Acest

lucru poate fi un proces simetric cacircnd ambele celule fiice merg pe calea de diferențiere sau unul

asimetric cicircnd o singură celulă revine icircn compartimentul celulor stem iar cealaltă merge pe

calea de diferențiere angajată Modelul urmează liniile din articolele lui Mackey cu diferența

notabilă că ia icircn considerare cele trei tipuri de diviziune a celulelor stem Evoluția celulelor este

analizată și este investigată apariția bifurcațiilor Hopf

Icircn lucrarea [82013][12014] ldquoExistence and stability of limit cycles in a two-delays model of

hematopoiesis including asymmetric divisionrdquo este considerat un model al hematopoiezei cu

doua ecuații diferențiale cu două icircntacircrzieri care descrie dinamica celulelor de tip stem și a celulor

albe din sacircnge Se studiaza stabilitatea echilibrelor și apariția unor soluții periodice de tip ciclu

limită ca rezultat al unei bifurcații Hopf icircn anumite condiții Toate cele trei tipuri de diviziunea

celulelor stem (diviziunea asimetrică reicircnnoirea simetrică și diferențierea simetrică) sunt

prezente icircn model

Icircn lucrarea [32014] ldquoA study on stability and medical implicațions for a complex delay model

for CML with cell competition and treatmentrdquo se studiaza un model matematic complex care

descrie dinamica populației de celule leucemice și normale (de tip stem și mature) icircn leucemia

mieloida cronica (LMC) Acest model este un sistem de ecuații diferențiale de icircntacircrziere care

icircncorporează trei tipuri de diviziune celulara Icircn model este luata icircn considerare competiția icircntre

populațiile normale si canceroase care interactioneaza intr-un compartiment comun Se

caracterizează stările de echilibru ale sistemului iar rezultatele simularilor numerice sunt

interpretate din punct de vedere medical

Icircn lucrarea [112013] ldquoHopf bifurcations in a model of leokopoiesis including asymmetric

divisionrdquo este luat icircn considerare un model cu ecuații diferențiale cu icircnticircrziere de tip Mackey ce

descrie evoluția populatiei de celule albe din sacircnge Ecuația ce descrie dinamica

compartimentului celulelor stem este modificată pentru a lua icircn considerare toate posibilitățile de

diviziune ale celulelor stem Este analizată stabilitatea punctelor de echilibru și se dovedește

existenta unor bifurcații Hopf icircn anumite condiții Se determină coeficientul Lyapunov precum și

alți parametri care descriu ciclul limită Aceste formule impreună cu simulări numerice sunt

folosite pentru a demonstra influența pe care procentul de diviziune asimetrică o are asupra

stabilitătii și asupra perioadei ciclului limită

Icircn prezentarea [132013] ldquoStability and Hopf bifurcations for a delay model of CML with cell

competition and treatment in a modelrdquo se studiaza un model matematic complex care descrie

dinamica populației de celule leucemice și normale (de tip stem și diferențiate) icircn leucemia

mieloida cronica (LMC) Acest model este un sistem de ecuații diferențiale cu intirziere care

icircncorporează trei tipuri de diviziune celulară si competiția icircntre populațiile normale si canceroase

Icircn compartimentele comune pentru ambele tipuri de celule Se caracterizează anumite stari de

echilibru ale sistemului și se analizeaza apariția bifurcatiilor Hopf icircn aceste conditii Rezultatele

numerice sunt discutate din perspectiva interpretarii lor medicale

Icircn lucrarea [42012] ldquoA delay differential equations mathematical model for the immune

response in leukemiardquo se dezvolta un model matematic pentru studiul dinamicii Leucemiei

13

Cronice Mieloide Este luat icircn considerare procesul de diviziune asimetrică a celulelor de tip

stem si raspunsul sistemului imunitar la leucemie accentul cazand pe dinamica celulelor

citotoxice CD8+ Modelul poate fi utilizat pentru o mai buna intelegere a evolutiei bolii si pentru

dezvoltarea de noi strategii terapeutice

Lucrarea [132012] ldquoStability analysis of a feedback model for the immune system in leukemiardquo

porneste de la contributiile lui Kim et al (2009) Modelul nostru are scopul de a modela

răspunsul imun anti-leucemic icircn evoluția a două populații de celule leucemice celulele

leucemice de tip stem care se pot divide atacirct simetric cacirct si asimetric și celulele diferențiate pe

linia de leucocite Simularea modelului de leucemie mieloida cronica (LMC) fără a include

tratament sugerează că raspunsul anti-leucemie al celulelor T (implicacircnd atacirct celule CD4+ cacirct si

celule CD8 T) ar putea juca un rol important icircn dinamica de LMC pentru un timp

Icircn lucrarea [92013][22014] ldquoStability analysis of a feedback model for the action of the

immune system in leukemiardquo este cercetat un model matematic care cupleaza dinamica celulelor

stem si a leucocitelor mature icircn leucemie cu cea a sistemului imunitar Modelul este descris de

un sistem de șapte ecuații diferențiale cu icircntacircrziere cu șapte icircntacircrzieri Trei puncte de echilibru

E0 E1 E2 sunt evidențiate Stabilitatea și existența bifurcație Hopf pentru punctele de echilibru

sunt investigate Icircn analiza modelului rata de diviziune asimetrică și rata de diviziune simetrică

sunt foarte importante

Icircn prezentarea [102013] ldquoA feedback model for the immune response in leukemia considering

asymmetric division of stem-like cellsrdquo urmacircndu-se icircn linii generale modelul dezvoltat recent

icircntr-o serie de lucrări de Kim Lee și Levi se prezinta un nou model care are scopul de a descrie

racircspunsul imun anti-leucemic icircn raport cu evoluția a două populații de celule leucemice celule

de tip stem care sunt considerate a se divide atacirct simetric cacirct si asimetric și celule mature

diferențiate pe linia de leucocite Dinamica celulelor leucemice este descrisă de ecuații

diferențiale de icircntacircrziere la fel ca icircn articolele lui Mackey Icircntacircrzieri pot să apară și la evoluția

diferitelor tipuri de celule ale sistemului imunitar Alte diferențe notabile fata de modelele

existente se refera la modul icircn care efectul autocrină și de stimulare a celulelor T citotoxice de

celule T helper sunt incluse icircn model

Icircn prezentarea [122013][62015] ldquoModelling the immune response in leukemiardquo este investigat

un model matematic care imbina dinamica celulelor stem si a leucocitelor mature icircn leucemie cu

influenta sistemului imunitar Evoluția celulelor hematopoietice este modelată cu ecuații

diferențiale cu icircntacircrziere de tip Mackey cu diferența notabilă că toate tipurile de diviziune a

celulelor stem sunt incorporate Icircn sistem Pentru sistemul imunitar icircn afara unor ecuații de bază

introduse de către Kim Lee și Levy considerăm un raspuns imun antileucemic icircn model De

asemenea interacțiunile complexe dintre componentele sistemului imunitar cum ar fi efectul

autocrin stimularea celulelor T citotoxice de catre celulele T-helper și procesul regulator sunt

introduse icircntr-un mod diferit icircn comparatie cu alte modele Analiza de stabilitate a echilibrelor

modelului este completată de simulări numerice

Icircn prezentarea [152013] ldquoHopf bifurcations in models for blood cells evolution in leukemia

considering competition feedback action of the immune system and treatment este considerat

un model pentru evoluția populatiei de celulele stem și a populatiei de leucocite mature Un

sistem de două ecuații diferențiale de icircntacircrziere inițiat de către Mackey-Glass icircn 1977 este folosit

icircn mod tradițional dar cu diferența notabilă dată de luarea icircn considerare a diviziunii asimetrice

14

Analiza stabilitătii echilibrelor dezvăluie apariția unei bifurcatii Hopf Stabilitatea ciclurilor

limită este investigata folosind forme normale și calculul coeficientului de Lyapunov Se

analizează influența unui tratament cu doză constantă considerat icircn model asupra

comportamentului soluțiilor Cacircnd este introdusă acțiunea sistemului imunitar icircn model

complexitatea sistemului creste considerabil dimensiunea sistemului devine 7 și mai multe

funcții regulatorii sunt luate icircn considerare Analiza stabilității și existența de bifurcatii Hopf sunt

investigate icircn acest cadru Studiul teoretic este completat de simulări numerice

Icircn lucrarea [152014][92015] ldquoA model for competition between cell lines in leukemia under

treatmentrdquo se studiază un model cu patru ecuații diferențiale cu icircnticircrziere care ia icircn considerare

evoluția a patru populații celulare icircn leucemii tinindu-se cont și de influențele tratamentului

asupra diverselor tipuri de celule Astfel sunt luate icircn considerare două populații de celule stem și

celule progenitor care-și mai păstrează capacitatea de reinoire (sănătoase și bolnave) și două

populații de celule mature (sănătoase și bolnave) și cele trei tipuri de diviziune ale celulelor de

tip stem autoreinoire diviziune asimetrică și diferențiere Se consideră că tratamentul

influențează atacirct rata de proliferare cacirct și apoptoza celulelor de tip stem și mature Accentul se

pune icircn special pe stabilirea parametrilor relevanți pentru manifestările acute sau cronice ale

leucemiei și asupra diferitelor strategii de tratament (icircntreruperea tratamentului după obținerea

remisiei bolii schimbarea dozei de tratament)

Icircn lucrarea [172014] ldquoStability analysis of a complex time-delay system for leukemiardquo se

caracterizează punctele de echilibru și proprietățile lor de stabilitate pentru un sistem complex

neliniar de ecuații diferențiale cu multiple icircnticircrzieri pentru modelarea evoluției populațiilor

celulare icircn leucemie Icircn model este luată icircn considerare competiția pentru spațiu dintre celulele

sănătoase și cele bolnave precum și cele trei tipuri de diviziune celulară caracteristice celulelor

de tip stem Se ține cont de faptul că la celulele stem hematopoietice leucemice predominant este

procesul de reicircnnoire simetrică spre deosebire de celulele sănătoase la care este predominant

procesul de diviziune simetrică Rezultatele numerice și simulările modelului sunt discutate icircn

relație cu implicațiile clinice ale modelului propus

Icircn lucrarea [142014][82015] ldquoParameter analysis for a mathematical model of the immune

system in leukemiardquo pornindu-se de la un model care descrie dinamică celulară Icircn cazul

Leucemiei Mieloide Cronice (CML) luindu-se icircn considerare acțiunea diverselor linii celulare ale

sistemului imun se face analiza influenței parametrilor asupra evoluției CML Modelul constă

din șapte ecuații diferențiale cu șapte icircnticircrzieri Procesele fiziologice sunt modelate utilizindu-se

funcții de feedback adecvate variația parametrilor din aceste funcții influențicircnd evoluția bolii

CML Simulările numerice pun icircn evidență evoluția bolii icircn diverse situații și opțiunile de

tratament posibile

Icircn lucrarea [162014][102015] ldquoA complex model for the action of the immune system and the

competition between cell populations in leukemiardquo este descris un model complex ce descrie

răspunsul adaptiv al sistemului imunitar Icircn cazul leucemiei luindu-se icircn considerare și competiția

dintre populațiile celulare sănătoase și bolnave Modelul este descris de un sistem cu nouă ecuații

diferențiale cu icircnticircrzieri Intirzierile corespund duratei ciclului celular pentru diversele tipuri de

celule implicate Icircn acest model la estimarea parametrilor s-a ținut cont de de date clinice Este

luat icircn considerare și faptul că celulele leucemice de tip stem tind să se reinoiasca simetric spre

deosebire de celulele sănătoase de același tip care se divid predominant asimetric De asemenea

icircn sistem sunt luați icircn considerare o varietate de agenți ai sistemului imunitar incluzicircnd celule T

15

CD4+ celule T CD8+ Tregs APCs-uri naiumlve și effectoare Este analizată existența unor puncte

de echilibru și este investigată stabilitatea lor

Icircn lucrarea [192014] ldquoA model with competition between the cell lines and the action of the

immune system in leukemia under treatmentrdquo modelul de bază care ia icircn considerare competiția

dintre celulele sănătoase și bolnave de tip stem și măture este extins prin luarea icircn considerare a

influenței sistemului imunitar prin intermediul limfocitelor T Modelul care are cinci ecuații este

de tipul celui folosit de Mackey și colaboratorii săi dar cu notabilă diferență că ia icircn considerare

varietatea tipurilor de diviziune celulară caracteristică celulelor de tip stem competiția icircntre

populațiile celulare sănătoase și bolnave și influența tratamentului Tratamentul cu imatinib este

introdus icircn model cu efecte asupra apoptozei celulelor de tip stem pentru ambele linii celulare

sănătoase și bolnave precum și asupra apoptozei celulelor mature Rată proliferării celor două

tipuri de celule bolnave de tip stem și mature este influentată de asemenea de tratament Analiză

stabilitătii punctelor de echilibru și rezultatele simulărilor numerice pun icircn evidentă diverse

manifestări cronice și acute ale bolii

Lucrarea [52015] ldquoA Lyapunov-Krasovskii Functional for A Complex System of Delay-

Differetial Equationsldquo introduce un model complex care descrie concurenţa icircntre populaţiile de

celule sănătoase şi leucemice şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei leucemiei Sistemul

propus este alcătuit din cinci ecuaţii diferenţiale cu icircntacircrzieri pornindu-se de la o abordare de tip

Mackey-Glass Principalele rezultate ale acestei lucrări constau icircn determinarea unor condiţii

suficiente de stabilitate liniară pentru un punct de echilibru netrivial Aceste condiţii apar din

construcţia unei funcţionale Lyapunov-Krasovskii

Icircn lucrarea ldquoStability analysis of some equilibria icircn a time-delay model for cell dynamics icircn

leukemia including the action of the immune system [72015] se analizează proprietăţile de

stabilitate ale unui model complex neliniar de ecuații diferențiale cu cinci icircntacircrzieri care descrie

evoluţia populaţiilor de celule icircn leucemie Modelul include acţiunea sistemului imunitar şi ia icircn

considerare concurenţa pentru spaţiu dintre populaţiile de celule sănătoase şi leucemice Cele trei

tipuri de diviziune pe care o celulă stem le poate suferi diviziunea asimetrică de auto-reicircnnoirea

şi diferenţierea sunt de asemenea luate icircn considerare Rezultatele numerice şi simulările sunt

discutate icircn raport cu implicațiile clinice ale modelului propus

Modelul complex studiat icircn lucrarea [152015] A Complex Model for Blood Cells Evolution icircn

Chronic Myelogenous Leukemia ia icircn considerare concurenţa icircntre populaţiile sănătoase şi

leucemice stem progenitoare şi mature şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei bolii

leucemice Modelul este descris de un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri icircntr-o abordare

de tip Mackey modificată cu luarea icircn considerare a diviziunii asimetrice şi a a funcţiilor de

feedback pentru acţiunea sistemului imunitar Lucrarea studiază condiţiile analitice de stabilitate

a unui tip de punct de echilibru Acest lucru permite determinarea valorilor parametrilor care

asigură stabilitatea locală sau instabilitatea sistemului Deasemenea este investigată influenţa

sistemului imunitar asupra populaţiilor de celule leucemice şi sunt prezentate simulări numerice

ale modelului

Icircn prezentarea [192015] Stability analysis of some equilibrium points icircn a complex model for

blood cellsrsquoevolution icircn CML este prezentat un model complex de Leucemie Mieloida Cronică

(LMC) Modelul complex consideră concurenţa icircntre populaţiile sănătoase şi leucemice stem şi

mature şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei leucemiei Modelul este descris de un sistem

16

de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri icircntr-o abordare de tip Mackey modificată cu luarea icircn

considerare a diviziunii asimetrice şi a a funcţiilor de feedback pentru acţiunea sistemului

imunitar Această cercetare este axată pe analiză stabilităţii liniare a unor puncte de echilibru

Deoarece ecuaţiile caracteristice pentru anumite puncte de echilibru sunt foarte complexe este

cercetată existenţa unei funcţionale Lyapunov-Krasovskii De asemenea este introdus

tratamentul cu Imatinib icircn model şi sunt investigate noi proprietăţi de stabilitate

Icircn lucrarea ldquoStability analysis of some equilibria in a time-delay model for cell dynamics icircn

leukemia including the action of the immune systemrdquo ([22016]) se analizează stabilitatea unui

sistem complex nelinear cu 5 ecuații cu multiple icircnticircrzieri destinat modelării evoluției

populațiilor de celule icircn leucemie Modelul include acțiunea sistemului imunitar De asemenea

este luată icircn considerare competiția pentru spațiu icircntre populațiile de celule sănătoase și bolnave

Sunt considerate toate tipurile de diviziune celulară ale celulelor stem diviziunea asimetrică

autoreinoirea si diferențierea Rezultatele numerice și simulările sunt discutate icircn relație cu

implicațiile clinice ale modelului propus

Icircn articolul ldquoStability analysis of some equilibria in a time-delay model for competition of

leukemia and healthy cells in CMLrdquo ([32016]) sunt analizate proprietățile de stabilitatea ale

unor echilibre pentru un sistem neliniar complex ce descrie un model matematic pentru evoluția

populațiilor de celule icircn Leucemia Mieloidă Cronică Sunt luate icircn considerare mai multe tipuri

de diviziune ale celulelor stem precum și competiția icircntre celulele sănătoase și cele bolnave icircn

boală leucemica Rezultatele numerice obținute sunt interpretate din punct de vedere clinic

Icircn lucrarea ldquoA comparison between the stability properties in a DDEs model for leukemia and in

the modified fractional counterpartlrdquo ([92016][202016]) sunt investigate proprietățile dinamice

ale unui model de ecuații diferențiale cu icircnticircrziere pentru leucemie și aceste proprietăți sunt

comparate cu cele ale unui model echivalent descris cu ecuații fracționare de ordinul unu icircn care

se utilizează derivată Caputo Icircn articol este prezentată o analiză detaliată a stabilității punctelor

de echilibru și sunt discutate diferențele dintre cele două tipuri de abordări Simulări numerice

ilustrează rezultatele teoretice obținute

Icircn lucrarea ldquoA complex model for cell evolution in CML incorporating treatment and the action

of the immune systemrdquo ([112016]) este utilizat un model cu ecuații diferențiale cu icircnticircrzieri care

descrie evoluția populațiilor de celule sănătoase și bolnave icircn Leucemia Mieloida Cronică

Acțiunea sistemului imunitar este inclusă icircn model Două tipuri de celule sănătoase și respectiv

bolnave sunt luate icircn considerare stem-like și mature Efectele tratamentului sunt prezente prin

intermediul unor funcții ce depind de concentrația medicamentului icircn compartimentul plasmatic

și icircn alte țesuturi Ecuațiile ce descriu farmacokineza medicamentului sunt incorporate icircn model

Icircn prezentarea ldquoA complex model for cell evolution in hematological diseases incorporating

treatment competition and the action of the immune systemrdquo ([212016]) un model cu ecuații

diferențiale cu icircntacircrziere este utilizat pentru evoluția celulelor sănătoase și leucemice sub

acțiunea sistemului imunitar Două tipuri de celule sănătoase și leucemice stem-ca și mature

sunt luate icircn considerare icircn competiție Efectele tratamentului sunt prezente prin funcții care

depind de concentrația medicamentului icircn compartimentul plasmatic și icircn alte țesuturi

Echilibrele sistemului sunt determinate și stabilitatea lor este investigată

Pentru toate aceste tipuri de modele s-a făcut atacirct o analiză calitativă a stabilității echilibrelor

(vezi exemplul din figura 7 asupra analizei stabilității) a condițiilor de apariție a unor soluții

17

periodice sau a ciclurilor limită datorită bifurcațiilor Hopf A fost evidențiat rolul anumitor

parametri ai modelului de dinamică celulară icircn existența bifurcației Hopf și icircn stabilitatea

ciclurilor limită Icircn studiul existenței soluțiilor periodice pentru modelele construite s-a luat icircn

considerare inclusiv influența tratamentului Punerea icircn evidența a comportamentului oscilatoriu

poate fi importantă icircn alegerea unui tratament adecvat evoluției specifice a bolii Simulări

numerice au pus icircn evidența comportamentul modelelor pentru diverse configurații de parametri

Figura 7 Influența modificării unui parametru (rata de proliferarea celulelor leucemice)

asupra hărților de stabilitate

18

2 Controlul optimal al tratamentului cu luarea icircn considerare a tratamentului și a

competiţiei dintre celule sănătoase și bolnave și a influenţei raspunsului sistemului

imunitar

Influenţa tratamentului icircn modelele matematice pentru leucemie a fost tratată şi ca problemă de

control optimal (vezi figura 8 pentru un exemplu) Abordarea se bazează pe principiul maximului

al lui Pontriaghin pentru sistemele de icircntacircrziere Funcţionala cost a fost concepută pentru a

minimiza atacirct numărul de celule bolnave cacirct şi cantitatea de medicament care va fi administrată

(pentru minimizarea toxicitătii administrării de medicament) Principala dificultate este legată de

faptul că avem modele care se bazează pe ecuații diferențiale cu icircntacircrziere Pentru simulări şi

calcule numerice este folosită o schemă de discretizare

Figura 8 Modelul cu răspuns simplu al sistemului imunitar (cinci ecuaţii diferenţiale) Influenţa

tratamentului optim pentru două cazuri diferite de manifestare a bolii

Icircn prezentarea [162012] ldquoOptimal control of drug administration in a specific leukemia modelrdquo

se folosește un model de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre o

populație de celule leucemice de tip stem și o populație de celule leucemice mature fără

proprietăti de auto-reicircnnoire icircn care se introduce tratamentul Folosim teoria controlului optimal

pentru a defini pentru acest sistem o problemă de control optimal al administrării

medicamentului și icircn acest context definim o funcție obiectiv care să permită reducerea la minim

a agentului terapeutic Funcția obiectiv este o combinație de maximizarea beneficiului (prin

minimizarea masei tumorale de celule) cu minimizarea efectelor secundare ale medicamentului

și a costurilor Pentru a rezolvă problema controlului optimal pentru un sistem de ecuații

diferențiale cu icircnticircrzieri aplicăm o schemă de discretizare Rezultatele simulărilor numerice pun

icircn evidența strategia optimă de terapie și evoluția populației celulelor bolnave sub influența unui

tratament optimal

Lucrarea [22013] ldquoOptimal control analysis of a leukemia modelrdquo se concentreaza pe studiul

unui model mathematic ce implica terapie medicamentoasa pentru Leucemia Cronica Mieloida

(CML) Dinamica bolii este descrisa prin intermediul a doua ecuații diferențiale cu intarziere ce

descriu interacțiunea dintre o populatie de celule CML de tip stem si o alta populatie mai matura

diferentiata fara capacitatea de auto-reinnoire Se considera o terapie cu tinta moleculara ca de

19

exemplu imatinib Obiectivul este reprezentat de minimizarea masei tumorale si a toxicitatii

medicamentului Controlul optimal se obtine prin intermediul unei scheme de discretizare iar

rezultatele sunt exemplificate prin intermediul simularilor numerice

Articolul [172012] [12016] Optimal control analysis of a leukemia model under imatinib

treatment este dedicat studiului unui model matematic de tratament medicamentos pentru

leucemia mieloida cronică (LMC) Dinamica bolii este descrisă de două ecuații diferențiale cu

icircntacircrzieri care descriu interacțiunea dintre o populaţie-stem de celule LMC şi una mai matură

diferenţiată fără proprietăţi de auto-reicircnnoire Icircn articol este luată icircn considerare o terapie ţintită

la nivel molecular cum ar fi Imatinib Obiectivul este de a minimiza dimensiunea masei

celulelor tumorale minimizacircnd icircn acelaşi timp cantitatea de medicament (astfel minimizacircnd atacirct

efectele adverse ale medicamentului cacirct şi costurile) Controlul optimal este determinat cu

ajutorul unei scheme de discretizare aplicată sistemului de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri

Rezultatele sunt ilustrate de simulări numerice

Icircn lucrarea [162013][232015] ldquoA Control Delay Differential Equations Model of Evolution of

Normal and Leukemic Cell Populations Under Treatmentrdquo dinamica şi evoluţia unui tip de

leucemie este determinată de interacţiunile dintre populaţiile de celule normale şi leucemice icircn

fiecare faza de dezvoltare a celulelor hematopoietice Pentru ambele tipuri de populaţii de celule

două subpopulaţii sunt considerate şi anume populația de celule stem (cu capacitate nelimitată

de auto-reicircnnoire) şi o populaţie mai matură diferenţiată care posedă doar capacitatea de

reproducere limitată Mai mult decacirct atacirct se presupune că mecanismele homeostatice susţin

populaţia de celule stem hematopoietice la un nivel constant Diferitele efecte ale tratamentului

sunt incluse icircn model ca funcţii de timp şi o funcţională cost care depinde de aceste efecte este

considerată Controlul optimal se obtine după aplicarea unei scheme de discretizare Icircn finalul

lucrării sunt prezentate rezultatele numerice şi interpretarea lor medicală

Lucrarea [172015] A complex mathematical model of competition icircn leukemia with immune

response - an optimal control approach investighează o problema de control optimal asociată

unui sistem neliniar complex de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere multiplă care modelează

dezvoltarea populaţiilor de celule sănătoase şi leucemice icircn cazul leucemiei icircncorporacircnd totodată

influenţă specifică a sistemului imunitar Modelul ia icircn considerare mecanismul de concurenţă

pentru spaţiu icircntre celulele normale şi celulele leucemice icircn două faze de dezvoltare a celulelor

hematopoietice Problema de control constă icircn optimizarea efectul tratamentului asiguand icircn

acelaşi timp minimizarea efectelor adverse Icircn acest sens o este considerată o funcţie de timp ce

modelează tratamentul bolii permiţacircnd investigarea protocolului de tratament cel mai adecvat

pacientului Icircn scopul de a obţine strategia optimă se aplică o schemă de discretizare şi problema

de control optimal cu icircntacircrziere se transformă icircntr-o problema de programare neliniară de

dimensiuni mari Condiţiile de optimalitate necesare se stabilesc prin aplicarea principiului

minimului lui Pontryagin Cicircteva concluzii importante cu privire la caracterul strategiei optime

de tratament sunt menţionate

Icircn lucrarea [202015] Optimal control of Imatinib treatment icircn a competition model of Chronic

Myelogenous Leukemia with immune response se prezintă o strategie de control optimal pentru

un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri multiple aplicată la tratamentul Leucemiei Mieloide

Cronice Modelul matematic este reprezentat printr-un sistem neliniar de cinci ecuaţii care

descriu dinamică populaţiilor celulare icircn condiţii de concurenţă icircntre celulele normale şi celulele

leucemice (stem-like şi mature) Icircn model este inclus de asemenea efectul antileucemic exercitat

20

de sistemul imunitar prin intermediul celulelor T Efectul terapiei Imatinib este introdus sub

forma mai multor factori care controlează proliferarea celulară şi mortalitatea pentru populaţiile

de celule leucemie precum şi evoluţia populaţiei de celule ale sistemului imunitar Metoda de

control optimal este aplicată pentru a minimiza numărul de celulele leucemice minimizacircnd icircn

acelaşi timp cantitatea de medicament Pentru a obţine condiţii de optimalitate necesare icircn formă

impusă de principiul minimului al lui Pontryagin sunt aplicate metode de discretizare care

transformă problema de control pentru un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere icircntr-o

problema fără icircntacircrziere la care principiul minimului al lui Pontryagin este aplicabil Rezultatele

obţinute sunt ilustrate prin simulări numerice

3 Studiul existentei solutiilor periodice icircn modele cu tratament periodic si partial a celui

privind studiul ecuatiilor cu intarziere

Icircn studiul modelelor biologice apariția solutiilor periodice prezinta un interes deosebit

Icircn articolul [22012] bdquoPeriodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of Chronic

Myelogenous Leukemiardquo se studiază existența și stabilitatea soluțiilor periodice pentru un sistem

de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care prezintă două icircntacircrzieri și coeficienți periodici Acest

sistem modelează evoluția unei populații de celule stem hematopoietice și a unei populații de

neutrofile mature icircn leucemia cronică mieloida supusă unui tratament periodic ce acționează

asupra celulelor mature Existența unei funcții de ghidare conduce la demonstrarea existenței

unei soluții periodice strict pozitive că urmare a unei teoreme a lui Krasnoselskii Se analizează

stabilitatea acestei soluții

Lucrarea [52012] ldquoPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the treatment

of leukemiardquo introduce un model pentru evoluția unei populații de celule stem hematopoietice

ldquoshort-termrdquo și a unei populații de leucocite icircn leucemie după ce un tratament periodic este

introdus Modelarea se realizează cu ecuații diferențiale cu icircntacircrziere periodică și ia icircn

considerare diviziunea asimetrică Pentru a demnonstra existent soluțiilor periodice strict

pozitive se demonstrează existența unei funcții de ghidare ceea ce permite aplicarea unei teoreme

a lui Krasnoselskii De asemenea se analizează stabilitatea acestor soluții periodice

Icircn prezentarea [142013] ldquoPeriodic solutions for systems of delay differential equations modeling

leukemia under treatmentrdquo se prezintă rezultate cu privire la existența soluțiilor periodice pentru

modelele periodice neautonome care cuplează modelul de tip Mackey al leukopoiezei cu un

tratament periodic Se demonstrează că există o funcție de ghidare astfel icircncicirct sub o condiție

specifică o teoremă a lui Krasnoselskii poate fi aplicată Cacircnd un tratament cu doză constantă

este considerat soluțiile periodice pot apărea că urmare a existenței unui bifurcații Hopf a

echilibrelor Icircn acest caz este studiată stabilitatea ciclurilor limită folosind coeficientul

Lyapunov Simulări numerice ilustrează aceste cazuri

Icircn lucrarea ldquoPeriodic solutions in a model for CMLrdquo ([102016]) este investigată prezența

soluțiilor periodice icircntr-un model ce descrie dinamică populațiilor de celule sănătoase și bolnave

icircn Leucemia Mieloida Cronică Modelul include influența sistemului imunitar Principalele

mijloace folosite sunt demonstrarea existenței unei funcții de ghidare și utilizarea indexului

topologic icircn abordarea lui Krasnoselskii

21

Icircn articolul ldquoStability and oscillations in a CML modelrdquo ([162016]) este surprinsă evoluția icircn

concurentă a celulelor sănătoase și leucemice icircn leucemia mieloida cronică (LMC) luacircndu-se icircn

considerare răspunsul sistemului imunitar icircntr-un sistem de ecuații diferențiale de icircntacircrziere-icircntr-

o abordare de tip Mackey-Glass La icircnceput se studiază stabilitatea punctelor de echilibru ale

sistemului Sunt date condiții privind parametrii pentru stabilitatea locală Comportamentele

oscilatorii apar icircn mod natural icircn fenomenele biologice de aceea este investigată comportarea

periodică a soluțiilor și se obțin condițiile pentru ca să apară soluții periodice printr-o bifurcație

Hopf

Modelul matematic studiat icircn prezentarea ldquoPeriodic solutions in a DDE modelrdquo ([222016])

descrie o boala a singelui pe linia celulară mieloidă printr-un sistem de DDEs (ecuații

diferențiale de icircntacircrziere-) Este investigate existența unor soluții periodice de tip ciclu limită

pentru modelul studiat

4 Cercetări teoretice icircn domeniul ecuaţiilor cu icircntacircrziere de tip neutru Teoreme de tip

Malkin pentru pentru ecuații diferențiale funcţionale neutrale

Icircn lucrarea [182012] ldquoAround a theorem of IG Malkin in the theory of forced oscillationsrdquo se

consideră un sistem liniar cu coeficienți dependenți de timp )()( tfxtAx Dacă A(t) și f(t)

sunt periodice de perioadă T existența oscilațiilor T periodice este supusă alternativei Fredholm

Se cunoaște de asemenea discretizarea să Un rezultat asemănător are loc pentru ecuațiile

diferențiale cu argument deviat de tip icircntacircrziat și sub anumite restricții pentru cele de tip neutru

Icircn cazul aproape periodic rămacircne din alternativă Fredholm doar condiția necesară de

ldquoortogonalitaterdquo icircn toate cazurile menționate mai sus Condiția de suficientă este validă icircn cazul

special considerat de IG Malkin atunci cacircnd A(t) este T-periodică iar f(t) este aproape

periodică de formă N

k

titgetf k

1

)()( cu k numere reale pozitive si )(tg k T-periodice

Acest rezultat al lui Malkin are loc pentru sisteme discrete și ecuații diferențiale cu argument

deviat de tip icircntacircrziere Icircn această lucrare se discută cazul neutral și extensia posibilă la cazul icircn

care f(t) este reprezentată printr-o serie infinită

Lucrarea [132014] ldquoVariational models and associated equations with deviated arguments for

systems with propagationrdquo prezinta sisteme cu propagare care reprezintă descrierea matematică a

sistemelor fizice ca problema mixte pentru un sistem hiperbolic de ecuatii cu derivate partiale cu

doua dimensiuni (timp si spatiu) cu condiţii la frontiera de tip Neumann Icircn multe cazuri multe

dintre ele apartinind ingineriei mecanice si electrice aceste modele pot fi obtinute aplicand

principul variational al lui Hamilton Avantajul acestei deduceri este o structura ldquonaturalardquo a

modelului Pe de alta parte este cunoscut ca teoria de baza (existenta unicitate si dependenţa

continuă icircn sensul lui Hadamard) a soluţiilor clasice poate fi construită prin asocierea unor

ecuații diferențiale funcţionale Icircn articol sunt discutate acest tip de ecuaţii si sunt evidenţiate

proprietăţile lor permiţacircnd (nu icircn toate cazurile) construirea unei teorii a stabilitatii ldquoslaberdquo

bazate pe funcţionalele Liapunov (numai necrescatoare) si pe principiul invarianţei lui

Barbaşin-Krasovskii-LaSalle Aceasta teorie a stabilităţii ldquoslaberdquopoate fi vazută ca o extensie la

ecuaţiile cu derivate partiale a ideii lui NG Cetaev de a construi funcţii Liapunov pe baza

integralelor prime

22

Icircn capitolul de carte [212014] ldquoStability and Control of Systems with Propagationrdquo este

abordată o cale naturală de a introduce ecuațiile cu icircntacircrziere consideracircnd problemele cu condiții

la frontieră pentru ecuații cu derivate parțiale hiperbolice (PDE) cu două variabile Asemenea

probleme explică așa numitul fenomen de propagare care poate fi găsit icircn multe aplicații din

fizică și inginerie Asocierea unor ecuații funcționale (diferențialeintegrale) problemelor cu

condiții la frontieră menționate reprezintă o cale de a aborda teoria de bază (existența unicitate

dependentă continuă) dar și anumite proprietăți calitative care apar de la ecuațiile diferențiale

ordinare (ODE) cum ar fi stabilitatea oscilațiile condițiile Perron disipativitatea etc Pe de altă

parte controlul feedback automat pentru sistemele descrise de ecuații cu derivate parțiale (PDE)

sisteme numite de asemenea cu parametrii distribuiți este adesea asigurat de o comandă pe

frontieră semnalele de control apar că semnale de forțare la frontieră Icircn aplicații stabilitatea

structurii de feedback este o prima cerintă Pentru a obține stabilitatea sunt folosite funcționale

Lyapunov cu scopul de a obține simultan structură de control și stabilitatea sistemului comandat

Icircn capitolul de carte [222014] ldquoDelays and Propagation Control Liapunov Functionals and

Computational Issuesrdquo sunt luate icircn considerare cacircteva obiecte controlate cu parametri

distribuiți descrise de ecuații cu derivate parțiale de tip hiperbolic care induc propagarea de

unde conectate la ricircndul lor cu icircntacircrzieri de propagare Condițiile la limită sunt nestandard fiind

descrise de ecuații diferențiale ordinare sau de ecuații integro-diferențiale Teoria de bază ndash

existența unicitatea dependența continuă stabilitatea și stabilizarea și calculele numerice sunt

exemplificate pentru o problemă de referință pentru o macara de pe un vas marin care icircn plus

față de alte macarale are un manipulator flexibil sau o sondă de foraj Icircn cazul fără pierderi

teoria de bază este asociată cu teoria de bază pentru anumite ecuații diferențiale funcționale de

tip neutru Stabilizarea este obținută prin sinteză unor comenzi prin funcționale Liapunov de

control Calculele numerice sunt implementate utilizicircnd paradigma rețelelor celulare neuronale

După prezentarea unor simulări semnificative pentru modelul icircn buclă icircnchisă cicircteva concluzii și

probleme deschise sunt enumerate

Icircn lucrarea [182015] Assessing stability for systems displaying transport and propagation

phenomena controlul şi stabilizarea sistemelor care icircncorporează fenomene de transport şi de

propagare conduc la probleme cu condiţii iniţiale pe frontieră non-standard se pot găsi aici

ecuaţii ordinare diferenţiale dar şi ecuaţii integrale de tip Volterra Printre aplicaţiile unor astfel

de modele putem cita reactoarele nucleare circulante bioreactoarele tubulare generarea

combinată de energie electrică şi termică centralele hidroelectrice icircn cazul icircn care au loc

fenomene de tipul loviturii de berbec pe galeriile de apă etc Stabilizarea şi controlul unor astfel

de structuri pot fi descrise icircntr-un mod formal cu condiţia ca o funcţională Liapunov-candidat să

poată fi dedusă identitatea energiei este un instrument valoros pentru acest scop Dacă totuşi

vom căuta de asemenea o dovadă riguroasă a proprietăţilor de stabilitate atunci este necesar să

se definească sistemele dinamice asociate modelelor matematice menţionate mai sus Există mai

multe moduri de a face acest lucru pentru a verifică condiţiile de problema corect pusa ale lui

Hadamard prin asocierea unui model de validare suplimentară cum ar fi existenţa unor multimi

invariante O abordare interesantă bazată pe integrarea după caracteristici permite asocierea

unor ecuaţii funcţionale şi stabilirea unei corespondenţe injective icircntre soluţiile cele două obiecte

matematice astfel definite Icircn acest fel proprietăţile matematice deduse pentru un obiect

matematic sunt proiectate din nou pe celălalt Abordarea poate fi aplicată pe unele dintre

modelele menţionate anterior care apar icircn domeniul controlului ingineresc

23

Icircn lucrarea [122015] Synchronization with propagation - the functional differential equations

structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de transmisie (de

exemplu un şir de vibratoare icircn cazul mecanic sau o linie de transport fără pierderi icircn cazul

electric) s-a dovedit a fi un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul structurilor complexe şi

sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o astfel de structură

reprezintă o generalizare a diverselor moduri de interconectare cu parametri localizati pentru

oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi şi fără distorsiuni de-a lungul liniilor de

transport a generat mai multe direcţii de cercetare icircn domeniile electric termic hidro şi ingineria

controlului ceea ce a dus la asocierea unor ecuații diferențiale funcţionale la problemele de baza

cu condiţii iniţiale pe frontieră Cercetarea de faţă se află la intersecţia direcţiilor menţionate mai

sus Se asociaza modelelor sisteme de ecuații diferențiale funcţionale - icircn majoritatea cazurilor

de tip neutru - şi se face uz de teoreme generale privind existenţa şi stabilitatea oscilaţiilor forţate

pentru ecuaţiilor diferenţiale funcţionale Provocările introduse de problemele analizate pentru

teoria generală sunt scoase icircn evidenţă icircmpreună cu implicațiile rezultatelor pentru diverse

aplicaţii

Icircn lucrarea [132015] From conservation laws to wave propagation and back - dynamics and

control icircn combined heatelectricity generation pornind de la unele lucrări de pionierat icircn

domeniul sistemelor de control cu parametri distribuiţi pentru turbine cu abur şi auxiliare

acestora a fost elaborat un model biliniar pentru turbine cu abur cu extracţie de abur şi conducte

lungi de abur Sinteza de control feedback a fost realizată cu ajutorul unei funcţionale

Liapunov de control de tip pătratic adecvată atacirct pentru sisteme cu parametri distribuiţi cacirct şi

pentru aproximarea lor cu parametri localizaţi Controlul sintetizat asigura stabilitatea globală a

soluţiei pentru starea de echilibru A fost observat mult mai tacircrziu că liniarizarea ecuaţiile de

propagare a undei de abur care stau la baza modelului reprezintă de fapt o versiune simplificată

liniarizată a legilor de conservare a fluxului isentropic Urmacircnd această remarcă şi avacircnd icircn

vedere recentele progrese icircn controlul sistemelor descrise de legi de conservare modelul de

generare combinată de energie electrică şi căldură este rescris ca sistem care este liniar icircn

control icircn consecinţă problema stabilizării feedback necesită de asemenea o reexaminare

Icircn capitolul de carte [242015] Models and Stabilization for Mechanical Systems with

Propagation and Linear Motion Coordinates se porneşte de la două probleme de control de

referinţă care sunt destul de similare ca modele matematice macaraua cu cablu flexibil şi

coloana marină flexibilă Un model unificat pentru aceste obiecte controlate se obţine prin

aplicarea unei versiuni adaptate a principiului variational a lui Hamilton Acestui model i se

asociază o aşa numită identitate energie care sugerează o funcţională Liapunov care icircncorporează

o integrală a sistemului Această funcţională este utilizată pentru sinteza comenzii feedback

Pentru a demonstra stabilitatea sistemului cu buclă icircnchisă se asociază un sistem de ecuații

diferențiale funcţionale de tip neutru pentru care atacirct teoria de baza (existenţa unicitate

dependenţă continuă de date) cacirct şi teoria stabilităţii sunt cunoscute Se discută de asemenea icircn

ce condiţii stabilitatea asimptotică poate fi dovedită cu ajutorul principiul invariantei Barbaşin-

Krasovskii-LaSalle

Icircn lucrarea ldquoDelays Nonlinearity Synchronizationrdquo ([72016][152016]) un model destul de

comun al sincronizării este reprezentat de mai multe oscilatoare locale cuplate la un mediu de

transport (eventual distribuite) Acest model se duce icircnapoi pacircnă la Huygens Icircn cazul icircn care

mediul de transmisie este reprezentat de o structură de parametri cu o dimensiune (vibratoare de

24

tip coardă icircn cazul mecanic sau linie de transmisie electrică pentru sistemele electrice) niște

ecuații diferențiale funcționale pot fi asociate prin integrarea de-a lungul caracteristicile Icircn

consecintă sincronizarea celor două oscilatoare locale poate fi analizată ca o problemă cu

oscilații forțate pentru ecuații diferențiale funcționale Icircn această lucrare două LC oscilatoare

neliniare locale sunt considerate că fiind conectate la o linie de transmisie fără pierderi LC de

lungime infinită Acesta este un analog electric al cazului de tip Huygens icircn care două pendule

neliniare sunt cuplate la o coardă vibrantă

Lucrarea bdquoSynchronization with Propagation - the Functional Differential Equationsrdquo ([82016])

prezinta structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de

transmisie uni-dimensional (de exemplu un coardă vibrantă icircn cazul mecanic sau o linie de

transport fără pierderi icircn cazul electric) un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul

structurilor complexe și sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o

astfel de structură reprezintă o anumită generalizare a diferitelor moduri de interconectare cu

parametri concentraţi pentru oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi de-a lungul

liniilor de transmisie fără distorsiuni a generat mai multe cercetări icircn domeniul electric termic

hidro si ingineria controlului ceea ce duce la asocierea unor ecuații diferențiale funcționale la

problemele de bază cu condiţii initiale şi la limită Cercetarea de față se realizează la intersecția

dintre direcțiile menționate mai sus Se asociaza la modelele de pornire niste ecuații diferențiale

functionale - icircn cele mai multe cazuri de tip neutru - și se face uz de teoreme generale pentru

existență și stabilitate a oscilatiilor fortate pentru ecuații diferențiale functionale Dificultăţile

introduse de problemele analizate pentru teoria generală sunt importante ca si implicarea

rezultatelor pentru diverse aplicații

5 Estimarea parametrilor modelelor matematice cu specificitate pentru pacienti

individuali utilizand date genomice publice Analiza datelor genomice publice si

determinarea principalelor subclase ale bolii Corelarea raspunsului la tratament cu

determinari genomice

Articolul [102012] ldquoMultirelational consensus clustering with nonnegative decompositionsrdquo

dezvolta un algoritm de clustering multirelational cu consens bazat pe descompuneri non-

negative care sunt cunoscute ca produc grupari mai rare si mai usor interpretabile decat alti

algoritmi Se aplica acest algoritm pentru analiza simultana a celor mai mari seturi de date de

expresie genica pentru leucemie si respectiv hematopoieza normala pentru a dezvolta o

caracterizare genomica mai cuprinzatoare a eterogenitatii leucemiilor icircn raport cu 38 de stari

celulare ale hematopoiezei normale Icircn mod suprinzator se obtin programe de expresie genica

complexe care implica un număr ridicat de factori de transcriptie a caror analiza detaliata ar

putea ajuta icircn dezvoltarea unor tratamente personalizate

Icircn lucrarea [112012] ldquoUnsupervised analysis of leukemia and normal hematopoiesis by joint

clustering of gene expression datardquo si icircn lucrarea [152012] ldquoUnsupervised multirelational

learning in genomics Applications to the joint analysis of leukemia and normal hematopoiesisrdquo

se integreaza cele mai mari seturi de date de expresie genica pentru leucemie si respectiv

hematopoieza normala cu scopul descoperirii principalelor module genice implicate icircn

hematopoieza normala precum si icircn diferitele subtipuri de leucemie Utilizand un algoritm de

clustering simultan cu consens s-a reusit stabilirea unei relatii icircntre subtipurile principale de

25

leucemie si celulele lor de origine (intr-un mod nesupervizat) Icircn vreme ce modulele

corespunzatoare hematopoiezei normale sunt implicate si ele icircn leucemii care afecteaza tipurile

respective de celule abordarea din acest articol a determinat si o serie de module specifice

leucemiilor cu gene avand un rol cunoscut icircn leukemogeneza

Icircn lucrarea [62014][122014] ldquoExtracting Significant Sample-Specific Cancer Mutations Using

Their Protein Interactionsrdquo se prezinta o metodă de analiză comună pentru mutatii si date de

expresie genica folosindu-se informatii despre proteine care sunt extrem de interconectate la

nivel de interactiune proteina-proteina ( interactiuni pp ) Metoda este aplicata setului de date

pentru leucemie mieloidă acută (LMA) Avacircnd icircn vedere incidenta scazuta a celor mai multor

mutații icircn aproape toate tipurile de cancer precum și eterogenitatea semnificativa inter-pacient a

mutatiilor determinarea adevăratelor mutații cauzale pentru fiecare pacient icircn parte rămacircne una

dintre cele mai importante provocări pentru diagnosticarea cancerului personalizata si terapie

Sunt necesare mai multe metode automate pentru determinarea acestor mutații semnificative

pentru fiecare pacient icircn parte Icircn acest scop metoda exploatează două tipuri de informații

contextuale (1) interacțiunile pp din gene mutante precum și (2) corelatiile lor potențiale cu

clustere de expresie a genelor Utilizarea de interacțiuni pp se bazează pe constatarea noastră că

cele mai multe mutatii LMA au tendința de a afecta netrivial clicile de interactiune ale

proteinelor

Icircn comunicarea bdquoEstimation of parameters in a mathematical model of cell competiton in CMLrdquo

([122016]) cu ajutorul unor date experimentale estimăm valori realiste pentru parametrii cei mai

semnificativi care influentează evoluția bolii icircn timpul tratamentului cu imatinib ai unui model

DDE ce descrie interacțiunea dintre celulele sănătoase și leucemice icircn Leucemia Mieloida

Cronică Pentru fiecare pacient sunt disponibile numărul de leucocite și rezultatele RT-PCR

(Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction) care sunt utilizate pentru a determină

procentul BCR-ABLABL Principalele dificultăti care trebuie depăsite sunt legate de faptul că

datele experimentale disponibile sunt rare numărul de celule stem nu sunt măsurate și acuratețea

datelor este slabă Pentru a se realiză acest lucru sunt utilizați algoritmi pentru problemă celor

mai mici pătrateneliniară Comparacircnd evoluția dată de model cu datele experimentale estimările

numerice ale parametrilor care nu pot fi măsurate sunt derivate Astfel modelul matematic poate

fi validat Pentru aceste valori ale parametrilor se calculează stările de echilibru ale sistemului

Stabilitatea lor este analizată și interpretată din punct de vedere medical

Icircn articolul bdquoParameter estimation and sensitivity analysis for a mathematical model with time

delays of leukemiardquo ([192016]) se consideră un sistem de ecuații neliniare diferențiale de

icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre trei populații de celule concurente sănătoase

leucemice și celulele T anti-leucemie implicate icircn leucemia mieloida cronică (LMC) sub

tratament cu Imatinib Scopul acestei lucrări este de a stabili care dintre parametrii modelului

sunt cei mai semnificativi ca influența icircn succesul sau eșecul remisiei leucemiei sub tratament

folosind o analiză de sensitivitate a parametrilor modelului Scopul nostru este de a estima

valorile reale ale celor mai semnificativi parametri ai modelului care afectează evoluția LMC icircn

timpul tratamentului Imatinib cu ajutorul unor date experimentale Pentru acești parametri stările

de echilibru se calculează și stabilitatea lor este analizată și biologic interpretată

26

6 Obţinerea unor rezultate teoretice asupra unor ecuaţii cu derivate parţiale si a

incluziunilor diferenţiale

O direcție de cercetare teoretică din cadrul proiectului se referă la obținerea de rezultate

calitative pentru soluțiile incluziunilor diferențiale Icircn cadrul acestei tematicii se disting mai

multe componente

1 Rezultate de existența a soluțiilor monotone pentru o incluziune diferențială de ordinul al

doilea cu memorie avacircnd o perturbație de tip Caratheodory icircn cazul icircn care multifunctia

care definește incluziunea diferențială este superior semicontinua cu valori compacte și

conținută icircn subdiferentiala Frechet a unei funcții V -convexe de ordinul al doilea

2 Rezultate de existența de tip Filippov pentru diverse probleme la limită și probleme

Cauchy definite de diferite clase de incluziuni diferențiale fractionale fractionale

semiliniare Aceste rezultate au fost obținute pe de o parte folosind tehnici de punct fix

iar pe de altă parte utilizacircnd tehnică originală a lui Filippov

3 Condiții suficiențe de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

pentru o incluziune diferențială fracțională respectiv pentru o incluziune neliniară

4 Proprietăți topologice ale mulțimii soluțiilor pentru diverse clase de incluziuni

diferențiale Rezultatele obținute privesc icircn special conexiunea prin arce a mulțimii

soluțiilor și faptul că mulțimea selecțiilor corespunzătoare unei soluții formează o

mulțime retracta a spațiului funcțiilor integrabile

Toate rezultatele obținute au extins sau au ameliorat rezultate existente icircn literatură de

specialitate

Icircn lucrarea [12011] ldquoA note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusionrdquo s-a demonstrat existenta solutiilor monotone pentru o incluziune

diferentiala de ordinul al doilea cu memorie avand o perturbatie de tip Caratheodory icircn cazul icircn

care multifunctia care defineste incluziunea diferentiala este superior semicontinua cu valori

compacte si continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii V -convexe de ordinul al doilea

Acest rezultat este motivat de o lucrare recenta AG Ibrahim and FAladsani Monotone

solutions for nonconvex functional differential inclusion of second order with Caratheodory

perturbation Le Matematiche 65 2010 127-150 icircn care un rezultat similar este obtinut icircn cazul

icircn care functia V este presupusa convexa Rezultatul lui A Cernea relaxeaza ipoteza de

convexitate a functiei V care apare icircn lucrarea mai sus mentionata icircn sensul ca multifunctia este

presupusa a fi continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii -convexe de ordinul al doilea

Cum multimea functiilor convexe este continuta strict icircn multimea functiilor -convexe de

ordinul al doilea rezultatul generalizeaza rezultatul citat anterior

Articolul [32012] ldquoOn the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusionsrdquo stabileste cateva teoreme de existenta de tip Filippov pentru solutiile

incluziunilor diferentiale semiliniare fractionale ce implica derivata fractional a lui Caputo icircn

spatii Banach

Icircn lucrarea [82012] ldquoA note on the existence of solutions for some boundary value problems of

fractional differential inclusionsrdquo se studiaza existenta solutiilor incluziunilor diferentiale

27

fractionale de ordin q cu 1 lt q le 2 cu familii de conditii la frontiera inchise sau mixte Se

stabilesc rezultatele de existenta de tip Filippov icircn cazul hartilor ldquoset-valuedrdquo nonconvexe

Lucrarea [92012] ldquoOn controllability for fractional differential Inclusionrdquo analizeaza o

incluziune diferentiala fractionala icircn care e folosita derivata fractionala a lui Caputo Se obtine

astfel o conditie suficienta pentru controlabilitatea h-locala de-a lungul unei traiectorii de

referinta Pentru a ajunge la acest rezultat se utilizeaza liniarizari convexe ale incluziunii

diferentiale fractionale

Lucrarea [52013] ldquoOn the solution set of a fractional differential inclusionrdquo analizeaza o

problema Cauchy pentru o incluziune diferențială fracțională de ordin α (1 2] care implică o

hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De

asemenea se demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei

considerate este considerat o multime retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Lucrarea [62013] ldquoSome Remarks on a Multi Point Boundary Value Problem for a Fractional

Order Differential Inclusionrdquo se studiaza o problema la limita cu mai multe valori pentru o

incluziune fracțională diferențială care implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Se stabileste o

conditie de existență de tip Filippov și se demonstreaza conectivitatea arcelor pentru multimea

soluțiilor problemei luate icircn considerare

Icircn lucrarea [72013] ldquoFilippov lemma for a certain differential inclusion of fourth orderrdquo se

consideră o problemă la limită pentru o incluziune diferentiala nonconvexa de ordinul patru și

se stabilesc cateva rezultate de existentă de tip Filippov pentru această problemă

Icircn lucrarea [82014] ldquoA topological property of solution sets of semilinear differential

inclusionsrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferențială semiliniară care

implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă și se demonstreaza că multimea selecțiilor

corespunzătoare soluțiilor problemei considerate este o multime retracta a spațiul funcțiilor

integrabile pe un interval nelimitat Un rezultat similar este prevăzut pentru o clasă de incluziuni

diferențiale de ordinul al doilea

Icircn lucrarea [172013] ldquoOn the solutions for a class of nonlinear differential inclusionsrdquo se

consideră o incluziune diferențială neliniară și se demonstrează că multimea accesibilă unei

anumite incluziuni variațtionale este un con derivat icircn sensul Hestenes fata de mulțimea

accesibilă corespunzatoare incluziunii diferențiale inițiale Acest rezultat permite să se obțină o

condiție sufficientă de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

Icircn lucrarea [182013][112014] ldquoOn the existence of solutions for a nonlinear differential

inclusionrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferentială neliniară icircn spații

Banach separabile și nonseparabile care satisfac condiții de tip Filippov și se obțin mai multe

rezultate de existență

Icircn lucrarea [192013] ldquoOn controllability for a nonlinear differential inclusionrdquo se consideră o

includere diferențială neliniară și se obțin condiții suffciente pentru o controlabilitate h-locală

de-a lungul unei traiectorii de referință Pentru a obține acest rezultat se folosesc linearizari

convexe ale incluziunii diferentiale neliniare Mai precis se arată că incluziunea diferențială

neliniară este h-local controlabilă icircn jurul unei soluții z dacă o anumită incluziune liniarizată este

λ-local controlabilă icircn jurul soluției nule pentru fiecare λ δh(z(T)) icircn care δh denotă Jacobianul

generalizat Clarke al functiei Lipschitz locale h

28

Lucrarea [52014] ldquoOn a fractional integro-differential inclusionrdquo analizeaza o problema Cauchy

pentru o incluziune integro-diferențială de ordin α (1 2] care implică o hartă cu valori multimi

nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De asemenea se

demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei considerate este o

retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Icircn lucrarea [102014] ldquoOn the existence of solutions for a Fredholm-type integral inclusionrdquo se

considera o incluziune integrala de tipul Fredholm si se obtin mai multe rezultate de existenta

prin utilizarea unor teoreme de punct fix adecvate

Icircn lucrarea [92014] ldquoOn controllability for Sturm-Liouville type differential inclusionsrdquo se

considera o incluziune diferentiala de ordinul doi si se obtin conditii suficiente pentru o

controlabilitate h-locala de-a lungul traiectoriei de referinta

Icircn articolul [202014] ldquoSome topological properties of the solution set of a fractional integro-

differential inclusionrdquose studiaza incluziuni fractionale integro-diferentiale de

forma unde

este o derivata fractionala de tip Caputo este o hartă ldquoset-valuedrdquo si

este un operator neliniar integral Volterra

cu o functie data Se demonstreaza conexiunea prin arce a

multimii solutiilor cind harta set-value este Lipschitz icircn a doua si a treia variabila Mai mult icircn

asemenea conditii se stabileste o proprietate topologica mai generala asupra multimii de solutii

Icircn lucrarea [182014][142015] ldquoNoncontrollability for the Colemann-Gurtin model in several

dimensionsrdquo se demonstreaza ca pentru orice nucleu neted modelul corespunzator Colemann-

Gurtin icircn mai multe dimensiuni spatiale nu poate fi controlat la 0

Articolul [12015] ldquoFilippov Lemma for A Class of Hadamard-Type Fractional Differential

Inclusionsldquo studiază o clasă de incluziuni fracţionale integro-diferenţiale cu condiţii pe frontieră

integrale şi stabileşte un rezultat de existenţă icircn cazul unei hărţi cu valori mulţimi convexe

Icircn lucrarea [22015] Continuous Selections of Solution Sets of Fractional Integro-Differential

Inclusions autorul folosind rezultatele Bressan-Colombo cu privire la existenţa unor selecţii

continue de multifunctii semicontinue inferior cu valori decompozabile demonstrează o versiune

continuă a teoremei Filippov pentru o incluziune integro-diferenţial fracţională care implică

derivată fracţională a lui Caputo Acest rezultat permite obţinerea unei selecţii continue a soluţiei

mulţime a problemei icircn cauză

Icircn articolul [32015] ldquoOn the Solutions of Some Semilinear IntegrondashDifferential Inclusionsrdquo

autorul consideră problemele Cauchy asociate incluziunilor integro-diferenţiale de ordinul icircntacirci

şi doi semiliniare icircn spaţii Banach separabile şi stabileşte cicircteva rezultate de existenţa Filippov

Scopul posterului [222015] ldquoControllability for the vibrating string equation with Neumann

boundary conditionsrdquo este studiul controlabilităţii pentru o problema mixtă Neumann pentru

coardă vibranta şi articolul [162015] ldquoControllability for the Mixed Neumann Problem for the

Vibrating String Regularity Resultsrdquo prezintă două rezultate de regularitate care sunt importante

icircn studiul controlabilităţii acestei probleme Neumann pentru coarda vibrantă

29

Icircn articolul ldquoOn the existence of solutions for a nonconvex hyperbolic differential inclusion of

third orderrdquo ([42016]) sunt stabilite cicircteva teoreme de existența de tip Filippov pentru soluțiile

la o problemă Darboux asociată cu o incluziune diferențială hiperbolică de ordinul trei

Ecuațiile diferențiale cu maximum s-au dovedit a fi instrumente puternice icircn modelarea multor

probleme fizice sisteme cu reglare automată probleme din teoria controlului care corespund

unei deviații maximale a cantitătii reglate etc

Icircn lucrarea Existence results for differential inclusions with maxima ([142016]) se studiază o

problemă la limită asociată unei incluziunei diferentiale de ordinul doi cu maximum Mai multe

rezultate ale existenței sunt obținute prin utilizarea unor teoreme adecvate de punct fix atunci

cacircnd partea dreaptă are valori convexe sau non convexe

7 Studiul unor modele matematice noi Contributii in domeniul sintezei controlului

optimal

Lucrarea [72012] ldquoAnalysis of the dynamics of a delay system modeling a longitudinal flightrdquo

se concentreaza pe studiul oscilatiilor induse de pilot (PIO) intr-un zbor longitudinal Fenomenul

PIO este rezultatul interactiunii dintre miscarea avionului si pilot PIO sunt deseori prezente icircn

conditiile finalului de zbor Utilizand teoria calitativa a ecuatiilor diferentiale cu intarziere este

considerat un model conventional cu intarziere icircn timp si este analizata stabilitatea punctului de

echilibru Se arata ca apare un ciclu limita printr-o bifurcatie Hopf

Un lucrarea [32013] ldquoNew stabilization and tracking control laws for electrohydraulic

servomechanismsrdquo sunt prezentate unele legi de control neliniare pentru un model matematic de

ordinul cinci reprezentativ pentru un servomecanism electrohidraulic (EHS) Intrinsec modelul

matematic EHS are mai multe neajunsuri caz critic pentru stabilitate ldquorelative degree defectrdquo și

comutație (ldquoswitchingrdquo) de tip neliniaritate neneteda Icircn primul racircnd sinteza controlului este

abordată icircn cadrul așa numitei forme canonice Malkin pentru un caz critic icircn teoria stabilitătii

din perspectivă celor două paradigme că problemă de reglare sau de stabilizare și că problemă

de urmărire Icircn prima parte a lucrării problemă de stabilizare este rezolvată și o lege de control

de stabilizare de tip geometric este proiectată și apoi ilustrată prin simulări numerice Icircn

continuare soluția controlului de stabilizare este extinsă că și control geometric pentru problemă

de urmărire la un EHS dar avacircnd icircn vedere dificultatea extremă a problemei soluția propusă

functionează doar că o ipoteză bine confirmată de simulări numerice Icircn acest context a fost

stabilită importantă răspunsului dinamic al servovalvei electrohidraulice definită Icircn timp

constant pentru a asigură o robustețe parametrică rezonabilă a legii de control Icircn afară de

abordarea de control geometric problemă de urmărire la un EHS a fost rezolvată prin utilizarea

sintezei ldquobackstepping ldquo de asemenea validată prin simulări numerice

Icircn lucrarea [42013] ldquoNew Results on the Problem of the Stabilization of Equilibria for Models of

Electrohydraulic Servoactuatorsrdquo sinteza de control pentru servomecanisme electrohidraulice

(EHSA) este realizată folosind elemente de teoria controlului geometric Bazata pe o teoremă de

tip Malkin pentru sisteme cu comutare de ecuații diferențiale ordinare existența feedback-ul de

stabilizare a controlului este demonstrata icircn cazul specific al EHSAs atunci cacircnd gradul relativ

30

al sistemului de control neliniar este cu o unitate mai mic decacirct ordinul a sistemului

Demonstratia are la baza transformările de coordonate care aduc sistemul la o formă canonică

Lucrarea [202013] ldquoNicholsonrsquos blowflies equation and a delay independent Aizerman

problemrdquo se ocupa de ecuația Nicholson care descrie dinamica populației interesanta deoarece

acesta este un exemplu simplu de ecuații cu icircntacircrziere icircn care icircntacircrzierea apare icircn mod natural icircn

model ca o consecință a fenomenului (aici biologic) Rezultatul principal al lucrării este

răspunsul pozitiv la conjectura asociată Aizerman independenta de icircntacircrziere

Icircn lucrarea [212013] ldquoStability and Control of Systems with Propagation Phenomenardquo se

analizeaza controlul sistemelor cu parametrii distribuiti icircn dimensiune unu Modelul matematic

este dat de probleme inițiale mixte la limita pentru ecuații hiperbolice cu derivate parțiale icircn două

dimensiuni Controlul este efectuat lafrontieră fiind descris de ecuații diferențial ordinare pentru

dinamicacomenzilor Două sunt problemele standard pentru astfel de sisteme icircn special icircn cazul

neliniar problema este bine pusă icircn sensul lui Hadamard (existenta unicitate si dependenta

continuă de date ) și stabilitatea starilor de echilibru - o proprietate orientata pe control Icircn timp

ce sinteza feedbackului de control poate fi realizata la nivel formal validarea modelului rezultat

cu buclă icircnchisă precum și stabilitate lui trebuie să fie analizate cu rigoarea matematică

necesara ceruta de teoria ecuatiilor cu derivate partiale Se arată cum abordări diferite cunoscute

din fundamentele ecuatiilor cu derivate partiale pot fi folosite pentru a obține proprietățile

necesare

Lucrarea Feedback control for the nuclear reactors ([52016]) consideră modelul standard de

reactor nuclear cu dinamica zonei active pointwise impreună cu dinamica circuitelor exterioare

ale reactorului icircn versiunea linearizata Sunt prezentate cacircteva funcții Lyapunov și teoremele de

stabilitate corespunzătoare Aceste funcții Lyapunov pot fi utilizate icircn sintetiza controlerelor de

feedback pentru alimentarea reactorului Două cazuri-funcția Lyapunov de control și controlul icircn

modul de alunecare-sunt luate icircn considerare Se arată că aceleași funcții Lyapunov utilizate icircn

sinteză pot fi utilizate pentru a obține stabilitatea icircn buclă inchisă reactor-controler

Metoda de integrare de-a lungul caracteristicilor s-a dovedit a fi destul de fructuoasă pentru

analiza calitativă a sistemelor fizice și inginerești descrise de clase mari de ecuatii cu derivate

partiale de tip hiperbolic icircn planul (timp și o dimensiune spațială) cu caracteristici reale

Icircn lucrarea On functional differential equations associated to controlled structures with

propagation [62016] este prezentată o trecere icircn revistă a acestor modele conform abordării

menționate mai sus Mentionam modelele care descriu fenomene de transport (de exemplu

reactoare cu combustibil nuclear și reactoarele tubulare ale biotehnologiei) și a fenomenelor de

propagare (de exemplu linii electrice de transmisie cum ar fi waveguides sau apa abur și

conducte de gaz) Icircn primul caz (fenomene de transport) există o singură undă inainte

(progresivă) datorită faptului că există o singură familie de caracteristici care sunt icircn creștere Icircn

al doilea caz (icircnmulțire) trebuie combinate ambele unde icircnainte (progresive) și icircnapoi

(reflectate) Icircn cazul neliniar sistemele cu legi de conservare aparțin ambelor categorii Integrarea

de-a lungul caracteristicilor permite asocierea unor sisteme de ecuații (diferențiale) funcționale

corespondența dintre soluțiile cele două obiecte matematice este injectiva (problema valorii

limită pentru ecuațiile diferențiale parțiale și ecuațiile funcționale) Icircn acest fel soluțiile clasice

continue și discontinue pot fi analizate din punct de vedere al condiţiilor de problemă corect pusă

icircn sens Hadamard existența unor mulţimi invariante și stabilitateDiferitele ecuații funcționale

31

astfel introduse sunt obiecte matematice interesante ele icircnsele cum ar fi ecuațiile neutre

diferențiale funcționale care apar icircn propagarea undelor

Lucrarea ldquoStability analysis for a delay differential equations model of a hydraulic turbine speed

governorldquo ([172016]) icircși propune să modeleze comportamentul dinamic al unui regulator de

viteză pentru o turbină hidraulică cu ajutorul unui model matematic asociat Modelul matematic

neliniar nou introdus este format dintr-un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere (DDE) și va

fi comparat cu unele deja existente care utilizează ecuații diferențiale ordinare (ODE) Un nou tip

de neliniaritate este introdus prin icircntacircrzierea icircn timp Icircntacircrzierile pot caracteriza diferite condiții

de funcționare ale regulatorului de viteză De exemplu se poate icircntacircmpla ca deplasarea suveică a

amplificatorului hidraulic să fie blocată datorită impurităților de ulei din sistemul de alimentare

cu ulei și astfel amplificatorul hidraulic are o icircntacircrziere de timp Este realizata analiza stabilităţii

echilibrelor modelului pentru sistemul de control hidraulic Simulările numerice sunt prezentate

pentru a ilustra caracteristicile noului model icircn comparație cu cel clasic

8 Alte modele biologice

Icircn lucrarea [112015] Mathematical model describing the thyroids-pituitary axis with

distributed time delays icircn hormone transportation se prezintă un model matematic care descrie

axa hipotalamus-hipofiză-tiroidă icircn boală autoimună tiroiditei (Hashimoto) Deoarece există o

separare spaţială icircntre tiroidă şi hipofiză icircn corp este nevoie de timp pentru transportul de

tiotropina şi tiroxină icircntre aceste glande Astfel icircn model icircntacircrzierile de timp distribuite sunt

considerate ca fiind atacirct nuclee slabe cacirct şi Dirac Modelul cu icircntacircrziere este analizat icircn ceea ce

priveşte comportamentul de stabilitate şi apariţia bifurcaţiilor Ultima parte conţine unele

simulări numerice pentru a ilustra eficacitatea rezultatelor şi concluziilor autorilor

Icircn prezentarea [212015] Hopf bifurcation analysis for the model of the hypothalamic-pituitary-

adrenal axis with distributed time delay autorii analizează modelul matematic al axei

hipotalamus-hipofiză-glanda suprarenală Deoarece există o separare spaţială icircntre creier unde

sunt situate hipotalamusului şi hipofiza şi rinichi unde sunt situate glandele suprarenale este

nevoie de timp pentru transportul de hormoni icircntre glande Astfel icircntacircrzierile de timp distribuite

sunt considerate icircn model ca nuclee slabe şi Dirac Modelul descris de un sistem de ecuații

diferențiale neliniar cu icircntacircrziere distribuită este analizat icircn ceea ce priveşte comportamentul la

stabilitate şi bifurcare Mai mult decacirct atacirct este simulat şi comportamentul modelului cu ecuații

diferențiale fracţionale

Icircn lucrarea ldquoStability of a systemic degeneration model in schizophrenia with memoryrdquo

([132016]) este analizat un model matematic de degenerare sistemică icircn schizofrenie icircn cazul icircn

care se introduce intacircrzierea icircn timp distribuită Se consideră ambele tipuri de nuclee slab și

Dirac Modelul descris de un sistem differential neliniar este analizat icircn ceea ce privește

comportamentul de stabilitate și bifurcațiile Ultima parte conține unele simulări numerice

pentru a ilustra calitatea rezultatelor Mai mult comportamentul modelului fracțional este

evaluat

Lucrarea ldquoThe stability analysis of a hypothalamic pituitary adrenal axis model with inclusion of

the glucocorticoid receptor and memoryrdquo ([182016]) analizează un model al axului hipotalamo-

hipofizo-suprarenalian (HPA) care include receptorul glucocorticoid icircn glanda pituitară Din

32

cauza separării spațiale dintre hipotalamus glandă pituitară și glandele suprarenalese icircntroduc

icircntacircrzieri distribuite Existența punctului de echilibru pozitiv este dovedită și este realizată o

analiză de stabilitate locală cu mai multe tipuri de nuclee de icircntacircrziere De asemenea modelul

fracțional este luată icircn considerare Ultima parte conține unele simulări numerice pentru a ilustra

eficacitatea descoperirile noastre teoretice

6 Seminarul interdisciplinar de modelare matematica și biologie moleculara icircn domeniul

leucemiilor

Icircn cadrul proiectului s-a desfăşurat un seminar ştiinţific de cercetare icircn cadrul căruia membrii

echipei de cercetare au prezentat rezultatele cercetărilor proprii şi rezultate recente din literatura

de specialitate legate de tematica proiectului urmărindu-se şi crearea unei echipe

interdisciplinare care să permită realizarea obiectivelor proiectului Seminarul interdisciplinar de

modelare matematică şi biologie moleculară icircn domeniul leucemiilor s-a desfăşurat pe toată

durata proiectului la Institutul Clinic Fundeni Departamentul de Hematologie şi Transplant

Medular si la Politehnica Bucuresti Icircn cadrul seminarului icircn perioada octombrie 2011-octombrie

2016 au fost abordate următoarele tematici (lista detaliată a prezentărilor se află icircn Anexa 2)

Aspecte biologice și medicale Celulă stemndashconcept general Celulă stem hematopoietica

Hematopoieză normală Hematopoieză leucemica Leucemia Mieloida Cronică ndash model de

studiu Diviziunea asimetrică Un model recent de hematopoieză Acțiunea sistemului

imunitar suport biologic Principiile biologice ale acțiunii sistemului imunitar Mecanismele

interacțiunii dintre sistemul imunitar și celule leucemice Mecanismele interacțiunii dintre

sistemul imunitar și celulele leucemice Influența tratamentului inclusiv asupra sistemului

imunitar

Aspecte legate de modelarea matematică Ecuații diferențiale cu icircntacircrziere și modelarea

matematică a procesului de hematopoieză Modelarea tratamentului icircn LMC Tratamentului

leucemiilor și modelarea rezistenței Legea Goldie-Coldman Farmacokineza icircn

administrarea Imatinib Un model de tratament cu control optimal Modelarea matematică a

celulelor T icircn leucemii Model cu feedback pentru interacția sistem imunitar ndash leucemii

Modele ale competiției dintre specii Un model matematic al competiției pentru spațiu

dintre celulele sănătoase și cele bolnave icircn compartimentul celulelor stem Valorile

parametrilor pentru un model care ia icircn considerare acțiunea sistemului imunitar icircn

leucemii Rolul anumitor parametri ai modelelor de dinamică celulară pentru existența unor

bifurcații și stabilitatea ciclurilor limită Algoritmi și metode numerice pentru studiul

stabilitătii echilibrelor icircn sistemele cu icircnticircrzieri multipleModele noi care integrează acțiunea

sistemului imunitar icircn leucemii competiția dintre celule sănătoase și cele bolnave (stem și

mature) și influența tratamentului Rolul anumitor parametri icircn stabilitatea echilibrelor

sistemelor dezvoltate

Datele experimentale disponibile Corelarea datelor de expresie a genei BCR-ABL cu tabloul

clinic al pacienților Rezultate ale tratamentului leucemiilor și modelarea rezistenței la

tratament Actualizarea bazei de date CML cu date clinice și determinări ale expresiei

genice a BCR-ABL cu evoluția pacienților icircn anul 2015 Procesarea datelor din bază de date

pentru estimarea parametrilor modelelor Studiul comparativ al expresiei genice icircn leucemii

33

și hematopoieză normală Evaluarea și interpretarea datelor de expresie genica și observații

Procesarea datelor din baza de date CML și interpretarea rezultatelor

6 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie d baza de

date icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei

cronice sau acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări

genomice

Baza de date pentru LMC (Leucemie Mieloidă Cronică) de la Departamentul de Hematologie şi

Transplant Medular Institutul Clinic Fundeni conţine peste 1580 de probe (măsurători ale

nivelului de expresie al BCR-ABL şi date clinice) de la pacienţi trataţi icircn perioada 2007-2015

Mai jos sunt cacircteva statistici despre evoluţia şi structura informaţiilor conţinute icircn această baza

de date

bull 828 (2013) -gt 1580 de probe

bull 141 (2013) -gt 314 pacienți monitorizați de diagnostic

bull 413 (2013) -gt 675 pacienți cu cel puțin o proba

bull 60 (2013) -gt 148 de pacienți cu cel puțIcircn trei probe

bull 39 (2013) -gt 109 pacienți cu cel puțin patru probe

bull 27 (2013) -gt 87 de pacienti cu cel puțin cinci probe

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib 218

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib (concentrație constantă) 136

bull Numărul de pacienți tratați cu același medicament și aceeași concentrație 176

bull Numarul de pacienti la care s-a schimbat medicamentul și sau de concentrare 499

Datele din această baza de date vor fi folosite pentru a calibra parametrii modelelor matematice

dezvoltate Pentru a atinge acest obiectiv am selectat 52 de pacienţi care au fost urmăriţi de la

diagnostic fără transplant şi care au icircnregistrate cel puţin patru probe Caracteristicile acestor

pacienţi sunt prezentate icircn tabelele 1 şi 2 şi icircn figurile 9 si 10

Tabela 1 Caracteristicile celor 52 pacienţi selectaţi

Parameter Value

Number of selected patiens 52

Median age (range) 45(14-71)

Median WBC x 10^9L (range) 2211(286-53900)

Median platelets x 10^9L (range) 30139(3800-

350000) Median BCR_ABLABL (range) 472(000-10000)

Median hemoglobIcircn gdL (range) 1254(720-1690)

Number of patients () with

mutations

11(2115)

Number of patients () with b2a2

transcript

21(4038)

Number of patients () with b3a2

transcript

28(5385)

Number of patients () with b2a2 amp

b3b2 transcript

2(385)

34

Tabela 2 Structura grupului de pacienţi selectaţi după Răspunsul Molecular Major la

tratament (Major Molecular Response - Ratio of BCR-ABL to ABLlt=01)

Parameter Value

MMR lt 6

(months)

MMR gt 6

and lt 12

(months)

MMRgt12

(months)

Number of

selected patients 52 16 15 16

Median age

(range) 45(14-71) 43(22-71) 44(14-66) 47(25-67)

Median WBC x

10^9L (range)

2211(286-

53900) 17(3-151) 24(3-250) 20(3-275)

Median platelets

x 10^9L (range)

30139(3800-

350000)

47872(15900-

350000)

21204(3800-

83700)

24311(4700-

173300)

Median

BCR_ABLABL

(range)

472(000-

10000) 4(0-70) 5(0-61) 4(0-100)

Median

hemoglobin gdL

(range)

1254(720-

1690) 13(10-17) 12(8-15) 12(9-15)

Median

hematocrit

(range)

3724(2190-

4790) 39(31-48) 36(26-44) 36(27-45)

Number of

patients () with

utations

11(2115) 3(577) 2(385) 6(1154)

Number of

patients () with

b2a2 transcript

21(4038) 7(1346) 6(1154) 7(1346)

Number of

patients () with

b3a2 transcript

28(5385) 8(1538) 8(1538) 9(1731)

35

Figure 9 Răspunsul Molecular Major pentru cei 52 de pacienţi selectaţi

Figura 10 Un exemplu de evoluție a numărului de leucocite și a BCR-ABL pentru un pacient cu

MMR icircnainte de 6 luni

Au fost făcute icircncercări pentru a valida modelele şi pentru estimarea parametrilor folosind datele

experimentale Rezolvarea acestei probleme este dificilă deoarece există o serie de aspecte cum

ar fi

bull Datele experimentale disponibile sunt extrem de rare (măsurătorile sunt la mai mult de 3

luni şi simulările de modele sunt la nivel de zi)

bull Nu există măsurători icircn baza de date pentru numărul de celule stem

bull Nu sunt măsurate populaţiile de celulele canceroase pentru determinarea lor indirectă se

poate folosi procentul BCR-ABLABL care este măsurat

36

Datele disponibile icircn baza de date LMC care pot fi utilizate pentru a estima parametrii modelul

nostru sunt

bull BCR-ABL ABL ()

bull Numărul total de leucocite din sacircnge

Rezultatele preliminare sunt icircncurajatoare şi ne-am propus icircn viitor aplicarea unor metode

numerice pentru potrivirea parametrilor cei mai semnificativi ai modelului cu datele observate

7 Creşterea competenţei profesionale a tinerilor cercetători

Participarea la Scoala de vara a doctorandei Sorina Ghica cu tema ldquoModeacutelisation en

dynamique des populations et Eacutevolution organizata de CMAP Eacutecole Polytechnique INRIA

Lyon Scoala de vara s-a desfasurat la Londe les Maures Franta icircn perioada 6-14 Septembre

2012 si s-a adresat tinerilor cercetatori interesati de modelarea matematica modele deterministe

si probabiliste

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la modulul Modeling and estimation for

control din cadrul International Graduate School on Control 2013 Modulul a fost organizat de

European Embedded Control Institute la Universitatea din LrsquoAquila Italia și a fost susținut de

prof Emmanuel Witrant de la Universitatea rdquoJoseph Fourierrdquo GIPSA-lab Grenoble France

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta la National Genetics Reference Laboratory-

Wessex Salsbury Anglia privind noi teste genetice si diagnosticarea leucemiilor

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la un stagiu de cercetare la Politehnica din

Torino Torino Italia icircn perioada 04-13092014

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta privind noi teste genetice si diagnosticarea

leucemiilor Imperial College London Laboratorul de Biologie Moleculara icircn perioada

25092014-04102014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un stagiu de cercetare stiintifica icircn domeniul

metodelor numerice pentru sisteme de ecuații diferențiale cu intirziere Universitatea Claude

Bernard Lyon icircn perioada 2408-24092014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un curs de specializare icircn ecuații diferențiale cu

intirziere - Graduate Course in Delay Differential Equations Unversity of Vaxjo Vaxjo Suedia

icircn perioada 05-12102014

Alexandru Negrescu şi-a susţinut teza de doctorat Controllability study for heat memory type

equations icircn septembrie 2015

Doctoranda Irina Badralexi a participat la seminarul Dynamics of Multi-Level Systems ţinut la

Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems Dresda Germania icircn perioada

31052015-18062015 şi la colocviul THE FIRST ROMANIAN - TURKISH MATHEMATICS

COLLOQUIUM ţinut la Universitatea Ovidius Constanţa icircn perioada 14-18102015

Irina Badralexi şi-a susţinut teza de doctorat OSCILLATORY SOLUTIONS FOR DELAY

DIFFERENTIAL EQUATIONS WITH APPLICATIONS IcircN BIOLOGY (SOLUŢII

37

OSCILATORII PENTRU ECUAŢII DIFERENŢIALE CU IcircNTAcircRZIERE CU APLICAŢII IcircN

BIOLOGIE) icircn 15 septembrie 2016

Tinerii cercetători doctoranzi au participat la o serie de conferințe științifice sustinuți financiar

din fondurile proiectului după cum urmează

Sorina Ghica SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

Irina Badralexi CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi RomaniaXIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques

Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi Romania EMERGING TRENDS IN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

AlexandruNegrescu CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest RomaniaThe Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi Romania

Ana-Maria BordeiMathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA

2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

4

Acest seminar ştiinţific de cercetare a avut şi are ca scop prezentarea rezultatelor cercetărilor

proprii şi a unor rezultate recente din literatură de specialitate legate de tematică proiectului

O activitate importantă icircn cadrul proiectului a fost icircntreţinerea şi prelucrarea unei baze de date cu

date clinice şi determinări ale expresiei genice a BCR-ABL pentru pacienţii bolnavi de Leucemie

Mieloida Cronică icircnregistraţi la Institutul Clinic Fundeni Departamentul de Hematologie şi

Transplant Medular Procesarea şi interpretarea datelor din această resursă extrem de valoroasă

contribuie la icircmbunătăţirea calităţii procesului de modelare la validarea modelelor şi la

estimarea realistă a parametrilor acestora

De asemenea nu fost neglijate activităţile de creştere a competenţei profesionale mai ales a

tinerilor doctoranzi care fac parte din echipa

Icircn continuare se prezintă pe scurt conţinutul acestor contribuţii grupate pe direcţiile de cercetare

principale ale proiectului precum şi celelate rezultate ale proiectului

1 Elaborarea şi studiul de noi modele matematice complexe pentru diferite stadii de maturizare

a celulelor sanguine cu luarea icircn considerare a tratamentului şi a competiţiei dintre celule

sănătoase şi bolnave Modelarea acţiunii sistemului imunitar icircn condiţii de tratament

(lucrările [62012] [122012][72014] [12013] [142012] [82013]12014]

[32014][112013] [132013] [42012] [132012] [92013][22014] [102013]

[122013][62015] [152013] [152014][92015] [172014] [142014][82015]

[162014][102015] [192014] [52015] [72015] [152015] [192015] [22016]

[32016] [92016][202016] [112016] [212016])

2 Controlul optimal al tratamentului cu luarea icircn considerare a tratamentului şi a competiţiei

dintre celule sănătoase şi bolnave şi a influenţei răspunsului sistemului imunitar (lucrările

[162012] [22013] [172012][42015] [162013][232014] [172015] [202015])

3 Studiul existenței soluțiilor periodice icircn modele cu tratament periodic și parțial a celui

privind studiul ecuațiilor cu icircntacircrziere (lucrarile [22012] [52012] [142013] [102016]

[162016] [222016])

4 Studiul oscilaţiilor forţate pentru ecuaţii liniare şi neliniare de tip neutru teoreme generale

pentru oscilaţii forţate icircn cazul non-critic Teoreme de tip Malkin pentru pentru ecuații

diferențiale funcţionale neutrale (lucrările [182012] [132014] [212014] [222014]

[182015] [122015] [132015] [242015] [72016] [152016] [82016])

5 Estimarea parametrilor modelelor matematice cu specificitate pentru pacienți individuali

utilizacircnd date genomice publice Analiza datelor genomice publice și determinarea

principalelor subclase ale bolii Corelarea răspunsului la tratament cu determinări genomice

(lucrările [102012] [112012] [152012] [62014][122014] [122016] [192016])

6 Obţinerea de rezultate teoretice asupra ecuaţiilor şi incluziunilor diferenţiale (lucrările

[12011] [32012] [82012] [92012] [52013] [62013] [72013] [82014] [172013]

[182013][112014] [192013] [52014] [102014] [92014] [202014]

[182014][142015] [12015] [22015] [32015] [222015] [162015] [42016]

[142016])

7 Studiul unor modele matematice noi Contribuții la sinteza controlului optimal (lucrările

[72012] [32013] [42013] [422015] [432015] [52016] [62016] [172016])

5

8 Modele biologice similare (lucrările [112015] [212015] [132016] [182016])

9 Prezentarea seminarului interdisciplinar de modelare matematică şi biologie moleculară

10 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie din baza de date

icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei cronice sau

acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări genomice

11 Creşterea competenţei profesionale

12 Anexa 1 ndash lista completă a publicaţiilor si a conferintelor

13 Anexa 2 ndash lista prezentărilor in cadrul seminarului interdisciplinar de la Fundeni

1 Elaborarea și studiul de noi modele matematice complexe pentru diferite stadii de

maturizare a celulelor sanguine cu luarea icircn considerare a tratamentului și a competiţiei

dintre celule sănătoase şi bolnave Modelarea acţiunii sistemului imunitar icircn condiţii de

tratament

Leucemia este un tip de cancer caracterizat printr-o proliferare anormală a celulelor sanguine

cauzată de modificări patologice ale hematopoiezei Hematopoieza este procesul de producție a

tuturor tipurilor de celule sanguine care include formarea dezvoltarea și diferențierea acestora

La originea tuturor celulelor sanguine sunt celulele stem hematopoietice

Cacircnd o celulă stem intră icircn ciclu de diviziune aceasta poate suferi trei tipuri de diviziune

Diviziunea simetrică sau auto-reinnoirea ceea ce icircnseamnă că de la o celula stem după

divizare vor apărea două celule stem identice

Diviziunea asimetrică - de la o celula stem va rezulta o celulă stem si o celulă mai

diferențiată (precursor)

Diferențierea simetrică - dintr-o celulă stem vor rezulta douăcelule progenitoare

Icircn general cele trei tipuri de divizare coexista S-a observat că icircntr-un micromediu de celule

stem hematopoietice sănătoase diviziunea asimetrică predomină icircntr-o proporție de peste 90 icircn

timp ce probabilitatea de diferențiere simetrică este foarte mică Icircn contrast cu celulele stem

hematopoietice sănătoase la celulele stem hematopoietice leucemice predominant este procesul

de reicircnnoire simetrică Luarea in considerare a acestor procese este esentiala in descrierea

modelelor de hematopoieza respectiv de leucemie si este o contributie originala a proiectului

La originea tuturor celulelor sanguine sunt celulele stem hematopoietice Capacitatea unei celule

hematopoietice de a prolifera scade icircn timpul procesului de diferențiere și maturare astfel icircncacirct o

celulă matură pierde această capacitate Celulele cu capacitatea de auto-reinnoire sunt numite

celule bdquostem-likerdquo Leucemia este un tip de cancer caracterizat pricircntr-o proliferare anormală a

celulelor sanguine determinată de modificări patologice ale hematopoiezei Există mai multe

tipuri de leucemii clasificate icircn funcție de tipul și de vacircrsta celulelor implicate icircn transformarea

malignă astfel icircncacirct pot fi leucemii mieloide sau limfoide acute sau cronice Unul dintre tipurile

cele mai studiate de leucemie este leucemia mieloida cronica (LMC) Boala se crede că provine

de la o celulă stem hematopoietica icircn prima fază de dezvoltare o anomalie cromozomiala fiind

responsabilă pentru inițierea bolii Această anomalie este o translocație reciprocă icircntre

cromozomul 9 și cromozomul 22 consecința fiind apariția unui cromozom 9 mai mult decacirct icircn

cazul normal și a unui cromozom 22 mai scurt decacirct icircn cazul normal (numit cromozomul

6

Philadelphia - Ph) Ca urmare a acestui proces o genă de fuziune provoacă producerea unei

proteine anormale tirozin kinaza numita BCR-ABL Cercetările din ultimele decenii au

demonstrat că BCR-ABL este cauza patogenezei LMC și că activitatea tirozin kinazei este

esențială pentru capacitatea BCR-ABL de a transforma celulele normale icircn celule hematopoietice

leucemice

Majoritatea cazurilor sunt diagnosticate icircntr-o fază cronica inițială caracterizată prin proliferarea

crescută a celulelor și acumularea de celule mieloide imature pe parcursul mai multor ani Dacă

nu sunt tratate cazurile de LMC progresează inevitabil către o fază accelerată șisau fază

blastică Tratamentul LMC a fost revoluționat de descoperirea unor inhibitori specifici ai tirozin

kinazei (TKI) care vizează oncoproteina BCR-ABL TKI inhibă selectiv acțiunea BCR-ABL și

icircn consecință reprimă activitatea tirozin kinazei Cel mai important TKI este Imatinib care are

un rezultat foarte bun icircn cazul icircn care tratamentul nu este icircntrerupt Medicamentul are o eficiență

terapeutică ridicată puticircnd avea ca efect remisia hematologică citogenetică și moleculară la cei

mai mulţi dintre pacienti Icircn ciuda acestor rezultate incurajatoare icircn tratamentul LMC o

problemă importantă este apariția rezistenței la tratamentul cu Imatinib la unii pacienți

Procesul de hematopoieză implicacircnd ciclul celular poate fi descris pricircntr-un model cu feedback

care utilizează ecuații diferențiale cu icircntacircrziere pentru a modela evoluția icircn timp a populațiilor

celulare implicate Un model mai realist ia icircn considerare interacțiunea dintre celulele bolnave și

cele sănătoase punand icircn evidenţă patru densități celulare care variază icircn timp (variabile de

stare) populația de celule bdquostem-likerdquosănătoase populația de celule mature sănătoase populația

de celule bdquostem-likerdquo leucemice și populația de celule mature leucemice Modelul propus

utilizează valori ale parametrilor specifice pentru celulele sănătoase și respectiv leucemice

Competiția icircntre celulele sănătoase și bolnave este introdusa icircn funcțiile Hill ce descriu

feedback-ul procesului de auto-reinnoire și de diferențiere Icircn acest caz al competiţiei feedback-

ul depinde de numărul total de celule (sănătoase și bolnave) Tratamentul poate fi introdus de

asemenea acționacircnd icircn mod special la apoptoza la auto-reinnoire și pe ratele de diferențiere

Dezvoltarea unui cadru matematic pentru a descrie principiile fundamentale care duc la inițierea

leucemiei și extinderea ei poate imbunatati o icircnțelegere cantitativă a biologiei cancerului

Modelele matematice pot fi folosite pentru a studia inițierea si progresul bolii precum și

răspunsurile la terapie Intelegerea dinamicii celulelor canceroase icircn timpul terapiei crează

premiza unor previziuni cantitative precise cu privire la succesul sau eșecul tratamentului

datorită rezistenței organismului la tratament

Un astfel de model model cu feedback care utilizează ecuații diferențiale cu icircntacircrziere (DDE)

pentru celule stem a fost inițiat de M C Mackey and L Glass Cacircnd modelul se concentrează pe

o singură linie de celule mature leucocite icircn cazul LMC trebuie să fie luate icircn considerare icircn

model două icircntacircrzieri și anume τ1 durata ciclului celular al celulelor stem și τ2 timpul necesar

pentru maturare O reprezentare schematică a acestor interacțiuni și a termenilor implicați este

prezentată mai jos icircn figura 1

7

Figura 1 O reprezentare schematică a interacțiunilor și a termenilor implicați icircn model

Evoluția icircn timp a populației de celule stem este dependentă de pierderile prin apoptoza

(moartea celulelor) și prin intrarea icircn ciclul celular (incluzacircnd toate tipurile de proliferare auto-

reinnoire diviziune asimetrică și diferențiere) și de cacircștigurile care apar din cauza celulelor stem

care au intrat icircn ciclul celular icircn urmă cu τ1 unitați de timp pentru a consolida populația de celule

bdquostem-likerdquo printr-un proces de auto-reinnoire sau diviziune asimetrică Evoluția icircn timp a

populației mature depinde de pierderile prin apoptoza și de cacircștigurile provenite din procesul de

diferențiere șisau diviziune asimetrică a celulelor stem Un factor de amplificare AN este utilizat

pentru a descrie procesul de multiplicare printr-o serie de diviziuni pacircnă cacircnd acestea devin

celule mature Icircn modelarea evoluției populațiilor de celule LMC se poate lua icircn considerare

efectul terapeutic

Un model mai realist ia icircn considerare interacțiunea dintre celulele bolnave si cele sănătoase

punand icircn evidenta patru densități celulare care variază icircn timp (variabile de stare ) x1 - populația

de celule bdquostem-likerdquo sănătoase x2 - populația de celule mature sănătoase y1 - populația de celule

bdquostem-likerdquo leucemice și y2 - populația de celule mature leucemice Modelul propus utilizează

valori ale parametrilor specifice pentru celulele sănătoase si respectiv leucemice Competiția

icircntre celule sănătoase si bolnave este introdusa icircn funcțiile Hill ce descriu feedback-ul procesului

de auto-reinnoire si de diferentiere Icircn acest caz al competitie feedback-ul depinde de numărul

total de celule (sănătoase si bolnave)

Un model mai complex include şi acțiunea sistemului imunitar (a se vedea figura 2) Sistemul

imunitar joacă un rol vital icircn evoluţia bolii canceroase Numărul de ecuații crește precum și

numărul de icircntacircrzieri care trebuie să fie luate icircn considerare Mai multe tipuri noi de bucle de

feedback controleaza interacțiunea dintre diversele linii ale sistemului imunitar La acest tip de

model este original modul in care este modelat feedback-ul sistemului imunitar

8

Cele mai recente progrese icircn imunologia cancerului sugerează că atacirct imunitatea innăscută cacirct și

cea dobacircndită sunt implicate icircn sistemele de apărare icircmpotriva cancerului Răspunsul imun la

leucemie este bine documentat prin studii clinice și experimentale Icircn LMC celulele leucemice

exprimă antigeni care sunt imunogeni și pot fi recunoscuţi de celulele T citotoxice (numite

celulele T CD8+ sau CTL) Unele experimente au aratat că celulele T CD8+ specifice leucemiei

au fost capabile sa elimine celulele stem leucemice icircn vitro iar icircn vivo icircntr-un cadru cu

icircncărcătură leucemica minimă Deși rolul celulelor T - CD4 + icircn leucemie este mai puțin clar

unii autori susțin că unii pacienți cu LMC sub remisie indusă de imatinib dezvolta un raspuns

imun anti-leucemic care implică atacirct celulele T CD4+ cacirct și cele de tip CD8+ Prin urmare

evoluția celulelor T poate reprezenta un factor cheie icircn dinamica celulelor leucemice

Deși icircn LMC terapia ţintită molecular duce la un răspuns clinic pozitiv rezistența la tratament

este o adevarata provocare Noi progrese icircn imunoterapia cancerului sugerează că sistemul imun

joacă un rol fundamental icircn răspunsul la terapie și prin urmare poate fi folosit ca un instrument

pentru a preveni sau vindeca cancerul Imunoterapia ar trebui considerată ca o terapie

complementară Scopul său este de a crește eficiența răspunsului imun icircmpotriva cancerului

influenţacircnd indirect celulele canceroase Terapiile pe baza de celule T s-au dovedit a stimula

capacitatea organismului de a lupta icircmpotriva a trei tipuri de cancer leucemie limfom și

cancerul de sacircn Prin urmare un model care include dinamica celulelor T poate servi pentru a

evalua potențialul imunoterapiei icircn LMC

Diferite variante de model ce includ influenta sistemului imunitar sunt propuse și studiate

Modelul cu nouă ecuaţii care ia icircn considerare şi competiţia celulelor leucemice cu celulele

sănătoase (două ecuaţii descriu populaţiile stem şi mature sănătoase două ecuaţii descriu

populaţiile stem şi mature leucemice iar celelalte cinci descriu influenţă diverselor linii

celulare ale sistemului imunitar - celule T CD4+ celule T CD8+ Tregs APC-uri naiumlve şi

effectoare) (vezi figura 4)

Modelul cu şapte ecuaţii (două ecuaţii descriu populaţiile stem şi mature leucemice iar

celelalte cinci descriu influenţă diverselor linii celulare ale sistemului imunitar - celule

CD4+T celule CD8+T Tregs APCs-uri naiumlve şi effectoare)

Modelul cu cinci ecuații care ia icircn considerare competiția cu celulele sănătoase dar introduce

o influentă mai simplă a sistemului imun (două ecuații descriu populațiile stem și măture

sănătoase două ecuații descriu populațiile stem și măture leucemice și o singură ecuație

descrie influentă sistemului imunitar luindu-se Icircn considerare acțiunea limfocitelor T) (vezi

figură 3)

Modelul cu unsprezece ecuații care ia icircn considerare icircn plus față de modelul cu 9 ecuații două

ecuații ce descriu farmacokineza Imatinibului O extensie similară a fost studiată și pentru

modelul cu cinci ecuații

9

Figura 2 Influența sistemului imunitar asupra celulelor leucemice

Figura 3 Dinamică liniilor celulare icircn modelul cu răspuns simplu al sistemului imunitar

(modelul cu cinci ecuaţii diferenţiale) Comparaţie icircntre evoluţia populaţiilor de celule cu

tratament şi fără tratament icircn două cazuri diferite de manifestare a bolii

10

Figura 4 Dinamică liniilor celulare icircn modelul cu răspuns complex al sistemului imunitar

(modelul cu nouă ecuaţii diferenţiale) Comparaţie icircntre evoluţia populaţiilor de celule cu

tratament şi fără tratament icircn două cazuri diferite de manifestare a bolii

Tratamentul poate fi introdus de asemenea acționacircnd icircn mod special la apoptoza la auto-

reinnoire si pe ratele de diferențiere Un exemplu este icircn simulările de mai jos icircn figura 5 unde

se poate vedea evoluția celulelor sănătoase și leucemice cacircnd un tratament constant este

considerat (si eventual intrerupt după un număr de zile) Icircn figură 6 se poate vedea o comparație

icircntre evoluția cu și fără tratament icircn două cazuri diferite de evoluție a tratamentul poate fi

introdus de asemenea acționacircnd icircn mod special la apoptoza la auto-reicircnnoire și pe ratele de

diferențiere (icircn figură 1 se poate observa evoluția sistemului cu și fără tratament)

11

Figura 5 Evoluția celulelor sănătoase și leucemice cacircnd un tratament constant este aplicat

Figura 6 Influenta tratamentului icircn doua cazuri diferite de manifestare a bolii

Icircn articolul [62012] ldquoStability and bifurcation in a model for the dynamics of stem-like cells in

leukemia under treatmentrdquo este introdus un nou model matematic pentru dinamica celulelor

leucemice sub tratament Pentru model sunt utilizate ecuațiile diferențiale cu icircntacircrziere de tipul

Makey-Glass incorporacircnd icircn același timp și legea Goldie-Coldman Deoarece rezistența la

tratament este propagată de către celule ce au capacitatea de auto-reicircnnoire se studiază o

populație de celule de tip stem Sunt găsite stările de echilibru și este investigată stabilitatea

acestora

Icircn lucrarea [122012][72014] ldquoStability analysis of equilibria in a delay differential equations

model of CML including asymmetric division and treatmentrdquo este considerat un sistem de

ecuații diferențiale doi-dimensional cu două icircntacircrzieri ce modelează dinamica celulelor de tip

stem și a celulelor albe sangvine icircn Leucemia Cronică Mieloida sub tratament Se investigheaza

stabilitatea punctelor de echilibru și este demonstrată apariția soluțiilor periodice sub formă

ciclurilor limită că rezultat al unei bifurcații Hopf Modelul consideră toate cele trei tipuri de

diviziune a celulelor stem (diviziune asimetrică reicircnnoire simetrică și diferențiere simetrică) iar

rezistența la tratament este considerată prin intermediul legii Goldie-Coldman

Icircn articolul [12013] ldquoStability analysis in a model for stem-like hematopoietic cells dynamics in

leukemia under treatmentrdquo se studiază o ecuație diferențială cu icircntacircrziere icircn timp care modelează

evoluția unei leucemii sub tratament Modelul ia icircn considerare toate cele 3 tipuri de diviziune ce

pot apărea la celulele stem (diviziune asimetrică diferențiere simetrică și autoreinnoire

simetrică) iar efectul rezistenței la medicament este luat icircn considerare prin intermediul legii

Goldie-Coldman Se investigheaza stabilitatea punctelor de echilibru și existența bifurcațiilor

Hopf

12

Icircn prezentarea [142012] ldquoStability analysis of equilibria in a delay differential equations model

of hematopoiesis including asymmetric divisionrdquo sunt luate icircn considerare două linii de celule

hematopoietice celule de tip stem (inclusiv progenitori) și celule mature de tip leucocite

Celulele de tip stem se caracterizează prin capacitatea de auto-reicircnnoire și de diferențiere Acest

lucru poate fi un proces simetric cacircnd ambele celule fiice merg pe calea de diferențiere sau unul

asimetric cicircnd o singură celulă revine icircn compartimentul celulor stem iar cealaltă merge pe

calea de diferențiere angajată Modelul urmează liniile din articolele lui Mackey cu diferența

notabilă că ia icircn considerare cele trei tipuri de diviziune a celulelor stem Evoluția celulelor este

analizată și este investigată apariția bifurcațiilor Hopf

Icircn lucrarea [82013][12014] ldquoExistence and stability of limit cycles in a two-delays model of

hematopoiesis including asymmetric divisionrdquo este considerat un model al hematopoiezei cu

doua ecuații diferențiale cu două icircntacircrzieri care descrie dinamica celulelor de tip stem și a celulor

albe din sacircnge Se studiaza stabilitatea echilibrelor și apariția unor soluții periodice de tip ciclu

limită ca rezultat al unei bifurcații Hopf icircn anumite condiții Toate cele trei tipuri de diviziunea

celulelor stem (diviziunea asimetrică reicircnnoirea simetrică și diferențierea simetrică) sunt

prezente icircn model

Icircn lucrarea [32014] ldquoA study on stability and medical implicațions for a complex delay model

for CML with cell competition and treatmentrdquo se studiaza un model matematic complex care

descrie dinamica populației de celule leucemice și normale (de tip stem și mature) icircn leucemia

mieloida cronica (LMC) Acest model este un sistem de ecuații diferențiale de icircntacircrziere care

icircncorporează trei tipuri de diviziune celulara Icircn model este luata icircn considerare competiția icircntre

populațiile normale si canceroase care interactioneaza intr-un compartiment comun Se

caracterizează stările de echilibru ale sistemului iar rezultatele simularilor numerice sunt

interpretate din punct de vedere medical

Icircn lucrarea [112013] ldquoHopf bifurcations in a model of leokopoiesis including asymmetric

divisionrdquo este luat icircn considerare un model cu ecuații diferențiale cu icircnticircrziere de tip Mackey ce

descrie evoluția populatiei de celule albe din sacircnge Ecuația ce descrie dinamica

compartimentului celulelor stem este modificată pentru a lua icircn considerare toate posibilitățile de

diviziune ale celulelor stem Este analizată stabilitatea punctelor de echilibru și se dovedește

existenta unor bifurcații Hopf icircn anumite condiții Se determină coeficientul Lyapunov precum și

alți parametri care descriu ciclul limită Aceste formule impreună cu simulări numerice sunt

folosite pentru a demonstra influența pe care procentul de diviziune asimetrică o are asupra

stabilitătii și asupra perioadei ciclului limită

Icircn prezentarea [132013] ldquoStability and Hopf bifurcations for a delay model of CML with cell

competition and treatment in a modelrdquo se studiaza un model matematic complex care descrie

dinamica populației de celule leucemice și normale (de tip stem și diferențiate) icircn leucemia

mieloida cronica (LMC) Acest model este un sistem de ecuații diferențiale cu intirziere care

icircncorporează trei tipuri de diviziune celulară si competiția icircntre populațiile normale si canceroase

Icircn compartimentele comune pentru ambele tipuri de celule Se caracterizează anumite stari de

echilibru ale sistemului și se analizeaza apariția bifurcatiilor Hopf icircn aceste conditii Rezultatele

numerice sunt discutate din perspectiva interpretarii lor medicale

Icircn lucrarea [42012] ldquoA delay differential equations mathematical model for the immune

response in leukemiardquo se dezvolta un model matematic pentru studiul dinamicii Leucemiei

13

Cronice Mieloide Este luat icircn considerare procesul de diviziune asimetrică a celulelor de tip

stem si raspunsul sistemului imunitar la leucemie accentul cazand pe dinamica celulelor

citotoxice CD8+ Modelul poate fi utilizat pentru o mai buna intelegere a evolutiei bolii si pentru

dezvoltarea de noi strategii terapeutice

Lucrarea [132012] ldquoStability analysis of a feedback model for the immune system in leukemiardquo

porneste de la contributiile lui Kim et al (2009) Modelul nostru are scopul de a modela

răspunsul imun anti-leucemic icircn evoluția a două populații de celule leucemice celulele

leucemice de tip stem care se pot divide atacirct simetric cacirct si asimetric și celulele diferențiate pe

linia de leucocite Simularea modelului de leucemie mieloida cronica (LMC) fără a include

tratament sugerează că raspunsul anti-leucemie al celulelor T (implicacircnd atacirct celule CD4+ cacirct si

celule CD8 T) ar putea juca un rol important icircn dinamica de LMC pentru un timp

Icircn lucrarea [92013][22014] ldquoStability analysis of a feedback model for the action of the

immune system in leukemiardquo este cercetat un model matematic care cupleaza dinamica celulelor

stem si a leucocitelor mature icircn leucemie cu cea a sistemului imunitar Modelul este descris de

un sistem de șapte ecuații diferențiale cu icircntacircrziere cu șapte icircntacircrzieri Trei puncte de echilibru

E0 E1 E2 sunt evidențiate Stabilitatea și existența bifurcație Hopf pentru punctele de echilibru

sunt investigate Icircn analiza modelului rata de diviziune asimetrică și rata de diviziune simetrică

sunt foarte importante

Icircn prezentarea [102013] ldquoA feedback model for the immune response in leukemia considering

asymmetric division of stem-like cellsrdquo urmacircndu-se icircn linii generale modelul dezvoltat recent

icircntr-o serie de lucrări de Kim Lee și Levi se prezinta un nou model care are scopul de a descrie

racircspunsul imun anti-leucemic icircn raport cu evoluția a două populații de celule leucemice celule

de tip stem care sunt considerate a se divide atacirct simetric cacirct si asimetric și celule mature

diferențiate pe linia de leucocite Dinamica celulelor leucemice este descrisă de ecuații

diferențiale de icircntacircrziere la fel ca icircn articolele lui Mackey Icircntacircrzieri pot să apară și la evoluția

diferitelor tipuri de celule ale sistemului imunitar Alte diferențe notabile fata de modelele

existente se refera la modul icircn care efectul autocrină și de stimulare a celulelor T citotoxice de

celule T helper sunt incluse icircn model

Icircn prezentarea [122013][62015] ldquoModelling the immune response in leukemiardquo este investigat

un model matematic care imbina dinamica celulelor stem si a leucocitelor mature icircn leucemie cu

influenta sistemului imunitar Evoluția celulelor hematopoietice este modelată cu ecuații

diferențiale cu icircntacircrziere de tip Mackey cu diferența notabilă că toate tipurile de diviziune a

celulelor stem sunt incorporate Icircn sistem Pentru sistemul imunitar icircn afara unor ecuații de bază

introduse de către Kim Lee și Levy considerăm un raspuns imun antileucemic icircn model De

asemenea interacțiunile complexe dintre componentele sistemului imunitar cum ar fi efectul

autocrin stimularea celulelor T citotoxice de catre celulele T-helper și procesul regulator sunt

introduse icircntr-un mod diferit icircn comparatie cu alte modele Analiza de stabilitate a echilibrelor

modelului este completată de simulări numerice

Icircn prezentarea [152013] ldquoHopf bifurcations in models for blood cells evolution in leukemia

considering competition feedback action of the immune system and treatment este considerat

un model pentru evoluția populatiei de celulele stem și a populatiei de leucocite mature Un

sistem de două ecuații diferențiale de icircntacircrziere inițiat de către Mackey-Glass icircn 1977 este folosit

icircn mod tradițional dar cu diferența notabilă dată de luarea icircn considerare a diviziunii asimetrice

14

Analiza stabilitătii echilibrelor dezvăluie apariția unei bifurcatii Hopf Stabilitatea ciclurilor

limită este investigata folosind forme normale și calculul coeficientului de Lyapunov Se

analizează influența unui tratament cu doză constantă considerat icircn model asupra

comportamentului soluțiilor Cacircnd este introdusă acțiunea sistemului imunitar icircn model

complexitatea sistemului creste considerabil dimensiunea sistemului devine 7 și mai multe

funcții regulatorii sunt luate icircn considerare Analiza stabilității și existența de bifurcatii Hopf sunt

investigate icircn acest cadru Studiul teoretic este completat de simulări numerice

Icircn lucrarea [152014][92015] ldquoA model for competition between cell lines in leukemia under

treatmentrdquo se studiază un model cu patru ecuații diferențiale cu icircnticircrziere care ia icircn considerare

evoluția a patru populații celulare icircn leucemii tinindu-se cont și de influențele tratamentului

asupra diverselor tipuri de celule Astfel sunt luate icircn considerare două populații de celule stem și

celule progenitor care-și mai păstrează capacitatea de reinoire (sănătoase și bolnave) și două

populații de celule mature (sănătoase și bolnave) și cele trei tipuri de diviziune ale celulelor de

tip stem autoreinoire diviziune asimetrică și diferențiere Se consideră că tratamentul

influențează atacirct rata de proliferare cacirct și apoptoza celulelor de tip stem și mature Accentul se

pune icircn special pe stabilirea parametrilor relevanți pentru manifestările acute sau cronice ale

leucemiei și asupra diferitelor strategii de tratament (icircntreruperea tratamentului după obținerea

remisiei bolii schimbarea dozei de tratament)

Icircn lucrarea [172014] ldquoStability analysis of a complex time-delay system for leukemiardquo se

caracterizează punctele de echilibru și proprietățile lor de stabilitate pentru un sistem complex

neliniar de ecuații diferențiale cu multiple icircnticircrzieri pentru modelarea evoluției populațiilor

celulare icircn leucemie Icircn model este luată icircn considerare competiția pentru spațiu dintre celulele

sănătoase și cele bolnave precum și cele trei tipuri de diviziune celulară caracteristice celulelor

de tip stem Se ține cont de faptul că la celulele stem hematopoietice leucemice predominant este

procesul de reicircnnoire simetrică spre deosebire de celulele sănătoase la care este predominant

procesul de diviziune simetrică Rezultatele numerice și simulările modelului sunt discutate icircn

relație cu implicațiile clinice ale modelului propus

Icircn lucrarea [142014][82015] ldquoParameter analysis for a mathematical model of the immune

system in leukemiardquo pornindu-se de la un model care descrie dinamică celulară Icircn cazul

Leucemiei Mieloide Cronice (CML) luindu-se icircn considerare acțiunea diverselor linii celulare ale

sistemului imun se face analiza influenței parametrilor asupra evoluției CML Modelul constă

din șapte ecuații diferențiale cu șapte icircnticircrzieri Procesele fiziologice sunt modelate utilizindu-se

funcții de feedback adecvate variația parametrilor din aceste funcții influențicircnd evoluția bolii

CML Simulările numerice pun icircn evidență evoluția bolii icircn diverse situații și opțiunile de

tratament posibile

Icircn lucrarea [162014][102015] ldquoA complex model for the action of the immune system and the

competition between cell populations in leukemiardquo este descris un model complex ce descrie

răspunsul adaptiv al sistemului imunitar Icircn cazul leucemiei luindu-se icircn considerare și competiția

dintre populațiile celulare sănătoase și bolnave Modelul este descris de un sistem cu nouă ecuații

diferențiale cu icircnticircrzieri Intirzierile corespund duratei ciclului celular pentru diversele tipuri de

celule implicate Icircn acest model la estimarea parametrilor s-a ținut cont de de date clinice Este

luat icircn considerare și faptul că celulele leucemice de tip stem tind să se reinoiasca simetric spre

deosebire de celulele sănătoase de același tip care se divid predominant asimetric De asemenea

icircn sistem sunt luați icircn considerare o varietate de agenți ai sistemului imunitar incluzicircnd celule T

15

CD4+ celule T CD8+ Tregs APCs-uri naiumlve și effectoare Este analizată existența unor puncte

de echilibru și este investigată stabilitatea lor

Icircn lucrarea [192014] ldquoA model with competition between the cell lines and the action of the

immune system in leukemia under treatmentrdquo modelul de bază care ia icircn considerare competiția

dintre celulele sănătoase și bolnave de tip stem și măture este extins prin luarea icircn considerare a

influenței sistemului imunitar prin intermediul limfocitelor T Modelul care are cinci ecuații este

de tipul celui folosit de Mackey și colaboratorii săi dar cu notabilă diferență că ia icircn considerare

varietatea tipurilor de diviziune celulară caracteristică celulelor de tip stem competiția icircntre

populațiile celulare sănătoase și bolnave și influența tratamentului Tratamentul cu imatinib este

introdus icircn model cu efecte asupra apoptozei celulelor de tip stem pentru ambele linii celulare

sănătoase și bolnave precum și asupra apoptozei celulelor mature Rată proliferării celor două

tipuri de celule bolnave de tip stem și mature este influentată de asemenea de tratament Analiză

stabilitătii punctelor de echilibru și rezultatele simulărilor numerice pun icircn evidentă diverse

manifestări cronice și acute ale bolii

Lucrarea [52015] ldquoA Lyapunov-Krasovskii Functional for A Complex System of Delay-

Differetial Equationsldquo introduce un model complex care descrie concurenţa icircntre populaţiile de

celule sănătoase şi leucemice şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei leucemiei Sistemul

propus este alcătuit din cinci ecuaţii diferenţiale cu icircntacircrzieri pornindu-se de la o abordare de tip

Mackey-Glass Principalele rezultate ale acestei lucrări constau icircn determinarea unor condiţii

suficiente de stabilitate liniară pentru un punct de echilibru netrivial Aceste condiţii apar din

construcţia unei funcţionale Lyapunov-Krasovskii

Icircn lucrarea ldquoStability analysis of some equilibria icircn a time-delay model for cell dynamics icircn

leukemia including the action of the immune system [72015] se analizează proprietăţile de

stabilitate ale unui model complex neliniar de ecuații diferențiale cu cinci icircntacircrzieri care descrie

evoluţia populaţiilor de celule icircn leucemie Modelul include acţiunea sistemului imunitar şi ia icircn

considerare concurenţa pentru spaţiu dintre populaţiile de celule sănătoase şi leucemice Cele trei

tipuri de diviziune pe care o celulă stem le poate suferi diviziunea asimetrică de auto-reicircnnoirea

şi diferenţierea sunt de asemenea luate icircn considerare Rezultatele numerice şi simulările sunt

discutate icircn raport cu implicațiile clinice ale modelului propus

Modelul complex studiat icircn lucrarea [152015] A Complex Model for Blood Cells Evolution icircn

Chronic Myelogenous Leukemia ia icircn considerare concurenţa icircntre populaţiile sănătoase şi

leucemice stem progenitoare şi mature şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei bolii

leucemice Modelul este descris de un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri icircntr-o abordare

de tip Mackey modificată cu luarea icircn considerare a diviziunii asimetrice şi a a funcţiilor de

feedback pentru acţiunea sistemului imunitar Lucrarea studiază condiţiile analitice de stabilitate

a unui tip de punct de echilibru Acest lucru permite determinarea valorilor parametrilor care

asigură stabilitatea locală sau instabilitatea sistemului Deasemenea este investigată influenţa

sistemului imunitar asupra populaţiilor de celule leucemice şi sunt prezentate simulări numerice

ale modelului

Icircn prezentarea [192015] Stability analysis of some equilibrium points icircn a complex model for

blood cellsrsquoevolution icircn CML este prezentat un model complex de Leucemie Mieloida Cronică

(LMC) Modelul complex consideră concurenţa icircntre populaţiile sănătoase şi leucemice stem şi

mature şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei leucemiei Modelul este descris de un sistem

16

de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri icircntr-o abordare de tip Mackey modificată cu luarea icircn

considerare a diviziunii asimetrice şi a a funcţiilor de feedback pentru acţiunea sistemului

imunitar Această cercetare este axată pe analiză stabilităţii liniare a unor puncte de echilibru

Deoarece ecuaţiile caracteristice pentru anumite puncte de echilibru sunt foarte complexe este

cercetată existenţa unei funcţionale Lyapunov-Krasovskii De asemenea este introdus

tratamentul cu Imatinib icircn model şi sunt investigate noi proprietăţi de stabilitate

Icircn lucrarea ldquoStability analysis of some equilibria in a time-delay model for cell dynamics icircn

leukemia including the action of the immune systemrdquo ([22016]) se analizează stabilitatea unui

sistem complex nelinear cu 5 ecuații cu multiple icircnticircrzieri destinat modelării evoluției

populațiilor de celule icircn leucemie Modelul include acțiunea sistemului imunitar De asemenea

este luată icircn considerare competiția pentru spațiu icircntre populațiile de celule sănătoase și bolnave

Sunt considerate toate tipurile de diviziune celulară ale celulelor stem diviziunea asimetrică

autoreinoirea si diferențierea Rezultatele numerice și simulările sunt discutate icircn relație cu

implicațiile clinice ale modelului propus

Icircn articolul ldquoStability analysis of some equilibria in a time-delay model for competition of

leukemia and healthy cells in CMLrdquo ([32016]) sunt analizate proprietățile de stabilitatea ale

unor echilibre pentru un sistem neliniar complex ce descrie un model matematic pentru evoluția

populațiilor de celule icircn Leucemia Mieloidă Cronică Sunt luate icircn considerare mai multe tipuri

de diviziune ale celulelor stem precum și competiția icircntre celulele sănătoase și cele bolnave icircn

boală leucemica Rezultatele numerice obținute sunt interpretate din punct de vedere clinic

Icircn lucrarea ldquoA comparison between the stability properties in a DDEs model for leukemia and in

the modified fractional counterpartlrdquo ([92016][202016]) sunt investigate proprietățile dinamice

ale unui model de ecuații diferențiale cu icircnticircrziere pentru leucemie și aceste proprietăți sunt

comparate cu cele ale unui model echivalent descris cu ecuații fracționare de ordinul unu icircn care

se utilizează derivată Caputo Icircn articol este prezentată o analiză detaliată a stabilității punctelor

de echilibru și sunt discutate diferențele dintre cele două tipuri de abordări Simulări numerice

ilustrează rezultatele teoretice obținute

Icircn lucrarea ldquoA complex model for cell evolution in CML incorporating treatment and the action

of the immune systemrdquo ([112016]) este utilizat un model cu ecuații diferențiale cu icircnticircrzieri care

descrie evoluția populațiilor de celule sănătoase și bolnave icircn Leucemia Mieloida Cronică

Acțiunea sistemului imunitar este inclusă icircn model Două tipuri de celule sănătoase și respectiv

bolnave sunt luate icircn considerare stem-like și mature Efectele tratamentului sunt prezente prin

intermediul unor funcții ce depind de concentrația medicamentului icircn compartimentul plasmatic

și icircn alte țesuturi Ecuațiile ce descriu farmacokineza medicamentului sunt incorporate icircn model

Icircn prezentarea ldquoA complex model for cell evolution in hematological diseases incorporating

treatment competition and the action of the immune systemrdquo ([212016]) un model cu ecuații

diferențiale cu icircntacircrziere este utilizat pentru evoluția celulelor sănătoase și leucemice sub

acțiunea sistemului imunitar Două tipuri de celule sănătoase și leucemice stem-ca și mature

sunt luate icircn considerare icircn competiție Efectele tratamentului sunt prezente prin funcții care

depind de concentrația medicamentului icircn compartimentul plasmatic și icircn alte țesuturi

Echilibrele sistemului sunt determinate și stabilitatea lor este investigată

Pentru toate aceste tipuri de modele s-a făcut atacirct o analiză calitativă a stabilității echilibrelor

(vezi exemplul din figura 7 asupra analizei stabilității) a condițiilor de apariție a unor soluții

17

periodice sau a ciclurilor limită datorită bifurcațiilor Hopf A fost evidențiat rolul anumitor

parametri ai modelului de dinamică celulară icircn existența bifurcației Hopf și icircn stabilitatea

ciclurilor limită Icircn studiul existenței soluțiilor periodice pentru modelele construite s-a luat icircn

considerare inclusiv influența tratamentului Punerea icircn evidența a comportamentului oscilatoriu

poate fi importantă icircn alegerea unui tratament adecvat evoluției specifice a bolii Simulări

numerice au pus icircn evidența comportamentul modelelor pentru diverse configurații de parametri

Figura 7 Influența modificării unui parametru (rata de proliferarea celulelor leucemice)

asupra hărților de stabilitate

18

2 Controlul optimal al tratamentului cu luarea icircn considerare a tratamentului și a

competiţiei dintre celule sănătoase și bolnave și a influenţei raspunsului sistemului

imunitar

Influenţa tratamentului icircn modelele matematice pentru leucemie a fost tratată şi ca problemă de

control optimal (vezi figura 8 pentru un exemplu) Abordarea se bazează pe principiul maximului

al lui Pontriaghin pentru sistemele de icircntacircrziere Funcţionala cost a fost concepută pentru a

minimiza atacirct numărul de celule bolnave cacirct şi cantitatea de medicament care va fi administrată

(pentru minimizarea toxicitătii administrării de medicament) Principala dificultate este legată de

faptul că avem modele care se bazează pe ecuații diferențiale cu icircntacircrziere Pentru simulări şi

calcule numerice este folosită o schemă de discretizare

Figura 8 Modelul cu răspuns simplu al sistemului imunitar (cinci ecuaţii diferenţiale) Influenţa

tratamentului optim pentru două cazuri diferite de manifestare a bolii

Icircn prezentarea [162012] ldquoOptimal control of drug administration in a specific leukemia modelrdquo

se folosește un model de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre o

populație de celule leucemice de tip stem și o populație de celule leucemice mature fără

proprietăti de auto-reicircnnoire icircn care se introduce tratamentul Folosim teoria controlului optimal

pentru a defini pentru acest sistem o problemă de control optimal al administrării

medicamentului și icircn acest context definim o funcție obiectiv care să permită reducerea la minim

a agentului terapeutic Funcția obiectiv este o combinație de maximizarea beneficiului (prin

minimizarea masei tumorale de celule) cu minimizarea efectelor secundare ale medicamentului

și a costurilor Pentru a rezolvă problema controlului optimal pentru un sistem de ecuații

diferențiale cu icircnticircrzieri aplicăm o schemă de discretizare Rezultatele simulărilor numerice pun

icircn evidența strategia optimă de terapie și evoluția populației celulelor bolnave sub influența unui

tratament optimal

Lucrarea [22013] ldquoOptimal control analysis of a leukemia modelrdquo se concentreaza pe studiul

unui model mathematic ce implica terapie medicamentoasa pentru Leucemia Cronica Mieloida

(CML) Dinamica bolii este descrisa prin intermediul a doua ecuații diferențiale cu intarziere ce

descriu interacțiunea dintre o populatie de celule CML de tip stem si o alta populatie mai matura

diferentiata fara capacitatea de auto-reinnoire Se considera o terapie cu tinta moleculara ca de

19

exemplu imatinib Obiectivul este reprezentat de minimizarea masei tumorale si a toxicitatii

medicamentului Controlul optimal se obtine prin intermediul unei scheme de discretizare iar

rezultatele sunt exemplificate prin intermediul simularilor numerice

Articolul [172012] [12016] Optimal control analysis of a leukemia model under imatinib

treatment este dedicat studiului unui model matematic de tratament medicamentos pentru

leucemia mieloida cronică (LMC) Dinamica bolii este descrisă de două ecuații diferențiale cu

icircntacircrzieri care descriu interacțiunea dintre o populaţie-stem de celule LMC şi una mai matură

diferenţiată fără proprietăţi de auto-reicircnnoire Icircn articol este luată icircn considerare o terapie ţintită

la nivel molecular cum ar fi Imatinib Obiectivul este de a minimiza dimensiunea masei

celulelor tumorale minimizacircnd icircn acelaşi timp cantitatea de medicament (astfel minimizacircnd atacirct

efectele adverse ale medicamentului cacirct şi costurile) Controlul optimal este determinat cu

ajutorul unei scheme de discretizare aplicată sistemului de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri

Rezultatele sunt ilustrate de simulări numerice

Icircn lucrarea [162013][232015] ldquoA Control Delay Differential Equations Model of Evolution of

Normal and Leukemic Cell Populations Under Treatmentrdquo dinamica şi evoluţia unui tip de

leucemie este determinată de interacţiunile dintre populaţiile de celule normale şi leucemice icircn

fiecare faza de dezvoltare a celulelor hematopoietice Pentru ambele tipuri de populaţii de celule

două subpopulaţii sunt considerate şi anume populația de celule stem (cu capacitate nelimitată

de auto-reicircnnoire) şi o populaţie mai matură diferenţiată care posedă doar capacitatea de

reproducere limitată Mai mult decacirct atacirct se presupune că mecanismele homeostatice susţin

populaţia de celule stem hematopoietice la un nivel constant Diferitele efecte ale tratamentului

sunt incluse icircn model ca funcţii de timp şi o funcţională cost care depinde de aceste efecte este

considerată Controlul optimal se obtine după aplicarea unei scheme de discretizare Icircn finalul

lucrării sunt prezentate rezultatele numerice şi interpretarea lor medicală

Lucrarea [172015] A complex mathematical model of competition icircn leukemia with immune

response - an optimal control approach investighează o problema de control optimal asociată

unui sistem neliniar complex de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere multiplă care modelează

dezvoltarea populaţiilor de celule sănătoase şi leucemice icircn cazul leucemiei icircncorporacircnd totodată

influenţă specifică a sistemului imunitar Modelul ia icircn considerare mecanismul de concurenţă

pentru spaţiu icircntre celulele normale şi celulele leucemice icircn două faze de dezvoltare a celulelor

hematopoietice Problema de control constă icircn optimizarea efectul tratamentului asiguand icircn

acelaşi timp minimizarea efectelor adverse Icircn acest sens o este considerată o funcţie de timp ce

modelează tratamentul bolii permiţacircnd investigarea protocolului de tratament cel mai adecvat

pacientului Icircn scopul de a obţine strategia optimă se aplică o schemă de discretizare şi problema

de control optimal cu icircntacircrziere se transformă icircntr-o problema de programare neliniară de

dimensiuni mari Condiţiile de optimalitate necesare se stabilesc prin aplicarea principiului

minimului lui Pontryagin Cicircteva concluzii importante cu privire la caracterul strategiei optime

de tratament sunt menţionate

Icircn lucrarea [202015] Optimal control of Imatinib treatment icircn a competition model of Chronic

Myelogenous Leukemia with immune response se prezintă o strategie de control optimal pentru

un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri multiple aplicată la tratamentul Leucemiei Mieloide

Cronice Modelul matematic este reprezentat printr-un sistem neliniar de cinci ecuaţii care

descriu dinamică populaţiilor celulare icircn condiţii de concurenţă icircntre celulele normale şi celulele

leucemice (stem-like şi mature) Icircn model este inclus de asemenea efectul antileucemic exercitat

20

de sistemul imunitar prin intermediul celulelor T Efectul terapiei Imatinib este introdus sub

forma mai multor factori care controlează proliferarea celulară şi mortalitatea pentru populaţiile

de celule leucemie precum şi evoluţia populaţiei de celule ale sistemului imunitar Metoda de

control optimal este aplicată pentru a minimiza numărul de celulele leucemice minimizacircnd icircn

acelaşi timp cantitatea de medicament Pentru a obţine condiţii de optimalitate necesare icircn formă

impusă de principiul minimului al lui Pontryagin sunt aplicate metode de discretizare care

transformă problema de control pentru un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere icircntr-o

problema fără icircntacircrziere la care principiul minimului al lui Pontryagin este aplicabil Rezultatele

obţinute sunt ilustrate prin simulări numerice

3 Studiul existentei solutiilor periodice icircn modele cu tratament periodic si partial a celui

privind studiul ecuatiilor cu intarziere

Icircn studiul modelelor biologice apariția solutiilor periodice prezinta un interes deosebit

Icircn articolul [22012] bdquoPeriodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of Chronic

Myelogenous Leukemiardquo se studiază existența și stabilitatea soluțiilor periodice pentru un sistem

de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care prezintă două icircntacircrzieri și coeficienți periodici Acest

sistem modelează evoluția unei populații de celule stem hematopoietice și a unei populații de

neutrofile mature icircn leucemia cronică mieloida supusă unui tratament periodic ce acționează

asupra celulelor mature Existența unei funcții de ghidare conduce la demonstrarea existenței

unei soluții periodice strict pozitive că urmare a unei teoreme a lui Krasnoselskii Se analizează

stabilitatea acestei soluții

Lucrarea [52012] ldquoPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the treatment

of leukemiardquo introduce un model pentru evoluția unei populații de celule stem hematopoietice

ldquoshort-termrdquo și a unei populații de leucocite icircn leucemie după ce un tratament periodic este

introdus Modelarea se realizează cu ecuații diferențiale cu icircntacircrziere periodică și ia icircn

considerare diviziunea asimetrică Pentru a demnonstra existent soluțiilor periodice strict

pozitive se demonstrează existența unei funcții de ghidare ceea ce permite aplicarea unei teoreme

a lui Krasnoselskii De asemenea se analizează stabilitatea acestor soluții periodice

Icircn prezentarea [142013] ldquoPeriodic solutions for systems of delay differential equations modeling

leukemia under treatmentrdquo se prezintă rezultate cu privire la existența soluțiilor periodice pentru

modelele periodice neautonome care cuplează modelul de tip Mackey al leukopoiezei cu un

tratament periodic Se demonstrează că există o funcție de ghidare astfel icircncicirct sub o condiție

specifică o teoremă a lui Krasnoselskii poate fi aplicată Cacircnd un tratament cu doză constantă

este considerat soluțiile periodice pot apărea că urmare a existenței unui bifurcații Hopf a

echilibrelor Icircn acest caz este studiată stabilitatea ciclurilor limită folosind coeficientul

Lyapunov Simulări numerice ilustrează aceste cazuri

Icircn lucrarea ldquoPeriodic solutions in a model for CMLrdquo ([102016]) este investigată prezența

soluțiilor periodice icircntr-un model ce descrie dinamică populațiilor de celule sănătoase și bolnave

icircn Leucemia Mieloida Cronică Modelul include influența sistemului imunitar Principalele

mijloace folosite sunt demonstrarea existenței unei funcții de ghidare și utilizarea indexului

topologic icircn abordarea lui Krasnoselskii

21

Icircn articolul ldquoStability and oscillations in a CML modelrdquo ([162016]) este surprinsă evoluția icircn

concurentă a celulelor sănătoase și leucemice icircn leucemia mieloida cronică (LMC) luacircndu-se icircn

considerare răspunsul sistemului imunitar icircntr-un sistem de ecuații diferențiale de icircntacircrziere-icircntr-

o abordare de tip Mackey-Glass La icircnceput se studiază stabilitatea punctelor de echilibru ale

sistemului Sunt date condiții privind parametrii pentru stabilitatea locală Comportamentele

oscilatorii apar icircn mod natural icircn fenomenele biologice de aceea este investigată comportarea

periodică a soluțiilor și se obțin condițiile pentru ca să apară soluții periodice printr-o bifurcație

Hopf

Modelul matematic studiat icircn prezentarea ldquoPeriodic solutions in a DDE modelrdquo ([222016])

descrie o boala a singelui pe linia celulară mieloidă printr-un sistem de DDEs (ecuații

diferențiale de icircntacircrziere-) Este investigate existența unor soluții periodice de tip ciclu limită

pentru modelul studiat

4 Cercetări teoretice icircn domeniul ecuaţiilor cu icircntacircrziere de tip neutru Teoreme de tip

Malkin pentru pentru ecuații diferențiale funcţionale neutrale

Icircn lucrarea [182012] ldquoAround a theorem of IG Malkin in the theory of forced oscillationsrdquo se

consideră un sistem liniar cu coeficienți dependenți de timp )()( tfxtAx Dacă A(t) și f(t)

sunt periodice de perioadă T existența oscilațiilor T periodice este supusă alternativei Fredholm

Se cunoaște de asemenea discretizarea să Un rezultat asemănător are loc pentru ecuațiile

diferențiale cu argument deviat de tip icircntacircrziat și sub anumite restricții pentru cele de tip neutru

Icircn cazul aproape periodic rămacircne din alternativă Fredholm doar condiția necesară de

ldquoortogonalitaterdquo icircn toate cazurile menționate mai sus Condiția de suficientă este validă icircn cazul

special considerat de IG Malkin atunci cacircnd A(t) este T-periodică iar f(t) este aproape

periodică de formă N

k

titgetf k

1

)()( cu k numere reale pozitive si )(tg k T-periodice

Acest rezultat al lui Malkin are loc pentru sisteme discrete și ecuații diferențiale cu argument

deviat de tip icircntacircrziere Icircn această lucrare se discută cazul neutral și extensia posibilă la cazul icircn

care f(t) este reprezentată printr-o serie infinită

Lucrarea [132014] ldquoVariational models and associated equations with deviated arguments for

systems with propagationrdquo prezinta sisteme cu propagare care reprezintă descrierea matematică a

sistemelor fizice ca problema mixte pentru un sistem hiperbolic de ecuatii cu derivate partiale cu

doua dimensiuni (timp si spatiu) cu condiţii la frontiera de tip Neumann Icircn multe cazuri multe

dintre ele apartinind ingineriei mecanice si electrice aceste modele pot fi obtinute aplicand

principul variational al lui Hamilton Avantajul acestei deduceri este o structura ldquonaturalardquo a

modelului Pe de alta parte este cunoscut ca teoria de baza (existenta unicitate si dependenţa

continuă icircn sensul lui Hadamard) a soluţiilor clasice poate fi construită prin asocierea unor

ecuații diferențiale funcţionale Icircn articol sunt discutate acest tip de ecuaţii si sunt evidenţiate

proprietăţile lor permiţacircnd (nu icircn toate cazurile) construirea unei teorii a stabilitatii ldquoslaberdquo

bazate pe funcţionalele Liapunov (numai necrescatoare) si pe principiul invarianţei lui

Barbaşin-Krasovskii-LaSalle Aceasta teorie a stabilităţii ldquoslaberdquopoate fi vazută ca o extensie la

ecuaţiile cu derivate partiale a ideii lui NG Cetaev de a construi funcţii Liapunov pe baza

integralelor prime

22

Icircn capitolul de carte [212014] ldquoStability and Control of Systems with Propagationrdquo este

abordată o cale naturală de a introduce ecuațiile cu icircntacircrziere consideracircnd problemele cu condiții

la frontieră pentru ecuații cu derivate parțiale hiperbolice (PDE) cu două variabile Asemenea

probleme explică așa numitul fenomen de propagare care poate fi găsit icircn multe aplicații din

fizică și inginerie Asocierea unor ecuații funcționale (diferențialeintegrale) problemelor cu

condiții la frontieră menționate reprezintă o cale de a aborda teoria de bază (existența unicitate

dependentă continuă) dar și anumite proprietăți calitative care apar de la ecuațiile diferențiale

ordinare (ODE) cum ar fi stabilitatea oscilațiile condițiile Perron disipativitatea etc Pe de altă

parte controlul feedback automat pentru sistemele descrise de ecuații cu derivate parțiale (PDE)

sisteme numite de asemenea cu parametrii distribuiți este adesea asigurat de o comandă pe

frontieră semnalele de control apar că semnale de forțare la frontieră Icircn aplicații stabilitatea

structurii de feedback este o prima cerintă Pentru a obține stabilitatea sunt folosite funcționale

Lyapunov cu scopul de a obține simultan structură de control și stabilitatea sistemului comandat

Icircn capitolul de carte [222014] ldquoDelays and Propagation Control Liapunov Functionals and

Computational Issuesrdquo sunt luate icircn considerare cacircteva obiecte controlate cu parametri

distribuiți descrise de ecuații cu derivate parțiale de tip hiperbolic care induc propagarea de

unde conectate la ricircndul lor cu icircntacircrzieri de propagare Condițiile la limită sunt nestandard fiind

descrise de ecuații diferențiale ordinare sau de ecuații integro-diferențiale Teoria de bază ndash

existența unicitatea dependența continuă stabilitatea și stabilizarea și calculele numerice sunt

exemplificate pentru o problemă de referință pentru o macara de pe un vas marin care icircn plus

față de alte macarale are un manipulator flexibil sau o sondă de foraj Icircn cazul fără pierderi

teoria de bază este asociată cu teoria de bază pentru anumite ecuații diferențiale funcționale de

tip neutru Stabilizarea este obținută prin sinteză unor comenzi prin funcționale Liapunov de

control Calculele numerice sunt implementate utilizicircnd paradigma rețelelor celulare neuronale

După prezentarea unor simulări semnificative pentru modelul icircn buclă icircnchisă cicircteva concluzii și

probleme deschise sunt enumerate

Icircn lucrarea [182015] Assessing stability for systems displaying transport and propagation

phenomena controlul şi stabilizarea sistemelor care icircncorporează fenomene de transport şi de

propagare conduc la probleme cu condiţii iniţiale pe frontieră non-standard se pot găsi aici

ecuaţii ordinare diferenţiale dar şi ecuaţii integrale de tip Volterra Printre aplicaţiile unor astfel

de modele putem cita reactoarele nucleare circulante bioreactoarele tubulare generarea

combinată de energie electrică şi termică centralele hidroelectrice icircn cazul icircn care au loc

fenomene de tipul loviturii de berbec pe galeriile de apă etc Stabilizarea şi controlul unor astfel

de structuri pot fi descrise icircntr-un mod formal cu condiţia ca o funcţională Liapunov-candidat să

poată fi dedusă identitatea energiei este un instrument valoros pentru acest scop Dacă totuşi

vom căuta de asemenea o dovadă riguroasă a proprietăţilor de stabilitate atunci este necesar să

se definească sistemele dinamice asociate modelelor matematice menţionate mai sus Există mai

multe moduri de a face acest lucru pentru a verifică condiţiile de problema corect pusa ale lui

Hadamard prin asocierea unui model de validare suplimentară cum ar fi existenţa unor multimi

invariante O abordare interesantă bazată pe integrarea după caracteristici permite asocierea

unor ecuaţii funcţionale şi stabilirea unei corespondenţe injective icircntre soluţiile cele două obiecte

matematice astfel definite Icircn acest fel proprietăţile matematice deduse pentru un obiect

matematic sunt proiectate din nou pe celălalt Abordarea poate fi aplicată pe unele dintre

modelele menţionate anterior care apar icircn domeniul controlului ingineresc

23

Icircn lucrarea [122015] Synchronization with propagation - the functional differential equations

structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de transmisie (de

exemplu un şir de vibratoare icircn cazul mecanic sau o linie de transport fără pierderi icircn cazul

electric) s-a dovedit a fi un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul structurilor complexe şi

sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o astfel de structură

reprezintă o generalizare a diverselor moduri de interconectare cu parametri localizati pentru

oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi şi fără distorsiuni de-a lungul liniilor de

transport a generat mai multe direcţii de cercetare icircn domeniile electric termic hidro şi ingineria

controlului ceea ce a dus la asocierea unor ecuații diferențiale funcţionale la problemele de baza

cu condiţii iniţiale pe frontieră Cercetarea de faţă se află la intersecţia direcţiilor menţionate mai

sus Se asociaza modelelor sisteme de ecuații diferențiale funcţionale - icircn majoritatea cazurilor

de tip neutru - şi se face uz de teoreme generale privind existenţa şi stabilitatea oscilaţiilor forţate

pentru ecuaţiilor diferenţiale funcţionale Provocările introduse de problemele analizate pentru

teoria generală sunt scoase icircn evidenţă icircmpreună cu implicațiile rezultatelor pentru diverse

aplicaţii

Icircn lucrarea [132015] From conservation laws to wave propagation and back - dynamics and

control icircn combined heatelectricity generation pornind de la unele lucrări de pionierat icircn

domeniul sistemelor de control cu parametri distribuiţi pentru turbine cu abur şi auxiliare

acestora a fost elaborat un model biliniar pentru turbine cu abur cu extracţie de abur şi conducte

lungi de abur Sinteza de control feedback a fost realizată cu ajutorul unei funcţionale

Liapunov de control de tip pătratic adecvată atacirct pentru sisteme cu parametri distribuiţi cacirct şi

pentru aproximarea lor cu parametri localizaţi Controlul sintetizat asigura stabilitatea globală a

soluţiei pentru starea de echilibru A fost observat mult mai tacircrziu că liniarizarea ecuaţiile de

propagare a undei de abur care stau la baza modelului reprezintă de fapt o versiune simplificată

liniarizată a legilor de conservare a fluxului isentropic Urmacircnd această remarcă şi avacircnd icircn

vedere recentele progrese icircn controlul sistemelor descrise de legi de conservare modelul de

generare combinată de energie electrică şi căldură este rescris ca sistem care este liniar icircn

control icircn consecinţă problema stabilizării feedback necesită de asemenea o reexaminare

Icircn capitolul de carte [242015] Models and Stabilization for Mechanical Systems with

Propagation and Linear Motion Coordinates se porneşte de la două probleme de control de

referinţă care sunt destul de similare ca modele matematice macaraua cu cablu flexibil şi

coloana marină flexibilă Un model unificat pentru aceste obiecte controlate se obţine prin

aplicarea unei versiuni adaptate a principiului variational a lui Hamilton Acestui model i se

asociază o aşa numită identitate energie care sugerează o funcţională Liapunov care icircncorporează

o integrală a sistemului Această funcţională este utilizată pentru sinteza comenzii feedback

Pentru a demonstra stabilitatea sistemului cu buclă icircnchisă se asociază un sistem de ecuații

diferențiale funcţionale de tip neutru pentru care atacirct teoria de baza (existenţa unicitate

dependenţă continuă de date) cacirct şi teoria stabilităţii sunt cunoscute Se discută de asemenea icircn

ce condiţii stabilitatea asimptotică poate fi dovedită cu ajutorul principiul invariantei Barbaşin-

Krasovskii-LaSalle

Icircn lucrarea ldquoDelays Nonlinearity Synchronizationrdquo ([72016][152016]) un model destul de

comun al sincronizării este reprezentat de mai multe oscilatoare locale cuplate la un mediu de

transport (eventual distribuite) Acest model se duce icircnapoi pacircnă la Huygens Icircn cazul icircn care

mediul de transmisie este reprezentat de o structură de parametri cu o dimensiune (vibratoare de

24

tip coardă icircn cazul mecanic sau linie de transmisie electrică pentru sistemele electrice) niște

ecuații diferențiale funcționale pot fi asociate prin integrarea de-a lungul caracteristicile Icircn

consecintă sincronizarea celor două oscilatoare locale poate fi analizată ca o problemă cu

oscilații forțate pentru ecuații diferențiale funcționale Icircn această lucrare două LC oscilatoare

neliniare locale sunt considerate că fiind conectate la o linie de transmisie fără pierderi LC de

lungime infinită Acesta este un analog electric al cazului de tip Huygens icircn care două pendule

neliniare sunt cuplate la o coardă vibrantă

Lucrarea bdquoSynchronization with Propagation - the Functional Differential Equationsrdquo ([82016])

prezinta structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de

transmisie uni-dimensional (de exemplu un coardă vibrantă icircn cazul mecanic sau o linie de

transport fără pierderi icircn cazul electric) un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul

structurilor complexe și sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o

astfel de structură reprezintă o anumită generalizare a diferitelor moduri de interconectare cu

parametri concentraţi pentru oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi de-a lungul

liniilor de transmisie fără distorsiuni a generat mai multe cercetări icircn domeniul electric termic

hidro si ingineria controlului ceea ce duce la asocierea unor ecuații diferențiale funcționale la

problemele de bază cu condiţii initiale şi la limită Cercetarea de față se realizează la intersecția

dintre direcțiile menționate mai sus Se asociaza la modelele de pornire niste ecuații diferențiale

functionale - icircn cele mai multe cazuri de tip neutru - și se face uz de teoreme generale pentru

existență și stabilitate a oscilatiilor fortate pentru ecuații diferențiale functionale Dificultăţile

introduse de problemele analizate pentru teoria generală sunt importante ca si implicarea

rezultatelor pentru diverse aplicații

5 Estimarea parametrilor modelelor matematice cu specificitate pentru pacienti

individuali utilizand date genomice publice Analiza datelor genomice publice si

determinarea principalelor subclase ale bolii Corelarea raspunsului la tratament cu

determinari genomice

Articolul [102012] ldquoMultirelational consensus clustering with nonnegative decompositionsrdquo

dezvolta un algoritm de clustering multirelational cu consens bazat pe descompuneri non-

negative care sunt cunoscute ca produc grupari mai rare si mai usor interpretabile decat alti

algoritmi Se aplica acest algoritm pentru analiza simultana a celor mai mari seturi de date de

expresie genica pentru leucemie si respectiv hematopoieza normala pentru a dezvolta o

caracterizare genomica mai cuprinzatoare a eterogenitatii leucemiilor icircn raport cu 38 de stari

celulare ale hematopoiezei normale Icircn mod suprinzator se obtin programe de expresie genica

complexe care implica un număr ridicat de factori de transcriptie a caror analiza detaliata ar

putea ajuta icircn dezvoltarea unor tratamente personalizate

Icircn lucrarea [112012] ldquoUnsupervised analysis of leukemia and normal hematopoiesis by joint

clustering of gene expression datardquo si icircn lucrarea [152012] ldquoUnsupervised multirelational

learning in genomics Applications to the joint analysis of leukemia and normal hematopoiesisrdquo

se integreaza cele mai mari seturi de date de expresie genica pentru leucemie si respectiv

hematopoieza normala cu scopul descoperirii principalelor module genice implicate icircn

hematopoieza normala precum si icircn diferitele subtipuri de leucemie Utilizand un algoritm de

clustering simultan cu consens s-a reusit stabilirea unei relatii icircntre subtipurile principale de

25

leucemie si celulele lor de origine (intr-un mod nesupervizat) Icircn vreme ce modulele

corespunzatoare hematopoiezei normale sunt implicate si ele icircn leucemii care afecteaza tipurile

respective de celule abordarea din acest articol a determinat si o serie de module specifice

leucemiilor cu gene avand un rol cunoscut icircn leukemogeneza

Icircn lucrarea [62014][122014] ldquoExtracting Significant Sample-Specific Cancer Mutations Using

Their Protein Interactionsrdquo se prezinta o metodă de analiză comună pentru mutatii si date de

expresie genica folosindu-se informatii despre proteine care sunt extrem de interconectate la

nivel de interactiune proteina-proteina ( interactiuni pp ) Metoda este aplicata setului de date

pentru leucemie mieloidă acută (LMA) Avacircnd icircn vedere incidenta scazuta a celor mai multor

mutații icircn aproape toate tipurile de cancer precum și eterogenitatea semnificativa inter-pacient a

mutatiilor determinarea adevăratelor mutații cauzale pentru fiecare pacient icircn parte rămacircne una

dintre cele mai importante provocări pentru diagnosticarea cancerului personalizata si terapie

Sunt necesare mai multe metode automate pentru determinarea acestor mutații semnificative

pentru fiecare pacient icircn parte Icircn acest scop metoda exploatează două tipuri de informații

contextuale (1) interacțiunile pp din gene mutante precum și (2) corelatiile lor potențiale cu

clustere de expresie a genelor Utilizarea de interacțiuni pp se bazează pe constatarea noastră că

cele mai multe mutatii LMA au tendința de a afecta netrivial clicile de interactiune ale

proteinelor

Icircn comunicarea bdquoEstimation of parameters in a mathematical model of cell competiton in CMLrdquo

([122016]) cu ajutorul unor date experimentale estimăm valori realiste pentru parametrii cei mai

semnificativi care influentează evoluția bolii icircn timpul tratamentului cu imatinib ai unui model

DDE ce descrie interacțiunea dintre celulele sănătoase și leucemice icircn Leucemia Mieloida

Cronică Pentru fiecare pacient sunt disponibile numărul de leucocite și rezultatele RT-PCR

(Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction) care sunt utilizate pentru a determină

procentul BCR-ABLABL Principalele dificultăti care trebuie depăsite sunt legate de faptul că

datele experimentale disponibile sunt rare numărul de celule stem nu sunt măsurate și acuratețea

datelor este slabă Pentru a se realiză acest lucru sunt utilizați algoritmi pentru problemă celor

mai mici pătrateneliniară Comparacircnd evoluția dată de model cu datele experimentale estimările

numerice ale parametrilor care nu pot fi măsurate sunt derivate Astfel modelul matematic poate

fi validat Pentru aceste valori ale parametrilor se calculează stările de echilibru ale sistemului

Stabilitatea lor este analizată și interpretată din punct de vedere medical

Icircn articolul bdquoParameter estimation and sensitivity analysis for a mathematical model with time

delays of leukemiardquo ([192016]) se consideră un sistem de ecuații neliniare diferențiale de

icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre trei populații de celule concurente sănătoase

leucemice și celulele T anti-leucemie implicate icircn leucemia mieloida cronică (LMC) sub

tratament cu Imatinib Scopul acestei lucrări este de a stabili care dintre parametrii modelului

sunt cei mai semnificativi ca influența icircn succesul sau eșecul remisiei leucemiei sub tratament

folosind o analiză de sensitivitate a parametrilor modelului Scopul nostru este de a estima

valorile reale ale celor mai semnificativi parametri ai modelului care afectează evoluția LMC icircn

timpul tratamentului Imatinib cu ajutorul unor date experimentale Pentru acești parametri stările

de echilibru se calculează și stabilitatea lor este analizată și biologic interpretată

26

6 Obţinerea unor rezultate teoretice asupra unor ecuaţii cu derivate parţiale si a

incluziunilor diferenţiale

O direcție de cercetare teoretică din cadrul proiectului se referă la obținerea de rezultate

calitative pentru soluțiile incluziunilor diferențiale Icircn cadrul acestei tematicii se disting mai

multe componente

1 Rezultate de existența a soluțiilor monotone pentru o incluziune diferențială de ordinul al

doilea cu memorie avacircnd o perturbație de tip Caratheodory icircn cazul icircn care multifunctia

care definește incluziunea diferențială este superior semicontinua cu valori compacte și

conținută icircn subdiferentiala Frechet a unei funcții V -convexe de ordinul al doilea

2 Rezultate de existența de tip Filippov pentru diverse probleme la limită și probleme

Cauchy definite de diferite clase de incluziuni diferențiale fractionale fractionale

semiliniare Aceste rezultate au fost obținute pe de o parte folosind tehnici de punct fix

iar pe de altă parte utilizacircnd tehnică originală a lui Filippov

3 Condiții suficiențe de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

pentru o incluziune diferențială fracțională respectiv pentru o incluziune neliniară

4 Proprietăți topologice ale mulțimii soluțiilor pentru diverse clase de incluziuni

diferențiale Rezultatele obținute privesc icircn special conexiunea prin arce a mulțimii

soluțiilor și faptul că mulțimea selecțiilor corespunzătoare unei soluții formează o

mulțime retracta a spațiului funcțiilor integrabile

Toate rezultatele obținute au extins sau au ameliorat rezultate existente icircn literatură de

specialitate

Icircn lucrarea [12011] ldquoA note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusionrdquo s-a demonstrat existenta solutiilor monotone pentru o incluziune

diferentiala de ordinul al doilea cu memorie avand o perturbatie de tip Caratheodory icircn cazul icircn

care multifunctia care defineste incluziunea diferentiala este superior semicontinua cu valori

compacte si continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii V -convexe de ordinul al doilea

Acest rezultat este motivat de o lucrare recenta AG Ibrahim and FAladsani Monotone

solutions for nonconvex functional differential inclusion of second order with Caratheodory

perturbation Le Matematiche 65 2010 127-150 icircn care un rezultat similar este obtinut icircn cazul

icircn care functia V este presupusa convexa Rezultatul lui A Cernea relaxeaza ipoteza de

convexitate a functiei V care apare icircn lucrarea mai sus mentionata icircn sensul ca multifunctia este

presupusa a fi continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii -convexe de ordinul al doilea

Cum multimea functiilor convexe este continuta strict icircn multimea functiilor -convexe de

ordinul al doilea rezultatul generalizeaza rezultatul citat anterior

Articolul [32012] ldquoOn the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusionsrdquo stabileste cateva teoreme de existenta de tip Filippov pentru solutiile

incluziunilor diferentiale semiliniare fractionale ce implica derivata fractional a lui Caputo icircn

spatii Banach

Icircn lucrarea [82012] ldquoA note on the existence of solutions for some boundary value problems of

fractional differential inclusionsrdquo se studiaza existenta solutiilor incluziunilor diferentiale

27

fractionale de ordin q cu 1 lt q le 2 cu familii de conditii la frontiera inchise sau mixte Se

stabilesc rezultatele de existenta de tip Filippov icircn cazul hartilor ldquoset-valuedrdquo nonconvexe

Lucrarea [92012] ldquoOn controllability for fractional differential Inclusionrdquo analizeaza o

incluziune diferentiala fractionala icircn care e folosita derivata fractionala a lui Caputo Se obtine

astfel o conditie suficienta pentru controlabilitatea h-locala de-a lungul unei traiectorii de

referinta Pentru a ajunge la acest rezultat se utilizeaza liniarizari convexe ale incluziunii

diferentiale fractionale

Lucrarea [52013] ldquoOn the solution set of a fractional differential inclusionrdquo analizeaza o

problema Cauchy pentru o incluziune diferențială fracțională de ordin α (1 2] care implică o

hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De

asemenea se demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei

considerate este considerat o multime retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Lucrarea [62013] ldquoSome Remarks on a Multi Point Boundary Value Problem for a Fractional

Order Differential Inclusionrdquo se studiaza o problema la limita cu mai multe valori pentru o

incluziune fracțională diferențială care implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Se stabileste o

conditie de existență de tip Filippov și se demonstreaza conectivitatea arcelor pentru multimea

soluțiilor problemei luate icircn considerare

Icircn lucrarea [72013] ldquoFilippov lemma for a certain differential inclusion of fourth orderrdquo se

consideră o problemă la limită pentru o incluziune diferentiala nonconvexa de ordinul patru și

se stabilesc cateva rezultate de existentă de tip Filippov pentru această problemă

Icircn lucrarea [82014] ldquoA topological property of solution sets of semilinear differential

inclusionsrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferențială semiliniară care

implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă și se demonstreaza că multimea selecțiilor

corespunzătoare soluțiilor problemei considerate este o multime retracta a spațiul funcțiilor

integrabile pe un interval nelimitat Un rezultat similar este prevăzut pentru o clasă de incluziuni

diferențiale de ordinul al doilea

Icircn lucrarea [172013] ldquoOn the solutions for a class of nonlinear differential inclusionsrdquo se

consideră o incluziune diferențială neliniară și se demonstrează că multimea accesibilă unei

anumite incluziuni variațtionale este un con derivat icircn sensul Hestenes fata de mulțimea

accesibilă corespunzatoare incluziunii diferențiale inițiale Acest rezultat permite să se obțină o

condiție sufficientă de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

Icircn lucrarea [182013][112014] ldquoOn the existence of solutions for a nonlinear differential

inclusionrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferentială neliniară icircn spații

Banach separabile și nonseparabile care satisfac condiții de tip Filippov și se obțin mai multe

rezultate de existență

Icircn lucrarea [192013] ldquoOn controllability for a nonlinear differential inclusionrdquo se consideră o

includere diferențială neliniară și se obțin condiții suffciente pentru o controlabilitate h-locală

de-a lungul unei traiectorii de referință Pentru a obține acest rezultat se folosesc linearizari

convexe ale incluziunii diferentiale neliniare Mai precis se arată că incluziunea diferențială

neliniară este h-local controlabilă icircn jurul unei soluții z dacă o anumită incluziune liniarizată este

λ-local controlabilă icircn jurul soluției nule pentru fiecare λ δh(z(T)) icircn care δh denotă Jacobianul

generalizat Clarke al functiei Lipschitz locale h

28

Lucrarea [52014] ldquoOn a fractional integro-differential inclusionrdquo analizeaza o problema Cauchy

pentru o incluziune integro-diferențială de ordin α (1 2] care implică o hartă cu valori multimi

nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De asemenea se

demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei considerate este o

retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Icircn lucrarea [102014] ldquoOn the existence of solutions for a Fredholm-type integral inclusionrdquo se

considera o incluziune integrala de tipul Fredholm si se obtin mai multe rezultate de existenta

prin utilizarea unor teoreme de punct fix adecvate

Icircn lucrarea [92014] ldquoOn controllability for Sturm-Liouville type differential inclusionsrdquo se

considera o incluziune diferentiala de ordinul doi si se obtin conditii suficiente pentru o

controlabilitate h-locala de-a lungul traiectoriei de referinta

Icircn articolul [202014] ldquoSome topological properties of the solution set of a fractional integro-

differential inclusionrdquose studiaza incluziuni fractionale integro-diferentiale de

forma unde

este o derivata fractionala de tip Caputo este o hartă ldquoset-valuedrdquo si

este un operator neliniar integral Volterra

cu o functie data Se demonstreaza conexiunea prin arce a

multimii solutiilor cind harta set-value este Lipschitz icircn a doua si a treia variabila Mai mult icircn

asemenea conditii se stabileste o proprietate topologica mai generala asupra multimii de solutii

Icircn lucrarea [182014][142015] ldquoNoncontrollability for the Colemann-Gurtin model in several

dimensionsrdquo se demonstreaza ca pentru orice nucleu neted modelul corespunzator Colemann-

Gurtin icircn mai multe dimensiuni spatiale nu poate fi controlat la 0

Articolul [12015] ldquoFilippov Lemma for A Class of Hadamard-Type Fractional Differential

Inclusionsldquo studiază o clasă de incluziuni fracţionale integro-diferenţiale cu condiţii pe frontieră

integrale şi stabileşte un rezultat de existenţă icircn cazul unei hărţi cu valori mulţimi convexe

Icircn lucrarea [22015] Continuous Selections of Solution Sets of Fractional Integro-Differential

Inclusions autorul folosind rezultatele Bressan-Colombo cu privire la existenţa unor selecţii

continue de multifunctii semicontinue inferior cu valori decompozabile demonstrează o versiune

continuă a teoremei Filippov pentru o incluziune integro-diferenţial fracţională care implică

derivată fracţională a lui Caputo Acest rezultat permite obţinerea unei selecţii continue a soluţiei

mulţime a problemei icircn cauză

Icircn articolul [32015] ldquoOn the Solutions of Some Semilinear IntegrondashDifferential Inclusionsrdquo

autorul consideră problemele Cauchy asociate incluziunilor integro-diferenţiale de ordinul icircntacirci

şi doi semiliniare icircn spaţii Banach separabile şi stabileşte cicircteva rezultate de existenţa Filippov

Scopul posterului [222015] ldquoControllability for the vibrating string equation with Neumann

boundary conditionsrdquo este studiul controlabilităţii pentru o problema mixtă Neumann pentru

coardă vibranta şi articolul [162015] ldquoControllability for the Mixed Neumann Problem for the

Vibrating String Regularity Resultsrdquo prezintă două rezultate de regularitate care sunt importante

icircn studiul controlabilităţii acestei probleme Neumann pentru coarda vibrantă

29

Icircn articolul ldquoOn the existence of solutions for a nonconvex hyperbolic differential inclusion of

third orderrdquo ([42016]) sunt stabilite cicircteva teoreme de existența de tip Filippov pentru soluțiile

la o problemă Darboux asociată cu o incluziune diferențială hiperbolică de ordinul trei

Ecuațiile diferențiale cu maximum s-au dovedit a fi instrumente puternice icircn modelarea multor

probleme fizice sisteme cu reglare automată probleme din teoria controlului care corespund

unei deviații maximale a cantitătii reglate etc

Icircn lucrarea Existence results for differential inclusions with maxima ([142016]) se studiază o

problemă la limită asociată unei incluziunei diferentiale de ordinul doi cu maximum Mai multe

rezultate ale existenței sunt obținute prin utilizarea unor teoreme adecvate de punct fix atunci

cacircnd partea dreaptă are valori convexe sau non convexe

7 Studiul unor modele matematice noi Contributii in domeniul sintezei controlului

optimal

Lucrarea [72012] ldquoAnalysis of the dynamics of a delay system modeling a longitudinal flightrdquo

se concentreaza pe studiul oscilatiilor induse de pilot (PIO) intr-un zbor longitudinal Fenomenul

PIO este rezultatul interactiunii dintre miscarea avionului si pilot PIO sunt deseori prezente icircn

conditiile finalului de zbor Utilizand teoria calitativa a ecuatiilor diferentiale cu intarziere este

considerat un model conventional cu intarziere icircn timp si este analizata stabilitatea punctului de

echilibru Se arata ca apare un ciclu limita printr-o bifurcatie Hopf

Un lucrarea [32013] ldquoNew stabilization and tracking control laws for electrohydraulic

servomechanismsrdquo sunt prezentate unele legi de control neliniare pentru un model matematic de

ordinul cinci reprezentativ pentru un servomecanism electrohidraulic (EHS) Intrinsec modelul

matematic EHS are mai multe neajunsuri caz critic pentru stabilitate ldquorelative degree defectrdquo și

comutație (ldquoswitchingrdquo) de tip neliniaritate neneteda Icircn primul racircnd sinteza controlului este

abordată icircn cadrul așa numitei forme canonice Malkin pentru un caz critic icircn teoria stabilitătii

din perspectivă celor două paradigme că problemă de reglare sau de stabilizare și că problemă

de urmărire Icircn prima parte a lucrării problemă de stabilizare este rezolvată și o lege de control

de stabilizare de tip geometric este proiectată și apoi ilustrată prin simulări numerice Icircn

continuare soluția controlului de stabilizare este extinsă că și control geometric pentru problemă

de urmărire la un EHS dar avacircnd icircn vedere dificultatea extremă a problemei soluția propusă

functionează doar că o ipoteză bine confirmată de simulări numerice Icircn acest context a fost

stabilită importantă răspunsului dinamic al servovalvei electrohidraulice definită Icircn timp

constant pentru a asigură o robustețe parametrică rezonabilă a legii de control Icircn afară de

abordarea de control geometric problemă de urmărire la un EHS a fost rezolvată prin utilizarea

sintezei ldquobackstepping ldquo de asemenea validată prin simulări numerice

Icircn lucrarea [42013] ldquoNew Results on the Problem of the Stabilization of Equilibria for Models of

Electrohydraulic Servoactuatorsrdquo sinteza de control pentru servomecanisme electrohidraulice

(EHSA) este realizată folosind elemente de teoria controlului geometric Bazata pe o teoremă de

tip Malkin pentru sisteme cu comutare de ecuații diferențiale ordinare existența feedback-ul de

stabilizare a controlului este demonstrata icircn cazul specific al EHSAs atunci cacircnd gradul relativ

30

al sistemului de control neliniar este cu o unitate mai mic decacirct ordinul a sistemului

Demonstratia are la baza transformările de coordonate care aduc sistemul la o formă canonică

Lucrarea [202013] ldquoNicholsonrsquos blowflies equation and a delay independent Aizerman

problemrdquo se ocupa de ecuația Nicholson care descrie dinamica populației interesanta deoarece

acesta este un exemplu simplu de ecuații cu icircntacircrziere icircn care icircntacircrzierea apare icircn mod natural icircn

model ca o consecință a fenomenului (aici biologic) Rezultatul principal al lucrării este

răspunsul pozitiv la conjectura asociată Aizerman independenta de icircntacircrziere

Icircn lucrarea [212013] ldquoStability and Control of Systems with Propagation Phenomenardquo se

analizeaza controlul sistemelor cu parametrii distribuiti icircn dimensiune unu Modelul matematic

este dat de probleme inițiale mixte la limita pentru ecuații hiperbolice cu derivate parțiale icircn două

dimensiuni Controlul este efectuat lafrontieră fiind descris de ecuații diferențial ordinare pentru

dinamicacomenzilor Două sunt problemele standard pentru astfel de sisteme icircn special icircn cazul

neliniar problema este bine pusă icircn sensul lui Hadamard (existenta unicitate si dependenta

continuă de date ) și stabilitatea starilor de echilibru - o proprietate orientata pe control Icircn timp

ce sinteza feedbackului de control poate fi realizata la nivel formal validarea modelului rezultat

cu buclă icircnchisă precum și stabilitate lui trebuie să fie analizate cu rigoarea matematică

necesara ceruta de teoria ecuatiilor cu derivate partiale Se arată cum abordări diferite cunoscute

din fundamentele ecuatiilor cu derivate partiale pot fi folosite pentru a obține proprietățile

necesare

Lucrarea Feedback control for the nuclear reactors ([52016]) consideră modelul standard de

reactor nuclear cu dinamica zonei active pointwise impreună cu dinamica circuitelor exterioare

ale reactorului icircn versiunea linearizata Sunt prezentate cacircteva funcții Lyapunov și teoremele de

stabilitate corespunzătoare Aceste funcții Lyapunov pot fi utilizate icircn sintetiza controlerelor de

feedback pentru alimentarea reactorului Două cazuri-funcția Lyapunov de control și controlul icircn

modul de alunecare-sunt luate icircn considerare Se arată că aceleași funcții Lyapunov utilizate icircn

sinteză pot fi utilizate pentru a obține stabilitatea icircn buclă inchisă reactor-controler

Metoda de integrare de-a lungul caracteristicilor s-a dovedit a fi destul de fructuoasă pentru

analiza calitativă a sistemelor fizice și inginerești descrise de clase mari de ecuatii cu derivate

partiale de tip hiperbolic icircn planul (timp și o dimensiune spațială) cu caracteristici reale

Icircn lucrarea On functional differential equations associated to controlled structures with

propagation [62016] este prezentată o trecere icircn revistă a acestor modele conform abordării

menționate mai sus Mentionam modelele care descriu fenomene de transport (de exemplu

reactoare cu combustibil nuclear și reactoarele tubulare ale biotehnologiei) și a fenomenelor de

propagare (de exemplu linii electrice de transmisie cum ar fi waveguides sau apa abur și

conducte de gaz) Icircn primul caz (fenomene de transport) există o singură undă inainte

(progresivă) datorită faptului că există o singură familie de caracteristici care sunt icircn creștere Icircn

al doilea caz (icircnmulțire) trebuie combinate ambele unde icircnainte (progresive) și icircnapoi

(reflectate) Icircn cazul neliniar sistemele cu legi de conservare aparțin ambelor categorii Integrarea

de-a lungul caracteristicilor permite asocierea unor sisteme de ecuații (diferențiale) funcționale

corespondența dintre soluțiile cele două obiecte matematice este injectiva (problema valorii

limită pentru ecuațiile diferențiale parțiale și ecuațiile funcționale) Icircn acest fel soluțiile clasice

continue și discontinue pot fi analizate din punct de vedere al condiţiilor de problemă corect pusă

icircn sens Hadamard existența unor mulţimi invariante și stabilitateDiferitele ecuații funcționale

31

astfel introduse sunt obiecte matematice interesante ele icircnsele cum ar fi ecuațiile neutre

diferențiale funcționale care apar icircn propagarea undelor

Lucrarea ldquoStability analysis for a delay differential equations model of a hydraulic turbine speed

governorldquo ([172016]) icircși propune să modeleze comportamentul dinamic al unui regulator de

viteză pentru o turbină hidraulică cu ajutorul unui model matematic asociat Modelul matematic

neliniar nou introdus este format dintr-un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere (DDE) și va

fi comparat cu unele deja existente care utilizează ecuații diferențiale ordinare (ODE) Un nou tip

de neliniaritate este introdus prin icircntacircrzierea icircn timp Icircntacircrzierile pot caracteriza diferite condiții

de funcționare ale regulatorului de viteză De exemplu se poate icircntacircmpla ca deplasarea suveică a

amplificatorului hidraulic să fie blocată datorită impurităților de ulei din sistemul de alimentare

cu ulei și astfel amplificatorul hidraulic are o icircntacircrziere de timp Este realizata analiza stabilităţii

echilibrelor modelului pentru sistemul de control hidraulic Simulările numerice sunt prezentate

pentru a ilustra caracteristicile noului model icircn comparație cu cel clasic

8 Alte modele biologice

Icircn lucrarea [112015] Mathematical model describing the thyroids-pituitary axis with

distributed time delays icircn hormone transportation se prezintă un model matematic care descrie

axa hipotalamus-hipofiză-tiroidă icircn boală autoimună tiroiditei (Hashimoto) Deoarece există o

separare spaţială icircntre tiroidă şi hipofiză icircn corp este nevoie de timp pentru transportul de

tiotropina şi tiroxină icircntre aceste glande Astfel icircn model icircntacircrzierile de timp distribuite sunt

considerate ca fiind atacirct nuclee slabe cacirct şi Dirac Modelul cu icircntacircrziere este analizat icircn ceea ce

priveşte comportamentul de stabilitate şi apariţia bifurcaţiilor Ultima parte conţine unele

simulări numerice pentru a ilustra eficacitatea rezultatelor şi concluziilor autorilor

Icircn prezentarea [212015] Hopf bifurcation analysis for the model of the hypothalamic-pituitary-

adrenal axis with distributed time delay autorii analizează modelul matematic al axei

hipotalamus-hipofiză-glanda suprarenală Deoarece există o separare spaţială icircntre creier unde

sunt situate hipotalamusului şi hipofiza şi rinichi unde sunt situate glandele suprarenale este

nevoie de timp pentru transportul de hormoni icircntre glande Astfel icircntacircrzierile de timp distribuite

sunt considerate icircn model ca nuclee slabe şi Dirac Modelul descris de un sistem de ecuații

diferențiale neliniar cu icircntacircrziere distribuită este analizat icircn ceea ce priveşte comportamentul la

stabilitate şi bifurcare Mai mult decacirct atacirct este simulat şi comportamentul modelului cu ecuații

diferențiale fracţionale

Icircn lucrarea ldquoStability of a systemic degeneration model in schizophrenia with memoryrdquo

([132016]) este analizat un model matematic de degenerare sistemică icircn schizofrenie icircn cazul icircn

care se introduce intacircrzierea icircn timp distribuită Se consideră ambele tipuri de nuclee slab și

Dirac Modelul descris de un sistem differential neliniar este analizat icircn ceea ce privește

comportamentul de stabilitate și bifurcațiile Ultima parte conține unele simulări numerice

pentru a ilustra calitatea rezultatelor Mai mult comportamentul modelului fracțional este

evaluat

Lucrarea ldquoThe stability analysis of a hypothalamic pituitary adrenal axis model with inclusion of

the glucocorticoid receptor and memoryrdquo ([182016]) analizează un model al axului hipotalamo-

hipofizo-suprarenalian (HPA) care include receptorul glucocorticoid icircn glanda pituitară Din

32

cauza separării spațiale dintre hipotalamus glandă pituitară și glandele suprarenalese icircntroduc

icircntacircrzieri distribuite Existența punctului de echilibru pozitiv este dovedită și este realizată o

analiză de stabilitate locală cu mai multe tipuri de nuclee de icircntacircrziere De asemenea modelul

fracțional este luată icircn considerare Ultima parte conține unele simulări numerice pentru a ilustra

eficacitatea descoperirile noastre teoretice

6 Seminarul interdisciplinar de modelare matematica și biologie moleculara icircn domeniul

leucemiilor

Icircn cadrul proiectului s-a desfăşurat un seminar ştiinţific de cercetare icircn cadrul căruia membrii

echipei de cercetare au prezentat rezultatele cercetărilor proprii şi rezultate recente din literatura

de specialitate legate de tematica proiectului urmărindu-se şi crearea unei echipe

interdisciplinare care să permită realizarea obiectivelor proiectului Seminarul interdisciplinar de

modelare matematică şi biologie moleculară icircn domeniul leucemiilor s-a desfăşurat pe toată

durata proiectului la Institutul Clinic Fundeni Departamentul de Hematologie şi Transplant

Medular si la Politehnica Bucuresti Icircn cadrul seminarului icircn perioada octombrie 2011-octombrie

2016 au fost abordate următoarele tematici (lista detaliată a prezentărilor se află icircn Anexa 2)

Aspecte biologice și medicale Celulă stemndashconcept general Celulă stem hematopoietica

Hematopoieză normală Hematopoieză leucemica Leucemia Mieloida Cronică ndash model de

studiu Diviziunea asimetrică Un model recent de hematopoieză Acțiunea sistemului

imunitar suport biologic Principiile biologice ale acțiunii sistemului imunitar Mecanismele

interacțiunii dintre sistemul imunitar și celule leucemice Mecanismele interacțiunii dintre

sistemul imunitar și celulele leucemice Influența tratamentului inclusiv asupra sistemului

imunitar

Aspecte legate de modelarea matematică Ecuații diferențiale cu icircntacircrziere și modelarea

matematică a procesului de hematopoieză Modelarea tratamentului icircn LMC Tratamentului

leucemiilor și modelarea rezistenței Legea Goldie-Coldman Farmacokineza icircn

administrarea Imatinib Un model de tratament cu control optimal Modelarea matematică a

celulelor T icircn leucemii Model cu feedback pentru interacția sistem imunitar ndash leucemii

Modele ale competiției dintre specii Un model matematic al competiției pentru spațiu

dintre celulele sănătoase și cele bolnave icircn compartimentul celulelor stem Valorile

parametrilor pentru un model care ia icircn considerare acțiunea sistemului imunitar icircn

leucemii Rolul anumitor parametri ai modelelor de dinamică celulară pentru existența unor

bifurcații și stabilitatea ciclurilor limită Algoritmi și metode numerice pentru studiul

stabilitătii echilibrelor icircn sistemele cu icircnticircrzieri multipleModele noi care integrează acțiunea

sistemului imunitar icircn leucemii competiția dintre celule sănătoase și cele bolnave (stem și

mature) și influența tratamentului Rolul anumitor parametri icircn stabilitatea echilibrelor

sistemelor dezvoltate

Datele experimentale disponibile Corelarea datelor de expresie a genei BCR-ABL cu tabloul

clinic al pacienților Rezultate ale tratamentului leucemiilor și modelarea rezistenței la

tratament Actualizarea bazei de date CML cu date clinice și determinări ale expresiei

genice a BCR-ABL cu evoluția pacienților icircn anul 2015 Procesarea datelor din bază de date

pentru estimarea parametrilor modelelor Studiul comparativ al expresiei genice icircn leucemii

33

și hematopoieză normală Evaluarea și interpretarea datelor de expresie genica și observații

Procesarea datelor din baza de date CML și interpretarea rezultatelor

6 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie d baza de

date icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei

cronice sau acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări

genomice

Baza de date pentru LMC (Leucemie Mieloidă Cronică) de la Departamentul de Hematologie şi

Transplant Medular Institutul Clinic Fundeni conţine peste 1580 de probe (măsurători ale

nivelului de expresie al BCR-ABL şi date clinice) de la pacienţi trataţi icircn perioada 2007-2015

Mai jos sunt cacircteva statistici despre evoluţia şi structura informaţiilor conţinute icircn această baza

de date

bull 828 (2013) -gt 1580 de probe

bull 141 (2013) -gt 314 pacienți monitorizați de diagnostic

bull 413 (2013) -gt 675 pacienți cu cel puțin o proba

bull 60 (2013) -gt 148 de pacienți cu cel puțIcircn trei probe

bull 39 (2013) -gt 109 pacienți cu cel puțin patru probe

bull 27 (2013) -gt 87 de pacienti cu cel puțin cinci probe

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib 218

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib (concentrație constantă) 136

bull Numărul de pacienți tratați cu același medicament și aceeași concentrație 176

bull Numarul de pacienti la care s-a schimbat medicamentul și sau de concentrare 499

Datele din această baza de date vor fi folosite pentru a calibra parametrii modelelor matematice

dezvoltate Pentru a atinge acest obiectiv am selectat 52 de pacienţi care au fost urmăriţi de la

diagnostic fără transplant şi care au icircnregistrate cel puţin patru probe Caracteristicile acestor

pacienţi sunt prezentate icircn tabelele 1 şi 2 şi icircn figurile 9 si 10

Tabela 1 Caracteristicile celor 52 pacienţi selectaţi

Parameter Value

Number of selected patiens 52

Median age (range) 45(14-71)

Median WBC x 10^9L (range) 2211(286-53900)

Median platelets x 10^9L (range) 30139(3800-

350000) Median BCR_ABLABL (range) 472(000-10000)

Median hemoglobIcircn gdL (range) 1254(720-1690)

Number of patients () with

mutations

11(2115)

Number of patients () with b2a2

transcript

21(4038)

Number of patients () with b3a2

transcript

28(5385)

Number of patients () with b2a2 amp

b3b2 transcript

2(385)

34

Tabela 2 Structura grupului de pacienţi selectaţi după Răspunsul Molecular Major la

tratament (Major Molecular Response - Ratio of BCR-ABL to ABLlt=01)

Parameter Value

MMR lt 6

(months)

MMR gt 6

and lt 12

(months)

MMRgt12

(months)

Number of

selected patients 52 16 15 16

Median age

(range) 45(14-71) 43(22-71) 44(14-66) 47(25-67)

Median WBC x

10^9L (range)

2211(286-

53900) 17(3-151) 24(3-250) 20(3-275)

Median platelets

x 10^9L (range)

30139(3800-

350000)

47872(15900-

350000)

21204(3800-

83700)

24311(4700-

173300)

Median

BCR_ABLABL

(range)

472(000-

10000) 4(0-70) 5(0-61) 4(0-100)

Median

hemoglobin gdL

(range)

1254(720-

1690) 13(10-17) 12(8-15) 12(9-15)

Median

hematocrit

(range)

3724(2190-

4790) 39(31-48) 36(26-44) 36(27-45)

Number of

patients () with

utations

11(2115) 3(577) 2(385) 6(1154)

Number of

patients () with

b2a2 transcript

21(4038) 7(1346) 6(1154) 7(1346)

Number of

patients () with

b3a2 transcript

28(5385) 8(1538) 8(1538) 9(1731)

35

Figure 9 Răspunsul Molecular Major pentru cei 52 de pacienţi selectaţi

Figura 10 Un exemplu de evoluție a numărului de leucocite și a BCR-ABL pentru un pacient cu

MMR icircnainte de 6 luni

Au fost făcute icircncercări pentru a valida modelele şi pentru estimarea parametrilor folosind datele

experimentale Rezolvarea acestei probleme este dificilă deoarece există o serie de aspecte cum

ar fi

bull Datele experimentale disponibile sunt extrem de rare (măsurătorile sunt la mai mult de 3

luni şi simulările de modele sunt la nivel de zi)

bull Nu există măsurători icircn baza de date pentru numărul de celule stem

bull Nu sunt măsurate populaţiile de celulele canceroase pentru determinarea lor indirectă se

poate folosi procentul BCR-ABLABL care este măsurat

36

Datele disponibile icircn baza de date LMC care pot fi utilizate pentru a estima parametrii modelul

nostru sunt

bull BCR-ABL ABL ()

bull Numărul total de leucocite din sacircnge

Rezultatele preliminare sunt icircncurajatoare şi ne-am propus icircn viitor aplicarea unor metode

numerice pentru potrivirea parametrilor cei mai semnificativi ai modelului cu datele observate

7 Creşterea competenţei profesionale a tinerilor cercetători

Participarea la Scoala de vara a doctorandei Sorina Ghica cu tema ldquoModeacutelisation en

dynamique des populations et Eacutevolution organizata de CMAP Eacutecole Polytechnique INRIA

Lyon Scoala de vara s-a desfasurat la Londe les Maures Franta icircn perioada 6-14 Septembre

2012 si s-a adresat tinerilor cercetatori interesati de modelarea matematica modele deterministe

si probabiliste

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la modulul Modeling and estimation for

control din cadrul International Graduate School on Control 2013 Modulul a fost organizat de

European Embedded Control Institute la Universitatea din LrsquoAquila Italia și a fost susținut de

prof Emmanuel Witrant de la Universitatea rdquoJoseph Fourierrdquo GIPSA-lab Grenoble France

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta la National Genetics Reference Laboratory-

Wessex Salsbury Anglia privind noi teste genetice si diagnosticarea leucemiilor

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la un stagiu de cercetare la Politehnica din

Torino Torino Italia icircn perioada 04-13092014

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta privind noi teste genetice si diagnosticarea

leucemiilor Imperial College London Laboratorul de Biologie Moleculara icircn perioada

25092014-04102014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un stagiu de cercetare stiintifica icircn domeniul

metodelor numerice pentru sisteme de ecuații diferențiale cu intirziere Universitatea Claude

Bernard Lyon icircn perioada 2408-24092014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un curs de specializare icircn ecuații diferențiale cu

intirziere - Graduate Course in Delay Differential Equations Unversity of Vaxjo Vaxjo Suedia

icircn perioada 05-12102014

Alexandru Negrescu şi-a susţinut teza de doctorat Controllability study for heat memory type

equations icircn septembrie 2015

Doctoranda Irina Badralexi a participat la seminarul Dynamics of Multi-Level Systems ţinut la

Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems Dresda Germania icircn perioada

31052015-18062015 şi la colocviul THE FIRST ROMANIAN - TURKISH MATHEMATICS

COLLOQUIUM ţinut la Universitatea Ovidius Constanţa icircn perioada 14-18102015

Irina Badralexi şi-a susţinut teza de doctorat OSCILLATORY SOLUTIONS FOR DELAY

DIFFERENTIAL EQUATIONS WITH APPLICATIONS IcircN BIOLOGY (SOLUŢII

37

OSCILATORII PENTRU ECUAŢII DIFERENŢIALE CU IcircNTAcircRZIERE CU APLICAŢII IcircN

BIOLOGIE) icircn 15 septembrie 2016

Tinerii cercetători doctoranzi au participat la o serie de conferințe științifice sustinuți financiar

din fondurile proiectului după cum urmează

Sorina Ghica SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

Irina Badralexi CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi RomaniaXIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques

Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi Romania EMERGING TRENDS IN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

AlexandruNegrescu CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest RomaniaThe Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi Romania

Ana-Maria BordeiMathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA

2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

5

8 Modele biologice similare (lucrările [112015] [212015] [132016] [182016])

9 Prezentarea seminarului interdisciplinar de modelare matematică şi biologie moleculară

10 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie din baza de date

icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei cronice sau

acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări genomice

11 Creşterea competenţei profesionale

12 Anexa 1 ndash lista completă a publicaţiilor si a conferintelor

13 Anexa 2 ndash lista prezentărilor in cadrul seminarului interdisciplinar de la Fundeni

1 Elaborarea și studiul de noi modele matematice complexe pentru diferite stadii de

maturizare a celulelor sanguine cu luarea icircn considerare a tratamentului și a competiţiei

dintre celule sănătoase şi bolnave Modelarea acţiunii sistemului imunitar icircn condiţii de

tratament

Leucemia este un tip de cancer caracterizat printr-o proliferare anormală a celulelor sanguine

cauzată de modificări patologice ale hematopoiezei Hematopoieza este procesul de producție a

tuturor tipurilor de celule sanguine care include formarea dezvoltarea și diferențierea acestora

La originea tuturor celulelor sanguine sunt celulele stem hematopoietice

Cacircnd o celulă stem intră icircn ciclu de diviziune aceasta poate suferi trei tipuri de diviziune

Diviziunea simetrică sau auto-reinnoirea ceea ce icircnseamnă că de la o celula stem după

divizare vor apărea două celule stem identice

Diviziunea asimetrică - de la o celula stem va rezulta o celulă stem si o celulă mai

diferențiată (precursor)

Diferențierea simetrică - dintr-o celulă stem vor rezulta douăcelule progenitoare

Icircn general cele trei tipuri de divizare coexista S-a observat că icircntr-un micromediu de celule

stem hematopoietice sănătoase diviziunea asimetrică predomină icircntr-o proporție de peste 90 icircn

timp ce probabilitatea de diferențiere simetrică este foarte mică Icircn contrast cu celulele stem

hematopoietice sănătoase la celulele stem hematopoietice leucemice predominant este procesul

de reicircnnoire simetrică Luarea in considerare a acestor procese este esentiala in descrierea

modelelor de hematopoieza respectiv de leucemie si este o contributie originala a proiectului

La originea tuturor celulelor sanguine sunt celulele stem hematopoietice Capacitatea unei celule

hematopoietice de a prolifera scade icircn timpul procesului de diferențiere și maturare astfel icircncacirct o

celulă matură pierde această capacitate Celulele cu capacitatea de auto-reinnoire sunt numite

celule bdquostem-likerdquo Leucemia este un tip de cancer caracterizat pricircntr-o proliferare anormală a

celulelor sanguine determinată de modificări patologice ale hematopoiezei Există mai multe

tipuri de leucemii clasificate icircn funcție de tipul și de vacircrsta celulelor implicate icircn transformarea

malignă astfel icircncacirct pot fi leucemii mieloide sau limfoide acute sau cronice Unul dintre tipurile

cele mai studiate de leucemie este leucemia mieloida cronica (LMC) Boala se crede că provine

de la o celulă stem hematopoietica icircn prima fază de dezvoltare o anomalie cromozomiala fiind

responsabilă pentru inițierea bolii Această anomalie este o translocație reciprocă icircntre

cromozomul 9 și cromozomul 22 consecința fiind apariția unui cromozom 9 mai mult decacirct icircn

cazul normal și a unui cromozom 22 mai scurt decacirct icircn cazul normal (numit cromozomul

6

Philadelphia - Ph) Ca urmare a acestui proces o genă de fuziune provoacă producerea unei

proteine anormale tirozin kinaza numita BCR-ABL Cercetările din ultimele decenii au

demonstrat că BCR-ABL este cauza patogenezei LMC și că activitatea tirozin kinazei este

esențială pentru capacitatea BCR-ABL de a transforma celulele normale icircn celule hematopoietice

leucemice

Majoritatea cazurilor sunt diagnosticate icircntr-o fază cronica inițială caracterizată prin proliferarea

crescută a celulelor și acumularea de celule mieloide imature pe parcursul mai multor ani Dacă

nu sunt tratate cazurile de LMC progresează inevitabil către o fază accelerată șisau fază

blastică Tratamentul LMC a fost revoluționat de descoperirea unor inhibitori specifici ai tirozin

kinazei (TKI) care vizează oncoproteina BCR-ABL TKI inhibă selectiv acțiunea BCR-ABL și

icircn consecință reprimă activitatea tirozin kinazei Cel mai important TKI este Imatinib care are

un rezultat foarte bun icircn cazul icircn care tratamentul nu este icircntrerupt Medicamentul are o eficiență

terapeutică ridicată puticircnd avea ca efect remisia hematologică citogenetică și moleculară la cei

mai mulţi dintre pacienti Icircn ciuda acestor rezultate incurajatoare icircn tratamentul LMC o

problemă importantă este apariția rezistenței la tratamentul cu Imatinib la unii pacienți

Procesul de hematopoieză implicacircnd ciclul celular poate fi descris pricircntr-un model cu feedback

care utilizează ecuații diferențiale cu icircntacircrziere pentru a modela evoluția icircn timp a populațiilor

celulare implicate Un model mai realist ia icircn considerare interacțiunea dintre celulele bolnave și

cele sănătoase punand icircn evidenţă patru densități celulare care variază icircn timp (variabile de

stare) populația de celule bdquostem-likerdquosănătoase populația de celule mature sănătoase populația

de celule bdquostem-likerdquo leucemice și populația de celule mature leucemice Modelul propus

utilizează valori ale parametrilor specifice pentru celulele sănătoase și respectiv leucemice

Competiția icircntre celulele sănătoase și bolnave este introdusa icircn funcțiile Hill ce descriu

feedback-ul procesului de auto-reinnoire și de diferențiere Icircn acest caz al competiţiei feedback-

ul depinde de numărul total de celule (sănătoase și bolnave) Tratamentul poate fi introdus de

asemenea acționacircnd icircn mod special la apoptoza la auto-reinnoire și pe ratele de diferențiere

Dezvoltarea unui cadru matematic pentru a descrie principiile fundamentale care duc la inițierea

leucemiei și extinderea ei poate imbunatati o icircnțelegere cantitativă a biologiei cancerului

Modelele matematice pot fi folosite pentru a studia inițierea si progresul bolii precum și

răspunsurile la terapie Intelegerea dinamicii celulelor canceroase icircn timpul terapiei crează

premiza unor previziuni cantitative precise cu privire la succesul sau eșecul tratamentului

datorită rezistenței organismului la tratament

Un astfel de model model cu feedback care utilizează ecuații diferențiale cu icircntacircrziere (DDE)

pentru celule stem a fost inițiat de M C Mackey and L Glass Cacircnd modelul se concentrează pe

o singură linie de celule mature leucocite icircn cazul LMC trebuie să fie luate icircn considerare icircn

model două icircntacircrzieri și anume τ1 durata ciclului celular al celulelor stem și τ2 timpul necesar

pentru maturare O reprezentare schematică a acestor interacțiuni și a termenilor implicați este

prezentată mai jos icircn figura 1

7

Figura 1 O reprezentare schematică a interacțiunilor și a termenilor implicați icircn model

Evoluția icircn timp a populației de celule stem este dependentă de pierderile prin apoptoza

(moartea celulelor) și prin intrarea icircn ciclul celular (incluzacircnd toate tipurile de proliferare auto-

reinnoire diviziune asimetrică și diferențiere) și de cacircștigurile care apar din cauza celulelor stem

care au intrat icircn ciclul celular icircn urmă cu τ1 unitați de timp pentru a consolida populația de celule

bdquostem-likerdquo printr-un proces de auto-reinnoire sau diviziune asimetrică Evoluția icircn timp a

populației mature depinde de pierderile prin apoptoza și de cacircștigurile provenite din procesul de

diferențiere șisau diviziune asimetrică a celulelor stem Un factor de amplificare AN este utilizat

pentru a descrie procesul de multiplicare printr-o serie de diviziuni pacircnă cacircnd acestea devin

celule mature Icircn modelarea evoluției populațiilor de celule LMC se poate lua icircn considerare

efectul terapeutic

Un model mai realist ia icircn considerare interacțiunea dintre celulele bolnave si cele sănătoase

punand icircn evidenta patru densități celulare care variază icircn timp (variabile de stare ) x1 - populația

de celule bdquostem-likerdquo sănătoase x2 - populația de celule mature sănătoase y1 - populația de celule

bdquostem-likerdquo leucemice și y2 - populația de celule mature leucemice Modelul propus utilizează

valori ale parametrilor specifice pentru celulele sănătoase si respectiv leucemice Competiția

icircntre celule sănătoase si bolnave este introdusa icircn funcțiile Hill ce descriu feedback-ul procesului

de auto-reinnoire si de diferentiere Icircn acest caz al competitie feedback-ul depinde de numărul

total de celule (sănătoase si bolnave)

Un model mai complex include şi acțiunea sistemului imunitar (a se vedea figura 2) Sistemul

imunitar joacă un rol vital icircn evoluţia bolii canceroase Numărul de ecuații crește precum și

numărul de icircntacircrzieri care trebuie să fie luate icircn considerare Mai multe tipuri noi de bucle de

feedback controleaza interacțiunea dintre diversele linii ale sistemului imunitar La acest tip de

model este original modul in care este modelat feedback-ul sistemului imunitar

8

Cele mai recente progrese icircn imunologia cancerului sugerează că atacirct imunitatea innăscută cacirct și

cea dobacircndită sunt implicate icircn sistemele de apărare icircmpotriva cancerului Răspunsul imun la

leucemie este bine documentat prin studii clinice și experimentale Icircn LMC celulele leucemice

exprimă antigeni care sunt imunogeni și pot fi recunoscuţi de celulele T citotoxice (numite

celulele T CD8+ sau CTL) Unele experimente au aratat că celulele T CD8+ specifice leucemiei

au fost capabile sa elimine celulele stem leucemice icircn vitro iar icircn vivo icircntr-un cadru cu

icircncărcătură leucemica minimă Deși rolul celulelor T - CD4 + icircn leucemie este mai puțin clar

unii autori susțin că unii pacienți cu LMC sub remisie indusă de imatinib dezvolta un raspuns

imun anti-leucemic care implică atacirct celulele T CD4+ cacirct și cele de tip CD8+ Prin urmare

evoluția celulelor T poate reprezenta un factor cheie icircn dinamica celulelor leucemice

Deși icircn LMC terapia ţintită molecular duce la un răspuns clinic pozitiv rezistența la tratament

este o adevarata provocare Noi progrese icircn imunoterapia cancerului sugerează că sistemul imun

joacă un rol fundamental icircn răspunsul la terapie și prin urmare poate fi folosit ca un instrument

pentru a preveni sau vindeca cancerul Imunoterapia ar trebui considerată ca o terapie

complementară Scopul său este de a crește eficiența răspunsului imun icircmpotriva cancerului

influenţacircnd indirect celulele canceroase Terapiile pe baza de celule T s-au dovedit a stimula

capacitatea organismului de a lupta icircmpotriva a trei tipuri de cancer leucemie limfom și

cancerul de sacircn Prin urmare un model care include dinamica celulelor T poate servi pentru a

evalua potențialul imunoterapiei icircn LMC

Diferite variante de model ce includ influenta sistemului imunitar sunt propuse și studiate

Modelul cu nouă ecuaţii care ia icircn considerare şi competiţia celulelor leucemice cu celulele

sănătoase (două ecuaţii descriu populaţiile stem şi mature sănătoase două ecuaţii descriu

populaţiile stem şi mature leucemice iar celelalte cinci descriu influenţă diverselor linii

celulare ale sistemului imunitar - celule T CD4+ celule T CD8+ Tregs APC-uri naiumlve şi

effectoare) (vezi figura 4)

Modelul cu şapte ecuaţii (două ecuaţii descriu populaţiile stem şi mature leucemice iar

celelalte cinci descriu influenţă diverselor linii celulare ale sistemului imunitar - celule

CD4+T celule CD8+T Tregs APCs-uri naiumlve şi effectoare)

Modelul cu cinci ecuații care ia icircn considerare competiția cu celulele sănătoase dar introduce

o influentă mai simplă a sistemului imun (două ecuații descriu populațiile stem și măture

sănătoase două ecuații descriu populațiile stem și măture leucemice și o singură ecuație

descrie influentă sistemului imunitar luindu-se Icircn considerare acțiunea limfocitelor T) (vezi

figură 3)

Modelul cu unsprezece ecuații care ia icircn considerare icircn plus față de modelul cu 9 ecuații două

ecuații ce descriu farmacokineza Imatinibului O extensie similară a fost studiată și pentru

modelul cu cinci ecuații

9

Figura 2 Influența sistemului imunitar asupra celulelor leucemice

Figura 3 Dinamică liniilor celulare icircn modelul cu răspuns simplu al sistemului imunitar

(modelul cu cinci ecuaţii diferenţiale) Comparaţie icircntre evoluţia populaţiilor de celule cu

tratament şi fără tratament icircn două cazuri diferite de manifestare a bolii

10

Figura 4 Dinamică liniilor celulare icircn modelul cu răspuns complex al sistemului imunitar

(modelul cu nouă ecuaţii diferenţiale) Comparaţie icircntre evoluţia populaţiilor de celule cu

tratament şi fără tratament icircn două cazuri diferite de manifestare a bolii

Tratamentul poate fi introdus de asemenea acționacircnd icircn mod special la apoptoza la auto-

reinnoire si pe ratele de diferențiere Un exemplu este icircn simulările de mai jos icircn figura 5 unde

se poate vedea evoluția celulelor sănătoase și leucemice cacircnd un tratament constant este

considerat (si eventual intrerupt după un număr de zile) Icircn figură 6 se poate vedea o comparație

icircntre evoluția cu și fără tratament icircn două cazuri diferite de evoluție a tratamentul poate fi

introdus de asemenea acționacircnd icircn mod special la apoptoza la auto-reicircnnoire și pe ratele de

diferențiere (icircn figură 1 se poate observa evoluția sistemului cu și fără tratament)

11

Figura 5 Evoluția celulelor sănătoase și leucemice cacircnd un tratament constant este aplicat

Figura 6 Influenta tratamentului icircn doua cazuri diferite de manifestare a bolii

Icircn articolul [62012] ldquoStability and bifurcation in a model for the dynamics of stem-like cells in

leukemia under treatmentrdquo este introdus un nou model matematic pentru dinamica celulelor

leucemice sub tratament Pentru model sunt utilizate ecuațiile diferențiale cu icircntacircrziere de tipul

Makey-Glass incorporacircnd icircn același timp și legea Goldie-Coldman Deoarece rezistența la

tratament este propagată de către celule ce au capacitatea de auto-reicircnnoire se studiază o

populație de celule de tip stem Sunt găsite stările de echilibru și este investigată stabilitatea

acestora

Icircn lucrarea [122012][72014] ldquoStability analysis of equilibria in a delay differential equations

model of CML including asymmetric division and treatmentrdquo este considerat un sistem de

ecuații diferențiale doi-dimensional cu două icircntacircrzieri ce modelează dinamica celulelor de tip

stem și a celulelor albe sangvine icircn Leucemia Cronică Mieloida sub tratament Se investigheaza

stabilitatea punctelor de echilibru și este demonstrată apariția soluțiilor periodice sub formă

ciclurilor limită că rezultat al unei bifurcații Hopf Modelul consideră toate cele trei tipuri de

diviziune a celulelor stem (diviziune asimetrică reicircnnoire simetrică și diferențiere simetrică) iar

rezistența la tratament este considerată prin intermediul legii Goldie-Coldman

Icircn articolul [12013] ldquoStability analysis in a model for stem-like hematopoietic cells dynamics in

leukemia under treatmentrdquo se studiază o ecuație diferențială cu icircntacircrziere icircn timp care modelează

evoluția unei leucemii sub tratament Modelul ia icircn considerare toate cele 3 tipuri de diviziune ce

pot apărea la celulele stem (diviziune asimetrică diferențiere simetrică și autoreinnoire

simetrică) iar efectul rezistenței la medicament este luat icircn considerare prin intermediul legii

Goldie-Coldman Se investigheaza stabilitatea punctelor de echilibru și existența bifurcațiilor

Hopf

12

Icircn prezentarea [142012] ldquoStability analysis of equilibria in a delay differential equations model

of hematopoiesis including asymmetric divisionrdquo sunt luate icircn considerare două linii de celule

hematopoietice celule de tip stem (inclusiv progenitori) și celule mature de tip leucocite

Celulele de tip stem se caracterizează prin capacitatea de auto-reicircnnoire și de diferențiere Acest

lucru poate fi un proces simetric cacircnd ambele celule fiice merg pe calea de diferențiere sau unul

asimetric cicircnd o singură celulă revine icircn compartimentul celulor stem iar cealaltă merge pe

calea de diferențiere angajată Modelul urmează liniile din articolele lui Mackey cu diferența

notabilă că ia icircn considerare cele trei tipuri de diviziune a celulelor stem Evoluția celulelor este

analizată și este investigată apariția bifurcațiilor Hopf

Icircn lucrarea [82013][12014] ldquoExistence and stability of limit cycles in a two-delays model of

hematopoiesis including asymmetric divisionrdquo este considerat un model al hematopoiezei cu

doua ecuații diferențiale cu două icircntacircrzieri care descrie dinamica celulelor de tip stem și a celulor

albe din sacircnge Se studiaza stabilitatea echilibrelor și apariția unor soluții periodice de tip ciclu

limită ca rezultat al unei bifurcații Hopf icircn anumite condiții Toate cele trei tipuri de diviziunea

celulelor stem (diviziunea asimetrică reicircnnoirea simetrică și diferențierea simetrică) sunt

prezente icircn model

Icircn lucrarea [32014] ldquoA study on stability and medical implicațions for a complex delay model

for CML with cell competition and treatmentrdquo se studiaza un model matematic complex care

descrie dinamica populației de celule leucemice și normale (de tip stem și mature) icircn leucemia

mieloida cronica (LMC) Acest model este un sistem de ecuații diferențiale de icircntacircrziere care

icircncorporează trei tipuri de diviziune celulara Icircn model este luata icircn considerare competiția icircntre

populațiile normale si canceroase care interactioneaza intr-un compartiment comun Se

caracterizează stările de echilibru ale sistemului iar rezultatele simularilor numerice sunt

interpretate din punct de vedere medical

Icircn lucrarea [112013] ldquoHopf bifurcations in a model of leokopoiesis including asymmetric

divisionrdquo este luat icircn considerare un model cu ecuații diferențiale cu icircnticircrziere de tip Mackey ce

descrie evoluția populatiei de celule albe din sacircnge Ecuația ce descrie dinamica

compartimentului celulelor stem este modificată pentru a lua icircn considerare toate posibilitățile de

diviziune ale celulelor stem Este analizată stabilitatea punctelor de echilibru și se dovedește

existenta unor bifurcații Hopf icircn anumite condiții Se determină coeficientul Lyapunov precum și

alți parametri care descriu ciclul limită Aceste formule impreună cu simulări numerice sunt

folosite pentru a demonstra influența pe care procentul de diviziune asimetrică o are asupra

stabilitătii și asupra perioadei ciclului limită

Icircn prezentarea [132013] ldquoStability and Hopf bifurcations for a delay model of CML with cell

competition and treatment in a modelrdquo se studiaza un model matematic complex care descrie

dinamica populației de celule leucemice și normale (de tip stem și diferențiate) icircn leucemia

mieloida cronica (LMC) Acest model este un sistem de ecuații diferențiale cu intirziere care

icircncorporează trei tipuri de diviziune celulară si competiția icircntre populațiile normale si canceroase

Icircn compartimentele comune pentru ambele tipuri de celule Se caracterizează anumite stari de

echilibru ale sistemului și se analizeaza apariția bifurcatiilor Hopf icircn aceste conditii Rezultatele

numerice sunt discutate din perspectiva interpretarii lor medicale

Icircn lucrarea [42012] ldquoA delay differential equations mathematical model for the immune

response in leukemiardquo se dezvolta un model matematic pentru studiul dinamicii Leucemiei

13

Cronice Mieloide Este luat icircn considerare procesul de diviziune asimetrică a celulelor de tip

stem si raspunsul sistemului imunitar la leucemie accentul cazand pe dinamica celulelor

citotoxice CD8+ Modelul poate fi utilizat pentru o mai buna intelegere a evolutiei bolii si pentru

dezvoltarea de noi strategii terapeutice

Lucrarea [132012] ldquoStability analysis of a feedback model for the immune system in leukemiardquo

porneste de la contributiile lui Kim et al (2009) Modelul nostru are scopul de a modela

răspunsul imun anti-leucemic icircn evoluția a două populații de celule leucemice celulele

leucemice de tip stem care se pot divide atacirct simetric cacirct si asimetric și celulele diferențiate pe

linia de leucocite Simularea modelului de leucemie mieloida cronica (LMC) fără a include

tratament sugerează că raspunsul anti-leucemie al celulelor T (implicacircnd atacirct celule CD4+ cacirct si

celule CD8 T) ar putea juca un rol important icircn dinamica de LMC pentru un timp

Icircn lucrarea [92013][22014] ldquoStability analysis of a feedback model for the action of the

immune system in leukemiardquo este cercetat un model matematic care cupleaza dinamica celulelor

stem si a leucocitelor mature icircn leucemie cu cea a sistemului imunitar Modelul este descris de

un sistem de șapte ecuații diferențiale cu icircntacircrziere cu șapte icircntacircrzieri Trei puncte de echilibru

E0 E1 E2 sunt evidențiate Stabilitatea și existența bifurcație Hopf pentru punctele de echilibru

sunt investigate Icircn analiza modelului rata de diviziune asimetrică și rata de diviziune simetrică

sunt foarte importante

Icircn prezentarea [102013] ldquoA feedback model for the immune response in leukemia considering

asymmetric division of stem-like cellsrdquo urmacircndu-se icircn linii generale modelul dezvoltat recent

icircntr-o serie de lucrări de Kim Lee și Levi se prezinta un nou model care are scopul de a descrie

racircspunsul imun anti-leucemic icircn raport cu evoluția a două populații de celule leucemice celule

de tip stem care sunt considerate a se divide atacirct simetric cacirct si asimetric și celule mature

diferențiate pe linia de leucocite Dinamica celulelor leucemice este descrisă de ecuații

diferențiale de icircntacircrziere la fel ca icircn articolele lui Mackey Icircntacircrzieri pot să apară și la evoluția

diferitelor tipuri de celule ale sistemului imunitar Alte diferențe notabile fata de modelele

existente se refera la modul icircn care efectul autocrină și de stimulare a celulelor T citotoxice de

celule T helper sunt incluse icircn model

Icircn prezentarea [122013][62015] ldquoModelling the immune response in leukemiardquo este investigat

un model matematic care imbina dinamica celulelor stem si a leucocitelor mature icircn leucemie cu

influenta sistemului imunitar Evoluția celulelor hematopoietice este modelată cu ecuații

diferențiale cu icircntacircrziere de tip Mackey cu diferența notabilă că toate tipurile de diviziune a

celulelor stem sunt incorporate Icircn sistem Pentru sistemul imunitar icircn afara unor ecuații de bază

introduse de către Kim Lee și Levy considerăm un raspuns imun antileucemic icircn model De

asemenea interacțiunile complexe dintre componentele sistemului imunitar cum ar fi efectul

autocrin stimularea celulelor T citotoxice de catre celulele T-helper și procesul regulator sunt

introduse icircntr-un mod diferit icircn comparatie cu alte modele Analiza de stabilitate a echilibrelor

modelului este completată de simulări numerice

Icircn prezentarea [152013] ldquoHopf bifurcations in models for blood cells evolution in leukemia

considering competition feedback action of the immune system and treatment este considerat

un model pentru evoluția populatiei de celulele stem și a populatiei de leucocite mature Un

sistem de două ecuații diferențiale de icircntacircrziere inițiat de către Mackey-Glass icircn 1977 este folosit

icircn mod tradițional dar cu diferența notabilă dată de luarea icircn considerare a diviziunii asimetrice

14

Analiza stabilitătii echilibrelor dezvăluie apariția unei bifurcatii Hopf Stabilitatea ciclurilor

limită este investigata folosind forme normale și calculul coeficientului de Lyapunov Se

analizează influența unui tratament cu doză constantă considerat icircn model asupra

comportamentului soluțiilor Cacircnd este introdusă acțiunea sistemului imunitar icircn model

complexitatea sistemului creste considerabil dimensiunea sistemului devine 7 și mai multe

funcții regulatorii sunt luate icircn considerare Analiza stabilității și existența de bifurcatii Hopf sunt

investigate icircn acest cadru Studiul teoretic este completat de simulări numerice

Icircn lucrarea [152014][92015] ldquoA model for competition between cell lines in leukemia under

treatmentrdquo se studiază un model cu patru ecuații diferențiale cu icircnticircrziere care ia icircn considerare

evoluția a patru populații celulare icircn leucemii tinindu-se cont și de influențele tratamentului

asupra diverselor tipuri de celule Astfel sunt luate icircn considerare două populații de celule stem și

celule progenitor care-și mai păstrează capacitatea de reinoire (sănătoase și bolnave) și două

populații de celule mature (sănătoase și bolnave) și cele trei tipuri de diviziune ale celulelor de

tip stem autoreinoire diviziune asimetrică și diferențiere Se consideră că tratamentul

influențează atacirct rata de proliferare cacirct și apoptoza celulelor de tip stem și mature Accentul se

pune icircn special pe stabilirea parametrilor relevanți pentru manifestările acute sau cronice ale

leucemiei și asupra diferitelor strategii de tratament (icircntreruperea tratamentului după obținerea

remisiei bolii schimbarea dozei de tratament)

Icircn lucrarea [172014] ldquoStability analysis of a complex time-delay system for leukemiardquo se

caracterizează punctele de echilibru și proprietățile lor de stabilitate pentru un sistem complex

neliniar de ecuații diferențiale cu multiple icircnticircrzieri pentru modelarea evoluției populațiilor

celulare icircn leucemie Icircn model este luată icircn considerare competiția pentru spațiu dintre celulele

sănătoase și cele bolnave precum și cele trei tipuri de diviziune celulară caracteristice celulelor

de tip stem Se ține cont de faptul că la celulele stem hematopoietice leucemice predominant este

procesul de reicircnnoire simetrică spre deosebire de celulele sănătoase la care este predominant

procesul de diviziune simetrică Rezultatele numerice și simulările modelului sunt discutate icircn

relație cu implicațiile clinice ale modelului propus

Icircn lucrarea [142014][82015] ldquoParameter analysis for a mathematical model of the immune

system in leukemiardquo pornindu-se de la un model care descrie dinamică celulară Icircn cazul

Leucemiei Mieloide Cronice (CML) luindu-se icircn considerare acțiunea diverselor linii celulare ale

sistemului imun se face analiza influenței parametrilor asupra evoluției CML Modelul constă

din șapte ecuații diferențiale cu șapte icircnticircrzieri Procesele fiziologice sunt modelate utilizindu-se

funcții de feedback adecvate variația parametrilor din aceste funcții influențicircnd evoluția bolii

CML Simulările numerice pun icircn evidență evoluția bolii icircn diverse situații și opțiunile de

tratament posibile

Icircn lucrarea [162014][102015] ldquoA complex model for the action of the immune system and the

competition between cell populations in leukemiardquo este descris un model complex ce descrie

răspunsul adaptiv al sistemului imunitar Icircn cazul leucemiei luindu-se icircn considerare și competiția

dintre populațiile celulare sănătoase și bolnave Modelul este descris de un sistem cu nouă ecuații

diferențiale cu icircnticircrzieri Intirzierile corespund duratei ciclului celular pentru diversele tipuri de

celule implicate Icircn acest model la estimarea parametrilor s-a ținut cont de de date clinice Este

luat icircn considerare și faptul că celulele leucemice de tip stem tind să se reinoiasca simetric spre

deosebire de celulele sănătoase de același tip care se divid predominant asimetric De asemenea

icircn sistem sunt luați icircn considerare o varietate de agenți ai sistemului imunitar incluzicircnd celule T

15

CD4+ celule T CD8+ Tregs APCs-uri naiumlve și effectoare Este analizată existența unor puncte

de echilibru și este investigată stabilitatea lor

Icircn lucrarea [192014] ldquoA model with competition between the cell lines and the action of the

immune system in leukemia under treatmentrdquo modelul de bază care ia icircn considerare competiția

dintre celulele sănătoase și bolnave de tip stem și măture este extins prin luarea icircn considerare a

influenței sistemului imunitar prin intermediul limfocitelor T Modelul care are cinci ecuații este

de tipul celui folosit de Mackey și colaboratorii săi dar cu notabilă diferență că ia icircn considerare

varietatea tipurilor de diviziune celulară caracteristică celulelor de tip stem competiția icircntre

populațiile celulare sănătoase și bolnave și influența tratamentului Tratamentul cu imatinib este

introdus icircn model cu efecte asupra apoptozei celulelor de tip stem pentru ambele linii celulare

sănătoase și bolnave precum și asupra apoptozei celulelor mature Rată proliferării celor două

tipuri de celule bolnave de tip stem și mature este influentată de asemenea de tratament Analiză

stabilitătii punctelor de echilibru și rezultatele simulărilor numerice pun icircn evidentă diverse

manifestări cronice și acute ale bolii

Lucrarea [52015] ldquoA Lyapunov-Krasovskii Functional for A Complex System of Delay-

Differetial Equationsldquo introduce un model complex care descrie concurenţa icircntre populaţiile de

celule sănătoase şi leucemice şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei leucemiei Sistemul

propus este alcătuit din cinci ecuaţii diferenţiale cu icircntacircrzieri pornindu-se de la o abordare de tip

Mackey-Glass Principalele rezultate ale acestei lucrări constau icircn determinarea unor condiţii

suficiente de stabilitate liniară pentru un punct de echilibru netrivial Aceste condiţii apar din

construcţia unei funcţionale Lyapunov-Krasovskii

Icircn lucrarea ldquoStability analysis of some equilibria icircn a time-delay model for cell dynamics icircn

leukemia including the action of the immune system [72015] se analizează proprietăţile de

stabilitate ale unui model complex neliniar de ecuații diferențiale cu cinci icircntacircrzieri care descrie

evoluţia populaţiilor de celule icircn leucemie Modelul include acţiunea sistemului imunitar şi ia icircn

considerare concurenţa pentru spaţiu dintre populaţiile de celule sănătoase şi leucemice Cele trei

tipuri de diviziune pe care o celulă stem le poate suferi diviziunea asimetrică de auto-reicircnnoirea

şi diferenţierea sunt de asemenea luate icircn considerare Rezultatele numerice şi simulările sunt

discutate icircn raport cu implicațiile clinice ale modelului propus

Modelul complex studiat icircn lucrarea [152015] A Complex Model for Blood Cells Evolution icircn

Chronic Myelogenous Leukemia ia icircn considerare concurenţa icircntre populaţiile sănătoase şi

leucemice stem progenitoare şi mature şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei bolii

leucemice Modelul este descris de un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri icircntr-o abordare

de tip Mackey modificată cu luarea icircn considerare a diviziunii asimetrice şi a a funcţiilor de

feedback pentru acţiunea sistemului imunitar Lucrarea studiază condiţiile analitice de stabilitate

a unui tip de punct de echilibru Acest lucru permite determinarea valorilor parametrilor care

asigură stabilitatea locală sau instabilitatea sistemului Deasemenea este investigată influenţa

sistemului imunitar asupra populaţiilor de celule leucemice şi sunt prezentate simulări numerice

ale modelului

Icircn prezentarea [192015] Stability analysis of some equilibrium points icircn a complex model for

blood cellsrsquoevolution icircn CML este prezentat un model complex de Leucemie Mieloida Cronică

(LMC) Modelul complex consideră concurenţa icircntre populaţiile sănătoase şi leucemice stem şi

mature şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei leucemiei Modelul este descris de un sistem

16

de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri icircntr-o abordare de tip Mackey modificată cu luarea icircn

considerare a diviziunii asimetrice şi a a funcţiilor de feedback pentru acţiunea sistemului

imunitar Această cercetare este axată pe analiză stabilităţii liniare a unor puncte de echilibru

Deoarece ecuaţiile caracteristice pentru anumite puncte de echilibru sunt foarte complexe este

cercetată existenţa unei funcţionale Lyapunov-Krasovskii De asemenea este introdus

tratamentul cu Imatinib icircn model şi sunt investigate noi proprietăţi de stabilitate

Icircn lucrarea ldquoStability analysis of some equilibria in a time-delay model for cell dynamics icircn

leukemia including the action of the immune systemrdquo ([22016]) se analizează stabilitatea unui

sistem complex nelinear cu 5 ecuații cu multiple icircnticircrzieri destinat modelării evoluției

populațiilor de celule icircn leucemie Modelul include acțiunea sistemului imunitar De asemenea

este luată icircn considerare competiția pentru spațiu icircntre populațiile de celule sănătoase și bolnave

Sunt considerate toate tipurile de diviziune celulară ale celulelor stem diviziunea asimetrică

autoreinoirea si diferențierea Rezultatele numerice și simulările sunt discutate icircn relație cu

implicațiile clinice ale modelului propus

Icircn articolul ldquoStability analysis of some equilibria in a time-delay model for competition of

leukemia and healthy cells in CMLrdquo ([32016]) sunt analizate proprietățile de stabilitatea ale

unor echilibre pentru un sistem neliniar complex ce descrie un model matematic pentru evoluția

populațiilor de celule icircn Leucemia Mieloidă Cronică Sunt luate icircn considerare mai multe tipuri

de diviziune ale celulelor stem precum și competiția icircntre celulele sănătoase și cele bolnave icircn

boală leucemica Rezultatele numerice obținute sunt interpretate din punct de vedere clinic

Icircn lucrarea ldquoA comparison between the stability properties in a DDEs model for leukemia and in

the modified fractional counterpartlrdquo ([92016][202016]) sunt investigate proprietățile dinamice

ale unui model de ecuații diferențiale cu icircnticircrziere pentru leucemie și aceste proprietăți sunt

comparate cu cele ale unui model echivalent descris cu ecuații fracționare de ordinul unu icircn care

se utilizează derivată Caputo Icircn articol este prezentată o analiză detaliată a stabilității punctelor

de echilibru și sunt discutate diferențele dintre cele două tipuri de abordări Simulări numerice

ilustrează rezultatele teoretice obținute

Icircn lucrarea ldquoA complex model for cell evolution in CML incorporating treatment and the action

of the immune systemrdquo ([112016]) este utilizat un model cu ecuații diferențiale cu icircnticircrzieri care

descrie evoluția populațiilor de celule sănătoase și bolnave icircn Leucemia Mieloida Cronică

Acțiunea sistemului imunitar este inclusă icircn model Două tipuri de celule sănătoase și respectiv

bolnave sunt luate icircn considerare stem-like și mature Efectele tratamentului sunt prezente prin

intermediul unor funcții ce depind de concentrația medicamentului icircn compartimentul plasmatic

și icircn alte țesuturi Ecuațiile ce descriu farmacokineza medicamentului sunt incorporate icircn model

Icircn prezentarea ldquoA complex model for cell evolution in hematological diseases incorporating

treatment competition and the action of the immune systemrdquo ([212016]) un model cu ecuații

diferențiale cu icircntacircrziere este utilizat pentru evoluția celulelor sănătoase și leucemice sub

acțiunea sistemului imunitar Două tipuri de celule sănătoase și leucemice stem-ca și mature

sunt luate icircn considerare icircn competiție Efectele tratamentului sunt prezente prin funcții care

depind de concentrația medicamentului icircn compartimentul plasmatic și icircn alte țesuturi

Echilibrele sistemului sunt determinate și stabilitatea lor este investigată

Pentru toate aceste tipuri de modele s-a făcut atacirct o analiză calitativă a stabilității echilibrelor

(vezi exemplul din figura 7 asupra analizei stabilității) a condițiilor de apariție a unor soluții

17

periodice sau a ciclurilor limită datorită bifurcațiilor Hopf A fost evidențiat rolul anumitor

parametri ai modelului de dinamică celulară icircn existența bifurcației Hopf și icircn stabilitatea

ciclurilor limită Icircn studiul existenței soluțiilor periodice pentru modelele construite s-a luat icircn

considerare inclusiv influența tratamentului Punerea icircn evidența a comportamentului oscilatoriu

poate fi importantă icircn alegerea unui tratament adecvat evoluției specifice a bolii Simulări

numerice au pus icircn evidența comportamentul modelelor pentru diverse configurații de parametri

Figura 7 Influența modificării unui parametru (rata de proliferarea celulelor leucemice)

asupra hărților de stabilitate

18

2 Controlul optimal al tratamentului cu luarea icircn considerare a tratamentului și a

competiţiei dintre celule sănătoase și bolnave și a influenţei raspunsului sistemului

imunitar

Influenţa tratamentului icircn modelele matematice pentru leucemie a fost tratată şi ca problemă de

control optimal (vezi figura 8 pentru un exemplu) Abordarea se bazează pe principiul maximului

al lui Pontriaghin pentru sistemele de icircntacircrziere Funcţionala cost a fost concepută pentru a

minimiza atacirct numărul de celule bolnave cacirct şi cantitatea de medicament care va fi administrată

(pentru minimizarea toxicitătii administrării de medicament) Principala dificultate este legată de

faptul că avem modele care se bazează pe ecuații diferențiale cu icircntacircrziere Pentru simulări şi

calcule numerice este folosită o schemă de discretizare

Figura 8 Modelul cu răspuns simplu al sistemului imunitar (cinci ecuaţii diferenţiale) Influenţa

tratamentului optim pentru două cazuri diferite de manifestare a bolii

Icircn prezentarea [162012] ldquoOptimal control of drug administration in a specific leukemia modelrdquo

se folosește un model de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre o

populație de celule leucemice de tip stem și o populație de celule leucemice mature fără

proprietăti de auto-reicircnnoire icircn care se introduce tratamentul Folosim teoria controlului optimal

pentru a defini pentru acest sistem o problemă de control optimal al administrării

medicamentului și icircn acest context definim o funcție obiectiv care să permită reducerea la minim

a agentului terapeutic Funcția obiectiv este o combinație de maximizarea beneficiului (prin

minimizarea masei tumorale de celule) cu minimizarea efectelor secundare ale medicamentului

și a costurilor Pentru a rezolvă problema controlului optimal pentru un sistem de ecuații

diferențiale cu icircnticircrzieri aplicăm o schemă de discretizare Rezultatele simulărilor numerice pun

icircn evidența strategia optimă de terapie și evoluția populației celulelor bolnave sub influența unui

tratament optimal

Lucrarea [22013] ldquoOptimal control analysis of a leukemia modelrdquo se concentreaza pe studiul

unui model mathematic ce implica terapie medicamentoasa pentru Leucemia Cronica Mieloida

(CML) Dinamica bolii este descrisa prin intermediul a doua ecuații diferențiale cu intarziere ce

descriu interacțiunea dintre o populatie de celule CML de tip stem si o alta populatie mai matura

diferentiata fara capacitatea de auto-reinnoire Se considera o terapie cu tinta moleculara ca de

19

exemplu imatinib Obiectivul este reprezentat de minimizarea masei tumorale si a toxicitatii

medicamentului Controlul optimal se obtine prin intermediul unei scheme de discretizare iar

rezultatele sunt exemplificate prin intermediul simularilor numerice

Articolul [172012] [12016] Optimal control analysis of a leukemia model under imatinib

treatment este dedicat studiului unui model matematic de tratament medicamentos pentru

leucemia mieloida cronică (LMC) Dinamica bolii este descrisă de două ecuații diferențiale cu

icircntacircrzieri care descriu interacțiunea dintre o populaţie-stem de celule LMC şi una mai matură

diferenţiată fără proprietăţi de auto-reicircnnoire Icircn articol este luată icircn considerare o terapie ţintită

la nivel molecular cum ar fi Imatinib Obiectivul este de a minimiza dimensiunea masei

celulelor tumorale minimizacircnd icircn acelaşi timp cantitatea de medicament (astfel minimizacircnd atacirct

efectele adverse ale medicamentului cacirct şi costurile) Controlul optimal este determinat cu

ajutorul unei scheme de discretizare aplicată sistemului de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri

Rezultatele sunt ilustrate de simulări numerice

Icircn lucrarea [162013][232015] ldquoA Control Delay Differential Equations Model of Evolution of

Normal and Leukemic Cell Populations Under Treatmentrdquo dinamica şi evoluţia unui tip de

leucemie este determinată de interacţiunile dintre populaţiile de celule normale şi leucemice icircn

fiecare faza de dezvoltare a celulelor hematopoietice Pentru ambele tipuri de populaţii de celule

două subpopulaţii sunt considerate şi anume populația de celule stem (cu capacitate nelimitată

de auto-reicircnnoire) şi o populaţie mai matură diferenţiată care posedă doar capacitatea de

reproducere limitată Mai mult decacirct atacirct se presupune că mecanismele homeostatice susţin

populaţia de celule stem hematopoietice la un nivel constant Diferitele efecte ale tratamentului

sunt incluse icircn model ca funcţii de timp şi o funcţională cost care depinde de aceste efecte este

considerată Controlul optimal se obtine după aplicarea unei scheme de discretizare Icircn finalul

lucrării sunt prezentate rezultatele numerice şi interpretarea lor medicală

Lucrarea [172015] A complex mathematical model of competition icircn leukemia with immune

response - an optimal control approach investighează o problema de control optimal asociată

unui sistem neliniar complex de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere multiplă care modelează

dezvoltarea populaţiilor de celule sănătoase şi leucemice icircn cazul leucemiei icircncorporacircnd totodată

influenţă specifică a sistemului imunitar Modelul ia icircn considerare mecanismul de concurenţă

pentru spaţiu icircntre celulele normale şi celulele leucemice icircn două faze de dezvoltare a celulelor

hematopoietice Problema de control constă icircn optimizarea efectul tratamentului asiguand icircn

acelaşi timp minimizarea efectelor adverse Icircn acest sens o este considerată o funcţie de timp ce

modelează tratamentul bolii permiţacircnd investigarea protocolului de tratament cel mai adecvat

pacientului Icircn scopul de a obţine strategia optimă se aplică o schemă de discretizare şi problema

de control optimal cu icircntacircrziere se transformă icircntr-o problema de programare neliniară de

dimensiuni mari Condiţiile de optimalitate necesare se stabilesc prin aplicarea principiului

minimului lui Pontryagin Cicircteva concluzii importante cu privire la caracterul strategiei optime

de tratament sunt menţionate

Icircn lucrarea [202015] Optimal control of Imatinib treatment icircn a competition model of Chronic

Myelogenous Leukemia with immune response se prezintă o strategie de control optimal pentru

un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri multiple aplicată la tratamentul Leucemiei Mieloide

Cronice Modelul matematic este reprezentat printr-un sistem neliniar de cinci ecuaţii care

descriu dinamică populaţiilor celulare icircn condiţii de concurenţă icircntre celulele normale şi celulele

leucemice (stem-like şi mature) Icircn model este inclus de asemenea efectul antileucemic exercitat

20

de sistemul imunitar prin intermediul celulelor T Efectul terapiei Imatinib este introdus sub

forma mai multor factori care controlează proliferarea celulară şi mortalitatea pentru populaţiile

de celule leucemie precum şi evoluţia populaţiei de celule ale sistemului imunitar Metoda de

control optimal este aplicată pentru a minimiza numărul de celulele leucemice minimizacircnd icircn

acelaşi timp cantitatea de medicament Pentru a obţine condiţii de optimalitate necesare icircn formă

impusă de principiul minimului al lui Pontryagin sunt aplicate metode de discretizare care

transformă problema de control pentru un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere icircntr-o

problema fără icircntacircrziere la care principiul minimului al lui Pontryagin este aplicabil Rezultatele

obţinute sunt ilustrate prin simulări numerice

3 Studiul existentei solutiilor periodice icircn modele cu tratament periodic si partial a celui

privind studiul ecuatiilor cu intarziere

Icircn studiul modelelor biologice apariția solutiilor periodice prezinta un interes deosebit

Icircn articolul [22012] bdquoPeriodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of Chronic

Myelogenous Leukemiardquo se studiază existența și stabilitatea soluțiilor periodice pentru un sistem

de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care prezintă două icircntacircrzieri și coeficienți periodici Acest

sistem modelează evoluția unei populații de celule stem hematopoietice și a unei populații de

neutrofile mature icircn leucemia cronică mieloida supusă unui tratament periodic ce acționează

asupra celulelor mature Existența unei funcții de ghidare conduce la demonstrarea existenței

unei soluții periodice strict pozitive că urmare a unei teoreme a lui Krasnoselskii Se analizează

stabilitatea acestei soluții

Lucrarea [52012] ldquoPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the treatment

of leukemiardquo introduce un model pentru evoluția unei populații de celule stem hematopoietice

ldquoshort-termrdquo și a unei populații de leucocite icircn leucemie după ce un tratament periodic este

introdus Modelarea se realizează cu ecuații diferențiale cu icircntacircrziere periodică și ia icircn

considerare diviziunea asimetrică Pentru a demnonstra existent soluțiilor periodice strict

pozitive se demonstrează existența unei funcții de ghidare ceea ce permite aplicarea unei teoreme

a lui Krasnoselskii De asemenea se analizează stabilitatea acestor soluții periodice

Icircn prezentarea [142013] ldquoPeriodic solutions for systems of delay differential equations modeling

leukemia under treatmentrdquo se prezintă rezultate cu privire la existența soluțiilor periodice pentru

modelele periodice neautonome care cuplează modelul de tip Mackey al leukopoiezei cu un

tratament periodic Se demonstrează că există o funcție de ghidare astfel icircncicirct sub o condiție

specifică o teoremă a lui Krasnoselskii poate fi aplicată Cacircnd un tratament cu doză constantă

este considerat soluțiile periodice pot apărea că urmare a existenței unui bifurcații Hopf a

echilibrelor Icircn acest caz este studiată stabilitatea ciclurilor limită folosind coeficientul

Lyapunov Simulări numerice ilustrează aceste cazuri

Icircn lucrarea ldquoPeriodic solutions in a model for CMLrdquo ([102016]) este investigată prezența

soluțiilor periodice icircntr-un model ce descrie dinamică populațiilor de celule sănătoase și bolnave

icircn Leucemia Mieloida Cronică Modelul include influența sistemului imunitar Principalele

mijloace folosite sunt demonstrarea existenței unei funcții de ghidare și utilizarea indexului

topologic icircn abordarea lui Krasnoselskii

21

Icircn articolul ldquoStability and oscillations in a CML modelrdquo ([162016]) este surprinsă evoluția icircn

concurentă a celulelor sănătoase și leucemice icircn leucemia mieloida cronică (LMC) luacircndu-se icircn

considerare răspunsul sistemului imunitar icircntr-un sistem de ecuații diferențiale de icircntacircrziere-icircntr-

o abordare de tip Mackey-Glass La icircnceput se studiază stabilitatea punctelor de echilibru ale

sistemului Sunt date condiții privind parametrii pentru stabilitatea locală Comportamentele

oscilatorii apar icircn mod natural icircn fenomenele biologice de aceea este investigată comportarea

periodică a soluțiilor și se obțin condițiile pentru ca să apară soluții periodice printr-o bifurcație

Hopf

Modelul matematic studiat icircn prezentarea ldquoPeriodic solutions in a DDE modelrdquo ([222016])

descrie o boala a singelui pe linia celulară mieloidă printr-un sistem de DDEs (ecuații

diferențiale de icircntacircrziere-) Este investigate existența unor soluții periodice de tip ciclu limită

pentru modelul studiat

4 Cercetări teoretice icircn domeniul ecuaţiilor cu icircntacircrziere de tip neutru Teoreme de tip

Malkin pentru pentru ecuații diferențiale funcţionale neutrale

Icircn lucrarea [182012] ldquoAround a theorem of IG Malkin in the theory of forced oscillationsrdquo se

consideră un sistem liniar cu coeficienți dependenți de timp )()( tfxtAx Dacă A(t) și f(t)

sunt periodice de perioadă T existența oscilațiilor T periodice este supusă alternativei Fredholm

Se cunoaște de asemenea discretizarea să Un rezultat asemănător are loc pentru ecuațiile

diferențiale cu argument deviat de tip icircntacircrziat și sub anumite restricții pentru cele de tip neutru

Icircn cazul aproape periodic rămacircne din alternativă Fredholm doar condiția necesară de

ldquoortogonalitaterdquo icircn toate cazurile menționate mai sus Condiția de suficientă este validă icircn cazul

special considerat de IG Malkin atunci cacircnd A(t) este T-periodică iar f(t) este aproape

periodică de formă N

k

titgetf k

1

)()( cu k numere reale pozitive si )(tg k T-periodice

Acest rezultat al lui Malkin are loc pentru sisteme discrete și ecuații diferențiale cu argument

deviat de tip icircntacircrziere Icircn această lucrare se discută cazul neutral și extensia posibilă la cazul icircn

care f(t) este reprezentată printr-o serie infinită

Lucrarea [132014] ldquoVariational models and associated equations with deviated arguments for

systems with propagationrdquo prezinta sisteme cu propagare care reprezintă descrierea matematică a

sistemelor fizice ca problema mixte pentru un sistem hiperbolic de ecuatii cu derivate partiale cu

doua dimensiuni (timp si spatiu) cu condiţii la frontiera de tip Neumann Icircn multe cazuri multe

dintre ele apartinind ingineriei mecanice si electrice aceste modele pot fi obtinute aplicand

principul variational al lui Hamilton Avantajul acestei deduceri este o structura ldquonaturalardquo a

modelului Pe de alta parte este cunoscut ca teoria de baza (existenta unicitate si dependenţa

continuă icircn sensul lui Hadamard) a soluţiilor clasice poate fi construită prin asocierea unor

ecuații diferențiale funcţionale Icircn articol sunt discutate acest tip de ecuaţii si sunt evidenţiate

proprietăţile lor permiţacircnd (nu icircn toate cazurile) construirea unei teorii a stabilitatii ldquoslaberdquo

bazate pe funcţionalele Liapunov (numai necrescatoare) si pe principiul invarianţei lui

Barbaşin-Krasovskii-LaSalle Aceasta teorie a stabilităţii ldquoslaberdquopoate fi vazută ca o extensie la

ecuaţiile cu derivate partiale a ideii lui NG Cetaev de a construi funcţii Liapunov pe baza

integralelor prime

22

Icircn capitolul de carte [212014] ldquoStability and Control of Systems with Propagationrdquo este

abordată o cale naturală de a introduce ecuațiile cu icircntacircrziere consideracircnd problemele cu condiții

la frontieră pentru ecuații cu derivate parțiale hiperbolice (PDE) cu două variabile Asemenea

probleme explică așa numitul fenomen de propagare care poate fi găsit icircn multe aplicații din

fizică și inginerie Asocierea unor ecuații funcționale (diferențialeintegrale) problemelor cu

condiții la frontieră menționate reprezintă o cale de a aborda teoria de bază (existența unicitate

dependentă continuă) dar și anumite proprietăți calitative care apar de la ecuațiile diferențiale

ordinare (ODE) cum ar fi stabilitatea oscilațiile condițiile Perron disipativitatea etc Pe de altă

parte controlul feedback automat pentru sistemele descrise de ecuații cu derivate parțiale (PDE)

sisteme numite de asemenea cu parametrii distribuiți este adesea asigurat de o comandă pe

frontieră semnalele de control apar că semnale de forțare la frontieră Icircn aplicații stabilitatea

structurii de feedback este o prima cerintă Pentru a obține stabilitatea sunt folosite funcționale

Lyapunov cu scopul de a obține simultan structură de control și stabilitatea sistemului comandat

Icircn capitolul de carte [222014] ldquoDelays and Propagation Control Liapunov Functionals and

Computational Issuesrdquo sunt luate icircn considerare cacircteva obiecte controlate cu parametri

distribuiți descrise de ecuații cu derivate parțiale de tip hiperbolic care induc propagarea de

unde conectate la ricircndul lor cu icircntacircrzieri de propagare Condițiile la limită sunt nestandard fiind

descrise de ecuații diferențiale ordinare sau de ecuații integro-diferențiale Teoria de bază ndash

existența unicitatea dependența continuă stabilitatea și stabilizarea și calculele numerice sunt

exemplificate pentru o problemă de referință pentru o macara de pe un vas marin care icircn plus

față de alte macarale are un manipulator flexibil sau o sondă de foraj Icircn cazul fără pierderi

teoria de bază este asociată cu teoria de bază pentru anumite ecuații diferențiale funcționale de

tip neutru Stabilizarea este obținută prin sinteză unor comenzi prin funcționale Liapunov de

control Calculele numerice sunt implementate utilizicircnd paradigma rețelelor celulare neuronale

După prezentarea unor simulări semnificative pentru modelul icircn buclă icircnchisă cicircteva concluzii și

probleme deschise sunt enumerate

Icircn lucrarea [182015] Assessing stability for systems displaying transport and propagation

phenomena controlul şi stabilizarea sistemelor care icircncorporează fenomene de transport şi de

propagare conduc la probleme cu condiţii iniţiale pe frontieră non-standard se pot găsi aici

ecuaţii ordinare diferenţiale dar şi ecuaţii integrale de tip Volterra Printre aplicaţiile unor astfel

de modele putem cita reactoarele nucleare circulante bioreactoarele tubulare generarea

combinată de energie electrică şi termică centralele hidroelectrice icircn cazul icircn care au loc

fenomene de tipul loviturii de berbec pe galeriile de apă etc Stabilizarea şi controlul unor astfel

de structuri pot fi descrise icircntr-un mod formal cu condiţia ca o funcţională Liapunov-candidat să

poată fi dedusă identitatea energiei este un instrument valoros pentru acest scop Dacă totuşi

vom căuta de asemenea o dovadă riguroasă a proprietăţilor de stabilitate atunci este necesar să

se definească sistemele dinamice asociate modelelor matematice menţionate mai sus Există mai

multe moduri de a face acest lucru pentru a verifică condiţiile de problema corect pusa ale lui

Hadamard prin asocierea unui model de validare suplimentară cum ar fi existenţa unor multimi

invariante O abordare interesantă bazată pe integrarea după caracteristici permite asocierea

unor ecuaţii funcţionale şi stabilirea unei corespondenţe injective icircntre soluţiile cele două obiecte

matematice astfel definite Icircn acest fel proprietăţile matematice deduse pentru un obiect

matematic sunt proiectate din nou pe celălalt Abordarea poate fi aplicată pe unele dintre

modelele menţionate anterior care apar icircn domeniul controlului ingineresc

23

Icircn lucrarea [122015] Synchronization with propagation - the functional differential equations

structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de transmisie (de

exemplu un şir de vibratoare icircn cazul mecanic sau o linie de transport fără pierderi icircn cazul

electric) s-a dovedit a fi un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul structurilor complexe şi

sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o astfel de structură

reprezintă o generalizare a diverselor moduri de interconectare cu parametri localizati pentru

oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi şi fără distorsiuni de-a lungul liniilor de

transport a generat mai multe direcţii de cercetare icircn domeniile electric termic hidro şi ingineria

controlului ceea ce a dus la asocierea unor ecuații diferențiale funcţionale la problemele de baza

cu condiţii iniţiale pe frontieră Cercetarea de faţă se află la intersecţia direcţiilor menţionate mai

sus Se asociaza modelelor sisteme de ecuații diferențiale funcţionale - icircn majoritatea cazurilor

de tip neutru - şi se face uz de teoreme generale privind existenţa şi stabilitatea oscilaţiilor forţate

pentru ecuaţiilor diferenţiale funcţionale Provocările introduse de problemele analizate pentru

teoria generală sunt scoase icircn evidenţă icircmpreună cu implicațiile rezultatelor pentru diverse

aplicaţii

Icircn lucrarea [132015] From conservation laws to wave propagation and back - dynamics and

control icircn combined heatelectricity generation pornind de la unele lucrări de pionierat icircn

domeniul sistemelor de control cu parametri distribuiţi pentru turbine cu abur şi auxiliare

acestora a fost elaborat un model biliniar pentru turbine cu abur cu extracţie de abur şi conducte

lungi de abur Sinteza de control feedback a fost realizată cu ajutorul unei funcţionale

Liapunov de control de tip pătratic adecvată atacirct pentru sisteme cu parametri distribuiţi cacirct şi

pentru aproximarea lor cu parametri localizaţi Controlul sintetizat asigura stabilitatea globală a

soluţiei pentru starea de echilibru A fost observat mult mai tacircrziu că liniarizarea ecuaţiile de

propagare a undei de abur care stau la baza modelului reprezintă de fapt o versiune simplificată

liniarizată a legilor de conservare a fluxului isentropic Urmacircnd această remarcă şi avacircnd icircn

vedere recentele progrese icircn controlul sistemelor descrise de legi de conservare modelul de

generare combinată de energie electrică şi căldură este rescris ca sistem care este liniar icircn

control icircn consecinţă problema stabilizării feedback necesită de asemenea o reexaminare

Icircn capitolul de carte [242015] Models and Stabilization for Mechanical Systems with

Propagation and Linear Motion Coordinates se porneşte de la două probleme de control de

referinţă care sunt destul de similare ca modele matematice macaraua cu cablu flexibil şi

coloana marină flexibilă Un model unificat pentru aceste obiecte controlate se obţine prin

aplicarea unei versiuni adaptate a principiului variational a lui Hamilton Acestui model i se

asociază o aşa numită identitate energie care sugerează o funcţională Liapunov care icircncorporează

o integrală a sistemului Această funcţională este utilizată pentru sinteza comenzii feedback

Pentru a demonstra stabilitatea sistemului cu buclă icircnchisă se asociază un sistem de ecuații

diferențiale funcţionale de tip neutru pentru care atacirct teoria de baza (existenţa unicitate

dependenţă continuă de date) cacirct şi teoria stabilităţii sunt cunoscute Se discută de asemenea icircn

ce condiţii stabilitatea asimptotică poate fi dovedită cu ajutorul principiul invariantei Barbaşin-

Krasovskii-LaSalle

Icircn lucrarea ldquoDelays Nonlinearity Synchronizationrdquo ([72016][152016]) un model destul de

comun al sincronizării este reprezentat de mai multe oscilatoare locale cuplate la un mediu de

transport (eventual distribuite) Acest model se duce icircnapoi pacircnă la Huygens Icircn cazul icircn care

mediul de transmisie este reprezentat de o structură de parametri cu o dimensiune (vibratoare de

24

tip coardă icircn cazul mecanic sau linie de transmisie electrică pentru sistemele electrice) niște

ecuații diferențiale funcționale pot fi asociate prin integrarea de-a lungul caracteristicile Icircn

consecintă sincronizarea celor două oscilatoare locale poate fi analizată ca o problemă cu

oscilații forțate pentru ecuații diferențiale funcționale Icircn această lucrare două LC oscilatoare

neliniare locale sunt considerate că fiind conectate la o linie de transmisie fără pierderi LC de

lungime infinită Acesta este un analog electric al cazului de tip Huygens icircn care două pendule

neliniare sunt cuplate la o coardă vibrantă

Lucrarea bdquoSynchronization with Propagation - the Functional Differential Equationsrdquo ([82016])

prezinta structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de

transmisie uni-dimensional (de exemplu un coardă vibrantă icircn cazul mecanic sau o linie de

transport fără pierderi icircn cazul electric) un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul

structurilor complexe și sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o

astfel de structură reprezintă o anumită generalizare a diferitelor moduri de interconectare cu

parametri concentraţi pentru oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi de-a lungul

liniilor de transmisie fără distorsiuni a generat mai multe cercetări icircn domeniul electric termic

hidro si ingineria controlului ceea ce duce la asocierea unor ecuații diferențiale funcționale la

problemele de bază cu condiţii initiale şi la limită Cercetarea de față se realizează la intersecția

dintre direcțiile menționate mai sus Se asociaza la modelele de pornire niste ecuații diferențiale

functionale - icircn cele mai multe cazuri de tip neutru - și se face uz de teoreme generale pentru

existență și stabilitate a oscilatiilor fortate pentru ecuații diferențiale functionale Dificultăţile

introduse de problemele analizate pentru teoria generală sunt importante ca si implicarea

rezultatelor pentru diverse aplicații

5 Estimarea parametrilor modelelor matematice cu specificitate pentru pacienti

individuali utilizand date genomice publice Analiza datelor genomice publice si

determinarea principalelor subclase ale bolii Corelarea raspunsului la tratament cu

determinari genomice

Articolul [102012] ldquoMultirelational consensus clustering with nonnegative decompositionsrdquo

dezvolta un algoritm de clustering multirelational cu consens bazat pe descompuneri non-

negative care sunt cunoscute ca produc grupari mai rare si mai usor interpretabile decat alti

algoritmi Se aplica acest algoritm pentru analiza simultana a celor mai mari seturi de date de

expresie genica pentru leucemie si respectiv hematopoieza normala pentru a dezvolta o

caracterizare genomica mai cuprinzatoare a eterogenitatii leucemiilor icircn raport cu 38 de stari

celulare ale hematopoiezei normale Icircn mod suprinzator se obtin programe de expresie genica

complexe care implica un număr ridicat de factori de transcriptie a caror analiza detaliata ar

putea ajuta icircn dezvoltarea unor tratamente personalizate

Icircn lucrarea [112012] ldquoUnsupervised analysis of leukemia and normal hematopoiesis by joint

clustering of gene expression datardquo si icircn lucrarea [152012] ldquoUnsupervised multirelational

learning in genomics Applications to the joint analysis of leukemia and normal hematopoiesisrdquo

se integreaza cele mai mari seturi de date de expresie genica pentru leucemie si respectiv

hematopoieza normala cu scopul descoperirii principalelor module genice implicate icircn

hematopoieza normala precum si icircn diferitele subtipuri de leucemie Utilizand un algoritm de

clustering simultan cu consens s-a reusit stabilirea unei relatii icircntre subtipurile principale de

25

leucemie si celulele lor de origine (intr-un mod nesupervizat) Icircn vreme ce modulele

corespunzatoare hematopoiezei normale sunt implicate si ele icircn leucemii care afecteaza tipurile

respective de celule abordarea din acest articol a determinat si o serie de module specifice

leucemiilor cu gene avand un rol cunoscut icircn leukemogeneza

Icircn lucrarea [62014][122014] ldquoExtracting Significant Sample-Specific Cancer Mutations Using

Their Protein Interactionsrdquo se prezinta o metodă de analiză comună pentru mutatii si date de

expresie genica folosindu-se informatii despre proteine care sunt extrem de interconectate la

nivel de interactiune proteina-proteina ( interactiuni pp ) Metoda este aplicata setului de date

pentru leucemie mieloidă acută (LMA) Avacircnd icircn vedere incidenta scazuta a celor mai multor

mutații icircn aproape toate tipurile de cancer precum și eterogenitatea semnificativa inter-pacient a

mutatiilor determinarea adevăratelor mutații cauzale pentru fiecare pacient icircn parte rămacircne una

dintre cele mai importante provocări pentru diagnosticarea cancerului personalizata si terapie

Sunt necesare mai multe metode automate pentru determinarea acestor mutații semnificative

pentru fiecare pacient icircn parte Icircn acest scop metoda exploatează două tipuri de informații

contextuale (1) interacțiunile pp din gene mutante precum și (2) corelatiile lor potențiale cu

clustere de expresie a genelor Utilizarea de interacțiuni pp se bazează pe constatarea noastră că

cele mai multe mutatii LMA au tendința de a afecta netrivial clicile de interactiune ale

proteinelor

Icircn comunicarea bdquoEstimation of parameters in a mathematical model of cell competiton in CMLrdquo

([122016]) cu ajutorul unor date experimentale estimăm valori realiste pentru parametrii cei mai

semnificativi care influentează evoluția bolii icircn timpul tratamentului cu imatinib ai unui model

DDE ce descrie interacțiunea dintre celulele sănătoase și leucemice icircn Leucemia Mieloida

Cronică Pentru fiecare pacient sunt disponibile numărul de leucocite și rezultatele RT-PCR

(Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction) care sunt utilizate pentru a determină

procentul BCR-ABLABL Principalele dificultăti care trebuie depăsite sunt legate de faptul că

datele experimentale disponibile sunt rare numărul de celule stem nu sunt măsurate și acuratețea

datelor este slabă Pentru a se realiză acest lucru sunt utilizați algoritmi pentru problemă celor

mai mici pătrateneliniară Comparacircnd evoluția dată de model cu datele experimentale estimările

numerice ale parametrilor care nu pot fi măsurate sunt derivate Astfel modelul matematic poate

fi validat Pentru aceste valori ale parametrilor se calculează stările de echilibru ale sistemului

Stabilitatea lor este analizată și interpretată din punct de vedere medical

Icircn articolul bdquoParameter estimation and sensitivity analysis for a mathematical model with time

delays of leukemiardquo ([192016]) se consideră un sistem de ecuații neliniare diferențiale de

icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre trei populații de celule concurente sănătoase

leucemice și celulele T anti-leucemie implicate icircn leucemia mieloida cronică (LMC) sub

tratament cu Imatinib Scopul acestei lucrări este de a stabili care dintre parametrii modelului

sunt cei mai semnificativi ca influența icircn succesul sau eșecul remisiei leucemiei sub tratament

folosind o analiză de sensitivitate a parametrilor modelului Scopul nostru este de a estima

valorile reale ale celor mai semnificativi parametri ai modelului care afectează evoluția LMC icircn

timpul tratamentului Imatinib cu ajutorul unor date experimentale Pentru acești parametri stările

de echilibru se calculează și stabilitatea lor este analizată și biologic interpretată

26

6 Obţinerea unor rezultate teoretice asupra unor ecuaţii cu derivate parţiale si a

incluziunilor diferenţiale

O direcție de cercetare teoretică din cadrul proiectului se referă la obținerea de rezultate

calitative pentru soluțiile incluziunilor diferențiale Icircn cadrul acestei tematicii se disting mai

multe componente

1 Rezultate de existența a soluțiilor monotone pentru o incluziune diferențială de ordinul al

doilea cu memorie avacircnd o perturbație de tip Caratheodory icircn cazul icircn care multifunctia

care definește incluziunea diferențială este superior semicontinua cu valori compacte și

conținută icircn subdiferentiala Frechet a unei funcții V -convexe de ordinul al doilea

2 Rezultate de existența de tip Filippov pentru diverse probleme la limită și probleme

Cauchy definite de diferite clase de incluziuni diferențiale fractionale fractionale

semiliniare Aceste rezultate au fost obținute pe de o parte folosind tehnici de punct fix

iar pe de altă parte utilizacircnd tehnică originală a lui Filippov

3 Condiții suficiențe de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

pentru o incluziune diferențială fracțională respectiv pentru o incluziune neliniară

4 Proprietăți topologice ale mulțimii soluțiilor pentru diverse clase de incluziuni

diferențiale Rezultatele obținute privesc icircn special conexiunea prin arce a mulțimii

soluțiilor și faptul că mulțimea selecțiilor corespunzătoare unei soluții formează o

mulțime retracta a spațiului funcțiilor integrabile

Toate rezultatele obținute au extins sau au ameliorat rezultate existente icircn literatură de

specialitate

Icircn lucrarea [12011] ldquoA note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusionrdquo s-a demonstrat existenta solutiilor monotone pentru o incluziune

diferentiala de ordinul al doilea cu memorie avand o perturbatie de tip Caratheodory icircn cazul icircn

care multifunctia care defineste incluziunea diferentiala este superior semicontinua cu valori

compacte si continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii V -convexe de ordinul al doilea

Acest rezultat este motivat de o lucrare recenta AG Ibrahim and FAladsani Monotone

solutions for nonconvex functional differential inclusion of second order with Caratheodory

perturbation Le Matematiche 65 2010 127-150 icircn care un rezultat similar este obtinut icircn cazul

icircn care functia V este presupusa convexa Rezultatul lui A Cernea relaxeaza ipoteza de

convexitate a functiei V care apare icircn lucrarea mai sus mentionata icircn sensul ca multifunctia este

presupusa a fi continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii -convexe de ordinul al doilea

Cum multimea functiilor convexe este continuta strict icircn multimea functiilor -convexe de

ordinul al doilea rezultatul generalizeaza rezultatul citat anterior

Articolul [32012] ldquoOn the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusionsrdquo stabileste cateva teoreme de existenta de tip Filippov pentru solutiile

incluziunilor diferentiale semiliniare fractionale ce implica derivata fractional a lui Caputo icircn

spatii Banach

Icircn lucrarea [82012] ldquoA note on the existence of solutions for some boundary value problems of

fractional differential inclusionsrdquo se studiaza existenta solutiilor incluziunilor diferentiale

27

fractionale de ordin q cu 1 lt q le 2 cu familii de conditii la frontiera inchise sau mixte Se

stabilesc rezultatele de existenta de tip Filippov icircn cazul hartilor ldquoset-valuedrdquo nonconvexe

Lucrarea [92012] ldquoOn controllability for fractional differential Inclusionrdquo analizeaza o

incluziune diferentiala fractionala icircn care e folosita derivata fractionala a lui Caputo Se obtine

astfel o conditie suficienta pentru controlabilitatea h-locala de-a lungul unei traiectorii de

referinta Pentru a ajunge la acest rezultat se utilizeaza liniarizari convexe ale incluziunii

diferentiale fractionale

Lucrarea [52013] ldquoOn the solution set of a fractional differential inclusionrdquo analizeaza o

problema Cauchy pentru o incluziune diferențială fracțională de ordin α (1 2] care implică o

hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De

asemenea se demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei

considerate este considerat o multime retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Lucrarea [62013] ldquoSome Remarks on a Multi Point Boundary Value Problem for a Fractional

Order Differential Inclusionrdquo se studiaza o problema la limita cu mai multe valori pentru o

incluziune fracțională diferențială care implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Se stabileste o

conditie de existență de tip Filippov și se demonstreaza conectivitatea arcelor pentru multimea

soluțiilor problemei luate icircn considerare

Icircn lucrarea [72013] ldquoFilippov lemma for a certain differential inclusion of fourth orderrdquo se

consideră o problemă la limită pentru o incluziune diferentiala nonconvexa de ordinul patru și

se stabilesc cateva rezultate de existentă de tip Filippov pentru această problemă

Icircn lucrarea [82014] ldquoA topological property of solution sets of semilinear differential

inclusionsrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferențială semiliniară care

implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă și se demonstreaza că multimea selecțiilor

corespunzătoare soluțiilor problemei considerate este o multime retracta a spațiul funcțiilor

integrabile pe un interval nelimitat Un rezultat similar este prevăzut pentru o clasă de incluziuni

diferențiale de ordinul al doilea

Icircn lucrarea [172013] ldquoOn the solutions for a class of nonlinear differential inclusionsrdquo se

consideră o incluziune diferențială neliniară și se demonstrează că multimea accesibilă unei

anumite incluziuni variațtionale este un con derivat icircn sensul Hestenes fata de mulțimea

accesibilă corespunzatoare incluziunii diferențiale inițiale Acest rezultat permite să se obțină o

condiție sufficientă de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

Icircn lucrarea [182013][112014] ldquoOn the existence of solutions for a nonlinear differential

inclusionrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferentială neliniară icircn spații

Banach separabile și nonseparabile care satisfac condiții de tip Filippov și se obțin mai multe

rezultate de existență

Icircn lucrarea [192013] ldquoOn controllability for a nonlinear differential inclusionrdquo se consideră o

includere diferențială neliniară și se obțin condiții suffciente pentru o controlabilitate h-locală

de-a lungul unei traiectorii de referință Pentru a obține acest rezultat se folosesc linearizari

convexe ale incluziunii diferentiale neliniare Mai precis se arată că incluziunea diferențială

neliniară este h-local controlabilă icircn jurul unei soluții z dacă o anumită incluziune liniarizată este

λ-local controlabilă icircn jurul soluției nule pentru fiecare λ δh(z(T)) icircn care δh denotă Jacobianul

generalizat Clarke al functiei Lipschitz locale h

28

Lucrarea [52014] ldquoOn a fractional integro-differential inclusionrdquo analizeaza o problema Cauchy

pentru o incluziune integro-diferențială de ordin α (1 2] care implică o hartă cu valori multimi

nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De asemenea se

demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei considerate este o

retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Icircn lucrarea [102014] ldquoOn the existence of solutions for a Fredholm-type integral inclusionrdquo se

considera o incluziune integrala de tipul Fredholm si se obtin mai multe rezultate de existenta

prin utilizarea unor teoreme de punct fix adecvate

Icircn lucrarea [92014] ldquoOn controllability for Sturm-Liouville type differential inclusionsrdquo se

considera o incluziune diferentiala de ordinul doi si se obtin conditii suficiente pentru o

controlabilitate h-locala de-a lungul traiectoriei de referinta

Icircn articolul [202014] ldquoSome topological properties of the solution set of a fractional integro-

differential inclusionrdquose studiaza incluziuni fractionale integro-diferentiale de

forma unde

este o derivata fractionala de tip Caputo este o hartă ldquoset-valuedrdquo si

este un operator neliniar integral Volterra

cu o functie data Se demonstreaza conexiunea prin arce a

multimii solutiilor cind harta set-value este Lipschitz icircn a doua si a treia variabila Mai mult icircn

asemenea conditii se stabileste o proprietate topologica mai generala asupra multimii de solutii

Icircn lucrarea [182014][142015] ldquoNoncontrollability for the Colemann-Gurtin model in several

dimensionsrdquo se demonstreaza ca pentru orice nucleu neted modelul corespunzator Colemann-

Gurtin icircn mai multe dimensiuni spatiale nu poate fi controlat la 0

Articolul [12015] ldquoFilippov Lemma for A Class of Hadamard-Type Fractional Differential

Inclusionsldquo studiază o clasă de incluziuni fracţionale integro-diferenţiale cu condiţii pe frontieră

integrale şi stabileşte un rezultat de existenţă icircn cazul unei hărţi cu valori mulţimi convexe

Icircn lucrarea [22015] Continuous Selections of Solution Sets of Fractional Integro-Differential

Inclusions autorul folosind rezultatele Bressan-Colombo cu privire la existenţa unor selecţii

continue de multifunctii semicontinue inferior cu valori decompozabile demonstrează o versiune

continuă a teoremei Filippov pentru o incluziune integro-diferenţial fracţională care implică

derivată fracţională a lui Caputo Acest rezultat permite obţinerea unei selecţii continue a soluţiei

mulţime a problemei icircn cauză

Icircn articolul [32015] ldquoOn the Solutions of Some Semilinear IntegrondashDifferential Inclusionsrdquo

autorul consideră problemele Cauchy asociate incluziunilor integro-diferenţiale de ordinul icircntacirci

şi doi semiliniare icircn spaţii Banach separabile şi stabileşte cicircteva rezultate de existenţa Filippov

Scopul posterului [222015] ldquoControllability for the vibrating string equation with Neumann

boundary conditionsrdquo este studiul controlabilităţii pentru o problema mixtă Neumann pentru

coardă vibranta şi articolul [162015] ldquoControllability for the Mixed Neumann Problem for the

Vibrating String Regularity Resultsrdquo prezintă două rezultate de regularitate care sunt importante

icircn studiul controlabilităţii acestei probleme Neumann pentru coarda vibrantă

29

Icircn articolul ldquoOn the existence of solutions for a nonconvex hyperbolic differential inclusion of

third orderrdquo ([42016]) sunt stabilite cicircteva teoreme de existența de tip Filippov pentru soluțiile

la o problemă Darboux asociată cu o incluziune diferențială hiperbolică de ordinul trei

Ecuațiile diferențiale cu maximum s-au dovedit a fi instrumente puternice icircn modelarea multor

probleme fizice sisteme cu reglare automată probleme din teoria controlului care corespund

unei deviații maximale a cantitătii reglate etc

Icircn lucrarea Existence results for differential inclusions with maxima ([142016]) se studiază o

problemă la limită asociată unei incluziunei diferentiale de ordinul doi cu maximum Mai multe

rezultate ale existenței sunt obținute prin utilizarea unor teoreme adecvate de punct fix atunci

cacircnd partea dreaptă are valori convexe sau non convexe

7 Studiul unor modele matematice noi Contributii in domeniul sintezei controlului

optimal

Lucrarea [72012] ldquoAnalysis of the dynamics of a delay system modeling a longitudinal flightrdquo

se concentreaza pe studiul oscilatiilor induse de pilot (PIO) intr-un zbor longitudinal Fenomenul

PIO este rezultatul interactiunii dintre miscarea avionului si pilot PIO sunt deseori prezente icircn

conditiile finalului de zbor Utilizand teoria calitativa a ecuatiilor diferentiale cu intarziere este

considerat un model conventional cu intarziere icircn timp si este analizata stabilitatea punctului de

echilibru Se arata ca apare un ciclu limita printr-o bifurcatie Hopf

Un lucrarea [32013] ldquoNew stabilization and tracking control laws for electrohydraulic

servomechanismsrdquo sunt prezentate unele legi de control neliniare pentru un model matematic de

ordinul cinci reprezentativ pentru un servomecanism electrohidraulic (EHS) Intrinsec modelul

matematic EHS are mai multe neajunsuri caz critic pentru stabilitate ldquorelative degree defectrdquo și

comutație (ldquoswitchingrdquo) de tip neliniaritate neneteda Icircn primul racircnd sinteza controlului este

abordată icircn cadrul așa numitei forme canonice Malkin pentru un caz critic icircn teoria stabilitătii

din perspectivă celor două paradigme că problemă de reglare sau de stabilizare și că problemă

de urmărire Icircn prima parte a lucrării problemă de stabilizare este rezolvată și o lege de control

de stabilizare de tip geometric este proiectată și apoi ilustrată prin simulări numerice Icircn

continuare soluția controlului de stabilizare este extinsă că și control geometric pentru problemă

de urmărire la un EHS dar avacircnd icircn vedere dificultatea extremă a problemei soluția propusă

functionează doar că o ipoteză bine confirmată de simulări numerice Icircn acest context a fost

stabilită importantă răspunsului dinamic al servovalvei electrohidraulice definită Icircn timp

constant pentru a asigură o robustețe parametrică rezonabilă a legii de control Icircn afară de

abordarea de control geometric problemă de urmărire la un EHS a fost rezolvată prin utilizarea

sintezei ldquobackstepping ldquo de asemenea validată prin simulări numerice

Icircn lucrarea [42013] ldquoNew Results on the Problem of the Stabilization of Equilibria for Models of

Electrohydraulic Servoactuatorsrdquo sinteza de control pentru servomecanisme electrohidraulice

(EHSA) este realizată folosind elemente de teoria controlului geometric Bazata pe o teoremă de

tip Malkin pentru sisteme cu comutare de ecuații diferențiale ordinare existența feedback-ul de

stabilizare a controlului este demonstrata icircn cazul specific al EHSAs atunci cacircnd gradul relativ

30

al sistemului de control neliniar este cu o unitate mai mic decacirct ordinul a sistemului

Demonstratia are la baza transformările de coordonate care aduc sistemul la o formă canonică

Lucrarea [202013] ldquoNicholsonrsquos blowflies equation and a delay independent Aizerman

problemrdquo se ocupa de ecuația Nicholson care descrie dinamica populației interesanta deoarece

acesta este un exemplu simplu de ecuații cu icircntacircrziere icircn care icircntacircrzierea apare icircn mod natural icircn

model ca o consecință a fenomenului (aici biologic) Rezultatul principal al lucrării este

răspunsul pozitiv la conjectura asociată Aizerman independenta de icircntacircrziere

Icircn lucrarea [212013] ldquoStability and Control of Systems with Propagation Phenomenardquo se

analizeaza controlul sistemelor cu parametrii distribuiti icircn dimensiune unu Modelul matematic

este dat de probleme inițiale mixte la limita pentru ecuații hiperbolice cu derivate parțiale icircn două

dimensiuni Controlul este efectuat lafrontieră fiind descris de ecuații diferențial ordinare pentru

dinamicacomenzilor Două sunt problemele standard pentru astfel de sisteme icircn special icircn cazul

neliniar problema este bine pusă icircn sensul lui Hadamard (existenta unicitate si dependenta

continuă de date ) și stabilitatea starilor de echilibru - o proprietate orientata pe control Icircn timp

ce sinteza feedbackului de control poate fi realizata la nivel formal validarea modelului rezultat

cu buclă icircnchisă precum și stabilitate lui trebuie să fie analizate cu rigoarea matematică

necesara ceruta de teoria ecuatiilor cu derivate partiale Se arată cum abordări diferite cunoscute

din fundamentele ecuatiilor cu derivate partiale pot fi folosite pentru a obține proprietățile

necesare

Lucrarea Feedback control for the nuclear reactors ([52016]) consideră modelul standard de

reactor nuclear cu dinamica zonei active pointwise impreună cu dinamica circuitelor exterioare

ale reactorului icircn versiunea linearizata Sunt prezentate cacircteva funcții Lyapunov și teoremele de

stabilitate corespunzătoare Aceste funcții Lyapunov pot fi utilizate icircn sintetiza controlerelor de

feedback pentru alimentarea reactorului Două cazuri-funcția Lyapunov de control și controlul icircn

modul de alunecare-sunt luate icircn considerare Se arată că aceleași funcții Lyapunov utilizate icircn

sinteză pot fi utilizate pentru a obține stabilitatea icircn buclă inchisă reactor-controler

Metoda de integrare de-a lungul caracteristicilor s-a dovedit a fi destul de fructuoasă pentru

analiza calitativă a sistemelor fizice și inginerești descrise de clase mari de ecuatii cu derivate

partiale de tip hiperbolic icircn planul (timp și o dimensiune spațială) cu caracteristici reale

Icircn lucrarea On functional differential equations associated to controlled structures with

propagation [62016] este prezentată o trecere icircn revistă a acestor modele conform abordării

menționate mai sus Mentionam modelele care descriu fenomene de transport (de exemplu

reactoare cu combustibil nuclear și reactoarele tubulare ale biotehnologiei) și a fenomenelor de

propagare (de exemplu linii electrice de transmisie cum ar fi waveguides sau apa abur și

conducte de gaz) Icircn primul caz (fenomene de transport) există o singură undă inainte

(progresivă) datorită faptului că există o singură familie de caracteristici care sunt icircn creștere Icircn

al doilea caz (icircnmulțire) trebuie combinate ambele unde icircnainte (progresive) și icircnapoi

(reflectate) Icircn cazul neliniar sistemele cu legi de conservare aparțin ambelor categorii Integrarea

de-a lungul caracteristicilor permite asocierea unor sisteme de ecuații (diferențiale) funcționale

corespondența dintre soluțiile cele două obiecte matematice este injectiva (problema valorii

limită pentru ecuațiile diferențiale parțiale și ecuațiile funcționale) Icircn acest fel soluțiile clasice

continue și discontinue pot fi analizate din punct de vedere al condiţiilor de problemă corect pusă

icircn sens Hadamard existența unor mulţimi invariante și stabilitateDiferitele ecuații funcționale

31

astfel introduse sunt obiecte matematice interesante ele icircnsele cum ar fi ecuațiile neutre

diferențiale funcționale care apar icircn propagarea undelor

Lucrarea ldquoStability analysis for a delay differential equations model of a hydraulic turbine speed

governorldquo ([172016]) icircși propune să modeleze comportamentul dinamic al unui regulator de

viteză pentru o turbină hidraulică cu ajutorul unui model matematic asociat Modelul matematic

neliniar nou introdus este format dintr-un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere (DDE) și va

fi comparat cu unele deja existente care utilizează ecuații diferențiale ordinare (ODE) Un nou tip

de neliniaritate este introdus prin icircntacircrzierea icircn timp Icircntacircrzierile pot caracteriza diferite condiții

de funcționare ale regulatorului de viteză De exemplu se poate icircntacircmpla ca deplasarea suveică a

amplificatorului hidraulic să fie blocată datorită impurităților de ulei din sistemul de alimentare

cu ulei și astfel amplificatorul hidraulic are o icircntacircrziere de timp Este realizata analiza stabilităţii

echilibrelor modelului pentru sistemul de control hidraulic Simulările numerice sunt prezentate

pentru a ilustra caracteristicile noului model icircn comparație cu cel clasic

8 Alte modele biologice

Icircn lucrarea [112015] Mathematical model describing the thyroids-pituitary axis with

distributed time delays icircn hormone transportation se prezintă un model matematic care descrie

axa hipotalamus-hipofiză-tiroidă icircn boală autoimună tiroiditei (Hashimoto) Deoarece există o

separare spaţială icircntre tiroidă şi hipofiză icircn corp este nevoie de timp pentru transportul de

tiotropina şi tiroxină icircntre aceste glande Astfel icircn model icircntacircrzierile de timp distribuite sunt

considerate ca fiind atacirct nuclee slabe cacirct şi Dirac Modelul cu icircntacircrziere este analizat icircn ceea ce

priveşte comportamentul de stabilitate şi apariţia bifurcaţiilor Ultima parte conţine unele

simulări numerice pentru a ilustra eficacitatea rezultatelor şi concluziilor autorilor

Icircn prezentarea [212015] Hopf bifurcation analysis for the model of the hypothalamic-pituitary-

adrenal axis with distributed time delay autorii analizează modelul matematic al axei

hipotalamus-hipofiză-glanda suprarenală Deoarece există o separare spaţială icircntre creier unde

sunt situate hipotalamusului şi hipofiza şi rinichi unde sunt situate glandele suprarenale este

nevoie de timp pentru transportul de hormoni icircntre glande Astfel icircntacircrzierile de timp distribuite

sunt considerate icircn model ca nuclee slabe şi Dirac Modelul descris de un sistem de ecuații

diferențiale neliniar cu icircntacircrziere distribuită este analizat icircn ceea ce priveşte comportamentul la

stabilitate şi bifurcare Mai mult decacirct atacirct este simulat şi comportamentul modelului cu ecuații

diferențiale fracţionale

Icircn lucrarea ldquoStability of a systemic degeneration model in schizophrenia with memoryrdquo

([132016]) este analizat un model matematic de degenerare sistemică icircn schizofrenie icircn cazul icircn

care se introduce intacircrzierea icircn timp distribuită Se consideră ambele tipuri de nuclee slab și

Dirac Modelul descris de un sistem differential neliniar este analizat icircn ceea ce privește

comportamentul de stabilitate și bifurcațiile Ultima parte conține unele simulări numerice

pentru a ilustra calitatea rezultatelor Mai mult comportamentul modelului fracțional este

evaluat

Lucrarea ldquoThe stability analysis of a hypothalamic pituitary adrenal axis model with inclusion of

the glucocorticoid receptor and memoryrdquo ([182016]) analizează un model al axului hipotalamo-

hipofizo-suprarenalian (HPA) care include receptorul glucocorticoid icircn glanda pituitară Din

32

cauza separării spațiale dintre hipotalamus glandă pituitară și glandele suprarenalese icircntroduc

icircntacircrzieri distribuite Existența punctului de echilibru pozitiv este dovedită și este realizată o

analiză de stabilitate locală cu mai multe tipuri de nuclee de icircntacircrziere De asemenea modelul

fracțional este luată icircn considerare Ultima parte conține unele simulări numerice pentru a ilustra

eficacitatea descoperirile noastre teoretice

6 Seminarul interdisciplinar de modelare matematica și biologie moleculara icircn domeniul

leucemiilor

Icircn cadrul proiectului s-a desfăşurat un seminar ştiinţific de cercetare icircn cadrul căruia membrii

echipei de cercetare au prezentat rezultatele cercetărilor proprii şi rezultate recente din literatura

de specialitate legate de tematica proiectului urmărindu-se şi crearea unei echipe

interdisciplinare care să permită realizarea obiectivelor proiectului Seminarul interdisciplinar de

modelare matematică şi biologie moleculară icircn domeniul leucemiilor s-a desfăşurat pe toată

durata proiectului la Institutul Clinic Fundeni Departamentul de Hematologie şi Transplant

Medular si la Politehnica Bucuresti Icircn cadrul seminarului icircn perioada octombrie 2011-octombrie

2016 au fost abordate următoarele tematici (lista detaliată a prezentărilor se află icircn Anexa 2)

Aspecte biologice și medicale Celulă stemndashconcept general Celulă stem hematopoietica

Hematopoieză normală Hematopoieză leucemica Leucemia Mieloida Cronică ndash model de

studiu Diviziunea asimetrică Un model recent de hematopoieză Acțiunea sistemului

imunitar suport biologic Principiile biologice ale acțiunii sistemului imunitar Mecanismele

interacțiunii dintre sistemul imunitar și celule leucemice Mecanismele interacțiunii dintre

sistemul imunitar și celulele leucemice Influența tratamentului inclusiv asupra sistemului

imunitar

Aspecte legate de modelarea matematică Ecuații diferențiale cu icircntacircrziere și modelarea

matematică a procesului de hematopoieză Modelarea tratamentului icircn LMC Tratamentului

leucemiilor și modelarea rezistenței Legea Goldie-Coldman Farmacokineza icircn

administrarea Imatinib Un model de tratament cu control optimal Modelarea matematică a

celulelor T icircn leucemii Model cu feedback pentru interacția sistem imunitar ndash leucemii

Modele ale competiției dintre specii Un model matematic al competiției pentru spațiu

dintre celulele sănătoase și cele bolnave icircn compartimentul celulelor stem Valorile

parametrilor pentru un model care ia icircn considerare acțiunea sistemului imunitar icircn

leucemii Rolul anumitor parametri ai modelelor de dinamică celulară pentru existența unor

bifurcații și stabilitatea ciclurilor limită Algoritmi și metode numerice pentru studiul

stabilitătii echilibrelor icircn sistemele cu icircnticircrzieri multipleModele noi care integrează acțiunea

sistemului imunitar icircn leucemii competiția dintre celule sănătoase și cele bolnave (stem și

mature) și influența tratamentului Rolul anumitor parametri icircn stabilitatea echilibrelor

sistemelor dezvoltate

Datele experimentale disponibile Corelarea datelor de expresie a genei BCR-ABL cu tabloul

clinic al pacienților Rezultate ale tratamentului leucemiilor și modelarea rezistenței la

tratament Actualizarea bazei de date CML cu date clinice și determinări ale expresiei

genice a BCR-ABL cu evoluția pacienților icircn anul 2015 Procesarea datelor din bază de date

pentru estimarea parametrilor modelelor Studiul comparativ al expresiei genice icircn leucemii

33

și hematopoieză normală Evaluarea și interpretarea datelor de expresie genica și observații

Procesarea datelor din baza de date CML și interpretarea rezultatelor

6 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie d baza de

date icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei

cronice sau acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări

genomice

Baza de date pentru LMC (Leucemie Mieloidă Cronică) de la Departamentul de Hematologie şi

Transplant Medular Institutul Clinic Fundeni conţine peste 1580 de probe (măsurători ale

nivelului de expresie al BCR-ABL şi date clinice) de la pacienţi trataţi icircn perioada 2007-2015

Mai jos sunt cacircteva statistici despre evoluţia şi structura informaţiilor conţinute icircn această baza

de date

bull 828 (2013) -gt 1580 de probe

bull 141 (2013) -gt 314 pacienți monitorizați de diagnostic

bull 413 (2013) -gt 675 pacienți cu cel puțin o proba

bull 60 (2013) -gt 148 de pacienți cu cel puțIcircn trei probe

bull 39 (2013) -gt 109 pacienți cu cel puțin patru probe

bull 27 (2013) -gt 87 de pacienti cu cel puțin cinci probe

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib 218

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib (concentrație constantă) 136

bull Numărul de pacienți tratați cu același medicament și aceeași concentrație 176

bull Numarul de pacienti la care s-a schimbat medicamentul și sau de concentrare 499

Datele din această baza de date vor fi folosite pentru a calibra parametrii modelelor matematice

dezvoltate Pentru a atinge acest obiectiv am selectat 52 de pacienţi care au fost urmăriţi de la

diagnostic fără transplant şi care au icircnregistrate cel puţin patru probe Caracteristicile acestor

pacienţi sunt prezentate icircn tabelele 1 şi 2 şi icircn figurile 9 si 10

Tabela 1 Caracteristicile celor 52 pacienţi selectaţi

Parameter Value

Number of selected patiens 52

Median age (range) 45(14-71)

Median WBC x 10^9L (range) 2211(286-53900)

Median platelets x 10^9L (range) 30139(3800-

350000) Median BCR_ABLABL (range) 472(000-10000)

Median hemoglobIcircn gdL (range) 1254(720-1690)

Number of patients () with

mutations

11(2115)

Number of patients () with b2a2

transcript

21(4038)

Number of patients () with b3a2

transcript

28(5385)

Number of patients () with b2a2 amp

b3b2 transcript

2(385)

34

Tabela 2 Structura grupului de pacienţi selectaţi după Răspunsul Molecular Major la

tratament (Major Molecular Response - Ratio of BCR-ABL to ABLlt=01)

Parameter Value

MMR lt 6

(months)

MMR gt 6

and lt 12

(months)

MMRgt12

(months)

Number of

selected patients 52 16 15 16

Median age

(range) 45(14-71) 43(22-71) 44(14-66) 47(25-67)

Median WBC x

10^9L (range)

2211(286-

53900) 17(3-151) 24(3-250) 20(3-275)

Median platelets

x 10^9L (range)

30139(3800-

350000)

47872(15900-

350000)

21204(3800-

83700)

24311(4700-

173300)

Median

BCR_ABLABL

(range)

472(000-

10000) 4(0-70) 5(0-61) 4(0-100)

Median

hemoglobin gdL

(range)

1254(720-

1690) 13(10-17) 12(8-15) 12(9-15)

Median

hematocrit

(range)

3724(2190-

4790) 39(31-48) 36(26-44) 36(27-45)

Number of

patients () with

utations

11(2115) 3(577) 2(385) 6(1154)

Number of

patients () with

b2a2 transcript

21(4038) 7(1346) 6(1154) 7(1346)

Number of

patients () with

b3a2 transcript

28(5385) 8(1538) 8(1538) 9(1731)

35

Figure 9 Răspunsul Molecular Major pentru cei 52 de pacienţi selectaţi

Figura 10 Un exemplu de evoluție a numărului de leucocite și a BCR-ABL pentru un pacient cu

MMR icircnainte de 6 luni

Au fost făcute icircncercări pentru a valida modelele şi pentru estimarea parametrilor folosind datele

experimentale Rezolvarea acestei probleme este dificilă deoarece există o serie de aspecte cum

ar fi

bull Datele experimentale disponibile sunt extrem de rare (măsurătorile sunt la mai mult de 3

luni şi simulările de modele sunt la nivel de zi)

bull Nu există măsurători icircn baza de date pentru numărul de celule stem

bull Nu sunt măsurate populaţiile de celulele canceroase pentru determinarea lor indirectă se

poate folosi procentul BCR-ABLABL care este măsurat

36

Datele disponibile icircn baza de date LMC care pot fi utilizate pentru a estima parametrii modelul

nostru sunt

bull BCR-ABL ABL ()

bull Numărul total de leucocite din sacircnge

Rezultatele preliminare sunt icircncurajatoare şi ne-am propus icircn viitor aplicarea unor metode

numerice pentru potrivirea parametrilor cei mai semnificativi ai modelului cu datele observate

7 Creşterea competenţei profesionale a tinerilor cercetători

Participarea la Scoala de vara a doctorandei Sorina Ghica cu tema ldquoModeacutelisation en

dynamique des populations et Eacutevolution organizata de CMAP Eacutecole Polytechnique INRIA

Lyon Scoala de vara s-a desfasurat la Londe les Maures Franta icircn perioada 6-14 Septembre

2012 si s-a adresat tinerilor cercetatori interesati de modelarea matematica modele deterministe

si probabiliste

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la modulul Modeling and estimation for

control din cadrul International Graduate School on Control 2013 Modulul a fost organizat de

European Embedded Control Institute la Universitatea din LrsquoAquila Italia și a fost susținut de

prof Emmanuel Witrant de la Universitatea rdquoJoseph Fourierrdquo GIPSA-lab Grenoble France

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta la National Genetics Reference Laboratory-

Wessex Salsbury Anglia privind noi teste genetice si diagnosticarea leucemiilor

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la un stagiu de cercetare la Politehnica din

Torino Torino Italia icircn perioada 04-13092014

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta privind noi teste genetice si diagnosticarea

leucemiilor Imperial College London Laboratorul de Biologie Moleculara icircn perioada

25092014-04102014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un stagiu de cercetare stiintifica icircn domeniul

metodelor numerice pentru sisteme de ecuații diferențiale cu intirziere Universitatea Claude

Bernard Lyon icircn perioada 2408-24092014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un curs de specializare icircn ecuații diferențiale cu

intirziere - Graduate Course in Delay Differential Equations Unversity of Vaxjo Vaxjo Suedia

icircn perioada 05-12102014

Alexandru Negrescu şi-a susţinut teza de doctorat Controllability study for heat memory type

equations icircn septembrie 2015

Doctoranda Irina Badralexi a participat la seminarul Dynamics of Multi-Level Systems ţinut la

Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems Dresda Germania icircn perioada

31052015-18062015 şi la colocviul THE FIRST ROMANIAN - TURKISH MATHEMATICS

COLLOQUIUM ţinut la Universitatea Ovidius Constanţa icircn perioada 14-18102015

Irina Badralexi şi-a susţinut teza de doctorat OSCILLATORY SOLUTIONS FOR DELAY

DIFFERENTIAL EQUATIONS WITH APPLICATIONS IcircN BIOLOGY (SOLUŢII

37

OSCILATORII PENTRU ECUAŢII DIFERENŢIALE CU IcircNTAcircRZIERE CU APLICAŢII IcircN

BIOLOGIE) icircn 15 septembrie 2016

Tinerii cercetători doctoranzi au participat la o serie de conferințe științifice sustinuți financiar

din fondurile proiectului după cum urmează

Sorina Ghica SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

Irina Badralexi CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi RomaniaXIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques

Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi Romania EMERGING TRENDS IN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

AlexandruNegrescu CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest RomaniaThe Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi Romania

Ana-Maria BordeiMathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA

2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

6

Philadelphia - Ph) Ca urmare a acestui proces o genă de fuziune provoacă producerea unei

proteine anormale tirozin kinaza numita BCR-ABL Cercetările din ultimele decenii au

demonstrat că BCR-ABL este cauza patogenezei LMC și că activitatea tirozin kinazei este

esențială pentru capacitatea BCR-ABL de a transforma celulele normale icircn celule hematopoietice

leucemice

Majoritatea cazurilor sunt diagnosticate icircntr-o fază cronica inițială caracterizată prin proliferarea

crescută a celulelor și acumularea de celule mieloide imature pe parcursul mai multor ani Dacă

nu sunt tratate cazurile de LMC progresează inevitabil către o fază accelerată șisau fază

blastică Tratamentul LMC a fost revoluționat de descoperirea unor inhibitori specifici ai tirozin

kinazei (TKI) care vizează oncoproteina BCR-ABL TKI inhibă selectiv acțiunea BCR-ABL și

icircn consecință reprimă activitatea tirozin kinazei Cel mai important TKI este Imatinib care are

un rezultat foarte bun icircn cazul icircn care tratamentul nu este icircntrerupt Medicamentul are o eficiență

terapeutică ridicată puticircnd avea ca efect remisia hematologică citogenetică și moleculară la cei

mai mulţi dintre pacienti Icircn ciuda acestor rezultate incurajatoare icircn tratamentul LMC o

problemă importantă este apariția rezistenței la tratamentul cu Imatinib la unii pacienți

Procesul de hematopoieză implicacircnd ciclul celular poate fi descris pricircntr-un model cu feedback

care utilizează ecuații diferențiale cu icircntacircrziere pentru a modela evoluția icircn timp a populațiilor

celulare implicate Un model mai realist ia icircn considerare interacțiunea dintre celulele bolnave și

cele sănătoase punand icircn evidenţă patru densități celulare care variază icircn timp (variabile de

stare) populația de celule bdquostem-likerdquosănătoase populația de celule mature sănătoase populația

de celule bdquostem-likerdquo leucemice și populația de celule mature leucemice Modelul propus

utilizează valori ale parametrilor specifice pentru celulele sănătoase și respectiv leucemice

Competiția icircntre celulele sănătoase și bolnave este introdusa icircn funcțiile Hill ce descriu

feedback-ul procesului de auto-reinnoire și de diferențiere Icircn acest caz al competiţiei feedback-

ul depinde de numărul total de celule (sănătoase și bolnave) Tratamentul poate fi introdus de

asemenea acționacircnd icircn mod special la apoptoza la auto-reinnoire și pe ratele de diferențiere

Dezvoltarea unui cadru matematic pentru a descrie principiile fundamentale care duc la inițierea

leucemiei și extinderea ei poate imbunatati o icircnțelegere cantitativă a biologiei cancerului

Modelele matematice pot fi folosite pentru a studia inițierea si progresul bolii precum și

răspunsurile la terapie Intelegerea dinamicii celulelor canceroase icircn timpul terapiei crează

premiza unor previziuni cantitative precise cu privire la succesul sau eșecul tratamentului

datorită rezistenței organismului la tratament

Un astfel de model model cu feedback care utilizează ecuații diferențiale cu icircntacircrziere (DDE)

pentru celule stem a fost inițiat de M C Mackey and L Glass Cacircnd modelul se concentrează pe

o singură linie de celule mature leucocite icircn cazul LMC trebuie să fie luate icircn considerare icircn

model două icircntacircrzieri și anume τ1 durata ciclului celular al celulelor stem și τ2 timpul necesar

pentru maturare O reprezentare schematică a acestor interacțiuni și a termenilor implicați este

prezentată mai jos icircn figura 1

7

Figura 1 O reprezentare schematică a interacțiunilor și a termenilor implicați icircn model

Evoluția icircn timp a populației de celule stem este dependentă de pierderile prin apoptoza

(moartea celulelor) și prin intrarea icircn ciclul celular (incluzacircnd toate tipurile de proliferare auto-

reinnoire diviziune asimetrică și diferențiere) și de cacircștigurile care apar din cauza celulelor stem

care au intrat icircn ciclul celular icircn urmă cu τ1 unitați de timp pentru a consolida populația de celule

bdquostem-likerdquo printr-un proces de auto-reinnoire sau diviziune asimetrică Evoluția icircn timp a

populației mature depinde de pierderile prin apoptoza și de cacircștigurile provenite din procesul de

diferențiere șisau diviziune asimetrică a celulelor stem Un factor de amplificare AN este utilizat

pentru a descrie procesul de multiplicare printr-o serie de diviziuni pacircnă cacircnd acestea devin

celule mature Icircn modelarea evoluției populațiilor de celule LMC se poate lua icircn considerare

efectul terapeutic

Un model mai realist ia icircn considerare interacțiunea dintre celulele bolnave si cele sănătoase

punand icircn evidenta patru densități celulare care variază icircn timp (variabile de stare ) x1 - populația

de celule bdquostem-likerdquo sănătoase x2 - populația de celule mature sănătoase y1 - populația de celule

bdquostem-likerdquo leucemice și y2 - populația de celule mature leucemice Modelul propus utilizează

valori ale parametrilor specifice pentru celulele sănătoase si respectiv leucemice Competiția

icircntre celule sănătoase si bolnave este introdusa icircn funcțiile Hill ce descriu feedback-ul procesului

de auto-reinnoire si de diferentiere Icircn acest caz al competitie feedback-ul depinde de numărul

total de celule (sănătoase si bolnave)

Un model mai complex include şi acțiunea sistemului imunitar (a se vedea figura 2) Sistemul

imunitar joacă un rol vital icircn evoluţia bolii canceroase Numărul de ecuații crește precum și

numărul de icircntacircrzieri care trebuie să fie luate icircn considerare Mai multe tipuri noi de bucle de

feedback controleaza interacțiunea dintre diversele linii ale sistemului imunitar La acest tip de

model este original modul in care este modelat feedback-ul sistemului imunitar

8

Cele mai recente progrese icircn imunologia cancerului sugerează că atacirct imunitatea innăscută cacirct și

cea dobacircndită sunt implicate icircn sistemele de apărare icircmpotriva cancerului Răspunsul imun la

leucemie este bine documentat prin studii clinice și experimentale Icircn LMC celulele leucemice

exprimă antigeni care sunt imunogeni și pot fi recunoscuţi de celulele T citotoxice (numite

celulele T CD8+ sau CTL) Unele experimente au aratat că celulele T CD8+ specifice leucemiei

au fost capabile sa elimine celulele stem leucemice icircn vitro iar icircn vivo icircntr-un cadru cu

icircncărcătură leucemica minimă Deși rolul celulelor T - CD4 + icircn leucemie este mai puțin clar

unii autori susțin că unii pacienți cu LMC sub remisie indusă de imatinib dezvolta un raspuns

imun anti-leucemic care implică atacirct celulele T CD4+ cacirct și cele de tip CD8+ Prin urmare

evoluția celulelor T poate reprezenta un factor cheie icircn dinamica celulelor leucemice

Deși icircn LMC terapia ţintită molecular duce la un răspuns clinic pozitiv rezistența la tratament

este o adevarata provocare Noi progrese icircn imunoterapia cancerului sugerează că sistemul imun

joacă un rol fundamental icircn răspunsul la terapie și prin urmare poate fi folosit ca un instrument

pentru a preveni sau vindeca cancerul Imunoterapia ar trebui considerată ca o terapie

complementară Scopul său este de a crește eficiența răspunsului imun icircmpotriva cancerului

influenţacircnd indirect celulele canceroase Terapiile pe baza de celule T s-au dovedit a stimula

capacitatea organismului de a lupta icircmpotriva a trei tipuri de cancer leucemie limfom și

cancerul de sacircn Prin urmare un model care include dinamica celulelor T poate servi pentru a

evalua potențialul imunoterapiei icircn LMC

Diferite variante de model ce includ influenta sistemului imunitar sunt propuse și studiate

Modelul cu nouă ecuaţii care ia icircn considerare şi competiţia celulelor leucemice cu celulele

sănătoase (două ecuaţii descriu populaţiile stem şi mature sănătoase două ecuaţii descriu

populaţiile stem şi mature leucemice iar celelalte cinci descriu influenţă diverselor linii

celulare ale sistemului imunitar - celule T CD4+ celule T CD8+ Tregs APC-uri naiumlve şi

effectoare) (vezi figura 4)

Modelul cu şapte ecuaţii (două ecuaţii descriu populaţiile stem şi mature leucemice iar

celelalte cinci descriu influenţă diverselor linii celulare ale sistemului imunitar - celule

CD4+T celule CD8+T Tregs APCs-uri naiumlve şi effectoare)

Modelul cu cinci ecuații care ia icircn considerare competiția cu celulele sănătoase dar introduce

o influentă mai simplă a sistemului imun (două ecuații descriu populațiile stem și măture

sănătoase două ecuații descriu populațiile stem și măture leucemice și o singură ecuație

descrie influentă sistemului imunitar luindu-se Icircn considerare acțiunea limfocitelor T) (vezi

figură 3)

Modelul cu unsprezece ecuații care ia icircn considerare icircn plus față de modelul cu 9 ecuații două

ecuații ce descriu farmacokineza Imatinibului O extensie similară a fost studiată și pentru

modelul cu cinci ecuații

9

Figura 2 Influența sistemului imunitar asupra celulelor leucemice

Figura 3 Dinamică liniilor celulare icircn modelul cu răspuns simplu al sistemului imunitar

(modelul cu cinci ecuaţii diferenţiale) Comparaţie icircntre evoluţia populaţiilor de celule cu

tratament şi fără tratament icircn două cazuri diferite de manifestare a bolii

10

Figura 4 Dinamică liniilor celulare icircn modelul cu răspuns complex al sistemului imunitar

(modelul cu nouă ecuaţii diferenţiale) Comparaţie icircntre evoluţia populaţiilor de celule cu

tratament şi fără tratament icircn două cazuri diferite de manifestare a bolii

Tratamentul poate fi introdus de asemenea acționacircnd icircn mod special la apoptoza la auto-

reinnoire si pe ratele de diferențiere Un exemplu este icircn simulările de mai jos icircn figura 5 unde

se poate vedea evoluția celulelor sănătoase și leucemice cacircnd un tratament constant este

considerat (si eventual intrerupt după un număr de zile) Icircn figură 6 se poate vedea o comparație

icircntre evoluția cu și fără tratament icircn două cazuri diferite de evoluție a tratamentul poate fi

introdus de asemenea acționacircnd icircn mod special la apoptoza la auto-reicircnnoire și pe ratele de

diferențiere (icircn figură 1 se poate observa evoluția sistemului cu și fără tratament)

11

Figura 5 Evoluția celulelor sănătoase și leucemice cacircnd un tratament constant este aplicat

Figura 6 Influenta tratamentului icircn doua cazuri diferite de manifestare a bolii

Icircn articolul [62012] ldquoStability and bifurcation in a model for the dynamics of stem-like cells in

leukemia under treatmentrdquo este introdus un nou model matematic pentru dinamica celulelor

leucemice sub tratament Pentru model sunt utilizate ecuațiile diferențiale cu icircntacircrziere de tipul

Makey-Glass incorporacircnd icircn același timp și legea Goldie-Coldman Deoarece rezistența la

tratament este propagată de către celule ce au capacitatea de auto-reicircnnoire se studiază o

populație de celule de tip stem Sunt găsite stările de echilibru și este investigată stabilitatea

acestora

Icircn lucrarea [122012][72014] ldquoStability analysis of equilibria in a delay differential equations

model of CML including asymmetric division and treatmentrdquo este considerat un sistem de

ecuații diferențiale doi-dimensional cu două icircntacircrzieri ce modelează dinamica celulelor de tip

stem și a celulelor albe sangvine icircn Leucemia Cronică Mieloida sub tratament Se investigheaza

stabilitatea punctelor de echilibru și este demonstrată apariția soluțiilor periodice sub formă

ciclurilor limită că rezultat al unei bifurcații Hopf Modelul consideră toate cele trei tipuri de

diviziune a celulelor stem (diviziune asimetrică reicircnnoire simetrică și diferențiere simetrică) iar

rezistența la tratament este considerată prin intermediul legii Goldie-Coldman

Icircn articolul [12013] ldquoStability analysis in a model for stem-like hematopoietic cells dynamics in

leukemia under treatmentrdquo se studiază o ecuație diferențială cu icircntacircrziere icircn timp care modelează

evoluția unei leucemii sub tratament Modelul ia icircn considerare toate cele 3 tipuri de diviziune ce

pot apărea la celulele stem (diviziune asimetrică diferențiere simetrică și autoreinnoire

simetrică) iar efectul rezistenței la medicament este luat icircn considerare prin intermediul legii

Goldie-Coldman Se investigheaza stabilitatea punctelor de echilibru și existența bifurcațiilor

Hopf

12

Icircn prezentarea [142012] ldquoStability analysis of equilibria in a delay differential equations model

of hematopoiesis including asymmetric divisionrdquo sunt luate icircn considerare două linii de celule

hematopoietice celule de tip stem (inclusiv progenitori) și celule mature de tip leucocite

Celulele de tip stem se caracterizează prin capacitatea de auto-reicircnnoire și de diferențiere Acest

lucru poate fi un proces simetric cacircnd ambele celule fiice merg pe calea de diferențiere sau unul

asimetric cicircnd o singură celulă revine icircn compartimentul celulor stem iar cealaltă merge pe

calea de diferențiere angajată Modelul urmează liniile din articolele lui Mackey cu diferența

notabilă că ia icircn considerare cele trei tipuri de diviziune a celulelor stem Evoluția celulelor este

analizată și este investigată apariția bifurcațiilor Hopf

Icircn lucrarea [82013][12014] ldquoExistence and stability of limit cycles in a two-delays model of

hematopoiesis including asymmetric divisionrdquo este considerat un model al hematopoiezei cu

doua ecuații diferențiale cu două icircntacircrzieri care descrie dinamica celulelor de tip stem și a celulor

albe din sacircnge Se studiaza stabilitatea echilibrelor și apariția unor soluții periodice de tip ciclu

limită ca rezultat al unei bifurcații Hopf icircn anumite condiții Toate cele trei tipuri de diviziunea

celulelor stem (diviziunea asimetrică reicircnnoirea simetrică și diferențierea simetrică) sunt

prezente icircn model

Icircn lucrarea [32014] ldquoA study on stability and medical implicațions for a complex delay model

for CML with cell competition and treatmentrdquo se studiaza un model matematic complex care

descrie dinamica populației de celule leucemice și normale (de tip stem și mature) icircn leucemia

mieloida cronica (LMC) Acest model este un sistem de ecuații diferențiale de icircntacircrziere care

icircncorporează trei tipuri de diviziune celulara Icircn model este luata icircn considerare competiția icircntre

populațiile normale si canceroase care interactioneaza intr-un compartiment comun Se

caracterizează stările de echilibru ale sistemului iar rezultatele simularilor numerice sunt

interpretate din punct de vedere medical

Icircn lucrarea [112013] ldquoHopf bifurcations in a model of leokopoiesis including asymmetric

divisionrdquo este luat icircn considerare un model cu ecuații diferențiale cu icircnticircrziere de tip Mackey ce

descrie evoluția populatiei de celule albe din sacircnge Ecuația ce descrie dinamica

compartimentului celulelor stem este modificată pentru a lua icircn considerare toate posibilitățile de

diviziune ale celulelor stem Este analizată stabilitatea punctelor de echilibru și se dovedește

existenta unor bifurcații Hopf icircn anumite condiții Se determină coeficientul Lyapunov precum și

alți parametri care descriu ciclul limită Aceste formule impreună cu simulări numerice sunt

folosite pentru a demonstra influența pe care procentul de diviziune asimetrică o are asupra

stabilitătii și asupra perioadei ciclului limită

Icircn prezentarea [132013] ldquoStability and Hopf bifurcations for a delay model of CML with cell

competition and treatment in a modelrdquo se studiaza un model matematic complex care descrie

dinamica populației de celule leucemice și normale (de tip stem și diferențiate) icircn leucemia

mieloida cronica (LMC) Acest model este un sistem de ecuații diferențiale cu intirziere care

icircncorporează trei tipuri de diviziune celulară si competiția icircntre populațiile normale si canceroase

Icircn compartimentele comune pentru ambele tipuri de celule Se caracterizează anumite stari de

echilibru ale sistemului și se analizeaza apariția bifurcatiilor Hopf icircn aceste conditii Rezultatele

numerice sunt discutate din perspectiva interpretarii lor medicale

Icircn lucrarea [42012] ldquoA delay differential equations mathematical model for the immune

response in leukemiardquo se dezvolta un model matematic pentru studiul dinamicii Leucemiei

13

Cronice Mieloide Este luat icircn considerare procesul de diviziune asimetrică a celulelor de tip

stem si raspunsul sistemului imunitar la leucemie accentul cazand pe dinamica celulelor

citotoxice CD8+ Modelul poate fi utilizat pentru o mai buna intelegere a evolutiei bolii si pentru

dezvoltarea de noi strategii terapeutice

Lucrarea [132012] ldquoStability analysis of a feedback model for the immune system in leukemiardquo

porneste de la contributiile lui Kim et al (2009) Modelul nostru are scopul de a modela

răspunsul imun anti-leucemic icircn evoluția a două populații de celule leucemice celulele

leucemice de tip stem care se pot divide atacirct simetric cacirct si asimetric și celulele diferențiate pe

linia de leucocite Simularea modelului de leucemie mieloida cronica (LMC) fără a include

tratament sugerează că raspunsul anti-leucemie al celulelor T (implicacircnd atacirct celule CD4+ cacirct si

celule CD8 T) ar putea juca un rol important icircn dinamica de LMC pentru un timp

Icircn lucrarea [92013][22014] ldquoStability analysis of a feedback model for the action of the

immune system in leukemiardquo este cercetat un model matematic care cupleaza dinamica celulelor

stem si a leucocitelor mature icircn leucemie cu cea a sistemului imunitar Modelul este descris de

un sistem de șapte ecuații diferențiale cu icircntacircrziere cu șapte icircntacircrzieri Trei puncte de echilibru

E0 E1 E2 sunt evidențiate Stabilitatea și existența bifurcație Hopf pentru punctele de echilibru

sunt investigate Icircn analiza modelului rata de diviziune asimetrică și rata de diviziune simetrică

sunt foarte importante

Icircn prezentarea [102013] ldquoA feedback model for the immune response in leukemia considering

asymmetric division of stem-like cellsrdquo urmacircndu-se icircn linii generale modelul dezvoltat recent

icircntr-o serie de lucrări de Kim Lee și Levi se prezinta un nou model care are scopul de a descrie

racircspunsul imun anti-leucemic icircn raport cu evoluția a două populații de celule leucemice celule

de tip stem care sunt considerate a se divide atacirct simetric cacirct si asimetric și celule mature

diferențiate pe linia de leucocite Dinamica celulelor leucemice este descrisă de ecuații

diferențiale de icircntacircrziere la fel ca icircn articolele lui Mackey Icircntacircrzieri pot să apară și la evoluția

diferitelor tipuri de celule ale sistemului imunitar Alte diferențe notabile fata de modelele

existente se refera la modul icircn care efectul autocrină și de stimulare a celulelor T citotoxice de

celule T helper sunt incluse icircn model

Icircn prezentarea [122013][62015] ldquoModelling the immune response in leukemiardquo este investigat

un model matematic care imbina dinamica celulelor stem si a leucocitelor mature icircn leucemie cu

influenta sistemului imunitar Evoluția celulelor hematopoietice este modelată cu ecuații

diferențiale cu icircntacircrziere de tip Mackey cu diferența notabilă că toate tipurile de diviziune a

celulelor stem sunt incorporate Icircn sistem Pentru sistemul imunitar icircn afara unor ecuații de bază

introduse de către Kim Lee și Levy considerăm un raspuns imun antileucemic icircn model De

asemenea interacțiunile complexe dintre componentele sistemului imunitar cum ar fi efectul

autocrin stimularea celulelor T citotoxice de catre celulele T-helper și procesul regulator sunt

introduse icircntr-un mod diferit icircn comparatie cu alte modele Analiza de stabilitate a echilibrelor

modelului este completată de simulări numerice

Icircn prezentarea [152013] ldquoHopf bifurcations in models for blood cells evolution in leukemia

considering competition feedback action of the immune system and treatment este considerat

un model pentru evoluția populatiei de celulele stem și a populatiei de leucocite mature Un

sistem de două ecuații diferențiale de icircntacircrziere inițiat de către Mackey-Glass icircn 1977 este folosit

icircn mod tradițional dar cu diferența notabilă dată de luarea icircn considerare a diviziunii asimetrice

14

Analiza stabilitătii echilibrelor dezvăluie apariția unei bifurcatii Hopf Stabilitatea ciclurilor

limită este investigata folosind forme normale și calculul coeficientului de Lyapunov Se

analizează influența unui tratament cu doză constantă considerat icircn model asupra

comportamentului soluțiilor Cacircnd este introdusă acțiunea sistemului imunitar icircn model

complexitatea sistemului creste considerabil dimensiunea sistemului devine 7 și mai multe

funcții regulatorii sunt luate icircn considerare Analiza stabilității și existența de bifurcatii Hopf sunt

investigate icircn acest cadru Studiul teoretic este completat de simulări numerice

Icircn lucrarea [152014][92015] ldquoA model for competition between cell lines in leukemia under

treatmentrdquo se studiază un model cu patru ecuații diferențiale cu icircnticircrziere care ia icircn considerare

evoluția a patru populații celulare icircn leucemii tinindu-se cont și de influențele tratamentului

asupra diverselor tipuri de celule Astfel sunt luate icircn considerare două populații de celule stem și

celule progenitor care-și mai păstrează capacitatea de reinoire (sănătoase și bolnave) și două

populații de celule mature (sănătoase și bolnave) și cele trei tipuri de diviziune ale celulelor de

tip stem autoreinoire diviziune asimetrică și diferențiere Se consideră că tratamentul

influențează atacirct rata de proliferare cacirct și apoptoza celulelor de tip stem și mature Accentul se

pune icircn special pe stabilirea parametrilor relevanți pentru manifestările acute sau cronice ale

leucemiei și asupra diferitelor strategii de tratament (icircntreruperea tratamentului după obținerea

remisiei bolii schimbarea dozei de tratament)

Icircn lucrarea [172014] ldquoStability analysis of a complex time-delay system for leukemiardquo se

caracterizează punctele de echilibru și proprietățile lor de stabilitate pentru un sistem complex

neliniar de ecuații diferențiale cu multiple icircnticircrzieri pentru modelarea evoluției populațiilor

celulare icircn leucemie Icircn model este luată icircn considerare competiția pentru spațiu dintre celulele

sănătoase și cele bolnave precum și cele trei tipuri de diviziune celulară caracteristice celulelor

de tip stem Se ține cont de faptul că la celulele stem hematopoietice leucemice predominant este

procesul de reicircnnoire simetrică spre deosebire de celulele sănătoase la care este predominant

procesul de diviziune simetrică Rezultatele numerice și simulările modelului sunt discutate icircn

relație cu implicațiile clinice ale modelului propus

Icircn lucrarea [142014][82015] ldquoParameter analysis for a mathematical model of the immune

system in leukemiardquo pornindu-se de la un model care descrie dinamică celulară Icircn cazul

Leucemiei Mieloide Cronice (CML) luindu-se icircn considerare acțiunea diverselor linii celulare ale

sistemului imun se face analiza influenței parametrilor asupra evoluției CML Modelul constă

din șapte ecuații diferențiale cu șapte icircnticircrzieri Procesele fiziologice sunt modelate utilizindu-se

funcții de feedback adecvate variația parametrilor din aceste funcții influențicircnd evoluția bolii

CML Simulările numerice pun icircn evidență evoluția bolii icircn diverse situații și opțiunile de

tratament posibile

Icircn lucrarea [162014][102015] ldquoA complex model for the action of the immune system and the

competition between cell populations in leukemiardquo este descris un model complex ce descrie

răspunsul adaptiv al sistemului imunitar Icircn cazul leucemiei luindu-se icircn considerare și competiția

dintre populațiile celulare sănătoase și bolnave Modelul este descris de un sistem cu nouă ecuații

diferențiale cu icircnticircrzieri Intirzierile corespund duratei ciclului celular pentru diversele tipuri de

celule implicate Icircn acest model la estimarea parametrilor s-a ținut cont de de date clinice Este

luat icircn considerare și faptul că celulele leucemice de tip stem tind să se reinoiasca simetric spre

deosebire de celulele sănătoase de același tip care se divid predominant asimetric De asemenea

icircn sistem sunt luați icircn considerare o varietate de agenți ai sistemului imunitar incluzicircnd celule T

15

CD4+ celule T CD8+ Tregs APCs-uri naiumlve și effectoare Este analizată existența unor puncte

de echilibru și este investigată stabilitatea lor

Icircn lucrarea [192014] ldquoA model with competition between the cell lines and the action of the

immune system in leukemia under treatmentrdquo modelul de bază care ia icircn considerare competiția

dintre celulele sănătoase și bolnave de tip stem și măture este extins prin luarea icircn considerare a

influenței sistemului imunitar prin intermediul limfocitelor T Modelul care are cinci ecuații este

de tipul celui folosit de Mackey și colaboratorii săi dar cu notabilă diferență că ia icircn considerare

varietatea tipurilor de diviziune celulară caracteristică celulelor de tip stem competiția icircntre

populațiile celulare sănătoase și bolnave și influența tratamentului Tratamentul cu imatinib este

introdus icircn model cu efecte asupra apoptozei celulelor de tip stem pentru ambele linii celulare

sănătoase și bolnave precum și asupra apoptozei celulelor mature Rată proliferării celor două

tipuri de celule bolnave de tip stem și mature este influentată de asemenea de tratament Analiză

stabilitătii punctelor de echilibru și rezultatele simulărilor numerice pun icircn evidentă diverse

manifestări cronice și acute ale bolii

Lucrarea [52015] ldquoA Lyapunov-Krasovskii Functional for A Complex System of Delay-

Differetial Equationsldquo introduce un model complex care descrie concurenţa icircntre populaţiile de

celule sănătoase şi leucemice şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei leucemiei Sistemul

propus este alcătuit din cinci ecuaţii diferenţiale cu icircntacircrzieri pornindu-se de la o abordare de tip

Mackey-Glass Principalele rezultate ale acestei lucrări constau icircn determinarea unor condiţii

suficiente de stabilitate liniară pentru un punct de echilibru netrivial Aceste condiţii apar din

construcţia unei funcţionale Lyapunov-Krasovskii

Icircn lucrarea ldquoStability analysis of some equilibria icircn a time-delay model for cell dynamics icircn

leukemia including the action of the immune system [72015] se analizează proprietăţile de

stabilitate ale unui model complex neliniar de ecuații diferențiale cu cinci icircntacircrzieri care descrie

evoluţia populaţiilor de celule icircn leucemie Modelul include acţiunea sistemului imunitar şi ia icircn

considerare concurenţa pentru spaţiu dintre populaţiile de celule sănătoase şi leucemice Cele trei

tipuri de diviziune pe care o celulă stem le poate suferi diviziunea asimetrică de auto-reicircnnoirea

şi diferenţierea sunt de asemenea luate icircn considerare Rezultatele numerice şi simulările sunt

discutate icircn raport cu implicațiile clinice ale modelului propus

Modelul complex studiat icircn lucrarea [152015] A Complex Model for Blood Cells Evolution icircn

Chronic Myelogenous Leukemia ia icircn considerare concurenţa icircntre populaţiile sănătoase şi

leucemice stem progenitoare şi mature şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei bolii

leucemice Modelul este descris de un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri icircntr-o abordare

de tip Mackey modificată cu luarea icircn considerare a diviziunii asimetrice şi a a funcţiilor de

feedback pentru acţiunea sistemului imunitar Lucrarea studiază condiţiile analitice de stabilitate

a unui tip de punct de echilibru Acest lucru permite determinarea valorilor parametrilor care

asigură stabilitatea locală sau instabilitatea sistemului Deasemenea este investigată influenţa

sistemului imunitar asupra populaţiilor de celule leucemice şi sunt prezentate simulări numerice

ale modelului

Icircn prezentarea [192015] Stability analysis of some equilibrium points icircn a complex model for

blood cellsrsquoevolution icircn CML este prezentat un model complex de Leucemie Mieloida Cronică

(LMC) Modelul complex consideră concurenţa icircntre populaţiile sănătoase şi leucemice stem şi

mature şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei leucemiei Modelul este descris de un sistem

16

de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri icircntr-o abordare de tip Mackey modificată cu luarea icircn

considerare a diviziunii asimetrice şi a a funcţiilor de feedback pentru acţiunea sistemului

imunitar Această cercetare este axată pe analiză stabilităţii liniare a unor puncte de echilibru

Deoarece ecuaţiile caracteristice pentru anumite puncte de echilibru sunt foarte complexe este

cercetată existenţa unei funcţionale Lyapunov-Krasovskii De asemenea este introdus

tratamentul cu Imatinib icircn model şi sunt investigate noi proprietăţi de stabilitate

Icircn lucrarea ldquoStability analysis of some equilibria in a time-delay model for cell dynamics icircn

leukemia including the action of the immune systemrdquo ([22016]) se analizează stabilitatea unui

sistem complex nelinear cu 5 ecuații cu multiple icircnticircrzieri destinat modelării evoluției

populațiilor de celule icircn leucemie Modelul include acțiunea sistemului imunitar De asemenea

este luată icircn considerare competiția pentru spațiu icircntre populațiile de celule sănătoase și bolnave

Sunt considerate toate tipurile de diviziune celulară ale celulelor stem diviziunea asimetrică

autoreinoirea si diferențierea Rezultatele numerice și simulările sunt discutate icircn relație cu

implicațiile clinice ale modelului propus

Icircn articolul ldquoStability analysis of some equilibria in a time-delay model for competition of

leukemia and healthy cells in CMLrdquo ([32016]) sunt analizate proprietățile de stabilitatea ale

unor echilibre pentru un sistem neliniar complex ce descrie un model matematic pentru evoluția

populațiilor de celule icircn Leucemia Mieloidă Cronică Sunt luate icircn considerare mai multe tipuri

de diviziune ale celulelor stem precum și competiția icircntre celulele sănătoase și cele bolnave icircn

boală leucemica Rezultatele numerice obținute sunt interpretate din punct de vedere clinic

Icircn lucrarea ldquoA comparison between the stability properties in a DDEs model for leukemia and in

the modified fractional counterpartlrdquo ([92016][202016]) sunt investigate proprietățile dinamice

ale unui model de ecuații diferențiale cu icircnticircrziere pentru leucemie și aceste proprietăți sunt

comparate cu cele ale unui model echivalent descris cu ecuații fracționare de ordinul unu icircn care

se utilizează derivată Caputo Icircn articol este prezentată o analiză detaliată a stabilității punctelor

de echilibru și sunt discutate diferențele dintre cele două tipuri de abordări Simulări numerice

ilustrează rezultatele teoretice obținute

Icircn lucrarea ldquoA complex model for cell evolution in CML incorporating treatment and the action

of the immune systemrdquo ([112016]) este utilizat un model cu ecuații diferențiale cu icircnticircrzieri care

descrie evoluția populațiilor de celule sănătoase și bolnave icircn Leucemia Mieloida Cronică

Acțiunea sistemului imunitar este inclusă icircn model Două tipuri de celule sănătoase și respectiv

bolnave sunt luate icircn considerare stem-like și mature Efectele tratamentului sunt prezente prin

intermediul unor funcții ce depind de concentrația medicamentului icircn compartimentul plasmatic

și icircn alte țesuturi Ecuațiile ce descriu farmacokineza medicamentului sunt incorporate icircn model

Icircn prezentarea ldquoA complex model for cell evolution in hematological diseases incorporating

treatment competition and the action of the immune systemrdquo ([212016]) un model cu ecuații

diferențiale cu icircntacircrziere este utilizat pentru evoluția celulelor sănătoase și leucemice sub

acțiunea sistemului imunitar Două tipuri de celule sănătoase și leucemice stem-ca și mature

sunt luate icircn considerare icircn competiție Efectele tratamentului sunt prezente prin funcții care

depind de concentrația medicamentului icircn compartimentul plasmatic și icircn alte țesuturi

Echilibrele sistemului sunt determinate și stabilitatea lor este investigată

Pentru toate aceste tipuri de modele s-a făcut atacirct o analiză calitativă a stabilității echilibrelor

(vezi exemplul din figura 7 asupra analizei stabilității) a condițiilor de apariție a unor soluții

17

periodice sau a ciclurilor limită datorită bifurcațiilor Hopf A fost evidențiat rolul anumitor

parametri ai modelului de dinamică celulară icircn existența bifurcației Hopf și icircn stabilitatea

ciclurilor limită Icircn studiul existenței soluțiilor periodice pentru modelele construite s-a luat icircn

considerare inclusiv influența tratamentului Punerea icircn evidența a comportamentului oscilatoriu

poate fi importantă icircn alegerea unui tratament adecvat evoluției specifice a bolii Simulări

numerice au pus icircn evidența comportamentul modelelor pentru diverse configurații de parametri

Figura 7 Influența modificării unui parametru (rata de proliferarea celulelor leucemice)

asupra hărților de stabilitate

18

2 Controlul optimal al tratamentului cu luarea icircn considerare a tratamentului și a

competiţiei dintre celule sănătoase și bolnave și a influenţei raspunsului sistemului

imunitar

Influenţa tratamentului icircn modelele matematice pentru leucemie a fost tratată şi ca problemă de

control optimal (vezi figura 8 pentru un exemplu) Abordarea se bazează pe principiul maximului

al lui Pontriaghin pentru sistemele de icircntacircrziere Funcţionala cost a fost concepută pentru a

minimiza atacirct numărul de celule bolnave cacirct şi cantitatea de medicament care va fi administrată

(pentru minimizarea toxicitătii administrării de medicament) Principala dificultate este legată de

faptul că avem modele care se bazează pe ecuații diferențiale cu icircntacircrziere Pentru simulări şi

calcule numerice este folosită o schemă de discretizare

Figura 8 Modelul cu răspuns simplu al sistemului imunitar (cinci ecuaţii diferenţiale) Influenţa

tratamentului optim pentru două cazuri diferite de manifestare a bolii

Icircn prezentarea [162012] ldquoOptimal control of drug administration in a specific leukemia modelrdquo

se folosește un model de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre o

populație de celule leucemice de tip stem și o populație de celule leucemice mature fără

proprietăti de auto-reicircnnoire icircn care se introduce tratamentul Folosim teoria controlului optimal

pentru a defini pentru acest sistem o problemă de control optimal al administrării

medicamentului și icircn acest context definim o funcție obiectiv care să permită reducerea la minim

a agentului terapeutic Funcția obiectiv este o combinație de maximizarea beneficiului (prin

minimizarea masei tumorale de celule) cu minimizarea efectelor secundare ale medicamentului

și a costurilor Pentru a rezolvă problema controlului optimal pentru un sistem de ecuații

diferențiale cu icircnticircrzieri aplicăm o schemă de discretizare Rezultatele simulărilor numerice pun

icircn evidența strategia optimă de terapie și evoluția populației celulelor bolnave sub influența unui

tratament optimal

Lucrarea [22013] ldquoOptimal control analysis of a leukemia modelrdquo se concentreaza pe studiul

unui model mathematic ce implica terapie medicamentoasa pentru Leucemia Cronica Mieloida

(CML) Dinamica bolii este descrisa prin intermediul a doua ecuații diferențiale cu intarziere ce

descriu interacțiunea dintre o populatie de celule CML de tip stem si o alta populatie mai matura

diferentiata fara capacitatea de auto-reinnoire Se considera o terapie cu tinta moleculara ca de

19

exemplu imatinib Obiectivul este reprezentat de minimizarea masei tumorale si a toxicitatii

medicamentului Controlul optimal se obtine prin intermediul unei scheme de discretizare iar

rezultatele sunt exemplificate prin intermediul simularilor numerice

Articolul [172012] [12016] Optimal control analysis of a leukemia model under imatinib

treatment este dedicat studiului unui model matematic de tratament medicamentos pentru

leucemia mieloida cronică (LMC) Dinamica bolii este descrisă de două ecuații diferențiale cu

icircntacircrzieri care descriu interacțiunea dintre o populaţie-stem de celule LMC şi una mai matură

diferenţiată fără proprietăţi de auto-reicircnnoire Icircn articol este luată icircn considerare o terapie ţintită

la nivel molecular cum ar fi Imatinib Obiectivul este de a minimiza dimensiunea masei

celulelor tumorale minimizacircnd icircn acelaşi timp cantitatea de medicament (astfel minimizacircnd atacirct

efectele adverse ale medicamentului cacirct şi costurile) Controlul optimal este determinat cu

ajutorul unei scheme de discretizare aplicată sistemului de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri

Rezultatele sunt ilustrate de simulări numerice

Icircn lucrarea [162013][232015] ldquoA Control Delay Differential Equations Model of Evolution of

Normal and Leukemic Cell Populations Under Treatmentrdquo dinamica şi evoluţia unui tip de

leucemie este determinată de interacţiunile dintre populaţiile de celule normale şi leucemice icircn

fiecare faza de dezvoltare a celulelor hematopoietice Pentru ambele tipuri de populaţii de celule

două subpopulaţii sunt considerate şi anume populația de celule stem (cu capacitate nelimitată

de auto-reicircnnoire) şi o populaţie mai matură diferenţiată care posedă doar capacitatea de

reproducere limitată Mai mult decacirct atacirct se presupune că mecanismele homeostatice susţin

populaţia de celule stem hematopoietice la un nivel constant Diferitele efecte ale tratamentului

sunt incluse icircn model ca funcţii de timp şi o funcţională cost care depinde de aceste efecte este

considerată Controlul optimal se obtine după aplicarea unei scheme de discretizare Icircn finalul

lucrării sunt prezentate rezultatele numerice şi interpretarea lor medicală

Lucrarea [172015] A complex mathematical model of competition icircn leukemia with immune

response - an optimal control approach investighează o problema de control optimal asociată

unui sistem neliniar complex de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere multiplă care modelează

dezvoltarea populaţiilor de celule sănătoase şi leucemice icircn cazul leucemiei icircncorporacircnd totodată

influenţă specifică a sistemului imunitar Modelul ia icircn considerare mecanismul de concurenţă

pentru spaţiu icircntre celulele normale şi celulele leucemice icircn două faze de dezvoltare a celulelor

hematopoietice Problema de control constă icircn optimizarea efectul tratamentului asiguand icircn

acelaşi timp minimizarea efectelor adverse Icircn acest sens o este considerată o funcţie de timp ce

modelează tratamentul bolii permiţacircnd investigarea protocolului de tratament cel mai adecvat

pacientului Icircn scopul de a obţine strategia optimă se aplică o schemă de discretizare şi problema

de control optimal cu icircntacircrziere se transformă icircntr-o problema de programare neliniară de

dimensiuni mari Condiţiile de optimalitate necesare se stabilesc prin aplicarea principiului

minimului lui Pontryagin Cicircteva concluzii importante cu privire la caracterul strategiei optime

de tratament sunt menţionate

Icircn lucrarea [202015] Optimal control of Imatinib treatment icircn a competition model of Chronic

Myelogenous Leukemia with immune response se prezintă o strategie de control optimal pentru

un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri multiple aplicată la tratamentul Leucemiei Mieloide

Cronice Modelul matematic este reprezentat printr-un sistem neliniar de cinci ecuaţii care

descriu dinamică populaţiilor celulare icircn condiţii de concurenţă icircntre celulele normale şi celulele

leucemice (stem-like şi mature) Icircn model este inclus de asemenea efectul antileucemic exercitat

20

de sistemul imunitar prin intermediul celulelor T Efectul terapiei Imatinib este introdus sub

forma mai multor factori care controlează proliferarea celulară şi mortalitatea pentru populaţiile

de celule leucemie precum şi evoluţia populaţiei de celule ale sistemului imunitar Metoda de

control optimal este aplicată pentru a minimiza numărul de celulele leucemice minimizacircnd icircn

acelaşi timp cantitatea de medicament Pentru a obţine condiţii de optimalitate necesare icircn formă

impusă de principiul minimului al lui Pontryagin sunt aplicate metode de discretizare care

transformă problema de control pentru un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere icircntr-o

problema fără icircntacircrziere la care principiul minimului al lui Pontryagin este aplicabil Rezultatele

obţinute sunt ilustrate prin simulări numerice

3 Studiul existentei solutiilor periodice icircn modele cu tratament periodic si partial a celui

privind studiul ecuatiilor cu intarziere

Icircn studiul modelelor biologice apariția solutiilor periodice prezinta un interes deosebit

Icircn articolul [22012] bdquoPeriodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of Chronic

Myelogenous Leukemiardquo se studiază existența și stabilitatea soluțiilor periodice pentru un sistem

de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care prezintă două icircntacircrzieri și coeficienți periodici Acest

sistem modelează evoluția unei populații de celule stem hematopoietice și a unei populații de

neutrofile mature icircn leucemia cronică mieloida supusă unui tratament periodic ce acționează

asupra celulelor mature Existența unei funcții de ghidare conduce la demonstrarea existenței

unei soluții periodice strict pozitive că urmare a unei teoreme a lui Krasnoselskii Se analizează

stabilitatea acestei soluții

Lucrarea [52012] ldquoPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the treatment

of leukemiardquo introduce un model pentru evoluția unei populații de celule stem hematopoietice

ldquoshort-termrdquo și a unei populații de leucocite icircn leucemie după ce un tratament periodic este

introdus Modelarea se realizează cu ecuații diferențiale cu icircntacircrziere periodică și ia icircn

considerare diviziunea asimetrică Pentru a demnonstra existent soluțiilor periodice strict

pozitive se demonstrează existența unei funcții de ghidare ceea ce permite aplicarea unei teoreme

a lui Krasnoselskii De asemenea se analizează stabilitatea acestor soluții periodice

Icircn prezentarea [142013] ldquoPeriodic solutions for systems of delay differential equations modeling

leukemia under treatmentrdquo se prezintă rezultate cu privire la existența soluțiilor periodice pentru

modelele periodice neautonome care cuplează modelul de tip Mackey al leukopoiezei cu un

tratament periodic Se demonstrează că există o funcție de ghidare astfel icircncicirct sub o condiție

specifică o teoremă a lui Krasnoselskii poate fi aplicată Cacircnd un tratament cu doză constantă

este considerat soluțiile periodice pot apărea că urmare a existenței unui bifurcații Hopf a

echilibrelor Icircn acest caz este studiată stabilitatea ciclurilor limită folosind coeficientul

Lyapunov Simulări numerice ilustrează aceste cazuri

Icircn lucrarea ldquoPeriodic solutions in a model for CMLrdquo ([102016]) este investigată prezența

soluțiilor periodice icircntr-un model ce descrie dinamică populațiilor de celule sănătoase și bolnave

icircn Leucemia Mieloida Cronică Modelul include influența sistemului imunitar Principalele

mijloace folosite sunt demonstrarea existenței unei funcții de ghidare și utilizarea indexului

topologic icircn abordarea lui Krasnoselskii

21

Icircn articolul ldquoStability and oscillations in a CML modelrdquo ([162016]) este surprinsă evoluția icircn

concurentă a celulelor sănătoase și leucemice icircn leucemia mieloida cronică (LMC) luacircndu-se icircn

considerare răspunsul sistemului imunitar icircntr-un sistem de ecuații diferențiale de icircntacircrziere-icircntr-

o abordare de tip Mackey-Glass La icircnceput se studiază stabilitatea punctelor de echilibru ale

sistemului Sunt date condiții privind parametrii pentru stabilitatea locală Comportamentele

oscilatorii apar icircn mod natural icircn fenomenele biologice de aceea este investigată comportarea

periodică a soluțiilor și se obțin condițiile pentru ca să apară soluții periodice printr-o bifurcație

Hopf

Modelul matematic studiat icircn prezentarea ldquoPeriodic solutions in a DDE modelrdquo ([222016])

descrie o boala a singelui pe linia celulară mieloidă printr-un sistem de DDEs (ecuații

diferențiale de icircntacircrziere-) Este investigate existența unor soluții periodice de tip ciclu limită

pentru modelul studiat

4 Cercetări teoretice icircn domeniul ecuaţiilor cu icircntacircrziere de tip neutru Teoreme de tip

Malkin pentru pentru ecuații diferențiale funcţionale neutrale

Icircn lucrarea [182012] ldquoAround a theorem of IG Malkin in the theory of forced oscillationsrdquo se

consideră un sistem liniar cu coeficienți dependenți de timp )()( tfxtAx Dacă A(t) și f(t)

sunt periodice de perioadă T existența oscilațiilor T periodice este supusă alternativei Fredholm

Se cunoaște de asemenea discretizarea să Un rezultat asemănător are loc pentru ecuațiile

diferențiale cu argument deviat de tip icircntacircrziat și sub anumite restricții pentru cele de tip neutru

Icircn cazul aproape periodic rămacircne din alternativă Fredholm doar condiția necesară de

ldquoortogonalitaterdquo icircn toate cazurile menționate mai sus Condiția de suficientă este validă icircn cazul

special considerat de IG Malkin atunci cacircnd A(t) este T-periodică iar f(t) este aproape

periodică de formă N

k

titgetf k

1

)()( cu k numere reale pozitive si )(tg k T-periodice

Acest rezultat al lui Malkin are loc pentru sisteme discrete și ecuații diferențiale cu argument

deviat de tip icircntacircrziere Icircn această lucrare se discută cazul neutral și extensia posibilă la cazul icircn

care f(t) este reprezentată printr-o serie infinită

Lucrarea [132014] ldquoVariational models and associated equations with deviated arguments for

systems with propagationrdquo prezinta sisteme cu propagare care reprezintă descrierea matematică a

sistemelor fizice ca problema mixte pentru un sistem hiperbolic de ecuatii cu derivate partiale cu

doua dimensiuni (timp si spatiu) cu condiţii la frontiera de tip Neumann Icircn multe cazuri multe

dintre ele apartinind ingineriei mecanice si electrice aceste modele pot fi obtinute aplicand

principul variational al lui Hamilton Avantajul acestei deduceri este o structura ldquonaturalardquo a

modelului Pe de alta parte este cunoscut ca teoria de baza (existenta unicitate si dependenţa

continuă icircn sensul lui Hadamard) a soluţiilor clasice poate fi construită prin asocierea unor

ecuații diferențiale funcţionale Icircn articol sunt discutate acest tip de ecuaţii si sunt evidenţiate

proprietăţile lor permiţacircnd (nu icircn toate cazurile) construirea unei teorii a stabilitatii ldquoslaberdquo

bazate pe funcţionalele Liapunov (numai necrescatoare) si pe principiul invarianţei lui

Barbaşin-Krasovskii-LaSalle Aceasta teorie a stabilităţii ldquoslaberdquopoate fi vazută ca o extensie la

ecuaţiile cu derivate partiale a ideii lui NG Cetaev de a construi funcţii Liapunov pe baza

integralelor prime

22

Icircn capitolul de carte [212014] ldquoStability and Control of Systems with Propagationrdquo este

abordată o cale naturală de a introduce ecuațiile cu icircntacircrziere consideracircnd problemele cu condiții

la frontieră pentru ecuații cu derivate parțiale hiperbolice (PDE) cu două variabile Asemenea

probleme explică așa numitul fenomen de propagare care poate fi găsit icircn multe aplicații din

fizică și inginerie Asocierea unor ecuații funcționale (diferențialeintegrale) problemelor cu

condiții la frontieră menționate reprezintă o cale de a aborda teoria de bază (existența unicitate

dependentă continuă) dar și anumite proprietăți calitative care apar de la ecuațiile diferențiale

ordinare (ODE) cum ar fi stabilitatea oscilațiile condițiile Perron disipativitatea etc Pe de altă

parte controlul feedback automat pentru sistemele descrise de ecuații cu derivate parțiale (PDE)

sisteme numite de asemenea cu parametrii distribuiți este adesea asigurat de o comandă pe

frontieră semnalele de control apar că semnale de forțare la frontieră Icircn aplicații stabilitatea

structurii de feedback este o prima cerintă Pentru a obține stabilitatea sunt folosite funcționale

Lyapunov cu scopul de a obține simultan structură de control și stabilitatea sistemului comandat

Icircn capitolul de carte [222014] ldquoDelays and Propagation Control Liapunov Functionals and

Computational Issuesrdquo sunt luate icircn considerare cacircteva obiecte controlate cu parametri

distribuiți descrise de ecuații cu derivate parțiale de tip hiperbolic care induc propagarea de

unde conectate la ricircndul lor cu icircntacircrzieri de propagare Condițiile la limită sunt nestandard fiind

descrise de ecuații diferențiale ordinare sau de ecuații integro-diferențiale Teoria de bază ndash

existența unicitatea dependența continuă stabilitatea și stabilizarea și calculele numerice sunt

exemplificate pentru o problemă de referință pentru o macara de pe un vas marin care icircn plus

față de alte macarale are un manipulator flexibil sau o sondă de foraj Icircn cazul fără pierderi

teoria de bază este asociată cu teoria de bază pentru anumite ecuații diferențiale funcționale de

tip neutru Stabilizarea este obținută prin sinteză unor comenzi prin funcționale Liapunov de

control Calculele numerice sunt implementate utilizicircnd paradigma rețelelor celulare neuronale

După prezentarea unor simulări semnificative pentru modelul icircn buclă icircnchisă cicircteva concluzii și

probleme deschise sunt enumerate

Icircn lucrarea [182015] Assessing stability for systems displaying transport and propagation

phenomena controlul şi stabilizarea sistemelor care icircncorporează fenomene de transport şi de

propagare conduc la probleme cu condiţii iniţiale pe frontieră non-standard se pot găsi aici

ecuaţii ordinare diferenţiale dar şi ecuaţii integrale de tip Volterra Printre aplicaţiile unor astfel

de modele putem cita reactoarele nucleare circulante bioreactoarele tubulare generarea

combinată de energie electrică şi termică centralele hidroelectrice icircn cazul icircn care au loc

fenomene de tipul loviturii de berbec pe galeriile de apă etc Stabilizarea şi controlul unor astfel

de structuri pot fi descrise icircntr-un mod formal cu condiţia ca o funcţională Liapunov-candidat să

poată fi dedusă identitatea energiei este un instrument valoros pentru acest scop Dacă totuşi

vom căuta de asemenea o dovadă riguroasă a proprietăţilor de stabilitate atunci este necesar să

se definească sistemele dinamice asociate modelelor matematice menţionate mai sus Există mai

multe moduri de a face acest lucru pentru a verifică condiţiile de problema corect pusa ale lui

Hadamard prin asocierea unui model de validare suplimentară cum ar fi existenţa unor multimi

invariante O abordare interesantă bazată pe integrarea după caracteristici permite asocierea

unor ecuaţii funcţionale şi stabilirea unei corespondenţe injective icircntre soluţiile cele două obiecte

matematice astfel definite Icircn acest fel proprietăţile matematice deduse pentru un obiect

matematic sunt proiectate din nou pe celălalt Abordarea poate fi aplicată pe unele dintre

modelele menţionate anterior care apar icircn domeniul controlului ingineresc

23

Icircn lucrarea [122015] Synchronization with propagation - the functional differential equations

structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de transmisie (de

exemplu un şir de vibratoare icircn cazul mecanic sau o linie de transport fără pierderi icircn cazul

electric) s-a dovedit a fi un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul structurilor complexe şi

sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o astfel de structură

reprezintă o generalizare a diverselor moduri de interconectare cu parametri localizati pentru

oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi şi fără distorsiuni de-a lungul liniilor de

transport a generat mai multe direcţii de cercetare icircn domeniile electric termic hidro şi ingineria

controlului ceea ce a dus la asocierea unor ecuații diferențiale funcţionale la problemele de baza

cu condiţii iniţiale pe frontieră Cercetarea de faţă se află la intersecţia direcţiilor menţionate mai

sus Se asociaza modelelor sisteme de ecuații diferențiale funcţionale - icircn majoritatea cazurilor

de tip neutru - şi se face uz de teoreme generale privind existenţa şi stabilitatea oscilaţiilor forţate

pentru ecuaţiilor diferenţiale funcţionale Provocările introduse de problemele analizate pentru

teoria generală sunt scoase icircn evidenţă icircmpreună cu implicațiile rezultatelor pentru diverse

aplicaţii

Icircn lucrarea [132015] From conservation laws to wave propagation and back - dynamics and

control icircn combined heatelectricity generation pornind de la unele lucrări de pionierat icircn

domeniul sistemelor de control cu parametri distribuiţi pentru turbine cu abur şi auxiliare

acestora a fost elaborat un model biliniar pentru turbine cu abur cu extracţie de abur şi conducte

lungi de abur Sinteza de control feedback a fost realizată cu ajutorul unei funcţionale

Liapunov de control de tip pătratic adecvată atacirct pentru sisteme cu parametri distribuiţi cacirct şi

pentru aproximarea lor cu parametri localizaţi Controlul sintetizat asigura stabilitatea globală a

soluţiei pentru starea de echilibru A fost observat mult mai tacircrziu că liniarizarea ecuaţiile de

propagare a undei de abur care stau la baza modelului reprezintă de fapt o versiune simplificată

liniarizată a legilor de conservare a fluxului isentropic Urmacircnd această remarcă şi avacircnd icircn

vedere recentele progrese icircn controlul sistemelor descrise de legi de conservare modelul de

generare combinată de energie electrică şi căldură este rescris ca sistem care este liniar icircn

control icircn consecinţă problema stabilizării feedback necesită de asemenea o reexaminare

Icircn capitolul de carte [242015] Models and Stabilization for Mechanical Systems with

Propagation and Linear Motion Coordinates se porneşte de la două probleme de control de

referinţă care sunt destul de similare ca modele matematice macaraua cu cablu flexibil şi

coloana marină flexibilă Un model unificat pentru aceste obiecte controlate se obţine prin

aplicarea unei versiuni adaptate a principiului variational a lui Hamilton Acestui model i se

asociază o aşa numită identitate energie care sugerează o funcţională Liapunov care icircncorporează

o integrală a sistemului Această funcţională este utilizată pentru sinteza comenzii feedback

Pentru a demonstra stabilitatea sistemului cu buclă icircnchisă se asociază un sistem de ecuații

diferențiale funcţionale de tip neutru pentru care atacirct teoria de baza (existenţa unicitate

dependenţă continuă de date) cacirct şi teoria stabilităţii sunt cunoscute Se discută de asemenea icircn

ce condiţii stabilitatea asimptotică poate fi dovedită cu ajutorul principiul invariantei Barbaşin-

Krasovskii-LaSalle

Icircn lucrarea ldquoDelays Nonlinearity Synchronizationrdquo ([72016][152016]) un model destul de

comun al sincronizării este reprezentat de mai multe oscilatoare locale cuplate la un mediu de

transport (eventual distribuite) Acest model se duce icircnapoi pacircnă la Huygens Icircn cazul icircn care

mediul de transmisie este reprezentat de o structură de parametri cu o dimensiune (vibratoare de

24

tip coardă icircn cazul mecanic sau linie de transmisie electrică pentru sistemele electrice) niște

ecuații diferențiale funcționale pot fi asociate prin integrarea de-a lungul caracteristicile Icircn

consecintă sincronizarea celor două oscilatoare locale poate fi analizată ca o problemă cu

oscilații forțate pentru ecuații diferențiale funcționale Icircn această lucrare două LC oscilatoare

neliniare locale sunt considerate că fiind conectate la o linie de transmisie fără pierderi LC de

lungime infinită Acesta este un analog electric al cazului de tip Huygens icircn care două pendule

neliniare sunt cuplate la o coardă vibrantă

Lucrarea bdquoSynchronization with Propagation - the Functional Differential Equationsrdquo ([82016])

prezinta structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de

transmisie uni-dimensional (de exemplu un coardă vibrantă icircn cazul mecanic sau o linie de

transport fără pierderi icircn cazul electric) un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul

structurilor complexe și sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o

astfel de structură reprezintă o anumită generalizare a diferitelor moduri de interconectare cu

parametri concentraţi pentru oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi de-a lungul

liniilor de transmisie fără distorsiuni a generat mai multe cercetări icircn domeniul electric termic

hidro si ingineria controlului ceea ce duce la asocierea unor ecuații diferențiale funcționale la

problemele de bază cu condiţii initiale şi la limită Cercetarea de față se realizează la intersecția

dintre direcțiile menționate mai sus Se asociaza la modelele de pornire niste ecuații diferențiale

functionale - icircn cele mai multe cazuri de tip neutru - și se face uz de teoreme generale pentru

existență și stabilitate a oscilatiilor fortate pentru ecuații diferențiale functionale Dificultăţile

introduse de problemele analizate pentru teoria generală sunt importante ca si implicarea

rezultatelor pentru diverse aplicații

5 Estimarea parametrilor modelelor matematice cu specificitate pentru pacienti

individuali utilizand date genomice publice Analiza datelor genomice publice si

determinarea principalelor subclase ale bolii Corelarea raspunsului la tratament cu

determinari genomice

Articolul [102012] ldquoMultirelational consensus clustering with nonnegative decompositionsrdquo

dezvolta un algoritm de clustering multirelational cu consens bazat pe descompuneri non-

negative care sunt cunoscute ca produc grupari mai rare si mai usor interpretabile decat alti

algoritmi Se aplica acest algoritm pentru analiza simultana a celor mai mari seturi de date de

expresie genica pentru leucemie si respectiv hematopoieza normala pentru a dezvolta o

caracterizare genomica mai cuprinzatoare a eterogenitatii leucemiilor icircn raport cu 38 de stari

celulare ale hematopoiezei normale Icircn mod suprinzator se obtin programe de expresie genica

complexe care implica un număr ridicat de factori de transcriptie a caror analiza detaliata ar

putea ajuta icircn dezvoltarea unor tratamente personalizate

Icircn lucrarea [112012] ldquoUnsupervised analysis of leukemia and normal hematopoiesis by joint

clustering of gene expression datardquo si icircn lucrarea [152012] ldquoUnsupervised multirelational

learning in genomics Applications to the joint analysis of leukemia and normal hematopoiesisrdquo

se integreaza cele mai mari seturi de date de expresie genica pentru leucemie si respectiv

hematopoieza normala cu scopul descoperirii principalelor module genice implicate icircn

hematopoieza normala precum si icircn diferitele subtipuri de leucemie Utilizand un algoritm de

clustering simultan cu consens s-a reusit stabilirea unei relatii icircntre subtipurile principale de

25

leucemie si celulele lor de origine (intr-un mod nesupervizat) Icircn vreme ce modulele

corespunzatoare hematopoiezei normale sunt implicate si ele icircn leucemii care afecteaza tipurile

respective de celule abordarea din acest articol a determinat si o serie de module specifice

leucemiilor cu gene avand un rol cunoscut icircn leukemogeneza

Icircn lucrarea [62014][122014] ldquoExtracting Significant Sample-Specific Cancer Mutations Using

Their Protein Interactionsrdquo se prezinta o metodă de analiză comună pentru mutatii si date de

expresie genica folosindu-se informatii despre proteine care sunt extrem de interconectate la

nivel de interactiune proteina-proteina ( interactiuni pp ) Metoda este aplicata setului de date

pentru leucemie mieloidă acută (LMA) Avacircnd icircn vedere incidenta scazuta a celor mai multor

mutații icircn aproape toate tipurile de cancer precum și eterogenitatea semnificativa inter-pacient a

mutatiilor determinarea adevăratelor mutații cauzale pentru fiecare pacient icircn parte rămacircne una

dintre cele mai importante provocări pentru diagnosticarea cancerului personalizata si terapie

Sunt necesare mai multe metode automate pentru determinarea acestor mutații semnificative

pentru fiecare pacient icircn parte Icircn acest scop metoda exploatează două tipuri de informații

contextuale (1) interacțiunile pp din gene mutante precum și (2) corelatiile lor potențiale cu

clustere de expresie a genelor Utilizarea de interacțiuni pp se bazează pe constatarea noastră că

cele mai multe mutatii LMA au tendința de a afecta netrivial clicile de interactiune ale

proteinelor

Icircn comunicarea bdquoEstimation of parameters in a mathematical model of cell competiton in CMLrdquo

([122016]) cu ajutorul unor date experimentale estimăm valori realiste pentru parametrii cei mai

semnificativi care influentează evoluția bolii icircn timpul tratamentului cu imatinib ai unui model

DDE ce descrie interacțiunea dintre celulele sănătoase și leucemice icircn Leucemia Mieloida

Cronică Pentru fiecare pacient sunt disponibile numărul de leucocite și rezultatele RT-PCR

(Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction) care sunt utilizate pentru a determină

procentul BCR-ABLABL Principalele dificultăti care trebuie depăsite sunt legate de faptul că

datele experimentale disponibile sunt rare numărul de celule stem nu sunt măsurate și acuratețea

datelor este slabă Pentru a se realiză acest lucru sunt utilizați algoritmi pentru problemă celor

mai mici pătrateneliniară Comparacircnd evoluția dată de model cu datele experimentale estimările

numerice ale parametrilor care nu pot fi măsurate sunt derivate Astfel modelul matematic poate

fi validat Pentru aceste valori ale parametrilor se calculează stările de echilibru ale sistemului

Stabilitatea lor este analizată și interpretată din punct de vedere medical

Icircn articolul bdquoParameter estimation and sensitivity analysis for a mathematical model with time

delays of leukemiardquo ([192016]) se consideră un sistem de ecuații neliniare diferențiale de

icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre trei populații de celule concurente sănătoase

leucemice și celulele T anti-leucemie implicate icircn leucemia mieloida cronică (LMC) sub

tratament cu Imatinib Scopul acestei lucrări este de a stabili care dintre parametrii modelului

sunt cei mai semnificativi ca influența icircn succesul sau eșecul remisiei leucemiei sub tratament

folosind o analiză de sensitivitate a parametrilor modelului Scopul nostru este de a estima

valorile reale ale celor mai semnificativi parametri ai modelului care afectează evoluția LMC icircn

timpul tratamentului Imatinib cu ajutorul unor date experimentale Pentru acești parametri stările

de echilibru se calculează și stabilitatea lor este analizată și biologic interpretată

26

6 Obţinerea unor rezultate teoretice asupra unor ecuaţii cu derivate parţiale si a

incluziunilor diferenţiale

O direcție de cercetare teoretică din cadrul proiectului se referă la obținerea de rezultate

calitative pentru soluțiile incluziunilor diferențiale Icircn cadrul acestei tematicii se disting mai

multe componente

1 Rezultate de existența a soluțiilor monotone pentru o incluziune diferențială de ordinul al

doilea cu memorie avacircnd o perturbație de tip Caratheodory icircn cazul icircn care multifunctia

care definește incluziunea diferențială este superior semicontinua cu valori compacte și

conținută icircn subdiferentiala Frechet a unei funcții V -convexe de ordinul al doilea

2 Rezultate de existența de tip Filippov pentru diverse probleme la limită și probleme

Cauchy definite de diferite clase de incluziuni diferențiale fractionale fractionale

semiliniare Aceste rezultate au fost obținute pe de o parte folosind tehnici de punct fix

iar pe de altă parte utilizacircnd tehnică originală a lui Filippov

3 Condiții suficiențe de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

pentru o incluziune diferențială fracțională respectiv pentru o incluziune neliniară

4 Proprietăți topologice ale mulțimii soluțiilor pentru diverse clase de incluziuni

diferențiale Rezultatele obținute privesc icircn special conexiunea prin arce a mulțimii

soluțiilor și faptul că mulțimea selecțiilor corespunzătoare unei soluții formează o

mulțime retracta a spațiului funcțiilor integrabile

Toate rezultatele obținute au extins sau au ameliorat rezultate existente icircn literatură de

specialitate

Icircn lucrarea [12011] ldquoA note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusionrdquo s-a demonstrat existenta solutiilor monotone pentru o incluziune

diferentiala de ordinul al doilea cu memorie avand o perturbatie de tip Caratheodory icircn cazul icircn

care multifunctia care defineste incluziunea diferentiala este superior semicontinua cu valori

compacte si continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii V -convexe de ordinul al doilea

Acest rezultat este motivat de o lucrare recenta AG Ibrahim and FAladsani Monotone

solutions for nonconvex functional differential inclusion of second order with Caratheodory

perturbation Le Matematiche 65 2010 127-150 icircn care un rezultat similar este obtinut icircn cazul

icircn care functia V este presupusa convexa Rezultatul lui A Cernea relaxeaza ipoteza de

convexitate a functiei V care apare icircn lucrarea mai sus mentionata icircn sensul ca multifunctia este

presupusa a fi continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii -convexe de ordinul al doilea

Cum multimea functiilor convexe este continuta strict icircn multimea functiilor -convexe de

ordinul al doilea rezultatul generalizeaza rezultatul citat anterior

Articolul [32012] ldquoOn the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusionsrdquo stabileste cateva teoreme de existenta de tip Filippov pentru solutiile

incluziunilor diferentiale semiliniare fractionale ce implica derivata fractional a lui Caputo icircn

spatii Banach

Icircn lucrarea [82012] ldquoA note on the existence of solutions for some boundary value problems of

fractional differential inclusionsrdquo se studiaza existenta solutiilor incluziunilor diferentiale

27

fractionale de ordin q cu 1 lt q le 2 cu familii de conditii la frontiera inchise sau mixte Se

stabilesc rezultatele de existenta de tip Filippov icircn cazul hartilor ldquoset-valuedrdquo nonconvexe

Lucrarea [92012] ldquoOn controllability for fractional differential Inclusionrdquo analizeaza o

incluziune diferentiala fractionala icircn care e folosita derivata fractionala a lui Caputo Se obtine

astfel o conditie suficienta pentru controlabilitatea h-locala de-a lungul unei traiectorii de

referinta Pentru a ajunge la acest rezultat se utilizeaza liniarizari convexe ale incluziunii

diferentiale fractionale

Lucrarea [52013] ldquoOn the solution set of a fractional differential inclusionrdquo analizeaza o

problema Cauchy pentru o incluziune diferențială fracțională de ordin α (1 2] care implică o

hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De

asemenea se demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei

considerate este considerat o multime retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Lucrarea [62013] ldquoSome Remarks on a Multi Point Boundary Value Problem for a Fractional

Order Differential Inclusionrdquo se studiaza o problema la limita cu mai multe valori pentru o

incluziune fracțională diferențială care implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Se stabileste o

conditie de existență de tip Filippov și se demonstreaza conectivitatea arcelor pentru multimea

soluțiilor problemei luate icircn considerare

Icircn lucrarea [72013] ldquoFilippov lemma for a certain differential inclusion of fourth orderrdquo se

consideră o problemă la limită pentru o incluziune diferentiala nonconvexa de ordinul patru și

se stabilesc cateva rezultate de existentă de tip Filippov pentru această problemă

Icircn lucrarea [82014] ldquoA topological property of solution sets of semilinear differential

inclusionsrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferențială semiliniară care

implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă și se demonstreaza că multimea selecțiilor

corespunzătoare soluțiilor problemei considerate este o multime retracta a spațiul funcțiilor

integrabile pe un interval nelimitat Un rezultat similar este prevăzut pentru o clasă de incluziuni

diferențiale de ordinul al doilea

Icircn lucrarea [172013] ldquoOn the solutions for a class of nonlinear differential inclusionsrdquo se

consideră o incluziune diferențială neliniară și se demonstrează că multimea accesibilă unei

anumite incluziuni variațtionale este un con derivat icircn sensul Hestenes fata de mulțimea

accesibilă corespunzatoare incluziunii diferențiale inițiale Acest rezultat permite să se obțină o

condiție sufficientă de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

Icircn lucrarea [182013][112014] ldquoOn the existence of solutions for a nonlinear differential

inclusionrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferentială neliniară icircn spații

Banach separabile și nonseparabile care satisfac condiții de tip Filippov și se obțin mai multe

rezultate de existență

Icircn lucrarea [192013] ldquoOn controllability for a nonlinear differential inclusionrdquo se consideră o

includere diferențială neliniară și se obțin condiții suffciente pentru o controlabilitate h-locală

de-a lungul unei traiectorii de referință Pentru a obține acest rezultat se folosesc linearizari

convexe ale incluziunii diferentiale neliniare Mai precis se arată că incluziunea diferențială

neliniară este h-local controlabilă icircn jurul unei soluții z dacă o anumită incluziune liniarizată este

λ-local controlabilă icircn jurul soluției nule pentru fiecare λ δh(z(T)) icircn care δh denotă Jacobianul

generalizat Clarke al functiei Lipschitz locale h

28

Lucrarea [52014] ldquoOn a fractional integro-differential inclusionrdquo analizeaza o problema Cauchy

pentru o incluziune integro-diferențială de ordin α (1 2] care implică o hartă cu valori multimi

nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De asemenea se

demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei considerate este o

retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Icircn lucrarea [102014] ldquoOn the existence of solutions for a Fredholm-type integral inclusionrdquo se

considera o incluziune integrala de tipul Fredholm si se obtin mai multe rezultate de existenta

prin utilizarea unor teoreme de punct fix adecvate

Icircn lucrarea [92014] ldquoOn controllability for Sturm-Liouville type differential inclusionsrdquo se

considera o incluziune diferentiala de ordinul doi si se obtin conditii suficiente pentru o

controlabilitate h-locala de-a lungul traiectoriei de referinta

Icircn articolul [202014] ldquoSome topological properties of the solution set of a fractional integro-

differential inclusionrdquose studiaza incluziuni fractionale integro-diferentiale de

forma unde

este o derivata fractionala de tip Caputo este o hartă ldquoset-valuedrdquo si

este un operator neliniar integral Volterra

cu o functie data Se demonstreaza conexiunea prin arce a

multimii solutiilor cind harta set-value este Lipschitz icircn a doua si a treia variabila Mai mult icircn

asemenea conditii se stabileste o proprietate topologica mai generala asupra multimii de solutii

Icircn lucrarea [182014][142015] ldquoNoncontrollability for the Colemann-Gurtin model in several

dimensionsrdquo se demonstreaza ca pentru orice nucleu neted modelul corespunzator Colemann-

Gurtin icircn mai multe dimensiuni spatiale nu poate fi controlat la 0

Articolul [12015] ldquoFilippov Lemma for A Class of Hadamard-Type Fractional Differential

Inclusionsldquo studiază o clasă de incluziuni fracţionale integro-diferenţiale cu condiţii pe frontieră

integrale şi stabileşte un rezultat de existenţă icircn cazul unei hărţi cu valori mulţimi convexe

Icircn lucrarea [22015] Continuous Selections of Solution Sets of Fractional Integro-Differential

Inclusions autorul folosind rezultatele Bressan-Colombo cu privire la existenţa unor selecţii

continue de multifunctii semicontinue inferior cu valori decompozabile demonstrează o versiune

continuă a teoremei Filippov pentru o incluziune integro-diferenţial fracţională care implică

derivată fracţională a lui Caputo Acest rezultat permite obţinerea unei selecţii continue a soluţiei

mulţime a problemei icircn cauză

Icircn articolul [32015] ldquoOn the Solutions of Some Semilinear IntegrondashDifferential Inclusionsrdquo

autorul consideră problemele Cauchy asociate incluziunilor integro-diferenţiale de ordinul icircntacirci

şi doi semiliniare icircn spaţii Banach separabile şi stabileşte cicircteva rezultate de existenţa Filippov

Scopul posterului [222015] ldquoControllability for the vibrating string equation with Neumann

boundary conditionsrdquo este studiul controlabilităţii pentru o problema mixtă Neumann pentru

coardă vibranta şi articolul [162015] ldquoControllability for the Mixed Neumann Problem for the

Vibrating String Regularity Resultsrdquo prezintă două rezultate de regularitate care sunt importante

icircn studiul controlabilităţii acestei probleme Neumann pentru coarda vibrantă

29

Icircn articolul ldquoOn the existence of solutions for a nonconvex hyperbolic differential inclusion of

third orderrdquo ([42016]) sunt stabilite cicircteva teoreme de existența de tip Filippov pentru soluțiile

la o problemă Darboux asociată cu o incluziune diferențială hiperbolică de ordinul trei

Ecuațiile diferențiale cu maximum s-au dovedit a fi instrumente puternice icircn modelarea multor

probleme fizice sisteme cu reglare automată probleme din teoria controlului care corespund

unei deviații maximale a cantitătii reglate etc

Icircn lucrarea Existence results for differential inclusions with maxima ([142016]) se studiază o

problemă la limită asociată unei incluziunei diferentiale de ordinul doi cu maximum Mai multe

rezultate ale existenței sunt obținute prin utilizarea unor teoreme adecvate de punct fix atunci

cacircnd partea dreaptă are valori convexe sau non convexe

7 Studiul unor modele matematice noi Contributii in domeniul sintezei controlului

optimal

Lucrarea [72012] ldquoAnalysis of the dynamics of a delay system modeling a longitudinal flightrdquo

se concentreaza pe studiul oscilatiilor induse de pilot (PIO) intr-un zbor longitudinal Fenomenul

PIO este rezultatul interactiunii dintre miscarea avionului si pilot PIO sunt deseori prezente icircn

conditiile finalului de zbor Utilizand teoria calitativa a ecuatiilor diferentiale cu intarziere este

considerat un model conventional cu intarziere icircn timp si este analizata stabilitatea punctului de

echilibru Se arata ca apare un ciclu limita printr-o bifurcatie Hopf

Un lucrarea [32013] ldquoNew stabilization and tracking control laws for electrohydraulic

servomechanismsrdquo sunt prezentate unele legi de control neliniare pentru un model matematic de

ordinul cinci reprezentativ pentru un servomecanism electrohidraulic (EHS) Intrinsec modelul

matematic EHS are mai multe neajunsuri caz critic pentru stabilitate ldquorelative degree defectrdquo și

comutație (ldquoswitchingrdquo) de tip neliniaritate neneteda Icircn primul racircnd sinteza controlului este

abordată icircn cadrul așa numitei forme canonice Malkin pentru un caz critic icircn teoria stabilitătii

din perspectivă celor două paradigme că problemă de reglare sau de stabilizare și că problemă

de urmărire Icircn prima parte a lucrării problemă de stabilizare este rezolvată și o lege de control

de stabilizare de tip geometric este proiectată și apoi ilustrată prin simulări numerice Icircn

continuare soluția controlului de stabilizare este extinsă că și control geometric pentru problemă

de urmărire la un EHS dar avacircnd icircn vedere dificultatea extremă a problemei soluția propusă

functionează doar că o ipoteză bine confirmată de simulări numerice Icircn acest context a fost

stabilită importantă răspunsului dinamic al servovalvei electrohidraulice definită Icircn timp

constant pentru a asigură o robustețe parametrică rezonabilă a legii de control Icircn afară de

abordarea de control geometric problemă de urmărire la un EHS a fost rezolvată prin utilizarea

sintezei ldquobackstepping ldquo de asemenea validată prin simulări numerice

Icircn lucrarea [42013] ldquoNew Results on the Problem of the Stabilization of Equilibria for Models of

Electrohydraulic Servoactuatorsrdquo sinteza de control pentru servomecanisme electrohidraulice

(EHSA) este realizată folosind elemente de teoria controlului geometric Bazata pe o teoremă de

tip Malkin pentru sisteme cu comutare de ecuații diferențiale ordinare existența feedback-ul de

stabilizare a controlului este demonstrata icircn cazul specific al EHSAs atunci cacircnd gradul relativ

30

al sistemului de control neliniar este cu o unitate mai mic decacirct ordinul a sistemului

Demonstratia are la baza transformările de coordonate care aduc sistemul la o formă canonică

Lucrarea [202013] ldquoNicholsonrsquos blowflies equation and a delay independent Aizerman

problemrdquo se ocupa de ecuația Nicholson care descrie dinamica populației interesanta deoarece

acesta este un exemplu simplu de ecuații cu icircntacircrziere icircn care icircntacircrzierea apare icircn mod natural icircn

model ca o consecință a fenomenului (aici biologic) Rezultatul principal al lucrării este

răspunsul pozitiv la conjectura asociată Aizerman independenta de icircntacircrziere

Icircn lucrarea [212013] ldquoStability and Control of Systems with Propagation Phenomenardquo se

analizeaza controlul sistemelor cu parametrii distribuiti icircn dimensiune unu Modelul matematic

este dat de probleme inițiale mixte la limita pentru ecuații hiperbolice cu derivate parțiale icircn două

dimensiuni Controlul este efectuat lafrontieră fiind descris de ecuații diferențial ordinare pentru

dinamicacomenzilor Două sunt problemele standard pentru astfel de sisteme icircn special icircn cazul

neliniar problema este bine pusă icircn sensul lui Hadamard (existenta unicitate si dependenta

continuă de date ) și stabilitatea starilor de echilibru - o proprietate orientata pe control Icircn timp

ce sinteza feedbackului de control poate fi realizata la nivel formal validarea modelului rezultat

cu buclă icircnchisă precum și stabilitate lui trebuie să fie analizate cu rigoarea matematică

necesara ceruta de teoria ecuatiilor cu derivate partiale Se arată cum abordări diferite cunoscute

din fundamentele ecuatiilor cu derivate partiale pot fi folosite pentru a obține proprietățile

necesare

Lucrarea Feedback control for the nuclear reactors ([52016]) consideră modelul standard de

reactor nuclear cu dinamica zonei active pointwise impreună cu dinamica circuitelor exterioare

ale reactorului icircn versiunea linearizata Sunt prezentate cacircteva funcții Lyapunov și teoremele de

stabilitate corespunzătoare Aceste funcții Lyapunov pot fi utilizate icircn sintetiza controlerelor de

feedback pentru alimentarea reactorului Două cazuri-funcția Lyapunov de control și controlul icircn

modul de alunecare-sunt luate icircn considerare Se arată că aceleași funcții Lyapunov utilizate icircn

sinteză pot fi utilizate pentru a obține stabilitatea icircn buclă inchisă reactor-controler

Metoda de integrare de-a lungul caracteristicilor s-a dovedit a fi destul de fructuoasă pentru

analiza calitativă a sistemelor fizice și inginerești descrise de clase mari de ecuatii cu derivate

partiale de tip hiperbolic icircn planul (timp și o dimensiune spațială) cu caracteristici reale

Icircn lucrarea On functional differential equations associated to controlled structures with

propagation [62016] este prezentată o trecere icircn revistă a acestor modele conform abordării

menționate mai sus Mentionam modelele care descriu fenomene de transport (de exemplu

reactoare cu combustibil nuclear și reactoarele tubulare ale biotehnologiei) și a fenomenelor de

propagare (de exemplu linii electrice de transmisie cum ar fi waveguides sau apa abur și

conducte de gaz) Icircn primul caz (fenomene de transport) există o singură undă inainte

(progresivă) datorită faptului că există o singură familie de caracteristici care sunt icircn creștere Icircn

al doilea caz (icircnmulțire) trebuie combinate ambele unde icircnainte (progresive) și icircnapoi

(reflectate) Icircn cazul neliniar sistemele cu legi de conservare aparțin ambelor categorii Integrarea

de-a lungul caracteristicilor permite asocierea unor sisteme de ecuații (diferențiale) funcționale

corespondența dintre soluțiile cele două obiecte matematice este injectiva (problema valorii

limită pentru ecuațiile diferențiale parțiale și ecuațiile funcționale) Icircn acest fel soluțiile clasice

continue și discontinue pot fi analizate din punct de vedere al condiţiilor de problemă corect pusă

icircn sens Hadamard existența unor mulţimi invariante și stabilitateDiferitele ecuații funcționale

31

astfel introduse sunt obiecte matematice interesante ele icircnsele cum ar fi ecuațiile neutre

diferențiale funcționale care apar icircn propagarea undelor

Lucrarea ldquoStability analysis for a delay differential equations model of a hydraulic turbine speed

governorldquo ([172016]) icircși propune să modeleze comportamentul dinamic al unui regulator de

viteză pentru o turbină hidraulică cu ajutorul unui model matematic asociat Modelul matematic

neliniar nou introdus este format dintr-un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere (DDE) și va

fi comparat cu unele deja existente care utilizează ecuații diferențiale ordinare (ODE) Un nou tip

de neliniaritate este introdus prin icircntacircrzierea icircn timp Icircntacircrzierile pot caracteriza diferite condiții

de funcționare ale regulatorului de viteză De exemplu se poate icircntacircmpla ca deplasarea suveică a

amplificatorului hidraulic să fie blocată datorită impurităților de ulei din sistemul de alimentare

cu ulei și astfel amplificatorul hidraulic are o icircntacircrziere de timp Este realizata analiza stabilităţii

echilibrelor modelului pentru sistemul de control hidraulic Simulările numerice sunt prezentate

pentru a ilustra caracteristicile noului model icircn comparație cu cel clasic

8 Alte modele biologice

Icircn lucrarea [112015] Mathematical model describing the thyroids-pituitary axis with

distributed time delays icircn hormone transportation se prezintă un model matematic care descrie

axa hipotalamus-hipofiză-tiroidă icircn boală autoimună tiroiditei (Hashimoto) Deoarece există o

separare spaţială icircntre tiroidă şi hipofiză icircn corp este nevoie de timp pentru transportul de

tiotropina şi tiroxină icircntre aceste glande Astfel icircn model icircntacircrzierile de timp distribuite sunt

considerate ca fiind atacirct nuclee slabe cacirct şi Dirac Modelul cu icircntacircrziere este analizat icircn ceea ce

priveşte comportamentul de stabilitate şi apariţia bifurcaţiilor Ultima parte conţine unele

simulări numerice pentru a ilustra eficacitatea rezultatelor şi concluziilor autorilor

Icircn prezentarea [212015] Hopf bifurcation analysis for the model of the hypothalamic-pituitary-

adrenal axis with distributed time delay autorii analizează modelul matematic al axei

hipotalamus-hipofiză-glanda suprarenală Deoarece există o separare spaţială icircntre creier unde

sunt situate hipotalamusului şi hipofiza şi rinichi unde sunt situate glandele suprarenale este

nevoie de timp pentru transportul de hormoni icircntre glande Astfel icircntacircrzierile de timp distribuite

sunt considerate icircn model ca nuclee slabe şi Dirac Modelul descris de un sistem de ecuații

diferențiale neliniar cu icircntacircrziere distribuită este analizat icircn ceea ce priveşte comportamentul la

stabilitate şi bifurcare Mai mult decacirct atacirct este simulat şi comportamentul modelului cu ecuații

diferențiale fracţionale

Icircn lucrarea ldquoStability of a systemic degeneration model in schizophrenia with memoryrdquo

([132016]) este analizat un model matematic de degenerare sistemică icircn schizofrenie icircn cazul icircn

care se introduce intacircrzierea icircn timp distribuită Se consideră ambele tipuri de nuclee slab și

Dirac Modelul descris de un sistem differential neliniar este analizat icircn ceea ce privește

comportamentul de stabilitate și bifurcațiile Ultima parte conține unele simulări numerice

pentru a ilustra calitatea rezultatelor Mai mult comportamentul modelului fracțional este

evaluat

Lucrarea ldquoThe stability analysis of a hypothalamic pituitary adrenal axis model with inclusion of

the glucocorticoid receptor and memoryrdquo ([182016]) analizează un model al axului hipotalamo-

hipofizo-suprarenalian (HPA) care include receptorul glucocorticoid icircn glanda pituitară Din

32

cauza separării spațiale dintre hipotalamus glandă pituitară și glandele suprarenalese icircntroduc

icircntacircrzieri distribuite Existența punctului de echilibru pozitiv este dovedită și este realizată o

analiză de stabilitate locală cu mai multe tipuri de nuclee de icircntacircrziere De asemenea modelul

fracțional este luată icircn considerare Ultima parte conține unele simulări numerice pentru a ilustra

eficacitatea descoperirile noastre teoretice

6 Seminarul interdisciplinar de modelare matematica și biologie moleculara icircn domeniul

leucemiilor

Icircn cadrul proiectului s-a desfăşurat un seminar ştiinţific de cercetare icircn cadrul căruia membrii

echipei de cercetare au prezentat rezultatele cercetărilor proprii şi rezultate recente din literatura

de specialitate legate de tematica proiectului urmărindu-se şi crearea unei echipe

interdisciplinare care să permită realizarea obiectivelor proiectului Seminarul interdisciplinar de

modelare matematică şi biologie moleculară icircn domeniul leucemiilor s-a desfăşurat pe toată

durata proiectului la Institutul Clinic Fundeni Departamentul de Hematologie şi Transplant

Medular si la Politehnica Bucuresti Icircn cadrul seminarului icircn perioada octombrie 2011-octombrie

2016 au fost abordate următoarele tematici (lista detaliată a prezentărilor se află icircn Anexa 2)

Aspecte biologice și medicale Celulă stemndashconcept general Celulă stem hematopoietica

Hematopoieză normală Hematopoieză leucemica Leucemia Mieloida Cronică ndash model de

studiu Diviziunea asimetrică Un model recent de hematopoieză Acțiunea sistemului

imunitar suport biologic Principiile biologice ale acțiunii sistemului imunitar Mecanismele

interacțiunii dintre sistemul imunitar și celule leucemice Mecanismele interacțiunii dintre

sistemul imunitar și celulele leucemice Influența tratamentului inclusiv asupra sistemului

imunitar

Aspecte legate de modelarea matematică Ecuații diferențiale cu icircntacircrziere și modelarea

matematică a procesului de hematopoieză Modelarea tratamentului icircn LMC Tratamentului

leucemiilor și modelarea rezistenței Legea Goldie-Coldman Farmacokineza icircn

administrarea Imatinib Un model de tratament cu control optimal Modelarea matematică a

celulelor T icircn leucemii Model cu feedback pentru interacția sistem imunitar ndash leucemii

Modele ale competiției dintre specii Un model matematic al competiției pentru spațiu

dintre celulele sănătoase și cele bolnave icircn compartimentul celulelor stem Valorile

parametrilor pentru un model care ia icircn considerare acțiunea sistemului imunitar icircn

leucemii Rolul anumitor parametri ai modelelor de dinamică celulară pentru existența unor

bifurcații și stabilitatea ciclurilor limită Algoritmi și metode numerice pentru studiul

stabilitătii echilibrelor icircn sistemele cu icircnticircrzieri multipleModele noi care integrează acțiunea

sistemului imunitar icircn leucemii competiția dintre celule sănătoase și cele bolnave (stem și

mature) și influența tratamentului Rolul anumitor parametri icircn stabilitatea echilibrelor

sistemelor dezvoltate

Datele experimentale disponibile Corelarea datelor de expresie a genei BCR-ABL cu tabloul

clinic al pacienților Rezultate ale tratamentului leucemiilor și modelarea rezistenței la

tratament Actualizarea bazei de date CML cu date clinice și determinări ale expresiei

genice a BCR-ABL cu evoluția pacienților icircn anul 2015 Procesarea datelor din bază de date

pentru estimarea parametrilor modelelor Studiul comparativ al expresiei genice icircn leucemii

33

și hematopoieză normală Evaluarea și interpretarea datelor de expresie genica și observații

Procesarea datelor din baza de date CML și interpretarea rezultatelor

6 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie d baza de

date icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei

cronice sau acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări

genomice

Baza de date pentru LMC (Leucemie Mieloidă Cronică) de la Departamentul de Hematologie şi

Transplant Medular Institutul Clinic Fundeni conţine peste 1580 de probe (măsurători ale

nivelului de expresie al BCR-ABL şi date clinice) de la pacienţi trataţi icircn perioada 2007-2015

Mai jos sunt cacircteva statistici despre evoluţia şi structura informaţiilor conţinute icircn această baza

de date

bull 828 (2013) -gt 1580 de probe

bull 141 (2013) -gt 314 pacienți monitorizați de diagnostic

bull 413 (2013) -gt 675 pacienți cu cel puțin o proba

bull 60 (2013) -gt 148 de pacienți cu cel puțIcircn trei probe

bull 39 (2013) -gt 109 pacienți cu cel puțin patru probe

bull 27 (2013) -gt 87 de pacienti cu cel puțin cinci probe

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib 218

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib (concentrație constantă) 136

bull Numărul de pacienți tratați cu același medicament și aceeași concentrație 176

bull Numarul de pacienti la care s-a schimbat medicamentul și sau de concentrare 499

Datele din această baza de date vor fi folosite pentru a calibra parametrii modelelor matematice

dezvoltate Pentru a atinge acest obiectiv am selectat 52 de pacienţi care au fost urmăriţi de la

diagnostic fără transplant şi care au icircnregistrate cel puţin patru probe Caracteristicile acestor

pacienţi sunt prezentate icircn tabelele 1 şi 2 şi icircn figurile 9 si 10

Tabela 1 Caracteristicile celor 52 pacienţi selectaţi

Parameter Value

Number of selected patiens 52

Median age (range) 45(14-71)

Median WBC x 10^9L (range) 2211(286-53900)

Median platelets x 10^9L (range) 30139(3800-

350000) Median BCR_ABLABL (range) 472(000-10000)

Median hemoglobIcircn gdL (range) 1254(720-1690)

Number of patients () with

mutations

11(2115)

Number of patients () with b2a2

transcript

21(4038)

Number of patients () with b3a2

transcript

28(5385)

Number of patients () with b2a2 amp

b3b2 transcript

2(385)

34

Tabela 2 Structura grupului de pacienţi selectaţi după Răspunsul Molecular Major la

tratament (Major Molecular Response - Ratio of BCR-ABL to ABLlt=01)

Parameter Value

MMR lt 6

(months)

MMR gt 6

and lt 12

(months)

MMRgt12

(months)

Number of

selected patients 52 16 15 16

Median age

(range) 45(14-71) 43(22-71) 44(14-66) 47(25-67)

Median WBC x

10^9L (range)

2211(286-

53900) 17(3-151) 24(3-250) 20(3-275)

Median platelets

x 10^9L (range)

30139(3800-

350000)

47872(15900-

350000)

21204(3800-

83700)

24311(4700-

173300)

Median

BCR_ABLABL

(range)

472(000-

10000) 4(0-70) 5(0-61) 4(0-100)

Median

hemoglobin gdL

(range)

1254(720-

1690) 13(10-17) 12(8-15) 12(9-15)

Median

hematocrit

(range)

3724(2190-

4790) 39(31-48) 36(26-44) 36(27-45)

Number of

patients () with

utations

11(2115) 3(577) 2(385) 6(1154)

Number of

patients () with

b2a2 transcript

21(4038) 7(1346) 6(1154) 7(1346)

Number of

patients () with

b3a2 transcript

28(5385) 8(1538) 8(1538) 9(1731)

35

Figure 9 Răspunsul Molecular Major pentru cei 52 de pacienţi selectaţi

Figura 10 Un exemplu de evoluție a numărului de leucocite și a BCR-ABL pentru un pacient cu

MMR icircnainte de 6 luni

Au fost făcute icircncercări pentru a valida modelele şi pentru estimarea parametrilor folosind datele

experimentale Rezolvarea acestei probleme este dificilă deoarece există o serie de aspecte cum

ar fi

bull Datele experimentale disponibile sunt extrem de rare (măsurătorile sunt la mai mult de 3

luni şi simulările de modele sunt la nivel de zi)

bull Nu există măsurători icircn baza de date pentru numărul de celule stem

bull Nu sunt măsurate populaţiile de celulele canceroase pentru determinarea lor indirectă se

poate folosi procentul BCR-ABLABL care este măsurat

36

Datele disponibile icircn baza de date LMC care pot fi utilizate pentru a estima parametrii modelul

nostru sunt

bull BCR-ABL ABL ()

bull Numărul total de leucocite din sacircnge

Rezultatele preliminare sunt icircncurajatoare şi ne-am propus icircn viitor aplicarea unor metode

numerice pentru potrivirea parametrilor cei mai semnificativi ai modelului cu datele observate

7 Creşterea competenţei profesionale a tinerilor cercetători

Participarea la Scoala de vara a doctorandei Sorina Ghica cu tema ldquoModeacutelisation en

dynamique des populations et Eacutevolution organizata de CMAP Eacutecole Polytechnique INRIA

Lyon Scoala de vara s-a desfasurat la Londe les Maures Franta icircn perioada 6-14 Septembre

2012 si s-a adresat tinerilor cercetatori interesati de modelarea matematica modele deterministe

si probabiliste

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la modulul Modeling and estimation for

control din cadrul International Graduate School on Control 2013 Modulul a fost organizat de

European Embedded Control Institute la Universitatea din LrsquoAquila Italia și a fost susținut de

prof Emmanuel Witrant de la Universitatea rdquoJoseph Fourierrdquo GIPSA-lab Grenoble France

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta la National Genetics Reference Laboratory-

Wessex Salsbury Anglia privind noi teste genetice si diagnosticarea leucemiilor

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la un stagiu de cercetare la Politehnica din

Torino Torino Italia icircn perioada 04-13092014

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta privind noi teste genetice si diagnosticarea

leucemiilor Imperial College London Laboratorul de Biologie Moleculara icircn perioada

25092014-04102014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un stagiu de cercetare stiintifica icircn domeniul

metodelor numerice pentru sisteme de ecuații diferențiale cu intirziere Universitatea Claude

Bernard Lyon icircn perioada 2408-24092014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un curs de specializare icircn ecuații diferențiale cu

intirziere - Graduate Course in Delay Differential Equations Unversity of Vaxjo Vaxjo Suedia

icircn perioada 05-12102014

Alexandru Negrescu şi-a susţinut teza de doctorat Controllability study for heat memory type

equations icircn septembrie 2015

Doctoranda Irina Badralexi a participat la seminarul Dynamics of Multi-Level Systems ţinut la

Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems Dresda Germania icircn perioada

31052015-18062015 şi la colocviul THE FIRST ROMANIAN - TURKISH MATHEMATICS

COLLOQUIUM ţinut la Universitatea Ovidius Constanţa icircn perioada 14-18102015

Irina Badralexi şi-a susţinut teza de doctorat OSCILLATORY SOLUTIONS FOR DELAY

DIFFERENTIAL EQUATIONS WITH APPLICATIONS IcircN BIOLOGY (SOLUŢII

37

OSCILATORII PENTRU ECUAŢII DIFERENŢIALE CU IcircNTAcircRZIERE CU APLICAŢII IcircN

BIOLOGIE) icircn 15 septembrie 2016

Tinerii cercetători doctoranzi au participat la o serie de conferințe științifice sustinuți financiar

din fondurile proiectului după cum urmează

Sorina Ghica SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

Irina Badralexi CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi RomaniaXIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques

Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi Romania EMERGING TRENDS IN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

AlexandruNegrescu CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest RomaniaThe Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi Romania

Ana-Maria BordeiMathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA

2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

7

Figura 1 O reprezentare schematică a interacțiunilor și a termenilor implicați icircn model

Evoluția icircn timp a populației de celule stem este dependentă de pierderile prin apoptoza

(moartea celulelor) și prin intrarea icircn ciclul celular (incluzacircnd toate tipurile de proliferare auto-

reinnoire diviziune asimetrică și diferențiere) și de cacircștigurile care apar din cauza celulelor stem

care au intrat icircn ciclul celular icircn urmă cu τ1 unitați de timp pentru a consolida populația de celule

bdquostem-likerdquo printr-un proces de auto-reinnoire sau diviziune asimetrică Evoluția icircn timp a

populației mature depinde de pierderile prin apoptoza și de cacircștigurile provenite din procesul de

diferențiere șisau diviziune asimetrică a celulelor stem Un factor de amplificare AN este utilizat

pentru a descrie procesul de multiplicare printr-o serie de diviziuni pacircnă cacircnd acestea devin

celule mature Icircn modelarea evoluției populațiilor de celule LMC se poate lua icircn considerare

efectul terapeutic

Un model mai realist ia icircn considerare interacțiunea dintre celulele bolnave si cele sănătoase

punand icircn evidenta patru densități celulare care variază icircn timp (variabile de stare ) x1 - populația

de celule bdquostem-likerdquo sănătoase x2 - populația de celule mature sănătoase y1 - populația de celule

bdquostem-likerdquo leucemice și y2 - populația de celule mature leucemice Modelul propus utilizează

valori ale parametrilor specifice pentru celulele sănătoase si respectiv leucemice Competiția

icircntre celule sănătoase si bolnave este introdusa icircn funcțiile Hill ce descriu feedback-ul procesului

de auto-reinnoire si de diferentiere Icircn acest caz al competitie feedback-ul depinde de numărul

total de celule (sănătoase si bolnave)

Un model mai complex include şi acțiunea sistemului imunitar (a se vedea figura 2) Sistemul

imunitar joacă un rol vital icircn evoluţia bolii canceroase Numărul de ecuații crește precum și

numărul de icircntacircrzieri care trebuie să fie luate icircn considerare Mai multe tipuri noi de bucle de

feedback controleaza interacțiunea dintre diversele linii ale sistemului imunitar La acest tip de

model este original modul in care este modelat feedback-ul sistemului imunitar

8

Cele mai recente progrese icircn imunologia cancerului sugerează că atacirct imunitatea innăscută cacirct și

cea dobacircndită sunt implicate icircn sistemele de apărare icircmpotriva cancerului Răspunsul imun la

leucemie este bine documentat prin studii clinice și experimentale Icircn LMC celulele leucemice

exprimă antigeni care sunt imunogeni și pot fi recunoscuţi de celulele T citotoxice (numite

celulele T CD8+ sau CTL) Unele experimente au aratat că celulele T CD8+ specifice leucemiei

au fost capabile sa elimine celulele stem leucemice icircn vitro iar icircn vivo icircntr-un cadru cu

icircncărcătură leucemica minimă Deși rolul celulelor T - CD4 + icircn leucemie este mai puțin clar

unii autori susțin că unii pacienți cu LMC sub remisie indusă de imatinib dezvolta un raspuns

imun anti-leucemic care implică atacirct celulele T CD4+ cacirct și cele de tip CD8+ Prin urmare

evoluția celulelor T poate reprezenta un factor cheie icircn dinamica celulelor leucemice

Deși icircn LMC terapia ţintită molecular duce la un răspuns clinic pozitiv rezistența la tratament

este o adevarata provocare Noi progrese icircn imunoterapia cancerului sugerează că sistemul imun

joacă un rol fundamental icircn răspunsul la terapie și prin urmare poate fi folosit ca un instrument

pentru a preveni sau vindeca cancerul Imunoterapia ar trebui considerată ca o terapie

complementară Scopul său este de a crește eficiența răspunsului imun icircmpotriva cancerului

influenţacircnd indirect celulele canceroase Terapiile pe baza de celule T s-au dovedit a stimula

capacitatea organismului de a lupta icircmpotriva a trei tipuri de cancer leucemie limfom și

cancerul de sacircn Prin urmare un model care include dinamica celulelor T poate servi pentru a

evalua potențialul imunoterapiei icircn LMC

Diferite variante de model ce includ influenta sistemului imunitar sunt propuse și studiate

Modelul cu nouă ecuaţii care ia icircn considerare şi competiţia celulelor leucemice cu celulele

sănătoase (două ecuaţii descriu populaţiile stem şi mature sănătoase două ecuaţii descriu

populaţiile stem şi mature leucemice iar celelalte cinci descriu influenţă diverselor linii

celulare ale sistemului imunitar - celule T CD4+ celule T CD8+ Tregs APC-uri naiumlve şi

effectoare) (vezi figura 4)

Modelul cu şapte ecuaţii (două ecuaţii descriu populaţiile stem şi mature leucemice iar

celelalte cinci descriu influenţă diverselor linii celulare ale sistemului imunitar - celule

CD4+T celule CD8+T Tregs APCs-uri naiumlve şi effectoare)

Modelul cu cinci ecuații care ia icircn considerare competiția cu celulele sănătoase dar introduce

o influentă mai simplă a sistemului imun (două ecuații descriu populațiile stem și măture

sănătoase două ecuații descriu populațiile stem și măture leucemice și o singură ecuație

descrie influentă sistemului imunitar luindu-se Icircn considerare acțiunea limfocitelor T) (vezi

figură 3)

Modelul cu unsprezece ecuații care ia icircn considerare icircn plus față de modelul cu 9 ecuații două

ecuații ce descriu farmacokineza Imatinibului O extensie similară a fost studiată și pentru

modelul cu cinci ecuații

9

Figura 2 Influența sistemului imunitar asupra celulelor leucemice

Figura 3 Dinamică liniilor celulare icircn modelul cu răspuns simplu al sistemului imunitar

(modelul cu cinci ecuaţii diferenţiale) Comparaţie icircntre evoluţia populaţiilor de celule cu

tratament şi fără tratament icircn două cazuri diferite de manifestare a bolii

10

Figura 4 Dinamică liniilor celulare icircn modelul cu răspuns complex al sistemului imunitar

(modelul cu nouă ecuaţii diferenţiale) Comparaţie icircntre evoluţia populaţiilor de celule cu

tratament şi fără tratament icircn două cazuri diferite de manifestare a bolii

Tratamentul poate fi introdus de asemenea acționacircnd icircn mod special la apoptoza la auto-

reinnoire si pe ratele de diferențiere Un exemplu este icircn simulările de mai jos icircn figura 5 unde

se poate vedea evoluția celulelor sănătoase și leucemice cacircnd un tratament constant este

considerat (si eventual intrerupt după un număr de zile) Icircn figură 6 se poate vedea o comparație

icircntre evoluția cu și fără tratament icircn două cazuri diferite de evoluție a tratamentul poate fi

introdus de asemenea acționacircnd icircn mod special la apoptoza la auto-reicircnnoire și pe ratele de

diferențiere (icircn figură 1 se poate observa evoluția sistemului cu și fără tratament)

11

Figura 5 Evoluția celulelor sănătoase și leucemice cacircnd un tratament constant este aplicat

Figura 6 Influenta tratamentului icircn doua cazuri diferite de manifestare a bolii

Icircn articolul [62012] ldquoStability and bifurcation in a model for the dynamics of stem-like cells in

leukemia under treatmentrdquo este introdus un nou model matematic pentru dinamica celulelor

leucemice sub tratament Pentru model sunt utilizate ecuațiile diferențiale cu icircntacircrziere de tipul

Makey-Glass incorporacircnd icircn același timp și legea Goldie-Coldman Deoarece rezistența la

tratament este propagată de către celule ce au capacitatea de auto-reicircnnoire se studiază o

populație de celule de tip stem Sunt găsite stările de echilibru și este investigată stabilitatea

acestora

Icircn lucrarea [122012][72014] ldquoStability analysis of equilibria in a delay differential equations

model of CML including asymmetric division and treatmentrdquo este considerat un sistem de

ecuații diferențiale doi-dimensional cu două icircntacircrzieri ce modelează dinamica celulelor de tip

stem și a celulelor albe sangvine icircn Leucemia Cronică Mieloida sub tratament Se investigheaza

stabilitatea punctelor de echilibru și este demonstrată apariția soluțiilor periodice sub formă

ciclurilor limită că rezultat al unei bifurcații Hopf Modelul consideră toate cele trei tipuri de

diviziune a celulelor stem (diviziune asimetrică reicircnnoire simetrică și diferențiere simetrică) iar

rezistența la tratament este considerată prin intermediul legii Goldie-Coldman

Icircn articolul [12013] ldquoStability analysis in a model for stem-like hematopoietic cells dynamics in

leukemia under treatmentrdquo se studiază o ecuație diferențială cu icircntacircrziere icircn timp care modelează

evoluția unei leucemii sub tratament Modelul ia icircn considerare toate cele 3 tipuri de diviziune ce

pot apărea la celulele stem (diviziune asimetrică diferențiere simetrică și autoreinnoire

simetrică) iar efectul rezistenței la medicament este luat icircn considerare prin intermediul legii

Goldie-Coldman Se investigheaza stabilitatea punctelor de echilibru și existența bifurcațiilor

Hopf

12

Icircn prezentarea [142012] ldquoStability analysis of equilibria in a delay differential equations model

of hematopoiesis including asymmetric divisionrdquo sunt luate icircn considerare două linii de celule

hematopoietice celule de tip stem (inclusiv progenitori) și celule mature de tip leucocite

Celulele de tip stem se caracterizează prin capacitatea de auto-reicircnnoire și de diferențiere Acest

lucru poate fi un proces simetric cacircnd ambele celule fiice merg pe calea de diferențiere sau unul

asimetric cicircnd o singură celulă revine icircn compartimentul celulor stem iar cealaltă merge pe

calea de diferențiere angajată Modelul urmează liniile din articolele lui Mackey cu diferența

notabilă că ia icircn considerare cele trei tipuri de diviziune a celulelor stem Evoluția celulelor este

analizată și este investigată apariția bifurcațiilor Hopf

Icircn lucrarea [82013][12014] ldquoExistence and stability of limit cycles in a two-delays model of

hematopoiesis including asymmetric divisionrdquo este considerat un model al hematopoiezei cu

doua ecuații diferențiale cu două icircntacircrzieri care descrie dinamica celulelor de tip stem și a celulor

albe din sacircnge Se studiaza stabilitatea echilibrelor și apariția unor soluții periodice de tip ciclu

limită ca rezultat al unei bifurcații Hopf icircn anumite condiții Toate cele trei tipuri de diviziunea

celulelor stem (diviziunea asimetrică reicircnnoirea simetrică și diferențierea simetrică) sunt

prezente icircn model

Icircn lucrarea [32014] ldquoA study on stability and medical implicațions for a complex delay model

for CML with cell competition and treatmentrdquo se studiaza un model matematic complex care

descrie dinamica populației de celule leucemice și normale (de tip stem și mature) icircn leucemia

mieloida cronica (LMC) Acest model este un sistem de ecuații diferențiale de icircntacircrziere care

icircncorporează trei tipuri de diviziune celulara Icircn model este luata icircn considerare competiția icircntre

populațiile normale si canceroase care interactioneaza intr-un compartiment comun Se

caracterizează stările de echilibru ale sistemului iar rezultatele simularilor numerice sunt

interpretate din punct de vedere medical

Icircn lucrarea [112013] ldquoHopf bifurcations in a model of leokopoiesis including asymmetric

divisionrdquo este luat icircn considerare un model cu ecuații diferențiale cu icircnticircrziere de tip Mackey ce

descrie evoluția populatiei de celule albe din sacircnge Ecuația ce descrie dinamica

compartimentului celulelor stem este modificată pentru a lua icircn considerare toate posibilitățile de

diviziune ale celulelor stem Este analizată stabilitatea punctelor de echilibru și se dovedește

existenta unor bifurcații Hopf icircn anumite condiții Se determină coeficientul Lyapunov precum și

alți parametri care descriu ciclul limită Aceste formule impreună cu simulări numerice sunt

folosite pentru a demonstra influența pe care procentul de diviziune asimetrică o are asupra

stabilitătii și asupra perioadei ciclului limită

Icircn prezentarea [132013] ldquoStability and Hopf bifurcations for a delay model of CML with cell

competition and treatment in a modelrdquo se studiaza un model matematic complex care descrie

dinamica populației de celule leucemice și normale (de tip stem și diferențiate) icircn leucemia

mieloida cronica (LMC) Acest model este un sistem de ecuații diferențiale cu intirziere care

icircncorporează trei tipuri de diviziune celulară si competiția icircntre populațiile normale si canceroase

Icircn compartimentele comune pentru ambele tipuri de celule Se caracterizează anumite stari de

echilibru ale sistemului și se analizeaza apariția bifurcatiilor Hopf icircn aceste conditii Rezultatele

numerice sunt discutate din perspectiva interpretarii lor medicale

Icircn lucrarea [42012] ldquoA delay differential equations mathematical model for the immune

response in leukemiardquo se dezvolta un model matematic pentru studiul dinamicii Leucemiei

13

Cronice Mieloide Este luat icircn considerare procesul de diviziune asimetrică a celulelor de tip

stem si raspunsul sistemului imunitar la leucemie accentul cazand pe dinamica celulelor

citotoxice CD8+ Modelul poate fi utilizat pentru o mai buna intelegere a evolutiei bolii si pentru

dezvoltarea de noi strategii terapeutice

Lucrarea [132012] ldquoStability analysis of a feedback model for the immune system in leukemiardquo

porneste de la contributiile lui Kim et al (2009) Modelul nostru are scopul de a modela

răspunsul imun anti-leucemic icircn evoluția a două populații de celule leucemice celulele

leucemice de tip stem care se pot divide atacirct simetric cacirct si asimetric și celulele diferențiate pe

linia de leucocite Simularea modelului de leucemie mieloida cronica (LMC) fără a include

tratament sugerează că raspunsul anti-leucemie al celulelor T (implicacircnd atacirct celule CD4+ cacirct si

celule CD8 T) ar putea juca un rol important icircn dinamica de LMC pentru un timp

Icircn lucrarea [92013][22014] ldquoStability analysis of a feedback model for the action of the

immune system in leukemiardquo este cercetat un model matematic care cupleaza dinamica celulelor

stem si a leucocitelor mature icircn leucemie cu cea a sistemului imunitar Modelul este descris de

un sistem de șapte ecuații diferențiale cu icircntacircrziere cu șapte icircntacircrzieri Trei puncte de echilibru

E0 E1 E2 sunt evidențiate Stabilitatea și existența bifurcație Hopf pentru punctele de echilibru

sunt investigate Icircn analiza modelului rata de diviziune asimetrică și rata de diviziune simetrică

sunt foarte importante

Icircn prezentarea [102013] ldquoA feedback model for the immune response in leukemia considering

asymmetric division of stem-like cellsrdquo urmacircndu-se icircn linii generale modelul dezvoltat recent

icircntr-o serie de lucrări de Kim Lee și Levi se prezinta un nou model care are scopul de a descrie

racircspunsul imun anti-leucemic icircn raport cu evoluția a două populații de celule leucemice celule

de tip stem care sunt considerate a se divide atacirct simetric cacirct si asimetric și celule mature

diferențiate pe linia de leucocite Dinamica celulelor leucemice este descrisă de ecuații

diferențiale de icircntacircrziere la fel ca icircn articolele lui Mackey Icircntacircrzieri pot să apară și la evoluția

diferitelor tipuri de celule ale sistemului imunitar Alte diferențe notabile fata de modelele

existente se refera la modul icircn care efectul autocrină și de stimulare a celulelor T citotoxice de

celule T helper sunt incluse icircn model

Icircn prezentarea [122013][62015] ldquoModelling the immune response in leukemiardquo este investigat

un model matematic care imbina dinamica celulelor stem si a leucocitelor mature icircn leucemie cu

influenta sistemului imunitar Evoluția celulelor hematopoietice este modelată cu ecuații

diferențiale cu icircntacircrziere de tip Mackey cu diferența notabilă că toate tipurile de diviziune a

celulelor stem sunt incorporate Icircn sistem Pentru sistemul imunitar icircn afara unor ecuații de bază

introduse de către Kim Lee și Levy considerăm un raspuns imun antileucemic icircn model De

asemenea interacțiunile complexe dintre componentele sistemului imunitar cum ar fi efectul

autocrin stimularea celulelor T citotoxice de catre celulele T-helper și procesul regulator sunt

introduse icircntr-un mod diferit icircn comparatie cu alte modele Analiza de stabilitate a echilibrelor

modelului este completată de simulări numerice

Icircn prezentarea [152013] ldquoHopf bifurcations in models for blood cells evolution in leukemia

considering competition feedback action of the immune system and treatment este considerat

un model pentru evoluția populatiei de celulele stem și a populatiei de leucocite mature Un

sistem de două ecuații diferențiale de icircntacircrziere inițiat de către Mackey-Glass icircn 1977 este folosit

icircn mod tradițional dar cu diferența notabilă dată de luarea icircn considerare a diviziunii asimetrice

14

Analiza stabilitătii echilibrelor dezvăluie apariția unei bifurcatii Hopf Stabilitatea ciclurilor

limită este investigata folosind forme normale și calculul coeficientului de Lyapunov Se

analizează influența unui tratament cu doză constantă considerat icircn model asupra

comportamentului soluțiilor Cacircnd este introdusă acțiunea sistemului imunitar icircn model

complexitatea sistemului creste considerabil dimensiunea sistemului devine 7 și mai multe

funcții regulatorii sunt luate icircn considerare Analiza stabilității și existența de bifurcatii Hopf sunt

investigate icircn acest cadru Studiul teoretic este completat de simulări numerice

Icircn lucrarea [152014][92015] ldquoA model for competition between cell lines in leukemia under

treatmentrdquo se studiază un model cu patru ecuații diferențiale cu icircnticircrziere care ia icircn considerare

evoluția a patru populații celulare icircn leucemii tinindu-se cont și de influențele tratamentului

asupra diverselor tipuri de celule Astfel sunt luate icircn considerare două populații de celule stem și

celule progenitor care-și mai păstrează capacitatea de reinoire (sănătoase și bolnave) și două

populații de celule mature (sănătoase și bolnave) și cele trei tipuri de diviziune ale celulelor de

tip stem autoreinoire diviziune asimetrică și diferențiere Se consideră că tratamentul

influențează atacirct rata de proliferare cacirct și apoptoza celulelor de tip stem și mature Accentul se

pune icircn special pe stabilirea parametrilor relevanți pentru manifestările acute sau cronice ale

leucemiei și asupra diferitelor strategii de tratament (icircntreruperea tratamentului după obținerea

remisiei bolii schimbarea dozei de tratament)

Icircn lucrarea [172014] ldquoStability analysis of a complex time-delay system for leukemiardquo se

caracterizează punctele de echilibru și proprietățile lor de stabilitate pentru un sistem complex

neliniar de ecuații diferențiale cu multiple icircnticircrzieri pentru modelarea evoluției populațiilor

celulare icircn leucemie Icircn model este luată icircn considerare competiția pentru spațiu dintre celulele

sănătoase și cele bolnave precum și cele trei tipuri de diviziune celulară caracteristice celulelor

de tip stem Se ține cont de faptul că la celulele stem hematopoietice leucemice predominant este

procesul de reicircnnoire simetrică spre deosebire de celulele sănătoase la care este predominant

procesul de diviziune simetrică Rezultatele numerice și simulările modelului sunt discutate icircn

relație cu implicațiile clinice ale modelului propus

Icircn lucrarea [142014][82015] ldquoParameter analysis for a mathematical model of the immune

system in leukemiardquo pornindu-se de la un model care descrie dinamică celulară Icircn cazul

Leucemiei Mieloide Cronice (CML) luindu-se icircn considerare acțiunea diverselor linii celulare ale

sistemului imun se face analiza influenței parametrilor asupra evoluției CML Modelul constă

din șapte ecuații diferențiale cu șapte icircnticircrzieri Procesele fiziologice sunt modelate utilizindu-se

funcții de feedback adecvate variația parametrilor din aceste funcții influențicircnd evoluția bolii

CML Simulările numerice pun icircn evidență evoluția bolii icircn diverse situații și opțiunile de

tratament posibile

Icircn lucrarea [162014][102015] ldquoA complex model for the action of the immune system and the

competition between cell populations in leukemiardquo este descris un model complex ce descrie

răspunsul adaptiv al sistemului imunitar Icircn cazul leucemiei luindu-se icircn considerare și competiția

dintre populațiile celulare sănătoase și bolnave Modelul este descris de un sistem cu nouă ecuații

diferențiale cu icircnticircrzieri Intirzierile corespund duratei ciclului celular pentru diversele tipuri de

celule implicate Icircn acest model la estimarea parametrilor s-a ținut cont de de date clinice Este

luat icircn considerare și faptul că celulele leucemice de tip stem tind să se reinoiasca simetric spre

deosebire de celulele sănătoase de același tip care se divid predominant asimetric De asemenea

icircn sistem sunt luați icircn considerare o varietate de agenți ai sistemului imunitar incluzicircnd celule T

15

CD4+ celule T CD8+ Tregs APCs-uri naiumlve și effectoare Este analizată existența unor puncte

de echilibru și este investigată stabilitatea lor

Icircn lucrarea [192014] ldquoA model with competition between the cell lines and the action of the

immune system in leukemia under treatmentrdquo modelul de bază care ia icircn considerare competiția

dintre celulele sănătoase și bolnave de tip stem și măture este extins prin luarea icircn considerare a

influenței sistemului imunitar prin intermediul limfocitelor T Modelul care are cinci ecuații este

de tipul celui folosit de Mackey și colaboratorii săi dar cu notabilă diferență că ia icircn considerare

varietatea tipurilor de diviziune celulară caracteristică celulelor de tip stem competiția icircntre

populațiile celulare sănătoase și bolnave și influența tratamentului Tratamentul cu imatinib este

introdus icircn model cu efecte asupra apoptozei celulelor de tip stem pentru ambele linii celulare

sănătoase și bolnave precum și asupra apoptozei celulelor mature Rată proliferării celor două

tipuri de celule bolnave de tip stem și mature este influentată de asemenea de tratament Analiză

stabilitătii punctelor de echilibru și rezultatele simulărilor numerice pun icircn evidentă diverse

manifestări cronice și acute ale bolii

Lucrarea [52015] ldquoA Lyapunov-Krasovskii Functional for A Complex System of Delay-

Differetial Equationsldquo introduce un model complex care descrie concurenţa icircntre populaţiile de

celule sănătoase şi leucemice şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei leucemiei Sistemul

propus este alcătuit din cinci ecuaţii diferenţiale cu icircntacircrzieri pornindu-se de la o abordare de tip

Mackey-Glass Principalele rezultate ale acestei lucrări constau icircn determinarea unor condiţii

suficiente de stabilitate liniară pentru un punct de echilibru netrivial Aceste condiţii apar din

construcţia unei funcţionale Lyapunov-Krasovskii

Icircn lucrarea ldquoStability analysis of some equilibria icircn a time-delay model for cell dynamics icircn

leukemia including the action of the immune system [72015] se analizează proprietăţile de

stabilitate ale unui model complex neliniar de ecuații diferențiale cu cinci icircntacircrzieri care descrie

evoluţia populaţiilor de celule icircn leucemie Modelul include acţiunea sistemului imunitar şi ia icircn

considerare concurenţa pentru spaţiu dintre populaţiile de celule sănătoase şi leucemice Cele trei

tipuri de diviziune pe care o celulă stem le poate suferi diviziunea asimetrică de auto-reicircnnoirea

şi diferenţierea sunt de asemenea luate icircn considerare Rezultatele numerice şi simulările sunt

discutate icircn raport cu implicațiile clinice ale modelului propus

Modelul complex studiat icircn lucrarea [152015] A Complex Model for Blood Cells Evolution icircn

Chronic Myelogenous Leukemia ia icircn considerare concurenţa icircntre populaţiile sănătoase şi

leucemice stem progenitoare şi mature şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei bolii

leucemice Modelul este descris de un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri icircntr-o abordare

de tip Mackey modificată cu luarea icircn considerare a diviziunii asimetrice şi a a funcţiilor de

feedback pentru acţiunea sistemului imunitar Lucrarea studiază condiţiile analitice de stabilitate

a unui tip de punct de echilibru Acest lucru permite determinarea valorilor parametrilor care

asigură stabilitatea locală sau instabilitatea sistemului Deasemenea este investigată influenţa

sistemului imunitar asupra populaţiilor de celule leucemice şi sunt prezentate simulări numerice

ale modelului

Icircn prezentarea [192015] Stability analysis of some equilibrium points icircn a complex model for

blood cellsrsquoevolution icircn CML este prezentat un model complex de Leucemie Mieloida Cronică

(LMC) Modelul complex consideră concurenţa icircntre populaţiile sănătoase şi leucemice stem şi

mature şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei leucemiei Modelul este descris de un sistem

16

de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri icircntr-o abordare de tip Mackey modificată cu luarea icircn

considerare a diviziunii asimetrice şi a a funcţiilor de feedback pentru acţiunea sistemului

imunitar Această cercetare este axată pe analiză stabilităţii liniare a unor puncte de echilibru

Deoarece ecuaţiile caracteristice pentru anumite puncte de echilibru sunt foarte complexe este

cercetată existenţa unei funcţionale Lyapunov-Krasovskii De asemenea este introdus

tratamentul cu Imatinib icircn model şi sunt investigate noi proprietăţi de stabilitate

Icircn lucrarea ldquoStability analysis of some equilibria in a time-delay model for cell dynamics icircn

leukemia including the action of the immune systemrdquo ([22016]) se analizează stabilitatea unui

sistem complex nelinear cu 5 ecuații cu multiple icircnticircrzieri destinat modelării evoluției

populațiilor de celule icircn leucemie Modelul include acțiunea sistemului imunitar De asemenea

este luată icircn considerare competiția pentru spațiu icircntre populațiile de celule sănătoase și bolnave

Sunt considerate toate tipurile de diviziune celulară ale celulelor stem diviziunea asimetrică

autoreinoirea si diferențierea Rezultatele numerice și simulările sunt discutate icircn relație cu

implicațiile clinice ale modelului propus

Icircn articolul ldquoStability analysis of some equilibria in a time-delay model for competition of

leukemia and healthy cells in CMLrdquo ([32016]) sunt analizate proprietățile de stabilitatea ale

unor echilibre pentru un sistem neliniar complex ce descrie un model matematic pentru evoluția

populațiilor de celule icircn Leucemia Mieloidă Cronică Sunt luate icircn considerare mai multe tipuri

de diviziune ale celulelor stem precum și competiția icircntre celulele sănătoase și cele bolnave icircn

boală leucemica Rezultatele numerice obținute sunt interpretate din punct de vedere clinic

Icircn lucrarea ldquoA comparison between the stability properties in a DDEs model for leukemia and in

the modified fractional counterpartlrdquo ([92016][202016]) sunt investigate proprietățile dinamice

ale unui model de ecuații diferențiale cu icircnticircrziere pentru leucemie și aceste proprietăți sunt

comparate cu cele ale unui model echivalent descris cu ecuații fracționare de ordinul unu icircn care

se utilizează derivată Caputo Icircn articol este prezentată o analiză detaliată a stabilității punctelor

de echilibru și sunt discutate diferențele dintre cele două tipuri de abordări Simulări numerice

ilustrează rezultatele teoretice obținute

Icircn lucrarea ldquoA complex model for cell evolution in CML incorporating treatment and the action

of the immune systemrdquo ([112016]) este utilizat un model cu ecuații diferențiale cu icircnticircrzieri care

descrie evoluția populațiilor de celule sănătoase și bolnave icircn Leucemia Mieloida Cronică

Acțiunea sistemului imunitar este inclusă icircn model Două tipuri de celule sănătoase și respectiv

bolnave sunt luate icircn considerare stem-like și mature Efectele tratamentului sunt prezente prin

intermediul unor funcții ce depind de concentrația medicamentului icircn compartimentul plasmatic

și icircn alte țesuturi Ecuațiile ce descriu farmacokineza medicamentului sunt incorporate icircn model

Icircn prezentarea ldquoA complex model for cell evolution in hematological diseases incorporating

treatment competition and the action of the immune systemrdquo ([212016]) un model cu ecuații

diferențiale cu icircntacircrziere este utilizat pentru evoluția celulelor sănătoase și leucemice sub

acțiunea sistemului imunitar Două tipuri de celule sănătoase și leucemice stem-ca și mature

sunt luate icircn considerare icircn competiție Efectele tratamentului sunt prezente prin funcții care

depind de concentrația medicamentului icircn compartimentul plasmatic și icircn alte țesuturi

Echilibrele sistemului sunt determinate și stabilitatea lor este investigată

Pentru toate aceste tipuri de modele s-a făcut atacirct o analiză calitativă a stabilității echilibrelor

(vezi exemplul din figura 7 asupra analizei stabilității) a condițiilor de apariție a unor soluții

17

periodice sau a ciclurilor limită datorită bifurcațiilor Hopf A fost evidențiat rolul anumitor

parametri ai modelului de dinamică celulară icircn existența bifurcației Hopf și icircn stabilitatea

ciclurilor limită Icircn studiul existenței soluțiilor periodice pentru modelele construite s-a luat icircn

considerare inclusiv influența tratamentului Punerea icircn evidența a comportamentului oscilatoriu

poate fi importantă icircn alegerea unui tratament adecvat evoluției specifice a bolii Simulări

numerice au pus icircn evidența comportamentul modelelor pentru diverse configurații de parametri

Figura 7 Influența modificării unui parametru (rata de proliferarea celulelor leucemice)

asupra hărților de stabilitate

18

2 Controlul optimal al tratamentului cu luarea icircn considerare a tratamentului și a

competiţiei dintre celule sănătoase și bolnave și a influenţei raspunsului sistemului

imunitar

Influenţa tratamentului icircn modelele matematice pentru leucemie a fost tratată şi ca problemă de

control optimal (vezi figura 8 pentru un exemplu) Abordarea se bazează pe principiul maximului

al lui Pontriaghin pentru sistemele de icircntacircrziere Funcţionala cost a fost concepută pentru a

minimiza atacirct numărul de celule bolnave cacirct şi cantitatea de medicament care va fi administrată

(pentru minimizarea toxicitătii administrării de medicament) Principala dificultate este legată de

faptul că avem modele care se bazează pe ecuații diferențiale cu icircntacircrziere Pentru simulări şi

calcule numerice este folosită o schemă de discretizare

Figura 8 Modelul cu răspuns simplu al sistemului imunitar (cinci ecuaţii diferenţiale) Influenţa

tratamentului optim pentru două cazuri diferite de manifestare a bolii

Icircn prezentarea [162012] ldquoOptimal control of drug administration in a specific leukemia modelrdquo

se folosește un model de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre o

populație de celule leucemice de tip stem și o populație de celule leucemice mature fără

proprietăti de auto-reicircnnoire icircn care se introduce tratamentul Folosim teoria controlului optimal

pentru a defini pentru acest sistem o problemă de control optimal al administrării

medicamentului și icircn acest context definim o funcție obiectiv care să permită reducerea la minim

a agentului terapeutic Funcția obiectiv este o combinație de maximizarea beneficiului (prin

minimizarea masei tumorale de celule) cu minimizarea efectelor secundare ale medicamentului

și a costurilor Pentru a rezolvă problema controlului optimal pentru un sistem de ecuații

diferențiale cu icircnticircrzieri aplicăm o schemă de discretizare Rezultatele simulărilor numerice pun

icircn evidența strategia optimă de terapie și evoluția populației celulelor bolnave sub influența unui

tratament optimal

Lucrarea [22013] ldquoOptimal control analysis of a leukemia modelrdquo se concentreaza pe studiul

unui model mathematic ce implica terapie medicamentoasa pentru Leucemia Cronica Mieloida

(CML) Dinamica bolii este descrisa prin intermediul a doua ecuații diferențiale cu intarziere ce

descriu interacțiunea dintre o populatie de celule CML de tip stem si o alta populatie mai matura

diferentiata fara capacitatea de auto-reinnoire Se considera o terapie cu tinta moleculara ca de

19

exemplu imatinib Obiectivul este reprezentat de minimizarea masei tumorale si a toxicitatii

medicamentului Controlul optimal se obtine prin intermediul unei scheme de discretizare iar

rezultatele sunt exemplificate prin intermediul simularilor numerice

Articolul [172012] [12016] Optimal control analysis of a leukemia model under imatinib

treatment este dedicat studiului unui model matematic de tratament medicamentos pentru

leucemia mieloida cronică (LMC) Dinamica bolii este descrisă de două ecuații diferențiale cu

icircntacircrzieri care descriu interacțiunea dintre o populaţie-stem de celule LMC şi una mai matură

diferenţiată fără proprietăţi de auto-reicircnnoire Icircn articol este luată icircn considerare o terapie ţintită

la nivel molecular cum ar fi Imatinib Obiectivul este de a minimiza dimensiunea masei

celulelor tumorale minimizacircnd icircn acelaşi timp cantitatea de medicament (astfel minimizacircnd atacirct

efectele adverse ale medicamentului cacirct şi costurile) Controlul optimal este determinat cu

ajutorul unei scheme de discretizare aplicată sistemului de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri

Rezultatele sunt ilustrate de simulări numerice

Icircn lucrarea [162013][232015] ldquoA Control Delay Differential Equations Model of Evolution of

Normal and Leukemic Cell Populations Under Treatmentrdquo dinamica şi evoluţia unui tip de

leucemie este determinată de interacţiunile dintre populaţiile de celule normale şi leucemice icircn

fiecare faza de dezvoltare a celulelor hematopoietice Pentru ambele tipuri de populaţii de celule

două subpopulaţii sunt considerate şi anume populația de celule stem (cu capacitate nelimitată

de auto-reicircnnoire) şi o populaţie mai matură diferenţiată care posedă doar capacitatea de

reproducere limitată Mai mult decacirct atacirct se presupune că mecanismele homeostatice susţin

populaţia de celule stem hematopoietice la un nivel constant Diferitele efecte ale tratamentului

sunt incluse icircn model ca funcţii de timp şi o funcţională cost care depinde de aceste efecte este

considerată Controlul optimal se obtine după aplicarea unei scheme de discretizare Icircn finalul

lucrării sunt prezentate rezultatele numerice şi interpretarea lor medicală

Lucrarea [172015] A complex mathematical model of competition icircn leukemia with immune

response - an optimal control approach investighează o problema de control optimal asociată

unui sistem neliniar complex de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere multiplă care modelează

dezvoltarea populaţiilor de celule sănătoase şi leucemice icircn cazul leucemiei icircncorporacircnd totodată

influenţă specifică a sistemului imunitar Modelul ia icircn considerare mecanismul de concurenţă

pentru spaţiu icircntre celulele normale şi celulele leucemice icircn două faze de dezvoltare a celulelor

hematopoietice Problema de control constă icircn optimizarea efectul tratamentului asiguand icircn

acelaşi timp minimizarea efectelor adverse Icircn acest sens o este considerată o funcţie de timp ce

modelează tratamentul bolii permiţacircnd investigarea protocolului de tratament cel mai adecvat

pacientului Icircn scopul de a obţine strategia optimă se aplică o schemă de discretizare şi problema

de control optimal cu icircntacircrziere se transformă icircntr-o problema de programare neliniară de

dimensiuni mari Condiţiile de optimalitate necesare se stabilesc prin aplicarea principiului

minimului lui Pontryagin Cicircteva concluzii importante cu privire la caracterul strategiei optime

de tratament sunt menţionate

Icircn lucrarea [202015] Optimal control of Imatinib treatment icircn a competition model of Chronic

Myelogenous Leukemia with immune response se prezintă o strategie de control optimal pentru

un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri multiple aplicată la tratamentul Leucemiei Mieloide

Cronice Modelul matematic este reprezentat printr-un sistem neliniar de cinci ecuaţii care

descriu dinamică populaţiilor celulare icircn condiţii de concurenţă icircntre celulele normale şi celulele

leucemice (stem-like şi mature) Icircn model este inclus de asemenea efectul antileucemic exercitat

20

de sistemul imunitar prin intermediul celulelor T Efectul terapiei Imatinib este introdus sub

forma mai multor factori care controlează proliferarea celulară şi mortalitatea pentru populaţiile

de celule leucemie precum şi evoluţia populaţiei de celule ale sistemului imunitar Metoda de

control optimal este aplicată pentru a minimiza numărul de celulele leucemice minimizacircnd icircn

acelaşi timp cantitatea de medicament Pentru a obţine condiţii de optimalitate necesare icircn formă

impusă de principiul minimului al lui Pontryagin sunt aplicate metode de discretizare care

transformă problema de control pentru un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere icircntr-o

problema fără icircntacircrziere la care principiul minimului al lui Pontryagin este aplicabil Rezultatele

obţinute sunt ilustrate prin simulări numerice

3 Studiul existentei solutiilor periodice icircn modele cu tratament periodic si partial a celui

privind studiul ecuatiilor cu intarziere

Icircn studiul modelelor biologice apariția solutiilor periodice prezinta un interes deosebit

Icircn articolul [22012] bdquoPeriodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of Chronic

Myelogenous Leukemiardquo se studiază existența și stabilitatea soluțiilor periodice pentru un sistem

de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care prezintă două icircntacircrzieri și coeficienți periodici Acest

sistem modelează evoluția unei populații de celule stem hematopoietice și a unei populații de

neutrofile mature icircn leucemia cronică mieloida supusă unui tratament periodic ce acționează

asupra celulelor mature Existența unei funcții de ghidare conduce la demonstrarea existenței

unei soluții periodice strict pozitive că urmare a unei teoreme a lui Krasnoselskii Se analizează

stabilitatea acestei soluții

Lucrarea [52012] ldquoPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the treatment

of leukemiardquo introduce un model pentru evoluția unei populații de celule stem hematopoietice

ldquoshort-termrdquo și a unei populații de leucocite icircn leucemie după ce un tratament periodic este

introdus Modelarea se realizează cu ecuații diferențiale cu icircntacircrziere periodică și ia icircn

considerare diviziunea asimetrică Pentru a demnonstra existent soluțiilor periodice strict

pozitive se demonstrează existența unei funcții de ghidare ceea ce permite aplicarea unei teoreme

a lui Krasnoselskii De asemenea se analizează stabilitatea acestor soluții periodice

Icircn prezentarea [142013] ldquoPeriodic solutions for systems of delay differential equations modeling

leukemia under treatmentrdquo se prezintă rezultate cu privire la existența soluțiilor periodice pentru

modelele periodice neautonome care cuplează modelul de tip Mackey al leukopoiezei cu un

tratament periodic Se demonstrează că există o funcție de ghidare astfel icircncicirct sub o condiție

specifică o teoremă a lui Krasnoselskii poate fi aplicată Cacircnd un tratament cu doză constantă

este considerat soluțiile periodice pot apărea că urmare a existenței unui bifurcații Hopf a

echilibrelor Icircn acest caz este studiată stabilitatea ciclurilor limită folosind coeficientul

Lyapunov Simulări numerice ilustrează aceste cazuri

Icircn lucrarea ldquoPeriodic solutions in a model for CMLrdquo ([102016]) este investigată prezența

soluțiilor periodice icircntr-un model ce descrie dinamică populațiilor de celule sănătoase și bolnave

icircn Leucemia Mieloida Cronică Modelul include influența sistemului imunitar Principalele

mijloace folosite sunt demonstrarea existenței unei funcții de ghidare și utilizarea indexului

topologic icircn abordarea lui Krasnoselskii

21

Icircn articolul ldquoStability and oscillations in a CML modelrdquo ([162016]) este surprinsă evoluția icircn

concurentă a celulelor sănătoase și leucemice icircn leucemia mieloida cronică (LMC) luacircndu-se icircn

considerare răspunsul sistemului imunitar icircntr-un sistem de ecuații diferențiale de icircntacircrziere-icircntr-

o abordare de tip Mackey-Glass La icircnceput se studiază stabilitatea punctelor de echilibru ale

sistemului Sunt date condiții privind parametrii pentru stabilitatea locală Comportamentele

oscilatorii apar icircn mod natural icircn fenomenele biologice de aceea este investigată comportarea

periodică a soluțiilor și se obțin condițiile pentru ca să apară soluții periodice printr-o bifurcație

Hopf

Modelul matematic studiat icircn prezentarea ldquoPeriodic solutions in a DDE modelrdquo ([222016])

descrie o boala a singelui pe linia celulară mieloidă printr-un sistem de DDEs (ecuații

diferențiale de icircntacircrziere-) Este investigate existența unor soluții periodice de tip ciclu limită

pentru modelul studiat

4 Cercetări teoretice icircn domeniul ecuaţiilor cu icircntacircrziere de tip neutru Teoreme de tip

Malkin pentru pentru ecuații diferențiale funcţionale neutrale

Icircn lucrarea [182012] ldquoAround a theorem of IG Malkin in the theory of forced oscillationsrdquo se

consideră un sistem liniar cu coeficienți dependenți de timp )()( tfxtAx Dacă A(t) și f(t)

sunt periodice de perioadă T existența oscilațiilor T periodice este supusă alternativei Fredholm

Se cunoaște de asemenea discretizarea să Un rezultat asemănător are loc pentru ecuațiile

diferențiale cu argument deviat de tip icircntacircrziat și sub anumite restricții pentru cele de tip neutru

Icircn cazul aproape periodic rămacircne din alternativă Fredholm doar condiția necesară de

ldquoortogonalitaterdquo icircn toate cazurile menționate mai sus Condiția de suficientă este validă icircn cazul

special considerat de IG Malkin atunci cacircnd A(t) este T-periodică iar f(t) este aproape

periodică de formă N

k

titgetf k

1

)()( cu k numere reale pozitive si )(tg k T-periodice

Acest rezultat al lui Malkin are loc pentru sisteme discrete și ecuații diferențiale cu argument

deviat de tip icircntacircrziere Icircn această lucrare se discută cazul neutral și extensia posibilă la cazul icircn

care f(t) este reprezentată printr-o serie infinită

Lucrarea [132014] ldquoVariational models and associated equations with deviated arguments for

systems with propagationrdquo prezinta sisteme cu propagare care reprezintă descrierea matematică a

sistemelor fizice ca problema mixte pentru un sistem hiperbolic de ecuatii cu derivate partiale cu

doua dimensiuni (timp si spatiu) cu condiţii la frontiera de tip Neumann Icircn multe cazuri multe

dintre ele apartinind ingineriei mecanice si electrice aceste modele pot fi obtinute aplicand

principul variational al lui Hamilton Avantajul acestei deduceri este o structura ldquonaturalardquo a

modelului Pe de alta parte este cunoscut ca teoria de baza (existenta unicitate si dependenţa

continuă icircn sensul lui Hadamard) a soluţiilor clasice poate fi construită prin asocierea unor

ecuații diferențiale funcţionale Icircn articol sunt discutate acest tip de ecuaţii si sunt evidenţiate

proprietăţile lor permiţacircnd (nu icircn toate cazurile) construirea unei teorii a stabilitatii ldquoslaberdquo

bazate pe funcţionalele Liapunov (numai necrescatoare) si pe principiul invarianţei lui

Barbaşin-Krasovskii-LaSalle Aceasta teorie a stabilităţii ldquoslaberdquopoate fi vazută ca o extensie la

ecuaţiile cu derivate partiale a ideii lui NG Cetaev de a construi funcţii Liapunov pe baza

integralelor prime

22

Icircn capitolul de carte [212014] ldquoStability and Control of Systems with Propagationrdquo este

abordată o cale naturală de a introduce ecuațiile cu icircntacircrziere consideracircnd problemele cu condiții

la frontieră pentru ecuații cu derivate parțiale hiperbolice (PDE) cu două variabile Asemenea

probleme explică așa numitul fenomen de propagare care poate fi găsit icircn multe aplicații din

fizică și inginerie Asocierea unor ecuații funcționale (diferențialeintegrale) problemelor cu

condiții la frontieră menționate reprezintă o cale de a aborda teoria de bază (existența unicitate

dependentă continuă) dar și anumite proprietăți calitative care apar de la ecuațiile diferențiale

ordinare (ODE) cum ar fi stabilitatea oscilațiile condițiile Perron disipativitatea etc Pe de altă

parte controlul feedback automat pentru sistemele descrise de ecuații cu derivate parțiale (PDE)

sisteme numite de asemenea cu parametrii distribuiți este adesea asigurat de o comandă pe

frontieră semnalele de control apar că semnale de forțare la frontieră Icircn aplicații stabilitatea

structurii de feedback este o prima cerintă Pentru a obține stabilitatea sunt folosite funcționale

Lyapunov cu scopul de a obține simultan structură de control și stabilitatea sistemului comandat

Icircn capitolul de carte [222014] ldquoDelays and Propagation Control Liapunov Functionals and

Computational Issuesrdquo sunt luate icircn considerare cacircteva obiecte controlate cu parametri

distribuiți descrise de ecuații cu derivate parțiale de tip hiperbolic care induc propagarea de

unde conectate la ricircndul lor cu icircntacircrzieri de propagare Condițiile la limită sunt nestandard fiind

descrise de ecuații diferențiale ordinare sau de ecuații integro-diferențiale Teoria de bază ndash

existența unicitatea dependența continuă stabilitatea și stabilizarea și calculele numerice sunt

exemplificate pentru o problemă de referință pentru o macara de pe un vas marin care icircn plus

față de alte macarale are un manipulator flexibil sau o sondă de foraj Icircn cazul fără pierderi

teoria de bază este asociată cu teoria de bază pentru anumite ecuații diferențiale funcționale de

tip neutru Stabilizarea este obținută prin sinteză unor comenzi prin funcționale Liapunov de

control Calculele numerice sunt implementate utilizicircnd paradigma rețelelor celulare neuronale

După prezentarea unor simulări semnificative pentru modelul icircn buclă icircnchisă cicircteva concluzii și

probleme deschise sunt enumerate

Icircn lucrarea [182015] Assessing stability for systems displaying transport and propagation

phenomena controlul şi stabilizarea sistemelor care icircncorporează fenomene de transport şi de

propagare conduc la probleme cu condiţii iniţiale pe frontieră non-standard se pot găsi aici

ecuaţii ordinare diferenţiale dar şi ecuaţii integrale de tip Volterra Printre aplicaţiile unor astfel

de modele putem cita reactoarele nucleare circulante bioreactoarele tubulare generarea

combinată de energie electrică şi termică centralele hidroelectrice icircn cazul icircn care au loc

fenomene de tipul loviturii de berbec pe galeriile de apă etc Stabilizarea şi controlul unor astfel

de structuri pot fi descrise icircntr-un mod formal cu condiţia ca o funcţională Liapunov-candidat să

poată fi dedusă identitatea energiei este un instrument valoros pentru acest scop Dacă totuşi

vom căuta de asemenea o dovadă riguroasă a proprietăţilor de stabilitate atunci este necesar să

se definească sistemele dinamice asociate modelelor matematice menţionate mai sus Există mai

multe moduri de a face acest lucru pentru a verifică condiţiile de problema corect pusa ale lui

Hadamard prin asocierea unui model de validare suplimentară cum ar fi existenţa unor multimi

invariante O abordare interesantă bazată pe integrarea după caracteristici permite asocierea

unor ecuaţii funcţionale şi stabilirea unei corespondenţe injective icircntre soluţiile cele două obiecte

matematice astfel definite Icircn acest fel proprietăţile matematice deduse pentru un obiect

matematic sunt proiectate din nou pe celălalt Abordarea poate fi aplicată pe unele dintre

modelele menţionate anterior care apar icircn domeniul controlului ingineresc

23

Icircn lucrarea [122015] Synchronization with propagation - the functional differential equations

structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de transmisie (de

exemplu un şir de vibratoare icircn cazul mecanic sau o linie de transport fără pierderi icircn cazul

electric) s-a dovedit a fi un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul structurilor complexe şi

sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o astfel de structură

reprezintă o generalizare a diverselor moduri de interconectare cu parametri localizati pentru

oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi şi fără distorsiuni de-a lungul liniilor de

transport a generat mai multe direcţii de cercetare icircn domeniile electric termic hidro şi ingineria

controlului ceea ce a dus la asocierea unor ecuații diferențiale funcţionale la problemele de baza

cu condiţii iniţiale pe frontieră Cercetarea de faţă se află la intersecţia direcţiilor menţionate mai

sus Se asociaza modelelor sisteme de ecuații diferențiale funcţionale - icircn majoritatea cazurilor

de tip neutru - şi se face uz de teoreme generale privind existenţa şi stabilitatea oscilaţiilor forţate

pentru ecuaţiilor diferenţiale funcţionale Provocările introduse de problemele analizate pentru

teoria generală sunt scoase icircn evidenţă icircmpreună cu implicațiile rezultatelor pentru diverse

aplicaţii

Icircn lucrarea [132015] From conservation laws to wave propagation and back - dynamics and

control icircn combined heatelectricity generation pornind de la unele lucrări de pionierat icircn

domeniul sistemelor de control cu parametri distribuiţi pentru turbine cu abur şi auxiliare

acestora a fost elaborat un model biliniar pentru turbine cu abur cu extracţie de abur şi conducte

lungi de abur Sinteza de control feedback a fost realizată cu ajutorul unei funcţionale

Liapunov de control de tip pătratic adecvată atacirct pentru sisteme cu parametri distribuiţi cacirct şi

pentru aproximarea lor cu parametri localizaţi Controlul sintetizat asigura stabilitatea globală a

soluţiei pentru starea de echilibru A fost observat mult mai tacircrziu că liniarizarea ecuaţiile de

propagare a undei de abur care stau la baza modelului reprezintă de fapt o versiune simplificată

liniarizată a legilor de conservare a fluxului isentropic Urmacircnd această remarcă şi avacircnd icircn

vedere recentele progrese icircn controlul sistemelor descrise de legi de conservare modelul de

generare combinată de energie electrică şi căldură este rescris ca sistem care este liniar icircn

control icircn consecinţă problema stabilizării feedback necesită de asemenea o reexaminare

Icircn capitolul de carte [242015] Models and Stabilization for Mechanical Systems with

Propagation and Linear Motion Coordinates se porneşte de la două probleme de control de

referinţă care sunt destul de similare ca modele matematice macaraua cu cablu flexibil şi

coloana marină flexibilă Un model unificat pentru aceste obiecte controlate se obţine prin

aplicarea unei versiuni adaptate a principiului variational a lui Hamilton Acestui model i se

asociază o aşa numită identitate energie care sugerează o funcţională Liapunov care icircncorporează

o integrală a sistemului Această funcţională este utilizată pentru sinteza comenzii feedback

Pentru a demonstra stabilitatea sistemului cu buclă icircnchisă se asociază un sistem de ecuații

diferențiale funcţionale de tip neutru pentru care atacirct teoria de baza (existenţa unicitate

dependenţă continuă de date) cacirct şi teoria stabilităţii sunt cunoscute Se discută de asemenea icircn

ce condiţii stabilitatea asimptotică poate fi dovedită cu ajutorul principiul invariantei Barbaşin-

Krasovskii-LaSalle

Icircn lucrarea ldquoDelays Nonlinearity Synchronizationrdquo ([72016][152016]) un model destul de

comun al sincronizării este reprezentat de mai multe oscilatoare locale cuplate la un mediu de

transport (eventual distribuite) Acest model se duce icircnapoi pacircnă la Huygens Icircn cazul icircn care

mediul de transmisie este reprezentat de o structură de parametri cu o dimensiune (vibratoare de

24

tip coardă icircn cazul mecanic sau linie de transmisie electrică pentru sistemele electrice) niște

ecuații diferențiale funcționale pot fi asociate prin integrarea de-a lungul caracteristicile Icircn

consecintă sincronizarea celor două oscilatoare locale poate fi analizată ca o problemă cu

oscilații forțate pentru ecuații diferențiale funcționale Icircn această lucrare două LC oscilatoare

neliniare locale sunt considerate că fiind conectate la o linie de transmisie fără pierderi LC de

lungime infinită Acesta este un analog electric al cazului de tip Huygens icircn care două pendule

neliniare sunt cuplate la o coardă vibrantă

Lucrarea bdquoSynchronization with Propagation - the Functional Differential Equationsrdquo ([82016])

prezinta structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de

transmisie uni-dimensional (de exemplu un coardă vibrantă icircn cazul mecanic sau o linie de

transport fără pierderi icircn cazul electric) un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul

structurilor complexe și sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o

astfel de structură reprezintă o anumită generalizare a diferitelor moduri de interconectare cu

parametri concentraţi pentru oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi de-a lungul

liniilor de transmisie fără distorsiuni a generat mai multe cercetări icircn domeniul electric termic

hidro si ingineria controlului ceea ce duce la asocierea unor ecuații diferențiale funcționale la

problemele de bază cu condiţii initiale şi la limită Cercetarea de față se realizează la intersecția

dintre direcțiile menționate mai sus Se asociaza la modelele de pornire niste ecuații diferențiale

functionale - icircn cele mai multe cazuri de tip neutru - și se face uz de teoreme generale pentru

existență și stabilitate a oscilatiilor fortate pentru ecuații diferențiale functionale Dificultăţile

introduse de problemele analizate pentru teoria generală sunt importante ca si implicarea

rezultatelor pentru diverse aplicații

5 Estimarea parametrilor modelelor matematice cu specificitate pentru pacienti

individuali utilizand date genomice publice Analiza datelor genomice publice si

determinarea principalelor subclase ale bolii Corelarea raspunsului la tratament cu

determinari genomice

Articolul [102012] ldquoMultirelational consensus clustering with nonnegative decompositionsrdquo

dezvolta un algoritm de clustering multirelational cu consens bazat pe descompuneri non-

negative care sunt cunoscute ca produc grupari mai rare si mai usor interpretabile decat alti

algoritmi Se aplica acest algoritm pentru analiza simultana a celor mai mari seturi de date de

expresie genica pentru leucemie si respectiv hematopoieza normala pentru a dezvolta o

caracterizare genomica mai cuprinzatoare a eterogenitatii leucemiilor icircn raport cu 38 de stari

celulare ale hematopoiezei normale Icircn mod suprinzator se obtin programe de expresie genica

complexe care implica un număr ridicat de factori de transcriptie a caror analiza detaliata ar

putea ajuta icircn dezvoltarea unor tratamente personalizate

Icircn lucrarea [112012] ldquoUnsupervised analysis of leukemia and normal hematopoiesis by joint

clustering of gene expression datardquo si icircn lucrarea [152012] ldquoUnsupervised multirelational

learning in genomics Applications to the joint analysis of leukemia and normal hematopoiesisrdquo

se integreaza cele mai mari seturi de date de expresie genica pentru leucemie si respectiv

hematopoieza normala cu scopul descoperirii principalelor module genice implicate icircn

hematopoieza normala precum si icircn diferitele subtipuri de leucemie Utilizand un algoritm de

clustering simultan cu consens s-a reusit stabilirea unei relatii icircntre subtipurile principale de

25

leucemie si celulele lor de origine (intr-un mod nesupervizat) Icircn vreme ce modulele

corespunzatoare hematopoiezei normale sunt implicate si ele icircn leucemii care afecteaza tipurile

respective de celule abordarea din acest articol a determinat si o serie de module specifice

leucemiilor cu gene avand un rol cunoscut icircn leukemogeneza

Icircn lucrarea [62014][122014] ldquoExtracting Significant Sample-Specific Cancer Mutations Using

Their Protein Interactionsrdquo se prezinta o metodă de analiză comună pentru mutatii si date de

expresie genica folosindu-se informatii despre proteine care sunt extrem de interconectate la

nivel de interactiune proteina-proteina ( interactiuni pp ) Metoda este aplicata setului de date

pentru leucemie mieloidă acută (LMA) Avacircnd icircn vedere incidenta scazuta a celor mai multor

mutații icircn aproape toate tipurile de cancer precum și eterogenitatea semnificativa inter-pacient a

mutatiilor determinarea adevăratelor mutații cauzale pentru fiecare pacient icircn parte rămacircne una

dintre cele mai importante provocări pentru diagnosticarea cancerului personalizata si terapie

Sunt necesare mai multe metode automate pentru determinarea acestor mutații semnificative

pentru fiecare pacient icircn parte Icircn acest scop metoda exploatează două tipuri de informații

contextuale (1) interacțiunile pp din gene mutante precum și (2) corelatiile lor potențiale cu

clustere de expresie a genelor Utilizarea de interacțiuni pp se bazează pe constatarea noastră că

cele mai multe mutatii LMA au tendința de a afecta netrivial clicile de interactiune ale

proteinelor

Icircn comunicarea bdquoEstimation of parameters in a mathematical model of cell competiton in CMLrdquo

([122016]) cu ajutorul unor date experimentale estimăm valori realiste pentru parametrii cei mai

semnificativi care influentează evoluția bolii icircn timpul tratamentului cu imatinib ai unui model

DDE ce descrie interacțiunea dintre celulele sănătoase și leucemice icircn Leucemia Mieloida

Cronică Pentru fiecare pacient sunt disponibile numărul de leucocite și rezultatele RT-PCR

(Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction) care sunt utilizate pentru a determină

procentul BCR-ABLABL Principalele dificultăti care trebuie depăsite sunt legate de faptul că

datele experimentale disponibile sunt rare numărul de celule stem nu sunt măsurate și acuratețea

datelor este slabă Pentru a se realiză acest lucru sunt utilizați algoritmi pentru problemă celor

mai mici pătrateneliniară Comparacircnd evoluția dată de model cu datele experimentale estimările

numerice ale parametrilor care nu pot fi măsurate sunt derivate Astfel modelul matematic poate

fi validat Pentru aceste valori ale parametrilor se calculează stările de echilibru ale sistemului

Stabilitatea lor este analizată și interpretată din punct de vedere medical

Icircn articolul bdquoParameter estimation and sensitivity analysis for a mathematical model with time

delays of leukemiardquo ([192016]) se consideră un sistem de ecuații neliniare diferențiale de

icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre trei populații de celule concurente sănătoase

leucemice și celulele T anti-leucemie implicate icircn leucemia mieloida cronică (LMC) sub

tratament cu Imatinib Scopul acestei lucrări este de a stabili care dintre parametrii modelului

sunt cei mai semnificativi ca influența icircn succesul sau eșecul remisiei leucemiei sub tratament

folosind o analiză de sensitivitate a parametrilor modelului Scopul nostru este de a estima

valorile reale ale celor mai semnificativi parametri ai modelului care afectează evoluția LMC icircn

timpul tratamentului Imatinib cu ajutorul unor date experimentale Pentru acești parametri stările

de echilibru se calculează și stabilitatea lor este analizată și biologic interpretată

26

6 Obţinerea unor rezultate teoretice asupra unor ecuaţii cu derivate parţiale si a

incluziunilor diferenţiale

O direcție de cercetare teoretică din cadrul proiectului se referă la obținerea de rezultate

calitative pentru soluțiile incluziunilor diferențiale Icircn cadrul acestei tematicii se disting mai

multe componente

1 Rezultate de existența a soluțiilor monotone pentru o incluziune diferențială de ordinul al

doilea cu memorie avacircnd o perturbație de tip Caratheodory icircn cazul icircn care multifunctia

care definește incluziunea diferențială este superior semicontinua cu valori compacte și

conținută icircn subdiferentiala Frechet a unei funcții V -convexe de ordinul al doilea

2 Rezultate de existența de tip Filippov pentru diverse probleme la limită și probleme

Cauchy definite de diferite clase de incluziuni diferențiale fractionale fractionale

semiliniare Aceste rezultate au fost obținute pe de o parte folosind tehnici de punct fix

iar pe de altă parte utilizacircnd tehnică originală a lui Filippov

3 Condiții suficiențe de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

pentru o incluziune diferențială fracțională respectiv pentru o incluziune neliniară

4 Proprietăți topologice ale mulțimii soluțiilor pentru diverse clase de incluziuni

diferențiale Rezultatele obținute privesc icircn special conexiunea prin arce a mulțimii

soluțiilor și faptul că mulțimea selecțiilor corespunzătoare unei soluții formează o

mulțime retracta a spațiului funcțiilor integrabile

Toate rezultatele obținute au extins sau au ameliorat rezultate existente icircn literatură de

specialitate

Icircn lucrarea [12011] ldquoA note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusionrdquo s-a demonstrat existenta solutiilor monotone pentru o incluziune

diferentiala de ordinul al doilea cu memorie avand o perturbatie de tip Caratheodory icircn cazul icircn

care multifunctia care defineste incluziunea diferentiala este superior semicontinua cu valori

compacte si continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii V -convexe de ordinul al doilea

Acest rezultat este motivat de o lucrare recenta AG Ibrahim and FAladsani Monotone

solutions for nonconvex functional differential inclusion of second order with Caratheodory

perturbation Le Matematiche 65 2010 127-150 icircn care un rezultat similar este obtinut icircn cazul

icircn care functia V este presupusa convexa Rezultatul lui A Cernea relaxeaza ipoteza de

convexitate a functiei V care apare icircn lucrarea mai sus mentionata icircn sensul ca multifunctia este

presupusa a fi continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii -convexe de ordinul al doilea

Cum multimea functiilor convexe este continuta strict icircn multimea functiilor -convexe de

ordinul al doilea rezultatul generalizeaza rezultatul citat anterior

Articolul [32012] ldquoOn the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusionsrdquo stabileste cateva teoreme de existenta de tip Filippov pentru solutiile

incluziunilor diferentiale semiliniare fractionale ce implica derivata fractional a lui Caputo icircn

spatii Banach

Icircn lucrarea [82012] ldquoA note on the existence of solutions for some boundary value problems of

fractional differential inclusionsrdquo se studiaza existenta solutiilor incluziunilor diferentiale

27

fractionale de ordin q cu 1 lt q le 2 cu familii de conditii la frontiera inchise sau mixte Se

stabilesc rezultatele de existenta de tip Filippov icircn cazul hartilor ldquoset-valuedrdquo nonconvexe

Lucrarea [92012] ldquoOn controllability for fractional differential Inclusionrdquo analizeaza o

incluziune diferentiala fractionala icircn care e folosita derivata fractionala a lui Caputo Se obtine

astfel o conditie suficienta pentru controlabilitatea h-locala de-a lungul unei traiectorii de

referinta Pentru a ajunge la acest rezultat se utilizeaza liniarizari convexe ale incluziunii

diferentiale fractionale

Lucrarea [52013] ldquoOn the solution set of a fractional differential inclusionrdquo analizeaza o

problema Cauchy pentru o incluziune diferențială fracțională de ordin α (1 2] care implică o

hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De

asemenea se demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei

considerate este considerat o multime retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Lucrarea [62013] ldquoSome Remarks on a Multi Point Boundary Value Problem for a Fractional

Order Differential Inclusionrdquo se studiaza o problema la limita cu mai multe valori pentru o

incluziune fracțională diferențială care implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Se stabileste o

conditie de existență de tip Filippov și se demonstreaza conectivitatea arcelor pentru multimea

soluțiilor problemei luate icircn considerare

Icircn lucrarea [72013] ldquoFilippov lemma for a certain differential inclusion of fourth orderrdquo se

consideră o problemă la limită pentru o incluziune diferentiala nonconvexa de ordinul patru și

se stabilesc cateva rezultate de existentă de tip Filippov pentru această problemă

Icircn lucrarea [82014] ldquoA topological property of solution sets of semilinear differential

inclusionsrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferențială semiliniară care

implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă și se demonstreaza că multimea selecțiilor

corespunzătoare soluțiilor problemei considerate este o multime retracta a spațiul funcțiilor

integrabile pe un interval nelimitat Un rezultat similar este prevăzut pentru o clasă de incluziuni

diferențiale de ordinul al doilea

Icircn lucrarea [172013] ldquoOn the solutions for a class of nonlinear differential inclusionsrdquo se

consideră o incluziune diferențială neliniară și se demonstrează că multimea accesibilă unei

anumite incluziuni variațtionale este un con derivat icircn sensul Hestenes fata de mulțimea

accesibilă corespunzatoare incluziunii diferențiale inițiale Acest rezultat permite să se obțină o

condiție sufficientă de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

Icircn lucrarea [182013][112014] ldquoOn the existence of solutions for a nonlinear differential

inclusionrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferentială neliniară icircn spații

Banach separabile și nonseparabile care satisfac condiții de tip Filippov și se obțin mai multe

rezultate de existență

Icircn lucrarea [192013] ldquoOn controllability for a nonlinear differential inclusionrdquo se consideră o

includere diferențială neliniară și se obțin condiții suffciente pentru o controlabilitate h-locală

de-a lungul unei traiectorii de referință Pentru a obține acest rezultat se folosesc linearizari

convexe ale incluziunii diferentiale neliniare Mai precis se arată că incluziunea diferențială

neliniară este h-local controlabilă icircn jurul unei soluții z dacă o anumită incluziune liniarizată este

λ-local controlabilă icircn jurul soluției nule pentru fiecare λ δh(z(T)) icircn care δh denotă Jacobianul

generalizat Clarke al functiei Lipschitz locale h

28

Lucrarea [52014] ldquoOn a fractional integro-differential inclusionrdquo analizeaza o problema Cauchy

pentru o incluziune integro-diferențială de ordin α (1 2] care implică o hartă cu valori multimi

nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De asemenea se

demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei considerate este o

retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Icircn lucrarea [102014] ldquoOn the existence of solutions for a Fredholm-type integral inclusionrdquo se

considera o incluziune integrala de tipul Fredholm si se obtin mai multe rezultate de existenta

prin utilizarea unor teoreme de punct fix adecvate

Icircn lucrarea [92014] ldquoOn controllability for Sturm-Liouville type differential inclusionsrdquo se

considera o incluziune diferentiala de ordinul doi si se obtin conditii suficiente pentru o

controlabilitate h-locala de-a lungul traiectoriei de referinta

Icircn articolul [202014] ldquoSome topological properties of the solution set of a fractional integro-

differential inclusionrdquose studiaza incluziuni fractionale integro-diferentiale de

forma unde

este o derivata fractionala de tip Caputo este o hartă ldquoset-valuedrdquo si

este un operator neliniar integral Volterra

cu o functie data Se demonstreaza conexiunea prin arce a

multimii solutiilor cind harta set-value este Lipschitz icircn a doua si a treia variabila Mai mult icircn

asemenea conditii se stabileste o proprietate topologica mai generala asupra multimii de solutii

Icircn lucrarea [182014][142015] ldquoNoncontrollability for the Colemann-Gurtin model in several

dimensionsrdquo se demonstreaza ca pentru orice nucleu neted modelul corespunzator Colemann-

Gurtin icircn mai multe dimensiuni spatiale nu poate fi controlat la 0

Articolul [12015] ldquoFilippov Lemma for A Class of Hadamard-Type Fractional Differential

Inclusionsldquo studiază o clasă de incluziuni fracţionale integro-diferenţiale cu condiţii pe frontieră

integrale şi stabileşte un rezultat de existenţă icircn cazul unei hărţi cu valori mulţimi convexe

Icircn lucrarea [22015] Continuous Selections of Solution Sets of Fractional Integro-Differential

Inclusions autorul folosind rezultatele Bressan-Colombo cu privire la existenţa unor selecţii

continue de multifunctii semicontinue inferior cu valori decompozabile demonstrează o versiune

continuă a teoremei Filippov pentru o incluziune integro-diferenţial fracţională care implică

derivată fracţională a lui Caputo Acest rezultat permite obţinerea unei selecţii continue a soluţiei

mulţime a problemei icircn cauză

Icircn articolul [32015] ldquoOn the Solutions of Some Semilinear IntegrondashDifferential Inclusionsrdquo

autorul consideră problemele Cauchy asociate incluziunilor integro-diferenţiale de ordinul icircntacirci

şi doi semiliniare icircn spaţii Banach separabile şi stabileşte cicircteva rezultate de existenţa Filippov

Scopul posterului [222015] ldquoControllability for the vibrating string equation with Neumann

boundary conditionsrdquo este studiul controlabilităţii pentru o problema mixtă Neumann pentru

coardă vibranta şi articolul [162015] ldquoControllability for the Mixed Neumann Problem for the

Vibrating String Regularity Resultsrdquo prezintă două rezultate de regularitate care sunt importante

icircn studiul controlabilităţii acestei probleme Neumann pentru coarda vibrantă

29

Icircn articolul ldquoOn the existence of solutions for a nonconvex hyperbolic differential inclusion of

third orderrdquo ([42016]) sunt stabilite cicircteva teoreme de existența de tip Filippov pentru soluțiile

la o problemă Darboux asociată cu o incluziune diferențială hiperbolică de ordinul trei

Ecuațiile diferențiale cu maximum s-au dovedit a fi instrumente puternice icircn modelarea multor

probleme fizice sisteme cu reglare automată probleme din teoria controlului care corespund

unei deviații maximale a cantitătii reglate etc

Icircn lucrarea Existence results for differential inclusions with maxima ([142016]) se studiază o

problemă la limită asociată unei incluziunei diferentiale de ordinul doi cu maximum Mai multe

rezultate ale existenței sunt obținute prin utilizarea unor teoreme adecvate de punct fix atunci

cacircnd partea dreaptă are valori convexe sau non convexe

7 Studiul unor modele matematice noi Contributii in domeniul sintezei controlului

optimal

Lucrarea [72012] ldquoAnalysis of the dynamics of a delay system modeling a longitudinal flightrdquo

se concentreaza pe studiul oscilatiilor induse de pilot (PIO) intr-un zbor longitudinal Fenomenul

PIO este rezultatul interactiunii dintre miscarea avionului si pilot PIO sunt deseori prezente icircn

conditiile finalului de zbor Utilizand teoria calitativa a ecuatiilor diferentiale cu intarziere este

considerat un model conventional cu intarziere icircn timp si este analizata stabilitatea punctului de

echilibru Se arata ca apare un ciclu limita printr-o bifurcatie Hopf

Un lucrarea [32013] ldquoNew stabilization and tracking control laws for electrohydraulic

servomechanismsrdquo sunt prezentate unele legi de control neliniare pentru un model matematic de

ordinul cinci reprezentativ pentru un servomecanism electrohidraulic (EHS) Intrinsec modelul

matematic EHS are mai multe neajunsuri caz critic pentru stabilitate ldquorelative degree defectrdquo și

comutație (ldquoswitchingrdquo) de tip neliniaritate neneteda Icircn primul racircnd sinteza controlului este

abordată icircn cadrul așa numitei forme canonice Malkin pentru un caz critic icircn teoria stabilitătii

din perspectivă celor două paradigme că problemă de reglare sau de stabilizare și că problemă

de urmărire Icircn prima parte a lucrării problemă de stabilizare este rezolvată și o lege de control

de stabilizare de tip geometric este proiectată și apoi ilustrată prin simulări numerice Icircn

continuare soluția controlului de stabilizare este extinsă că și control geometric pentru problemă

de urmărire la un EHS dar avacircnd icircn vedere dificultatea extremă a problemei soluția propusă

functionează doar că o ipoteză bine confirmată de simulări numerice Icircn acest context a fost

stabilită importantă răspunsului dinamic al servovalvei electrohidraulice definită Icircn timp

constant pentru a asigură o robustețe parametrică rezonabilă a legii de control Icircn afară de

abordarea de control geometric problemă de urmărire la un EHS a fost rezolvată prin utilizarea

sintezei ldquobackstepping ldquo de asemenea validată prin simulări numerice

Icircn lucrarea [42013] ldquoNew Results on the Problem of the Stabilization of Equilibria for Models of

Electrohydraulic Servoactuatorsrdquo sinteza de control pentru servomecanisme electrohidraulice

(EHSA) este realizată folosind elemente de teoria controlului geometric Bazata pe o teoremă de

tip Malkin pentru sisteme cu comutare de ecuații diferențiale ordinare existența feedback-ul de

stabilizare a controlului este demonstrata icircn cazul specific al EHSAs atunci cacircnd gradul relativ

30

al sistemului de control neliniar este cu o unitate mai mic decacirct ordinul a sistemului

Demonstratia are la baza transformările de coordonate care aduc sistemul la o formă canonică

Lucrarea [202013] ldquoNicholsonrsquos blowflies equation and a delay independent Aizerman

problemrdquo se ocupa de ecuația Nicholson care descrie dinamica populației interesanta deoarece

acesta este un exemplu simplu de ecuații cu icircntacircrziere icircn care icircntacircrzierea apare icircn mod natural icircn

model ca o consecință a fenomenului (aici biologic) Rezultatul principal al lucrării este

răspunsul pozitiv la conjectura asociată Aizerman independenta de icircntacircrziere

Icircn lucrarea [212013] ldquoStability and Control of Systems with Propagation Phenomenardquo se

analizeaza controlul sistemelor cu parametrii distribuiti icircn dimensiune unu Modelul matematic

este dat de probleme inițiale mixte la limita pentru ecuații hiperbolice cu derivate parțiale icircn două

dimensiuni Controlul este efectuat lafrontieră fiind descris de ecuații diferențial ordinare pentru

dinamicacomenzilor Două sunt problemele standard pentru astfel de sisteme icircn special icircn cazul

neliniar problema este bine pusă icircn sensul lui Hadamard (existenta unicitate si dependenta

continuă de date ) și stabilitatea starilor de echilibru - o proprietate orientata pe control Icircn timp

ce sinteza feedbackului de control poate fi realizata la nivel formal validarea modelului rezultat

cu buclă icircnchisă precum și stabilitate lui trebuie să fie analizate cu rigoarea matematică

necesara ceruta de teoria ecuatiilor cu derivate partiale Se arată cum abordări diferite cunoscute

din fundamentele ecuatiilor cu derivate partiale pot fi folosite pentru a obține proprietățile

necesare

Lucrarea Feedback control for the nuclear reactors ([52016]) consideră modelul standard de

reactor nuclear cu dinamica zonei active pointwise impreună cu dinamica circuitelor exterioare

ale reactorului icircn versiunea linearizata Sunt prezentate cacircteva funcții Lyapunov și teoremele de

stabilitate corespunzătoare Aceste funcții Lyapunov pot fi utilizate icircn sintetiza controlerelor de

feedback pentru alimentarea reactorului Două cazuri-funcția Lyapunov de control și controlul icircn

modul de alunecare-sunt luate icircn considerare Se arată că aceleași funcții Lyapunov utilizate icircn

sinteză pot fi utilizate pentru a obține stabilitatea icircn buclă inchisă reactor-controler

Metoda de integrare de-a lungul caracteristicilor s-a dovedit a fi destul de fructuoasă pentru

analiza calitativă a sistemelor fizice și inginerești descrise de clase mari de ecuatii cu derivate

partiale de tip hiperbolic icircn planul (timp și o dimensiune spațială) cu caracteristici reale

Icircn lucrarea On functional differential equations associated to controlled structures with

propagation [62016] este prezentată o trecere icircn revistă a acestor modele conform abordării

menționate mai sus Mentionam modelele care descriu fenomene de transport (de exemplu

reactoare cu combustibil nuclear și reactoarele tubulare ale biotehnologiei) și a fenomenelor de

propagare (de exemplu linii electrice de transmisie cum ar fi waveguides sau apa abur și

conducte de gaz) Icircn primul caz (fenomene de transport) există o singură undă inainte

(progresivă) datorită faptului că există o singură familie de caracteristici care sunt icircn creștere Icircn

al doilea caz (icircnmulțire) trebuie combinate ambele unde icircnainte (progresive) și icircnapoi

(reflectate) Icircn cazul neliniar sistemele cu legi de conservare aparțin ambelor categorii Integrarea

de-a lungul caracteristicilor permite asocierea unor sisteme de ecuații (diferențiale) funcționale

corespondența dintre soluțiile cele două obiecte matematice este injectiva (problema valorii

limită pentru ecuațiile diferențiale parțiale și ecuațiile funcționale) Icircn acest fel soluțiile clasice

continue și discontinue pot fi analizate din punct de vedere al condiţiilor de problemă corect pusă

icircn sens Hadamard existența unor mulţimi invariante și stabilitateDiferitele ecuații funcționale

31

astfel introduse sunt obiecte matematice interesante ele icircnsele cum ar fi ecuațiile neutre

diferențiale funcționale care apar icircn propagarea undelor

Lucrarea ldquoStability analysis for a delay differential equations model of a hydraulic turbine speed

governorldquo ([172016]) icircși propune să modeleze comportamentul dinamic al unui regulator de

viteză pentru o turbină hidraulică cu ajutorul unui model matematic asociat Modelul matematic

neliniar nou introdus este format dintr-un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere (DDE) și va

fi comparat cu unele deja existente care utilizează ecuații diferențiale ordinare (ODE) Un nou tip

de neliniaritate este introdus prin icircntacircrzierea icircn timp Icircntacircrzierile pot caracteriza diferite condiții

de funcționare ale regulatorului de viteză De exemplu se poate icircntacircmpla ca deplasarea suveică a

amplificatorului hidraulic să fie blocată datorită impurităților de ulei din sistemul de alimentare

cu ulei și astfel amplificatorul hidraulic are o icircntacircrziere de timp Este realizata analiza stabilităţii

echilibrelor modelului pentru sistemul de control hidraulic Simulările numerice sunt prezentate

pentru a ilustra caracteristicile noului model icircn comparație cu cel clasic

8 Alte modele biologice

Icircn lucrarea [112015] Mathematical model describing the thyroids-pituitary axis with

distributed time delays icircn hormone transportation se prezintă un model matematic care descrie

axa hipotalamus-hipofiză-tiroidă icircn boală autoimună tiroiditei (Hashimoto) Deoarece există o

separare spaţială icircntre tiroidă şi hipofiză icircn corp este nevoie de timp pentru transportul de

tiotropina şi tiroxină icircntre aceste glande Astfel icircn model icircntacircrzierile de timp distribuite sunt

considerate ca fiind atacirct nuclee slabe cacirct şi Dirac Modelul cu icircntacircrziere este analizat icircn ceea ce

priveşte comportamentul de stabilitate şi apariţia bifurcaţiilor Ultima parte conţine unele

simulări numerice pentru a ilustra eficacitatea rezultatelor şi concluziilor autorilor

Icircn prezentarea [212015] Hopf bifurcation analysis for the model of the hypothalamic-pituitary-

adrenal axis with distributed time delay autorii analizează modelul matematic al axei

hipotalamus-hipofiză-glanda suprarenală Deoarece există o separare spaţială icircntre creier unde

sunt situate hipotalamusului şi hipofiza şi rinichi unde sunt situate glandele suprarenale este

nevoie de timp pentru transportul de hormoni icircntre glande Astfel icircntacircrzierile de timp distribuite

sunt considerate icircn model ca nuclee slabe şi Dirac Modelul descris de un sistem de ecuații

diferențiale neliniar cu icircntacircrziere distribuită este analizat icircn ceea ce priveşte comportamentul la

stabilitate şi bifurcare Mai mult decacirct atacirct este simulat şi comportamentul modelului cu ecuații

diferențiale fracţionale

Icircn lucrarea ldquoStability of a systemic degeneration model in schizophrenia with memoryrdquo

([132016]) este analizat un model matematic de degenerare sistemică icircn schizofrenie icircn cazul icircn

care se introduce intacircrzierea icircn timp distribuită Se consideră ambele tipuri de nuclee slab și

Dirac Modelul descris de un sistem differential neliniar este analizat icircn ceea ce privește

comportamentul de stabilitate și bifurcațiile Ultima parte conține unele simulări numerice

pentru a ilustra calitatea rezultatelor Mai mult comportamentul modelului fracțional este

evaluat

Lucrarea ldquoThe stability analysis of a hypothalamic pituitary adrenal axis model with inclusion of

the glucocorticoid receptor and memoryrdquo ([182016]) analizează un model al axului hipotalamo-

hipofizo-suprarenalian (HPA) care include receptorul glucocorticoid icircn glanda pituitară Din

32

cauza separării spațiale dintre hipotalamus glandă pituitară și glandele suprarenalese icircntroduc

icircntacircrzieri distribuite Existența punctului de echilibru pozitiv este dovedită și este realizată o

analiză de stabilitate locală cu mai multe tipuri de nuclee de icircntacircrziere De asemenea modelul

fracțional este luată icircn considerare Ultima parte conține unele simulări numerice pentru a ilustra

eficacitatea descoperirile noastre teoretice

6 Seminarul interdisciplinar de modelare matematica și biologie moleculara icircn domeniul

leucemiilor

Icircn cadrul proiectului s-a desfăşurat un seminar ştiinţific de cercetare icircn cadrul căruia membrii

echipei de cercetare au prezentat rezultatele cercetărilor proprii şi rezultate recente din literatura

de specialitate legate de tematica proiectului urmărindu-se şi crearea unei echipe

interdisciplinare care să permită realizarea obiectivelor proiectului Seminarul interdisciplinar de

modelare matematică şi biologie moleculară icircn domeniul leucemiilor s-a desfăşurat pe toată

durata proiectului la Institutul Clinic Fundeni Departamentul de Hematologie şi Transplant

Medular si la Politehnica Bucuresti Icircn cadrul seminarului icircn perioada octombrie 2011-octombrie

2016 au fost abordate următoarele tematici (lista detaliată a prezentărilor se află icircn Anexa 2)

Aspecte biologice și medicale Celulă stemndashconcept general Celulă stem hematopoietica

Hematopoieză normală Hematopoieză leucemica Leucemia Mieloida Cronică ndash model de

studiu Diviziunea asimetrică Un model recent de hematopoieză Acțiunea sistemului

imunitar suport biologic Principiile biologice ale acțiunii sistemului imunitar Mecanismele

interacțiunii dintre sistemul imunitar și celule leucemice Mecanismele interacțiunii dintre

sistemul imunitar și celulele leucemice Influența tratamentului inclusiv asupra sistemului

imunitar

Aspecte legate de modelarea matematică Ecuații diferențiale cu icircntacircrziere și modelarea

matematică a procesului de hematopoieză Modelarea tratamentului icircn LMC Tratamentului

leucemiilor și modelarea rezistenței Legea Goldie-Coldman Farmacokineza icircn

administrarea Imatinib Un model de tratament cu control optimal Modelarea matematică a

celulelor T icircn leucemii Model cu feedback pentru interacția sistem imunitar ndash leucemii

Modele ale competiției dintre specii Un model matematic al competiției pentru spațiu

dintre celulele sănătoase și cele bolnave icircn compartimentul celulelor stem Valorile

parametrilor pentru un model care ia icircn considerare acțiunea sistemului imunitar icircn

leucemii Rolul anumitor parametri ai modelelor de dinamică celulară pentru existența unor

bifurcații și stabilitatea ciclurilor limită Algoritmi și metode numerice pentru studiul

stabilitătii echilibrelor icircn sistemele cu icircnticircrzieri multipleModele noi care integrează acțiunea

sistemului imunitar icircn leucemii competiția dintre celule sănătoase și cele bolnave (stem și

mature) și influența tratamentului Rolul anumitor parametri icircn stabilitatea echilibrelor

sistemelor dezvoltate

Datele experimentale disponibile Corelarea datelor de expresie a genei BCR-ABL cu tabloul

clinic al pacienților Rezultate ale tratamentului leucemiilor și modelarea rezistenței la

tratament Actualizarea bazei de date CML cu date clinice și determinări ale expresiei

genice a BCR-ABL cu evoluția pacienților icircn anul 2015 Procesarea datelor din bază de date

pentru estimarea parametrilor modelelor Studiul comparativ al expresiei genice icircn leucemii

33

și hematopoieză normală Evaluarea și interpretarea datelor de expresie genica și observații

Procesarea datelor din baza de date CML și interpretarea rezultatelor

6 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie d baza de

date icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei

cronice sau acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări

genomice

Baza de date pentru LMC (Leucemie Mieloidă Cronică) de la Departamentul de Hematologie şi

Transplant Medular Institutul Clinic Fundeni conţine peste 1580 de probe (măsurători ale

nivelului de expresie al BCR-ABL şi date clinice) de la pacienţi trataţi icircn perioada 2007-2015

Mai jos sunt cacircteva statistici despre evoluţia şi structura informaţiilor conţinute icircn această baza

de date

bull 828 (2013) -gt 1580 de probe

bull 141 (2013) -gt 314 pacienți monitorizați de diagnostic

bull 413 (2013) -gt 675 pacienți cu cel puțin o proba

bull 60 (2013) -gt 148 de pacienți cu cel puțIcircn trei probe

bull 39 (2013) -gt 109 pacienți cu cel puțin patru probe

bull 27 (2013) -gt 87 de pacienti cu cel puțin cinci probe

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib 218

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib (concentrație constantă) 136

bull Numărul de pacienți tratați cu același medicament și aceeași concentrație 176

bull Numarul de pacienti la care s-a schimbat medicamentul și sau de concentrare 499

Datele din această baza de date vor fi folosite pentru a calibra parametrii modelelor matematice

dezvoltate Pentru a atinge acest obiectiv am selectat 52 de pacienţi care au fost urmăriţi de la

diagnostic fără transplant şi care au icircnregistrate cel puţin patru probe Caracteristicile acestor

pacienţi sunt prezentate icircn tabelele 1 şi 2 şi icircn figurile 9 si 10

Tabela 1 Caracteristicile celor 52 pacienţi selectaţi

Parameter Value

Number of selected patiens 52

Median age (range) 45(14-71)

Median WBC x 10^9L (range) 2211(286-53900)

Median platelets x 10^9L (range) 30139(3800-

350000) Median BCR_ABLABL (range) 472(000-10000)

Median hemoglobIcircn gdL (range) 1254(720-1690)

Number of patients () with

mutations

11(2115)

Number of patients () with b2a2

transcript

21(4038)

Number of patients () with b3a2

transcript

28(5385)

Number of patients () with b2a2 amp

b3b2 transcript

2(385)

34

Tabela 2 Structura grupului de pacienţi selectaţi după Răspunsul Molecular Major la

tratament (Major Molecular Response - Ratio of BCR-ABL to ABLlt=01)

Parameter Value

MMR lt 6

(months)

MMR gt 6

and lt 12

(months)

MMRgt12

(months)

Number of

selected patients 52 16 15 16

Median age

(range) 45(14-71) 43(22-71) 44(14-66) 47(25-67)

Median WBC x

10^9L (range)

2211(286-

53900) 17(3-151) 24(3-250) 20(3-275)

Median platelets

x 10^9L (range)

30139(3800-

350000)

47872(15900-

350000)

21204(3800-

83700)

24311(4700-

173300)

Median

BCR_ABLABL

(range)

472(000-

10000) 4(0-70) 5(0-61) 4(0-100)

Median

hemoglobin gdL

(range)

1254(720-

1690) 13(10-17) 12(8-15) 12(9-15)

Median

hematocrit

(range)

3724(2190-

4790) 39(31-48) 36(26-44) 36(27-45)

Number of

patients () with

utations

11(2115) 3(577) 2(385) 6(1154)

Number of

patients () with

b2a2 transcript

21(4038) 7(1346) 6(1154) 7(1346)

Number of

patients () with

b3a2 transcript

28(5385) 8(1538) 8(1538) 9(1731)

35

Figure 9 Răspunsul Molecular Major pentru cei 52 de pacienţi selectaţi

Figura 10 Un exemplu de evoluție a numărului de leucocite și a BCR-ABL pentru un pacient cu

MMR icircnainte de 6 luni

Au fost făcute icircncercări pentru a valida modelele şi pentru estimarea parametrilor folosind datele

experimentale Rezolvarea acestei probleme este dificilă deoarece există o serie de aspecte cum

ar fi

bull Datele experimentale disponibile sunt extrem de rare (măsurătorile sunt la mai mult de 3

luni şi simulările de modele sunt la nivel de zi)

bull Nu există măsurători icircn baza de date pentru numărul de celule stem

bull Nu sunt măsurate populaţiile de celulele canceroase pentru determinarea lor indirectă se

poate folosi procentul BCR-ABLABL care este măsurat

36

Datele disponibile icircn baza de date LMC care pot fi utilizate pentru a estima parametrii modelul

nostru sunt

bull BCR-ABL ABL ()

bull Numărul total de leucocite din sacircnge

Rezultatele preliminare sunt icircncurajatoare şi ne-am propus icircn viitor aplicarea unor metode

numerice pentru potrivirea parametrilor cei mai semnificativi ai modelului cu datele observate

7 Creşterea competenţei profesionale a tinerilor cercetători

Participarea la Scoala de vara a doctorandei Sorina Ghica cu tema ldquoModeacutelisation en

dynamique des populations et Eacutevolution organizata de CMAP Eacutecole Polytechnique INRIA

Lyon Scoala de vara s-a desfasurat la Londe les Maures Franta icircn perioada 6-14 Septembre

2012 si s-a adresat tinerilor cercetatori interesati de modelarea matematica modele deterministe

si probabiliste

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la modulul Modeling and estimation for

control din cadrul International Graduate School on Control 2013 Modulul a fost organizat de

European Embedded Control Institute la Universitatea din LrsquoAquila Italia și a fost susținut de

prof Emmanuel Witrant de la Universitatea rdquoJoseph Fourierrdquo GIPSA-lab Grenoble France

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta la National Genetics Reference Laboratory-

Wessex Salsbury Anglia privind noi teste genetice si diagnosticarea leucemiilor

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la un stagiu de cercetare la Politehnica din

Torino Torino Italia icircn perioada 04-13092014

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta privind noi teste genetice si diagnosticarea

leucemiilor Imperial College London Laboratorul de Biologie Moleculara icircn perioada

25092014-04102014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un stagiu de cercetare stiintifica icircn domeniul

metodelor numerice pentru sisteme de ecuații diferențiale cu intirziere Universitatea Claude

Bernard Lyon icircn perioada 2408-24092014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un curs de specializare icircn ecuații diferențiale cu

intirziere - Graduate Course in Delay Differential Equations Unversity of Vaxjo Vaxjo Suedia

icircn perioada 05-12102014

Alexandru Negrescu şi-a susţinut teza de doctorat Controllability study for heat memory type

equations icircn septembrie 2015

Doctoranda Irina Badralexi a participat la seminarul Dynamics of Multi-Level Systems ţinut la

Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems Dresda Germania icircn perioada

31052015-18062015 şi la colocviul THE FIRST ROMANIAN - TURKISH MATHEMATICS

COLLOQUIUM ţinut la Universitatea Ovidius Constanţa icircn perioada 14-18102015

Irina Badralexi şi-a susţinut teza de doctorat OSCILLATORY SOLUTIONS FOR DELAY

DIFFERENTIAL EQUATIONS WITH APPLICATIONS IcircN BIOLOGY (SOLUŢII

37

OSCILATORII PENTRU ECUAŢII DIFERENŢIALE CU IcircNTAcircRZIERE CU APLICAŢII IcircN

BIOLOGIE) icircn 15 septembrie 2016

Tinerii cercetători doctoranzi au participat la o serie de conferințe științifice sustinuți financiar

din fondurile proiectului după cum urmează

Sorina Ghica SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

Irina Badralexi CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi RomaniaXIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques

Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi Romania EMERGING TRENDS IN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

AlexandruNegrescu CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest RomaniaThe Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi Romania

Ana-Maria BordeiMathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA

2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

8

Cele mai recente progrese icircn imunologia cancerului sugerează că atacirct imunitatea innăscută cacirct și

cea dobacircndită sunt implicate icircn sistemele de apărare icircmpotriva cancerului Răspunsul imun la

leucemie este bine documentat prin studii clinice și experimentale Icircn LMC celulele leucemice

exprimă antigeni care sunt imunogeni și pot fi recunoscuţi de celulele T citotoxice (numite

celulele T CD8+ sau CTL) Unele experimente au aratat că celulele T CD8+ specifice leucemiei

au fost capabile sa elimine celulele stem leucemice icircn vitro iar icircn vivo icircntr-un cadru cu

icircncărcătură leucemica minimă Deși rolul celulelor T - CD4 + icircn leucemie este mai puțin clar

unii autori susțin că unii pacienți cu LMC sub remisie indusă de imatinib dezvolta un raspuns

imun anti-leucemic care implică atacirct celulele T CD4+ cacirct și cele de tip CD8+ Prin urmare

evoluția celulelor T poate reprezenta un factor cheie icircn dinamica celulelor leucemice

Deși icircn LMC terapia ţintită molecular duce la un răspuns clinic pozitiv rezistența la tratament

este o adevarata provocare Noi progrese icircn imunoterapia cancerului sugerează că sistemul imun

joacă un rol fundamental icircn răspunsul la terapie și prin urmare poate fi folosit ca un instrument

pentru a preveni sau vindeca cancerul Imunoterapia ar trebui considerată ca o terapie

complementară Scopul său este de a crește eficiența răspunsului imun icircmpotriva cancerului

influenţacircnd indirect celulele canceroase Terapiile pe baza de celule T s-au dovedit a stimula

capacitatea organismului de a lupta icircmpotriva a trei tipuri de cancer leucemie limfom și

cancerul de sacircn Prin urmare un model care include dinamica celulelor T poate servi pentru a

evalua potențialul imunoterapiei icircn LMC

Diferite variante de model ce includ influenta sistemului imunitar sunt propuse și studiate

Modelul cu nouă ecuaţii care ia icircn considerare şi competiţia celulelor leucemice cu celulele

sănătoase (două ecuaţii descriu populaţiile stem şi mature sănătoase două ecuaţii descriu

populaţiile stem şi mature leucemice iar celelalte cinci descriu influenţă diverselor linii

celulare ale sistemului imunitar - celule T CD4+ celule T CD8+ Tregs APC-uri naiumlve şi

effectoare) (vezi figura 4)

Modelul cu şapte ecuaţii (două ecuaţii descriu populaţiile stem şi mature leucemice iar

celelalte cinci descriu influenţă diverselor linii celulare ale sistemului imunitar - celule

CD4+T celule CD8+T Tregs APCs-uri naiumlve şi effectoare)

Modelul cu cinci ecuații care ia icircn considerare competiția cu celulele sănătoase dar introduce

o influentă mai simplă a sistemului imun (două ecuații descriu populațiile stem și măture

sănătoase două ecuații descriu populațiile stem și măture leucemice și o singură ecuație

descrie influentă sistemului imunitar luindu-se Icircn considerare acțiunea limfocitelor T) (vezi

figură 3)

Modelul cu unsprezece ecuații care ia icircn considerare icircn plus față de modelul cu 9 ecuații două

ecuații ce descriu farmacokineza Imatinibului O extensie similară a fost studiată și pentru

modelul cu cinci ecuații

9

Figura 2 Influența sistemului imunitar asupra celulelor leucemice

Figura 3 Dinamică liniilor celulare icircn modelul cu răspuns simplu al sistemului imunitar

(modelul cu cinci ecuaţii diferenţiale) Comparaţie icircntre evoluţia populaţiilor de celule cu

tratament şi fără tratament icircn două cazuri diferite de manifestare a bolii

10

Figura 4 Dinamică liniilor celulare icircn modelul cu răspuns complex al sistemului imunitar

(modelul cu nouă ecuaţii diferenţiale) Comparaţie icircntre evoluţia populaţiilor de celule cu

tratament şi fără tratament icircn două cazuri diferite de manifestare a bolii

Tratamentul poate fi introdus de asemenea acționacircnd icircn mod special la apoptoza la auto-

reinnoire si pe ratele de diferențiere Un exemplu este icircn simulările de mai jos icircn figura 5 unde

se poate vedea evoluția celulelor sănătoase și leucemice cacircnd un tratament constant este

considerat (si eventual intrerupt după un număr de zile) Icircn figură 6 se poate vedea o comparație

icircntre evoluția cu și fără tratament icircn două cazuri diferite de evoluție a tratamentul poate fi

introdus de asemenea acționacircnd icircn mod special la apoptoza la auto-reicircnnoire și pe ratele de

diferențiere (icircn figură 1 se poate observa evoluția sistemului cu și fără tratament)

11

Figura 5 Evoluția celulelor sănătoase și leucemice cacircnd un tratament constant este aplicat

Figura 6 Influenta tratamentului icircn doua cazuri diferite de manifestare a bolii

Icircn articolul [62012] ldquoStability and bifurcation in a model for the dynamics of stem-like cells in

leukemia under treatmentrdquo este introdus un nou model matematic pentru dinamica celulelor

leucemice sub tratament Pentru model sunt utilizate ecuațiile diferențiale cu icircntacircrziere de tipul

Makey-Glass incorporacircnd icircn același timp și legea Goldie-Coldman Deoarece rezistența la

tratament este propagată de către celule ce au capacitatea de auto-reicircnnoire se studiază o

populație de celule de tip stem Sunt găsite stările de echilibru și este investigată stabilitatea

acestora

Icircn lucrarea [122012][72014] ldquoStability analysis of equilibria in a delay differential equations

model of CML including asymmetric division and treatmentrdquo este considerat un sistem de

ecuații diferențiale doi-dimensional cu două icircntacircrzieri ce modelează dinamica celulelor de tip

stem și a celulelor albe sangvine icircn Leucemia Cronică Mieloida sub tratament Se investigheaza

stabilitatea punctelor de echilibru și este demonstrată apariția soluțiilor periodice sub formă

ciclurilor limită că rezultat al unei bifurcații Hopf Modelul consideră toate cele trei tipuri de

diviziune a celulelor stem (diviziune asimetrică reicircnnoire simetrică și diferențiere simetrică) iar

rezistența la tratament este considerată prin intermediul legii Goldie-Coldman

Icircn articolul [12013] ldquoStability analysis in a model for stem-like hematopoietic cells dynamics in

leukemia under treatmentrdquo se studiază o ecuație diferențială cu icircntacircrziere icircn timp care modelează

evoluția unei leucemii sub tratament Modelul ia icircn considerare toate cele 3 tipuri de diviziune ce

pot apărea la celulele stem (diviziune asimetrică diferențiere simetrică și autoreinnoire

simetrică) iar efectul rezistenței la medicament este luat icircn considerare prin intermediul legii

Goldie-Coldman Se investigheaza stabilitatea punctelor de echilibru și existența bifurcațiilor

Hopf

12

Icircn prezentarea [142012] ldquoStability analysis of equilibria in a delay differential equations model

of hematopoiesis including asymmetric divisionrdquo sunt luate icircn considerare două linii de celule

hematopoietice celule de tip stem (inclusiv progenitori) și celule mature de tip leucocite

Celulele de tip stem se caracterizează prin capacitatea de auto-reicircnnoire și de diferențiere Acest

lucru poate fi un proces simetric cacircnd ambele celule fiice merg pe calea de diferențiere sau unul

asimetric cicircnd o singură celulă revine icircn compartimentul celulor stem iar cealaltă merge pe

calea de diferențiere angajată Modelul urmează liniile din articolele lui Mackey cu diferența

notabilă că ia icircn considerare cele trei tipuri de diviziune a celulelor stem Evoluția celulelor este

analizată și este investigată apariția bifurcațiilor Hopf

Icircn lucrarea [82013][12014] ldquoExistence and stability of limit cycles in a two-delays model of

hematopoiesis including asymmetric divisionrdquo este considerat un model al hematopoiezei cu

doua ecuații diferențiale cu două icircntacircrzieri care descrie dinamica celulelor de tip stem și a celulor

albe din sacircnge Se studiaza stabilitatea echilibrelor și apariția unor soluții periodice de tip ciclu

limită ca rezultat al unei bifurcații Hopf icircn anumite condiții Toate cele trei tipuri de diviziunea

celulelor stem (diviziunea asimetrică reicircnnoirea simetrică și diferențierea simetrică) sunt

prezente icircn model

Icircn lucrarea [32014] ldquoA study on stability and medical implicațions for a complex delay model

for CML with cell competition and treatmentrdquo se studiaza un model matematic complex care

descrie dinamica populației de celule leucemice și normale (de tip stem și mature) icircn leucemia

mieloida cronica (LMC) Acest model este un sistem de ecuații diferențiale de icircntacircrziere care

icircncorporează trei tipuri de diviziune celulara Icircn model este luata icircn considerare competiția icircntre

populațiile normale si canceroase care interactioneaza intr-un compartiment comun Se

caracterizează stările de echilibru ale sistemului iar rezultatele simularilor numerice sunt

interpretate din punct de vedere medical

Icircn lucrarea [112013] ldquoHopf bifurcations in a model of leokopoiesis including asymmetric

divisionrdquo este luat icircn considerare un model cu ecuații diferențiale cu icircnticircrziere de tip Mackey ce

descrie evoluția populatiei de celule albe din sacircnge Ecuația ce descrie dinamica

compartimentului celulelor stem este modificată pentru a lua icircn considerare toate posibilitățile de

diviziune ale celulelor stem Este analizată stabilitatea punctelor de echilibru și se dovedește

existenta unor bifurcații Hopf icircn anumite condiții Se determină coeficientul Lyapunov precum și

alți parametri care descriu ciclul limită Aceste formule impreună cu simulări numerice sunt

folosite pentru a demonstra influența pe care procentul de diviziune asimetrică o are asupra

stabilitătii și asupra perioadei ciclului limită

Icircn prezentarea [132013] ldquoStability and Hopf bifurcations for a delay model of CML with cell

competition and treatment in a modelrdquo se studiaza un model matematic complex care descrie

dinamica populației de celule leucemice și normale (de tip stem și diferențiate) icircn leucemia

mieloida cronica (LMC) Acest model este un sistem de ecuații diferențiale cu intirziere care

icircncorporează trei tipuri de diviziune celulară si competiția icircntre populațiile normale si canceroase

Icircn compartimentele comune pentru ambele tipuri de celule Se caracterizează anumite stari de

echilibru ale sistemului și se analizeaza apariția bifurcatiilor Hopf icircn aceste conditii Rezultatele

numerice sunt discutate din perspectiva interpretarii lor medicale

Icircn lucrarea [42012] ldquoA delay differential equations mathematical model for the immune

response in leukemiardquo se dezvolta un model matematic pentru studiul dinamicii Leucemiei

13

Cronice Mieloide Este luat icircn considerare procesul de diviziune asimetrică a celulelor de tip

stem si raspunsul sistemului imunitar la leucemie accentul cazand pe dinamica celulelor

citotoxice CD8+ Modelul poate fi utilizat pentru o mai buna intelegere a evolutiei bolii si pentru

dezvoltarea de noi strategii terapeutice

Lucrarea [132012] ldquoStability analysis of a feedback model for the immune system in leukemiardquo

porneste de la contributiile lui Kim et al (2009) Modelul nostru are scopul de a modela

răspunsul imun anti-leucemic icircn evoluția a două populații de celule leucemice celulele

leucemice de tip stem care se pot divide atacirct simetric cacirct si asimetric și celulele diferențiate pe

linia de leucocite Simularea modelului de leucemie mieloida cronica (LMC) fără a include

tratament sugerează că raspunsul anti-leucemie al celulelor T (implicacircnd atacirct celule CD4+ cacirct si

celule CD8 T) ar putea juca un rol important icircn dinamica de LMC pentru un timp

Icircn lucrarea [92013][22014] ldquoStability analysis of a feedback model for the action of the

immune system in leukemiardquo este cercetat un model matematic care cupleaza dinamica celulelor

stem si a leucocitelor mature icircn leucemie cu cea a sistemului imunitar Modelul este descris de

un sistem de șapte ecuații diferențiale cu icircntacircrziere cu șapte icircntacircrzieri Trei puncte de echilibru

E0 E1 E2 sunt evidențiate Stabilitatea și existența bifurcație Hopf pentru punctele de echilibru

sunt investigate Icircn analiza modelului rata de diviziune asimetrică și rata de diviziune simetrică

sunt foarte importante

Icircn prezentarea [102013] ldquoA feedback model for the immune response in leukemia considering

asymmetric division of stem-like cellsrdquo urmacircndu-se icircn linii generale modelul dezvoltat recent

icircntr-o serie de lucrări de Kim Lee și Levi se prezinta un nou model care are scopul de a descrie

racircspunsul imun anti-leucemic icircn raport cu evoluția a două populații de celule leucemice celule

de tip stem care sunt considerate a se divide atacirct simetric cacirct si asimetric și celule mature

diferențiate pe linia de leucocite Dinamica celulelor leucemice este descrisă de ecuații

diferențiale de icircntacircrziere la fel ca icircn articolele lui Mackey Icircntacircrzieri pot să apară și la evoluția

diferitelor tipuri de celule ale sistemului imunitar Alte diferențe notabile fata de modelele

existente se refera la modul icircn care efectul autocrină și de stimulare a celulelor T citotoxice de

celule T helper sunt incluse icircn model

Icircn prezentarea [122013][62015] ldquoModelling the immune response in leukemiardquo este investigat

un model matematic care imbina dinamica celulelor stem si a leucocitelor mature icircn leucemie cu

influenta sistemului imunitar Evoluția celulelor hematopoietice este modelată cu ecuații

diferențiale cu icircntacircrziere de tip Mackey cu diferența notabilă că toate tipurile de diviziune a

celulelor stem sunt incorporate Icircn sistem Pentru sistemul imunitar icircn afara unor ecuații de bază

introduse de către Kim Lee și Levy considerăm un raspuns imun antileucemic icircn model De

asemenea interacțiunile complexe dintre componentele sistemului imunitar cum ar fi efectul

autocrin stimularea celulelor T citotoxice de catre celulele T-helper și procesul regulator sunt

introduse icircntr-un mod diferit icircn comparatie cu alte modele Analiza de stabilitate a echilibrelor

modelului este completată de simulări numerice

Icircn prezentarea [152013] ldquoHopf bifurcations in models for blood cells evolution in leukemia

considering competition feedback action of the immune system and treatment este considerat

un model pentru evoluția populatiei de celulele stem și a populatiei de leucocite mature Un

sistem de două ecuații diferențiale de icircntacircrziere inițiat de către Mackey-Glass icircn 1977 este folosit

icircn mod tradițional dar cu diferența notabilă dată de luarea icircn considerare a diviziunii asimetrice

14

Analiza stabilitătii echilibrelor dezvăluie apariția unei bifurcatii Hopf Stabilitatea ciclurilor

limită este investigata folosind forme normale și calculul coeficientului de Lyapunov Se

analizează influența unui tratament cu doză constantă considerat icircn model asupra

comportamentului soluțiilor Cacircnd este introdusă acțiunea sistemului imunitar icircn model

complexitatea sistemului creste considerabil dimensiunea sistemului devine 7 și mai multe

funcții regulatorii sunt luate icircn considerare Analiza stabilității și existența de bifurcatii Hopf sunt

investigate icircn acest cadru Studiul teoretic este completat de simulări numerice

Icircn lucrarea [152014][92015] ldquoA model for competition between cell lines in leukemia under

treatmentrdquo se studiază un model cu patru ecuații diferențiale cu icircnticircrziere care ia icircn considerare

evoluția a patru populații celulare icircn leucemii tinindu-se cont și de influențele tratamentului

asupra diverselor tipuri de celule Astfel sunt luate icircn considerare două populații de celule stem și

celule progenitor care-și mai păstrează capacitatea de reinoire (sănătoase și bolnave) și două

populații de celule mature (sănătoase și bolnave) și cele trei tipuri de diviziune ale celulelor de

tip stem autoreinoire diviziune asimetrică și diferențiere Se consideră că tratamentul

influențează atacirct rata de proliferare cacirct și apoptoza celulelor de tip stem și mature Accentul se

pune icircn special pe stabilirea parametrilor relevanți pentru manifestările acute sau cronice ale

leucemiei și asupra diferitelor strategii de tratament (icircntreruperea tratamentului după obținerea

remisiei bolii schimbarea dozei de tratament)

Icircn lucrarea [172014] ldquoStability analysis of a complex time-delay system for leukemiardquo se

caracterizează punctele de echilibru și proprietățile lor de stabilitate pentru un sistem complex

neliniar de ecuații diferențiale cu multiple icircnticircrzieri pentru modelarea evoluției populațiilor

celulare icircn leucemie Icircn model este luată icircn considerare competiția pentru spațiu dintre celulele

sănătoase și cele bolnave precum și cele trei tipuri de diviziune celulară caracteristice celulelor

de tip stem Se ține cont de faptul că la celulele stem hematopoietice leucemice predominant este

procesul de reicircnnoire simetrică spre deosebire de celulele sănătoase la care este predominant

procesul de diviziune simetrică Rezultatele numerice și simulările modelului sunt discutate icircn

relație cu implicațiile clinice ale modelului propus

Icircn lucrarea [142014][82015] ldquoParameter analysis for a mathematical model of the immune

system in leukemiardquo pornindu-se de la un model care descrie dinamică celulară Icircn cazul

Leucemiei Mieloide Cronice (CML) luindu-se icircn considerare acțiunea diverselor linii celulare ale

sistemului imun se face analiza influenței parametrilor asupra evoluției CML Modelul constă

din șapte ecuații diferențiale cu șapte icircnticircrzieri Procesele fiziologice sunt modelate utilizindu-se

funcții de feedback adecvate variația parametrilor din aceste funcții influențicircnd evoluția bolii

CML Simulările numerice pun icircn evidență evoluția bolii icircn diverse situații și opțiunile de

tratament posibile

Icircn lucrarea [162014][102015] ldquoA complex model for the action of the immune system and the

competition between cell populations in leukemiardquo este descris un model complex ce descrie

răspunsul adaptiv al sistemului imunitar Icircn cazul leucemiei luindu-se icircn considerare și competiția

dintre populațiile celulare sănătoase și bolnave Modelul este descris de un sistem cu nouă ecuații

diferențiale cu icircnticircrzieri Intirzierile corespund duratei ciclului celular pentru diversele tipuri de

celule implicate Icircn acest model la estimarea parametrilor s-a ținut cont de de date clinice Este

luat icircn considerare și faptul că celulele leucemice de tip stem tind să se reinoiasca simetric spre

deosebire de celulele sănătoase de același tip care se divid predominant asimetric De asemenea

icircn sistem sunt luați icircn considerare o varietate de agenți ai sistemului imunitar incluzicircnd celule T

15

CD4+ celule T CD8+ Tregs APCs-uri naiumlve și effectoare Este analizată existența unor puncte

de echilibru și este investigată stabilitatea lor

Icircn lucrarea [192014] ldquoA model with competition between the cell lines and the action of the

immune system in leukemia under treatmentrdquo modelul de bază care ia icircn considerare competiția

dintre celulele sănătoase și bolnave de tip stem și măture este extins prin luarea icircn considerare a

influenței sistemului imunitar prin intermediul limfocitelor T Modelul care are cinci ecuații este

de tipul celui folosit de Mackey și colaboratorii săi dar cu notabilă diferență că ia icircn considerare

varietatea tipurilor de diviziune celulară caracteristică celulelor de tip stem competiția icircntre

populațiile celulare sănătoase și bolnave și influența tratamentului Tratamentul cu imatinib este

introdus icircn model cu efecte asupra apoptozei celulelor de tip stem pentru ambele linii celulare

sănătoase și bolnave precum și asupra apoptozei celulelor mature Rată proliferării celor două

tipuri de celule bolnave de tip stem și mature este influentată de asemenea de tratament Analiză

stabilitătii punctelor de echilibru și rezultatele simulărilor numerice pun icircn evidentă diverse

manifestări cronice și acute ale bolii

Lucrarea [52015] ldquoA Lyapunov-Krasovskii Functional for A Complex System of Delay-

Differetial Equationsldquo introduce un model complex care descrie concurenţa icircntre populaţiile de

celule sănătoase şi leucemice şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei leucemiei Sistemul

propus este alcătuit din cinci ecuaţii diferenţiale cu icircntacircrzieri pornindu-se de la o abordare de tip

Mackey-Glass Principalele rezultate ale acestei lucrări constau icircn determinarea unor condiţii

suficiente de stabilitate liniară pentru un punct de echilibru netrivial Aceste condiţii apar din

construcţia unei funcţionale Lyapunov-Krasovskii

Icircn lucrarea ldquoStability analysis of some equilibria icircn a time-delay model for cell dynamics icircn

leukemia including the action of the immune system [72015] se analizează proprietăţile de

stabilitate ale unui model complex neliniar de ecuații diferențiale cu cinci icircntacircrzieri care descrie

evoluţia populaţiilor de celule icircn leucemie Modelul include acţiunea sistemului imunitar şi ia icircn

considerare concurenţa pentru spaţiu dintre populaţiile de celule sănătoase şi leucemice Cele trei

tipuri de diviziune pe care o celulă stem le poate suferi diviziunea asimetrică de auto-reicircnnoirea

şi diferenţierea sunt de asemenea luate icircn considerare Rezultatele numerice şi simulările sunt

discutate icircn raport cu implicațiile clinice ale modelului propus

Modelul complex studiat icircn lucrarea [152015] A Complex Model for Blood Cells Evolution icircn

Chronic Myelogenous Leukemia ia icircn considerare concurenţa icircntre populaţiile sănătoase şi

leucemice stem progenitoare şi mature şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei bolii

leucemice Modelul este descris de un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri icircntr-o abordare

de tip Mackey modificată cu luarea icircn considerare a diviziunii asimetrice şi a a funcţiilor de

feedback pentru acţiunea sistemului imunitar Lucrarea studiază condiţiile analitice de stabilitate

a unui tip de punct de echilibru Acest lucru permite determinarea valorilor parametrilor care

asigură stabilitatea locală sau instabilitatea sistemului Deasemenea este investigată influenţa

sistemului imunitar asupra populaţiilor de celule leucemice şi sunt prezentate simulări numerice

ale modelului

Icircn prezentarea [192015] Stability analysis of some equilibrium points icircn a complex model for

blood cellsrsquoevolution icircn CML este prezentat un model complex de Leucemie Mieloida Cronică

(LMC) Modelul complex consideră concurenţa icircntre populaţiile sănătoase şi leucemice stem şi

mature şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei leucemiei Modelul este descris de un sistem

16

de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri icircntr-o abordare de tip Mackey modificată cu luarea icircn

considerare a diviziunii asimetrice şi a a funcţiilor de feedback pentru acţiunea sistemului

imunitar Această cercetare este axată pe analiză stabilităţii liniare a unor puncte de echilibru

Deoarece ecuaţiile caracteristice pentru anumite puncte de echilibru sunt foarte complexe este

cercetată existenţa unei funcţionale Lyapunov-Krasovskii De asemenea este introdus

tratamentul cu Imatinib icircn model şi sunt investigate noi proprietăţi de stabilitate

Icircn lucrarea ldquoStability analysis of some equilibria in a time-delay model for cell dynamics icircn

leukemia including the action of the immune systemrdquo ([22016]) se analizează stabilitatea unui

sistem complex nelinear cu 5 ecuații cu multiple icircnticircrzieri destinat modelării evoluției

populațiilor de celule icircn leucemie Modelul include acțiunea sistemului imunitar De asemenea

este luată icircn considerare competiția pentru spațiu icircntre populațiile de celule sănătoase și bolnave

Sunt considerate toate tipurile de diviziune celulară ale celulelor stem diviziunea asimetrică

autoreinoirea si diferențierea Rezultatele numerice și simulările sunt discutate icircn relație cu

implicațiile clinice ale modelului propus

Icircn articolul ldquoStability analysis of some equilibria in a time-delay model for competition of

leukemia and healthy cells in CMLrdquo ([32016]) sunt analizate proprietățile de stabilitatea ale

unor echilibre pentru un sistem neliniar complex ce descrie un model matematic pentru evoluția

populațiilor de celule icircn Leucemia Mieloidă Cronică Sunt luate icircn considerare mai multe tipuri

de diviziune ale celulelor stem precum și competiția icircntre celulele sănătoase și cele bolnave icircn

boală leucemica Rezultatele numerice obținute sunt interpretate din punct de vedere clinic

Icircn lucrarea ldquoA comparison between the stability properties in a DDEs model for leukemia and in

the modified fractional counterpartlrdquo ([92016][202016]) sunt investigate proprietățile dinamice

ale unui model de ecuații diferențiale cu icircnticircrziere pentru leucemie și aceste proprietăți sunt

comparate cu cele ale unui model echivalent descris cu ecuații fracționare de ordinul unu icircn care

se utilizează derivată Caputo Icircn articol este prezentată o analiză detaliată a stabilității punctelor

de echilibru și sunt discutate diferențele dintre cele două tipuri de abordări Simulări numerice

ilustrează rezultatele teoretice obținute

Icircn lucrarea ldquoA complex model for cell evolution in CML incorporating treatment and the action

of the immune systemrdquo ([112016]) este utilizat un model cu ecuații diferențiale cu icircnticircrzieri care

descrie evoluția populațiilor de celule sănătoase și bolnave icircn Leucemia Mieloida Cronică

Acțiunea sistemului imunitar este inclusă icircn model Două tipuri de celule sănătoase și respectiv

bolnave sunt luate icircn considerare stem-like și mature Efectele tratamentului sunt prezente prin

intermediul unor funcții ce depind de concentrația medicamentului icircn compartimentul plasmatic

și icircn alte țesuturi Ecuațiile ce descriu farmacokineza medicamentului sunt incorporate icircn model

Icircn prezentarea ldquoA complex model for cell evolution in hematological diseases incorporating

treatment competition and the action of the immune systemrdquo ([212016]) un model cu ecuații

diferențiale cu icircntacircrziere este utilizat pentru evoluția celulelor sănătoase și leucemice sub

acțiunea sistemului imunitar Două tipuri de celule sănătoase și leucemice stem-ca și mature

sunt luate icircn considerare icircn competiție Efectele tratamentului sunt prezente prin funcții care

depind de concentrația medicamentului icircn compartimentul plasmatic și icircn alte țesuturi

Echilibrele sistemului sunt determinate și stabilitatea lor este investigată

Pentru toate aceste tipuri de modele s-a făcut atacirct o analiză calitativă a stabilității echilibrelor

(vezi exemplul din figura 7 asupra analizei stabilității) a condițiilor de apariție a unor soluții

17

periodice sau a ciclurilor limită datorită bifurcațiilor Hopf A fost evidențiat rolul anumitor

parametri ai modelului de dinamică celulară icircn existența bifurcației Hopf și icircn stabilitatea

ciclurilor limită Icircn studiul existenței soluțiilor periodice pentru modelele construite s-a luat icircn

considerare inclusiv influența tratamentului Punerea icircn evidența a comportamentului oscilatoriu

poate fi importantă icircn alegerea unui tratament adecvat evoluției specifice a bolii Simulări

numerice au pus icircn evidența comportamentul modelelor pentru diverse configurații de parametri

Figura 7 Influența modificării unui parametru (rata de proliferarea celulelor leucemice)

asupra hărților de stabilitate

18

2 Controlul optimal al tratamentului cu luarea icircn considerare a tratamentului și a

competiţiei dintre celule sănătoase și bolnave și a influenţei raspunsului sistemului

imunitar

Influenţa tratamentului icircn modelele matematice pentru leucemie a fost tratată şi ca problemă de

control optimal (vezi figura 8 pentru un exemplu) Abordarea se bazează pe principiul maximului

al lui Pontriaghin pentru sistemele de icircntacircrziere Funcţionala cost a fost concepută pentru a

minimiza atacirct numărul de celule bolnave cacirct şi cantitatea de medicament care va fi administrată

(pentru minimizarea toxicitătii administrării de medicament) Principala dificultate este legată de

faptul că avem modele care se bazează pe ecuații diferențiale cu icircntacircrziere Pentru simulări şi

calcule numerice este folosită o schemă de discretizare

Figura 8 Modelul cu răspuns simplu al sistemului imunitar (cinci ecuaţii diferenţiale) Influenţa

tratamentului optim pentru două cazuri diferite de manifestare a bolii

Icircn prezentarea [162012] ldquoOptimal control of drug administration in a specific leukemia modelrdquo

se folosește un model de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre o

populație de celule leucemice de tip stem și o populație de celule leucemice mature fără

proprietăti de auto-reicircnnoire icircn care se introduce tratamentul Folosim teoria controlului optimal

pentru a defini pentru acest sistem o problemă de control optimal al administrării

medicamentului și icircn acest context definim o funcție obiectiv care să permită reducerea la minim

a agentului terapeutic Funcția obiectiv este o combinație de maximizarea beneficiului (prin

minimizarea masei tumorale de celule) cu minimizarea efectelor secundare ale medicamentului

și a costurilor Pentru a rezolvă problema controlului optimal pentru un sistem de ecuații

diferențiale cu icircnticircrzieri aplicăm o schemă de discretizare Rezultatele simulărilor numerice pun

icircn evidența strategia optimă de terapie și evoluția populației celulelor bolnave sub influența unui

tratament optimal

Lucrarea [22013] ldquoOptimal control analysis of a leukemia modelrdquo se concentreaza pe studiul

unui model mathematic ce implica terapie medicamentoasa pentru Leucemia Cronica Mieloida

(CML) Dinamica bolii este descrisa prin intermediul a doua ecuații diferențiale cu intarziere ce

descriu interacțiunea dintre o populatie de celule CML de tip stem si o alta populatie mai matura

diferentiata fara capacitatea de auto-reinnoire Se considera o terapie cu tinta moleculara ca de

19

exemplu imatinib Obiectivul este reprezentat de minimizarea masei tumorale si a toxicitatii

medicamentului Controlul optimal se obtine prin intermediul unei scheme de discretizare iar

rezultatele sunt exemplificate prin intermediul simularilor numerice

Articolul [172012] [12016] Optimal control analysis of a leukemia model under imatinib

treatment este dedicat studiului unui model matematic de tratament medicamentos pentru

leucemia mieloida cronică (LMC) Dinamica bolii este descrisă de două ecuații diferențiale cu

icircntacircrzieri care descriu interacțiunea dintre o populaţie-stem de celule LMC şi una mai matură

diferenţiată fără proprietăţi de auto-reicircnnoire Icircn articol este luată icircn considerare o terapie ţintită

la nivel molecular cum ar fi Imatinib Obiectivul este de a minimiza dimensiunea masei

celulelor tumorale minimizacircnd icircn acelaşi timp cantitatea de medicament (astfel minimizacircnd atacirct

efectele adverse ale medicamentului cacirct şi costurile) Controlul optimal este determinat cu

ajutorul unei scheme de discretizare aplicată sistemului de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri

Rezultatele sunt ilustrate de simulări numerice

Icircn lucrarea [162013][232015] ldquoA Control Delay Differential Equations Model of Evolution of

Normal and Leukemic Cell Populations Under Treatmentrdquo dinamica şi evoluţia unui tip de

leucemie este determinată de interacţiunile dintre populaţiile de celule normale şi leucemice icircn

fiecare faza de dezvoltare a celulelor hematopoietice Pentru ambele tipuri de populaţii de celule

două subpopulaţii sunt considerate şi anume populația de celule stem (cu capacitate nelimitată

de auto-reicircnnoire) şi o populaţie mai matură diferenţiată care posedă doar capacitatea de

reproducere limitată Mai mult decacirct atacirct se presupune că mecanismele homeostatice susţin

populaţia de celule stem hematopoietice la un nivel constant Diferitele efecte ale tratamentului

sunt incluse icircn model ca funcţii de timp şi o funcţională cost care depinde de aceste efecte este

considerată Controlul optimal se obtine după aplicarea unei scheme de discretizare Icircn finalul

lucrării sunt prezentate rezultatele numerice şi interpretarea lor medicală

Lucrarea [172015] A complex mathematical model of competition icircn leukemia with immune

response - an optimal control approach investighează o problema de control optimal asociată

unui sistem neliniar complex de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere multiplă care modelează

dezvoltarea populaţiilor de celule sănătoase şi leucemice icircn cazul leucemiei icircncorporacircnd totodată

influenţă specifică a sistemului imunitar Modelul ia icircn considerare mecanismul de concurenţă

pentru spaţiu icircntre celulele normale şi celulele leucemice icircn două faze de dezvoltare a celulelor

hematopoietice Problema de control constă icircn optimizarea efectul tratamentului asiguand icircn

acelaşi timp minimizarea efectelor adverse Icircn acest sens o este considerată o funcţie de timp ce

modelează tratamentul bolii permiţacircnd investigarea protocolului de tratament cel mai adecvat

pacientului Icircn scopul de a obţine strategia optimă se aplică o schemă de discretizare şi problema

de control optimal cu icircntacircrziere se transformă icircntr-o problema de programare neliniară de

dimensiuni mari Condiţiile de optimalitate necesare se stabilesc prin aplicarea principiului

minimului lui Pontryagin Cicircteva concluzii importante cu privire la caracterul strategiei optime

de tratament sunt menţionate

Icircn lucrarea [202015] Optimal control of Imatinib treatment icircn a competition model of Chronic

Myelogenous Leukemia with immune response se prezintă o strategie de control optimal pentru

un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri multiple aplicată la tratamentul Leucemiei Mieloide

Cronice Modelul matematic este reprezentat printr-un sistem neliniar de cinci ecuaţii care

descriu dinamică populaţiilor celulare icircn condiţii de concurenţă icircntre celulele normale şi celulele

leucemice (stem-like şi mature) Icircn model este inclus de asemenea efectul antileucemic exercitat

20

de sistemul imunitar prin intermediul celulelor T Efectul terapiei Imatinib este introdus sub

forma mai multor factori care controlează proliferarea celulară şi mortalitatea pentru populaţiile

de celule leucemie precum şi evoluţia populaţiei de celule ale sistemului imunitar Metoda de

control optimal este aplicată pentru a minimiza numărul de celulele leucemice minimizacircnd icircn

acelaşi timp cantitatea de medicament Pentru a obţine condiţii de optimalitate necesare icircn formă

impusă de principiul minimului al lui Pontryagin sunt aplicate metode de discretizare care

transformă problema de control pentru un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere icircntr-o

problema fără icircntacircrziere la care principiul minimului al lui Pontryagin este aplicabil Rezultatele

obţinute sunt ilustrate prin simulări numerice

3 Studiul existentei solutiilor periodice icircn modele cu tratament periodic si partial a celui

privind studiul ecuatiilor cu intarziere

Icircn studiul modelelor biologice apariția solutiilor periodice prezinta un interes deosebit

Icircn articolul [22012] bdquoPeriodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of Chronic

Myelogenous Leukemiardquo se studiază existența și stabilitatea soluțiilor periodice pentru un sistem

de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care prezintă două icircntacircrzieri și coeficienți periodici Acest

sistem modelează evoluția unei populații de celule stem hematopoietice și a unei populații de

neutrofile mature icircn leucemia cronică mieloida supusă unui tratament periodic ce acționează

asupra celulelor mature Existența unei funcții de ghidare conduce la demonstrarea existenței

unei soluții periodice strict pozitive că urmare a unei teoreme a lui Krasnoselskii Se analizează

stabilitatea acestei soluții

Lucrarea [52012] ldquoPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the treatment

of leukemiardquo introduce un model pentru evoluția unei populații de celule stem hematopoietice

ldquoshort-termrdquo și a unei populații de leucocite icircn leucemie după ce un tratament periodic este

introdus Modelarea se realizează cu ecuații diferențiale cu icircntacircrziere periodică și ia icircn

considerare diviziunea asimetrică Pentru a demnonstra existent soluțiilor periodice strict

pozitive se demonstrează existența unei funcții de ghidare ceea ce permite aplicarea unei teoreme

a lui Krasnoselskii De asemenea se analizează stabilitatea acestor soluții periodice

Icircn prezentarea [142013] ldquoPeriodic solutions for systems of delay differential equations modeling

leukemia under treatmentrdquo se prezintă rezultate cu privire la existența soluțiilor periodice pentru

modelele periodice neautonome care cuplează modelul de tip Mackey al leukopoiezei cu un

tratament periodic Se demonstrează că există o funcție de ghidare astfel icircncicirct sub o condiție

specifică o teoremă a lui Krasnoselskii poate fi aplicată Cacircnd un tratament cu doză constantă

este considerat soluțiile periodice pot apărea că urmare a existenței unui bifurcații Hopf a

echilibrelor Icircn acest caz este studiată stabilitatea ciclurilor limită folosind coeficientul

Lyapunov Simulări numerice ilustrează aceste cazuri

Icircn lucrarea ldquoPeriodic solutions in a model for CMLrdquo ([102016]) este investigată prezența

soluțiilor periodice icircntr-un model ce descrie dinamică populațiilor de celule sănătoase și bolnave

icircn Leucemia Mieloida Cronică Modelul include influența sistemului imunitar Principalele

mijloace folosite sunt demonstrarea existenței unei funcții de ghidare și utilizarea indexului

topologic icircn abordarea lui Krasnoselskii

21

Icircn articolul ldquoStability and oscillations in a CML modelrdquo ([162016]) este surprinsă evoluția icircn

concurentă a celulelor sănătoase și leucemice icircn leucemia mieloida cronică (LMC) luacircndu-se icircn

considerare răspunsul sistemului imunitar icircntr-un sistem de ecuații diferențiale de icircntacircrziere-icircntr-

o abordare de tip Mackey-Glass La icircnceput se studiază stabilitatea punctelor de echilibru ale

sistemului Sunt date condiții privind parametrii pentru stabilitatea locală Comportamentele

oscilatorii apar icircn mod natural icircn fenomenele biologice de aceea este investigată comportarea

periodică a soluțiilor și se obțin condițiile pentru ca să apară soluții periodice printr-o bifurcație

Hopf

Modelul matematic studiat icircn prezentarea ldquoPeriodic solutions in a DDE modelrdquo ([222016])

descrie o boala a singelui pe linia celulară mieloidă printr-un sistem de DDEs (ecuații

diferențiale de icircntacircrziere-) Este investigate existența unor soluții periodice de tip ciclu limită

pentru modelul studiat

4 Cercetări teoretice icircn domeniul ecuaţiilor cu icircntacircrziere de tip neutru Teoreme de tip

Malkin pentru pentru ecuații diferențiale funcţionale neutrale

Icircn lucrarea [182012] ldquoAround a theorem of IG Malkin in the theory of forced oscillationsrdquo se

consideră un sistem liniar cu coeficienți dependenți de timp )()( tfxtAx Dacă A(t) și f(t)

sunt periodice de perioadă T existența oscilațiilor T periodice este supusă alternativei Fredholm

Se cunoaște de asemenea discretizarea să Un rezultat asemănător are loc pentru ecuațiile

diferențiale cu argument deviat de tip icircntacircrziat și sub anumite restricții pentru cele de tip neutru

Icircn cazul aproape periodic rămacircne din alternativă Fredholm doar condiția necesară de

ldquoortogonalitaterdquo icircn toate cazurile menționate mai sus Condiția de suficientă este validă icircn cazul

special considerat de IG Malkin atunci cacircnd A(t) este T-periodică iar f(t) este aproape

periodică de formă N

k

titgetf k

1

)()( cu k numere reale pozitive si )(tg k T-periodice

Acest rezultat al lui Malkin are loc pentru sisteme discrete și ecuații diferențiale cu argument

deviat de tip icircntacircrziere Icircn această lucrare se discută cazul neutral și extensia posibilă la cazul icircn

care f(t) este reprezentată printr-o serie infinită

Lucrarea [132014] ldquoVariational models and associated equations with deviated arguments for

systems with propagationrdquo prezinta sisteme cu propagare care reprezintă descrierea matematică a

sistemelor fizice ca problema mixte pentru un sistem hiperbolic de ecuatii cu derivate partiale cu

doua dimensiuni (timp si spatiu) cu condiţii la frontiera de tip Neumann Icircn multe cazuri multe

dintre ele apartinind ingineriei mecanice si electrice aceste modele pot fi obtinute aplicand

principul variational al lui Hamilton Avantajul acestei deduceri este o structura ldquonaturalardquo a

modelului Pe de alta parte este cunoscut ca teoria de baza (existenta unicitate si dependenţa

continuă icircn sensul lui Hadamard) a soluţiilor clasice poate fi construită prin asocierea unor

ecuații diferențiale funcţionale Icircn articol sunt discutate acest tip de ecuaţii si sunt evidenţiate

proprietăţile lor permiţacircnd (nu icircn toate cazurile) construirea unei teorii a stabilitatii ldquoslaberdquo

bazate pe funcţionalele Liapunov (numai necrescatoare) si pe principiul invarianţei lui

Barbaşin-Krasovskii-LaSalle Aceasta teorie a stabilităţii ldquoslaberdquopoate fi vazută ca o extensie la

ecuaţiile cu derivate partiale a ideii lui NG Cetaev de a construi funcţii Liapunov pe baza

integralelor prime

22

Icircn capitolul de carte [212014] ldquoStability and Control of Systems with Propagationrdquo este

abordată o cale naturală de a introduce ecuațiile cu icircntacircrziere consideracircnd problemele cu condiții

la frontieră pentru ecuații cu derivate parțiale hiperbolice (PDE) cu două variabile Asemenea

probleme explică așa numitul fenomen de propagare care poate fi găsit icircn multe aplicații din

fizică și inginerie Asocierea unor ecuații funcționale (diferențialeintegrale) problemelor cu

condiții la frontieră menționate reprezintă o cale de a aborda teoria de bază (existența unicitate

dependentă continuă) dar și anumite proprietăți calitative care apar de la ecuațiile diferențiale

ordinare (ODE) cum ar fi stabilitatea oscilațiile condițiile Perron disipativitatea etc Pe de altă

parte controlul feedback automat pentru sistemele descrise de ecuații cu derivate parțiale (PDE)

sisteme numite de asemenea cu parametrii distribuiți este adesea asigurat de o comandă pe

frontieră semnalele de control apar că semnale de forțare la frontieră Icircn aplicații stabilitatea

structurii de feedback este o prima cerintă Pentru a obține stabilitatea sunt folosite funcționale

Lyapunov cu scopul de a obține simultan structură de control și stabilitatea sistemului comandat

Icircn capitolul de carte [222014] ldquoDelays and Propagation Control Liapunov Functionals and

Computational Issuesrdquo sunt luate icircn considerare cacircteva obiecte controlate cu parametri

distribuiți descrise de ecuații cu derivate parțiale de tip hiperbolic care induc propagarea de

unde conectate la ricircndul lor cu icircntacircrzieri de propagare Condițiile la limită sunt nestandard fiind

descrise de ecuații diferențiale ordinare sau de ecuații integro-diferențiale Teoria de bază ndash

existența unicitatea dependența continuă stabilitatea și stabilizarea și calculele numerice sunt

exemplificate pentru o problemă de referință pentru o macara de pe un vas marin care icircn plus

față de alte macarale are un manipulator flexibil sau o sondă de foraj Icircn cazul fără pierderi

teoria de bază este asociată cu teoria de bază pentru anumite ecuații diferențiale funcționale de

tip neutru Stabilizarea este obținută prin sinteză unor comenzi prin funcționale Liapunov de

control Calculele numerice sunt implementate utilizicircnd paradigma rețelelor celulare neuronale

După prezentarea unor simulări semnificative pentru modelul icircn buclă icircnchisă cicircteva concluzii și

probleme deschise sunt enumerate

Icircn lucrarea [182015] Assessing stability for systems displaying transport and propagation

phenomena controlul şi stabilizarea sistemelor care icircncorporează fenomene de transport şi de

propagare conduc la probleme cu condiţii iniţiale pe frontieră non-standard se pot găsi aici

ecuaţii ordinare diferenţiale dar şi ecuaţii integrale de tip Volterra Printre aplicaţiile unor astfel

de modele putem cita reactoarele nucleare circulante bioreactoarele tubulare generarea

combinată de energie electrică şi termică centralele hidroelectrice icircn cazul icircn care au loc

fenomene de tipul loviturii de berbec pe galeriile de apă etc Stabilizarea şi controlul unor astfel

de structuri pot fi descrise icircntr-un mod formal cu condiţia ca o funcţională Liapunov-candidat să

poată fi dedusă identitatea energiei este un instrument valoros pentru acest scop Dacă totuşi

vom căuta de asemenea o dovadă riguroasă a proprietăţilor de stabilitate atunci este necesar să

se definească sistemele dinamice asociate modelelor matematice menţionate mai sus Există mai

multe moduri de a face acest lucru pentru a verifică condiţiile de problema corect pusa ale lui

Hadamard prin asocierea unui model de validare suplimentară cum ar fi existenţa unor multimi

invariante O abordare interesantă bazată pe integrarea după caracteristici permite asocierea

unor ecuaţii funcţionale şi stabilirea unei corespondenţe injective icircntre soluţiile cele două obiecte

matematice astfel definite Icircn acest fel proprietăţile matematice deduse pentru un obiect

matematic sunt proiectate din nou pe celălalt Abordarea poate fi aplicată pe unele dintre

modelele menţionate anterior care apar icircn domeniul controlului ingineresc

23

Icircn lucrarea [122015] Synchronization with propagation - the functional differential equations

structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de transmisie (de

exemplu un şir de vibratoare icircn cazul mecanic sau o linie de transport fără pierderi icircn cazul

electric) s-a dovedit a fi un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul structurilor complexe şi

sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o astfel de structură

reprezintă o generalizare a diverselor moduri de interconectare cu parametri localizati pentru

oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi şi fără distorsiuni de-a lungul liniilor de

transport a generat mai multe direcţii de cercetare icircn domeniile electric termic hidro şi ingineria

controlului ceea ce a dus la asocierea unor ecuații diferențiale funcţionale la problemele de baza

cu condiţii iniţiale pe frontieră Cercetarea de faţă se află la intersecţia direcţiilor menţionate mai

sus Se asociaza modelelor sisteme de ecuații diferențiale funcţionale - icircn majoritatea cazurilor

de tip neutru - şi se face uz de teoreme generale privind existenţa şi stabilitatea oscilaţiilor forţate

pentru ecuaţiilor diferenţiale funcţionale Provocările introduse de problemele analizate pentru

teoria generală sunt scoase icircn evidenţă icircmpreună cu implicațiile rezultatelor pentru diverse

aplicaţii

Icircn lucrarea [132015] From conservation laws to wave propagation and back - dynamics and

control icircn combined heatelectricity generation pornind de la unele lucrări de pionierat icircn

domeniul sistemelor de control cu parametri distribuiţi pentru turbine cu abur şi auxiliare

acestora a fost elaborat un model biliniar pentru turbine cu abur cu extracţie de abur şi conducte

lungi de abur Sinteza de control feedback a fost realizată cu ajutorul unei funcţionale

Liapunov de control de tip pătratic adecvată atacirct pentru sisteme cu parametri distribuiţi cacirct şi

pentru aproximarea lor cu parametri localizaţi Controlul sintetizat asigura stabilitatea globală a

soluţiei pentru starea de echilibru A fost observat mult mai tacircrziu că liniarizarea ecuaţiile de

propagare a undei de abur care stau la baza modelului reprezintă de fapt o versiune simplificată

liniarizată a legilor de conservare a fluxului isentropic Urmacircnd această remarcă şi avacircnd icircn

vedere recentele progrese icircn controlul sistemelor descrise de legi de conservare modelul de

generare combinată de energie electrică şi căldură este rescris ca sistem care este liniar icircn

control icircn consecinţă problema stabilizării feedback necesită de asemenea o reexaminare

Icircn capitolul de carte [242015] Models and Stabilization for Mechanical Systems with

Propagation and Linear Motion Coordinates se porneşte de la două probleme de control de

referinţă care sunt destul de similare ca modele matematice macaraua cu cablu flexibil şi

coloana marină flexibilă Un model unificat pentru aceste obiecte controlate se obţine prin

aplicarea unei versiuni adaptate a principiului variational a lui Hamilton Acestui model i se

asociază o aşa numită identitate energie care sugerează o funcţională Liapunov care icircncorporează

o integrală a sistemului Această funcţională este utilizată pentru sinteza comenzii feedback

Pentru a demonstra stabilitatea sistemului cu buclă icircnchisă se asociază un sistem de ecuații

diferențiale funcţionale de tip neutru pentru care atacirct teoria de baza (existenţa unicitate

dependenţă continuă de date) cacirct şi teoria stabilităţii sunt cunoscute Se discută de asemenea icircn

ce condiţii stabilitatea asimptotică poate fi dovedită cu ajutorul principiul invariantei Barbaşin-

Krasovskii-LaSalle

Icircn lucrarea ldquoDelays Nonlinearity Synchronizationrdquo ([72016][152016]) un model destul de

comun al sincronizării este reprezentat de mai multe oscilatoare locale cuplate la un mediu de

transport (eventual distribuite) Acest model se duce icircnapoi pacircnă la Huygens Icircn cazul icircn care

mediul de transmisie este reprezentat de o structură de parametri cu o dimensiune (vibratoare de

24

tip coardă icircn cazul mecanic sau linie de transmisie electrică pentru sistemele electrice) niște

ecuații diferențiale funcționale pot fi asociate prin integrarea de-a lungul caracteristicile Icircn

consecintă sincronizarea celor două oscilatoare locale poate fi analizată ca o problemă cu

oscilații forțate pentru ecuații diferențiale funcționale Icircn această lucrare două LC oscilatoare

neliniare locale sunt considerate că fiind conectate la o linie de transmisie fără pierderi LC de

lungime infinită Acesta este un analog electric al cazului de tip Huygens icircn care două pendule

neliniare sunt cuplate la o coardă vibrantă

Lucrarea bdquoSynchronization with Propagation - the Functional Differential Equationsrdquo ([82016])

prezinta structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de

transmisie uni-dimensional (de exemplu un coardă vibrantă icircn cazul mecanic sau o linie de

transport fără pierderi icircn cazul electric) un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul

structurilor complexe și sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o

astfel de structură reprezintă o anumită generalizare a diferitelor moduri de interconectare cu

parametri concentraţi pentru oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi de-a lungul

liniilor de transmisie fără distorsiuni a generat mai multe cercetări icircn domeniul electric termic

hidro si ingineria controlului ceea ce duce la asocierea unor ecuații diferențiale funcționale la

problemele de bază cu condiţii initiale şi la limită Cercetarea de față se realizează la intersecția

dintre direcțiile menționate mai sus Se asociaza la modelele de pornire niste ecuații diferențiale

functionale - icircn cele mai multe cazuri de tip neutru - și se face uz de teoreme generale pentru

existență și stabilitate a oscilatiilor fortate pentru ecuații diferențiale functionale Dificultăţile

introduse de problemele analizate pentru teoria generală sunt importante ca si implicarea

rezultatelor pentru diverse aplicații

5 Estimarea parametrilor modelelor matematice cu specificitate pentru pacienti

individuali utilizand date genomice publice Analiza datelor genomice publice si

determinarea principalelor subclase ale bolii Corelarea raspunsului la tratament cu

determinari genomice

Articolul [102012] ldquoMultirelational consensus clustering with nonnegative decompositionsrdquo

dezvolta un algoritm de clustering multirelational cu consens bazat pe descompuneri non-

negative care sunt cunoscute ca produc grupari mai rare si mai usor interpretabile decat alti

algoritmi Se aplica acest algoritm pentru analiza simultana a celor mai mari seturi de date de

expresie genica pentru leucemie si respectiv hematopoieza normala pentru a dezvolta o

caracterizare genomica mai cuprinzatoare a eterogenitatii leucemiilor icircn raport cu 38 de stari

celulare ale hematopoiezei normale Icircn mod suprinzator se obtin programe de expresie genica

complexe care implica un număr ridicat de factori de transcriptie a caror analiza detaliata ar

putea ajuta icircn dezvoltarea unor tratamente personalizate

Icircn lucrarea [112012] ldquoUnsupervised analysis of leukemia and normal hematopoiesis by joint

clustering of gene expression datardquo si icircn lucrarea [152012] ldquoUnsupervised multirelational

learning in genomics Applications to the joint analysis of leukemia and normal hematopoiesisrdquo

se integreaza cele mai mari seturi de date de expresie genica pentru leucemie si respectiv

hematopoieza normala cu scopul descoperirii principalelor module genice implicate icircn

hematopoieza normala precum si icircn diferitele subtipuri de leucemie Utilizand un algoritm de

clustering simultan cu consens s-a reusit stabilirea unei relatii icircntre subtipurile principale de

25

leucemie si celulele lor de origine (intr-un mod nesupervizat) Icircn vreme ce modulele

corespunzatoare hematopoiezei normale sunt implicate si ele icircn leucemii care afecteaza tipurile

respective de celule abordarea din acest articol a determinat si o serie de module specifice

leucemiilor cu gene avand un rol cunoscut icircn leukemogeneza

Icircn lucrarea [62014][122014] ldquoExtracting Significant Sample-Specific Cancer Mutations Using

Their Protein Interactionsrdquo se prezinta o metodă de analiză comună pentru mutatii si date de

expresie genica folosindu-se informatii despre proteine care sunt extrem de interconectate la

nivel de interactiune proteina-proteina ( interactiuni pp ) Metoda este aplicata setului de date

pentru leucemie mieloidă acută (LMA) Avacircnd icircn vedere incidenta scazuta a celor mai multor

mutații icircn aproape toate tipurile de cancer precum și eterogenitatea semnificativa inter-pacient a

mutatiilor determinarea adevăratelor mutații cauzale pentru fiecare pacient icircn parte rămacircne una

dintre cele mai importante provocări pentru diagnosticarea cancerului personalizata si terapie

Sunt necesare mai multe metode automate pentru determinarea acestor mutații semnificative

pentru fiecare pacient icircn parte Icircn acest scop metoda exploatează două tipuri de informații

contextuale (1) interacțiunile pp din gene mutante precum și (2) corelatiile lor potențiale cu

clustere de expresie a genelor Utilizarea de interacțiuni pp se bazează pe constatarea noastră că

cele mai multe mutatii LMA au tendința de a afecta netrivial clicile de interactiune ale

proteinelor

Icircn comunicarea bdquoEstimation of parameters in a mathematical model of cell competiton in CMLrdquo

([122016]) cu ajutorul unor date experimentale estimăm valori realiste pentru parametrii cei mai

semnificativi care influentează evoluția bolii icircn timpul tratamentului cu imatinib ai unui model

DDE ce descrie interacțiunea dintre celulele sănătoase și leucemice icircn Leucemia Mieloida

Cronică Pentru fiecare pacient sunt disponibile numărul de leucocite și rezultatele RT-PCR

(Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction) care sunt utilizate pentru a determină

procentul BCR-ABLABL Principalele dificultăti care trebuie depăsite sunt legate de faptul că

datele experimentale disponibile sunt rare numărul de celule stem nu sunt măsurate și acuratețea

datelor este slabă Pentru a se realiză acest lucru sunt utilizați algoritmi pentru problemă celor

mai mici pătrateneliniară Comparacircnd evoluția dată de model cu datele experimentale estimările

numerice ale parametrilor care nu pot fi măsurate sunt derivate Astfel modelul matematic poate

fi validat Pentru aceste valori ale parametrilor se calculează stările de echilibru ale sistemului

Stabilitatea lor este analizată și interpretată din punct de vedere medical

Icircn articolul bdquoParameter estimation and sensitivity analysis for a mathematical model with time

delays of leukemiardquo ([192016]) se consideră un sistem de ecuații neliniare diferențiale de

icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre trei populații de celule concurente sănătoase

leucemice și celulele T anti-leucemie implicate icircn leucemia mieloida cronică (LMC) sub

tratament cu Imatinib Scopul acestei lucrări este de a stabili care dintre parametrii modelului

sunt cei mai semnificativi ca influența icircn succesul sau eșecul remisiei leucemiei sub tratament

folosind o analiză de sensitivitate a parametrilor modelului Scopul nostru este de a estima

valorile reale ale celor mai semnificativi parametri ai modelului care afectează evoluția LMC icircn

timpul tratamentului Imatinib cu ajutorul unor date experimentale Pentru acești parametri stările

de echilibru se calculează și stabilitatea lor este analizată și biologic interpretată

26

6 Obţinerea unor rezultate teoretice asupra unor ecuaţii cu derivate parţiale si a

incluziunilor diferenţiale

O direcție de cercetare teoretică din cadrul proiectului se referă la obținerea de rezultate

calitative pentru soluțiile incluziunilor diferențiale Icircn cadrul acestei tematicii se disting mai

multe componente

1 Rezultate de existența a soluțiilor monotone pentru o incluziune diferențială de ordinul al

doilea cu memorie avacircnd o perturbație de tip Caratheodory icircn cazul icircn care multifunctia

care definește incluziunea diferențială este superior semicontinua cu valori compacte și

conținută icircn subdiferentiala Frechet a unei funcții V -convexe de ordinul al doilea

2 Rezultate de existența de tip Filippov pentru diverse probleme la limită și probleme

Cauchy definite de diferite clase de incluziuni diferențiale fractionale fractionale

semiliniare Aceste rezultate au fost obținute pe de o parte folosind tehnici de punct fix

iar pe de altă parte utilizacircnd tehnică originală a lui Filippov

3 Condiții suficiențe de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

pentru o incluziune diferențială fracțională respectiv pentru o incluziune neliniară

4 Proprietăți topologice ale mulțimii soluțiilor pentru diverse clase de incluziuni

diferențiale Rezultatele obținute privesc icircn special conexiunea prin arce a mulțimii

soluțiilor și faptul că mulțimea selecțiilor corespunzătoare unei soluții formează o

mulțime retracta a spațiului funcțiilor integrabile

Toate rezultatele obținute au extins sau au ameliorat rezultate existente icircn literatură de

specialitate

Icircn lucrarea [12011] ldquoA note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusionrdquo s-a demonstrat existenta solutiilor monotone pentru o incluziune

diferentiala de ordinul al doilea cu memorie avand o perturbatie de tip Caratheodory icircn cazul icircn

care multifunctia care defineste incluziunea diferentiala este superior semicontinua cu valori

compacte si continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii V -convexe de ordinul al doilea

Acest rezultat este motivat de o lucrare recenta AG Ibrahim and FAladsani Monotone

solutions for nonconvex functional differential inclusion of second order with Caratheodory

perturbation Le Matematiche 65 2010 127-150 icircn care un rezultat similar este obtinut icircn cazul

icircn care functia V este presupusa convexa Rezultatul lui A Cernea relaxeaza ipoteza de

convexitate a functiei V care apare icircn lucrarea mai sus mentionata icircn sensul ca multifunctia este

presupusa a fi continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii -convexe de ordinul al doilea

Cum multimea functiilor convexe este continuta strict icircn multimea functiilor -convexe de

ordinul al doilea rezultatul generalizeaza rezultatul citat anterior

Articolul [32012] ldquoOn the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusionsrdquo stabileste cateva teoreme de existenta de tip Filippov pentru solutiile

incluziunilor diferentiale semiliniare fractionale ce implica derivata fractional a lui Caputo icircn

spatii Banach

Icircn lucrarea [82012] ldquoA note on the existence of solutions for some boundary value problems of

fractional differential inclusionsrdquo se studiaza existenta solutiilor incluziunilor diferentiale

27

fractionale de ordin q cu 1 lt q le 2 cu familii de conditii la frontiera inchise sau mixte Se

stabilesc rezultatele de existenta de tip Filippov icircn cazul hartilor ldquoset-valuedrdquo nonconvexe

Lucrarea [92012] ldquoOn controllability for fractional differential Inclusionrdquo analizeaza o

incluziune diferentiala fractionala icircn care e folosita derivata fractionala a lui Caputo Se obtine

astfel o conditie suficienta pentru controlabilitatea h-locala de-a lungul unei traiectorii de

referinta Pentru a ajunge la acest rezultat se utilizeaza liniarizari convexe ale incluziunii

diferentiale fractionale

Lucrarea [52013] ldquoOn the solution set of a fractional differential inclusionrdquo analizeaza o

problema Cauchy pentru o incluziune diferențială fracțională de ordin α (1 2] care implică o

hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De

asemenea se demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei

considerate este considerat o multime retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Lucrarea [62013] ldquoSome Remarks on a Multi Point Boundary Value Problem for a Fractional

Order Differential Inclusionrdquo se studiaza o problema la limita cu mai multe valori pentru o

incluziune fracțională diferențială care implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Se stabileste o

conditie de existență de tip Filippov și se demonstreaza conectivitatea arcelor pentru multimea

soluțiilor problemei luate icircn considerare

Icircn lucrarea [72013] ldquoFilippov lemma for a certain differential inclusion of fourth orderrdquo se

consideră o problemă la limită pentru o incluziune diferentiala nonconvexa de ordinul patru și

se stabilesc cateva rezultate de existentă de tip Filippov pentru această problemă

Icircn lucrarea [82014] ldquoA topological property of solution sets of semilinear differential

inclusionsrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferențială semiliniară care

implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă și se demonstreaza că multimea selecțiilor

corespunzătoare soluțiilor problemei considerate este o multime retracta a spațiul funcțiilor

integrabile pe un interval nelimitat Un rezultat similar este prevăzut pentru o clasă de incluziuni

diferențiale de ordinul al doilea

Icircn lucrarea [172013] ldquoOn the solutions for a class of nonlinear differential inclusionsrdquo se

consideră o incluziune diferențială neliniară și se demonstrează că multimea accesibilă unei

anumite incluziuni variațtionale este un con derivat icircn sensul Hestenes fata de mulțimea

accesibilă corespunzatoare incluziunii diferențiale inițiale Acest rezultat permite să se obțină o

condiție sufficientă de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

Icircn lucrarea [182013][112014] ldquoOn the existence of solutions for a nonlinear differential

inclusionrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferentială neliniară icircn spații

Banach separabile și nonseparabile care satisfac condiții de tip Filippov și se obțin mai multe

rezultate de existență

Icircn lucrarea [192013] ldquoOn controllability for a nonlinear differential inclusionrdquo se consideră o

includere diferențială neliniară și se obțin condiții suffciente pentru o controlabilitate h-locală

de-a lungul unei traiectorii de referință Pentru a obține acest rezultat se folosesc linearizari

convexe ale incluziunii diferentiale neliniare Mai precis se arată că incluziunea diferențială

neliniară este h-local controlabilă icircn jurul unei soluții z dacă o anumită incluziune liniarizată este

λ-local controlabilă icircn jurul soluției nule pentru fiecare λ δh(z(T)) icircn care δh denotă Jacobianul

generalizat Clarke al functiei Lipschitz locale h

28

Lucrarea [52014] ldquoOn a fractional integro-differential inclusionrdquo analizeaza o problema Cauchy

pentru o incluziune integro-diferențială de ordin α (1 2] care implică o hartă cu valori multimi

nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De asemenea se

demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei considerate este o

retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Icircn lucrarea [102014] ldquoOn the existence of solutions for a Fredholm-type integral inclusionrdquo se

considera o incluziune integrala de tipul Fredholm si se obtin mai multe rezultate de existenta

prin utilizarea unor teoreme de punct fix adecvate

Icircn lucrarea [92014] ldquoOn controllability for Sturm-Liouville type differential inclusionsrdquo se

considera o incluziune diferentiala de ordinul doi si se obtin conditii suficiente pentru o

controlabilitate h-locala de-a lungul traiectoriei de referinta

Icircn articolul [202014] ldquoSome topological properties of the solution set of a fractional integro-

differential inclusionrdquose studiaza incluziuni fractionale integro-diferentiale de

forma unde

este o derivata fractionala de tip Caputo este o hartă ldquoset-valuedrdquo si

este un operator neliniar integral Volterra

cu o functie data Se demonstreaza conexiunea prin arce a

multimii solutiilor cind harta set-value este Lipschitz icircn a doua si a treia variabila Mai mult icircn

asemenea conditii se stabileste o proprietate topologica mai generala asupra multimii de solutii

Icircn lucrarea [182014][142015] ldquoNoncontrollability for the Colemann-Gurtin model in several

dimensionsrdquo se demonstreaza ca pentru orice nucleu neted modelul corespunzator Colemann-

Gurtin icircn mai multe dimensiuni spatiale nu poate fi controlat la 0

Articolul [12015] ldquoFilippov Lemma for A Class of Hadamard-Type Fractional Differential

Inclusionsldquo studiază o clasă de incluziuni fracţionale integro-diferenţiale cu condiţii pe frontieră

integrale şi stabileşte un rezultat de existenţă icircn cazul unei hărţi cu valori mulţimi convexe

Icircn lucrarea [22015] Continuous Selections of Solution Sets of Fractional Integro-Differential

Inclusions autorul folosind rezultatele Bressan-Colombo cu privire la existenţa unor selecţii

continue de multifunctii semicontinue inferior cu valori decompozabile demonstrează o versiune

continuă a teoremei Filippov pentru o incluziune integro-diferenţial fracţională care implică

derivată fracţională a lui Caputo Acest rezultat permite obţinerea unei selecţii continue a soluţiei

mulţime a problemei icircn cauză

Icircn articolul [32015] ldquoOn the Solutions of Some Semilinear IntegrondashDifferential Inclusionsrdquo

autorul consideră problemele Cauchy asociate incluziunilor integro-diferenţiale de ordinul icircntacirci

şi doi semiliniare icircn spaţii Banach separabile şi stabileşte cicircteva rezultate de existenţa Filippov

Scopul posterului [222015] ldquoControllability for the vibrating string equation with Neumann

boundary conditionsrdquo este studiul controlabilităţii pentru o problema mixtă Neumann pentru

coardă vibranta şi articolul [162015] ldquoControllability for the Mixed Neumann Problem for the

Vibrating String Regularity Resultsrdquo prezintă două rezultate de regularitate care sunt importante

icircn studiul controlabilităţii acestei probleme Neumann pentru coarda vibrantă

29

Icircn articolul ldquoOn the existence of solutions for a nonconvex hyperbolic differential inclusion of

third orderrdquo ([42016]) sunt stabilite cicircteva teoreme de existența de tip Filippov pentru soluțiile

la o problemă Darboux asociată cu o incluziune diferențială hiperbolică de ordinul trei

Ecuațiile diferențiale cu maximum s-au dovedit a fi instrumente puternice icircn modelarea multor

probleme fizice sisteme cu reglare automată probleme din teoria controlului care corespund

unei deviații maximale a cantitătii reglate etc

Icircn lucrarea Existence results for differential inclusions with maxima ([142016]) se studiază o

problemă la limită asociată unei incluziunei diferentiale de ordinul doi cu maximum Mai multe

rezultate ale existenței sunt obținute prin utilizarea unor teoreme adecvate de punct fix atunci

cacircnd partea dreaptă are valori convexe sau non convexe

7 Studiul unor modele matematice noi Contributii in domeniul sintezei controlului

optimal

Lucrarea [72012] ldquoAnalysis of the dynamics of a delay system modeling a longitudinal flightrdquo

se concentreaza pe studiul oscilatiilor induse de pilot (PIO) intr-un zbor longitudinal Fenomenul

PIO este rezultatul interactiunii dintre miscarea avionului si pilot PIO sunt deseori prezente icircn

conditiile finalului de zbor Utilizand teoria calitativa a ecuatiilor diferentiale cu intarziere este

considerat un model conventional cu intarziere icircn timp si este analizata stabilitatea punctului de

echilibru Se arata ca apare un ciclu limita printr-o bifurcatie Hopf

Un lucrarea [32013] ldquoNew stabilization and tracking control laws for electrohydraulic

servomechanismsrdquo sunt prezentate unele legi de control neliniare pentru un model matematic de

ordinul cinci reprezentativ pentru un servomecanism electrohidraulic (EHS) Intrinsec modelul

matematic EHS are mai multe neajunsuri caz critic pentru stabilitate ldquorelative degree defectrdquo și

comutație (ldquoswitchingrdquo) de tip neliniaritate neneteda Icircn primul racircnd sinteza controlului este

abordată icircn cadrul așa numitei forme canonice Malkin pentru un caz critic icircn teoria stabilitătii

din perspectivă celor două paradigme că problemă de reglare sau de stabilizare și că problemă

de urmărire Icircn prima parte a lucrării problemă de stabilizare este rezolvată și o lege de control

de stabilizare de tip geometric este proiectată și apoi ilustrată prin simulări numerice Icircn

continuare soluția controlului de stabilizare este extinsă că și control geometric pentru problemă

de urmărire la un EHS dar avacircnd icircn vedere dificultatea extremă a problemei soluția propusă

functionează doar că o ipoteză bine confirmată de simulări numerice Icircn acest context a fost

stabilită importantă răspunsului dinamic al servovalvei electrohidraulice definită Icircn timp

constant pentru a asigură o robustețe parametrică rezonabilă a legii de control Icircn afară de

abordarea de control geometric problemă de urmărire la un EHS a fost rezolvată prin utilizarea

sintezei ldquobackstepping ldquo de asemenea validată prin simulări numerice

Icircn lucrarea [42013] ldquoNew Results on the Problem of the Stabilization of Equilibria for Models of

Electrohydraulic Servoactuatorsrdquo sinteza de control pentru servomecanisme electrohidraulice

(EHSA) este realizată folosind elemente de teoria controlului geometric Bazata pe o teoremă de

tip Malkin pentru sisteme cu comutare de ecuații diferențiale ordinare existența feedback-ul de

stabilizare a controlului este demonstrata icircn cazul specific al EHSAs atunci cacircnd gradul relativ

30

al sistemului de control neliniar este cu o unitate mai mic decacirct ordinul a sistemului

Demonstratia are la baza transformările de coordonate care aduc sistemul la o formă canonică

Lucrarea [202013] ldquoNicholsonrsquos blowflies equation and a delay independent Aizerman

problemrdquo se ocupa de ecuația Nicholson care descrie dinamica populației interesanta deoarece

acesta este un exemplu simplu de ecuații cu icircntacircrziere icircn care icircntacircrzierea apare icircn mod natural icircn

model ca o consecință a fenomenului (aici biologic) Rezultatul principal al lucrării este

răspunsul pozitiv la conjectura asociată Aizerman independenta de icircntacircrziere

Icircn lucrarea [212013] ldquoStability and Control of Systems with Propagation Phenomenardquo se

analizeaza controlul sistemelor cu parametrii distribuiti icircn dimensiune unu Modelul matematic

este dat de probleme inițiale mixte la limita pentru ecuații hiperbolice cu derivate parțiale icircn două

dimensiuni Controlul este efectuat lafrontieră fiind descris de ecuații diferențial ordinare pentru

dinamicacomenzilor Două sunt problemele standard pentru astfel de sisteme icircn special icircn cazul

neliniar problema este bine pusă icircn sensul lui Hadamard (existenta unicitate si dependenta

continuă de date ) și stabilitatea starilor de echilibru - o proprietate orientata pe control Icircn timp

ce sinteza feedbackului de control poate fi realizata la nivel formal validarea modelului rezultat

cu buclă icircnchisă precum și stabilitate lui trebuie să fie analizate cu rigoarea matematică

necesara ceruta de teoria ecuatiilor cu derivate partiale Se arată cum abordări diferite cunoscute

din fundamentele ecuatiilor cu derivate partiale pot fi folosite pentru a obține proprietățile

necesare

Lucrarea Feedback control for the nuclear reactors ([52016]) consideră modelul standard de

reactor nuclear cu dinamica zonei active pointwise impreună cu dinamica circuitelor exterioare

ale reactorului icircn versiunea linearizata Sunt prezentate cacircteva funcții Lyapunov și teoremele de

stabilitate corespunzătoare Aceste funcții Lyapunov pot fi utilizate icircn sintetiza controlerelor de

feedback pentru alimentarea reactorului Două cazuri-funcția Lyapunov de control și controlul icircn

modul de alunecare-sunt luate icircn considerare Se arată că aceleași funcții Lyapunov utilizate icircn

sinteză pot fi utilizate pentru a obține stabilitatea icircn buclă inchisă reactor-controler

Metoda de integrare de-a lungul caracteristicilor s-a dovedit a fi destul de fructuoasă pentru

analiza calitativă a sistemelor fizice și inginerești descrise de clase mari de ecuatii cu derivate

partiale de tip hiperbolic icircn planul (timp și o dimensiune spațială) cu caracteristici reale

Icircn lucrarea On functional differential equations associated to controlled structures with

propagation [62016] este prezentată o trecere icircn revistă a acestor modele conform abordării

menționate mai sus Mentionam modelele care descriu fenomene de transport (de exemplu

reactoare cu combustibil nuclear și reactoarele tubulare ale biotehnologiei) și a fenomenelor de

propagare (de exemplu linii electrice de transmisie cum ar fi waveguides sau apa abur și

conducte de gaz) Icircn primul caz (fenomene de transport) există o singură undă inainte

(progresivă) datorită faptului că există o singură familie de caracteristici care sunt icircn creștere Icircn

al doilea caz (icircnmulțire) trebuie combinate ambele unde icircnainte (progresive) și icircnapoi

(reflectate) Icircn cazul neliniar sistemele cu legi de conservare aparțin ambelor categorii Integrarea

de-a lungul caracteristicilor permite asocierea unor sisteme de ecuații (diferențiale) funcționale

corespondența dintre soluțiile cele două obiecte matematice este injectiva (problema valorii

limită pentru ecuațiile diferențiale parțiale și ecuațiile funcționale) Icircn acest fel soluțiile clasice

continue și discontinue pot fi analizate din punct de vedere al condiţiilor de problemă corect pusă

icircn sens Hadamard existența unor mulţimi invariante și stabilitateDiferitele ecuații funcționale

31

astfel introduse sunt obiecte matematice interesante ele icircnsele cum ar fi ecuațiile neutre

diferențiale funcționale care apar icircn propagarea undelor

Lucrarea ldquoStability analysis for a delay differential equations model of a hydraulic turbine speed

governorldquo ([172016]) icircși propune să modeleze comportamentul dinamic al unui regulator de

viteză pentru o turbină hidraulică cu ajutorul unui model matematic asociat Modelul matematic

neliniar nou introdus este format dintr-un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere (DDE) și va

fi comparat cu unele deja existente care utilizează ecuații diferențiale ordinare (ODE) Un nou tip

de neliniaritate este introdus prin icircntacircrzierea icircn timp Icircntacircrzierile pot caracteriza diferite condiții

de funcționare ale regulatorului de viteză De exemplu se poate icircntacircmpla ca deplasarea suveică a

amplificatorului hidraulic să fie blocată datorită impurităților de ulei din sistemul de alimentare

cu ulei și astfel amplificatorul hidraulic are o icircntacircrziere de timp Este realizata analiza stabilităţii

echilibrelor modelului pentru sistemul de control hidraulic Simulările numerice sunt prezentate

pentru a ilustra caracteristicile noului model icircn comparație cu cel clasic

8 Alte modele biologice

Icircn lucrarea [112015] Mathematical model describing the thyroids-pituitary axis with

distributed time delays icircn hormone transportation se prezintă un model matematic care descrie

axa hipotalamus-hipofiză-tiroidă icircn boală autoimună tiroiditei (Hashimoto) Deoarece există o

separare spaţială icircntre tiroidă şi hipofiză icircn corp este nevoie de timp pentru transportul de

tiotropina şi tiroxină icircntre aceste glande Astfel icircn model icircntacircrzierile de timp distribuite sunt

considerate ca fiind atacirct nuclee slabe cacirct şi Dirac Modelul cu icircntacircrziere este analizat icircn ceea ce

priveşte comportamentul de stabilitate şi apariţia bifurcaţiilor Ultima parte conţine unele

simulări numerice pentru a ilustra eficacitatea rezultatelor şi concluziilor autorilor

Icircn prezentarea [212015] Hopf bifurcation analysis for the model of the hypothalamic-pituitary-

adrenal axis with distributed time delay autorii analizează modelul matematic al axei

hipotalamus-hipofiză-glanda suprarenală Deoarece există o separare spaţială icircntre creier unde

sunt situate hipotalamusului şi hipofiza şi rinichi unde sunt situate glandele suprarenale este

nevoie de timp pentru transportul de hormoni icircntre glande Astfel icircntacircrzierile de timp distribuite

sunt considerate icircn model ca nuclee slabe şi Dirac Modelul descris de un sistem de ecuații

diferențiale neliniar cu icircntacircrziere distribuită este analizat icircn ceea ce priveşte comportamentul la

stabilitate şi bifurcare Mai mult decacirct atacirct este simulat şi comportamentul modelului cu ecuații

diferențiale fracţionale

Icircn lucrarea ldquoStability of a systemic degeneration model in schizophrenia with memoryrdquo

([132016]) este analizat un model matematic de degenerare sistemică icircn schizofrenie icircn cazul icircn

care se introduce intacircrzierea icircn timp distribuită Se consideră ambele tipuri de nuclee slab și

Dirac Modelul descris de un sistem differential neliniar este analizat icircn ceea ce privește

comportamentul de stabilitate și bifurcațiile Ultima parte conține unele simulări numerice

pentru a ilustra calitatea rezultatelor Mai mult comportamentul modelului fracțional este

evaluat

Lucrarea ldquoThe stability analysis of a hypothalamic pituitary adrenal axis model with inclusion of

the glucocorticoid receptor and memoryrdquo ([182016]) analizează un model al axului hipotalamo-

hipofizo-suprarenalian (HPA) care include receptorul glucocorticoid icircn glanda pituitară Din

32

cauza separării spațiale dintre hipotalamus glandă pituitară și glandele suprarenalese icircntroduc

icircntacircrzieri distribuite Existența punctului de echilibru pozitiv este dovedită și este realizată o

analiză de stabilitate locală cu mai multe tipuri de nuclee de icircntacircrziere De asemenea modelul

fracțional este luată icircn considerare Ultima parte conține unele simulări numerice pentru a ilustra

eficacitatea descoperirile noastre teoretice

6 Seminarul interdisciplinar de modelare matematica și biologie moleculara icircn domeniul

leucemiilor

Icircn cadrul proiectului s-a desfăşurat un seminar ştiinţific de cercetare icircn cadrul căruia membrii

echipei de cercetare au prezentat rezultatele cercetărilor proprii şi rezultate recente din literatura

de specialitate legate de tematica proiectului urmărindu-se şi crearea unei echipe

interdisciplinare care să permită realizarea obiectivelor proiectului Seminarul interdisciplinar de

modelare matematică şi biologie moleculară icircn domeniul leucemiilor s-a desfăşurat pe toată

durata proiectului la Institutul Clinic Fundeni Departamentul de Hematologie şi Transplant

Medular si la Politehnica Bucuresti Icircn cadrul seminarului icircn perioada octombrie 2011-octombrie

2016 au fost abordate următoarele tematici (lista detaliată a prezentărilor se află icircn Anexa 2)

Aspecte biologice și medicale Celulă stemndashconcept general Celulă stem hematopoietica

Hematopoieză normală Hematopoieză leucemica Leucemia Mieloida Cronică ndash model de

studiu Diviziunea asimetrică Un model recent de hematopoieză Acțiunea sistemului

imunitar suport biologic Principiile biologice ale acțiunii sistemului imunitar Mecanismele

interacțiunii dintre sistemul imunitar și celule leucemice Mecanismele interacțiunii dintre

sistemul imunitar și celulele leucemice Influența tratamentului inclusiv asupra sistemului

imunitar

Aspecte legate de modelarea matematică Ecuații diferențiale cu icircntacircrziere și modelarea

matematică a procesului de hematopoieză Modelarea tratamentului icircn LMC Tratamentului

leucemiilor și modelarea rezistenței Legea Goldie-Coldman Farmacokineza icircn

administrarea Imatinib Un model de tratament cu control optimal Modelarea matematică a

celulelor T icircn leucemii Model cu feedback pentru interacția sistem imunitar ndash leucemii

Modele ale competiției dintre specii Un model matematic al competiției pentru spațiu

dintre celulele sănătoase și cele bolnave icircn compartimentul celulelor stem Valorile

parametrilor pentru un model care ia icircn considerare acțiunea sistemului imunitar icircn

leucemii Rolul anumitor parametri ai modelelor de dinamică celulară pentru existența unor

bifurcații și stabilitatea ciclurilor limită Algoritmi și metode numerice pentru studiul

stabilitătii echilibrelor icircn sistemele cu icircnticircrzieri multipleModele noi care integrează acțiunea

sistemului imunitar icircn leucemii competiția dintre celule sănătoase și cele bolnave (stem și

mature) și influența tratamentului Rolul anumitor parametri icircn stabilitatea echilibrelor

sistemelor dezvoltate

Datele experimentale disponibile Corelarea datelor de expresie a genei BCR-ABL cu tabloul

clinic al pacienților Rezultate ale tratamentului leucemiilor și modelarea rezistenței la

tratament Actualizarea bazei de date CML cu date clinice și determinări ale expresiei

genice a BCR-ABL cu evoluția pacienților icircn anul 2015 Procesarea datelor din bază de date

pentru estimarea parametrilor modelelor Studiul comparativ al expresiei genice icircn leucemii

33

și hematopoieză normală Evaluarea și interpretarea datelor de expresie genica și observații

Procesarea datelor din baza de date CML și interpretarea rezultatelor

6 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie d baza de

date icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei

cronice sau acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări

genomice

Baza de date pentru LMC (Leucemie Mieloidă Cronică) de la Departamentul de Hematologie şi

Transplant Medular Institutul Clinic Fundeni conţine peste 1580 de probe (măsurători ale

nivelului de expresie al BCR-ABL şi date clinice) de la pacienţi trataţi icircn perioada 2007-2015

Mai jos sunt cacircteva statistici despre evoluţia şi structura informaţiilor conţinute icircn această baza

de date

bull 828 (2013) -gt 1580 de probe

bull 141 (2013) -gt 314 pacienți monitorizați de diagnostic

bull 413 (2013) -gt 675 pacienți cu cel puțin o proba

bull 60 (2013) -gt 148 de pacienți cu cel puțIcircn trei probe

bull 39 (2013) -gt 109 pacienți cu cel puțin patru probe

bull 27 (2013) -gt 87 de pacienti cu cel puțin cinci probe

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib 218

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib (concentrație constantă) 136

bull Numărul de pacienți tratați cu același medicament și aceeași concentrație 176

bull Numarul de pacienti la care s-a schimbat medicamentul și sau de concentrare 499

Datele din această baza de date vor fi folosite pentru a calibra parametrii modelelor matematice

dezvoltate Pentru a atinge acest obiectiv am selectat 52 de pacienţi care au fost urmăriţi de la

diagnostic fără transplant şi care au icircnregistrate cel puţin patru probe Caracteristicile acestor

pacienţi sunt prezentate icircn tabelele 1 şi 2 şi icircn figurile 9 si 10

Tabela 1 Caracteristicile celor 52 pacienţi selectaţi

Parameter Value

Number of selected patiens 52

Median age (range) 45(14-71)

Median WBC x 10^9L (range) 2211(286-53900)

Median platelets x 10^9L (range) 30139(3800-

350000) Median BCR_ABLABL (range) 472(000-10000)

Median hemoglobIcircn gdL (range) 1254(720-1690)

Number of patients () with

mutations

11(2115)

Number of patients () with b2a2

transcript

21(4038)

Number of patients () with b3a2

transcript

28(5385)

Number of patients () with b2a2 amp

b3b2 transcript

2(385)

34

Tabela 2 Structura grupului de pacienţi selectaţi după Răspunsul Molecular Major la

tratament (Major Molecular Response - Ratio of BCR-ABL to ABLlt=01)

Parameter Value

MMR lt 6

(months)

MMR gt 6

and lt 12

(months)

MMRgt12

(months)

Number of

selected patients 52 16 15 16

Median age

(range) 45(14-71) 43(22-71) 44(14-66) 47(25-67)

Median WBC x

10^9L (range)

2211(286-

53900) 17(3-151) 24(3-250) 20(3-275)

Median platelets

x 10^9L (range)

30139(3800-

350000)

47872(15900-

350000)

21204(3800-

83700)

24311(4700-

173300)

Median

BCR_ABLABL

(range)

472(000-

10000) 4(0-70) 5(0-61) 4(0-100)

Median

hemoglobin gdL

(range)

1254(720-

1690) 13(10-17) 12(8-15) 12(9-15)

Median

hematocrit

(range)

3724(2190-

4790) 39(31-48) 36(26-44) 36(27-45)

Number of

patients () with

utations

11(2115) 3(577) 2(385) 6(1154)

Number of

patients () with

b2a2 transcript

21(4038) 7(1346) 6(1154) 7(1346)

Number of

patients () with

b3a2 transcript

28(5385) 8(1538) 8(1538) 9(1731)

35

Figure 9 Răspunsul Molecular Major pentru cei 52 de pacienţi selectaţi

Figura 10 Un exemplu de evoluție a numărului de leucocite și a BCR-ABL pentru un pacient cu

MMR icircnainte de 6 luni

Au fost făcute icircncercări pentru a valida modelele şi pentru estimarea parametrilor folosind datele

experimentale Rezolvarea acestei probleme este dificilă deoarece există o serie de aspecte cum

ar fi

bull Datele experimentale disponibile sunt extrem de rare (măsurătorile sunt la mai mult de 3

luni şi simulările de modele sunt la nivel de zi)

bull Nu există măsurători icircn baza de date pentru numărul de celule stem

bull Nu sunt măsurate populaţiile de celulele canceroase pentru determinarea lor indirectă se

poate folosi procentul BCR-ABLABL care este măsurat

36

Datele disponibile icircn baza de date LMC care pot fi utilizate pentru a estima parametrii modelul

nostru sunt

bull BCR-ABL ABL ()

bull Numărul total de leucocite din sacircnge

Rezultatele preliminare sunt icircncurajatoare şi ne-am propus icircn viitor aplicarea unor metode

numerice pentru potrivirea parametrilor cei mai semnificativi ai modelului cu datele observate

7 Creşterea competenţei profesionale a tinerilor cercetători

Participarea la Scoala de vara a doctorandei Sorina Ghica cu tema ldquoModeacutelisation en

dynamique des populations et Eacutevolution organizata de CMAP Eacutecole Polytechnique INRIA

Lyon Scoala de vara s-a desfasurat la Londe les Maures Franta icircn perioada 6-14 Septembre

2012 si s-a adresat tinerilor cercetatori interesati de modelarea matematica modele deterministe

si probabiliste

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la modulul Modeling and estimation for

control din cadrul International Graduate School on Control 2013 Modulul a fost organizat de

European Embedded Control Institute la Universitatea din LrsquoAquila Italia și a fost susținut de

prof Emmanuel Witrant de la Universitatea rdquoJoseph Fourierrdquo GIPSA-lab Grenoble France

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta la National Genetics Reference Laboratory-

Wessex Salsbury Anglia privind noi teste genetice si diagnosticarea leucemiilor

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la un stagiu de cercetare la Politehnica din

Torino Torino Italia icircn perioada 04-13092014

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta privind noi teste genetice si diagnosticarea

leucemiilor Imperial College London Laboratorul de Biologie Moleculara icircn perioada

25092014-04102014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un stagiu de cercetare stiintifica icircn domeniul

metodelor numerice pentru sisteme de ecuații diferențiale cu intirziere Universitatea Claude

Bernard Lyon icircn perioada 2408-24092014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un curs de specializare icircn ecuații diferențiale cu

intirziere - Graduate Course in Delay Differential Equations Unversity of Vaxjo Vaxjo Suedia

icircn perioada 05-12102014

Alexandru Negrescu şi-a susţinut teza de doctorat Controllability study for heat memory type

equations icircn septembrie 2015

Doctoranda Irina Badralexi a participat la seminarul Dynamics of Multi-Level Systems ţinut la

Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems Dresda Germania icircn perioada

31052015-18062015 şi la colocviul THE FIRST ROMANIAN - TURKISH MATHEMATICS

COLLOQUIUM ţinut la Universitatea Ovidius Constanţa icircn perioada 14-18102015

Irina Badralexi şi-a susţinut teza de doctorat OSCILLATORY SOLUTIONS FOR DELAY

DIFFERENTIAL EQUATIONS WITH APPLICATIONS IcircN BIOLOGY (SOLUŢII

37

OSCILATORII PENTRU ECUAŢII DIFERENŢIALE CU IcircNTAcircRZIERE CU APLICAŢII IcircN

BIOLOGIE) icircn 15 septembrie 2016

Tinerii cercetători doctoranzi au participat la o serie de conferințe științifice sustinuți financiar

din fondurile proiectului după cum urmează

Sorina Ghica SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

Irina Badralexi CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi RomaniaXIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques

Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi Romania EMERGING TRENDS IN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

AlexandruNegrescu CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest RomaniaThe Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi Romania

Ana-Maria BordeiMathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA

2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

9

Figura 2 Influența sistemului imunitar asupra celulelor leucemice

Figura 3 Dinamică liniilor celulare icircn modelul cu răspuns simplu al sistemului imunitar

(modelul cu cinci ecuaţii diferenţiale) Comparaţie icircntre evoluţia populaţiilor de celule cu

tratament şi fără tratament icircn două cazuri diferite de manifestare a bolii

10

Figura 4 Dinamică liniilor celulare icircn modelul cu răspuns complex al sistemului imunitar

(modelul cu nouă ecuaţii diferenţiale) Comparaţie icircntre evoluţia populaţiilor de celule cu

tratament şi fără tratament icircn două cazuri diferite de manifestare a bolii

Tratamentul poate fi introdus de asemenea acționacircnd icircn mod special la apoptoza la auto-

reinnoire si pe ratele de diferențiere Un exemplu este icircn simulările de mai jos icircn figura 5 unde

se poate vedea evoluția celulelor sănătoase și leucemice cacircnd un tratament constant este

considerat (si eventual intrerupt după un număr de zile) Icircn figură 6 se poate vedea o comparație

icircntre evoluția cu și fără tratament icircn două cazuri diferite de evoluție a tratamentul poate fi

introdus de asemenea acționacircnd icircn mod special la apoptoza la auto-reicircnnoire și pe ratele de

diferențiere (icircn figură 1 se poate observa evoluția sistemului cu și fără tratament)

11

Figura 5 Evoluția celulelor sănătoase și leucemice cacircnd un tratament constant este aplicat

Figura 6 Influenta tratamentului icircn doua cazuri diferite de manifestare a bolii

Icircn articolul [62012] ldquoStability and bifurcation in a model for the dynamics of stem-like cells in

leukemia under treatmentrdquo este introdus un nou model matematic pentru dinamica celulelor

leucemice sub tratament Pentru model sunt utilizate ecuațiile diferențiale cu icircntacircrziere de tipul

Makey-Glass incorporacircnd icircn același timp și legea Goldie-Coldman Deoarece rezistența la

tratament este propagată de către celule ce au capacitatea de auto-reicircnnoire se studiază o

populație de celule de tip stem Sunt găsite stările de echilibru și este investigată stabilitatea

acestora

Icircn lucrarea [122012][72014] ldquoStability analysis of equilibria in a delay differential equations

model of CML including asymmetric division and treatmentrdquo este considerat un sistem de

ecuații diferențiale doi-dimensional cu două icircntacircrzieri ce modelează dinamica celulelor de tip

stem și a celulelor albe sangvine icircn Leucemia Cronică Mieloida sub tratament Se investigheaza

stabilitatea punctelor de echilibru și este demonstrată apariția soluțiilor periodice sub formă

ciclurilor limită că rezultat al unei bifurcații Hopf Modelul consideră toate cele trei tipuri de

diviziune a celulelor stem (diviziune asimetrică reicircnnoire simetrică și diferențiere simetrică) iar

rezistența la tratament este considerată prin intermediul legii Goldie-Coldman

Icircn articolul [12013] ldquoStability analysis in a model for stem-like hematopoietic cells dynamics in

leukemia under treatmentrdquo se studiază o ecuație diferențială cu icircntacircrziere icircn timp care modelează

evoluția unei leucemii sub tratament Modelul ia icircn considerare toate cele 3 tipuri de diviziune ce

pot apărea la celulele stem (diviziune asimetrică diferențiere simetrică și autoreinnoire

simetrică) iar efectul rezistenței la medicament este luat icircn considerare prin intermediul legii

Goldie-Coldman Se investigheaza stabilitatea punctelor de echilibru și existența bifurcațiilor

Hopf

12

Icircn prezentarea [142012] ldquoStability analysis of equilibria in a delay differential equations model

of hematopoiesis including asymmetric divisionrdquo sunt luate icircn considerare două linii de celule

hematopoietice celule de tip stem (inclusiv progenitori) și celule mature de tip leucocite

Celulele de tip stem se caracterizează prin capacitatea de auto-reicircnnoire și de diferențiere Acest

lucru poate fi un proces simetric cacircnd ambele celule fiice merg pe calea de diferențiere sau unul

asimetric cicircnd o singură celulă revine icircn compartimentul celulor stem iar cealaltă merge pe

calea de diferențiere angajată Modelul urmează liniile din articolele lui Mackey cu diferența

notabilă că ia icircn considerare cele trei tipuri de diviziune a celulelor stem Evoluția celulelor este

analizată și este investigată apariția bifurcațiilor Hopf

Icircn lucrarea [82013][12014] ldquoExistence and stability of limit cycles in a two-delays model of

hematopoiesis including asymmetric divisionrdquo este considerat un model al hematopoiezei cu

doua ecuații diferențiale cu două icircntacircrzieri care descrie dinamica celulelor de tip stem și a celulor

albe din sacircnge Se studiaza stabilitatea echilibrelor și apariția unor soluții periodice de tip ciclu

limită ca rezultat al unei bifurcații Hopf icircn anumite condiții Toate cele trei tipuri de diviziunea

celulelor stem (diviziunea asimetrică reicircnnoirea simetrică și diferențierea simetrică) sunt

prezente icircn model

Icircn lucrarea [32014] ldquoA study on stability and medical implicațions for a complex delay model

for CML with cell competition and treatmentrdquo se studiaza un model matematic complex care

descrie dinamica populației de celule leucemice și normale (de tip stem și mature) icircn leucemia

mieloida cronica (LMC) Acest model este un sistem de ecuații diferențiale de icircntacircrziere care

icircncorporează trei tipuri de diviziune celulara Icircn model este luata icircn considerare competiția icircntre

populațiile normale si canceroase care interactioneaza intr-un compartiment comun Se

caracterizează stările de echilibru ale sistemului iar rezultatele simularilor numerice sunt

interpretate din punct de vedere medical

Icircn lucrarea [112013] ldquoHopf bifurcations in a model of leokopoiesis including asymmetric

divisionrdquo este luat icircn considerare un model cu ecuații diferențiale cu icircnticircrziere de tip Mackey ce

descrie evoluția populatiei de celule albe din sacircnge Ecuația ce descrie dinamica

compartimentului celulelor stem este modificată pentru a lua icircn considerare toate posibilitățile de

diviziune ale celulelor stem Este analizată stabilitatea punctelor de echilibru și se dovedește

existenta unor bifurcații Hopf icircn anumite condiții Se determină coeficientul Lyapunov precum și

alți parametri care descriu ciclul limită Aceste formule impreună cu simulări numerice sunt

folosite pentru a demonstra influența pe care procentul de diviziune asimetrică o are asupra

stabilitătii și asupra perioadei ciclului limită

Icircn prezentarea [132013] ldquoStability and Hopf bifurcations for a delay model of CML with cell

competition and treatment in a modelrdquo se studiaza un model matematic complex care descrie

dinamica populației de celule leucemice și normale (de tip stem și diferențiate) icircn leucemia

mieloida cronica (LMC) Acest model este un sistem de ecuații diferențiale cu intirziere care

icircncorporează trei tipuri de diviziune celulară si competiția icircntre populațiile normale si canceroase

Icircn compartimentele comune pentru ambele tipuri de celule Se caracterizează anumite stari de

echilibru ale sistemului și se analizeaza apariția bifurcatiilor Hopf icircn aceste conditii Rezultatele

numerice sunt discutate din perspectiva interpretarii lor medicale

Icircn lucrarea [42012] ldquoA delay differential equations mathematical model for the immune

response in leukemiardquo se dezvolta un model matematic pentru studiul dinamicii Leucemiei

13

Cronice Mieloide Este luat icircn considerare procesul de diviziune asimetrică a celulelor de tip

stem si raspunsul sistemului imunitar la leucemie accentul cazand pe dinamica celulelor

citotoxice CD8+ Modelul poate fi utilizat pentru o mai buna intelegere a evolutiei bolii si pentru

dezvoltarea de noi strategii terapeutice

Lucrarea [132012] ldquoStability analysis of a feedback model for the immune system in leukemiardquo

porneste de la contributiile lui Kim et al (2009) Modelul nostru are scopul de a modela

răspunsul imun anti-leucemic icircn evoluția a două populații de celule leucemice celulele

leucemice de tip stem care se pot divide atacirct simetric cacirct si asimetric și celulele diferențiate pe

linia de leucocite Simularea modelului de leucemie mieloida cronica (LMC) fără a include

tratament sugerează că raspunsul anti-leucemie al celulelor T (implicacircnd atacirct celule CD4+ cacirct si

celule CD8 T) ar putea juca un rol important icircn dinamica de LMC pentru un timp

Icircn lucrarea [92013][22014] ldquoStability analysis of a feedback model for the action of the

immune system in leukemiardquo este cercetat un model matematic care cupleaza dinamica celulelor

stem si a leucocitelor mature icircn leucemie cu cea a sistemului imunitar Modelul este descris de

un sistem de șapte ecuații diferențiale cu icircntacircrziere cu șapte icircntacircrzieri Trei puncte de echilibru

E0 E1 E2 sunt evidențiate Stabilitatea și existența bifurcație Hopf pentru punctele de echilibru

sunt investigate Icircn analiza modelului rata de diviziune asimetrică și rata de diviziune simetrică

sunt foarte importante

Icircn prezentarea [102013] ldquoA feedback model for the immune response in leukemia considering

asymmetric division of stem-like cellsrdquo urmacircndu-se icircn linii generale modelul dezvoltat recent

icircntr-o serie de lucrări de Kim Lee și Levi se prezinta un nou model care are scopul de a descrie

racircspunsul imun anti-leucemic icircn raport cu evoluția a două populații de celule leucemice celule

de tip stem care sunt considerate a se divide atacirct simetric cacirct si asimetric și celule mature

diferențiate pe linia de leucocite Dinamica celulelor leucemice este descrisă de ecuații

diferențiale de icircntacircrziere la fel ca icircn articolele lui Mackey Icircntacircrzieri pot să apară și la evoluția

diferitelor tipuri de celule ale sistemului imunitar Alte diferențe notabile fata de modelele

existente se refera la modul icircn care efectul autocrină și de stimulare a celulelor T citotoxice de

celule T helper sunt incluse icircn model

Icircn prezentarea [122013][62015] ldquoModelling the immune response in leukemiardquo este investigat

un model matematic care imbina dinamica celulelor stem si a leucocitelor mature icircn leucemie cu

influenta sistemului imunitar Evoluția celulelor hematopoietice este modelată cu ecuații

diferențiale cu icircntacircrziere de tip Mackey cu diferența notabilă că toate tipurile de diviziune a

celulelor stem sunt incorporate Icircn sistem Pentru sistemul imunitar icircn afara unor ecuații de bază

introduse de către Kim Lee și Levy considerăm un raspuns imun antileucemic icircn model De

asemenea interacțiunile complexe dintre componentele sistemului imunitar cum ar fi efectul

autocrin stimularea celulelor T citotoxice de catre celulele T-helper și procesul regulator sunt

introduse icircntr-un mod diferit icircn comparatie cu alte modele Analiza de stabilitate a echilibrelor

modelului este completată de simulări numerice

Icircn prezentarea [152013] ldquoHopf bifurcations in models for blood cells evolution in leukemia

considering competition feedback action of the immune system and treatment este considerat

un model pentru evoluția populatiei de celulele stem și a populatiei de leucocite mature Un

sistem de două ecuații diferențiale de icircntacircrziere inițiat de către Mackey-Glass icircn 1977 este folosit

icircn mod tradițional dar cu diferența notabilă dată de luarea icircn considerare a diviziunii asimetrice

14

Analiza stabilitătii echilibrelor dezvăluie apariția unei bifurcatii Hopf Stabilitatea ciclurilor

limită este investigata folosind forme normale și calculul coeficientului de Lyapunov Se

analizează influența unui tratament cu doză constantă considerat icircn model asupra

comportamentului soluțiilor Cacircnd este introdusă acțiunea sistemului imunitar icircn model

complexitatea sistemului creste considerabil dimensiunea sistemului devine 7 și mai multe

funcții regulatorii sunt luate icircn considerare Analiza stabilității și existența de bifurcatii Hopf sunt

investigate icircn acest cadru Studiul teoretic este completat de simulări numerice

Icircn lucrarea [152014][92015] ldquoA model for competition between cell lines in leukemia under

treatmentrdquo se studiază un model cu patru ecuații diferențiale cu icircnticircrziere care ia icircn considerare

evoluția a patru populații celulare icircn leucemii tinindu-se cont și de influențele tratamentului

asupra diverselor tipuri de celule Astfel sunt luate icircn considerare două populații de celule stem și

celule progenitor care-și mai păstrează capacitatea de reinoire (sănătoase și bolnave) și două

populații de celule mature (sănătoase și bolnave) și cele trei tipuri de diviziune ale celulelor de

tip stem autoreinoire diviziune asimetrică și diferențiere Se consideră că tratamentul

influențează atacirct rata de proliferare cacirct și apoptoza celulelor de tip stem și mature Accentul se

pune icircn special pe stabilirea parametrilor relevanți pentru manifestările acute sau cronice ale

leucemiei și asupra diferitelor strategii de tratament (icircntreruperea tratamentului după obținerea

remisiei bolii schimbarea dozei de tratament)

Icircn lucrarea [172014] ldquoStability analysis of a complex time-delay system for leukemiardquo se

caracterizează punctele de echilibru și proprietățile lor de stabilitate pentru un sistem complex

neliniar de ecuații diferențiale cu multiple icircnticircrzieri pentru modelarea evoluției populațiilor

celulare icircn leucemie Icircn model este luată icircn considerare competiția pentru spațiu dintre celulele

sănătoase și cele bolnave precum și cele trei tipuri de diviziune celulară caracteristice celulelor

de tip stem Se ține cont de faptul că la celulele stem hematopoietice leucemice predominant este

procesul de reicircnnoire simetrică spre deosebire de celulele sănătoase la care este predominant

procesul de diviziune simetrică Rezultatele numerice și simulările modelului sunt discutate icircn

relație cu implicațiile clinice ale modelului propus

Icircn lucrarea [142014][82015] ldquoParameter analysis for a mathematical model of the immune

system in leukemiardquo pornindu-se de la un model care descrie dinamică celulară Icircn cazul

Leucemiei Mieloide Cronice (CML) luindu-se icircn considerare acțiunea diverselor linii celulare ale

sistemului imun se face analiza influenței parametrilor asupra evoluției CML Modelul constă

din șapte ecuații diferențiale cu șapte icircnticircrzieri Procesele fiziologice sunt modelate utilizindu-se

funcții de feedback adecvate variația parametrilor din aceste funcții influențicircnd evoluția bolii

CML Simulările numerice pun icircn evidență evoluția bolii icircn diverse situații și opțiunile de

tratament posibile

Icircn lucrarea [162014][102015] ldquoA complex model for the action of the immune system and the

competition between cell populations in leukemiardquo este descris un model complex ce descrie

răspunsul adaptiv al sistemului imunitar Icircn cazul leucemiei luindu-se icircn considerare și competiția

dintre populațiile celulare sănătoase și bolnave Modelul este descris de un sistem cu nouă ecuații

diferențiale cu icircnticircrzieri Intirzierile corespund duratei ciclului celular pentru diversele tipuri de

celule implicate Icircn acest model la estimarea parametrilor s-a ținut cont de de date clinice Este

luat icircn considerare și faptul că celulele leucemice de tip stem tind să se reinoiasca simetric spre

deosebire de celulele sănătoase de același tip care se divid predominant asimetric De asemenea

icircn sistem sunt luați icircn considerare o varietate de agenți ai sistemului imunitar incluzicircnd celule T

15

CD4+ celule T CD8+ Tregs APCs-uri naiumlve și effectoare Este analizată existența unor puncte

de echilibru și este investigată stabilitatea lor

Icircn lucrarea [192014] ldquoA model with competition between the cell lines and the action of the

immune system in leukemia under treatmentrdquo modelul de bază care ia icircn considerare competiția

dintre celulele sănătoase și bolnave de tip stem și măture este extins prin luarea icircn considerare a

influenței sistemului imunitar prin intermediul limfocitelor T Modelul care are cinci ecuații este

de tipul celui folosit de Mackey și colaboratorii săi dar cu notabilă diferență că ia icircn considerare

varietatea tipurilor de diviziune celulară caracteristică celulelor de tip stem competiția icircntre

populațiile celulare sănătoase și bolnave și influența tratamentului Tratamentul cu imatinib este

introdus icircn model cu efecte asupra apoptozei celulelor de tip stem pentru ambele linii celulare

sănătoase și bolnave precum și asupra apoptozei celulelor mature Rată proliferării celor două

tipuri de celule bolnave de tip stem și mature este influentată de asemenea de tratament Analiză

stabilitătii punctelor de echilibru și rezultatele simulărilor numerice pun icircn evidentă diverse

manifestări cronice și acute ale bolii

Lucrarea [52015] ldquoA Lyapunov-Krasovskii Functional for A Complex System of Delay-

Differetial Equationsldquo introduce un model complex care descrie concurenţa icircntre populaţiile de

celule sănătoase şi leucemice şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei leucemiei Sistemul

propus este alcătuit din cinci ecuaţii diferenţiale cu icircntacircrzieri pornindu-se de la o abordare de tip

Mackey-Glass Principalele rezultate ale acestei lucrări constau icircn determinarea unor condiţii

suficiente de stabilitate liniară pentru un punct de echilibru netrivial Aceste condiţii apar din

construcţia unei funcţionale Lyapunov-Krasovskii

Icircn lucrarea ldquoStability analysis of some equilibria icircn a time-delay model for cell dynamics icircn

leukemia including the action of the immune system [72015] se analizează proprietăţile de

stabilitate ale unui model complex neliniar de ecuații diferențiale cu cinci icircntacircrzieri care descrie

evoluţia populaţiilor de celule icircn leucemie Modelul include acţiunea sistemului imunitar şi ia icircn

considerare concurenţa pentru spaţiu dintre populaţiile de celule sănătoase şi leucemice Cele trei

tipuri de diviziune pe care o celulă stem le poate suferi diviziunea asimetrică de auto-reicircnnoirea

şi diferenţierea sunt de asemenea luate icircn considerare Rezultatele numerice şi simulările sunt

discutate icircn raport cu implicațiile clinice ale modelului propus

Modelul complex studiat icircn lucrarea [152015] A Complex Model for Blood Cells Evolution icircn

Chronic Myelogenous Leukemia ia icircn considerare concurenţa icircntre populaţiile sănătoase şi

leucemice stem progenitoare şi mature şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei bolii

leucemice Modelul este descris de un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri icircntr-o abordare

de tip Mackey modificată cu luarea icircn considerare a diviziunii asimetrice şi a a funcţiilor de

feedback pentru acţiunea sistemului imunitar Lucrarea studiază condiţiile analitice de stabilitate

a unui tip de punct de echilibru Acest lucru permite determinarea valorilor parametrilor care

asigură stabilitatea locală sau instabilitatea sistemului Deasemenea este investigată influenţa

sistemului imunitar asupra populaţiilor de celule leucemice şi sunt prezentate simulări numerice

ale modelului

Icircn prezentarea [192015] Stability analysis of some equilibrium points icircn a complex model for

blood cellsrsquoevolution icircn CML este prezentat un model complex de Leucemie Mieloida Cronică

(LMC) Modelul complex consideră concurenţa icircntre populaţiile sănătoase şi leucemice stem şi

mature şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei leucemiei Modelul este descris de un sistem

16

de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri icircntr-o abordare de tip Mackey modificată cu luarea icircn

considerare a diviziunii asimetrice şi a a funcţiilor de feedback pentru acţiunea sistemului

imunitar Această cercetare este axată pe analiză stabilităţii liniare a unor puncte de echilibru

Deoarece ecuaţiile caracteristice pentru anumite puncte de echilibru sunt foarte complexe este

cercetată existenţa unei funcţionale Lyapunov-Krasovskii De asemenea este introdus

tratamentul cu Imatinib icircn model şi sunt investigate noi proprietăţi de stabilitate

Icircn lucrarea ldquoStability analysis of some equilibria in a time-delay model for cell dynamics icircn

leukemia including the action of the immune systemrdquo ([22016]) se analizează stabilitatea unui

sistem complex nelinear cu 5 ecuații cu multiple icircnticircrzieri destinat modelării evoluției

populațiilor de celule icircn leucemie Modelul include acțiunea sistemului imunitar De asemenea

este luată icircn considerare competiția pentru spațiu icircntre populațiile de celule sănătoase și bolnave

Sunt considerate toate tipurile de diviziune celulară ale celulelor stem diviziunea asimetrică

autoreinoirea si diferențierea Rezultatele numerice și simulările sunt discutate icircn relație cu

implicațiile clinice ale modelului propus

Icircn articolul ldquoStability analysis of some equilibria in a time-delay model for competition of

leukemia and healthy cells in CMLrdquo ([32016]) sunt analizate proprietățile de stabilitatea ale

unor echilibre pentru un sistem neliniar complex ce descrie un model matematic pentru evoluția

populațiilor de celule icircn Leucemia Mieloidă Cronică Sunt luate icircn considerare mai multe tipuri

de diviziune ale celulelor stem precum și competiția icircntre celulele sănătoase și cele bolnave icircn

boală leucemica Rezultatele numerice obținute sunt interpretate din punct de vedere clinic

Icircn lucrarea ldquoA comparison between the stability properties in a DDEs model for leukemia and in

the modified fractional counterpartlrdquo ([92016][202016]) sunt investigate proprietățile dinamice

ale unui model de ecuații diferențiale cu icircnticircrziere pentru leucemie și aceste proprietăți sunt

comparate cu cele ale unui model echivalent descris cu ecuații fracționare de ordinul unu icircn care

se utilizează derivată Caputo Icircn articol este prezentată o analiză detaliată a stabilității punctelor

de echilibru și sunt discutate diferențele dintre cele două tipuri de abordări Simulări numerice

ilustrează rezultatele teoretice obținute

Icircn lucrarea ldquoA complex model for cell evolution in CML incorporating treatment and the action

of the immune systemrdquo ([112016]) este utilizat un model cu ecuații diferențiale cu icircnticircrzieri care

descrie evoluția populațiilor de celule sănătoase și bolnave icircn Leucemia Mieloida Cronică

Acțiunea sistemului imunitar este inclusă icircn model Două tipuri de celule sănătoase și respectiv

bolnave sunt luate icircn considerare stem-like și mature Efectele tratamentului sunt prezente prin

intermediul unor funcții ce depind de concentrația medicamentului icircn compartimentul plasmatic

și icircn alte țesuturi Ecuațiile ce descriu farmacokineza medicamentului sunt incorporate icircn model

Icircn prezentarea ldquoA complex model for cell evolution in hematological diseases incorporating

treatment competition and the action of the immune systemrdquo ([212016]) un model cu ecuații

diferențiale cu icircntacircrziere este utilizat pentru evoluția celulelor sănătoase și leucemice sub

acțiunea sistemului imunitar Două tipuri de celule sănătoase și leucemice stem-ca și mature

sunt luate icircn considerare icircn competiție Efectele tratamentului sunt prezente prin funcții care

depind de concentrația medicamentului icircn compartimentul plasmatic și icircn alte țesuturi

Echilibrele sistemului sunt determinate și stabilitatea lor este investigată

Pentru toate aceste tipuri de modele s-a făcut atacirct o analiză calitativă a stabilității echilibrelor

(vezi exemplul din figura 7 asupra analizei stabilității) a condițiilor de apariție a unor soluții

17

periodice sau a ciclurilor limită datorită bifurcațiilor Hopf A fost evidențiat rolul anumitor

parametri ai modelului de dinamică celulară icircn existența bifurcației Hopf și icircn stabilitatea

ciclurilor limită Icircn studiul existenței soluțiilor periodice pentru modelele construite s-a luat icircn

considerare inclusiv influența tratamentului Punerea icircn evidența a comportamentului oscilatoriu

poate fi importantă icircn alegerea unui tratament adecvat evoluției specifice a bolii Simulări

numerice au pus icircn evidența comportamentul modelelor pentru diverse configurații de parametri

Figura 7 Influența modificării unui parametru (rata de proliferarea celulelor leucemice)

asupra hărților de stabilitate

18

2 Controlul optimal al tratamentului cu luarea icircn considerare a tratamentului și a

competiţiei dintre celule sănătoase și bolnave și a influenţei raspunsului sistemului

imunitar

Influenţa tratamentului icircn modelele matematice pentru leucemie a fost tratată şi ca problemă de

control optimal (vezi figura 8 pentru un exemplu) Abordarea se bazează pe principiul maximului

al lui Pontriaghin pentru sistemele de icircntacircrziere Funcţionala cost a fost concepută pentru a

minimiza atacirct numărul de celule bolnave cacirct şi cantitatea de medicament care va fi administrată

(pentru minimizarea toxicitătii administrării de medicament) Principala dificultate este legată de

faptul că avem modele care se bazează pe ecuații diferențiale cu icircntacircrziere Pentru simulări şi

calcule numerice este folosită o schemă de discretizare

Figura 8 Modelul cu răspuns simplu al sistemului imunitar (cinci ecuaţii diferenţiale) Influenţa

tratamentului optim pentru două cazuri diferite de manifestare a bolii

Icircn prezentarea [162012] ldquoOptimal control of drug administration in a specific leukemia modelrdquo

se folosește un model de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre o

populație de celule leucemice de tip stem și o populație de celule leucemice mature fără

proprietăti de auto-reicircnnoire icircn care se introduce tratamentul Folosim teoria controlului optimal

pentru a defini pentru acest sistem o problemă de control optimal al administrării

medicamentului și icircn acest context definim o funcție obiectiv care să permită reducerea la minim

a agentului terapeutic Funcția obiectiv este o combinație de maximizarea beneficiului (prin

minimizarea masei tumorale de celule) cu minimizarea efectelor secundare ale medicamentului

și a costurilor Pentru a rezolvă problema controlului optimal pentru un sistem de ecuații

diferențiale cu icircnticircrzieri aplicăm o schemă de discretizare Rezultatele simulărilor numerice pun

icircn evidența strategia optimă de terapie și evoluția populației celulelor bolnave sub influența unui

tratament optimal

Lucrarea [22013] ldquoOptimal control analysis of a leukemia modelrdquo se concentreaza pe studiul

unui model mathematic ce implica terapie medicamentoasa pentru Leucemia Cronica Mieloida

(CML) Dinamica bolii este descrisa prin intermediul a doua ecuații diferențiale cu intarziere ce

descriu interacțiunea dintre o populatie de celule CML de tip stem si o alta populatie mai matura

diferentiata fara capacitatea de auto-reinnoire Se considera o terapie cu tinta moleculara ca de

19

exemplu imatinib Obiectivul este reprezentat de minimizarea masei tumorale si a toxicitatii

medicamentului Controlul optimal se obtine prin intermediul unei scheme de discretizare iar

rezultatele sunt exemplificate prin intermediul simularilor numerice

Articolul [172012] [12016] Optimal control analysis of a leukemia model under imatinib

treatment este dedicat studiului unui model matematic de tratament medicamentos pentru

leucemia mieloida cronică (LMC) Dinamica bolii este descrisă de două ecuații diferențiale cu

icircntacircrzieri care descriu interacțiunea dintre o populaţie-stem de celule LMC şi una mai matură

diferenţiată fără proprietăţi de auto-reicircnnoire Icircn articol este luată icircn considerare o terapie ţintită

la nivel molecular cum ar fi Imatinib Obiectivul este de a minimiza dimensiunea masei

celulelor tumorale minimizacircnd icircn acelaşi timp cantitatea de medicament (astfel minimizacircnd atacirct

efectele adverse ale medicamentului cacirct şi costurile) Controlul optimal este determinat cu

ajutorul unei scheme de discretizare aplicată sistemului de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri

Rezultatele sunt ilustrate de simulări numerice

Icircn lucrarea [162013][232015] ldquoA Control Delay Differential Equations Model of Evolution of

Normal and Leukemic Cell Populations Under Treatmentrdquo dinamica şi evoluţia unui tip de

leucemie este determinată de interacţiunile dintre populaţiile de celule normale şi leucemice icircn

fiecare faza de dezvoltare a celulelor hematopoietice Pentru ambele tipuri de populaţii de celule

două subpopulaţii sunt considerate şi anume populația de celule stem (cu capacitate nelimitată

de auto-reicircnnoire) şi o populaţie mai matură diferenţiată care posedă doar capacitatea de

reproducere limitată Mai mult decacirct atacirct se presupune că mecanismele homeostatice susţin

populaţia de celule stem hematopoietice la un nivel constant Diferitele efecte ale tratamentului

sunt incluse icircn model ca funcţii de timp şi o funcţională cost care depinde de aceste efecte este

considerată Controlul optimal se obtine după aplicarea unei scheme de discretizare Icircn finalul

lucrării sunt prezentate rezultatele numerice şi interpretarea lor medicală

Lucrarea [172015] A complex mathematical model of competition icircn leukemia with immune

response - an optimal control approach investighează o problema de control optimal asociată

unui sistem neliniar complex de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere multiplă care modelează

dezvoltarea populaţiilor de celule sănătoase şi leucemice icircn cazul leucemiei icircncorporacircnd totodată

influenţă specifică a sistemului imunitar Modelul ia icircn considerare mecanismul de concurenţă

pentru spaţiu icircntre celulele normale şi celulele leucemice icircn două faze de dezvoltare a celulelor

hematopoietice Problema de control constă icircn optimizarea efectul tratamentului asiguand icircn

acelaşi timp minimizarea efectelor adverse Icircn acest sens o este considerată o funcţie de timp ce

modelează tratamentul bolii permiţacircnd investigarea protocolului de tratament cel mai adecvat

pacientului Icircn scopul de a obţine strategia optimă se aplică o schemă de discretizare şi problema

de control optimal cu icircntacircrziere se transformă icircntr-o problema de programare neliniară de

dimensiuni mari Condiţiile de optimalitate necesare se stabilesc prin aplicarea principiului

minimului lui Pontryagin Cicircteva concluzii importante cu privire la caracterul strategiei optime

de tratament sunt menţionate

Icircn lucrarea [202015] Optimal control of Imatinib treatment icircn a competition model of Chronic

Myelogenous Leukemia with immune response se prezintă o strategie de control optimal pentru

un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri multiple aplicată la tratamentul Leucemiei Mieloide

Cronice Modelul matematic este reprezentat printr-un sistem neliniar de cinci ecuaţii care

descriu dinamică populaţiilor celulare icircn condiţii de concurenţă icircntre celulele normale şi celulele

leucemice (stem-like şi mature) Icircn model este inclus de asemenea efectul antileucemic exercitat

20

de sistemul imunitar prin intermediul celulelor T Efectul terapiei Imatinib este introdus sub

forma mai multor factori care controlează proliferarea celulară şi mortalitatea pentru populaţiile

de celule leucemie precum şi evoluţia populaţiei de celule ale sistemului imunitar Metoda de

control optimal este aplicată pentru a minimiza numărul de celulele leucemice minimizacircnd icircn

acelaşi timp cantitatea de medicament Pentru a obţine condiţii de optimalitate necesare icircn formă

impusă de principiul minimului al lui Pontryagin sunt aplicate metode de discretizare care

transformă problema de control pentru un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere icircntr-o

problema fără icircntacircrziere la care principiul minimului al lui Pontryagin este aplicabil Rezultatele

obţinute sunt ilustrate prin simulări numerice

3 Studiul existentei solutiilor periodice icircn modele cu tratament periodic si partial a celui

privind studiul ecuatiilor cu intarziere

Icircn studiul modelelor biologice apariția solutiilor periodice prezinta un interes deosebit

Icircn articolul [22012] bdquoPeriodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of Chronic

Myelogenous Leukemiardquo se studiază existența și stabilitatea soluțiilor periodice pentru un sistem

de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care prezintă două icircntacircrzieri și coeficienți periodici Acest

sistem modelează evoluția unei populații de celule stem hematopoietice și a unei populații de

neutrofile mature icircn leucemia cronică mieloida supusă unui tratament periodic ce acționează

asupra celulelor mature Existența unei funcții de ghidare conduce la demonstrarea existenței

unei soluții periodice strict pozitive că urmare a unei teoreme a lui Krasnoselskii Se analizează

stabilitatea acestei soluții

Lucrarea [52012] ldquoPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the treatment

of leukemiardquo introduce un model pentru evoluția unei populații de celule stem hematopoietice

ldquoshort-termrdquo și a unei populații de leucocite icircn leucemie după ce un tratament periodic este

introdus Modelarea se realizează cu ecuații diferențiale cu icircntacircrziere periodică și ia icircn

considerare diviziunea asimetrică Pentru a demnonstra existent soluțiilor periodice strict

pozitive se demonstrează existența unei funcții de ghidare ceea ce permite aplicarea unei teoreme

a lui Krasnoselskii De asemenea se analizează stabilitatea acestor soluții periodice

Icircn prezentarea [142013] ldquoPeriodic solutions for systems of delay differential equations modeling

leukemia under treatmentrdquo se prezintă rezultate cu privire la existența soluțiilor periodice pentru

modelele periodice neautonome care cuplează modelul de tip Mackey al leukopoiezei cu un

tratament periodic Se demonstrează că există o funcție de ghidare astfel icircncicirct sub o condiție

specifică o teoremă a lui Krasnoselskii poate fi aplicată Cacircnd un tratament cu doză constantă

este considerat soluțiile periodice pot apărea că urmare a existenței unui bifurcații Hopf a

echilibrelor Icircn acest caz este studiată stabilitatea ciclurilor limită folosind coeficientul

Lyapunov Simulări numerice ilustrează aceste cazuri

Icircn lucrarea ldquoPeriodic solutions in a model for CMLrdquo ([102016]) este investigată prezența

soluțiilor periodice icircntr-un model ce descrie dinamică populațiilor de celule sănătoase și bolnave

icircn Leucemia Mieloida Cronică Modelul include influența sistemului imunitar Principalele

mijloace folosite sunt demonstrarea existenței unei funcții de ghidare și utilizarea indexului

topologic icircn abordarea lui Krasnoselskii

21

Icircn articolul ldquoStability and oscillations in a CML modelrdquo ([162016]) este surprinsă evoluția icircn

concurentă a celulelor sănătoase și leucemice icircn leucemia mieloida cronică (LMC) luacircndu-se icircn

considerare răspunsul sistemului imunitar icircntr-un sistem de ecuații diferențiale de icircntacircrziere-icircntr-

o abordare de tip Mackey-Glass La icircnceput se studiază stabilitatea punctelor de echilibru ale

sistemului Sunt date condiții privind parametrii pentru stabilitatea locală Comportamentele

oscilatorii apar icircn mod natural icircn fenomenele biologice de aceea este investigată comportarea

periodică a soluțiilor și se obțin condițiile pentru ca să apară soluții periodice printr-o bifurcație

Hopf

Modelul matematic studiat icircn prezentarea ldquoPeriodic solutions in a DDE modelrdquo ([222016])

descrie o boala a singelui pe linia celulară mieloidă printr-un sistem de DDEs (ecuații

diferențiale de icircntacircrziere-) Este investigate existența unor soluții periodice de tip ciclu limită

pentru modelul studiat

4 Cercetări teoretice icircn domeniul ecuaţiilor cu icircntacircrziere de tip neutru Teoreme de tip

Malkin pentru pentru ecuații diferențiale funcţionale neutrale

Icircn lucrarea [182012] ldquoAround a theorem of IG Malkin in the theory of forced oscillationsrdquo se

consideră un sistem liniar cu coeficienți dependenți de timp )()( tfxtAx Dacă A(t) și f(t)

sunt periodice de perioadă T existența oscilațiilor T periodice este supusă alternativei Fredholm

Se cunoaște de asemenea discretizarea să Un rezultat asemănător are loc pentru ecuațiile

diferențiale cu argument deviat de tip icircntacircrziat și sub anumite restricții pentru cele de tip neutru

Icircn cazul aproape periodic rămacircne din alternativă Fredholm doar condiția necesară de

ldquoortogonalitaterdquo icircn toate cazurile menționate mai sus Condiția de suficientă este validă icircn cazul

special considerat de IG Malkin atunci cacircnd A(t) este T-periodică iar f(t) este aproape

periodică de formă N

k

titgetf k

1

)()( cu k numere reale pozitive si )(tg k T-periodice

Acest rezultat al lui Malkin are loc pentru sisteme discrete și ecuații diferențiale cu argument

deviat de tip icircntacircrziere Icircn această lucrare se discută cazul neutral și extensia posibilă la cazul icircn

care f(t) este reprezentată printr-o serie infinită

Lucrarea [132014] ldquoVariational models and associated equations with deviated arguments for

systems with propagationrdquo prezinta sisteme cu propagare care reprezintă descrierea matematică a

sistemelor fizice ca problema mixte pentru un sistem hiperbolic de ecuatii cu derivate partiale cu

doua dimensiuni (timp si spatiu) cu condiţii la frontiera de tip Neumann Icircn multe cazuri multe

dintre ele apartinind ingineriei mecanice si electrice aceste modele pot fi obtinute aplicand

principul variational al lui Hamilton Avantajul acestei deduceri este o structura ldquonaturalardquo a

modelului Pe de alta parte este cunoscut ca teoria de baza (existenta unicitate si dependenţa

continuă icircn sensul lui Hadamard) a soluţiilor clasice poate fi construită prin asocierea unor

ecuații diferențiale funcţionale Icircn articol sunt discutate acest tip de ecuaţii si sunt evidenţiate

proprietăţile lor permiţacircnd (nu icircn toate cazurile) construirea unei teorii a stabilitatii ldquoslaberdquo

bazate pe funcţionalele Liapunov (numai necrescatoare) si pe principiul invarianţei lui

Barbaşin-Krasovskii-LaSalle Aceasta teorie a stabilităţii ldquoslaberdquopoate fi vazută ca o extensie la

ecuaţiile cu derivate partiale a ideii lui NG Cetaev de a construi funcţii Liapunov pe baza

integralelor prime

22

Icircn capitolul de carte [212014] ldquoStability and Control of Systems with Propagationrdquo este

abordată o cale naturală de a introduce ecuațiile cu icircntacircrziere consideracircnd problemele cu condiții

la frontieră pentru ecuații cu derivate parțiale hiperbolice (PDE) cu două variabile Asemenea

probleme explică așa numitul fenomen de propagare care poate fi găsit icircn multe aplicații din

fizică și inginerie Asocierea unor ecuații funcționale (diferențialeintegrale) problemelor cu

condiții la frontieră menționate reprezintă o cale de a aborda teoria de bază (existența unicitate

dependentă continuă) dar și anumite proprietăți calitative care apar de la ecuațiile diferențiale

ordinare (ODE) cum ar fi stabilitatea oscilațiile condițiile Perron disipativitatea etc Pe de altă

parte controlul feedback automat pentru sistemele descrise de ecuații cu derivate parțiale (PDE)

sisteme numite de asemenea cu parametrii distribuiți este adesea asigurat de o comandă pe

frontieră semnalele de control apar că semnale de forțare la frontieră Icircn aplicații stabilitatea

structurii de feedback este o prima cerintă Pentru a obține stabilitatea sunt folosite funcționale

Lyapunov cu scopul de a obține simultan structură de control și stabilitatea sistemului comandat

Icircn capitolul de carte [222014] ldquoDelays and Propagation Control Liapunov Functionals and

Computational Issuesrdquo sunt luate icircn considerare cacircteva obiecte controlate cu parametri

distribuiți descrise de ecuații cu derivate parțiale de tip hiperbolic care induc propagarea de

unde conectate la ricircndul lor cu icircntacircrzieri de propagare Condițiile la limită sunt nestandard fiind

descrise de ecuații diferențiale ordinare sau de ecuații integro-diferențiale Teoria de bază ndash

existența unicitatea dependența continuă stabilitatea și stabilizarea și calculele numerice sunt

exemplificate pentru o problemă de referință pentru o macara de pe un vas marin care icircn plus

față de alte macarale are un manipulator flexibil sau o sondă de foraj Icircn cazul fără pierderi

teoria de bază este asociată cu teoria de bază pentru anumite ecuații diferențiale funcționale de

tip neutru Stabilizarea este obținută prin sinteză unor comenzi prin funcționale Liapunov de

control Calculele numerice sunt implementate utilizicircnd paradigma rețelelor celulare neuronale

După prezentarea unor simulări semnificative pentru modelul icircn buclă icircnchisă cicircteva concluzii și

probleme deschise sunt enumerate

Icircn lucrarea [182015] Assessing stability for systems displaying transport and propagation

phenomena controlul şi stabilizarea sistemelor care icircncorporează fenomene de transport şi de

propagare conduc la probleme cu condiţii iniţiale pe frontieră non-standard se pot găsi aici

ecuaţii ordinare diferenţiale dar şi ecuaţii integrale de tip Volterra Printre aplicaţiile unor astfel

de modele putem cita reactoarele nucleare circulante bioreactoarele tubulare generarea

combinată de energie electrică şi termică centralele hidroelectrice icircn cazul icircn care au loc

fenomene de tipul loviturii de berbec pe galeriile de apă etc Stabilizarea şi controlul unor astfel

de structuri pot fi descrise icircntr-un mod formal cu condiţia ca o funcţională Liapunov-candidat să

poată fi dedusă identitatea energiei este un instrument valoros pentru acest scop Dacă totuşi

vom căuta de asemenea o dovadă riguroasă a proprietăţilor de stabilitate atunci este necesar să

se definească sistemele dinamice asociate modelelor matematice menţionate mai sus Există mai

multe moduri de a face acest lucru pentru a verifică condiţiile de problema corect pusa ale lui

Hadamard prin asocierea unui model de validare suplimentară cum ar fi existenţa unor multimi

invariante O abordare interesantă bazată pe integrarea după caracteristici permite asocierea

unor ecuaţii funcţionale şi stabilirea unei corespondenţe injective icircntre soluţiile cele două obiecte

matematice astfel definite Icircn acest fel proprietăţile matematice deduse pentru un obiect

matematic sunt proiectate din nou pe celălalt Abordarea poate fi aplicată pe unele dintre

modelele menţionate anterior care apar icircn domeniul controlului ingineresc

23

Icircn lucrarea [122015] Synchronization with propagation - the functional differential equations

structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de transmisie (de

exemplu un şir de vibratoare icircn cazul mecanic sau o linie de transport fără pierderi icircn cazul

electric) s-a dovedit a fi un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul structurilor complexe şi

sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o astfel de structură

reprezintă o generalizare a diverselor moduri de interconectare cu parametri localizati pentru

oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi şi fără distorsiuni de-a lungul liniilor de

transport a generat mai multe direcţii de cercetare icircn domeniile electric termic hidro şi ingineria

controlului ceea ce a dus la asocierea unor ecuații diferențiale funcţionale la problemele de baza

cu condiţii iniţiale pe frontieră Cercetarea de faţă se află la intersecţia direcţiilor menţionate mai

sus Se asociaza modelelor sisteme de ecuații diferențiale funcţionale - icircn majoritatea cazurilor

de tip neutru - şi se face uz de teoreme generale privind existenţa şi stabilitatea oscilaţiilor forţate

pentru ecuaţiilor diferenţiale funcţionale Provocările introduse de problemele analizate pentru

teoria generală sunt scoase icircn evidenţă icircmpreună cu implicațiile rezultatelor pentru diverse

aplicaţii

Icircn lucrarea [132015] From conservation laws to wave propagation and back - dynamics and

control icircn combined heatelectricity generation pornind de la unele lucrări de pionierat icircn

domeniul sistemelor de control cu parametri distribuiţi pentru turbine cu abur şi auxiliare

acestora a fost elaborat un model biliniar pentru turbine cu abur cu extracţie de abur şi conducte

lungi de abur Sinteza de control feedback a fost realizată cu ajutorul unei funcţionale

Liapunov de control de tip pătratic adecvată atacirct pentru sisteme cu parametri distribuiţi cacirct şi

pentru aproximarea lor cu parametri localizaţi Controlul sintetizat asigura stabilitatea globală a

soluţiei pentru starea de echilibru A fost observat mult mai tacircrziu că liniarizarea ecuaţiile de

propagare a undei de abur care stau la baza modelului reprezintă de fapt o versiune simplificată

liniarizată a legilor de conservare a fluxului isentropic Urmacircnd această remarcă şi avacircnd icircn

vedere recentele progrese icircn controlul sistemelor descrise de legi de conservare modelul de

generare combinată de energie electrică şi căldură este rescris ca sistem care este liniar icircn

control icircn consecinţă problema stabilizării feedback necesită de asemenea o reexaminare

Icircn capitolul de carte [242015] Models and Stabilization for Mechanical Systems with

Propagation and Linear Motion Coordinates se porneşte de la două probleme de control de

referinţă care sunt destul de similare ca modele matematice macaraua cu cablu flexibil şi

coloana marină flexibilă Un model unificat pentru aceste obiecte controlate se obţine prin

aplicarea unei versiuni adaptate a principiului variational a lui Hamilton Acestui model i se

asociază o aşa numită identitate energie care sugerează o funcţională Liapunov care icircncorporează

o integrală a sistemului Această funcţională este utilizată pentru sinteza comenzii feedback

Pentru a demonstra stabilitatea sistemului cu buclă icircnchisă se asociază un sistem de ecuații

diferențiale funcţionale de tip neutru pentru care atacirct teoria de baza (existenţa unicitate

dependenţă continuă de date) cacirct şi teoria stabilităţii sunt cunoscute Se discută de asemenea icircn

ce condiţii stabilitatea asimptotică poate fi dovedită cu ajutorul principiul invariantei Barbaşin-

Krasovskii-LaSalle

Icircn lucrarea ldquoDelays Nonlinearity Synchronizationrdquo ([72016][152016]) un model destul de

comun al sincronizării este reprezentat de mai multe oscilatoare locale cuplate la un mediu de

transport (eventual distribuite) Acest model se duce icircnapoi pacircnă la Huygens Icircn cazul icircn care

mediul de transmisie este reprezentat de o structură de parametri cu o dimensiune (vibratoare de

24

tip coardă icircn cazul mecanic sau linie de transmisie electrică pentru sistemele electrice) niște

ecuații diferențiale funcționale pot fi asociate prin integrarea de-a lungul caracteristicile Icircn

consecintă sincronizarea celor două oscilatoare locale poate fi analizată ca o problemă cu

oscilații forțate pentru ecuații diferențiale funcționale Icircn această lucrare două LC oscilatoare

neliniare locale sunt considerate că fiind conectate la o linie de transmisie fără pierderi LC de

lungime infinită Acesta este un analog electric al cazului de tip Huygens icircn care două pendule

neliniare sunt cuplate la o coardă vibrantă

Lucrarea bdquoSynchronization with Propagation - the Functional Differential Equationsrdquo ([82016])

prezinta structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de

transmisie uni-dimensional (de exemplu un coardă vibrantă icircn cazul mecanic sau o linie de

transport fără pierderi icircn cazul electric) un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul

structurilor complexe și sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o

astfel de structură reprezintă o anumită generalizare a diferitelor moduri de interconectare cu

parametri concentraţi pentru oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi de-a lungul

liniilor de transmisie fără distorsiuni a generat mai multe cercetări icircn domeniul electric termic

hidro si ingineria controlului ceea ce duce la asocierea unor ecuații diferențiale funcționale la

problemele de bază cu condiţii initiale şi la limită Cercetarea de față se realizează la intersecția

dintre direcțiile menționate mai sus Se asociaza la modelele de pornire niste ecuații diferențiale

functionale - icircn cele mai multe cazuri de tip neutru - și se face uz de teoreme generale pentru

existență și stabilitate a oscilatiilor fortate pentru ecuații diferențiale functionale Dificultăţile

introduse de problemele analizate pentru teoria generală sunt importante ca si implicarea

rezultatelor pentru diverse aplicații

5 Estimarea parametrilor modelelor matematice cu specificitate pentru pacienti

individuali utilizand date genomice publice Analiza datelor genomice publice si

determinarea principalelor subclase ale bolii Corelarea raspunsului la tratament cu

determinari genomice

Articolul [102012] ldquoMultirelational consensus clustering with nonnegative decompositionsrdquo

dezvolta un algoritm de clustering multirelational cu consens bazat pe descompuneri non-

negative care sunt cunoscute ca produc grupari mai rare si mai usor interpretabile decat alti

algoritmi Se aplica acest algoritm pentru analiza simultana a celor mai mari seturi de date de

expresie genica pentru leucemie si respectiv hematopoieza normala pentru a dezvolta o

caracterizare genomica mai cuprinzatoare a eterogenitatii leucemiilor icircn raport cu 38 de stari

celulare ale hematopoiezei normale Icircn mod suprinzator se obtin programe de expresie genica

complexe care implica un număr ridicat de factori de transcriptie a caror analiza detaliata ar

putea ajuta icircn dezvoltarea unor tratamente personalizate

Icircn lucrarea [112012] ldquoUnsupervised analysis of leukemia and normal hematopoiesis by joint

clustering of gene expression datardquo si icircn lucrarea [152012] ldquoUnsupervised multirelational

learning in genomics Applications to the joint analysis of leukemia and normal hematopoiesisrdquo

se integreaza cele mai mari seturi de date de expresie genica pentru leucemie si respectiv

hematopoieza normala cu scopul descoperirii principalelor module genice implicate icircn

hematopoieza normala precum si icircn diferitele subtipuri de leucemie Utilizand un algoritm de

clustering simultan cu consens s-a reusit stabilirea unei relatii icircntre subtipurile principale de

25

leucemie si celulele lor de origine (intr-un mod nesupervizat) Icircn vreme ce modulele

corespunzatoare hematopoiezei normale sunt implicate si ele icircn leucemii care afecteaza tipurile

respective de celule abordarea din acest articol a determinat si o serie de module specifice

leucemiilor cu gene avand un rol cunoscut icircn leukemogeneza

Icircn lucrarea [62014][122014] ldquoExtracting Significant Sample-Specific Cancer Mutations Using

Their Protein Interactionsrdquo se prezinta o metodă de analiză comună pentru mutatii si date de

expresie genica folosindu-se informatii despre proteine care sunt extrem de interconectate la

nivel de interactiune proteina-proteina ( interactiuni pp ) Metoda este aplicata setului de date

pentru leucemie mieloidă acută (LMA) Avacircnd icircn vedere incidenta scazuta a celor mai multor

mutații icircn aproape toate tipurile de cancer precum și eterogenitatea semnificativa inter-pacient a

mutatiilor determinarea adevăratelor mutații cauzale pentru fiecare pacient icircn parte rămacircne una

dintre cele mai importante provocări pentru diagnosticarea cancerului personalizata si terapie

Sunt necesare mai multe metode automate pentru determinarea acestor mutații semnificative

pentru fiecare pacient icircn parte Icircn acest scop metoda exploatează două tipuri de informații

contextuale (1) interacțiunile pp din gene mutante precum și (2) corelatiile lor potențiale cu

clustere de expresie a genelor Utilizarea de interacțiuni pp se bazează pe constatarea noastră că

cele mai multe mutatii LMA au tendința de a afecta netrivial clicile de interactiune ale

proteinelor

Icircn comunicarea bdquoEstimation of parameters in a mathematical model of cell competiton in CMLrdquo

([122016]) cu ajutorul unor date experimentale estimăm valori realiste pentru parametrii cei mai

semnificativi care influentează evoluția bolii icircn timpul tratamentului cu imatinib ai unui model

DDE ce descrie interacțiunea dintre celulele sănătoase și leucemice icircn Leucemia Mieloida

Cronică Pentru fiecare pacient sunt disponibile numărul de leucocite și rezultatele RT-PCR

(Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction) care sunt utilizate pentru a determină

procentul BCR-ABLABL Principalele dificultăti care trebuie depăsite sunt legate de faptul că

datele experimentale disponibile sunt rare numărul de celule stem nu sunt măsurate și acuratețea

datelor este slabă Pentru a se realiză acest lucru sunt utilizați algoritmi pentru problemă celor

mai mici pătrateneliniară Comparacircnd evoluția dată de model cu datele experimentale estimările

numerice ale parametrilor care nu pot fi măsurate sunt derivate Astfel modelul matematic poate

fi validat Pentru aceste valori ale parametrilor se calculează stările de echilibru ale sistemului

Stabilitatea lor este analizată și interpretată din punct de vedere medical

Icircn articolul bdquoParameter estimation and sensitivity analysis for a mathematical model with time

delays of leukemiardquo ([192016]) se consideră un sistem de ecuații neliniare diferențiale de

icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre trei populații de celule concurente sănătoase

leucemice și celulele T anti-leucemie implicate icircn leucemia mieloida cronică (LMC) sub

tratament cu Imatinib Scopul acestei lucrări este de a stabili care dintre parametrii modelului

sunt cei mai semnificativi ca influența icircn succesul sau eșecul remisiei leucemiei sub tratament

folosind o analiză de sensitivitate a parametrilor modelului Scopul nostru este de a estima

valorile reale ale celor mai semnificativi parametri ai modelului care afectează evoluția LMC icircn

timpul tratamentului Imatinib cu ajutorul unor date experimentale Pentru acești parametri stările

de echilibru se calculează și stabilitatea lor este analizată și biologic interpretată

26

6 Obţinerea unor rezultate teoretice asupra unor ecuaţii cu derivate parţiale si a

incluziunilor diferenţiale

O direcție de cercetare teoretică din cadrul proiectului se referă la obținerea de rezultate

calitative pentru soluțiile incluziunilor diferențiale Icircn cadrul acestei tematicii se disting mai

multe componente

1 Rezultate de existența a soluțiilor monotone pentru o incluziune diferențială de ordinul al

doilea cu memorie avacircnd o perturbație de tip Caratheodory icircn cazul icircn care multifunctia

care definește incluziunea diferențială este superior semicontinua cu valori compacte și

conținută icircn subdiferentiala Frechet a unei funcții V -convexe de ordinul al doilea

2 Rezultate de existența de tip Filippov pentru diverse probleme la limită și probleme

Cauchy definite de diferite clase de incluziuni diferențiale fractionale fractionale

semiliniare Aceste rezultate au fost obținute pe de o parte folosind tehnici de punct fix

iar pe de altă parte utilizacircnd tehnică originală a lui Filippov

3 Condiții suficiențe de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

pentru o incluziune diferențială fracțională respectiv pentru o incluziune neliniară

4 Proprietăți topologice ale mulțimii soluțiilor pentru diverse clase de incluziuni

diferențiale Rezultatele obținute privesc icircn special conexiunea prin arce a mulțimii

soluțiilor și faptul că mulțimea selecțiilor corespunzătoare unei soluții formează o

mulțime retracta a spațiului funcțiilor integrabile

Toate rezultatele obținute au extins sau au ameliorat rezultate existente icircn literatură de

specialitate

Icircn lucrarea [12011] ldquoA note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusionrdquo s-a demonstrat existenta solutiilor monotone pentru o incluziune

diferentiala de ordinul al doilea cu memorie avand o perturbatie de tip Caratheodory icircn cazul icircn

care multifunctia care defineste incluziunea diferentiala este superior semicontinua cu valori

compacte si continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii V -convexe de ordinul al doilea

Acest rezultat este motivat de o lucrare recenta AG Ibrahim and FAladsani Monotone

solutions for nonconvex functional differential inclusion of second order with Caratheodory

perturbation Le Matematiche 65 2010 127-150 icircn care un rezultat similar este obtinut icircn cazul

icircn care functia V este presupusa convexa Rezultatul lui A Cernea relaxeaza ipoteza de

convexitate a functiei V care apare icircn lucrarea mai sus mentionata icircn sensul ca multifunctia este

presupusa a fi continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii -convexe de ordinul al doilea

Cum multimea functiilor convexe este continuta strict icircn multimea functiilor -convexe de

ordinul al doilea rezultatul generalizeaza rezultatul citat anterior

Articolul [32012] ldquoOn the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusionsrdquo stabileste cateva teoreme de existenta de tip Filippov pentru solutiile

incluziunilor diferentiale semiliniare fractionale ce implica derivata fractional a lui Caputo icircn

spatii Banach

Icircn lucrarea [82012] ldquoA note on the existence of solutions for some boundary value problems of

fractional differential inclusionsrdquo se studiaza existenta solutiilor incluziunilor diferentiale

27

fractionale de ordin q cu 1 lt q le 2 cu familii de conditii la frontiera inchise sau mixte Se

stabilesc rezultatele de existenta de tip Filippov icircn cazul hartilor ldquoset-valuedrdquo nonconvexe

Lucrarea [92012] ldquoOn controllability for fractional differential Inclusionrdquo analizeaza o

incluziune diferentiala fractionala icircn care e folosita derivata fractionala a lui Caputo Se obtine

astfel o conditie suficienta pentru controlabilitatea h-locala de-a lungul unei traiectorii de

referinta Pentru a ajunge la acest rezultat se utilizeaza liniarizari convexe ale incluziunii

diferentiale fractionale

Lucrarea [52013] ldquoOn the solution set of a fractional differential inclusionrdquo analizeaza o

problema Cauchy pentru o incluziune diferențială fracțională de ordin α (1 2] care implică o

hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De

asemenea se demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei

considerate este considerat o multime retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Lucrarea [62013] ldquoSome Remarks on a Multi Point Boundary Value Problem for a Fractional

Order Differential Inclusionrdquo se studiaza o problema la limita cu mai multe valori pentru o

incluziune fracțională diferențială care implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Se stabileste o

conditie de existență de tip Filippov și se demonstreaza conectivitatea arcelor pentru multimea

soluțiilor problemei luate icircn considerare

Icircn lucrarea [72013] ldquoFilippov lemma for a certain differential inclusion of fourth orderrdquo se

consideră o problemă la limită pentru o incluziune diferentiala nonconvexa de ordinul patru și

se stabilesc cateva rezultate de existentă de tip Filippov pentru această problemă

Icircn lucrarea [82014] ldquoA topological property of solution sets of semilinear differential

inclusionsrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferențială semiliniară care

implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă și se demonstreaza că multimea selecțiilor

corespunzătoare soluțiilor problemei considerate este o multime retracta a spațiul funcțiilor

integrabile pe un interval nelimitat Un rezultat similar este prevăzut pentru o clasă de incluziuni

diferențiale de ordinul al doilea

Icircn lucrarea [172013] ldquoOn the solutions for a class of nonlinear differential inclusionsrdquo se

consideră o incluziune diferențială neliniară și se demonstrează că multimea accesibilă unei

anumite incluziuni variațtionale este un con derivat icircn sensul Hestenes fata de mulțimea

accesibilă corespunzatoare incluziunii diferențiale inițiale Acest rezultat permite să se obțină o

condiție sufficientă de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

Icircn lucrarea [182013][112014] ldquoOn the existence of solutions for a nonlinear differential

inclusionrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferentială neliniară icircn spații

Banach separabile și nonseparabile care satisfac condiții de tip Filippov și se obțin mai multe

rezultate de existență

Icircn lucrarea [192013] ldquoOn controllability for a nonlinear differential inclusionrdquo se consideră o

includere diferențială neliniară și se obțin condiții suffciente pentru o controlabilitate h-locală

de-a lungul unei traiectorii de referință Pentru a obține acest rezultat se folosesc linearizari

convexe ale incluziunii diferentiale neliniare Mai precis se arată că incluziunea diferențială

neliniară este h-local controlabilă icircn jurul unei soluții z dacă o anumită incluziune liniarizată este

λ-local controlabilă icircn jurul soluției nule pentru fiecare λ δh(z(T)) icircn care δh denotă Jacobianul

generalizat Clarke al functiei Lipschitz locale h

28

Lucrarea [52014] ldquoOn a fractional integro-differential inclusionrdquo analizeaza o problema Cauchy

pentru o incluziune integro-diferențială de ordin α (1 2] care implică o hartă cu valori multimi

nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De asemenea se

demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei considerate este o

retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Icircn lucrarea [102014] ldquoOn the existence of solutions for a Fredholm-type integral inclusionrdquo se

considera o incluziune integrala de tipul Fredholm si se obtin mai multe rezultate de existenta

prin utilizarea unor teoreme de punct fix adecvate

Icircn lucrarea [92014] ldquoOn controllability for Sturm-Liouville type differential inclusionsrdquo se

considera o incluziune diferentiala de ordinul doi si se obtin conditii suficiente pentru o

controlabilitate h-locala de-a lungul traiectoriei de referinta

Icircn articolul [202014] ldquoSome topological properties of the solution set of a fractional integro-

differential inclusionrdquose studiaza incluziuni fractionale integro-diferentiale de

forma unde

este o derivata fractionala de tip Caputo este o hartă ldquoset-valuedrdquo si

este un operator neliniar integral Volterra

cu o functie data Se demonstreaza conexiunea prin arce a

multimii solutiilor cind harta set-value este Lipschitz icircn a doua si a treia variabila Mai mult icircn

asemenea conditii se stabileste o proprietate topologica mai generala asupra multimii de solutii

Icircn lucrarea [182014][142015] ldquoNoncontrollability for the Colemann-Gurtin model in several

dimensionsrdquo se demonstreaza ca pentru orice nucleu neted modelul corespunzator Colemann-

Gurtin icircn mai multe dimensiuni spatiale nu poate fi controlat la 0

Articolul [12015] ldquoFilippov Lemma for A Class of Hadamard-Type Fractional Differential

Inclusionsldquo studiază o clasă de incluziuni fracţionale integro-diferenţiale cu condiţii pe frontieră

integrale şi stabileşte un rezultat de existenţă icircn cazul unei hărţi cu valori mulţimi convexe

Icircn lucrarea [22015] Continuous Selections of Solution Sets of Fractional Integro-Differential

Inclusions autorul folosind rezultatele Bressan-Colombo cu privire la existenţa unor selecţii

continue de multifunctii semicontinue inferior cu valori decompozabile demonstrează o versiune

continuă a teoremei Filippov pentru o incluziune integro-diferenţial fracţională care implică

derivată fracţională a lui Caputo Acest rezultat permite obţinerea unei selecţii continue a soluţiei

mulţime a problemei icircn cauză

Icircn articolul [32015] ldquoOn the Solutions of Some Semilinear IntegrondashDifferential Inclusionsrdquo

autorul consideră problemele Cauchy asociate incluziunilor integro-diferenţiale de ordinul icircntacirci

şi doi semiliniare icircn spaţii Banach separabile şi stabileşte cicircteva rezultate de existenţa Filippov

Scopul posterului [222015] ldquoControllability for the vibrating string equation with Neumann

boundary conditionsrdquo este studiul controlabilităţii pentru o problema mixtă Neumann pentru

coardă vibranta şi articolul [162015] ldquoControllability for the Mixed Neumann Problem for the

Vibrating String Regularity Resultsrdquo prezintă două rezultate de regularitate care sunt importante

icircn studiul controlabilităţii acestei probleme Neumann pentru coarda vibrantă

29

Icircn articolul ldquoOn the existence of solutions for a nonconvex hyperbolic differential inclusion of

third orderrdquo ([42016]) sunt stabilite cicircteva teoreme de existența de tip Filippov pentru soluțiile

la o problemă Darboux asociată cu o incluziune diferențială hiperbolică de ordinul trei

Ecuațiile diferențiale cu maximum s-au dovedit a fi instrumente puternice icircn modelarea multor

probleme fizice sisteme cu reglare automată probleme din teoria controlului care corespund

unei deviații maximale a cantitătii reglate etc

Icircn lucrarea Existence results for differential inclusions with maxima ([142016]) se studiază o

problemă la limită asociată unei incluziunei diferentiale de ordinul doi cu maximum Mai multe

rezultate ale existenței sunt obținute prin utilizarea unor teoreme adecvate de punct fix atunci

cacircnd partea dreaptă are valori convexe sau non convexe

7 Studiul unor modele matematice noi Contributii in domeniul sintezei controlului

optimal

Lucrarea [72012] ldquoAnalysis of the dynamics of a delay system modeling a longitudinal flightrdquo

se concentreaza pe studiul oscilatiilor induse de pilot (PIO) intr-un zbor longitudinal Fenomenul

PIO este rezultatul interactiunii dintre miscarea avionului si pilot PIO sunt deseori prezente icircn

conditiile finalului de zbor Utilizand teoria calitativa a ecuatiilor diferentiale cu intarziere este

considerat un model conventional cu intarziere icircn timp si este analizata stabilitatea punctului de

echilibru Se arata ca apare un ciclu limita printr-o bifurcatie Hopf

Un lucrarea [32013] ldquoNew stabilization and tracking control laws for electrohydraulic

servomechanismsrdquo sunt prezentate unele legi de control neliniare pentru un model matematic de

ordinul cinci reprezentativ pentru un servomecanism electrohidraulic (EHS) Intrinsec modelul

matematic EHS are mai multe neajunsuri caz critic pentru stabilitate ldquorelative degree defectrdquo și

comutație (ldquoswitchingrdquo) de tip neliniaritate neneteda Icircn primul racircnd sinteza controlului este

abordată icircn cadrul așa numitei forme canonice Malkin pentru un caz critic icircn teoria stabilitătii

din perspectivă celor două paradigme că problemă de reglare sau de stabilizare și că problemă

de urmărire Icircn prima parte a lucrării problemă de stabilizare este rezolvată și o lege de control

de stabilizare de tip geometric este proiectată și apoi ilustrată prin simulări numerice Icircn

continuare soluția controlului de stabilizare este extinsă că și control geometric pentru problemă

de urmărire la un EHS dar avacircnd icircn vedere dificultatea extremă a problemei soluția propusă

functionează doar că o ipoteză bine confirmată de simulări numerice Icircn acest context a fost

stabilită importantă răspunsului dinamic al servovalvei electrohidraulice definită Icircn timp

constant pentru a asigură o robustețe parametrică rezonabilă a legii de control Icircn afară de

abordarea de control geometric problemă de urmărire la un EHS a fost rezolvată prin utilizarea

sintezei ldquobackstepping ldquo de asemenea validată prin simulări numerice

Icircn lucrarea [42013] ldquoNew Results on the Problem of the Stabilization of Equilibria for Models of

Electrohydraulic Servoactuatorsrdquo sinteza de control pentru servomecanisme electrohidraulice

(EHSA) este realizată folosind elemente de teoria controlului geometric Bazata pe o teoremă de

tip Malkin pentru sisteme cu comutare de ecuații diferențiale ordinare existența feedback-ul de

stabilizare a controlului este demonstrata icircn cazul specific al EHSAs atunci cacircnd gradul relativ

30

al sistemului de control neliniar este cu o unitate mai mic decacirct ordinul a sistemului

Demonstratia are la baza transformările de coordonate care aduc sistemul la o formă canonică

Lucrarea [202013] ldquoNicholsonrsquos blowflies equation and a delay independent Aizerman

problemrdquo se ocupa de ecuația Nicholson care descrie dinamica populației interesanta deoarece

acesta este un exemplu simplu de ecuații cu icircntacircrziere icircn care icircntacircrzierea apare icircn mod natural icircn

model ca o consecință a fenomenului (aici biologic) Rezultatul principal al lucrării este

răspunsul pozitiv la conjectura asociată Aizerman independenta de icircntacircrziere

Icircn lucrarea [212013] ldquoStability and Control of Systems with Propagation Phenomenardquo se

analizeaza controlul sistemelor cu parametrii distribuiti icircn dimensiune unu Modelul matematic

este dat de probleme inițiale mixte la limita pentru ecuații hiperbolice cu derivate parțiale icircn două

dimensiuni Controlul este efectuat lafrontieră fiind descris de ecuații diferențial ordinare pentru

dinamicacomenzilor Două sunt problemele standard pentru astfel de sisteme icircn special icircn cazul

neliniar problema este bine pusă icircn sensul lui Hadamard (existenta unicitate si dependenta

continuă de date ) și stabilitatea starilor de echilibru - o proprietate orientata pe control Icircn timp

ce sinteza feedbackului de control poate fi realizata la nivel formal validarea modelului rezultat

cu buclă icircnchisă precum și stabilitate lui trebuie să fie analizate cu rigoarea matematică

necesara ceruta de teoria ecuatiilor cu derivate partiale Se arată cum abordări diferite cunoscute

din fundamentele ecuatiilor cu derivate partiale pot fi folosite pentru a obține proprietățile

necesare

Lucrarea Feedback control for the nuclear reactors ([52016]) consideră modelul standard de

reactor nuclear cu dinamica zonei active pointwise impreună cu dinamica circuitelor exterioare

ale reactorului icircn versiunea linearizata Sunt prezentate cacircteva funcții Lyapunov și teoremele de

stabilitate corespunzătoare Aceste funcții Lyapunov pot fi utilizate icircn sintetiza controlerelor de

feedback pentru alimentarea reactorului Două cazuri-funcția Lyapunov de control și controlul icircn

modul de alunecare-sunt luate icircn considerare Se arată că aceleași funcții Lyapunov utilizate icircn

sinteză pot fi utilizate pentru a obține stabilitatea icircn buclă inchisă reactor-controler

Metoda de integrare de-a lungul caracteristicilor s-a dovedit a fi destul de fructuoasă pentru

analiza calitativă a sistemelor fizice și inginerești descrise de clase mari de ecuatii cu derivate

partiale de tip hiperbolic icircn planul (timp și o dimensiune spațială) cu caracteristici reale

Icircn lucrarea On functional differential equations associated to controlled structures with

propagation [62016] este prezentată o trecere icircn revistă a acestor modele conform abordării

menționate mai sus Mentionam modelele care descriu fenomene de transport (de exemplu

reactoare cu combustibil nuclear și reactoarele tubulare ale biotehnologiei) și a fenomenelor de

propagare (de exemplu linii electrice de transmisie cum ar fi waveguides sau apa abur și

conducte de gaz) Icircn primul caz (fenomene de transport) există o singură undă inainte

(progresivă) datorită faptului că există o singură familie de caracteristici care sunt icircn creștere Icircn

al doilea caz (icircnmulțire) trebuie combinate ambele unde icircnainte (progresive) și icircnapoi

(reflectate) Icircn cazul neliniar sistemele cu legi de conservare aparțin ambelor categorii Integrarea

de-a lungul caracteristicilor permite asocierea unor sisteme de ecuații (diferențiale) funcționale

corespondența dintre soluțiile cele două obiecte matematice este injectiva (problema valorii

limită pentru ecuațiile diferențiale parțiale și ecuațiile funcționale) Icircn acest fel soluțiile clasice

continue și discontinue pot fi analizate din punct de vedere al condiţiilor de problemă corect pusă

icircn sens Hadamard existența unor mulţimi invariante și stabilitateDiferitele ecuații funcționale

31

astfel introduse sunt obiecte matematice interesante ele icircnsele cum ar fi ecuațiile neutre

diferențiale funcționale care apar icircn propagarea undelor

Lucrarea ldquoStability analysis for a delay differential equations model of a hydraulic turbine speed

governorldquo ([172016]) icircși propune să modeleze comportamentul dinamic al unui regulator de

viteză pentru o turbină hidraulică cu ajutorul unui model matematic asociat Modelul matematic

neliniar nou introdus este format dintr-un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere (DDE) și va

fi comparat cu unele deja existente care utilizează ecuații diferențiale ordinare (ODE) Un nou tip

de neliniaritate este introdus prin icircntacircrzierea icircn timp Icircntacircrzierile pot caracteriza diferite condiții

de funcționare ale regulatorului de viteză De exemplu se poate icircntacircmpla ca deplasarea suveică a

amplificatorului hidraulic să fie blocată datorită impurităților de ulei din sistemul de alimentare

cu ulei și astfel amplificatorul hidraulic are o icircntacircrziere de timp Este realizata analiza stabilităţii

echilibrelor modelului pentru sistemul de control hidraulic Simulările numerice sunt prezentate

pentru a ilustra caracteristicile noului model icircn comparație cu cel clasic

8 Alte modele biologice

Icircn lucrarea [112015] Mathematical model describing the thyroids-pituitary axis with

distributed time delays icircn hormone transportation se prezintă un model matematic care descrie

axa hipotalamus-hipofiză-tiroidă icircn boală autoimună tiroiditei (Hashimoto) Deoarece există o

separare spaţială icircntre tiroidă şi hipofiză icircn corp este nevoie de timp pentru transportul de

tiotropina şi tiroxină icircntre aceste glande Astfel icircn model icircntacircrzierile de timp distribuite sunt

considerate ca fiind atacirct nuclee slabe cacirct şi Dirac Modelul cu icircntacircrziere este analizat icircn ceea ce

priveşte comportamentul de stabilitate şi apariţia bifurcaţiilor Ultima parte conţine unele

simulări numerice pentru a ilustra eficacitatea rezultatelor şi concluziilor autorilor

Icircn prezentarea [212015] Hopf bifurcation analysis for the model of the hypothalamic-pituitary-

adrenal axis with distributed time delay autorii analizează modelul matematic al axei

hipotalamus-hipofiză-glanda suprarenală Deoarece există o separare spaţială icircntre creier unde

sunt situate hipotalamusului şi hipofiza şi rinichi unde sunt situate glandele suprarenale este

nevoie de timp pentru transportul de hormoni icircntre glande Astfel icircntacircrzierile de timp distribuite

sunt considerate icircn model ca nuclee slabe şi Dirac Modelul descris de un sistem de ecuații

diferențiale neliniar cu icircntacircrziere distribuită este analizat icircn ceea ce priveşte comportamentul la

stabilitate şi bifurcare Mai mult decacirct atacirct este simulat şi comportamentul modelului cu ecuații

diferențiale fracţionale

Icircn lucrarea ldquoStability of a systemic degeneration model in schizophrenia with memoryrdquo

([132016]) este analizat un model matematic de degenerare sistemică icircn schizofrenie icircn cazul icircn

care se introduce intacircrzierea icircn timp distribuită Se consideră ambele tipuri de nuclee slab și

Dirac Modelul descris de un sistem differential neliniar este analizat icircn ceea ce privește

comportamentul de stabilitate și bifurcațiile Ultima parte conține unele simulări numerice

pentru a ilustra calitatea rezultatelor Mai mult comportamentul modelului fracțional este

evaluat

Lucrarea ldquoThe stability analysis of a hypothalamic pituitary adrenal axis model with inclusion of

the glucocorticoid receptor and memoryrdquo ([182016]) analizează un model al axului hipotalamo-

hipofizo-suprarenalian (HPA) care include receptorul glucocorticoid icircn glanda pituitară Din

32

cauza separării spațiale dintre hipotalamus glandă pituitară și glandele suprarenalese icircntroduc

icircntacircrzieri distribuite Existența punctului de echilibru pozitiv este dovedită și este realizată o

analiză de stabilitate locală cu mai multe tipuri de nuclee de icircntacircrziere De asemenea modelul

fracțional este luată icircn considerare Ultima parte conține unele simulări numerice pentru a ilustra

eficacitatea descoperirile noastre teoretice

6 Seminarul interdisciplinar de modelare matematica și biologie moleculara icircn domeniul

leucemiilor

Icircn cadrul proiectului s-a desfăşurat un seminar ştiinţific de cercetare icircn cadrul căruia membrii

echipei de cercetare au prezentat rezultatele cercetărilor proprii şi rezultate recente din literatura

de specialitate legate de tematica proiectului urmărindu-se şi crearea unei echipe

interdisciplinare care să permită realizarea obiectivelor proiectului Seminarul interdisciplinar de

modelare matematică şi biologie moleculară icircn domeniul leucemiilor s-a desfăşurat pe toată

durata proiectului la Institutul Clinic Fundeni Departamentul de Hematologie şi Transplant

Medular si la Politehnica Bucuresti Icircn cadrul seminarului icircn perioada octombrie 2011-octombrie

2016 au fost abordate următoarele tematici (lista detaliată a prezentărilor se află icircn Anexa 2)

Aspecte biologice și medicale Celulă stemndashconcept general Celulă stem hematopoietica

Hematopoieză normală Hematopoieză leucemica Leucemia Mieloida Cronică ndash model de

studiu Diviziunea asimetrică Un model recent de hematopoieză Acțiunea sistemului

imunitar suport biologic Principiile biologice ale acțiunii sistemului imunitar Mecanismele

interacțiunii dintre sistemul imunitar și celule leucemice Mecanismele interacțiunii dintre

sistemul imunitar și celulele leucemice Influența tratamentului inclusiv asupra sistemului

imunitar

Aspecte legate de modelarea matematică Ecuații diferențiale cu icircntacircrziere și modelarea

matematică a procesului de hematopoieză Modelarea tratamentului icircn LMC Tratamentului

leucemiilor și modelarea rezistenței Legea Goldie-Coldman Farmacokineza icircn

administrarea Imatinib Un model de tratament cu control optimal Modelarea matematică a

celulelor T icircn leucemii Model cu feedback pentru interacția sistem imunitar ndash leucemii

Modele ale competiției dintre specii Un model matematic al competiției pentru spațiu

dintre celulele sănătoase și cele bolnave icircn compartimentul celulelor stem Valorile

parametrilor pentru un model care ia icircn considerare acțiunea sistemului imunitar icircn

leucemii Rolul anumitor parametri ai modelelor de dinamică celulară pentru existența unor

bifurcații și stabilitatea ciclurilor limită Algoritmi și metode numerice pentru studiul

stabilitătii echilibrelor icircn sistemele cu icircnticircrzieri multipleModele noi care integrează acțiunea

sistemului imunitar icircn leucemii competiția dintre celule sănătoase și cele bolnave (stem și

mature) și influența tratamentului Rolul anumitor parametri icircn stabilitatea echilibrelor

sistemelor dezvoltate

Datele experimentale disponibile Corelarea datelor de expresie a genei BCR-ABL cu tabloul

clinic al pacienților Rezultate ale tratamentului leucemiilor și modelarea rezistenței la

tratament Actualizarea bazei de date CML cu date clinice și determinări ale expresiei

genice a BCR-ABL cu evoluția pacienților icircn anul 2015 Procesarea datelor din bază de date

pentru estimarea parametrilor modelelor Studiul comparativ al expresiei genice icircn leucemii

33

și hematopoieză normală Evaluarea și interpretarea datelor de expresie genica și observații

Procesarea datelor din baza de date CML și interpretarea rezultatelor

6 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie d baza de

date icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei

cronice sau acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări

genomice

Baza de date pentru LMC (Leucemie Mieloidă Cronică) de la Departamentul de Hematologie şi

Transplant Medular Institutul Clinic Fundeni conţine peste 1580 de probe (măsurători ale

nivelului de expresie al BCR-ABL şi date clinice) de la pacienţi trataţi icircn perioada 2007-2015

Mai jos sunt cacircteva statistici despre evoluţia şi structura informaţiilor conţinute icircn această baza

de date

bull 828 (2013) -gt 1580 de probe

bull 141 (2013) -gt 314 pacienți monitorizați de diagnostic

bull 413 (2013) -gt 675 pacienți cu cel puțin o proba

bull 60 (2013) -gt 148 de pacienți cu cel puțIcircn trei probe

bull 39 (2013) -gt 109 pacienți cu cel puțin patru probe

bull 27 (2013) -gt 87 de pacienti cu cel puțin cinci probe

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib 218

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib (concentrație constantă) 136

bull Numărul de pacienți tratați cu același medicament și aceeași concentrație 176

bull Numarul de pacienti la care s-a schimbat medicamentul și sau de concentrare 499

Datele din această baza de date vor fi folosite pentru a calibra parametrii modelelor matematice

dezvoltate Pentru a atinge acest obiectiv am selectat 52 de pacienţi care au fost urmăriţi de la

diagnostic fără transplant şi care au icircnregistrate cel puţin patru probe Caracteristicile acestor

pacienţi sunt prezentate icircn tabelele 1 şi 2 şi icircn figurile 9 si 10

Tabela 1 Caracteristicile celor 52 pacienţi selectaţi

Parameter Value

Number of selected patiens 52

Median age (range) 45(14-71)

Median WBC x 10^9L (range) 2211(286-53900)

Median platelets x 10^9L (range) 30139(3800-

350000) Median BCR_ABLABL (range) 472(000-10000)

Median hemoglobIcircn gdL (range) 1254(720-1690)

Number of patients () with

mutations

11(2115)

Number of patients () with b2a2

transcript

21(4038)

Number of patients () with b3a2

transcript

28(5385)

Number of patients () with b2a2 amp

b3b2 transcript

2(385)

34

Tabela 2 Structura grupului de pacienţi selectaţi după Răspunsul Molecular Major la

tratament (Major Molecular Response - Ratio of BCR-ABL to ABLlt=01)

Parameter Value

MMR lt 6

(months)

MMR gt 6

and lt 12

(months)

MMRgt12

(months)

Number of

selected patients 52 16 15 16

Median age

(range) 45(14-71) 43(22-71) 44(14-66) 47(25-67)

Median WBC x

10^9L (range)

2211(286-

53900) 17(3-151) 24(3-250) 20(3-275)

Median platelets

x 10^9L (range)

30139(3800-

350000)

47872(15900-

350000)

21204(3800-

83700)

24311(4700-

173300)

Median

BCR_ABLABL

(range)

472(000-

10000) 4(0-70) 5(0-61) 4(0-100)

Median

hemoglobin gdL

(range)

1254(720-

1690) 13(10-17) 12(8-15) 12(9-15)

Median

hematocrit

(range)

3724(2190-

4790) 39(31-48) 36(26-44) 36(27-45)

Number of

patients () with

utations

11(2115) 3(577) 2(385) 6(1154)

Number of

patients () with

b2a2 transcript

21(4038) 7(1346) 6(1154) 7(1346)

Number of

patients () with

b3a2 transcript

28(5385) 8(1538) 8(1538) 9(1731)

35

Figure 9 Răspunsul Molecular Major pentru cei 52 de pacienţi selectaţi

Figura 10 Un exemplu de evoluție a numărului de leucocite și a BCR-ABL pentru un pacient cu

MMR icircnainte de 6 luni

Au fost făcute icircncercări pentru a valida modelele şi pentru estimarea parametrilor folosind datele

experimentale Rezolvarea acestei probleme este dificilă deoarece există o serie de aspecte cum

ar fi

bull Datele experimentale disponibile sunt extrem de rare (măsurătorile sunt la mai mult de 3

luni şi simulările de modele sunt la nivel de zi)

bull Nu există măsurători icircn baza de date pentru numărul de celule stem

bull Nu sunt măsurate populaţiile de celulele canceroase pentru determinarea lor indirectă se

poate folosi procentul BCR-ABLABL care este măsurat

36

Datele disponibile icircn baza de date LMC care pot fi utilizate pentru a estima parametrii modelul

nostru sunt

bull BCR-ABL ABL ()

bull Numărul total de leucocite din sacircnge

Rezultatele preliminare sunt icircncurajatoare şi ne-am propus icircn viitor aplicarea unor metode

numerice pentru potrivirea parametrilor cei mai semnificativi ai modelului cu datele observate

7 Creşterea competenţei profesionale a tinerilor cercetători

Participarea la Scoala de vara a doctorandei Sorina Ghica cu tema ldquoModeacutelisation en

dynamique des populations et Eacutevolution organizata de CMAP Eacutecole Polytechnique INRIA

Lyon Scoala de vara s-a desfasurat la Londe les Maures Franta icircn perioada 6-14 Septembre

2012 si s-a adresat tinerilor cercetatori interesati de modelarea matematica modele deterministe

si probabiliste

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la modulul Modeling and estimation for

control din cadrul International Graduate School on Control 2013 Modulul a fost organizat de

European Embedded Control Institute la Universitatea din LrsquoAquila Italia și a fost susținut de

prof Emmanuel Witrant de la Universitatea rdquoJoseph Fourierrdquo GIPSA-lab Grenoble France

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta la National Genetics Reference Laboratory-

Wessex Salsbury Anglia privind noi teste genetice si diagnosticarea leucemiilor

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la un stagiu de cercetare la Politehnica din

Torino Torino Italia icircn perioada 04-13092014

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta privind noi teste genetice si diagnosticarea

leucemiilor Imperial College London Laboratorul de Biologie Moleculara icircn perioada

25092014-04102014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un stagiu de cercetare stiintifica icircn domeniul

metodelor numerice pentru sisteme de ecuații diferențiale cu intirziere Universitatea Claude

Bernard Lyon icircn perioada 2408-24092014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un curs de specializare icircn ecuații diferențiale cu

intirziere - Graduate Course in Delay Differential Equations Unversity of Vaxjo Vaxjo Suedia

icircn perioada 05-12102014

Alexandru Negrescu şi-a susţinut teza de doctorat Controllability study for heat memory type

equations icircn septembrie 2015

Doctoranda Irina Badralexi a participat la seminarul Dynamics of Multi-Level Systems ţinut la

Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems Dresda Germania icircn perioada

31052015-18062015 şi la colocviul THE FIRST ROMANIAN - TURKISH MATHEMATICS

COLLOQUIUM ţinut la Universitatea Ovidius Constanţa icircn perioada 14-18102015

Irina Badralexi şi-a susţinut teza de doctorat OSCILLATORY SOLUTIONS FOR DELAY

DIFFERENTIAL EQUATIONS WITH APPLICATIONS IcircN BIOLOGY (SOLUŢII

37

OSCILATORII PENTRU ECUAŢII DIFERENŢIALE CU IcircNTAcircRZIERE CU APLICAŢII IcircN

BIOLOGIE) icircn 15 septembrie 2016

Tinerii cercetători doctoranzi au participat la o serie de conferințe științifice sustinuți financiar

din fondurile proiectului după cum urmează

Sorina Ghica SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

Irina Badralexi CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi RomaniaXIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques

Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi Romania EMERGING TRENDS IN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

AlexandruNegrescu CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest RomaniaThe Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi Romania

Ana-Maria BordeiMathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA

2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

10

Figura 4 Dinamică liniilor celulare icircn modelul cu răspuns complex al sistemului imunitar

(modelul cu nouă ecuaţii diferenţiale) Comparaţie icircntre evoluţia populaţiilor de celule cu

tratament şi fără tratament icircn două cazuri diferite de manifestare a bolii

Tratamentul poate fi introdus de asemenea acționacircnd icircn mod special la apoptoza la auto-

reinnoire si pe ratele de diferențiere Un exemplu este icircn simulările de mai jos icircn figura 5 unde

se poate vedea evoluția celulelor sănătoase și leucemice cacircnd un tratament constant este

considerat (si eventual intrerupt după un număr de zile) Icircn figură 6 se poate vedea o comparație

icircntre evoluția cu și fără tratament icircn două cazuri diferite de evoluție a tratamentul poate fi

introdus de asemenea acționacircnd icircn mod special la apoptoza la auto-reicircnnoire și pe ratele de

diferențiere (icircn figură 1 se poate observa evoluția sistemului cu și fără tratament)

11

Figura 5 Evoluția celulelor sănătoase și leucemice cacircnd un tratament constant este aplicat

Figura 6 Influenta tratamentului icircn doua cazuri diferite de manifestare a bolii

Icircn articolul [62012] ldquoStability and bifurcation in a model for the dynamics of stem-like cells in

leukemia under treatmentrdquo este introdus un nou model matematic pentru dinamica celulelor

leucemice sub tratament Pentru model sunt utilizate ecuațiile diferențiale cu icircntacircrziere de tipul

Makey-Glass incorporacircnd icircn același timp și legea Goldie-Coldman Deoarece rezistența la

tratament este propagată de către celule ce au capacitatea de auto-reicircnnoire se studiază o

populație de celule de tip stem Sunt găsite stările de echilibru și este investigată stabilitatea

acestora

Icircn lucrarea [122012][72014] ldquoStability analysis of equilibria in a delay differential equations

model of CML including asymmetric division and treatmentrdquo este considerat un sistem de

ecuații diferențiale doi-dimensional cu două icircntacircrzieri ce modelează dinamica celulelor de tip

stem și a celulelor albe sangvine icircn Leucemia Cronică Mieloida sub tratament Se investigheaza

stabilitatea punctelor de echilibru și este demonstrată apariția soluțiilor periodice sub formă

ciclurilor limită că rezultat al unei bifurcații Hopf Modelul consideră toate cele trei tipuri de

diviziune a celulelor stem (diviziune asimetrică reicircnnoire simetrică și diferențiere simetrică) iar

rezistența la tratament este considerată prin intermediul legii Goldie-Coldman

Icircn articolul [12013] ldquoStability analysis in a model for stem-like hematopoietic cells dynamics in

leukemia under treatmentrdquo se studiază o ecuație diferențială cu icircntacircrziere icircn timp care modelează

evoluția unei leucemii sub tratament Modelul ia icircn considerare toate cele 3 tipuri de diviziune ce

pot apărea la celulele stem (diviziune asimetrică diferențiere simetrică și autoreinnoire

simetrică) iar efectul rezistenței la medicament este luat icircn considerare prin intermediul legii

Goldie-Coldman Se investigheaza stabilitatea punctelor de echilibru și existența bifurcațiilor

Hopf

12

Icircn prezentarea [142012] ldquoStability analysis of equilibria in a delay differential equations model

of hematopoiesis including asymmetric divisionrdquo sunt luate icircn considerare două linii de celule

hematopoietice celule de tip stem (inclusiv progenitori) și celule mature de tip leucocite

Celulele de tip stem se caracterizează prin capacitatea de auto-reicircnnoire și de diferențiere Acest

lucru poate fi un proces simetric cacircnd ambele celule fiice merg pe calea de diferențiere sau unul

asimetric cicircnd o singură celulă revine icircn compartimentul celulor stem iar cealaltă merge pe

calea de diferențiere angajată Modelul urmează liniile din articolele lui Mackey cu diferența

notabilă că ia icircn considerare cele trei tipuri de diviziune a celulelor stem Evoluția celulelor este

analizată și este investigată apariția bifurcațiilor Hopf

Icircn lucrarea [82013][12014] ldquoExistence and stability of limit cycles in a two-delays model of

hematopoiesis including asymmetric divisionrdquo este considerat un model al hematopoiezei cu

doua ecuații diferențiale cu două icircntacircrzieri care descrie dinamica celulelor de tip stem și a celulor

albe din sacircnge Se studiaza stabilitatea echilibrelor și apariția unor soluții periodice de tip ciclu

limită ca rezultat al unei bifurcații Hopf icircn anumite condiții Toate cele trei tipuri de diviziunea

celulelor stem (diviziunea asimetrică reicircnnoirea simetrică și diferențierea simetrică) sunt

prezente icircn model

Icircn lucrarea [32014] ldquoA study on stability and medical implicațions for a complex delay model

for CML with cell competition and treatmentrdquo se studiaza un model matematic complex care

descrie dinamica populației de celule leucemice și normale (de tip stem și mature) icircn leucemia

mieloida cronica (LMC) Acest model este un sistem de ecuații diferențiale de icircntacircrziere care

icircncorporează trei tipuri de diviziune celulara Icircn model este luata icircn considerare competiția icircntre

populațiile normale si canceroase care interactioneaza intr-un compartiment comun Se

caracterizează stările de echilibru ale sistemului iar rezultatele simularilor numerice sunt

interpretate din punct de vedere medical

Icircn lucrarea [112013] ldquoHopf bifurcations in a model of leokopoiesis including asymmetric

divisionrdquo este luat icircn considerare un model cu ecuații diferențiale cu icircnticircrziere de tip Mackey ce

descrie evoluția populatiei de celule albe din sacircnge Ecuația ce descrie dinamica

compartimentului celulelor stem este modificată pentru a lua icircn considerare toate posibilitățile de

diviziune ale celulelor stem Este analizată stabilitatea punctelor de echilibru și se dovedește

existenta unor bifurcații Hopf icircn anumite condiții Se determină coeficientul Lyapunov precum și

alți parametri care descriu ciclul limită Aceste formule impreună cu simulări numerice sunt

folosite pentru a demonstra influența pe care procentul de diviziune asimetrică o are asupra

stabilitătii și asupra perioadei ciclului limită

Icircn prezentarea [132013] ldquoStability and Hopf bifurcations for a delay model of CML with cell

competition and treatment in a modelrdquo se studiaza un model matematic complex care descrie

dinamica populației de celule leucemice și normale (de tip stem și diferențiate) icircn leucemia

mieloida cronica (LMC) Acest model este un sistem de ecuații diferențiale cu intirziere care

icircncorporează trei tipuri de diviziune celulară si competiția icircntre populațiile normale si canceroase

Icircn compartimentele comune pentru ambele tipuri de celule Se caracterizează anumite stari de

echilibru ale sistemului și se analizeaza apariția bifurcatiilor Hopf icircn aceste conditii Rezultatele

numerice sunt discutate din perspectiva interpretarii lor medicale

Icircn lucrarea [42012] ldquoA delay differential equations mathematical model for the immune

response in leukemiardquo se dezvolta un model matematic pentru studiul dinamicii Leucemiei

13

Cronice Mieloide Este luat icircn considerare procesul de diviziune asimetrică a celulelor de tip

stem si raspunsul sistemului imunitar la leucemie accentul cazand pe dinamica celulelor

citotoxice CD8+ Modelul poate fi utilizat pentru o mai buna intelegere a evolutiei bolii si pentru

dezvoltarea de noi strategii terapeutice

Lucrarea [132012] ldquoStability analysis of a feedback model for the immune system in leukemiardquo

porneste de la contributiile lui Kim et al (2009) Modelul nostru are scopul de a modela

răspunsul imun anti-leucemic icircn evoluția a două populații de celule leucemice celulele

leucemice de tip stem care se pot divide atacirct simetric cacirct si asimetric și celulele diferențiate pe

linia de leucocite Simularea modelului de leucemie mieloida cronica (LMC) fără a include

tratament sugerează că raspunsul anti-leucemie al celulelor T (implicacircnd atacirct celule CD4+ cacirct si

celule CD8 T) ar putea juca un rol important icircn dinamica de LMC pentru un timp

Icircn lucrarea [92013][22014] ldquoStability analysis of a feedback model for the action of the

immune system in leukemiardquo este cercetat un model matematic care cupleaza dinamica celulelor

stem si a leucocitelor mature icircn leucemie cu cea a sistemului imunitar Modelul este descris de

un sistem de șapte ecuații diferențiale cu icircntacircrziere cu șapte icircntacircrzieri Trei puncte de echilibru

E0 E1 E2 sunt evidențiate Stabilitatea și existența bifurcație Hopf pentru punctele de echilibru

sunt investigate Icircn analiza modelului rata de diviziune asimetrică și rata de diviziune simetrică

sunt foarte importante

Icircn prezentarea [102013] ldquoA feedback model for the immune response in leukemia considering

asymmetric division of stem-like cellsrdquo urmacircndu-se icircn linii generale modelul dezvoltat recent

icircntr-o serie de lucrări de Kim Lee și Levi se prezinta un nou model care are scopul de a descrie

racircspunsul imun anti-leucemic icircn raport cu evoluția a două populații de celule leucemice celule

de tip stem care sunt considerate a se divide atacirct simetric cacirct si asimetric și celule mature

diferențiate pe linia de leucocite Dinamica celulelor leucemice este descrisă de ecuații

diferențiale de icircntacircrziere la fel ca icircn articolele lui Mackey Icircntacircrzieri pot să apară și la evoluția

diferitelor tipuri de celule ale sistemului imunitar Alte diferențe notabile fata de modelele

existente se refera la modul icircn care efectul autocrină și de stimulare a celulelor T citotoxice de

celule T helper sunt incluse icircn model

Icircn prezentarea [122013][62015] ldquoModelling the immune response in leukemiardquo este investigat

un model matematic care imbina dinamica celulelor stem si a leucocitelor mature icircn leucemie cu

influenta sistemului imunitar Evoluția celulelor hematopoietice este modelată cu ecuații

diferențiale cu icircntacircrziere de tip Mackey cu diferența notabilă că toate tipurile de diviziune a

celulelor stem sunt incorporate Icircn sistem Pentru sistemul imunitar icircn afara unor ecuații de bază

introduse de către Kim Lee și Levy considerăm un raspuns imun antileucemic icircn model De

asemenea interacțiunile complexe dintre componentele sistemului imunitar cum ar fi efectul

autocrin stimularea celulelor T citotoxice de catre celulele T-helper și procesul regulator sunt

introduse icircntr-un mod diferit icircn comparatie cu alte modele Analiza de stabilitate a echilibrelor

modelului este completată de simulări numerice

Icircn prezentarea [152013] ldquoHopf bifurcations in models for blood cells evolution in leukemia

considering competition feedback action of the immune system and treatment este considerat

un model pentru evoluția populatiei de celulele stem și a populatiei de leucocite mature Un

sistem de două ecuații diferențiale de icircntacircrziere inițiat de către Mackey-Glass icircn 1977 este folosit

icircn mod tradițional dar cu diferența notabilă dată de luarea icircn considerare a diviziunii asimetrice

14

Analiza stabilitătii echilibrelor dezvăluie apariția unei bifurcatii Hopf Stabilitatea ciclurilor

limită este investigata folosind forme normale și calculul coeficientului de Lyapunov Se

analizează influența unui tratament cu doză constantă considerat icircn model asupra

comportamentului soluțiilor Cacircnd este introdusă acțiunea sistemului imunitar icircn model

complexitatea sistemului creste considerabil dimensiunea sistemului devine 7 și mai multe

funcții regulatorii sunt luate icircn considerare Analiza stabilității și existența de bifurcatii Hopf sunt

investigate icircn acest cadru Studiul teoretic este completat de simulări numerice

Icircn lucrarea [152014][92015] ldquoA model for competition between cell lines in leukemia under

treatmentrdquo se studiază un model cu patru ecuații diferențiale cu icircnticircrziere care ia icircn considerare

evoluția a patru populații celulare icircn leucemii tinindu-se cont și de influențele tratamentului

asupra diverselor tipuri de celule Astfel sunt luate icircn considerare două populații de celule stem și

celule progenitor care-și mai păstrează capacitatea de reinoire (sănătoase și bolnave) și două

populații de celule mature (sănătoase și bolnave) și cele trei tipuri de diviziune ale celulelor de

tip stem autoreinoire diviziune asimetrică și diferențiere Se consideră că tratamentul

influențează atacirct rata de proliferare cacirct și apoptoza celulelor de tip stem și mature Accentul se

pune icircn special pe stabilirea parametrilor relevanți pentru manifestările acute sau cronice ale

leucemiei și asupra diferitelor strategii de tratament (icircntreruperea tratamentului după obținerea

remisiei bolii schimbarea dozei de tratament)

Icircn lucrarea [172014] ldquoStability analysis of a complex time-delay system for leukemiardquo se

caracterizează punctele de echilibru și proprietățile lor de stabilitate pentru un sistem complex

neliniar de ecuații diferențiale cu multiple icircnticircrzieri pentru modelarea evoluției populațiilor

celulare icircn leucemie Icircn model este luată icircn considerare competiția pentru spațiu dintre celulele

sănătoase și cele bolnave precum și cele trei tipuri de diviziune celulară caracteristice celulelor

de tip stem Se ține cont de faptul că la celulele stem hematopoietice leucemice predominant este

procesul de reicircnnoire simetrică spre deosebire de celulele sănătoase la care este predominant

procesul de diviziune simetrică Rezultatele numerice și simulările modelului sunt discutate icircn

relație cu implicațiile clinice ale modelului propus

Icircn lucrarea [142014][82015] ldquoParameter analysis for a mathematical model of the immune

system in leukemiardquo pornindu-se de la un model care descrie dinamică celulară Icircn cazul

Leucemiei Mieloide Cronice (CML) luindu-se icircn considerare acțiunea diverselor linii celulare ale

sistemului imun se face analiza influenței parametrilor asupra evoluției CML Modelul constă

din șapte ecuații diferențiale cu șapte icircnticircrzieri Procesele fiziologice sunt modelate utilizindu-se

funcții de feedback adecvate variația parametrilor din aceste funcții influențicircnd evoluția bolii

CML Simulările numerice pun icircn evidență evoluția bolii icircn diverse situații și opțiunile de

tratament posibile

Icircn lucrarea [162014][102015] ldquoA complex model for the action of the immune system and the

competition between cell populations in leukemiardquo este descris un model complex ce descrie

răspunsul adaptiv al sistemului imunitar Icircn cazul leucemiei luindu-se icircn considerare și competiția

dintre populațiile celulare sănătoase și bolnave Modelul este descris de un sistem cu nouă ecuații

diferențiale cu icircnticircrzieri Intirzierile corespund duratei ciclului celular pentru diversele tipuri de

celule implicate Icircn acest model la estimarea parametrilor s-a ținut cont de de date clinice Este

luat icircn considerare și faptul că celulele leucemice de tip stem tind să se reinoiasca simetric spre

deosebire de celulele sănătoase de același tip care se divid predominant asimetric De asemenea

icircn sistem sunt luați icircn considerare o varietate de agenți ai sistemului imunitar incluzicircnd celule T

15

CD4+ celule T CD8+ Tregs APCs-uri naiumlve și effectoare Este analizată existența unor puncte

de echilibru și este investigată stabilitatea lor

Icircn lucrarea [192014] ldquoA model with competition between the cell lines and the action of the

immune system in leukemia under treatmentrdquo modelul de bază care ia icircn considerare competiția

dintre celulele sănătoase și bolnave de tip stem și măture este extins prin luarea icircn considerare a

influenței sistemului imunitar prin intermediul limfocitelor T Modelul care are cinci ecuații este

de tipul celui folosit de Mackey și colaboratorii săi dar cu notabilă diferență că ia icircn considerare

varietatea tipurilor de diviziune celulară caracteristică celulelor de tip stem competiția icircntre

populațiile celulare sănătoase și bolnave și influența tratamentului Tratamentul cu imatinib este

introdus icircn model cu efecte asupra apoptozei celulelor de tip stem pentru ambele linii celulare

sănătoase și bolnave precum și asupra apoptozei celulelor mature Rată proliferării celor două

tipuri de celule bolnave de tip stem și mature este influentată de asemenea de tratament Analiză

stabilitătii punctelor de echilibru și rezultatele simulărilor numerice pun icircn evidentă diverse

manifestări cronice și acute ale bolii

Lucrarea [52015] ldquoA Lyapunov-Krasovskii Functional for A Complex System of Delay-

Differetial Equationsldquo introduce un model complex care descrie concurenţa icircntre populaţiile de

celule sănătoase şi leucemice şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei leucemiei Sistemul

propus este alcătuit din cinci ecuaţii diferenţiale cu icircntacircrzieri pornindu-se de la o abordare de tip

Mackey-Glass Principalele rezultate ale acestei lucrări constau icircn determinarea unor condiţii

suficiente de stabilitate liniară pentru un punct de echilibru netrivial Aceste condiţii apar din

construcţia unei funcţionale Lyapunov-Krasovskii

Icircn lucrarea ldquoStability analysis of some equilibria icircn a time-delay model for cell dynamics icircn

leukemia including the action of the immune system [72015] se analizează proprietăţile de

stabilitate ale unui model complex neliniar de ecuații diferențiale cu cinci icircntacircrzieri care descrie

evoluţia populaţiilor de celule icircn leucemie Modelul include acţiunea sistemului imunitar şi ia icircn

considerare concurenţa pentru spaţiu dintre populaţiile de celule sănătoase şi leucemice Cele trei

tipuri de diviziune pe care o celulă stem le poate suferi diviziunea asimetrică de auto-reicircnnoirea

şi diferenţierea sunt de asemenea luate icircn considerare Rezultatele numerice şi simulările sunt

discutate icircn raport cu implicațiile clinice ale modelului propus

Modelul complex studiat icircn lucrarea [152015] A Complex Model for Blood Cells Evolution icircn

Chronic Myelogenous Leukemia ia icircn considerare concurenţa icircntre populaţiile sănătoase şi

leucemice stem progenitoare şi mature şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei bolii

leucemice Modelul este descris de un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri icircntr-o abordare

de tip Mackey modificată cu luarea icircn considerare a diviziunii asimetrice şi a a funcţiilor de

feedback pentru acţiunea sistemului imunitar Lucrarea studiază condiţiile analitice de stabilitate

a unui tip de punct de echilibru Acest lucru permite determinarea valorilor parametrilor care

asigură stabilitatea locală sau instabilitatea sistemului Deasemenea este investigată influenţa

sistemului imunitar asupra populaţiilor de celule leucemice şi sunt prezentate simulări numerice

ale modelului

Icircn prezentarea [192015] Stability analysis of some equilibrium points icircn a complex model for

blood cellsrsquoevolution icircn CML este prezentat un model complex de Leucemie Mieloida Cronică

(LMC) Modelul complex consideră concurenţa icircntre populaţiile sănătoase şi leucemice stem şi

mature şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei leucemiei Modelul este descris de un sistem

16

de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri icircntr-o abordare de tip Mackey modificată cu luarea icircn

considerare a diviziunii asimetrice şi a a funcţiilor de feedback pentru acţiunea sistemului

imunitar Această cercetare este axată pe analiză stabilităţii liniare a unor puncte de echilibru

Deoarece ecuaţiile caracteristice pentru anumite puncte de echilibru sunt foarte complexe este

cercetată existenţa unei funcţionale Lyapunov-Krasovskii De asemenea este introdus

tratamentul cu Imatinib icircn model şi sunt investigate noi proprietăţi de stabilitate

Icircn lucrarea ldquoStability analysis of some equilibria in a time-delay model for cell dynamics icircn

leukemia including the action of the immune systemrdquo ([22016]) se analizează stabilitatea unui

sistem complex nelinear cu 5 ecuații cu multiple icircnticircrzieri destinat modelării evoluției

populațiilor de celule icircn leucemie Modelul include acțiunea sistemului imunitar De asemenea

este luată icircn considerare competiția pentru spațiu icircntre populațiile de celule sănătoase și bolnave

Sunt considerate toate tipurile de diviziune celulară ale celulelor stem diviziunea asimetrică

autoreinoirea si diferențierea Rezultatele numerice și simulările sunt discutate icircn relație cu

implicațiile clinice ale modelului propus

Icircn articolul ldquoStability analysis of some equilibria in a time-delay model for competition of

leukemia and healthy cells in CMLrdquo ([32016]) sunt analizate proprietățile de stabilitatea ale

unor echilibre pentru un sistem neliniar complex ce descrie un model matematic pentru evoluția

populațiilor de celule icircn Leucemia Mieloidă Cronică Sunt luate icircn considerare mai multe tipuri

de diviziune ale celulelor stem precum și competiția icircntre celulele sănătoase și cele bolnave icircn

boală leucemica Rezultatele numerice obținute sunt interpretate din punct de vedere clinic

Icircn lucrarea ldquoA comparison between the stability properties in a DDEs model for leukemia and in

the modified fractional counterpartlrdquo ([92016][202016]) sunt investigate proprietățile dinamice

ale unui model de ecuații diferențiale cu icircnticircrziere pentru leucemie și aceste proprietăți sunt

comparate cu cele ale unui model echivalent descris cu ecuații fracționare de ordinul unu icircn care

se utilizează derivată Caputo Icircn articol este prezentată o analiză detaliată a stabilității punctelor

de echilibru și sunt discutate diferențele dintre cele două tipuri de abordări Simulări numerice

ilustrează rezultatele teoretice obținute

Icircn lucrarea ldquoA complex model for cell evolution in CML incorporating treatment and the action

of the immune systemrdquo ([112016]) este utilizat un model cu ecuații diferențiale cu icircnticircrzieri care

descrie evoluția populațiilor de celule sănătoase și bolnave icircn Leucemia Mieloida Cronică

Acțiunea sistemului imunitar este inclusă icircn model Două tipuri de celule sănătoase și respectiv

bolnave sunt luate icircn considerare stem-like și mature Efectele tratamentului sunt prezente prin

intermediul unor funcții ce depind de concentrația medicamentului icircn compartimentul plasmatic

și icircn alte țesuturi Ecuațiile ce descriu farmacokineza medicamentului sunt incorporate icircn model

Icircn prezentarea ldquoA complex model for cell evolution in hematological diseases incorporating

treatment competition and the action of the immune systemrdquo ([212016]) un model cu ecuații

diferențiale cu icircntacircrziere este utilizat pentru evoluția celulelor sănătoase și leucemice sub

acțiunea sistemului imunitar Două tipuri de celule sănătoase și leucemice stem-ca și mature

sunt luate icircn considerare icircn competiție Efectele tratamentului sunt prezente prin funcții care

depind de concentrația medicamentului icircn compartimentul plasmatic și icircn alte țesuturi

Echilibrele sistemului sunt determinate și stabilitatea lor este investigată

Pentru toate aceste tipuri de modele s-a făcut atacirct o analiză calitativă a stabilității echilibrelor

(vezi exemplul din figura 7 asupra analizei stabilității) a condițiilor de apariție a unor soluții

17

periodice sau a ciclurilor limită datorită bifurcațiilor Hopf A fost evidențiat rolul anumitor

parametri ai modelului de dinamică celulară icircn existența bifurcației Hopf și icircn stabilitatea

ciclurilor limită Icircn studiul existenței soluțiilor periodice pentru modelele construite s-a luat icircn

considerare inclusiv influența tratamentului Punerea icircn evidența a comportamentului oscilatoriu

poate fi importantă icircn alegerea unui tratament adecvat evoluției specifice a bolii Simulări

numerice au pus icircn evidența comportamentul modelelor pentru diverse configurații de parametri

Figura 7 Influența modificării unui parametru (rata de proliferarea celulelor leucemice)

asupra hărților de stabilitate

18

2 Controlul optimal al tratamentului cu luarea icircn considerare a tratamentului și a

competiţiei dintre celule sănătoase și bolnave și a influenţei raspunsului sistemului

imunitar

Influenţa tratamentului icircn modelele matematice pentru leucemie a fost tratată şi ca problemă de

control optimal (vezi figura 8 pentru un exemplu) Abordarea se bazează pe principiul maximului

al lui Pontriaghin pentru sistemele de icircntacircrziere Funcţionala cost a fost concepută pentru a

minimiza atacirct numărul de celule bolnave cacirct şi cantitatea de medicament care va fi administrată

(pentru minimizarea toxicitătii administrării de medicament) Principala dificultate este legată de

faptul că avem modele care se bazează pe ecuații diferențiale cu icircntacircrziere Pentru simulări şi

calcule numerice este folosită o schemă de discretizare

Figura 8 Modelul cu răspuns simplu al sistemului imunitar (cinci ecuaţii diferenţiale) Influenţa

tratamentului optim pentru două cazuri diferite de manifestare a bolii

Icircn prezentarea [162012] ldquoOptimal control of drug administration in a specific leukemia modelrdquo

se folosește un model de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre o

populație de celule leucemice de tip stem și o populație de celule leucemice mature fără

proprietăti de auto-reicircnnoire icircn care se introduce tratamentul Folosim teoria controlului optimal

pentru a defini pentru acest sistem o problemă de control optimal al administrării

medicamentului și icircn acest context definim o funcție obiectiv care să permită reducerea la minim

a agentului terapeutic Funcția obiectiv este o combinație de maximizarea beneficiului (prin

minimizarea masei tumorale de celule) cu minimizarea efectelor secundare ale medicamentului

și a costurilor Pentru a rezolvă problema controlului optimal pentru un sistem de ecuații

diferențiale cu icircnticircrzieri aplicăm o schemă de discretizare Rezultatele simulărilor numerice pun

icircn evidența strategia optimă de terapie și evoluția populației celulelor bolnave sub influența unui

tratament optimal

Lucrarea [22013] ldquoOptimal control analysis of a leukemia modelrdquo se concentreaza pe studiul

unui model mathematic ce implica terapie medicamentoasa pentru Leucemia Cronica Mieloida

(CML) Dinamica bolii este descrisa prin intermediul a doua ecuații diferențiale cu intarziere ce

descriu interacțiunea dintre o populatie de celule CML de tip stem si o alta populatie mai matura

diferentiata fara capacitatea de auto-reinnoire Se considera o terapie cu tinta moleculara ca de

19

exemplu imatinib Obiectivul este reprezentat de minimizarea masei tumorale si a toxicitatii

medicamentului Controlul optimal se obtine prin intermediul unei scheme de discretizare iar

rezultatele sunt exemplificate prin intermediul simularilor numerice

Articolul [172012] [12016] Optimal control analysis of a leukemia model under imatinib

treatment este dedicat studiului unui model matematic de tratament medicamentos pentru

leucemia mieloida cronică (LMC) Dinamica bolii este descrisă de două ecuații diferențiale cu

icircntacircrzieri care descriu interacțiunea dintre o populaţie-stem de celule LMC şi una mai matură

diferenţiată fără proprietăţi de auto-reicircnnoire Icircn articol este luată icircn considerare o terapie ţintită

la nivel molecular cum ar fi Imatinib Obiectivul este de a minimiza dimensiunea masei

celulelor tumorale minimizacircnd icircn acelaşi timp cantitatea de medicament (astfel minimizacircnd atacirct

efectele adverse ale medicamentului cacirct şi costurile) Controlul optimal este determinat cu

ajutorul unei scheme de discretizare aplicată sistemului de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri

Rezultatele sunt ilustrate de simulări numerice

Icircn lucrarea [162013][232015] ldquoA Control Delay Differential Equations Model of Evolution of

Normal and Leukemic Cell Populations Under Treatmentrdquo dinamica şi evoluţia unui tip de

leucemie este determinată de interacţiunile dintre populaţiile de celule normale şi leucemice icircn

fiecare faza de dezvoltare a celulelor hematopoietice Pentru ambele tipuri de populaţii de celule

două subpopulaţii sunt considerate şi anume populația de celule stem (cu capacitate nelimitată

de auto-reicircnnoire) şi o populaţie mai matură diferenţiată care posedă doar capacitatea de

reproducere limitată Mai mult decacirct atacirct se presupune că mecanismele homeostatice susţin

populaţia de celule stem hematopoietice la un nivel constant Diferitele efecte ale tratamentului

sunt incluse icircn model ca funcţii de timp şi o funcţională cost care depinde de aceste efecte este

considerată Controlul optimal se obtine după aplicarea unei scheme de discretizare Icircn finalul

lucrării sunt prezentate rezultatele numerice şi interpretarea lor medicală

Lucrarea [172015] A complex mathematical model of competition icircn leukemia with immune

response - an optimal control approach investighează o problema de control optimal asociată

unui sistem neliniar complex de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere multiplă care modelează

dezvoltarea populaţiilor de celule sănătoase şi leucemice icircn cazul leucemiei icircncorporacircnd totodată

influenţă specifică a sistemului imunitar Modelul ia icircn considerare mecanismul de concurenţă

pentru spaţiu icircntre celulele normale şi celulele leucemice icircn două faze de dezvoltare a celulelor

hematopoietice Problema de control constă icircn optimizarea efectul tratamentului asiguand icircn

acelaşi timp minimizarea efectelor adverse Icircn acest sens o este considerată o funcţie de timp ce

modelează tratamentul bolii permiţacircnd investigarea protocolului de tratament cel mai adecvat

pacientului Icircn scopul de a obţine strategia optimă se aplică o schemă de discretizare şi problema

de control optimal cu icircntacircrziere se transformă icircntr-o problema de programare neliniară de

dimensiuni mari Condiţiile de optimalitate necesare se stabilesc prin aplicarea principiului

minimului lui Pontryagin Cicircteva concluzii importante cu privire la caracterul strategiei optime

de tratament sunt menţionate

Icircn lucrarea [202015] Optimal control of Imatinib treatment icircn a competition model of Chronic

Myelogenous Leukemia with immune response se prezintă o strategie de control optimal pentru

un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri multiple aplicată la tratamentul Leucemiei Mieloide

Cronice Modelul matematic este reprezentat printr-un sistem neliniar de cinci ecuaţii care

descriu dinamică populaţiilor celulare icircn condiţii de concurenţă icircntre celulele normale şi celulele

leucemice (stem-like şi mature) Icircn model este inclus de asemenea efectul antileucemic exercitat

20

de sistemul imunitar prin intermediul celulelor T Efectul terapiei Imatinib este introdus sub

forma mai multor factori care controlează proliferarea celulară şi mortalitatea pentru populaţiile

de celule leucemie precum şi evoluţia populaţiei de celule ale sistemului imunitar Metoda de

control optimal este aplicată pentru a minimiza numărul de celulele leucemice minimizacircnd icircn

acelaşi timp cantitatea de medicament Pentru a obţine condiţii de optimalitate necesare icircn formă

impusă de principiul minimului al lui Pontryagin sunt aplicate metode de discretizare care

transformă problema de control pentru un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere icircntr-o

problema fără icircntacircrziere la care principiul minimului al lui Pontryagin este aplicabil Rezultatele

obţinute sunt ilustrate prin simulări numerice

3 Studiul existentei solutiilor periodice icircn modele cu tratament periodic si partial a celui

privind studiul ecuatiilor cu intarziere

Icircn studiul modelelor biologice apariția solutiilor periodice prezinta un interes deosebit

Icircn articolul [22012] bdquoPeriodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of Chronic

Myelogenous Leukemiardquo se studiază existența și stabilitatea soluțiilor periodice pentru un sistem

de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care prezintă două icircntacircrzieri și coeficienți periodici Acest

sistem modelează evoluția unei populații de celule stem hematopoietice și a unei populații de

neutrofile mature icircn leucemia cronică mieloida supusă unui tratament periodic ce acționează

asupra celulelor mature Existența unei funcții de ghidare conduce la demonstrarea existenței

unei soluții periodice strict pozitive că urmare a unei teoreme a lui Krasnoselskii Se analizează

stabilitatea acestei soluții

Lucrarea [52012] ldquoPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the treatment

of leukemiardquo introduce un model pentru evoluția unei populații de celule stem hematopoietice

ldquoshort-termrdquo și a unei populații de leucocite icircn leucemie după ce un tratament periodic este

introdus Modelarea se realizează cu ecuații diferențiale cu icircntacircrziere periodică și ia icircn

considerare diviziunea asimetrică Pentru a demnonstra existent soluțiilor periodice strict

pozitive se demonstrează existența unei funcții de ghidare ceea ce permite aplicarea unei teoreme

a lui Krasnoselskii De asemenea se analizează stabilitatea acestor soluții periodice

Icircn prezentarea [142013] ldquoPeriodic solutions for systems of delay differential equations modeling

leukemia under treatmentrdquo se prezintă rezultate cu privire la existența soluțiilor periodice pentru

modelele periodice neautonome care cuplează modelul de tip Mackey al leukopoiezei cu un

tratament periodic Se demonstrează că există o funcție de ghidare astfel icircncicirct sub o condiție

specifică o teoremă a lui Krasnoselskii poate fi aplicată Cacircnd un tratament cu doză constantă

este considerat soluțiile periodice pot apărea că urmare a existenței unui bifurcații Hopf a

echilibrelor Icircn acest caz este studiată stabilitatea ciclurilor limită folosind coeficientul

Lyapunov Simulări numerice ilustrează aceste cazuri

Icircn lucrarea ldquoPeriodic solutions in a model for CMLrdquo ([102016]) este investigată prezența

soluțiilor periodice icircntr-un model ce descrie dinamică populațiilor de celule sănătoase și bolnave

icircn Leucemia Mieloida Cronică Modelul include influența sistemului imunitar Principalele

mijloace folosite sunt demonstrarea existenței unei funcții de ghidare și utilizarea indexului

topologic icircn abordarea lui Krasnoselskii

21

Icircn articolul ldquoStability and oscillations in a CML modelrdquo ([162016]) este surprinsă evoluția icircn

concurentă a celulelor sănătoase și leucemice icircn leucemia mieloida cronică (LMC) luacircndu-se icircn

considerare răspunsul sistemului imunitar icircntr-un sistem de ecuații diferențiale de icircntacircrziere-icircntr-

o abordare de tip Mackey-Glass La icircnceput se studiază stabilitatea punctelor de echilibru ale

sistemului Sunt date condiții privind parametrii pentru stabilitatea locală Comportamentele

oscilatorii apar icircn mod natural icircn fenomenele biologice de aceea este investigată comportarea

periodică a soluțiilor și se obțin condițiile pentru ca să apară soluții periodice printr-o bifurcație

Hopf

Modelul matematic studiat icircn prezentarea ldquoPeriodic solutions in a DDE modelrdquo ([222016])

descrie o boala a singelui pe linia celulară mieloidă printr-un sistem de DDEs (ecuații

diferențiale de icircntacircrziere-) Este investigate existența unor soluții periodice de tip ciclu limită

pentru modelul studiat

4 Cercetări teoretice icircn domeniul ecuaţiilor cu icircntacircrziere de tip neutru Teoreme de tip

Malkin pentru pentru ecuații diferențiale funcţionale neutrale

Icircn lucrarea [182012] ldquoAround a theorem of IG Malkin in the theory of forced oscillationsrdquo se

consideră un sistem liniar cu coeficienți dependenți de timp )()( tfxtAx Dacă A(t) și f(t)

sunt periodice de perioadă T existența oscilațiilor T periodice este supusă alternativei Fredholm

Se cunoaște de asemenea discretizarea să Un rezultat asemănător are loc pentru ecuațiile

diferențiale cu argument deviat de tip icircntacircrziat și sub anumite restricții pentru cele de tip neutru

Icircn cazul aproape periodic rămacircne din alternativă Fredholm doar condiția necesară de

ldquoortogonalitaterdquo icircn toate cazurile menționate mai sus Condiția de suficientă este validă icircn cazul

special considerat de IG Malkin atunci cacircnd A(t) este T-periodică iar f(t) este aproape

periodică de formă N

k

titgetf k

1

)()( cu k numere reale pozitive si )(tg k T-periodice

Acest rezultat al lui Malkin are loc pentru sisteme discrete și ecuații diferențiale cu argument

deviat de tip icircntacircrziere Icircn această lucrare se discută cazul neutral și extensia posibilă la cazul icircn

care f(t) este reprezentată printr-o serie infinită

Lucrarea [132014] ldquoVariational models and associated equations with deviated arguments for

systems with propagationrdquo prezinta sisteme cu propagare care reprezintă descrierea matematică a

sistemelor fizice ca problema mixte pentru un sistem hiperbolic de ecuatii cu derivate partiale cu

doua dimensiuni (timp si spatiu) cu condiţii la frontiera de tip Neumann Icircn multe cazuri multe

dintre ele apartinind ingineriei mecanice si electrice aceste modele pot fi obtinute aplicand

principul variational al lui Hamilton Avantajul acestei deduceri este o structura ldquonaturalardquo a

modelului Pe de alta parte este cunoscut ca teoria de baza (existenta unicitate si dependenţa

continuă icircn sensul lui Hadamard) a soluţiilor clasice poate fi construită prin asocierea unor

ecuații diferențiale funcţionale Icircn articol sunt discutate acest tip de ecuaţii si sunt evidenţiate

proprietăţile lor permiţacircnd (nu icircn toate cazurile) construirea unei teorii a stabilitatii ldquoslaberdquo

bazate pe funcţionalele Liapunov (numai necrescatoare) si pe principiul invarianţei lui

Barbaşin-Krasovskii-LaSalle Aceasta teorie a stabilităţii ldquoslaberdquopoate fi vazută ca o extensie la

ecuaţiile cu derivate partiale a ideii lui NG Cetaev de a construi funcţii Liapunov pe baza

integralelor prime

22

Icircn capitolul de carte [212014] ldquoStability and Control of Systems with Propagationrdquo este

abordată o cale naturală de a introduce ecuațiile cu icircntacircrziere consideracircnd problemele cu condiții

la frontieră pentru ecuații cu derivate parțiale hiperbolice (PDE) cu două variabile Asemenea

probleme explică așa numitul fenomen de propagare care poate fi găsit icircn multe aplicații din

fizică și inginerie Asocierea unor ecuații funcționale (diferențialeintegrale) problemelor cu

condiții la frontieră menționate reprezintă o cale de a aborda teoria de bază (existența unicitate

dependentă continuă) dar și anumite proprietăți calitative care apar de la ecuațiile diferențiale

ordinare (ODE) cum ar fi stabilitatea oscilațiile condițiile Perron disipativitatea etc Pe de altă

parte controlul feedback automat pentru sistemele descrise de ecuații cu derivate parțiale (PDE)

sisteme numite de asemenea cu parametrii distribuiți este adesea asigurat de o comandă pe

frontieră semnalele de control apar că semnale de forțare la frontieră Icircn aplicații stabilitatea

structurii de feedback este o prima cerintă Pentru a obține stabilitatea sunt folosite funcționale

Lyapunov cu scopul de a obține simultan structură de control și stabilitatea sistemului comandat

Icircn capitolul de carte [222014] ldquoDelays and Propagation Control Liapunov Functionals and

Computational Issuesrdquo sunt luate icircn considerare cacircteva obiecte controlate cu parametri

distribuiți descrise de ecuații cu derivate parțiale de tip hiperbolic care induc propagarea de

unde conectate la ricircndul lor cu icircntacircrzieri de propagare Condițiile la limită sunt nestandard fiind

descrise de ecuații diferențiale ordinare sau de ecuații integro-diferențiale Teoria de bază ndash

existența unicitatea dependența continuă stabilitatea și stabilizarea și calculele numerice sunt

exemplificate pentru o problemă de referință pentru o macara de pe un vas marin care icircn plus

față de alte macarale are un manipulator flexibil sau o sondă de foraj Icircn cazul fără pierderi

teoria de bază este asociată cu teoria de bază pentru anumite ecuații diferențiale funcționale de

tip neutru Stabilizarea este obținută prin sinteză unor comenzi prin funcționale Liapunov de

control Calculele numerice sunt implementate utilizicircnd paradigma rețelelor celulare neuronale

După prezentarea unor simulări semnificative pentru modelul icircn buclă icircnchisă cicircteva concluzii și

probleme deschise sunt enumerate

Icircn lucrarea [182015] Assessing stability for systems displaying transport and propagation

phenomena controlul şi stabilizarea sistemelor care icircncorporează fenomene de transport şi de

propagare conduc la probleme cu condiţii iniţiale pe frontieră non-standard se pot găsi aici

ecuaţii ordinare diferenţiale dar şi ecuaţii integrale de tip Volterra Printre aplicaţiile unor astfel

de modele putem cita reactoarele nucleare circulante bioreactoarele tubulare generarea

combinată de energie electrică şi termică centralele hidroelectrice icircn cazul icircn care au loc

fenomene de tipul loviturii de berbec pe galeriile de apă etc Stabilizarea şi controlul unor astfel

de structuri pot fi descrise icircntr-un mod formal cu condiţia ca o funcţională Liapunov-candidat să

poată fi dedusă identitatea energiei este un instrument valoros pentru acest scop Dacă totuşi

vom căuta de asemenea o dovadă riguroasă a proprietăţilor de stabilitate atunci este necesar să

se definească sistemele dinamice asociate modelelor matematice menţionate mai sus Există mai

multe moduri de a face acest lucru pentru a verifică condiţiile de problema corect pusa ale lui

Hadamard prin asocierea unui model de validare suplimentară cum ar fi existenţa unor multimi

invariante O abordare interesantă bazată pe integrarea după caracteristici permite asocierea

unor ecuaţii funcţionale şi stabilirea unei corespondenţe injective icircntre soluţiile cele două obiecte

matematice astfel definite Icircn acest fel proprietăţile matematice deduse pentru un obiect

matematic sunt proiectate din nou pe celălalt Abordarea poate fi aplicată pe unele dintre

modelele menţionate anterior care apar icircn domeniul controlului ingineresc

23

Icircn lucrarea [122015] Synchronization with propagation - the functional differential equations

structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de transmisie (de

exemplu un şir de vibratoare icircn cazul mecanic sau o linie de transport fără pierderi icircn cazul

electric) s-a dovedit a fi un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul structurilor complexe şi

sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o astfel de structură

reprezintă o generalizare a diverselor moduri de interconectare cu parametri localizati pentru

oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi şi fără distorsiuni de-a lungul liniilor de

transport a generat mai multe direcţii de cercetare icircn domeniile electric termic hidro şi ingineria

controlului ceea ce a dus la asocierea unor ecuații diferențiale funcţionale la problemele de baza

cu condiţii iniţiale pe frontieră Cercetarea de faţă se află la intersecţia direcţiilor menţionate mai

sus Se asociaza modelelor sisteme de ecuații diferențiale funcţionale - icircn majoritatea cazurilor

de tip neutru - şi se face uz de teoreme generale privind existenţa şi stabilitatea oscilaţiilor forţate

pentru ecuaţiilor diferenţiale funcţionale Provocările introduse de problemele analizate pentru

teoria generală sunt scoase icircn evidenţă icircmpreună cu implicațiile rezultatelor pentru diverse

aplicaţii

Icircn lucrarea [132015] From conservation laws to wave propagation and back - dynamics and

control icircn combined heatelectricity generation pornind de la unele lucrări de pionierat icircn

domeniul sistemelor de control cu parametri distribuiţi pentru turbine cu abur şi auxiliare

acestora a fost elaborat un model biliniar pentru turbine cu abur cu extracţie de abur şi conducte

lungi de abur Sinteza de control feedback a fost realizată cu ajutorul unei funcţionale

Liapunov de control de tip pătratic adecvată atacirct pentru sisteme cu parametri distribuiţi cacirct şi

pentru aproximarea lor cu parametri localizaţi Controlul sintetizat asigura stabilitatea globală a

soluţiei pentru starea de echilibru A fost observat mult mai tacircrziu că liniarizarea ecuaţiile de

propagare a undei de abur care stau la baza modelului reprezintă de fapt o versiune simplificată

liniarizată a legilor de conservare a fluxului isentropic Urmacircnd această remarcă şi avacircnd icircn

vedere recentele progrese icircn controlul sistemelor descrise de legi de conservare modelul de

generare combinată de energie electrică şi căldură este rescris ca sistem care este liniar icircn

control icircn consecinţă problema stabilizării feedback necesită de asemenea o reexaminare

Icircn capitolul de carte [242015] Models and Stabilization for Mechanical Systems with

Propagation and Linear Motion Coordinates se porneşte de la două probleme de control de

referinţă care sunt destul de similare ca modele matematice macaraua cu cablu flexibil şi

coloana marină flexibilă Un model unificat pentru aceste obiecte controlate se obţine prin

aplicarea unei versiuni adaptate a principiului variational a lui Hamilton Acestui model i se

asociază o aşa numită identitate energie care sugerează o funcţională Liapunov care icircncorporează

o integrală a sistemului Această funcţională este utilizată pentru sinteza comenzii feedback

Pentru a demonstra stabilitatea sistemului cu buclă icircnchisă se asociază un sistem de ecuații

diferențiale funcţionale de tip neutru pentru care atacirct teoria de baza (existenţa unicitate

dependenţă continuă de date) cacirct şi teoria stabilităţii sunt cunoscute Se discută de asemenea icircn

ce condiţii stabilitatea asimptotică poate fi dovedită cu ajutorul principiul invariantei Barbaşin-

Krasovskii-LaSalle

Icircn lucrarea ldquoDelays Nonlinearity Synchronizationrdquo ([72016][152016]) un model destul de

comun al sincronizării este reprezentat de mai multe oscilatoare locale cuplate la un mediu de

transport (eventual distribuite) Acest model se duce icircnapoi pacircnă la Huygens Icircn cazul icircn care

mediul de transmisie este reprezentat de o structură de parametri cu o dimensiune (vibratoare de

24

tip coardă icircn cazul mecanic sau linie de transmisie electrică pentru sistemele electrice) niște

ecuații diferențiale funcționale pot fi asociate prin integrarea de-a lungul caracteristicile Icircn

consecintă sincronizarea celor două oscilatoare locale poate fi analizată ca o problemă cu

oscilații forțate pentru ecuații diferențiale funcționale Icircn această lucrare două LC oscilatoare

neliniare locale sunt considerate că fiind conectate la o linie de transmisie fără pierderi LC de

lungime infinită Acesta este un analog electric al cazului de tip Huygens icircn care două pendule

neliniare sunt cuplate la o coardă vibrantă

Lucrarea bdquoSynchronization with Propagation - the Functional Differential Equationsrdquo ([82016])

prezinta structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de

transmisie uni-dimensional (de exemplu un coardă vibrantă icircn cazul mecanic sau o linie de

transport fără pierderi icircn cazul electric) un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul

structurilor complexe și sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o

astfel de structură reprezintă o anumită generalizare a diferitelor moduri de interconectare cu

parametri concentraţi pentru oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi de-a lungul

liniilor de transmisie fără distorsiuni a generat mai multe cercetări icircn domeniul electric termic

hidro si ingineria controlului ceea ce duce la asocierea unor ecuații diferențiale funcționale la

problemele de bază cu condiţii initiale şi la limită Cercetarea de față se realizează la intersecția

dintre direcțiile menționate mai sus Se asociaza la modelele de pornire niste ecuații diferențiale

functionale - icircn cele mai multe cazuri de tip neutru - și se face uz de teoreme generale pentru

existență și stabilitate a oscilatiilor fortate pentru ecuații diferențiale functionale Dificultăţile

introduse de problemele analizate pentru teoria generală sunt importante ca si implicarea

rezultatelor pentru diverse aplicații

5 Estimarea parametrilor modelelor matematice cu specificitate pentru pacienti

individuali utilizand date genomice publice Analiza datelor genomice publice si

determinarea principalelor subclase ale bolii Corelarea raspunsului la tratament cu

determinari genomice

Articolul [102012] ldquoMultirelational consensus clustering with nonnegative decompositionsrdquo

dezvolta un algoritm de clustering multirelational cu consens bazat pe descompuneri non-

negative care sunt cunoscute ca produc grupari mai rare si mai usor interpretabile decat alti

algoritmi Se aplica acest algoritm pentru analiza simultana a celor mai mari seturi de date de

expresie genica pentru leucemie si respectiv hematopoieza normala pentru a dezvolta o

caracterizare genomica mai cuprinzatoare a eterogenitatii leucemiilor icircn raport cu 38 de stari

celulare ale hematopoiezei normale Icircn mod suprinzator se obtin programe de expresie genica

complexe care implica un număr ridicat de factori de transcriptie a caror analiza detaliata ar

putea ajuta icircn dezvoltarea unor tratamente personalizate

Icircn lucrarea [112012] ldquoUnsupervised analysis of leukemia and normal hematopoiesis by joint

clustering of gene expression datardquo si icircn lucrarea [152012] ldquoUnsupervised multirelational

learning in genomics Applications to the joint analysis of leukemia and normal hematopoiesisrdquo

se integreaza cele mai mari seturi de date de expresie genica pentru leucemie si respectiv

hematopoieza normala cu scopul descoperirii principalelor module genice implicate icircn

hematopoieza normala precum si icircn diferitele subtipuri de leucemie Utilizand un algoritm de

clustering simultan cu consens s-a reusit stabilirea unei relatii icircntre subtipurile principale de

25

leucemie si celulele lor de origine (intr-un mod nesupervizat) Icircn vreme ce modulele

corespunzatoare hematopoiezei normale sunt implicate si ele icircn leucemii care afecteaza tipurile

respective de celule abordarea din acest articol a determinat si o serie de module specifice

leucemiilor cu gene avand un rol cunoscut icircn leukemogeneza

Icircn lucrarea [62014][122014] ldquoExtracting Significant Sample-Specific Cancer Mutations Using

Their Protein Interactionsrdquo se prezinta o metodă de analiză comună pentru mutatii si date de

expresie genica folosindu-se informatii despre proteine care sunt extrem de interconectate la

nivel de interactiune proteina-proteina ( interactiuni pp ) Metoda este aplicata setului de date

pentru leucemie mieloidă acută (LMA) Avacircnd icircn vedere incidenta scazuta a celor mai multor

mutații icircn aproape toate tipurile de cancer precum și eterogenitatea semnificativa inter-pacient a

mutatiilor determinarea adevăratelor mutații cauzale pentru fiecare pacient icircn parte rămacircne una

dintre cele mai importante provocări pentru diagnosticarea cancerului personalizata si terapie

Sunt necesare mai multe metode automate pentru determinarea acestor mutații semnificative

pentru fiecare pacient icircn parte Icircn acest scop metoda exploatează două tipuri de informații

contextuale (1) interacțiunile pp din gene mutante precum și (2) corelatiile lor potențiale cu

clustere de expresie a genelor Utilizarea de interacțiuni pp se bazează pe constatarea noastră că

cele mai multe mutatii LMA au tendința de a afecta netrivial clicile de interactiune ale

proteinelor

Icircn comunicarea bdquoEstimation of parameters in a mathematical model of cell competiton in CMLrdquo

([122016]) cu ajutorul unor date experimentale estimăm valori realiste pentru parametrii cei mai

semnificativi care influentează evoluția bolii icircn timpul tratamentului cu imatinib ai unui model

DDE ce descrie interacțiunea dintre celulele sănătoase și leucemice icircn Leucemia Mieloida

Cronică Pentru fiecare pacient sunt disponibile numărul de leucocite și rezultatele RT-PCR

(Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction) care sunt utilizate pentru a determină

procentul BCR-ABLABL Principalele dificultăti care trebuie depăsite sunt legate de faptul că

datele experimentale disponibile sunt rare numărul de celule stem nu sunt măsurate și acuratețea

datelor este slabă Pentru a se realiză acest lucru sunt utilizați algoritmi pentru problemă celor

mai mici pătrateneliniară Comparacircnd evoluția dată de model cu datele experimentale estimările

numerice ale parametrilor care nu pot fi măsurate sunt derivate Astfel modelul matematic poate

fi validat Pentru aceste valori ale parametrilor se calculează stările de echilibru ale sistemului

Stabilitatea lor este analizată și interpretată din punct de vedere medical

Icircn articolul bdquoParameter estimation and sensitivity analysis for a mathematical model with time

delays of leukemiardquo ([192016]) se consideră un sistem de ecuații neliniare diferențiale de

icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre trei populații de celule concurente sănătoase

leucemice și celulele T anti-leucemie implicate icircn leucemia mieloida cronică (LMC) sub

tratament cu Imatinib Scopul acestei lucrări este de a stabili care dintre parametrii modelului

sunt cei mai semnificativi ca influența icircn succesul sau eșecul remisiei leucemiei sub tratament

folosind o analiză de sensitivitate a parametrilor modelului Scopul nostru este de a estima

valorile reale ale celor mai semnificativi parametri ai modelului care afectează evoluția LMC icircn

timpul tratamentului Imatinib cu ajutorul unor date experimentale Pentru acești parametri stările

de echilibru se calculează și stabilitatea lor este analizată și biologic interpretată

26

6 Obţinerea unor rezultate teoretice asupra unor ecuaţii cu derivate parţiale si a

incluziunilor diferenţiale

O direcție de cercetare teoretică din cadrul proiectului se referă la obținerea de rezultate

calitative pentru soluțiile incluziunilor diferențiale Icircn cadrul acestei tematicii se disting mai

multe componente

1 Rezultate de existența a soluțiilor monotone pentru o incluziune diferențială de ordinul al

doilea cu memorie avacircnd o perturbație de tip Caratheodory icircn cazul icircn care multifunctia

care definește incluziunea diferențială este superior semicontinua cu valori compacte și

conținută icircn subdiferentiala Frechet a unei funcții V -convexe de ordinul al doilea

2 Rezultate de existența de tip Filippov pentru diverse probleme la limită și probleme

Cauchy definite de diferite clase de incluziuni diferențiale fractionale fractionale

semiliniare Aceste rezultate au fost obținute pe de o parte folosind tehnici de punct fix

iar pe de altă parte utilizacircnd tehnică originală a lui Filippov

3 Condiții suficiențe de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

pentru o incluziune diferențială fracțională respectiv pentru o incluziune neliniară

4 Proprietăți topologice ale mulțimii soluțiilor pentru diverse clase de incluziuni

diferențiale Rezultatele obținute privesc icircn special conexiunea prin arce a mulțimii

soluțiilor și faptul că mulțimea selecțiilor corespunzătoare unei soluții formează o

mulțime retracta a spațiului funcțiilor integrabile

Toate rezultatele obținute au extins sau au ameliorat rezultate existente icircn literatură de

specialitate

Icircn lucrarea [12011] ldquoA note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusionrdquo s-a demonstrat existenta solutiilor monotone pentru o incluziune

diferentiala de ordinul al doilea cu memorie avand o perturbatie de tip Caratheodory icircn cazul icircn

care multifunctia care defineste incluziunea diferentiala este superior semicontinua cu valori

compacte si continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii V -convexe de ordinul al doilea

Acest rezultat este motivat de o lucrare recenta AG Ibrahim and FAladsani Monotone

solutions for nonconvex functional differential inclusion of second order with Caratheodory

perturbation Le Matematiche 65 2010 127-150 icircn care un rezultat similar este obtinut icircn cazul

icircn care functia V este presupusa convexa Rezultatul lui A Cernea relaxeaza ipoteza de

convexitate a functiei V care apare icircn lucrarea mai sus mentionata icircn sensul ca multifunctia este

presupusa a fi continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii -convexe de ordinul al doilea

Cum multimea functiilor convexe este continuta strict icircn multimea functiilor -convexe de

ordinul al doilea rezultatul generalizeaza rezultatul citat anterior

Articolul [32012] ldquoOn the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusionsrdquo stabileste cateva teoreme de existenta de tip Filippov pentru solutiile

incluziunilor diferentiale semiliniare fractionale ce implica derivata fractional a lui Caputo icircn

spatii Banach

Icircn lucrarea [82012] ldquoA note on the existence of solutions for some boundary value problems of

fractional differential inclusionsrdquo se studiaza existenta solutiilor incluziunilor diferentiale

27

fractionale de ordin q cu 1 lt q le 2 cu familii de conditii la frontiera inchise sau mixte Se

stabilesc rezultatele de existenta de tip Filippov icircn cazul hartilor ldquoset-valuedrdquo nonconvexe

Lucrarea [92012] ldquoOn controllability for fractional differential Inclusionrdquo analizeaza o

incluziune diferentiala fractionala icircn care e folosita derivata fractionala a lui Caputo Se obtine

astfel o conditie suficienta pentru controlabilitatea h-locala de-a lungul unei traiectorii de

referinta Pentru a ajunge la acest rezultat se utilizeaza liniarizari convexe ale incluziunii

diferentiale fractionale

Lucrarea [52013] ldquoOn the solution set of a fractional differential inclusionrdquo analizeaza o

problema Cauchy pentru o incluziune diferențială fracțională de ordin α (1 2] care implică o

hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De

asemenea se demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei

considerate este considerat o multime retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Lucrarea [62013] ldquoSome Remarks on a Multi Point Boundary Value Problem for a Fractional

Order Differential Inclusionrdquo se studiaza o problema la limita cu mai multe valori pentru o

incluziune fracțională diferențială care implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Se stabileste o

conditie de existență de tip Filippov și se demonstreaza conectivitatea arcelor pentru multimea

soluțiilor problemei luate icircn considerare

Icircn lucrarea [72013] ldquoFilippov lemma for a certain differential inclusion of fourth orderrdquo se

consideră o problemă la limită pentru o incluziune diferentiala nonconvexa de ordinul patru și

se stabilesc cateva rezultate de existentă de tip Filippov pentru această problemă

Icircn lucrarea [82014] ldquoA topological property of solution sets of semilinear differential

inclusionsrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferențială semiliniară care

implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă și se demonstreaza că multimea selecțiilor

corespunzătoare soluțiilor problemei considerate este o multime retracta a spațiul funcțiilor

integrabile pe un interval nelimitat Un rezultat similar este prevăzut pentru o clasă de incluziuni

diferențiale de ordinul al doilea

Icircn lucrarea [172013] ldquoOn the solutions for a class of nonlinear differential inclusionsrdquo se

consideră o incluziune diferențială neliniară și se demonstrează că multimea accesibilă unei

anumite incluziuni variațtionale este un con derivat icircn sensul Hestenes fata de mulțimea

accesibilă corespunzatoare incluziunii diferențiale inițiale Acest rezultat permite să se obțină o

condiție sufficientă de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

Icircn lucrarea [182013][112014] ldquoOn the existence of solutions for a nonlinear differential

inclusionrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferentială neliniară icircn spații

Banach separabile și nonseparabile care satisfac condiții de tip Filippov și se obțin mai multe

rezultate de existență

Icircn lucrarea [192013] ldquoOn controllability for a nonlinear differential inclusionrdquo se consideră o

includere diferențială neliniară și se obțin condiții suffciente pentru o controlabilitate h-locală

de-a lungul unei traiectorii de referință Pentru a obține acest rezultat se folosesc linearizari

convexe ale incluziunii diferentiale neliniare Mai precis se arată că incluziunea diferențială

neliniară este h-local controlabilă icircn jurul unei soluții z dacă o anumită incluziune liniarizată este

λ-local controlabilă icircn jurul soluției nule pentru fiecare λ δh(z(T)) icircn care δh denotă Jacobianul

generalizat Clarke al functiei Lipschitz locale h

28

Lucrarea [52014] ldquoOn a fractional integro-differential inclusionrdquo analizeaza o problema Cauchy

pentru o incluziune integro-diferențială de ordin α (1 2] care implică o hartă cu valori multimi

nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De asemenea se

demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei considerate este o

retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Icircn lucrarea [102014] ldquoOn the existence of solutions for a Fredholm-type integral inclusionrdquo se

considera o incluziune integrala de tipul Fredholm si se obtin mai multe rezultate de existenta

prin utilizarea unor teoreme de punct fix adecvate

Icircn lucrarea [92014] ldquoOn controllability for Sturm-Liouville type differential inclusionsrdquo se

considera o incluziune diferentiala de ordinul doi si se obtin conditii suficiente pentru o

controlabilitate h-locala de-a lungul traiectoriei de referinta

Icircn articolul [202014] ldquoSome topological properties of the solution set of a fractional integro-

differential inclusionrdquose studiaza incluziuni fractionale integro-diferentiale de

forma unde

este o derivata fractionala de tip Caputo este o hartă ldquoset-valuedrdquo si

este un operator neliniar integral Volterra

cu o functie data Se demonstreaza conexiunea prin arce a

multimii solutiilor cind harta set-value este Lipschitz icircn a doua si a treia variabila Mai mult icircn

asemenea conditii se stabileste o proprietate topologica mai generala asupra multimii de solutii

Icircn lucrarea [182014][142015] ldquoNoncontrollability for the Colemann-Gurtin model in several

dimensionsrdquo se demonstreaza ca pentru orice nucleu neted modelul corespunzator Colemann-

Gurtin icircn mai multe dimensiuni spatiale nu poate fi controlat la 0

Articolul [12015] ldquoFilippov Lemma for A Class of Hadamard-Type Fractional Differential

Inclusionsldquo studiază o clasă de incluziuni fracţionale integro-diferenţiale cu condiţii pe frontieră

integrale şi stabileşte un rezultat de existenţă icircn cazul unei hărţi cu valori mulţimi convexe

Icircn lucrarea [22015] Continuous Selections of Solution Sets of Fractional Integro-Differential

Inclusions autorul folosind rezultatele Bressan-Colombo cu privire la existenţa unor selecţii

continue de multifunctii semicontinue inferior cu valori decompozabile demonstrează o versiune

continuă a teoremei Filippov pentru o incluziune integro-diferenţial fracţională care implică

derivată fracţională a lui Caputo Acest rezultat permite obţinerea unei selecţii continue a soluţiei

mulţime a problemei icircn cauză

Icircn articolul [32015] ldquoOn the Solutions of Some Semilinear IntegrondashDifferential Inclusionsrdquo

autorul consideră problemele Cauchy asociate incluziunilor integro-diferenţiale de ordinul icircntacirci

şi doi semiliniare icircn spaţii Banach separabile şi stabileşte cicircteva rezultate de existenţa Filippov

Scopul posterului [222015] ldquoControllability for the vibrating string equation with Neumann

boundary conditionsrdquo este studiul controlabilităţii pentru o problema mixtă Neumann pentru

coardă vibranta şi articolul [162015] ldquoControllability for the Mixed Neumann Problem for the

Vibrating String Regularity Resultsrdquo prezintă două rezultate de regularitate care sunt importante

icircn studiul controlabilităţii acestei probleme Neumann pentru coarda vibrantă

29

Icircn articolul ldquoOn the existence of solutions for a nonconvex hyperbolic differential inclusion of

third orderrdquo ([42016]) sunt stabilite cicircteva teoreme de existența de tip Filippov pentru soluțiile

la o problemă Darboux asociată cu o incluziune diferențială hiperbolică de ordinul trei

Ecuațiile diferențiale cu maximum s-au dovedit a fi instrumente puternice icircn modelarea multor

probleme fizice sisteme cu reglare automată probleme din teoria controlului care corespund

unei deviații maximale a cantitătii reglate etc

Icircn lucrarea Existence results for differential inclusions with maxima ([142016]) se studiază o

problemă la limită asociată unei incluziunei diferentiale de ordinul doi cu maximum Mai multe

rezultate ale existenței sunt obținute prin utilizarea unor teoreme adecvate de punct fix atunci

cacircnd partea dreaptă are valori convexe sau non convexe

7 Studiul unor modele matematice noi Contributii in domeniul sintezei controlului

optimal

Lucrarea [72012] ldquoAnalysis of the dynamics of a delay system modeling a longitudinal flightrdquo

se concentreaza pe studiul oscilatiilor induse de pilot (PIO) intr-un zbor longitudinal Fenomenul

PIO este rezultatul interactiunii dintre miscarea avionului si pilot PIO sunt deseori prezente icircn

conditiile finalului de zbor Utilizand teoria calitativa a ecuatiilor diferentiale cu intarziere este

considerat un model conventional cu intarziere icircn timp si este analizata stabilitatea punctului de

echilibru Se arata ca apare un ciclu limita printr-o bifurcatie Hopf

Un lucrarea [32013] ldquoNew stabilization and tracking control laws for electrohydraulic

servomechanismsrdquo sunt prezentate unele legi de control neliniare pentru un model matematic de

ordinul cinci reprezentativ pentru un servomecanism electrohidraulic (EHS) Intrinsec modelul

matematic EHS are mai multe neajunsuri caz critic pentru stabilitate ldquorelative degree defectrdquo și

comutație (ldquoswitchingrdquo) de tip neliniaritate neneteda Icircn primul racircnd sinteza controlului este

abordată icircn cadrul așa numitei forme canonice Malkin pentru un caz critic icircn teoria stabilitătii

din perspectivă celor două paradigme că problemă de reglare sau de stabilizare și că problemă

de urmărire Icircn prima parte a lucrării problemă de stabilizare este rezolvată și o lege de control

de stabilizare de tip geometric este proiectată și apoi ilustrată prin simulări numerice Icircn

continuare soluția controlului de stabilizare este extinsă că și control geometric pentru problemă

de urmărire la un EHS dar avacircnd icircn vedere dificultatea extremă a problemei soluția propusă

functionează doar că o ipoteză bine confirmată de simulări numerice Icircn acest context a fost

stabilită importantă răspunsului dinamic al servovalvei electrohidraulice definită Icircn timp

constant pentru a asigură o robustețe parametrică rezonabilă a legii de control Icircn afară de

abordarea de control geometric problemă de urmărire la un EHS a fost rezolvată prin utilizarea

sintezei ldquobackstepping ldquo de asemenea validată prin simulări numerice

Icircn lucrarea [42013] ldquoNew Results on the Problem of the Stabilization of Equilibria for Models of

Electrohydraulic Servoactuatorsrdquo sinteza de control pentru servomecanisme electrohidraulice

(EHSA) este realizată folosind elemente de teoria controlului geometric Bazata pe o teoremă de

tip Malkin pentru sisteme cu comutare de ecuații diferențiale ordinare existența feedback-ul de

stabilizare a controlului este demonstrata icircn cazul specific al EHSAs atunci cacircnd gradul relativ

30

al sistemului de control neliniar este cu o unitate mai mic decacirct ordinul a sistemului

Demonstratia are la baza transformările de coordonate care aduc sistemul la o formă canonică

Lucrarea [202013] ldquoNicholsonrsquos blowflies equation and a delay independent Aizerman

problemrdquo se ocupa de ecuația Nicholson care descrie dinamica populației interesanta deoarece

acesta este un exemplu simplu de ecuații cu icircntacircrziere icircn care icircntacircrzierea apare icircn mod natural icircn

model ca o consecință a fenomenului (aici biologic) Rezultatul principal al lucrării este

răspunsul pozitiv la conjectura asociată Aizerman independenta de icircntacircrziere

Icircn lucrarea [212013] ldquoStability and Control of Systems with Propagation Phenomenardquo se

analizeaza controlul sistemelor cu parametrii distribuiti icircn dimensiune unu Modelul matematic

este dat de probleme inițiale mixte la limita pentru ecuații hiperbolice cu derivate parțiale icircn două

dimensiuni Controlul este efectuat lafrontieră fiind descris de ecuații diferențial ordinare pentru

dinamicacomenzilor Două sunt problemele standard pentru astfel de sisteme icircn special icircn cazul

neliniar problema este bine pusă icircn sensul lui Hadamard (existenta unicitate si dependenta

continuă de date ) și stabilitatea starilor de echilibru - o proprietate orientata pe control Icircn timp

ce sinteza feedbackului de control poate fi realizata la nivel formal validarea modelului rezultat

cu buclă icircnchisă precum și stabilitate lui trebuie să fie analizate cu rigoarea matematică

necesara ceruta de teoria ecuatiilor cu derivate partiale Se arată cum abordări diferite cunoscute

din fundamentele ecuatiilor cu derivate partiale pot fi folosite pentru a obține proprietățile

necesare

Lucrarea Feedback control for the nuclear reactors ([52016]) consideră modelul standard de

reactor nuclear cu dinamica zonei active pointwise impreună cu dinamica circuitelor exterioare

ale reactorului icircn versiunea linearizata Sunt prezentate cacircteva funcții Lyapunov și teoremele de

stabilitate corespunzătoare Aceste funcții Lyapunov pot fi utilizate icircn sintetiza controlerelor de

feedback pentru alimentarea reactorului Două cazuri-funcția Lyapunov de control și controlul icircn

modul de alunecare-sunt luate icircn considerare Se arată că aceleași funcții Lyapunov utilizate icircn

sinteză pot fi utilizate pentru a obține stabilitatea icircn buclă inchisă reactor-controler

Metoda de integrare de-a lungul caracteristicilor s-a dovedit a fi destul de fructuoasă pentru

analiza calitativă a sistemelor fizice și inginerești descrise de clase mari de ecuatii cu derivate

partiale de tip hiperbolic icircn planul (timp și o dimensiune spațială) cu caracteristici reale

Icircn lucrarea On functional differential equations associated to controlled structures with

propagation [62016] este prezentată o trecere icircn revistă a acestor modele conform abordării

menționate mai sus Mentionam modelele care descriu fenomene de transport (de exemplu

reactoare cu combustibil nuclear și reactoarele tubulare ale biotehnologiei) și a fenomenelor de

propagare (de exemplu linii electrice de transmisie cum ar fi waveguides sau apa abur și

conducte de gaz) Icircn primul caz (fenomene de transport) există o singură undă inainte

(progresivă) datorită faptului că există o singură familie de caracteristici care sunt icircn creștere Icircn

al doilea caz (icircnmulțire) trebuie combinate ambele unde icircnainte (progresive) și icircnapoi

(reflectate) Icircn cazul neliniar sistemele cu legi de conservare aparțin ambelor categorii Integrarea

de-a lungul caracteristicilor permite asocierea unor sisteme de ecuații (diferențiale) funcționale

corespondența dintre soluțiile cele două obiecte matematice este injectiva (problema valorii

limită pentru ecuațiile diferențiale parțiale și ecuațiile funcționale) Icircn acest fel soluțiile clasice

continue și discontinue pot fi analizate din punct de vedere al condiţiilor de problemă corect pusă

icircn sens Hadamard existența unor mulţimi invariante și stabilitateDiferitele ecuații funcționale

31

astfel introduse sunt obiecte matematice interesante ele icircnsele cum ar fi ecuațiile neutre

diferențiale funcționale care apar icircn propagarea undelor

Lucrarea ldquoStability analysis for a delay differential equations model of a hydraulic turbine speed

governorldquo ([172016]) icircși propune să modeleze comportamentul dinamic al unui regulator de

viteză pentru o turbină hidraulică cu ajutorul unui model matematic asociat Modelul matematic

neliniar nou introdus este format dintr-un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere (DDE) și va

fi comparat cu unele deja existente care utilizează ecuații diferențiale ordinare (ODE) Un nou tip

de neliniaritate este introdus prin icircntacircrzierea icircn timp Icircntacircrzierile pot caracteriza diferite condiții

de funcționare ale regulatorului de viteză De exemplu se poate icircntacircmpla ca deplasarea suveică a

amplificatorului hidraulic să fie blocată datorită impurităților de ulei din sistemul de alimentare

cu ulei și astfel amplificatorul hidraulic are o icircntacircrziere de timp Este realizata analiza stabilităţii

echilibrelor modelului pentru sistemul de control hidraulic Simulările numerice sunt prezentate

pentru a ilustra caracteristicile noului model icircn comparație cu cel clasic

8 Alte modele biologice

Icircn lucrarea [112015] Mathematical model describing the thyroids-pituitary axis with

distributed time delays icircn hormone transportation se prezintă un model matematic care descrie

axa hipotalamus-hipofiză-tiroidă icircn boală autoimună tiroiditei (Hashimoto) Deoarece există o

separare spaţială icircntre tiroidă şi hipofiză icircn corp este nevoie de timp pentru transportul de

tiotropina şi tiroxină icircntre aceste glande Astfel icircn model icircntacircrzierile de timp distribuite sunt

considerate ca fiind atacirct nuclee slabe cacirct şi Dirac Modelul cu icircntacircrziere este analizat icircn ceea ce

priveşte comportamentul de stabilitate şi apariţia bifurcaţiilor Ultima parte conţine unele

simulări numerice pentru a ilustra eficacitatea rezultatelor şi concluziilor autorilor

Icircn prezentarea [212015] Hopf bifurcation analysis for the model of the hypothalamic-pituitary-

adrenal axis with distributed time delay autorii analizează modelul matematic al axei

hipotalamus-hipofiză-glanda suprarenală Deoarece există o separare spaţială icircntre creier unde

sunt situate hipotalamusului şi hipofiza şi rinichi unde sunt situate glandele suprarenale este

nevoie de timp pentru transportul de hormoni icircntre glande Astfel icircntacircrzierile de timp distribuite

sunt considerate icircn model ca nuclee slabe şi Dirac Modelul descris de un sistem de ecuații

diferențiale neliniar cu icircntacircrziere distribuită este analizat icircn ceea ce priveşte comportamentul la

stabilitate şi bifurcare Mai mult decacirct atacirct este simulat şi comportamentul modelului cu ecuații

diferențiale fracţionale

Icircn lucrarea ldquoStability of a systemic degeneration model in schizophrenia with memoryrdquo

([132016]) este analizat un model matematic de degenerare sistemică icircn schizofrenie icircn cazul icircn

care se introduce intacircrzierea icircn timp distribuită Se consideră ambele tipuri de nuclee slab și

Dirac Modelul descris de un sistem differential neliniar este analizat icircn ceea ce privește

comportamentul de stabilitate și bifurcațiile Ultima parte conține unele simulări numerice

pentru a ilustra calitatea rezultatelor Mai mult comportamentul modelului fracțional este

evaluat

Lucrarea ldquoThe stability analysis of a hypothalamic pituitary adrenal axis model with inclusion of

the glucocorticoid receptor and memoryrdquo ([182016]) analizează un model al axului hipotalamo-

hipofizo-suprarenalian (HPA) care include receptorul glucocorticoid icircn glanda pituitară Din

32

cauza separării spațiale dintre hipotalamus glandă pituitară și glandele suprarenalese icircntroduc

icircntacircrzieri distribuite Existența punctului de echilibru pozitiv este dovedită și este realizată o

analiză de stabilitate locală cu mai multe tipuri de nuclee de icircntacircrziere De asemenea modelul

fracțional este luată icircn considerare Ultima parte conține unele simulări numerice pentru a ilustra

eficacitatea descoperirile noastre teoretice

6 Seminarul interdisciplinar de modelare matematica și biologie moleculara icircn domeniul

leucemiilor

Icircn cadrul proiectului s-a desfăşurat un seminar ştiinţific de cercetare icircn cadrul căruia membrii

echipei de cercetare au prezentat rezultatele cercetărilor proprii şi rezultate recente din literatura

de specialitate legate de tematica proiectului urmărindu-se şi crearea unei echipe

interdisciplinare care să permită realizarea obiectivelor proiectului Seminarul interdisciplinar de

modelare matematică şi biologie moleculară icircn domeniul leucemiilor s-a desfăşurat pe toată

durata proiectului la Institutul Clinic Fundeni Departamentul de Hematologie şi Transplant

Medular si la Politehnica Bucuresti Icircn cadrul seminarului icircn perioada octombrie 2011-octombrie

2016 au fost abordate următoarele tematici (lista detaliată a prezentărilor se află icircn Anexa 2)

Aspecte biologice și medicale Celulă stemndashconcept general Celulă stem hematopoietica

Hematopoieză normală Hematopoieză leucemica Leucemia Mieloida Cronică ndash model de

studiu Diviziunea asimetrică Un model recent de hematopoieză Acțiunea sistemului

imunitar suport biologic Principiile biologice ale acțiunii sistemului imunitar Mecanismele

interacțiunii dintre sistemul imunitar și celule leucemice Mecanismele interacțiunii dintre

sistemul imunitar și celulele leucemice Influența tratamentului inclusiv asupra sistemului

imunitar

Aspecte legate de modelarea matematică Ecuații diferențiale cu icircntacircrziere și modelarea

matematică a procesului de hematopoieză Modelarea tratamentului icircn LMC Tratamentului

leucemiilor și modelarea rezistenței Legea Goldie-Coldman Farmacokineza icircn

administrarea Imatinib Un model de tratament cu control optimal Modelarea matematică a

celulelor T icircn leucemii Model cu feedback pentru interacția sistem imunitar ndash leucemii

Modele ale competiției dintre specii Un model matematic al competiției pentru spațiu

dintre celulele sănătoase și cele bolnave icircn compartimentul celulelor stem Valorile

parametrilor pentru un model care ia icircn considerare acțiunea sistemului imunitar icircn

leucemii Rolul anumitor parametri ai modelelor de dinamică celulară pentru existența unor

bifurcații și stabilitatea ciclurilor limită Algoritmi și metode numerice pentru studiul

stabilitătii echilibrelor icircn sistemele cu icircnticircrzieri multipleModele noi care integrează acțiunea

sistemului imunitar icircn leucemii competiția dintre celule sănătoase și cele bolnave (stem și

mature) și influența tratamentului Rolul anumitor parametri icircn stabilitatea echilibrelor

sistemelor dezvoltate

Datele experimentale disponibile Corelarea datelor de expresie a genei BCR-ABL cu tabloul

clinic al pacienților Rezultate ale tratamentului leucemiilor și modelarea rezistenței la

tratament Actualizarea bazei de date CML cu date clinice și determinări ale expresiei

genice a BCR-ABL cu evoluția pacienților icircn anul 2015 Procesarea datelor din bază de date

pentru estimarea parametrilor modelelor Studiul comparativ al expresiei genice icircn leucemii

33

și hematopoieză normală Evaluarea și interpretarea datelor de expresie genica și observații

Procesarea datelor din baza de date CML și interpretarea rezultatelor

6 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie d baza de

date icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei

cronice sau acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări

genomice

Baza de date pentru LMC (Leucemie Mieloidă Cronică) de la Departamentul de Hematologie şi

Transplant Medular Institutul Clinic Fundeni conţine peste 1580 de probe (măsurători ale

nivelului de expresie al BCR-ABL şi date clinice) de la pacienţi trataţi icircn perioada 2007-2015

Mai jos sunt cacircteva statistici despre evoluţia şi structura informaţiilor conţinute icircn această baza

de date

bull 828 (2013) -gt 1580 de probe

bull 141 (2013) -gt 314 pacienți monitorizați de diagnostic

bull 413 (2013) -gt 675 pacienți cu cel puțin o proba

bull 60 (2013) -gt 148 de pacienți cu cel puțIcircn trei probe

bull 39 (2013) -gt 109 pacienți cu cel puțin patru probe

bull 27 (2013) -gt 87 de pacienti cu cel puțin cinci probe

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib 218

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib (concentrație constantă) 136

bull Numărul de pacienți tratați cu același medicament și aceeași concentrație 176

bull Numarul de pacienti la care s-a schimbat medicamentul și sau de concentrare 499

Datele din această baza de date vor fi folosite pentru a calibra parametrii modelelor matematice

dezvoltate Pentru a atinge acest obiectiv am selectat 52 de pacienţi care au fost urmăriţi de la

diagnostic fără transplant şi care au icircnregistrate cel puţin patru probe Caracteristicile acestor

pacienţi sunt prezentate icircn tabelele 1 şi 2 şi icircn figurile 9 si 10

Tabela 1 Caracteristicile celor 52 pacienţi selectaţi

Parameter Value

Number of selected patiens 52

Median age (range) 45(14-71)

Median WBC x 10^9L (range) 2211(286-53900)

Median platelets x 10^9L (range) 30139(3800-

350000) Median BCR_ABLABL (range) 472(000-10000)

Median hemoglobIcircn gdL (range) 1254(720-1690)

Number of patients () with

mutations

11(2115)

Number of patients () with b2a2

transcript

21(4038)

Number of patients () with b3a2

transcript

28(5385)

Number of patients () with b2a2 amp

b3b2 transcript

2(385)

34

Tabela 2 Structura grupului de pacienţi selectaţi după Răspunsul Molecular Major la

tratament (Major Molecular Response - Ratio of BCR-ABL to ABLlt=01)

Parameter Value

MMR lt 6

(months)

MMR gt 6

and lt 12

(months)

MMRgt12

(months)

Number of

selected patients 52 16 15 16

Median age

(range) 45(14-71) 43(22-71) 44(14-66) 47(25-67)

Median WBC x

10^9L (range)

2211(286-

53900) 17(3-151) 24(3-250) 20(3-275)

Median platelets

x 10^9L (range)

30139(3800-

350000)

47872(15900-

350000)

21204(3800-

83700)

24311(4700-

173300)

Median

BCR_ABLABL

(range)

472(000-

10000) 4(0-70) 5(0-61) 4(0-100)

Median

hemoglobin gdL

(range)

1254(720-

1690) 13(10-17) 12(8-15) 12(9-15)

Median

hematocrit

(range)

3724(2190-

4790) 39(31-48) 36(26-44) 36(27-45)

Number of

patients () with

utations

11(2115) 3(577) 2(385) 6(1154)

Number of

patients () with

b2a2 transcript

21(4038) 7(1346) 6(1154) 7(1346)

Number of

patients () with

b3a2 transcript

28(5385) 8(1538) 8(1538) 9(1731)

35

Figure 9 Răspunsul Molecular Major pentru cei 52 de pacienţi selectaţi

Figura 10 Un exemplu de evoluție a numărului de leucocite și a BCR-ABL pentru un pacient cu

MMR icircnainte de 6 luni

Au fost făcute icircncercări pentru a valida modelele şi pentru estimarea parametrilor folosind datele

experimentale Rezolvarea acestei probleme este dificilă deoarece există o serie de aspecte cum

ar fi

bull Datele experimentale disponibile sunt extrem de rare (măsurătorile sunt la mai mult de 3

luni şi simulările de modele sunt la nivel de zi)

bull Nu există măsurători icircn baza de date pentru numărul de celule stem

bull Nu sunt măsurate populaţiile de celulele canceroase pentru determinarea lor indirectă se

poate folosi procentul BCR-ABLABL care este măsurat

36

Datele disponibile icircn baza de date LMC care pot fi utilizate pentru a estima parametrii modelul

nostru sunt

bull BCR-ABL ABL ()

bull Numărul total de leucocite din sacircnge

Rezultatele preliminare sunt icircncurajatoare şi ne-am propus icircn viitor aplicarea unor metode

numerice pentru potrivirea parametrilor cei mai semnificativi ai modelului cu datele observate

7 Creşterea competenţei profesionale a tinerilor cercetători

Participarea la Scoala de vara a doctorandei Sorina Ghica cu tema ldquoModeacutelisation en

dynamique des populations et Eacutevolution organizata de CMAP Eacutecole Polytechnique INRIA

Lyon Scoala de vara s-a desfasurat la Londe les Maures Franta icircn perioada 6-14 Septembre

2012 si s-a adresat tinerilor cercetatori interesati de modelarea matematica modele deterministe

si probabiliste

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la modulul Modeling and estimation for

control din cadrul International Graduate School on Control 2013 Modulul a fost organizat de

European Embedded Control Institute la Universitatea din LrsquoAquila Italia și a fost susținut de

prof Emmanuel Witrant de la Universitatea rdquoJoseph Fourierrdquo GIPSA-lab Grenoble France

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta la National Genetics Reference Laboratory-

Wessex Salsbury Anglia privind noi teste genetice si diagnosticarea leucemiilor

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la un stagiu de cercetare la Politehnica din

Torino Torino Italia icircn perioada 04-13092014

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta privind noi teste genetice si diagnosticarea

leucemiilor Imperial College London Laboratorul de Biologie Moleculara icircn perioada

25092014-04102014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un stagiu de cercetare stiintifica icircn domeniul

metodelor numerice pentru sisteme de ecuații diferențiale cu intirziere Universitatea Claude

Bernard Lyon icircn perioada 2408-24092014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un curs de specializare icircn ecuații diferențiale cu

intirziere - Graduate Course in Delay Differential Equations Unversity of Vaxjo Vaxjo Suedia

icircn perioada 05-12102014

Alexandru Negrescu şi-a susţinut teza de doctorat Controllability study for heat memory type

equations icircn septembrie 2015

Doctoranda Irina Badralexi a participat la seminarul Dynamics of Multi-Level Systems ţinut la

Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems Dresda Germania icircn perioada

31052015-18062015 şi la colocviul THE FIRST ROMANIAN - TURKISH MATHEMATICS

COLLOQUIUM ţinut la Universitatea Ovidius Constanţa icircn perioada 14-18102015

Irina Badralexi şi-a susţinut teza de doctorat OSCILLATORY SOLUTIONS FOR DELAY

DIFFERENTIAL EQUATIONS WITH APPLICATIONS IcircN BIOLOGY (SOLUŢII

37

OSCILATORII PENTRU ECUAŢII DIFERENŢIALE CU IcircNTAcircRZIERE CU APLICAŢII IcircN

BIOLOGIE) icircn 15 septembrie 2016

Tinerii cercetători doctoranzi au participat la o serie de conferințe științifice sustinuți financiar

din fondurile proiectului după cum urmează

Sorina Ghica SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

Irina Badralexi CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi RomaniaXIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques

Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi Romania EMERGING TRENDS IN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

AlexandruNegrescu CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest RomaniaThe Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi Romania

Ana-Maria BordeiMathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA

2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

11

Figura 5 Evoluția celulelor sănătoase și leucemice cacircnd un tratament constant este aplicat

Figura 6 Influenta tratamentului icircn doua cazuri diferite de manifestare a bolii

Icircn articolul [62012] ldquoStability and bifurcation in a model for the dynamics of stem-like cells in

leukemia under treatmentrdquo este introdus un nou model matematic pentru dinamica celulelor

leucemice sub tratament Pentru model sunt utilizate ecuațiile diferențiale cu icircntacircrziere de tipul

Makey-Glass incorporacircnd icircn același timp și legea Goldie-Coldman Deoarece rezistența la

tratament este propagată de către celule ce au capacitatea de auto-reicircnnoire se studiază o

populație de celule de tip stem Sunt găsite stările de echilibru și este investigată stabilitatea

acestora

Icircn lucrarea [122012][72014] ldquoStability analysis of equilibria in a delay differential equations

model of CML including asymmetric division and treatmentrdquo este considerat un sistem de

ecuații diferențiale doi-dimensional cu două icircntacircrzieri ce modelează dinamica celulelor de tip

stem și a celulelor albe sangvine icircn Leucemia Cronică Mieloida sub tratament Se investigheaza

stabilitatea punctelor de echilibru și este demonstrată apariția soluțiilor periodice sub formă

ciclurilor limită că rezultat al unei bifurcații Hopf Modelul consideră toate cele trei tipuri de

diviziune a celulelor stem (diviziune asimetrică reicircnnoire simetrică și diferențiere simetrică) iar

rezistența la tratament este considerată prin intermediul legii Goldie-Coldman

Icircn articolul [12013] ldquoStability analysis in a model for stem-like hematopoietic cells dynamics in

leukemia under treatmentrdquo se studiază o ecuație diferențială cu icircntacircrziere icircn timp care modelează

evoluția unei leucemii sub tratament Modelul ia icircn considerare toate cele 3 tipuri de diviziune ce

pot apărea la celulele stem (diviziune asimetrică diferențiere simetrică și autoreinnoire

simetrică) iar efectul rezistenței la medicament este luat icircn considerare prin intermediul legii

Goldie-Coldman Se investigheaza stabilitatea punctelor de echilibru și existența bifurcațiilor

Hopf

12

Icircn prezentarea [142012] ldquoStability analysis of equilibria in a delay differential equations model

of hematopoiesis including asymmetric divisionrdquo sunt luate icircn considerare două linii de celule

hematopoietice celule de tip stem (inclusiv progenitori) și celule mature de tip leucocite

Celulele de tip stem se caracterizează prin capacitatea de auto-reicircnnoire și de diferențiere Acest

lucru poate fi un proces simetric cacircnd ambele celule fiice merg pe calea de diferențiere sau unul

asimetric cicircnd o singură celulă revine icircn compartimentul celulor stem iar cealaltă merge pe

calea de diferențiere angajată Modelul urmează liniile din articolele lui Mackey cu diferența

notabilă că ia icircn considerare cele trei tipuri de diviziune a celulelor stem Evoluția celulelor este

analizată și este investigată apariția bifurcațiilor Hopf

Icircn lucrarea [82013][12014] ldquoExistence and stability of limit cycles in a two-delays model of

hematopoiesis including asymmetric divisionrdquo este considerat un model al hematopoiezei cu

doua ecuații diferențiale cu două icircntacircrzieri care descrie dinamica celulelor de tip stem și a celulor

albe din sacircnge Se studiaza stabilitatea echilibrelor și apariția unor soluții periodice de tip ciclu

limită ca rezultat al unei bifurcații Hopf icircn anumite condiții Toate cele trei tipuri de diviziunea

celulelor stem (diviziunea asimetrică reicircnnoirea simetrică și diferențierea simetrică) sunt

prezente icircn model

Icircn lucrarea [32014] ldquoA study on stability and medical implicațions for a complex delay model

for CML with cell competition and treatmentrdquo se studiaza un model matematic complex care

descrie dinamica populației de celule leucemice și normale (de tip stem și mature) icircn leucemia

mieloida cronica (LMC) Acest model este un sistem de ecuații diferențiale de icircntacircrziere care

icircncorporează trei tipuri de diviziune celulara Icircn model este luata icircn considerare competiția icircntre

populațiile normale si canceroase care interactioneaza intr-un compartiment comun Se

caracterizează stările de echilibru ale sistemului iar rezultatele simularilor numerice sunt

interpretate din punct de vedere medical

Icircn lucrarea [112013] ldquoHopf bifurcations in a model of leokopoiesis including asymmetric

divisionrdquo este luat icircn considerare un model cu ecuații diferențiale cu icircnticircrziere de tip Mackey ce

descrie evoluția populatiei de celule albe din sacircnge Ecuația ce descrie dinamica

compartimentului celulelor stem este modificată pentru a lua icircn considerare toate posibilitățile de

diviziune ale celulelor stem Este analizată stabilitatea punctelor de echilibru și se dovedește

existenta unor bifurcații Hopf icircn anumite condiții Se determină coeficientul Lyapunov precum și

alți parametri care descriu ciclul limită Aceste formule impreună cu simulări numerice sunt

folosite pentru a demonstra influența pe care procentul de diviziune asimetrică o are asupra

stabilitătii și asupra perioadei ciclului limită

Icircn prezentarea [132013] ldquoStability and Hopf bifurcations for a delay model of CML with cell

competition and treatment in a modelrdquo se studiaza un model matematic complex care descrie

dinamica populației de celule leucemice și normale (de tip stem și diferențiate) icircn leucemia

mieloida cronica (LMC) Acest model este un sistem de ecuații diferențiale cu intirziere care

icircncorporează trei tipuri de diviziune celulară si competiția icircntre populațiile normale si canceroase

Icircn compartimentele comune pentru ambele tipuri de celule Se caracterizează anumite stari de

echilibru ale sistemului și se analizeaza apariția bifurcatiilor Hopf icircn aceste conditii Rezultatele

numerice sunt discutate din perspectiva interpretarii lor medicale

Icircn lucrarea [42012] ldquoA delay differential equations mathematical model for the immune

response in leukemiardquo se dezvolta un model matematic pentru studiul dinamicii Leucemiei

13

Cronice Mieloide Este luat icircn considerare procesul de diviziune asimetrică a celulelor de tip

stem si raspunsul sistemului imunitar la leucemie accentul cazand pe dinamica celulelor

citotoxice CD8+ Modelul poate fi utilizat pentru o mai buna intelegere a evolutiei bolii si pentru

dezvoltarea de noi strategii terapeutice

Lucrarea [132012] ldquoStability analysis of a feedback model for the immune system in leukemiardquo

porneste de la contributiile lui Kim et al (2009) Modelul nostru are scopul de a modela

răspunsul imun anti-leucemic icircn evoluția a două populații de celule leucemice celulele

leucemice de tip stem care se pot divide atacirct simetric cacirct si asimetric și celulele diferențiate pe

linia de leucocite Simularea modelului de leucemie mieloida cronica (LMC) fără a include

tratament sugerează că raspunsul anti-leucemie al celulelor T (implicacircnd atacirct celule CD4+ cacirct si

celule CD8 T) ar putea juca un rol important icircn dinamica de LMC pentru un timp

Icircn lucrarea [92013][22014] ldquoStability analysis of a feedback model for the action of the

immune system in leukemiardquo este cercetat un model matematic care cupleaza dinamica celulelor

stem si a leucocitelor mature icircn leucemie cu cea a sistemului imunitar Modelul este descris de

un sistem de șapte ecuații diferențiale cu icircntacircrziere cu șapte icircntacircrzieri Trei puncte de echilibru

E0 E1 E2 sunt evidențiate Stabilitatea și existența bifurcație Hopf pentru punctele de echilibru

sunt investigate Icircn analiza modelului rata de diviziune asimetrică și rata de diviziune simetrică

sunt foarte importante

Icircn prezentarea [102013] ldquoA feedback model for the immune response in leukemia considering

asymmetric division of stem-like cellsrdquo urmacircndu-se icircn linii generale modelul dezvoltat recent

icircntr-o serie de lucrări de Kim Lee și Levi se prezinta un nou model care are scopul de a descrie

racircspunsul imun anti-leucemic icircn raport cu evoluția a două populații de celule leucemice celule

de tip stem care sunt considerate a se divide atacirct simetric cacirct si asimetric și celule mature

diferențiate pe linia de leucocite Dinamica celulelor leucemice este descrisă de ecuații

diferențiale de icircntacircrziere la fel ca icircn articolele lui Mackey Icircntacircrzieri pot să apară și la evoluția

diferitelor tipuri de celule ale sistemului imunitar Alte diferențe notabile fata de modelele

existente se refera la modul icircn care efectul autocrină și de stimulare a celulelor T citotoxice de

celule T helper sunt incluse icircn model

Icircn prezentarea [122013][62015] ldquoModelling the immune response in leukemiardquo este investigat

un model matematic care imbina dinamica celulelor stem si a leucocitelor mature icircn leucemie cu

influenta sistemului imunitar Evoluția celulelor hematopoietice este modelată cu ecuații

diferențiale cu icircntacircrziere de tip Mackey cu diferența notabilă că toate tipurile de diviziune a

celulelor stem sunt incorporate Icircn sistem Pentru sistemul imunitar icircn afara unor ecuații de bază

introduse de către Kim Lee și Levy considerăm un raspuns imun antileucemic icircn model De

asemenea interacțiunile complexe dintre componentele sistemului imunitar cum ar fi efectul

autocrin stimularea celulelor T citotoxice de catre celulele T-helper și procesul regulator sunt

introduse icircntr-un mod diferit icircn comparatie cu alte modele Analiza de stabilitate a echilibrelor

modelului este completată de simulări numerice

Icircn prezentarea [152013] ldquoHopf bifurcations in models for blood cells evolution in leukemia

considering competition feedback action of the immune system and treatment este considerat

un model pentru evoluția populatiei de celulele stem și a populatiei de leucocite mature Un

sistem de două ecuații diferențiale de icircntacircrziere inițiat de către Mackey-Glass icircn 1977 este folosit

icircn mod tradițional dar cu diferența notabilă dată de luarea icircn considerare a diviziunii asimetrice

14

Analiza stabilitătii echilibrelor dezvăluie apariția unei bifurcatii Hopf Stabilitatea ciclurilor

limită este investigata folosind forme normale și calculul coeficientului de Lyapunov Se

analizează influența unui tratament cu doză constantă considerat icircn model asupra

comportamentului soluțiilor Cacircnd este introdusă acțiunea sistemului imunitar icircn model

complexitatea sistemului creste considerabil dimensiunea sistemului devine 7 și mai multe

funcții regulatorii sunt luate icircn considerare Analiza stabilității și existența de bifurcatii Hopf sunt

investigate icircn acest cadru Studiul teoretic este completat de simulări numerice

Icircn lucrarea [152014][92015] ldquoA model for competition between cell lines in leukemia under

treatmentrdquo se studiază un model cu patru ecuații diferențiale cu icircnticircrziere care ia icircn considerare

evoluția a patru populații celulare icircn leucemii tinindu-se cont și de influențele tratamentului

asupra diverselor tipuri de celule Astfel sunt luate icircn considerare două populații de celule stem și

celule progenitor care-și mai păstrează capacitatea de reinoire (sănătoase și bolnave) și două

populații de celule mature (sănătoase și bolnave) și cele trei tipuri de diviziune ale celulelor de

tip stem autoreinoire diviziune asimetrică și diferențiere Se consideră că tratamentul

influențează atacirct rata de proliferare cacirct și apoptoza celulelor de tip stem și mature Accentul se

pune icircn special pe stabilirea parametrilor relevanți pentru manifestările acute sau cronice ale

leucemiei și asupra diferitelor strategii de tratament (icircntreruperea tratamentului după obținerea

remisiei bolii schimbarea dozei de tratament)

Icircn lucrarea [172014] ldquoStability analysis of a complex time-delay system for leukemiardquo se

caracterizează punctele de echilibru și proprietățile lor de stabilitate pentru un sistem complex

neliniar de ecuații diferențiale cu multiple icircnticircrzieri pentru modelarea evoluției populațiilor

celulare icircn leucemie Icircn model este luată icircn considerare competiția pentru spațiu dintre celulele

sănătoase și cele bolnave precum și cele trei tipuri de diviziune celulară caracteristice celulelor

de tip stem Se ține cont de faptul că la celulele stem hematopoietice leucemice predominant este

procesul de reicircnnoire simetrică spre deosebire de celulele sănătoase la care este predominant

procesul de diviziune simetrică Rezultatele numerice și simulările modelului sunt discutate icircn

relație cu implicațiile clinice ale modelului propus

Icircn lucrarea [142014][82015] ldquoParameter analysis for a mathematical model of the immune

system in leukemiardquo pornindu-se de la un model care descrie dinamică celulară Icircn cazul

Leucemiei Mieloide Cronice (CML) luindu-se icircn considerare acțiunea diverselor linii celulare ale

sistemului imun se face analiza influenței parametrilor asupra evoluției CML Modelul constă

din șapte ecuații diferențiale cu șapte icircnticircrzieri Procesele fiziologice sunt modelate utilizindu-se

funcții de feedback adecvate variația parametrilor din aceste funcții influențicircnd evoluția bolii

CML Simulările numerice pun icircn evidență evoluția bolii icircn diverse situații și opțiunile de

tratament posibile

Icircn lucrarea [162014][102015] ldquoA complex model for the action of the immune system and the

competition between cell populations in leukemiardquo este descris un model complex ce descrie

răspunsul adaptiv al sistemului imunitar Icircn cazul leucemiei luindu-se icircn considerare și competiția

dintre populațiile celulare sănătoase și bolnave Modelul este descris de un sistem cu nouă ecuații

diferențiale cu icircnticircrzieri Intirzierile corespund duratei ciclului celular pentru diversele tipuri de

celule implicate Icircn acest model la estimarea parametrilor s-a ținut cont de de date clinice Este

luat icircn considerare și faptul că celulele leucemice de tip stem tind să se reinoiasca simetric spre

deosebire de celulele sănătoase de același tip care se divid predominant asimetric De asemenea

icircn sistem sunt luați icircn considerare o varietate de agenți ai sistemului imunitar incluzicircnd celule T

15

CD4+ celule T CD8+ Tregs APCs-uri naiumlve și effectoare Este analizată existența unor puncte

de echilibru și este investigată stabilitatea lor

Icircn lucrarea [192014] ldquoA model with competition between the cell lines and the action of the

immune system in leukemia under treatmentrdquo modelul de bază care ia icircn considerare competiția

dintre celulele sănătoase și bolnave de tip stem și măture este extins prin luarea icircn considerare a

influenței sistemului imunitar prin intermediul limfocitelor T Modelul care are cinci ecuații este

de tipul celui folosit de Mackey și colaboratorii săi dar cu notabilă diferență că ia icircn considerare

varietatea tipurilor de diviziune celulară caracteristică celulelor de tip stem competiția icircntre

populațiile celulare sănătoase și bolnave și influența tratamentului Tratamentul cu imatinib este

introdus icircn model cu efecte asupra apoptozei celulelor de tip stem pentru ambele linii celulare

sănătoase și bolnave precum și asupra apoptozei celulelor mature Rată proliferării celor două

tipuri de celule bolnave de tip stem și mature este influentată de asemenea de tratament Analiză

stabilitătii punctelor de echilibru și rezultatele simulărilor numerice pun icircn evidentă diverse

manifestări cronice și acute ale bolii

Lucrarea [52015] ldquoA Lyapunov-Krasovskii Functional for A Complex System of Delay-

Differetial Equationsldquo introduce un model complex care descrie concurenţa icircntre populaţiile de

celule sănătoase şi leucemice şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei leucemiei Sistemul

propus este alcătuit din cinci ecuaţii diferenţiale cu icircntacircrzieri pornindu-se de la o abordare de tip

Mackey-Glass Principalele rezultate ale acestei lucrări constau icircn determinarea unor condiţii

suficiente de stabilitate liniară pentru un punct de echilibru netrivial Aceste condiţii apar din

construcţia unei funcţionale Lyapunov-Krasovskii

Icircn lucrarea ldquoStability analysis of some equilibria icircn a time-delay model for cell dynamics icircn

leukemia including the action of the immune system [72015] se analizează proprietăţile de

stabilitate ale unui model complex neliniar de ecuații diferențiale cu cinci icircntacircrzieri care descrie

evoluţia populaţiilor de celule icircn leucemie Modelul include acţiunea sistemului imunitar şi ia icircn

considerare concurenţa pentru spaţiu dintre populaţiile de celule sănătoase şi leucemice Cele trei

tipuri de diviziune pe care o celulă stem le poate suferi diviziunea asimetrică de auto-reicircnnoirea

şi diferenţierea sunt de asemenea luate icircn considerare Rezultatele numerice şi simulările sunt

discutate icircn raport cu implicațiile clinice ale modelului propus

Modelul complex studiat icircn lucrarea [152015] A Complex Model for Blood Cells Evolution icircn

Chronic Myelogenous Leukemia ia icircn considerare concurenţa icircntre populaţiile sănătoase şi

leucemice stem progenitoare şi mature şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei bolii

leucemice Modelul este descris de un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri icircntr-o abordare

de tip Mackey modificată cu luarea icircn considerare a diviziunii asimetrice şi a a funcţiilor de

feedback pentru acţiunea sistemului imunitar Lucrarea studiază condiţiile analitice de stabilitate

a unui tip de punct de echilibru Acest lucru permite determinarea valorilor parametrilor care

asigură stabilitatea locală sau instabilitatea sistemului Deasemenea este investigată influenţa

sistemului imunitar asupra populaţiilor de celule leucemice şi sunt prezentate simulări numerice

ale modelului

Icircn prezentarea [192015] Stability analysis of some equilibrium points icircn a complex model for

blood cellsrsquoevolution icircn CML este prezentat un model complex de Leucemie Mieloida Cronică

(LMC) Modelul complex consideră concurenţa icircntre populaţiile sănătoase şi leucemice stem şi

mature şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei leucemiei Modelul este descris de un sistem

16

de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri icircntr-o abordare de tip Mackey modificată cu luarea icircn

considerare a diviziunii asimetrice şi a a funcţiilor de feedback pentru acţiunea sistemului

imunitar Această cercetare este axată pe analiză stabilităţii liniare a unor puncte de echilibru

Deoarece ecuaţiile caracteristice pentru anumite puncte de echilibru sunt foarte complexe este

cercetată existenţa unei funcţionale Lyapunov-Krasovskii De asemenea este introdus

tratamentul cu Imatinib icircn model şi sunt investigate noi proprietăţi de stabilitate

Icircn lucrarea ldquoStability analysis of some equilibria in a time-delay model for cell dynamics icircn

leukemia including the action of the immune systemrdquo ([22016]) se analizează stabilitatea unui

sistem complex nelinear cu 5 ecuații cu multiple icircnticircrzieri destinat modelării evoluției

populațiilor de celule icircn leucemie Modelul include acțiunea sistemului imunitar De asemenea

este luată icircn considerare competiția pentru spațiu icircntre populațiile de celule sănătoase și bolnave

Sunt considerate toate tipurile de diviziune celulară ale celulelor stem diviziunea asimetrică

autoreinoirea si diferențierea Rezultatele numerice și simulările sunt discutate icircn relație cu

implicațiile clinice ale modelului propus

Icircn articolul ldquoStability analysis of some equilibria in a time-delay model for competition of

leukemia and healthy cells in CMLrdquo ([32016]) sunt analizate proprietățile de stabilitatea ale

unor echilibre pentru un sistem neliniar complex ce descrie un model matematic pentru evoluția

populațiilor de celule icircn Leucemia Mieloidă Cronică Sunt luate icircn considerare mai multe tipuri

de diviziune ale celulelor stem precum și competiția icircntre celulele sănătoase și cele bolnave icircn

boală leucemica Rezultatele numerice obținute sunt interpretate din punct de vedere clinic

Icircn lucrarea ldquoA comparison between the stability properties in a DDEs model for leukemia and in

the modified fractional counterpartlrdquo ([92016][202016]) sunt investigate proprietățile dinamice

ale unui model de ecuații diferențiale cu icircnticircrziere pentru leucemie și aceste proprietăți sunt

comparate cu cele ale unui model echivalent descris cu ecuații fracționare de ordinul unu icircn care

se utilizează derivată Caputo Icircn articol este prezentată o analiză detaliată a stabilității punctelor

de echilibru și sunt discutate diferențele dintre cele două tipuri de abordări Simulări numerice

ilustrează rezultatele teoretice obținute

Icircn lucrarea ldquoA complex model for cell evolution in CML incorporating treatment and the action

of the immune systemrdquo ([112016]) este utilizat un model cu ecuații diferențiale cu icircnticircrzieri care

descrie evoluția populațiilor de celule sănătoase și bolnave icircn Leucemia Mieloida Cronică

Acțiunea sistemului imunitar este inclusă icircn model Două tipuri de celule sănătoase și respectiv

bolnave sunt luate icircn considerare stem-like și mature Efectele tratamentului sunt prezente prin

intermediul unor funcții ce depind de concentrația medicamentului icircn compartimentul plasmatic

și icircn alte țesuturi Ecuațiile ce descriu farmacokineza medicamentului sunt incorporate icircn model

Icircn prezentarea ldquoA complex model for cell evolution in hematological diseases incorporating

treatment competition and the action of the immune systemrdquo ([212016]) un model cu ecuații

diferențiale cu icircntacircrziere este utilizat pentru evoluția celulelor sănătoase și leucemice sub

acțiunea sistemului imunitar Două tipuri de celule sănătoase și leucemice stem-ca și mature

sunt luate icircn considerare icircn competiție Efectele tratamentului sunt prezente prin funcții care

depind de concentrația medicamentului icircn compartimentul plasmatic și icircn alte țesuturi

Echilibrele sistemului sunt determinate și stabilitatea lor este investigată

Pentru toate aceste tipuri de modele s-a făcut atacirct o analiză calitativă a stabilității echilibrelor

(vezi exemplul din figura 7 asupra analizei stabilității) a condițiilor de apariție a unor soluții

17

periodice sau a ciclurilor limită datorită bifurcațiilor Hopf A fost evidențiat rolul anumitor

parametri ai modelului de dinamică celulară icircn existența bifurcației Hopf și icircn stabilitatea

ciclurilor limită Icircn studiul existenței soluțiilor periodice pentru modelele construite s-a luat icircn

considerare inclusiv influența tratamentului Punerea icircn evidența a comportamentului oscilatoriu

poate fi importantă icircn alegerea unui tratament adecvat evoluției specifice a bolii Simulări

numerice au pus icircn evidența comportamentul modelelor pentru diverse configurații de parametri

Figura 7 Influența modificării unui parametru (rata de proliferarea celulelor leucemice)

asupra hărților de stabilitate

18

2 Controlul optimal al tratamentului cu luarea icircn considerare a tratamentului și a

competiţiei dintre celule sănătoase și bolnave și a influenţei raspunsului sistemului

imunitar

Influenţa tratamentului icircn modelele matematice pentru leucemie a fost tratată şi ca problemă de

control optimal (vezi figura 8 pentru un exemplu) Abordarea se bazează pe principiul maximului

al lui Pontriaghin pentru sistemele de icircntacircrziere Funcţionala cost a fost concepută pentru a

minimiza atacirct numărul de celule bolnave cacirct şi cantitatea de medicament care va fi administrată

(pentru minimizarea toxicitătii administrării de medicament) Principala dificultate este legată de

faptul că avem modele care se bazează pe ecuații diferențiale cu icircntacircrziere Pentru simulări şi

calcule numerice este folosită o schemă de discretizare

Figura 8 Modelul cu răspuns simplu al sistemului imunitar (cinci ecuaţii diferenţiale) Influenţa

tratamentului optim pentru două cazuri diferite de manifestare a bolii

Icircn prezentarea [162012] ldquoOptimal control of drug administration in a specific leukemia modelrdquo

se folosește un model de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre o

populație de celule leucemice de tip stem și o populație de celule leucemice mature fără

proprietăti de auto-reicircnnoire icircn care se introduce tratamentul Folosim teoria controlului optimal

pentru a defini pentru acest sistem o problemă de control optimal al administrării

medicamentului și icircn acest context definim o funcție obiectiv care să permită reducerea la minim

a agentului terapeutic Funcția obiectiv este o combinație de maximizarea beneficiului (prin

minimizarea masei tumorale de celule) cu minimizarea efectelor secundare ale medicamentului

și a costurilor Pentru a rezolvă problema controlului optimal pentru un sistem de ecuații

diferențiale cu icircnticircrzieri aplicăm o schemă de discretizare Rezultatele simulărilor numerice pun

icircn evidența strategia optimă de terapie și evoluția populației celulelor bolnave sub influența unui

tratament optimal

Lucrarea [22013] ldquoOptimal control analysis of a leukemia modelrdquo se concentreaza pe studiul

unui model mathematic ce implica terapie medicamentoasa pentru Leucemia Cronica Mieloida

(CML) Dinamica bolii este descrisa prin intermediul a doua ecuații diferențiale cu intarziere ce

descriu interacțiunea dintre o populatie de celule CML de tip stem si o alta populatie mai matura

diferentiata fara capacitatea de auto-reinnoire Se considera o terapie cu tinta moleculara ca de

19

exemplu imatinib Obiectivul este reprezentat de minimizarea masei tumorale si a toxicitatii

medicamentului Controlul optimal se obtine prin intermediul unei scheme de discretizare iar

rezultatele sunt exemplificate prin intermediul simularilor numerice

Articolul [172012] [12016] Optimal control analysis of a leukemia model under imatinib

treatment este dedicat studiului unui model matematic de tratament medicamentos pentru

leucemia mieloida cronică (LMC) Dinamica bolii este descrisă de două ecuații diferențiale cu

icircntacircrzieri care descriu interacțiunea dintre o populaţie-stem de celule LMC şi una mai matură

diferenţiată fără proprietăţi de auto-reicircnnoire Icircn articol este luată icircn considerare o terapie ţintită

la nivel molecular cum ar fi Imatinib Obiectivul este de a minimiza dimensiunea masei

celulelor tumorale minimizacircnd icircn acelaşi timp cantitatea de medicament (astfel minimizacircnd atacirct

efectele adverse ale medicamentului cacirct şi costurile) Controlul optimal este determinat cu

ajutorul unei scheme de discretizare aplicată sistemului de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri

Rezultatele sunt ilustrate de simulări numerice

Icircn lucrarea [162013][232015] ldquoA Control Delay Differential Equations Model of Evolution of

Normal and Leukemic Cell Populations Under Treatmentrdquo dinamica şi evoluţia unui tip de

leucemie este determinată de interacţiunile dintre populaţiile de celule normale şi leucemice icircn

fiecare faza de dezvoltare a celulelor hematopoietice Pentru ambele tipuri de populaţii de celule

două subpopulaţii sunt considerate şi anume populația de celule stem (cu capacitate nelimitată

de auto-reicircnnoire) şi o populaţie mai matură diferenţiată care posedă doar capacitatea de

reproducere limitată Mai mult decacirct atacirct se presupune că mecanismele homeostatice susţin

populaţia de celule stem hematopoietice la un nivel constant Diferitele efecte ale tratamentului

sunt incluse icircn model ca funcţii de timp şi o funcţională cost care depinde de aceste efecte este

considerată Controlul optimal se obtine după aplicarea unei scheme de discretizare Icircn finalul

lucrării sunt prezentate rezultatele numerice şi interpretarea lor medicală

Lucrarea [172015] A complex mathematical model of competition icircn leukemia with immune

response - an optimal control approach investighează o problema de control optimal asociată

unui sistem neliniar complex de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere multiplă care modelează

dezvoltarea populaţiilor de celule sănătoase şi leucemice icircn cazul leucemiei icircncorporacircnd totodată

influenţă specifică a sistemului imunitar Modelul ia icircn considerare mecanismul de concurenţă

pentru spaţiu icircntre celulele normale şi celulele leucemice icircn două faze de dezvoltare a celulelor

hematopoietice Problema de control constă icircn optimizarea efectul tratamentului asiguand icircn

acelaşi timp minimizarea efectelor adverse Icircn acest sens o este considerată o funcţie de timp ce

modelează tratamentul bolii permiţacircnd investigarea protocolului de tratament cel mai adecvat

pacientului Icircn scopul de a obţine strategia optimă se aplică o schemă de discretizare şi problema

de control optimal cu icircntacircrziere se transformă icircntr-o problema de programare neliniară de

dimensiuni mari Condiţiile de optimalitate necesare se stabilesc prin aplicarea principiului

minimului lui Pontryagin Cicircteva concluzii importante cu privire la caracterul strategiei optime

de tratament sunt menţionate

Icircn lucrarea [202015] Optimal control of Imatinib treatment icircn a competition model of Chronic

Myelogenous Leukemia with immune response se prezintă o strategie de control optimal pentru

un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri multiple aplicată la tratamentul Leucemiei Mieloide

Cronice Modelul matematic este reprezentat printr-un sistem neliniar de cinci ecuaţii care

descriu dinamică populaţiilor celulare icircn condiţii de concurenţă icircntre celulele normale şi celulele

leucemice (stem-like şi mature) Icircn model este inclus de asemenea efectul antileucemic exercitat

20

de sistemul imunitar prin intermediul celulelor T Efectul terapiei Imatinib este introdus sub

forma mai multor factori care controlează proliferarea celulară şi mortalitatea pentru populaţiile

de celule leucemie precum şi evoluţia populaţiei de celule ale sistemului imunitar Metoda de

control optimal este aplicată pentru a minimiza numărul de celulele leucemice minimizacircnd icircn

acelaşi timp cantitatea de medicament Pentru a obţine condiţii de optimalitate necesare icircn formă

impusă de principiul minimului al lui Pontryagin sunt aplicate metode de discretizare care

transformă problema de control pentru un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere icircntr-o

problema fără icircntacircrziere la care principiul minimului al lui Pontryagin este aplicabil Rezultatele

obţinute sunt ilustrate prin simulări numerice

3 Studiul existentei solutiilor periodice icircn modele cu tratament periodic si partial a celui

privind studiul ecuatiilor cu intarziere

Icircn studiul modelelor biologice apariția solutiilor periodice prezinta un interes deosebit

Icircn articolul [22012] bdquoPeriodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of Chronic

Myelogenous Leukemiardquo se studiază existența și stabilitatea soluțiilor periodice pentru un sistem

de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care prezintă două icircntacircrzieri și coeficienți periodici Acest

sistem modelează evoluția unei populații de celule stem hematopoietice și a unei populații de

neutrofile mature icircn leucemia cronică mieloida supusă unui tratament periodic ce acționează

asupra celulelor mature Existența unei funcții de ghidare conduce la demonstrarea existenței

unei soluții periodice strict pozitive că urmare a unei teoreme a lui Krasnoselskii Se analizează

stabilitatea acestei soluții

Lucrarea [52012] ldquoPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the treatment

of leukemiardquo introduce un model pentru evoluția unei populații de celule stem hematopoietice

ldquoshort-termrdquo și a unei populații de leucocite icircn leucemie după ce un tratament periodic este

introdus Modelarea se realizează cu ecuații diferențiale cu icircntacircrziere periodică și ia icircn

considerare diviziunea asimetrică Pentru a demnonstra existent soluțiilor periodice strict

pozitive se demonstrează existența unei funcții de ghidare ceea ce permite aplicarea unei teoreme

a lui Krasnoselskii De asemenea se analizează stabilitatea acestor soluții periodice

Icircn prezentarea [142013] ldquoPeriodic solutions for systems of delay differential equations modeling

leukemia under treatmentrdquo se prezintă rezultate cu privire la existența soluțiilor periodice pentru

modelele periodice neautonome care cuplează modelul de tip Mackey al leukopoiezei cu un

tratament periodic Se demonstrează că există o funcție de ghidare astfel icircncicirct sub o condiție

specifică o teoremă a lui Krasnoselskii poate fi aplicată Cacircnd un tratament cu doză constantă

este considerat soluțiile periodice pot apărea că urmare a existenței unui bifurcații Hopf a

echilibrelor Icircn acest caz este studiată stabilitatea ciclurilor limită folosind coeficientul

Lyapunov Simulări numerice ilustrează aceste cazuri

Icircn lucrarea ldquoPeriodic solutions in a model for CMLrdquo ([102016]) este investigată prezența

soluțiilor periodice icircntr-un model ce descrie dinamică populațiilor de celule sănătoase și bolnave

icircn Leucemia Mieloida Cronică Modelul include influența sistemului imunitar Principalele

mijloace folosite sunt demonstrarea existenței unei funcții de ghidare și utilizarea indexului

topologic icircn abordarea lui Krasnoselskii

21

Icircn articolul ldquoStability and oscillations in a CML modelrdquo ([162016]) este surprinsă evoluția icircn

concurentă a celulelor sănătoase și leucemice icircn leucemia mieloida cronică (LMC) luacircndu-se icircn

considerare răspunsul sistemului imunitar icircntr-un sistem de ecuații diferențiale de icircntacircrziere-icircntr-

o abordare de tip Mackey-Glass La icircnceput se studiază stabilitatea punctelor de echilibru ale

sistemului Sunt date condiții privind parametrii pentru stabilitatea locală Comportamentele

oscilatorii apar icircn mod natural icircn fenomenele biologice de aceea este investigată comportarea

periodică a soluțiilor și se obțin condițiile pentru ca să apară soluții periodice printr-o bifurcație

Hopf

Modelul matematic studiat icircn prezentarea ldquoPeriodic solutions in a DDE modelrdquo ([222016])

descrie o boala a singelui pe linia celulară mieloidă printr-un sistem de DDEs (ecuații

diferențiale de icircntacircrziere-) Este investigate existența unor soluții periodice de tip ciclu limită

pentru modelul studiat

4 Cercetări teoretice icircn domeniul ecuaţiilor cu icircntacircrziere de tip neutru Teoreme de tip

Malkin pentru pentru ecuații diferențiale funcţionale neutrale

Icircn lucrarea [182012] ldquoAround a theorem of IG Malkin in the theory of forced oscillationsrdquo se

consideră un sistem liniar cu coeficienți dependenți de timp )()( tfxtAx Dacă A(t) și f(t)

sunt periodice de perioadă T existența oscilațiilor T periodice este supusă alternativei Fredholm

Se cunoaște de asemenea discretizarea să Un rezultat asemănător are loc pentru ecuațiile

diferențiale cu argument deviat de tip icircntacircrziat și sub anumite restricții pentru cele de tip neutru

Icircn cazul aproape periodic rămacircne din alternativă Fredholm doar condiția necesară de

ldquoortogonalitaterdquo icircn toate cazurile menționate mai sus Condiția de suficientă este validă icircn cazul

special considerat de IG Malkin atunci cacircnd A(t) este T-periodică iar f(t) este aproape

periodică de formă N

k

titgetf k

1

)()( cu k numere reale pozitive si )(tg k T-periodice

Acest rezultat al lui Malkin are loc pentru sisteme discrete și ecuații diferențiale cu argument

deviat de tip icircntacircrziere Icircn această lucrare se discută cazul neutral și extensia posibilă la cazul icircn

care f(t) este reprezentată printr-o serie infinită

Lucrarea [132014] ldquoVariational models and associated equations with deviated arguments for

systems with propagationrdquo prezinta sisteme cu propagare care reprezintă descrierea matematică a

sistemelor fizice ca problema mixte pentru un sistem hiperbolic de ecuatii cu derivate partiale cu

doua dimensiuni (timp si spatiu) cu condiţii la frontiera de tip Neumann Icircn multe cazuri multe

dintre ele apartinind ingineriei mecanice si electrice aceste modele pot fi obtinute aplicand

principul variational al lui Hamilton Avantajul acestei deduceri este o structura ldquonaturalardquo a

modelului Pe de alta parte este cunoscut ca teoria de baza (existenta unicitate si dependenţa

continuă icircn sensul lui Hadamard) a soluţiilor clasice poate fi construită prin asocierea unor

ecuații diferențiale funcţionale Icircn articol sunt discutate acest tip de ecuaţii si sunt evidenţiate

proprietăţile lor permiţacircnd (nu icircn toate cazurile) construirea unei teorii a stabilitatii ldquoslaberdquo

bazate pe funcţionalele Liapunov (numai necrescatoare) si pe principiul invarianţei lui

Barbaşin-Krasovskii-LaSalle Aceasta teorie a stabilităţii ldquoslaberdquopoate fi vazută ca o extensie la

ecuaţiile cu derivate partiale a ideii lui NG Cetaev de a construi funcţii Liapunov pe baza

integralelor prime

22

Icircn capitolul de carte [212014] ldquoStability and Control of Systems with Propagationrdquo este

abordată o cale naturală de a introduce ecuațiile cu icircntacircrziere consideracircnd problemele cu condiții

la frontieră pentru ecuații cu derivate parțiale hiperbolice (PDE) cu două variabile Asemenea

probleme explică așa numitul fenomen de propagare care poate fi găsit icircn multe aplicații din

fizică și inginerie Asocierea unor ecuații funcționale (diferențialeintegrale) problemelor cu

condiții la frontieră menționate reprezintă o cale de a aborda teoria de bază (existența unicitate

dependentă continuă) dar și anumite proprietăți calitative care apar de la ecuațiile diferențiale

ordinare (ODE) cum ar fi stabilitatea oscilațiile condițiile Perron disipativitatea etc Pe de altă

parte controlul feedback automat pentru sistemele descrise de ecuații cu derivate parțiale (PDE)

sisteme numite de asemenea cu parametrii distribuiți este adesea asigurat de o comandă pe

frontieră semnalele de control apar că semnale de forțare la frontieră Icircn aplicații stabilitatea

structurii de feedback este o prima cerintă Pentru a obține stabilitatea sunt folosite funcționale

Lyapunov cu scopul de a obține simultan structură de control și stabilitatea sistemului comandat

Icircn capitolul de carte [222014] ldquoDelays and Propagation Control Liapunov Functionals and

Computational Issuesrdquo sunt luate icircn considerare cacircteva obiecte controlate cu parametri

distribuiți descrise de ecuații cu derivate parțiale de tip hiperbolic care induc propagarea de

unde conectate la ricircndul lor cu icircntacircrzieri de propagare Condițiile la limită sunt nestandard fiind

descrise de ecuații diferențiale ordinare sau de ecuații integro-diferențiale Teoria de bază ndash

existența unicitatea dependența continuă stabilitatea și stabilizarea și calculele numerice sunt

exemplificate pentru o problemă de referință pentru o macara de pe un vas marin care icircn plus

față de alte macarale are un manipulator flexibil sau o sondă de foraj Icircn cazul fără pierderi

teoria de bază este asociată cu teoria de bază pentru anumite ecuații diferențiale funcționale de

tip neutru Stabilizarea este obținută prin sinteză unor comenzi prin funcționale Liapunov de

control Calculele numerice sunt implementate utilizicircnd paradigma rețelelor celulare neuronale

După prezentarea unor simulări semnificative pentru modelul icircn buclă icircnchisă cicircteva concluzii și

probleme deschise sunt enumerate

Icircn lucrarea [182015] Assessing stability for systems displaying transport and propagation

phenomena controlul şi stabilizarea sistemelor care icircncorporează fenomene de transport şi de

propagare conduc la probleme cu condiţii iniţiale pe frontieră non-standard se pot găsi aici

ecuaţii ordinare diferenţiale dar şi ecuaţii integrale de tip Volterra Printre aplicaţiile unor astfel

de modele putem cita reactoarele nucleare circulante bioreactoarele tubulare generarea

combinată de energie electrică şi termică centralele hidroelectrice icircn cazul icircn care au loc

fenomene de tipul loviturii de berbec pe galeriile de apă etc Stabilizarea şi controlul unor astfel

de structuri pot fi descrise icircntr-un mod formal cu condiţia ca o funcţională Liapunov-candidat să

poată fi dedusă identitatea energiei este un instrument valoros pentru acest scop Dacă totuşi

vom căuta de asemenea o dovadă riguroasă a proprietăţilor de stabilitate atunci este necesar să

se definească sistemele dinamice asociate modelelor matematice menţionate mai sus Există mai

multe moduri de a face acest lucru pentru a verifică condiţiile de problema corect pusa ale lui

Hadamard prin asocierea unui model de validare suplimentară cum ar fi existenţa unor multimi

invariante O abordare interesantă bazată pe integrarea după caracteristici permite asocierea

unor ecuaţii funcţionale şi stabilirea unei corespondenţe injective icircntre soluţiile cele două obiecte

matematice astfel definite Icircn acest fel proprietăţile matematice deduse pentru un obiect

matematic sunt proiectate din nou pe celălalt Abordarea poate fi aplicată pe unele dintre

modelele menţionate anterior care apar icircn domeniul controlului ingineresc

23

Icircn lucrarea [122015] Synchronization with propagation - the functional differential equations

structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de transmisie (de

exemplu un şir de vibratoare icircn cazul mecanic sau o linie de transport fără pierderi icircn cazul

electric) s-a dovedit a fi un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul structurilor complexe şi

sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o astfel de structură

reprezintă o generalizare a diverselor moduri de interconectare cu parametri localizati pentru

oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi şi fără distorsiuni de-a lungul liniilor de

transport a generat mai multe direcţii de cercetare icircn domeniile electric termic hidro şi ingineria

controlului ceea ce a dus la asocierea unor ecuații diferențiale funcţionale la problemele de baza

cu condiţii iniţiale pe frontieră Cercetarea de faţă se află la intersecţia direcţiilor menţionate mai

sus Se asociaza modelelor sisteme de ecuații diferențiale funcţionale - icircn majoritatea cazurilor

de tip neutru - şi se face uz de teoreme generale privind existenţa şi stabilitatea oscilaţiilor forţate

pentru ecuaţiilor diferenţiale funcţionale Provocările introduse de problemele analizate pentru

teoria generală sunt scoase icircn evidenţă icircmpreună cu implicațiile rezultatelor pentru diverse

aplicaţii

Icircn lucrarea [132015] From conservation laws to wave propagation and back - dynamics and

control icircn combined heatelectricity generation pornind de la unele lucrări de pionierat icircn

domeniul sistemelor de control cu parametri distribuiţi pentru turbine cu abur şi auxiliare

acestora a fost elaborat un model biliniar pentru turbine cu abur cu extracţie de abur şi conducte

lungi de abur Sinteza de control feedback a fost realizată cu ajutorul unei funcţionale

Liapunov de control de tip pătratic adecvată atacirct pentru sisteme cu parametri distribuiţi cacirct şi

pentru aproximarea lor cu parametri localizaţi Controlul sintetizat asigura stabilitatea globală a

soluţiei pentru starea de echilibru A fost observat mult mai tacircrziu că liniarizarea ecuaţiile de

propagare a undei de abur care stau la baza modelului reprezintă de fapt o versiune simplificată

liniarizată a legilor de conservare a fluxului isentropic Urmacircnd această remarcă şi avacircnd icircn

vedere recentele progrese icircn controlul sistemelor descrise de legi de conservare modelul de

generare combinată de energie electrică şi căldură este rescris ca sistem care este liniar icircn

control icircn consecinţă problema stabilizării feedback necesită de asemenea o reexaminare

Icircn capitolul de carte [242015] Models and Stabilization for Mechanical Systems with

Propagation and Linear Motion Coordinates se porneşte de la două probleme de control de

referinţă care sunt destul de similare ca modele matematice macaraua cu cablu flexibil şi

coloana marină flexibilă Un model unificat pentru aceste obiecte controlate se obţine prin

aplicarea unei versiuni adaptate a principiului variational a lui Hamilton Acestui model i se

asociază o aşa numită identitate energie care sugerează o funcţională Liapunov care icircncorporează

o integrală a sistemului Această funcţională este utilizată pentru sinteza comenzii feedback

Pentru a demonstra stabilitatea sistemului cu buclă icircnchisă se asociază un sistem de ecuații

diferențiale funcţionale de tip neutru pentru care atacirct teoria de baza (existenţa unicitate

dependenţă continuă de date) cacirct şi teoria stabilităţii sunt cunoscute Se discută de asemenea icircn

ce condiţii stabilitatea asimptotică poate fi dovedită cu ajutorul principiul invariantei Barbaşin-

Krasovskii-LaSalle

Icircn lucrarea ldquoDelays Nonlinearity Synchronizationrdquo ([72016][152016]) un model destul de

comun al sincronizării este reprezentat de mai multe oscilatoare locale cuplate la un mediu de

transport (eventual distribuite) Acest model se duce icircnapoi pacircnă la Huygens Icircn cazul icircn care

mediul de transmisie este reprezentat de o structură de parametri cu o dimensiune (vibratoare de

24

tip coardă icircn cazul mecanic sau linie de transmisie electrică pentru sistemele electrice) niște

ecuații diferențiale funcționale pot fi asociate prin integrarea de-a lungul caracteristicile Icircn

consecintă sincronizarea celor două oscilatoare locale poate fi analizată ca o problemă cu

oscilații forțate pentru ecuații diferențiale funcționale Icircn această lucrare două LC oscilatoare

neliniare locale sunt considerate că fiind conectate la o linie de transmisie fără pierderi LC de

lungime infinită Acesta este un analog electric al cazului de tip Huygens icircn care două pendule

neliniare sunt cuplate la o coardă vibrantă

Lucrarea bdquoSynchronization with Propagation - the Functional Differential Equationsrdquo ([82016])

prezinta structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de

transmisie uni-dimensional (de exemplu un coardă vibrantă icircn cazul mecanic sau o linie de

transport fără pierderi icircn cazul electric) un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul

structurilor complexe și sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o

astfel de structură reprezintă o anumită generalizare a diferitelor moduri de interconectare cu

parametri concentraţi pentru oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi de-a lungul

liniilor de transmisie fără distorsiuni a generat mai multe cercetări icircn domeniul electric termic

hidro si ingineria controlului ceea ce duce la asocierea unor ecuații diferențiale funcționale la

problemele de bază cu condiţii initiale şi la limită Cercetarea de față se realizează la intersecția

dintre direcțiile menționate mai sus Se asociaza la modelele de pornire niste ecuații diferențiale

functionale - icircn cele mai multe cazuri de tip neutru - și se face uz de teoreme generale pentru

existență și stabilitate a oscilatiilor fortate pentru ecuații diferențiale functionale Dificultăţile

introduse de problemele analizate pentru teoria generală sunt importante ca si implicarea

rezultatelor pentru diverse aplicații

5 Estimarea parametrilor modelelor matematice cu specificitate pentru pacienti

individuali utilizand date genomice publice Analiza datelor genomice publice si

determinarea principalelor subclase ale bolii Corelarea raspunsului la tratament cu

determinari genomice

Articolul [102012] ldquoMultirelational consensus clustering with nonnegative decompositionsrdquo

dezvolta un algoritm de clustering multirelational cu consens bazat pe descompuneri non-

negative care sunt cunoscute ca produc grupari mai rare si mai usor interpretabile decat alti

algoritmi Se aplica acest algoritm pentru analiza simultana a celor mai mari seturi de date de

expresie genica pentru leucemie si respectiv hematopoieza normala pentru a dezvolta o

caracterizare genomica mai cuprinzatoare a eterogenitatii leucemiilor icircn raport cu 38 de stari

celulare ale hematopoiezei normale Icircn mod suprinzator se obtin programe de expresie genica

complexe care implica un număr ridicat de factori de transcriptie a caror analiza detaliata ar

putea ajuta icircn dezvoltarea unor tratamente personalizate

Icircn lucrarea [112012] ldquoUnsupervised analysis of leukemia and normal hematopoiesis by joint

clustering of gene expression datardquo si icircn lucrarea [152012] ldquoUnsupervised multirelational

learning in genomics Applications to the joint analysis of leukemia and normal hematopoiesisrdquo

se integreaza cele mai mari seturi de date de expresie genica pentru leucemie si respectiv

hematopoieza normala cu scopul descoperirii principalelor module genice implicate icircn

hematopoieza normala precum si icircn diferitele subtipuri de leucemie Utilizand un algoritm de

clustering simultan cu consens s-a reusit stabilirea unei relatii icircntre subtipurile principale de

25

leucemie si celulele lor de origine (intr-un mod nesupervizat) Icircn vreme ce modulele

corespunzatoare hematopoiezei normale sunt implicate si ele icircn leucemii care afecteaza tipurile

respective de celule abordarea din acest articol a determinat si o serie de module specifice

leucemiilor cu gene avand un rol cunoscut icircn leukemogeneza

Icircn lucrarea [62014][122014] ldquoExtracting Significant Sample-Specific Cancer Mutations Using

Their Protein Interactionsrdquo se prezinta o metodă de analiză comună pentru mutatii si date de

expresie genica folosindu-se informatii despre proteine care sunt extrem de interconectate la

nivel de interactiune proteina-proteina ( interactiuni pp ) Metoda este aplicata setului de date

pentru leucemie mieloidă acută (LMA) Avacircnd icircn vedere incidenta scazuta a celor mai multor

mutații icircn aproape toate tipurile de cancer precum și eterogenitatea semnificativa inter-pacient a

mutatiilor determinarea adevăratelor mutații cauzale pentru fiecare pacient icircn parte rămacircne una

dintre cele mai importante provocări pentru diagnosticarea cancerului personalizata si terapie

Sunt necesare mai multe metode automate pentru determinarea acestor mutații semnificative

pentru fiecare pacient icircn parte Icircn acest scop metoda exploatează două tipuri de informații

contextuale (1) interacțiunile pp din gene mutante precum și (2) corelatiile lor potențiale cu

clustere de expresie a genelor Utilizarea de interacțiuni pp se bazează pe constatarea noastră că

cele mai multe mutatii LMA au tendința de a afecta netrivial clicile de interactiune ale

proteinelor

Icircn comunicarea bdquoEstimation of parameters in a mathematical model of cell competiton in CMLrdquo

([122016]) cu ajutorul unor date experimentale estimăm valori realiste pentru parametrii cei mai

semnificativi care influentează evoluția bolii icircn timpul tratamentului cu imatinib ai unui model

DDE ce descrie interacțiunea dintre celulele sănătoase și leucemice icircn Leucemia Mieloida

Cronică Pentru fiecare pacient sunt disponibile numărul de leucocite și rezultatele RT-PCR

(Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction) care sunt utilizate pentru a determină

procentul BCR-ABLABL Principalele dificultăti care trebuie depăsite sunt legate de faptul că

datele experimentale disponibile sunt rare numărul de celule stem nu sunt măsurate și acuratețea

datelor este slabă Pentru a se realiză acest lucru sunt utilizați algoritmi pentru problemă celor

mai mici pătrateneliniară Comparacircnd evoluția dată de model cu datele experimentale estimările

numerice ale parametrilor care nu pot fi măsurate sunt derivate Astfel modelul matematic poate

fi validat Pentru aceste valori ale parametrilor se calculează stările de echilibru ale sistemului

Stabilitatea lor este analizată și interpretată din punct de vedere medical

Icircn articolul bdquoParameter estimation and sensitivity analysis for a mathematical model with time

delays of leukemiardquo ([192016]) se consideră un sistem de ecuații neliniare diferențiale de

icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre trei populații de celule concurente sănătoase

leucemice și celulele T anti-leucemie implicate icircn leucemia mieloida cronică (LMC) sub

tratament cu Imatinib Scopul acestei lucrări este de a stabili care dintre parametrii modelului

sunt cei mai semnificativi ca influența icircn succesul sau eșecul remisiei leucemiei sub tratament

folosind o analiză de sensitivitate a parametrilor modelului Scopul nostru este de a estima

valorile reale ale celor mai semnificativi parametri ai modelului care afectează evoluția LMC icircn

timpul tratamentului Imatinib cu ajutorul unor date experimentale Pentru acești parametri stările

de echilibru se calculează și stabilitatea lor este analizată și biologic interpretată

26

6 Obţinerea unor rezultate teoretice asupra unor ecuaţii cu derivate parţiale si a

incluziunilor diferenţiale

O direcție de cercetare teoretică din cadrul proiectului se referă la obținerea de rezultate

calitative pentru soluțiile incluziunilor diferențiale Icircn cadrul acestei tematicii se disting mai

multe componente

1 Rezultate de existența a soluțiilor monotone pentru o incluziune diferențială de ordinul al

doilea cu memorie avacircnd o perturbație de tip Caratheodory icircn cazul icircn care multifunctia

care definește incluziunea diferențială este superior semicontinua cu valori compacte și

conținută icircn subdiferentiala Frechet a unei funcții V -convexe de ordinul al doilea

2 Rezultate de existența de tip Filippov pentru diverse probleme la limită și probleme

Cauchy definite de diferite clase de incluziuni diferențiale fractionale fractionale

semiliniare Aceste rezultate au fost obținute pe de o parte folosind tehnici de punct fix

iar pe de altă parte utilizacircnd tehnică originală a lui Filippov

3 Condiții suficiențe de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

pentru o incluziune diferențială fracțională respectiv pentru o incluziune neliniară

4 Proprietăți topologice ale mulțimii soluțiilor pentru diverse clase de incluziuni

diferențiale Rezultatele obținute privesc icircn special conexiunea prin arce a mulțimii

soluțiilor și faptul că mulțimea selecțiilor corespunzătoare unei soluții formează o

mulțime retracta a spațiului funcțiilor integrabile

Toate rezultatele obținute au extins sau au ameliorat rezultate existente icircn literatură de

specialitate

Icircn lucrarea [12011] ldquoA note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusionrdquo s-a demonstrat existenta solutiilor monotone pentru o incluziune

diferentiala de ordinul al doilea cu memorie avand o perturbatie de tip Caratheodory icircn cazul icircn

care multifunctia care defineste incluziunea diferentiala este superior semicontinua cu valori

compacte si continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii V -convexe de ordinul al doilea

Acest rezultat este motivat de o lucrare recenta AG Ibrahim and FAladsani Monotone

solutions for nonconvex functional differential inclusion of second order with Caratheodory

perturbation Le Matematiche 65 2010 127-150 icircn care un rezultat similar este obtinut icircn cazul

icircn care functia V este presupusa convexa Rezultatul lui A Cernea relaxeaza ipoteza de

convexitate a functiei V care apare icircn lucrarea mai sus mentionata icircn sensul ca multifunctia este

presupusa a fi continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii -convexe de ordinul al doilea

Cum multimea functiilor convexe este continuta strict icircn multimea functiilor -convexe de

ordinul al doilea rezultatul generalizeaza rezultatul citat anterior

Articolul [32012] ldquoOn the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusionsrdquo stabileste cateva teoreme de existenta de tip Filippov pentru solutiile

incluziunilor diferentiale semiliniare fractionale ce implica derivata fractional a lui Caputo icircn

spatii Banach

Icircn lucrarea [82012] ldquoA note on the existence of solutions for some boundary value problems of

fractional differential inclusionsrdquo se studiaza existenta solutiilor incluziunilor diferentiale

27

fractionale de ordin q cu 1 lt q le 2 cu familii de conditii la frontiera inchise sau mixte Se

stabilesc rezultatele de existenta de tip Filippov icircn cazul hartilor ldquoset-valuedrdquo nonconvexe

Lucrarea [92012] ldquoOn controllability for fractional differential Inclusionrdquo analizeaza o

incluziune diferentiala fractionala icircn care e folosita derivata fractionala a lui Caputo Se obtine

astfel o conditie suficienta pentru controlabilitatea h-locala de-a lungul unei traiectorii de

referinta Pentru a ajunge la acest rezultat se utilizeaza liniarizari convexe ale incluziunii

diferentiale fractionale

Lucrarea [52013] ldquoOn the solution set of a fractional differential inclusionrdquo analizeaza o

problema Cauchy pentru o incluziune diferențială fracțională de ordin α (1 2] care implică o

hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De

asemenea se demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei

considerate este considerat o multime retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Lucrarea [62013] ldquoSome Remarks on a Multi Point Boundary Value Problem for a Fractional

Order Differential Inclusionrdquo se studiaza o problema la limita cu mai multe valori pentru o

incluziune fracțională diferențială care implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Se stabileste o

conditie de existență de tip Filippov și se demonstreaza conectivitatea arcelor pentru multimea

soluțiilor problemei luate icircn considerare

Icircn lucrarea [72013] ldquoFilippov lemma for a certain differential inclusion of fourth orderrdquo se

consideră o problemă la limită pentru o incluziune diferentiala nonconvexa de ordinul patru și

se stabilesc cateva rezultate de existentă de tip Filippov pentru această problemă

Icircn lucrarea [82014] ldquoA topological property of solution sets of semilinear differential

inclusionsrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferențială semiliniară care

implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă și se demonstreaza că multimea selecțiilor

corespunzătoare soluțiilor problemei considerate este o multime retracta a spațiul funcțiilor

integrabile pe un interval nelimitat Un rezultat similar este prevăzut pentru o clasă de incluziuni

diferențiale de ordinul al doilea

Icircn lucrarea [172013] ldquoOn the solutions for a class of nonlinear differential inclusionsrdquo se

consideră o incluziune diferențială neliniară și se demonstrează că multimea accesibilă unei

anumite incluziuni variațtionale este un con derivat icircn sensul Hestenes fata de mulțimea

accesibilă corespunzatoare incluziunii diferențiale inițiale Acest rezultat permite să se obțină o

condiție sufficientă de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

Icircn lucrarea [182013][112014] ldquoOn the existence of solutions for a nonlinear differential

inclusionrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferentială neliniară icircn spații

Banach separabile și nonseparabile care satisfac condiții de tip Filippov și se obțin mai multe

rezultate de existență

Icircn lucrarea [192013] ldquoOn controllability for a nonlinear differential inclusionrdquo se consideră o

includere diferențială neliniară și se obțin condiții suffciente pentru o controlabilitate h-locală

de-a lungul unei traiectorii de referință Pentru a obține acest rezultat se folosesc linearizari

convexe ale incluziunii diferentiale neliniare Mai precis se arată că incluziunea diferențială

neliniară este h-local controlabilă icircn jurul unei soluții z dacă o anumită incluziune liniarizată este

λ-local controlabilă icircn jurul soluției nule pentru fiecare λ δh(z(T)) icircn care δh denotă Jacobianul

generalizat Clarke al functiei Lipschitz locale h

28

Lucrarea [52014] ldquoOn a fractional integro-differential inclusionrdquo analizeaza o problema Cauchy

pentru o incluziune integro-diferențială de ordin α (1 2] care implică o hartă cu valori multimi

nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De asemenea se

demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei considerate este o

retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Icircn lucrarea [102014] ldquoOn the existence of solutions for a Fredholm-type integral inclusionrdquo se

considera o incluziune integrala de tipul Fredholm si se obtin mai multe rezultate de existenta

prin utilizarea unor teoreme de punct fix adecvate

Icircn lucrarea [92014] ldquoOn controllability for Sturm-Liouville type differential inclusionsrdquo se

considera o incluziune diferentiala de ordinul doi si se obtin conditii suficiente pentru o

controlabilitate h-locala de-a lungul traiectoriei de referinta

Icircn articolul [202014] ldquoSome topological properties of the solution set of a fractional integro-

differential inclusionrdquose studiaza incluziuni fractionale integro-diferentiale de

forma unde

este o derivata fractionala de tip Caputo este o hartă ldquoset-valuedrdquo si

este un operator neliniar integral Volterra

cu o functie data Se demonstreaza conexiunea prin arce a

multimii solutiilor cind harta set-value este Lipschitz icircn a doua si a treia variabila Mai mult icircn

asemenea conditii se stabileste o proprietate topologica mai generala asupra multimii de solutii

Icircn lucrarea [182014][142015] ldquoNoncontrollability for the Colemann-Gurtin model in several

dimensionsrdquo se demonstreaza ca pentru orice nucleu neted modelul corespunzator Colemann-

Gurtin icircn mai multe dimensiuni spatiale nu poate fi controlat la 0

Articolul [12015] ldquoFilippov Lemma for A Class of Hadamard-Type Fractional Differential

Inclusionsldquo studiază o clasă de incluziuni fracţionale integro-diferenţiale cu condiţii pe frontieră

integrale şi stabileşte un rezultat de existenţă icircn cazul unei hărţi cu valori mulţimi convexe

Icircn lucrarea [22015] Continuous Selections of Solution Sets of Fractional Integro-Differential

Inclusions autorul folosind rezultatele Bressan-Colombo cu privire la existenţa unor selecţii

continue de multifunctii semicontinue inferior cu valori decompozabile demonstrează o versiune

continuă a teoremei Filippov pentru o incluziune integro-diferenţial fracţională care implică

derivată fracţională a lui Caputo Acest rezultat permite obţinerea unei selecţii continue a soluţiei

mulţime a problemei icircn cauză

Icircn articolul [32015] ldquoOn the Solutions of Some Semilinear IntegrondashDifferential Inclusionsrdquo

autorul consideră problemele Cauchy asociate incluziunilor integro-diferenţiale de ordinul icircntacirci

şi doi semiliniare icircn spaţii Banach separabile şi stabileşte cicircteva rezultate de existenţa Filippov

Scopul posterului [222015] ldquoControllability for the vibrating string equation with Neumann

boundary conditionsrdquo este studiul controlabilităţii pentru o problema mixtă Neumann pentru

coardă vibranta şi articolul [162015] ldquoControllability for the Mixed Neumann Problem for the

Vibrating String Regularity Resultsrdquo prezintă două rezultate de regularitate care sunt importante

icircn studiul controlabilităţii acestei probleme Neumann pentru coarda vibrantă

29

Icircn articolul ldquoOn the existence of solutions for a nonconvex hyperbolic differential inclusion of

third orderrdquo ([42016]) sunt stabilite cicircteva teoreme de existența de tip Filippov pentru soluțiile

la o problemă Darboux asociată cu o incluziune diferențială hiperbolică de ordinul trei

Ecuațiile diferențiale cu maximum s-au dovedit a fi instrumente puternice icircn modelarea multor

probleme fizice sisteme cu reglare automată probleme din teoria controlului care corespund

unei deviații maximale a cantitătii reglate etc

Icircn lucrarea Existence results for differential inclusions with maxima ([142016]) se studiază o

problemă la limită asociată unei incluziunei diferentiale de ordinul doi cu maximum Mai multe

rezultate ale existenței sunt obținute prin utilizarea unor teoreme adecvate de punct fix atunci

cacircnd partea dreaptă are valori convexe sau non convexe

7 Studiul unor modele matematice noi Contributii in domeniul sintezei controlului

optimal

Lucrarea [72012] ldquoAnalysis of the dynamics of a delay system modeling a longitudinal flightrdquo

se concentreaza pe studiul oscilatiilor induse de pilot (PIO) intr-un zbor longitudinal Fenomenul

PIO este rezultatul interactiunii dintre miscarea avionului si pilot PIO sunt deseori prezente icircn

conditiile finalului de zbor Utilizand teoria calitativa a ecuatiilor diferentiale cu intarziere este

considerat un model conventional cu intarziere icircn timp si este analizata stabilitatea punctului de

echilibru Se arata ca apare un ciclu limita printr-o bifurcatie Hopf

Un lucrarea [32013] ldquoNew stabilization and tracking control laws for electrohydraulic

servomechanismsrdquo sunt prezentate unele legi de control neliniare pentru un model matematic de

ordinul cinci reprezentativ pentru un servomecanism electrohidraulic (EHS) Intrinsec modelul

matematic EHS are mai multe neajunsuri caz critic pentru stabilitate ldquorelative degree defectrdquo și

comutație (ldquoswitchingrdquo) de tip neliniaritate neneteda Icircn primul racircnd sinteza controlului este

abordată icircn cadrul așa numitei forme canonice Malkin pentru un caz critic icircn teoria stabilitătii

din perspectivă celor două paradigme că problemă de reglare sau de stabilizare și că problemă

de urmărire Icircn prima parte a lucrării problemă de stabilizare este rezolvată și o lege de control

de stabilizare de tip geometric este proiectată și apoi ilustrată prin simulări numerice Icircn

continuare soluția controlului de stabilizare este extinsă că și control geometric pentru problemă

de urmărire la un EHS dar avacircnd icircn vedere dificultatea extremă a problemei soluția propusă

functionează doar că o ipoteză bine confirmată de simulări numerice Icircn acest context a fost

stabilită importantă răspunsului dinamic al servovalvei electrohidraulice definită Icircn timp

constant pentru a asigură o robustețe parametrică rezonabilă a legii de control Icircn afară de

abordarea de control geometric problemă de urmărire la un EHS a fost rezolvată prin utilizarea

sintezei ldquobackstepping ldquo de asemenea validată prin simulări numerice

Icircn lucrarea [42013] ldquoNew Results on the Problem of the Stabilization of Equilibria for Models of

Electrohydraulic Servoactuatorsrdquo sinteza de control pentru servomecanisme electrohidraulice

(EHSA) este realizată folosind elemente de teoria controlului geometric Bazata pe o teoremă de

tip Malkin pentru sisteme cu comutare de ecuații diferențiale ordinare existența feedback-ul de

stabilizare a controlului este demonstrata icircn cazul specific al EHSAs atunci cacircnd gradul relativ

30

al sistemului de control neliniar este cu o unitate mai mic decacirct ordinul a sistemului

Demonstratia are la baza transformările de coordonate care aduc sistemul la o formă canonică

Lucrarea [202013] ldquoNicholsonrsquos blowflies equation and a delay independent Aizerman

problemrdquo se ocupa de ecuația Nicholson care descrie dinamica populației interesanta deoarece

acesta este un exemplu simplu de ecuații cu icircntacircrziere icircn care icircntacircrzierea apare icircn mod natural icircn

model ca o consecință a fenomenului (aici biologic) Rezultatul principal al lucrării este

răspunsul pozitiv la conjectura asociată Aizerman independenta de icircntacircrziere

Icircn lucrarea [212013] ldquoStability and Control of Systems with Propagation Phenomenardquo se

analizeaza controlul sistemelor cu parametrii distribuiti icircn dimensiune unu Modelul matematic

este dat de probleme inițiale mixte la limita pentru ecuații hiperbolice cu derivate parțiale icircn două

dimensiuni Controlul este efectuat lafrontieră fiind descris de ecuații diferențial ordinare pentru

dinamicacomenzilor Două sunt problemele standard pentru astfel de sisteme icircn special icircn cazul

neliniar problema este bine pusă icircn sensul lui Hadamard (existenta unicitate si dependenta

continuă de date ) și stabilitatea starilor de echilibru - o proprietate orientata pe control Icircn timp

ce sinteza feedbackului de control poate fi realizata la nivel formal validarea modelului rezultat

cu buclă icircnchisă precum și stabilitate lui trebuie să fie analizate cu rigoarea matematică

necesara ceruta de teoria ecuatiilor cu derivate partiale Se arată cum abordări diferite cunoscute

din fundamentele ecuatiilor cu derivate partiale pot fi folosite pentru a obține proprietățile

necesare

Lucrarea Feedback control for the nuclear reactors ([52016]) consideră modelul standard de

reactor nuclear cu dinamica zonei active pointwise impreună cu dinamica circuitelor exterioare

ale reactorului icircn versiunea linearizata Sunt prezentate cacircteva funcții Lyapunov și teoremele de

stabilitate corespunzătoare Aceste funcții Lyapunov pot fi utilizate icircn sintetiza controlerelor de

feedback pentru alimentarea reactorului Două cazuri-funcția Lyapunov de control și controlul icircn

modul de alunecare-sunt luate icircn considerare Se arată că aceleași funcții Lyapunov utilizate icircn

sinteză pot fi utilizate pentru a obține stabilitatea icircn buclă inchisă reactor-controler

Metoda de integrare de-a lungul caracteristicilor s-a dovedit a fi destul de fructuoasă pentru

analiza calitativă a sistemelor fizice și inginerești descrise de clase mari de ecuatii cu derivate

partiale de tip hiperbolic icircn planul (timp și o dimensiune spațială) cu caracteristici reale

Icircn lucrarea On functional differential equations associated to controlled structures with

propagation [62016] este prezentată o trecere icircn revistă a acestor modele conform abordării

menționate mai sus Mentionam modelele care descriu fenomene de transport (de exemplu

reactoare cu combustibil nuclear și reactoarele tubulare ale biotehnologiei) și a fenomenelor de

propagare (de exemplu linii electrice de transmisie cum ar fi waveguides sau apa abur și

conducte de gaz) Icircn primul caz (fenomene de transport) există o singură undă inainte

(progresivă) datorită faptului că există o singură familie de caracteristici care sunt icircn creștere Icircn

al doilea caz (icircnmulțire) trebuie combinate ambele unde icircnainte (progresive) și icircnapoi

(reflectate) Icircn cazul neliniar sistemele cu legi de conservare aparțin ambelor categorii Integrarea

de-a lungul caracteristicilor permite asocierea unor sisteme de ecuații (diferențiale) funcționale

corespondența dintre soluțiile cele două obiecte matematice este injectiva (problema valorii

limită pentru ecuațiile diferențiale parțiale și ecuațiile funcționale) Icircn acest fel soluțiile clasice

continue și discontinue pot fi analizate din punct de vedere al condiţiilor de problemă corect pusă

icircn sens Hadamard existența unor mulţimi invariante și stabilitateDiferitele ecuații funcționale

31

astfel introduse sunt obiecte matematice interesante ele icircnsele cum ar fi ecuațiile neutre

diferențiale funcționale care apar icircn propagarea undelor

Lucrarea ldquoStability analysis for a delay differential equations model of a hydraulic turbine speed

governorldquo ([172016]) icircși propune să modeleze comportamentul dinamic al unui regulator de

viteză pentru o turbină hidraulică cu ajutorul unui model matematic asociat Modelul matematic

neliniar nou introdus este format dintr-un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere (DDE) și va

fi comparat cu unele deja existente care utilizează ecuații diferențiale ordinare (ODE) Un nou tip

de neliniaritate este introdus prin icircntacircrzierea icircn timp Icircntacircrzierile pot caracteriza diferite condiții

de funcționare ale regulatorului de viteză De exemplu se poate icircntacircmpla ca deplasarea suveică a

amplificatorului hidraulic să fie blocată datorită impurităților de ulei din sistemul de alimentare

cu ulei și astfel amplificatorul hidraulic are o icircntacircrziere de timp Este realizata analiza stabilităţii

echilibrelor modelului pentru sistemul de control hidraulic Simulările numerice sunt prezentate

pentru a ilustra caracteristicile noului model icircn comparație cu cel clasic

8 Alte modele biologice

Icircn lucrarea [112015] Mathematical model describing the thyroids-pituitary axis with

distributed time delays icircn hormone transportation se prezintă un model matematic care descrie

axa hipotalamus-hipofiză-tiroidă icircn boală autoimună tiroiditei (Hashimoto) Deoarece există o

separare spaţială icircntre tiroidă şi hipofiză icircn corp este nevoie de timp pentru transportul de

tiotropina şi tiroxină icircntre aceste glande Astfel icircn model icircntacircrzierile de timp distribuite sunt

considerate ca fiind atacirct nuclee slabe cacirct şi Dirac Modelul cu icircntacircrziere este analizat icircn ceea ce

priveşte comportamentul de stabilitate şi apariţia bifurcaţiilor Ultima parte conţine unele

simulări numerice pentru a ilustra eficacitatea rezultatelor şi concluziilor autorilor

Icircn prezentarea [212015] Hopf bifurcation analysis for the model of the hypothalamic-pituitary-

adrenal axis with distributed time delay autorii analizează modelul matematic al axei

hipotalamus-hipofiză-glanda suprarenală Deoarece există o separare spaţială icircntre creier unde

sunt situate hipotalamusului şi hipofiza şi rinichi unde sunt situate glandele suprarenale este

nevoie de timp pentru transportul de hormoni icircntre glande Astfel icircntacircrzierile de timp distribuite

sunt considerate icircn model ca nuclee slabe şi Dirac Modelul descris de un sistem de ecuații

diferențiale neliniar cu icircntacircrziere distribuită este analizat icircn ceea ce priveşte comportamentul la

stabilitate şi bifurcare Mai mult decacirct atacirct este simulat şi comportamentul modelului cu ecuații

diferențiale fracţionale

Icircn lucrarea ldquoStability of a systemic degeneration model in schizophrenia with memoryrdquo

([132016]) este analizat un model matematic de degenerare sistemică icircn schizofrenie icircn cazul icircn

care se introduce intacircrzierea icircn timp distribuită Se consideră ambele tipuri de nuclee slab și

Dirac Modelul descris de un sistem differential neliniar este analizat icircn ceea ce privește

comportamentul de stabilitate și bifurcațiile Ultima parte conține unele simulări numerice

pentru a ilustra calitatea rezultatelor Mai mult comportamentul modelului fracțional este

evaluat

Lucrarea ldquoThe stability analysis of a hypothalamic pituitary adrenal axis model with inclusion of

the glucocorticoid receptor and memoryrdquo ([182016]) analizează un model al axului hipotalamo-

hipofizo-suprarenalian (HPA) care include receptorul glucocorticoid icircn glanda pituitară Din

32

cauza separării spațiale dintre hipotalamus glandă pituitară și glandele suprarenalese icircntroduc

icircntacircrzieri distribuite Existența punctului de echilibru pozitiv este dovedită și este realizată o

analiză de stabilitate locală cu mai multe tipuri de nuclee de icircntacircrziere De asemenea modelul

fracțional este luată icircn considerare Ultima parte conține unele simulări numerice pentru a ilustra

eficacitatea descoperirile noastre teoretice

6 Seminarul interdisciplinar de modelare matematica și biologie moleculara icircn domeniul

leucemiilor

Icircn cadrul proiectului s-a desfăşurat un seminar ştiinţific de cercetare icircn cadrul căruia membrii

echipei de cercetare au prezentat rezultatele cercetărilor proprii şi rezultate recente din literatura

de specialitate legate de tematica proiectului urmărindu-se şi crearea unei echipe

interdisciplinare care să permită realizarea obiectivelor proiectului Seminarul interdisciplinar de

modelare matematică şi biologie moleculară icircn domeniul leucemiilor s-a desfăşurat pe toată

durata proiectului la Institutul Clinic Fundeni Departamentul de Hematologie şi Transplant

Medular si la Politehnica Bucuresti Icircn cadrul seminarului icircn perioada octombrie 2011-octombrie

2016 au fost abordate următoarele tematici (lista detaliată a prezentărilor se află icircn Anexa 2)

Aspecte biologice și medicale Celulă stemndashconcept general Celulă stem hematopoietica

Hematopoieză normală Hematopoieză leucemica Leucemia Mieloida Cronică ndash model de

studiu Diviziunea asimetrică Un model recent de hematopoieză Acțiunea sistemului

imunitar suport biologic Principiile biologice ale acțiunii sistemului imunitar Mecanismele

interacțiunii dintre sistemul imunitar și celule leucemice Mecanismele interacțiunii dintre

sistemul imunitar și celulele leucemice Influența tratamentului inclusiv asupra sistemului

imunitar

Aspecte legate de modelarea matematică Ecuații diferențiale cu icircntacircrziere și modelarea

matematică a procesului de hematopoieză Modelarea tratamentului icircn LMC Tratamentului

leucemiilor și modelarea rezistenței Legea Goldie-Coldman Farmacokineza icircn

administrarea Imatinib Un model de tratament cu control optimal Modelarea matematică a

celulelor T icircn leucemii Model cu feedback pentru interacția sistem imunitar ndash leucemii

Modele ale competiției dintre specii Un model matematic al competiției pentru spațiu

dintre celulele sănătoase și cele bolnave icircn compartimentul celulelor stem Valorile

parametrilor pentru un model care ia icircn considerare acțiunea sistemului imunitar icircn

leucemii Rolul anumitor parametri ai modelelor de dinamică celulară pentru existența unor

bifurcații și stabilitatea ciclurilor limită Algoritmi și metode numerice pentru studiul

stabilitătii echilibrelor icircn sistemele cu icircnticircrzieri multipleModele noi care integrează acțiunea

sistemului imunitar icircn leucemii competiția dintre celule sănătoase și cele bolnave (stem și

mature) și influența tratamentului Rolul anumitor parametri icircn stabilitatea echilibrelor

sistemelor dezvoltate

Datele experimentale disponibile Corelarea datelor de expresie a genei BCR-ABL cu tabloul

clinic al pacienților Rezultate ale tratamentului leucemiilor și modelarea rezistenței la

tratament Actualizarea bazei de date CML cu date clinice și determinări ale expresiei

genice a BCR-ABL cu evoluția pacienților icircn anul 2015 Procesarea datelor din bază de date

pentru estimarea parametrilor modelelor Studiul comparativ al expresiei genice icircn leucemii

33

și hematopoieză normală Evaluarea și interpretarea datelor de expresie genica și observații

Procesarea datelor din baza de date CML și interpretarea rezultatelor

6 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie d baza de

date icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei

cronice sau acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări

genomice

Baza de date pentru LMC (Leucemie Mieloidă Cronică) de la Departamentul de Hematologie şi

Transplant Medular Institutul Clinic Fundeni conţine peste 1580 de probe (măsurători ale

nivelului de expresie al BCR-ABL şi date clinice) de la pacienţi trataţi icircn perioada 2007-2015

Mai jos sunt cacircteva statistici despre evoluţia şi structura informaţiilor conţinute icircn această baza

de date

bull 828 (2013) -gt 1580 de probe

bull 141 (2013) -gt 314 pacienți monitorizați de diagnostic

bull 413 (2013) -gt 675 pacienți cu cel puțin o proba

bull 60 (2013) -gt 148 de pacienți cu cel puțIcircn trei probe

bull 39 (2013) -gt 109 pacienți cu cel puțin patru probe

bull 27 (2013) -gt 87 de pacienti cu cel puțin cinci probe

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib 218

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib (concentrație constantă) 136

bull Numărul de pacienți tratați cu același medicament și aceeași concentrație 176

bull Numarul de pacienti la care s-a schimbat medicamentul și sau de concentrare 499

Datele din această baza de date vor fi folosite pentru a calibra parametrii modelelor matematice

dezvoltate Pentru a atinge acest obiectiv am selectat 52 de pacienţi care au fost urmăriţi de la

diagnostic fără transplant şi care au icircnregistrate cel puţin patru probe Caracteristicile acestor

pacienţi sunt prezentate icircn tabelele 1 şi 2 şi icircn figurile 9 si 10

Tabela 1 Caracteristicile celor 52 pacienţi selectaţi

Parameter Value

Number of selected patiens 52

Median age (range) 45(14-71)

Median WBC x 10^9L (range) 2211(286-53900)

Median platelets x 10^9L (range) 30139(3800-

350000) Median BCR_ABLABL (range) 472(000-10000)

Median hemoglobIcircn gdL (range) 1254(720-1690)

Number of patients () with

mutations

11(2115)

Number of patients () with b2a2

transcript

21(4038)

Number of patients () with b3a2

transcript

28(5385)

Number of patients () with b2a2 amp

b3b2 transcript

2(385)

34

Tabela 2 Structura grupului de pacienţi selectaţi după Răspunsul Molecular Major la

tratament (Major Molecular Response - Ratio of BCR-ABL to ABLlt=01)

Parameter Value

MMR lt 6

(months)

MMR gt 6

and lt 12

(months)

MMRgt12

(months)

Number of

selected patients 52 16 15 16

Median age

(range) 45(14-71) 43(22-71) 44(14-66) 47(25-67)

Median WBC x

10^9L (range)

2211(286-

53900) 17(3-151) 24(3-250) 20(3-275)

Median platelets

x 10^9L (range)

30139(3800-

350000)

47872(15900-

350000)

21204(3800-

83700)

24311(4700-

173300)

Median

BCR_ABLABL

(range)

472(000-

10000) 4(0-70) 5(0-61) 4(0-100)

Median

hemoglobin gdL

(range)

1254(720-

1690) 13(10-17) 12(8-15) 12(9-15)

Median

hematocrit

(range)

3724(2190-

4790) 39(31-48) 36(26-44) 36(27-45)

Number of

patients () with

utations

11(2115) 3(577) 2(385) 6(1154)

Number of

patients () with

b2a2 transcript

21(4038) 7(1346) 6(1154) 7(1346)

Number of

patients () with

b3a2 transcript

28(5385) 8(1538) 8(1538) 9(1731)

35

Figure 9 Răspunsul Molecular Major pentru cei 52 de pacienţi selectaţi

Figura 10 Un exemplu de evoluție a numărului de leucocite și a BCR-ABL pentru un pacient cu

MMR icircnainte de 6 luni

Au fost făcute icircncercări pentru a valida modelele şi pentru estimarea parametrilor folosind datele

experimentale Rezolvarea acestei probleme este dificilă deoarece există o serie de aspecte cum

ar fi

bull Datele experimentale disponibile sunt extrem de rare (măsurătorile sunt la mai mult de 3

luni şi simulările de modele sunt la nivel de zi)

bull Nu există măsurători icircn baza de date pentru numărul de celule stem

bull Nu sunt măsurate populaţiile de celulele canceroase pentru determinarea lor indirectă se

poate folosi procentul BCR-ABLABL care este măsurat

36

Datele disponibile icircn baza de date LMC care pot fi utilizate pentru a estima parametrii modelul

nostru sunt

bull BCR-ABL ABL ()

bull Numărul total de leucocite din sacircnge

Rezultatele preliminare sunt icircncurajatoare şi ne-am propus icircn viitor aplicarea unor metode

numerice pentru potrivirea parametrilor cei mai semnificativi ai modelului cu datele observate

7 Creşterea competenţei profesionale a tinerilor cercetători

Participarea la Scoala de vara a doctorandei Sorina Ghica cu tema ldquoModeacutelisation en

dynamique des populations et Eacutevolution organizata de CMAP Eacutecole Polytechnique INRIA

Lyon Scoala de vara s-a desfasurat la Londe les Maures Franta icircn perioada 6-14 Septembre

2012 si s-a adresat tinerilor cercetatori interesati de modelarea matematica modele deterministe

si probabiliste

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la modulul Modeling and estimation for

control din cadrul International Graduate School on Control 2013 Modulul a fost organizat de

European Embedded Control Institute la Universitatea din LrsquoAquila Italia și a fost susținut de

prof Emmanuel Witrant de la Universitatea rdquoJoseph Fourierrdquo GIPSA-lab Grenoble France

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta la National Genetics Reference Laboratory-

Wessex Salsbury Anglia privind noi teste genetice si diagnosticarea leucemiilor

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la un stagiu de cercetare la Politehnica din

Torino Torino Italia icircn perioada 04-13092014

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta privind noi teste genetice si diagnosticarea

leucemiilor Imperial College London Laboratorul de Biologie Moleculara icircn perioada

25092014-04102014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un stagiu de cercetare stiintifica icircn domeniul

metodelor numerice pentru sisteme de ecuații diferențiale cu intirziere Universitatea Claude

Bernard Lyon icircn perioada 2408-24092014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un curs de specializare icircn ecuații diferențiale cu

intirziere - Graduate Course in Delay Differential Equations Unversity of Vaxjo Vaxjo Suedia

icircn perioada 05-12102014

Alexandru Negrescu şi-a susţinut teza de doctorat Controllability study for heat memory type

equations icircn septembrie 2015

Doctoranda Irina Badralexi a participat la seminarul Dynamics of Multi-Level Systems ţinut la

Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems Dresda Germania icircn perioada

31052015-18062015 şi la colocviul THE FIRST ROMANIAN - TURKISH MATHEMATICS

COLLOQUIUM ţinut la Universitatea Ovidius Constanţa icircn perioada 14-18102015

Irina Badralexi şi-a susţinut teza de doctorat OSCILLATORY SOLUTIONS FOR DELAY

DIFFERENTIAL EQUATIONS WITH APPLICATIONS IcircN BIOLOGY (SOLUŢII

37

OSCILATORII PENTRU ECUAŢII DIFERENŢIALE CU IcircNTAcircRZIERE CU APLICAŢII IcircN

BIOLOGIE) icircn 15 septembrie 2016

Tinerii cercetători doctoranzi au participat la o serie de conferințe științifice sustinuți financiar

din fondurile proiectului după cum urmează

Sorina Ghica SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

Irina Badralexi CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi RomaniaXIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques

Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi Romania EMERGING TRENDS IN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

AlexandruNegrescu CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest RomaniaThe Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi Romania

Ana-Maria BordeiMathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA

2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

12

Icircn prezentarea [142012] ldquoStability analysis of equilibria in a delay differential equations model

of hematopoiesis including asymmetric divisionrdquo sunt luate icircn considerare două linii de celule

hematopoietice celule de tip stem (inclusiv progenitori) și celule mature de tip leucocite

Celulele de tip stem se caracterizează prin capacitatea de auto-reicircnnoire și de diferențiere Acest

lucru poate fi un proces simetric cacircnd ambele celule fiice merg pe calea de diferențiere sau unul

asimetric cicircnd o singură celulă revine icircn compartimentul celulor stem iar cealaltă merge pe

calea de diferențiere angajată Modelul urmează liniile din articolele lui Mackey cu diferența

notabilă că ia icircn considerare cele trei tipuri de diviziune a celulelor stem Evoluția celulelor este

analizată și este investigată apariția bifurcațiilor Hopf

Icircn lucrarea [82013][12014] ldquoExistence and stability of limit cycles in a two-delays model of

hematopoiesis including asymmetric divisionrdquo este considerat un model al hematopoiezei cu

doua ecuații diferențiale cu două icircntacircrzieri care descrie dinamica celulelor de tip stem și a celulor

albe din sacircnge Se studiaza stabilitatea echilibrelor și apariția unor soluții periodice de tip ciclu

limită ca rezultat al unei bifurcații Hopf icircn anumite condiții Toate cele trei tipuri de diviziunea

celulelor stem (diviziunea asimetrică reicircnnoirea simetrică și diferențierea simetrică) sunt

prezente icircn model

Icircn lucrarea [32014] ldquoA study on stability and medical implicațions for a complex delay model

for CML with cell competition and treatmentrdquo se studiaza un model matematic complex care

descrie dinamica populației de celule leucemice și normale (de tip stem și mature) icircn leucemia

mieloida cronica (LMC) Acest model este un sistem de ecuații diferențiale de icircntacircrziere care

icircncorporează trei tipuri de diviziune celulara Icircn model este luata icircn considerare competiția icircntre

populațiile normale si canceroase care interactioneaza intr-un compartiment comun Se

caracterizează stările de echilibru ale sistemului iar rezultatele simularilor numerice sunt

interpretate din punct de vedere medical

Icircn lucrarea [112013] ldquoHopf bifurcations in a model of leokopoiesis including asymmetric

divisionrdquo este luat icircn considerare un model cu ecuații diferențiale cu icircnticircrziere de tip Mackey ce

descrie evoluția populatiei de celule albe din sacircnge Ecuația ce descrie dinamica

compartimentului celulelor stem este modificată pentru a lua icircn considerare toate posibilitățile de

diviziune ale celulelor stem Este analizată stabilitatea punctelor de echilibru și se dovedește

existenta unor bifurcații Hopf icircn anumite condiții Se determină coeficientul Lyapunov precum și

alți parametri care descriu ciclul limită Aceste formule impreună cu simulări numerice sunt

folosite pentru a demonstra influența pe care procentul de diviziune asimetrică o are asupra

stabilitătii și asupra perioadei ciclului limită

Icircn prezentarea [132013] ldquoStability and Hopf bifurcations for a delay model of CML with cell

competition and treatment in a modelrdquo se studiaza un model matematic complex care descrie

dinamica populației de celule leucemice și normale (de tip stem și diferențiate) icircn leucemia

mieloida cronica (LMC) Acest model este un sistem de ecuații diferențiale cu intirziere care

icircncorporează trei tipuri de diviziune celulară si competiția icircntre populațiile normale si canceroase

Icircn compartimentele comune pentru ambele tipuri de celule Se caracterizează anumite stari de

echilibru ale sistemului și se analizeaza apariția bifurcatiilor Hopf icircn aceste conditii Rezultatele

numerice sunt discutate din perspectiva interpretarii lor medicale

Icircn lucrarea [42012] ldquoA delay differential equations mathematical model for the immune

response in leukemiardquo se dezvolta un model matematic pentru studiul dinamicii Leucemiei

13

Cronice Mieloide Este luat icircn considerare procesul de diviziune asimetrică a celulelor de tip

stem si raspunsul sistemului imunitar la leucemie accentul cazand pe dinamica celulelor

citotoxice CD8+ Modelul poate fi utilizat pentru o mai buna intelegere a evolutiei bolii si pentru

dezvoltarea de noi strategii terapeutice

Lucrarea [132012] ldquoStability analysis of a feedback model for the immune system in leukemiardquo

porneste de la contributiile lui Kim et al (2009) Modelul nostru are scopul de a modela

răspunsul imun anti-leucemic icircn evoluția a două populații de celule leucemice celulele

leucemice de tip stem care se pot divide atacirct simetric cacirct si asimetric și celulele diferențiate pe

linia de leucocite Simularea modelului de leucemie mieloida cronica (LMC) fără a include

tratament sugerează că raspunsul anti-leucemie al celulelor T (implicacircnd atacirct celule CD4+ cacirct si

celule CD8 T) ar putea juca un rol important icircn dinamica de LMC pentru un timp

Icircn lucrarea [92013][22014] ldquoStability analysis of a feedback model for the action of the

immune system in leukemiardquo este cercetat un model matematic care cupleaza dinamica celulelor

stem si a leucocitelor mature icircn leucemie cu cea a sistemului imunitar Modelul este descris de

un sistem de șapte ecuații diferențiale cu icircntacircrziere cu șapte icircntacircrzieri Trei puncte de echilibru

E0 E1 E2 sunt evidențiate Stabilitatea și existența bifurcație Hopf pentru punctele de echilibru

sunt investigate Icircn analiza modelului rata de diviziune asimetrică și rata de diviziune simetrică

sunt foarte importante

Icircn prezentarea [102013] ldquoA feedback model for the immune response in leukemia considering

asymmetric division of stem-like cellsrdquo urmacircndu-se icircn linii generale modelul dezvoltat recent

icircntr-o serie de lucrări de Kim Lee și Levi se prezinta un nou model care are scopul de a descrie

racircspunsul imun anti-leucemic icircn raport cu evoluția a două populații de celule leucemice celule

de tip stem care sunt considerate a se divide atacirct simetric cacirct si asimetric și celule mature

diferențiate pe linia de leucocite Dinamica celulelor leucemice este descrisă de ecuații

diferențiale de icircntacircrziere la fel ca icircn articolele lui Mackey Icircntacircrzieri pot să apară și la evoluția

diferitelor tipuri de celule ale sistemului imunitar Alte diferențe notabile fata de modelele

existente se refera la modul icircn care efectul autocrină și de stimulare a celulelor T citotoxice de

celule T helper sunt incluse icircn model

Icircn prezentarea [122013][62015] ldquoModelling the immune response in leukemiardquo este investigat

un model matematic care imbina dinamica celulelor stem si a leucocitelor mature icircn leucemie cu

influenta sistemului imunitar Evoluția celulelor hematopoietice este modelată cu ecuații

diferențiale cu icircntacircrziere de tip Mackey cu diferența notabilă că toate tipurile de diviziune a

celulelor stem sunt incorporate Icircn sistem Pentru sistemul imunitar icircn afara unor ecuații de bază

introduse de către Kim Lee și Levy considerăm un raspuns imun antileucemic icircn model De

asemenea interacțiunile complexe dintre componentele sistemului imunitar cum ar fi efectul

autocrin stimularea celulelor T citotoxice de catre celulele T-helper și procesul regulator sunt

introduse icircntr-un mod diferit icircn comparatie cu alte modele Analiza de stabilitate a echilibrelor

modelului este completată de simulări numerice

Icircn prezentarea [152013] ldquoHopf bifurcations in models for blood cells evolution in leukemia

considering competition feedback action of the immune system and treatment este considerat

un model pentru evoluția populatiei de celulele stem și a populatiei de leucocite mature Un

sistem de două ecuații diferențiale de icircntacircrziere inițiat de către Mackey-Glass icircn 1977 este folosit

icircn mod tradițional dar cu diferența notabilă dată de luarea icircn considerare a diviziunii asimetrice

14

Analiza stabilitătii echilibrelor dezvăluie apariția unei bifurcatii Hopf Stabilitatea ciclurilor

limită este investigata folosind forme normale și calculul coeficientului de Lyapunov Se

analizează influența unui tratament cu doză constantă considerat icircn model asupra

comportamentului soluțiilor Cacircnd este introdusă acțiunea sistemului imunitar icircn model

complexitatea sistemului creste considerabil dimensiunea sistemului devine 7 și mai multe

funcții regulatorii sunt luate icircn considerare Analiza stabilității și existența de bifurcatii Hopf sunt

investigate icircn acest cadru Studiul teoretic este completat de simulări numerice

Icircn lucrarea [152014][92015] ldquoA model for competition between cell lines in leukemia under

treatmentrdquo se studiază un model cu patru ecuații diferențiale cu icircnticircrziere care ia icircn considerare

evoluția a patru populații celulare icircn leucemii tinindu-se cont și de influențele tratamentului

asupra diverselor tipuri de celule Astfel sunt luate icircn considerare două populații de celule stem și

celule progenitor care-și mai păstrează capacitatea de reinoire (sănătoase și bolnave) și două

populații de celule mature (sănătoase și bolnave) și cele trei tipuri de diviziune ale celulelor de

tip stem autoreinoire diviziune asimetrică și diferențiere Se consideră că tratamentul

influențează atacirct rata de proliferare cacirct și apoptoza celulelor de tip stem și mature Accentul se

pune icircn special pe stabilirea parametrilor relevanți pentru manifestările acute sau cronice ale

leucemiei și asupra diferitelor strategii de tratament (icircntreruperea tratamentului după obținerea

remisiei bolii schimbarea dozei de tratament)

Icircn lucrarea [172014] ldquoStability analysis of a complex time-delay system for leukemiardquo se

caracterizează punctele de echilibru și proprietățile lor de stabilitate pentru un sistem complex

neliniar de ecuații diferențiale cu multiple icircnticircrzieri pentru modelarea evoluției populațiilor

celulare icircn leucemie Icircn model este luată icircn considerare competiția pentru spațiu dintre celulele

sănătoase și cele bolnave precum și cele trei tipuri de diviziune celulară caracteristice celulelor

de tip stem Se ține cont de faptul că la celulele stem hematopoietice leucemice predominant este

procesul de reicircnnoire simetrică spre deosebire de celulele sănătoase la care este predominant

procesul de diviziune simetrică Rezultatele numerice și simulările modelului sunt discutate icircn

relație cu implicațiile clinice ale modelului propus

Icircn lucrarea [142014][82015] ldquoParameter analysis for a mathematical model of the immune

system in leukemiardquo pornindu-se de la un model care descrie dinamică celulară Icircn cazul

Leucemiei Mieloide Cronice (CML) luindu-se icircn considerare acțiunea diverselor linii celulare ale

sistemului imun se face analiza influenței parametrilor asupra evoluției CML Modelul constă

din șapte ecuații diferențiale cu șapte icircnticircrzieri Procesele fiziologice sunt modelate utilizindu-se

funcții de feedback adecvate variația parametrilor din aceste funcții influențicircnd evoluția bolii

CML Simulările numerice pun icircn evidență evoluția bolii icircn diverse situații și opțiunile de

tratament posibile

Icircn lucrarea [162014][102015] ldquoA complex model for the action of the immune system and the

competition between cell populations in leukemiardquo este descris un model complex ce descrie

răspunsul adaptiv al sistemului imunitar Icircn cazul leucemiei luindu-se icircn considerare și competiția

dintre populațiile celulare sănătoase și bolnave Modelul este descris de un sistem cu nouă ecuații

diferențiale cu icircnticircrzieri Intirzierile corespund duratei ciclului celular pentru diversele tipuri de

celule implicate Icircn acest model la estimarea parametrilor s-a ținut cont de de date clinice Este

luat icircn considerare și faptul că celulele leucemice de tip stem tind să se reinoiasca simetric spre

deosebire de celulele sănătoase de același tip care se divid predominant asimetric De asemenea

icircn sistem sunt luați icircn considerare o varietate de agenți ai sistemului imunitar incluzicircnd celule T

15

CD4+ celule T CD8+ Tregs APCs-uri naiumlve și effectoare Este analizată existența unor puncte

de echilibru și este investigată stabilitatea lor

Icircn lucrarea [192014] ldquoA model with competition between the cell lines and the action of the

immune system in leukemia under treatmentrdquo modelul de bază care ia icircn considerare competiția

dintre celulele sănătoase și bolnave de tip stem și măture este extins prin luarea icircn considerare a

influenței sistemului imunitar prin intermediul limfocitelor T Modelul care are cinci ecuații este

de tipul celui folosit de Mackey și colaboratorii săi dar cu notabilă diferență că ia icircn considerare

varietatea tipurilor de diviziune celulară caracteristică celulelor de tip stem competiția icircntre

populațiile celulare sănătoase și bolnave și influența tratamentului Tratamentul cu imatinib este

introdus icircn model cu efecte asupra apoptozei celulelor de tip stem pentru ambele linii celulare

sănătoase și bolnave precum și asupra apoptozei celulelor mature Rată proliferării celor două

tipuri de celule bolnave de tip stem și mature este influentată de asemenea de tratament Analiză

stabilitătii punctelor de echilibru și rezultatele simulărilor numerice pun icircn evidentă diverse

manifestări cronice și acute ale bolii

Lucrarea [52015] ldquoA Lyapunov-Krasovskii Functional for A Complex System of Delay-

Differetial Equationsldquo introduce un model complex care descrie concurenţa icircntre populaţiile de

celule sănătoase şi leucemice şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei leucemiei Sistemul

propus este alcătuit din cinci ecuaţii diferenţiale cu icircntacircrzieri pornindu-se de la o abordare de tip

Mackey-Glass Principalele rezultate ale acestei lucrări constau icircn determinarea unor condiţii

suficiente de stabilitate liniară pentru un punct de echilibru netrivial Aceste condiţii apar din

construcţia unei funcţionale Lyapunov-Krasovskii

Icircn lucrarea ldquoStability analysis of some equilibria icircn a time-delay model for cell dynamics icircn

leukemia including the action of the immune system [72015] se analizează proprietăţile de

stabilitate ale unui model complex neliniar de ecuații diferențiale cu cinci icircntacircrzieri care descrie

evoluţia populaţiilor de celule icircn leucemie Modelul include acţiunea sistemului imunitar şi ia icircn

considerare concurenţa pentru spaţiu dintre populaţiile de celule sănătoase şi leucemice Cele trei

tipuri de diviziune pe care o celulă stem le poate suferi diviziunea asimetrică de auto-reicircnnoirea

şi diferenţierea sunt de asemenea luate icircn considerare Rezultatele numerice şi simulările sunt

discutate icircn raport cu implicațiile clinice ale modelului propus

Modelul complex studiat icircn lucrarea [152015] A Complex Model for Blood Cells Evolution icircn

Chronic Myelogenous Leukemia ia icircn considerare concurenţa icircntre populaţiile sănătoase şi

leucemice stem progenitoare şi mature şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei bolii

leucemice Modelul este descris de un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri icircntr-o abordare

de tip Mackey modificată cu luarea icircn considerare a diviziunii asimetrice şi a a funcţiilor de

feedback pentru acţiunea sistemului imunitar Lucrarea studiază condiţiile analitice de stabilitate

a unui tip de punct de echilibru Acest lucru permite determinarea valorilor parametrilor care

asigură stabilitatea locală sau instabilitatea sistemului Deasemenea este investigată influenţa

sistemului imunitar asupra populaţiilor de celule leucemice şi sunt prezentate simulări numerice

ale modelului

Icircn prezentarea [192015] Stability analysis of some equilibrium points icircn a complex model for

blood cellsrsquoevolution icircn CML este prezentat un model complex de Leucemie Mieloida Cronică

(LMC) Modelul complex consideră concurenţa icircntre populaţiile sănătoase şi leucemice stem şi

mature şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei leucemiei Modelul este descris de un sistem

16

de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri icircntr-o abordare de tip Mackey modificată cu luarea icircn

considerare a diviziunii asimetrice şi a a funcţiilor de feedback pentru acţiunea sistemului

imunitar Această cercetare este axată pe analiză stabilităţii liniare a unor puncte de echilibru

Deoarece ecuaţiile caracteristice pentru anumite puncte de echilibru sunt foarte complexe este

cercetată existenţa unei funcţionale Lyapunov-Krasovskii De asemenea este introdus

tratamentul cu Imatinib icircn model şi sunt investigate noi proprietăţi de stabilitate

Icircn lucrarea ldquoStability analysis of some equilibria in a time-delay model for cell dynamics icircn

leukemia including the action of the immune systemrdquo ([22016]) se analizează stabilitatea unui

sistem complex nelinear cu 5 ecuații cu multiple icircnticircrzieri destinat modelării evoluției

populațiilor de celule icircn leucemie Modelul include acțiunea sistemului imunitar De asemenea

este luată icircn considerare competiția pentru spațiu icircntre populațiile de celule sănătoase și bolnave

Sunt considerate toate tipurile de diviziune celulară ale celulelor stem diviziunea asimetrică

autoreinoirea si diferențierea Rezultatele numerice și simulările sunt discutate icircn relație cu

implicațiile clinice ale modelului propus

Icircn articolul ldquoStability analysis of some equilibria in a time-delay model for competition of

leukemia and healthy cells in CMLrdquo ([32016]) sunt analizate proprietățile de stabilitatea ale

unor echilibre pentru un sistem neliniar complex ce descrie un model matematic pentru evoluția

populațiilor de celule icircn Leucemia Mieloidă Cronică Sunt luate icircn considerare mai multe tipuri

de diviziune ale celulelor stem precum și competiția icircntre celulele sănătoase și cele bolnave icircn

boală leucemica Rezultatele numerice obținute sunt interpretate din punct de vedere clinic

Icircn lucrarea ldquoA comparison between the stability properties in a DDEs model for leukemia and in

the modified fractional counterpartlrdquo ([92016][202016]) sunt investigate proprietățile dinamice

ale unui model de ecuații diferențiale cu icircnticircrziere pentru leucemie și aceste proprietăți sunt

comparate cu cele ale unui model echivalent descris cu ecuații fracționare de ordinul unu icircn care

se utilizează derivată Caputo Icircn articol este prezentată o analiză detaliată a stabilității punctelor

de echilibru și sunt discutate diferențele dintre cele două tipuri de abordări Simulări numerice

ilustrează rezultatele teoretice obținute

Icircn lucrarea ldquoA complex model for cell evolution in CML incorporating treatment and the action

of the immune systemrdquo ([112016]) este utilizat un model cu ecuații diferențiale cu icircnticircrzieri care

descrie evoluția populațiilor de celule sănătoase și bolnave icircn Leucemia Mieloida Cronică

Acțiunea sistemului imunitar este inclusă icircn model Două tipuri de celule sănătoase și respectiv

bolnave sunt luate icircn considerare stem-like și mature Efectele tratamentului sunt prezente prin

intermediul unor funcții ce depind de concentrația medicamentului icircn compartimentul plasmatic

și icircn alte țesuturi Ecuațiile ce descriu farmacokineza medicamentului sunt incorporate icircn model

Icircn prezentarea ldquoA complex model for cell evolution in hematological diseases incorporating

treatment competition and the action of the immune systemrdquo ([212016]) un model cu ecuații

diferențiale cu icircntacircrziere este utilizat pentru evoluția celulelor sănătoase și leucemice sub

acțiunea sistemului imunitar Două tipuri de celule sănătoase și leucemice stem-ca și mature

sunt luate icircn considerare icircn competiție Efectele tratamentului sunt prezente prin funcții care

depind de concentrația medicamentului icircn compartimentul plasmatic și icircn alte țesuturi

Echilibrele sistemului sunt determinate și stabilitatea lor este investigată

Pentru toate aceste tipuri de modele s-a făcut atacirct o analiză calitativă a stabilității echilibrelor

(vezi exemplul din figura 7 asupra analizei stabilității) a condițiilor de apariție a unor soluții

17

periodice sau a ciclurilor limită datorită bifurcațiilor Hopf A fost evidențiat rolul anumitor

parametri ai modelului de dinamică celulară icircn existența bifurcației Hopf și icircn stabilitatea

ciclurilor limită Icircn studiul existenței soluțiilor periodice pentru modelele construite s-a luat icircn

considerare inclusiv influența tratamentului Punerea icircn evidența a comportamentului oscilatoriu

poate fi importantă icircn alegerea unui tratament adecvat evoluției specifice a bolii Simulări

numerice au pus icircn evidența comportamentul modelelor pentru diverse configurații de parametri

Figura 7 Influența modificării unui parametru (rata de proliferarea celulelor leucemice)

asupra hărților de stabilitate

18

2 Controlul optimal al tratamentului cu luarea icircn considerare a tratamentului și a

competiţiei dintre celule sănătoase și bolnave și a influenţei raspunsului sistemului

imunitar

Influenţa tratamentului icircn modelele matematice pentru leucemie a fost tratată şi ca problemă de

control optimal (vezi figura 8 pentru un exemplu) Abordarea se bazează pe principiul maximului

al lui Pontriaghin pentru sistemele de icircntacircrziere Funcţionala cost a fost concepută pentru a

minimiza atacirct numărul de celule bolnave cacirct şi cantitatea de medicament care va fi administrată

(pentru minimizarea toxicitătii administrării de medicament) Principala dificultate este legată de

faptul că avem modele care se bazează pe ecuații diferențiale cu icircntacircrziere Pentru simulări şi

calcule numerice este folosită o schemă de discretizare

Figura 8 Modelul cu răspuns simplu al sistemului imunitar (cinci ecuaţii diferenţiale) Influenţa

tratamentului optim pentru două cazuri diferite de manifestare a bolii

Icircn prezentarea [162012] ldquoOptimal control of drug administration in a specific leukemia modelrdquo

se folosește un model de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre o

populație de celule leucemice de tip stem și o populație de celule leucemice mature fără

proprietăti de auto-reicircnnoire icircn care se introduce tratamentul Folosim teoria controlului optimal

pentru a defini pentru acest sistem o problemă de control optimal al administrării

medicamentului și icircn acest context definim o funcție obiectiv care să permită reducerea la minim

a agentului terapeutic Funcția obiectiv este o combinație de maximizarea beneficiului (prin

minimizarea masei tumorale de celule) cu minimizarea efectelor secundare ale medicamentului

și a costurilor Pentru a rezolvă problema controlului optimal pentru un sistem de ecuații

diferențiale cu icircnticircrzieri aplicăm o schemă de discretizare Rezultatele simulărilor numerice pun

icircn evidența strategia optimă de terapie și evoluția populației celulelor bolnave sub influența unui

tratament optimal

Lucrarea [22013] ldquoOptimal control analysis of a leukemia modelrdquo se concentreaza pe studiul

unui model mathematic ce implica terapie medicamentoasa pentru Leucemia Cronica Mieloida

(CML) Dinamica bolii este descrisa prin intermediul a doua ecuații diferențiale cu intarziere ce

descriu interacțiunea dintre o populatie de celule CML de tip stem si o alta populatie mai matura

diferentiata fara capacitatea de auto-reinnoire Se considera o terapie cu tinta moleculara ca de

19

exemplu imatinib Obiectivul este reprezentat de minimizarea masei tumorale si a toxicitatii

medicamentului Controlul optimal se obtine prin intermediul unei scheme de discretizare iar

rezultatele sunt exemplificate prin intermediul simularilor numerice

Articolul [172012] [12016] Optimal control analysis of a leukemia model under imatinib

treatment este dedicat studiului unui model matematic de tratament medicamentos pentru

leucemia mieloida cronică (LMC) Dinamica bolii este descrisă de două ecuații diferențiale cu

icircntacircrzieri care descriu interacțiunea dintre o populaţie-stem de celule LMC şi una mai matură

diferenţiată fără proprietăţi de auto-reicircnnoire Icircn articol este luată icircn considerare o terapie ţintită

la nivel molecular cum ar fi Imatinib Obiectivul este de a minimiza dimensiunea masei

celulelor tumorale minimizacircnd icircn acelaşi timp cantitatea de medicament (astfel minimizacircnd atacirct

efectele adverse ale medicamentului cacirct şi costurile) Controlul optimal este determinat cu

ajutorul unei scheme de discretizare aplicată sistemului de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri

Rezultatele sunt ilustrate de simulări numerice

Icircn lucrarea [162013][232015] ldquoA Control Delay Differential Equations Model of Evolution of

Normal and Leukemic Cell Populations Under Treatmentrdquo dinamica şi evoluţia unui tip de

leucemie este determinată de interacţiunile dintre populaţiile de celule normale şi leucemice icircn

fiecare faza de dezvoltare a celulelor hematopoietice Pentru ambele tipuri de populaţii de celule

două subpopulaţii sunt considerate şi anume populația de celule stem (cu capacitate nelimitată

de auto-reicircnnoire) şi o populaţie mai matură diferenţiată care posedă doar capacitatea de

reproducere limitată Mai mult decacirct atacirct se presupune că mecanismele homeostatice susţin

populaţia de celule stem hematopoietice la un nivel constant Diferitele efecte ale tratamentului

sunt incluse icircn model ca funcţii de timp şi o funcţională cost care depinde de aceste efecte este

considerată Controlul optimal se obtine după aplicarea unei scheme de discretizare Icircn finalul

lucrării sunt prezentate rezultatele numerice şi interpretarea lor medicală

Lucrarea [172015] A complex mathematical model of competition icircn leukemia with immune

response - an optimal control approach investighează o problema de control optimal asociată

unui sistem neliniar complex de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere multiplă care modelează

dezvoltarea populaţiilor de celule sănătoase şi leucemice icircn cazul leucemiei icircncorporacircnd totodată

influenţă specifică a sistemului imunitar Modelul ia icircn considerare mecanismul de concurenţă

pentru spaţiu icircntre celulele normale şi celulele leucemice icircn două faze de dezvoltare a celulelor

hematopoietice Problema de control constă icircn optimizarea efectul tratamentului asiguand icircn

acelaşi timp minimizarea efectelor adverse Icircn acest sens o este considerată o funcţie de timp ce

modelează tratamentul bolii permiţacircnd investigarea protocolului de tratament cel mai adecvat

pacientului Icircn scopul de a obţine strategia optimă se aplică o schemă de discretizare şi problema

de control optimal cu icircntacircrziere se transformă icircntr-o problema de programare neliniară de

dimensiuni mari Condiţiile de optimalitate necesare se stabilesc prin aplicarea principiului

minimului lui Pontryagin Cicircteva concluzii importante cu privire la caracterul strategiei optime

de tratament sunt menţionate

Icircn lucrarea [202015] Optimal control of Imatinib treatment icircn a competition model of Chronic

Myelogenous Leukemia with immune response se prezintă o strategie de control optimal pentru

un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri multiple aplicată la tratamentul Leucemiei Mieloide

Cronice Modelul matematic este reprezentat printr-un sistem neliniar de cinci ecuaţii care

descriu dinamică populaţiilor celulare icircn condiţii de concurenţă icircntre celulele normale şi celulele

leucemice (stem-like şi mature) Icircn model este inclus de asemenea efectul antileucemic exercitat

20

de sistemul imunitar prin intermediul celulelor T Efectul terapiei Imatinib este introdus sub

forma mai multor factori care controlează proliferarea celulară şi mortalitatea pentru populaţiile

de celule leucemie precum şi evoluţia populaţiei de celule ale sistemului imunitar Metoda de

control optimal este aplicată pentru a minimiza numărul de celulele leucemice minimizacircnd icircn

acelaşi timp cantitatea de medicament Pentru a obţine condiţii de optimalitate necesare icircn formă

impusă de principiul minimului al lui Pontryagin sunt aplicate metode de discretizare care

transformă problema de control pentru un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere icircntr-o

problema fără icircntacircrziere la care principiul minimului al lui Pontryagin este aplicabil Rezultatele

obţinute sunt ilustrate prin simulări numerice

3 Studiul existentei solutiilor periodice icircn modele cu tratament periodic si partial a celui

privind studiul ecuatiilor cu intarziere

Icircn studiul modelelor biologice apariția solutiilor periodice prezinta un interes deosebit

Icircn articolul [22012] bdquoPeriodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of Chronic

Myelogenous Leukemiardquo se studiază existența și stabilitatea soluțiilor periodice pentru un sistem

de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care prezintă două icircntacircrzieri și coeficienți periodici Acest

sistem modelează evoluția unei populații de celule stem hematopoietice și a unei populații de

neutrofile mature icircn leucemia cronică mieloida supusă unui tratament periodic ce acționează

asupra celulelor mature Existența unei funcții de ghidare conduce la demonstrarea existenței

unei soluții periodice strict pozitive că urmare a unei teoreme a lui Krasnoselskii Se analizează

stabilitatea acestei soluții

Lucrarea [52012] ldquoPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the treatment

of leukemiardquo introduce un model pentru evoluția unei populații de celule stem hematopoietice

ldquoshort-termrdquo și a unei populații de leucocite icircn leucemie după ce un tratament periodic este

introdus Modelarea se realizează cu ecuații diferențiale cu icircntacircrziere periodică și ia icircn

considerare diviziunea asimetrică Pentru a demnonstra existent soluțiilor periodice strict

pozitive se demonstrează existența unei funcții de ghidare ceea ce permite aplicarea unei teoreme

a lui Krasnoselskii De asemenea se analizează stabilitatea acestor soluții periodice

Icircn prezentarea [142013] ldquoPeriodic solutions for systems of delay differential equations modeling

leukemia under treatmentrdquo se prezintă rezultate cu privire la existența soluțiilor periodice pentru

modelele periodice neautonome care cuplează modelul de tip Mackey al leukopoiezei cu un

tratament periodic Se demonstrează că există o funcție de ghidare astfel icircncicirct sub o condiție

specifică o teoremă a lui Krasnoselskii poate fi aplicată Cacircnd un tratament cu doză constantă

este considerat soluțiile periodice pot apărea că urmare a existenței unui bifurcații Hopf a

echilibrelor Icircn acest caz este studiată stabilitatea ciclurilor limită folosind coeficientul

Lyapunov Simulări numerice ilustrează aceste cazuri

Icircn lucrarea ldquoPeriodic solutions in a model for CMLrdquo ([102016]) este investigată prezența

soluțiilor periodice icircntr-un model ce descrie dinamică populațiilor de celule sănătoase și bolnave

icircn Leucemia Mieloida Cronică Modelul include influența sistemului imunitar Principalele

mijloace folosite sunt demonstrarea existenței unei funcții de ghidare și utilizarea indexului

topologic icircn abordarea lui Krasnoselskii

21

Icircn articolul ldquoStability and oscillations in a CML modelrdquo ([162016]) este surprinsă evoluția icircn

concurentă a celulelor sănătoase și leucemice icircn leucemia mieloida cronică (LMC) luacircndu-se icircn

considerare răspunsul sistemului imunitar icircntr-un sistem de ecuații diferențiale de icircntacircrziere-icircntr-

o abordare de tip Mackey-Glass La icircnceput se studiază stabilitatea punctelor de echilibru ale

sistemului Sunt date condiții privind parametrii pentru stabilitatea locală Comportamentele

oscilatorii apar icircn mod natural icircn fenomenele biologice de aceea este investigată comportarea

periodică a soluțiilor și se obțin condițiile pentru ca să apară soluții periodice printr-o bifurcație

Hopf

Modelul matematic studiat icircn prezentarea ldquoPeriodic solutions in a DDE modelrdquo ([222016])

descrie o boala a singelui pe linia celulară mieloidă printr-un sistem de DDEs (ecuații

diferențiale de icircntacircrziere-) Este investigate existența unor soluții periodice de tip ciclu limită

pentru modelul studiat

4 Cercetări teoretice icircn domeniul ecuaţiilor cu icircntacircrziere de tip neutru Teoreme de tip

Malkin pentru pentru ecuații diferențiale funcţionale neutrale

Icircn lucrarea [182012] ldquoAround a theorem of IG Malkin in the theory of forced oscillationsrdquo se

consideră un sistem liniar cu coeficienți dependenți de timp )()( tfxtAx Dacă A(t) și f(t)

sunt periodice de perioadă T existența oscilațiilor T periodice este supusă alternativei Fredholm

Se cunoaște de asemenea discretizarea să Un rezultat asemănător are loc pentru ecuațiile

diferențiale cu argument deviat de tip icircntacircrziat și sub anumite restricții pentru cele de tip neutru

Icircn cazul aproape periodic rămacircne din alternativă Fredholm doar condiția necesară de

ldquoortogonalitaterdquo icircn toate cazurile menționate mai sus Condiția de suficientă este validă icircn cazul

special considerat de IG Malkin atunci cacircnd A(t) este T-periodică iar f(t) este aproape

periodică de formă N

k

titgetf k

1

)()( cu k numere reale pozitive si )(tg k T-periodice

Acest rezultat al lui Malkin are loc pentru sisteme discrete și ecuații diferențiale cu argument

deviat de tip icircntacircrziere Icircn această lucrare se discută cazul neutral și extensia posibilă la cazul icircn

care f(t) este reprezentată printr-o serie infinită

Lucrarea [132014] ldquoVariational models and associated equations with deviated arguments for

systems with propagationrdquo prezinta sisteme cu propagare care reprezintă descrierea matematică a

sistemelor fizice ca problema mixte pentru un sistem hiperbolic de ecuatii cu derivate partiale cu

doua dimensiuni (timp si spatiu) cu condiţii la frontiera de tip Neumann Icircn multe cazuri multe

dintre ele apartinind ingineriei mecanice si electrice aceste modele pot fi obtinute aplicand

principul variational al lui Hamilton Avantajul acestei deduceri este o structura ldquonaturalardquo a

modelului Pe de alta parte este cunoscut ca teoria de baza (existenta unicitate si dependenţa

continuă icircn sensul lui Hadamard) a soluţiilor clasice poate fi construită prin asocierea unor

ecuații diferențiale funcţionale Icircn articol sunt discutate acest tip de ecuaţii si sunt evidenţiate

proprietăţile lor permiţacircnd (nu icircn toate cazurile) construirea unei teorii a stabilitatii ldquoslaberdquo

bazate pe funcţionalele Liapunov (numai necrescatoare) si pe principiul invarianţei lui

Barbaşin-Krasovskii-LaSalle Aceasta teorie a stabilităţii ldquoslaberdquopoate fi vazută ca o extensie la

ecuaţiile cu derivate partiale a ideii lui NG Cetaev de a construi funcţii Liapunov pe baza

integralelor prime

22

Icircn capitolul de carte [212014] ldquoStability and Control of Systems with Propagationrdquo este

abordată o cale naturală de a introduce ecuațiile cu icircntacircrziere consideracircnd problemele cu condiții

la frontieră pentru ecuații cu derivate parțiale hiperbolice (PDE) cu două variabile Asemenea

probleme explică așa numitul fenomen de propagare care poate fi găsit icircn multe aplicații din

fizică și inginerie Asocierea unor ecuații funcționale (diferențialeintegrale) problemelor cu

condiții la frontieră menționate reprezintă o cale de a aborda teoria de bază (existența unicitate

dependentă continuă) dar și anumite proprietăți calitative care apar de la ecuațiile diferențiale

ordinare (ODE) cum ar fi stabilitatea oscilațiile condițiile Perron disipativitatea etc Pe de altă

parte controlul feedback automat pentru sistemele descrise de ecuații cu derivate parțiale (PDE)

sisteme numite de asemenea cu parametrii distribuiți este adesea asigurat de o comandă pe

frontieră semnalele de control apar că semnale de forțare la frontieră Icircn aplicații stabilitatea

structurii de feedback este o prima cerintă Pentru a obține stabilitatea sunt folosite funcționale

Lyapunov cu scopul de a obține simultan structură de control și stabilitatea sistemului comandat

Icircn capitolul de carte [222014] ldquoDelays and Propagation Control Liapunov Functionals and

Computational Issuesrdquo sunt luate icircn considerare cacircteva obiecte controlate cu parametri

distribuiți descrise de ecuații cu derivate parțiale de tip hiperbolic care induc propagarea de

unde conectate la ricircndul lor cu icircntacircrzieri de propagare Condițiile la limită sunt nestandard fiind

descrise de ecuații diferențiale ordinare sau de ecuații integro-diferențiale Teoria de bază ndash

existența unicitatea dependența continuă stabilitatea și stabilizarea și calculele numerice sunt

exemplificate pentru o problemă de referință pentru o macara de pe un vas marin care icircn plus

față de alte macarale are un manipulator flexibil sau o sondă de foraj Icircn cazul fără pierderi

teoria de bază este asociată cu teoria de bază pentru anumite ecuații diferențiale funcționale de

tip neutru Stabilizarea este obținută prin sinteză unor comenzi prin funcționale Liapunov de

control Calculele numerice sunt implementate utilizicircnd paradigma rețelelor celulare neuronale

După prezentarea unor simulări semnificative pentru modelul icircn buclă icircnchisă cicircteva concluzii și

probleme deschise sunt enumerate

Icircn lucrarea [182015] Assessing stability for systems displaying transport and propagation

phenomena controlul şi stabilizarea sistemelor care icircncorporează fenomene de transport şi de

propagare conduc la probleme cu condiţii iniţiale pe frontieră non-standard se pot găsi aici

ecuaţii ordinare diferenţiale dar şi ecuaţii integrale de tip Volterra Printre aplicaţiile unor astfel

de modele putem cita reactoarele nucleare circulante bioreactoarele tubulare generarea

combinată de energie electrică şi termică centralele hidroelectrice icircn cazul icircn care au loc

fenomene de tipul loviturii de berbec pe galeriile de apă etc Stabilizarea şi controlul unor astfel

de structuri pot fi descrise icircntr-un mod formal cu condiţia ca o funcţională Liapunov-candidat să

poată fi dedusă identitatea energiei este un instrument valoros pentru acest scop Dacă totuşi

vom căuta de asemenea o dovadă riguroasă a proprietăţilor de stabilitate atunci este necesar să

se definească sistemele dinamice asociate modelelor matematice menţionate mai sus Există mai

multe moduri de a face acest lucru pentru a verifică condiţiile de problema corect pusa ale lui

Hadamard prin asocierea unui model de validare suplimentară cum ar fi existenţa unor multimi

invariante O abordare interesantă bazată pe integrarea după caracteristici permite asocierea

unor ecuaţii funcţionale şi stabilirea unei corespondenţe injective icircntre soluţiile cele două obiecte

matematice astfel definite Icircn acest fel proprietăţile matematice deduse pentru un obiect

matematic sunt proiectate din nou pe celălalt Abordarea poate fi aplicată pe unele dintre

modelele menţionate anterior care apar icircn domeniul controlului ingineresc

23

Icircn lucrarea [122015] Synchronization with propagation - the functional differential equations

structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de transmisie (de

exemplu un şir de vibratoare icircn cazul mecanic sau o linie de transport fără pierderi icircn cazul

electric) s-a dovedit a fi un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul structurilor complexe şi

sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o astfel de structură

reprezintă o generalizare a diverselor moduri de interconectare cu parametri localizati pentru

oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi şi fără distorsiuni de-a lungul liniilor de

transport a generat mai multe direcţii de cercetare icircn domeniile electric termic hidro şi ingineria

controlului ceea ce a dus la asocierea unor ecuații diferențiale funcţionale la problemele de baza

cu condiţii iniţiale pe frontieră Cercetarea de faţă se află la intersecţia direcţiilor menţionate mai

sus Se asociaza modelelor sisteme de ecuații diferențiale funcţionale - icircn majoritatea cazurilor

de tip neutru - şi se face uz de teoreme generale privind existenţa şi stabilitatea oscilaţiilor forţate

pentru ecuaţiilor diferenţiale funcţionale Provocările introduse de problemele analizate pentru

teoria generală sunt scoase icircn evidenţă icircmpreună cu implicațiile rezultatelor pentru diverse

aplicaţii

Icircn lucrarea [132015] From conservation laws to wave propagation and back - dynamics and

control icircn combined heatelectricity generation pornind de la unele lucrări de pionierat icircn

domeniul sistemelor de control cu parametri distribuiţi pentru turbine cu abur şi auxiliare

acestora a fost elaborat un model biliniar pentru turbine cu abur cu extracţie de abur şi conducte

lungi de abur Sinteza de control feedback a fost realizată cu ajutorul unei funcţionale

Liapunov de control de tip pătratic adecvată atacirct pentru sisteme cu parametri distribuiţi cacirct şi

pentru aproximarea lor cu parametri localizaţi Controlul sintetizat asigura stabilitatea globală a

soluţiei pentru starea de echilibru A fost observat mult mai tacircrziu că liniarizarea ecuaţiile de

propagare a undei de abur care stau la baza modelului reprezintă de fapt o versiune simplificată

liniarizată a legilor de conservare a fluxului isentropic Urmacircnd această remarcă şi avacircnd icircn

vedere recentele progrese icircn controlul sistemelor descrise de legi de conservare modelul de

generare combinată de energie electrică şi căldură este rescris ca sistem care este liniar icircn

control icircn consecinţă problema stabilizării feedback necesită de asemenea o reexaminare

Icircn capitolul de carte [242015] Models and Stabilization for Mechanical Systems with

Propagation and Linear Motion Coordinates se porneşte de la două probleme de control de

referinţă care sunt destul de similare ca modele matematice macaraua cu cablu flexibil şi

coloana marină flexibilă Un model unificat pentru aceste obiecte controlate se obţine prin

aplicarea unei versiuni adaptate a principiului variational a lui Hamilton Acestui model i se

asociază o aşa numită identitate energie care sugerează o funcţională Liapunov care icircncorporează

o integrală a sistemului Această funcţională este utilizată pentru sinteza comenzii feedback

Pentru a demonstra stabilitatea sistemului cu buclă icircnchisă se asociază un sistem de ecuații

diferențiale funcţionale de tip neutru pentru care atacirct teoria de baza (existenţa unicitate

dependenţă continuă de date) cacirct şi teoria stabilităţii sunt cunoscute Se discută de asemenea icircn

ce condiţii stabilitatea asimptotică poate fi dovedită cu ajutorul principiul invariantei Barbaşin-

Krasovskii-LaSalle

Icircn lucrarea ldquoDelays Nonlinearity Synchronizationrdquo ([72016][152016]) un model destul de

comun al sincronizării este reprezentat de mai multe oscilatoare locale cuplate la un mediu de

transport (eventual distribuite) Acest model se duce icircnapoi pacircnă la Huygens Icircn cazul icircn care

mediul de transmisie este reprezentat de o structură de parametri cu o dimensiune (vibratoare de

24

tip coardă icircn cazul mecanic sau linie de transmisie electrică pentru sistemele electrice) niște

ecuații diferențiale funcționale pot fi asociate prin integrarea de-a lungul caracteristicile Icircn

consecintă sincronizarea celor două oscilatoare locale poate fi analizată ca o problemă cu

oscilații forțate pentru ecuații diferențiale funcționale Icircn această lucrare două LC oscilatoare

neliniare locale sunt considerate că fiind conectate la o linie de transmisie fără pierderi LC de

lungime infinită Acesta este un analog electric al cazului de tip Huygens icircn care două pendule

neliniare sunt cuplate la o coardă vibrantă

Lucrarea bdquoSynchronization with Propagation - the Functional Differential Equationsrdquo ([82016])

prezinta structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de

transmisie uni-dimensional (de exemplu un coardă vibrantă icircn cazul mecanic sau o linie de

transport fără pierderi icircn cazul electric) un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul

structurilor complexe și sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o

astfel de structură reprezintă o anumită generalizare a diferitelor moduri de interconectare cu

parametri concentraţi pentru oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi de-a lungul

liniilor de transmisie fără distorsiuni a generat mai multe cercetări icircn domeniul electric termic

hidro si ingineria controlului ceea ce duce la asocierea unor ecuații diferențiale funcționale la

problemele de bază cu condiţii initiale şi la limită Cercetarea de față se realizează la intersecția

dintre direcțiile menționate mai sus Se asociaza la modelele de pornire niste ecuații diferențiale

functionale - icircn cele mai multe cazuri de tip neutru - și se face uz de teoreme generale pentru

existență și stabilitate a oscilatiilor fortate pentru ecuații diferențiale functionale Dificultăţile

introduse de problemele analizate pentru teoria generală sunt importante ca si implicarea

rezultatelor pentru diverse aplicații

5 Estimarea parametrilor modelelor matematice cu specificitate pentru pacienti

individuali utilizand date genomice publice Analiza datelor genomice publice si

determinarea principalelor subclase ale bolii Corelarea raspunsului la tratament cu

determinari genomice

Articolul [102012] ldquoMultirelational consensus clustering with nonnegative decompositionsrdquo

dezvolta un algoritm de clustering multirelational cu consens bazat pe descompuneri non-

negative care sunt cunoscute ca produc grupari mai rare si mai usor interpretabile decat alti

algoritmi Se aplica acest algoritm pentru analiza simultana a celor mai mari seturi de date de

expresie genica pentru leucemie si respectiv hematopoieza normala pentru a dezvolta o

caracterizare genomica mai cuprinzatoare a eterogenitatii leucemiilor icircn raport cu 38 de stari

celulare ale hematopoiezei normale Icircn mod suprinzator se obtin programe de expresie genica

complexe care implica un număr ridicat de factori de transcriptie a caror analiza detaliata ar

putea ajuta icircn dezvoltarea unor tratamente personalizate

Icircn lucrarea [112012] ldquoUnsupervised analysis of leukemia and normal hematopoiesis by joint

clustering of gene expression datardquo si icircn lucrarea [152012] ldquoUnsupervised multirelational

learning in genomics Applications to the joint analysis of leukemia and normal hematopoiesisrdquo

se integreaza cele mai mari seturi de date de expresie genica pentru leucemie si respectiv

hematopoieza normala cu scopul descoperirii principalelor module genice implicate icircn

hematopoieza normala precum si icircn diferitele subtipuri de leucemie Utilizand un algoritm de

clustering simultan cu consens s-a reusit stabilirea unei relatii icircntre subtipurile principale de

25

leucemie si celulele lor de origine (intr-un mod nesupervizat) Icircn vreme ce modulele

corespunzatoare hematopoiezei normale sunt implicate si ele icircn leucemii care afecteaza tipurile

respective de celule abordarea din acest articol a determinat si o serie de module specifice

leucemiilor cu gene avand un rol cunoscut icircn leukemogeneza

Icircn lucrarea [62014][122014] ldquoExtracting Significant Sample-Specific Cancer Mutations Using

Their Protein Interactionsrdquo se prezinta o metodă de analiză comună pentru mutatii si date de

expresie genica folosindu-se informatii despre proteine care sunt extrem de interconectate la

nivel de interactiune proteina-proteina ( interactiuni pp ) Metoda este aplicata setului de date

pentru leucemie mieloidă acută (LMA) Avacircnd icircn vedere incidenta scazuta a celor mai multor

mutații icircn aproape toate tipurile de cancer precum și eterogenitatea semnificativa inter-pacient a

mutatiilor determinarea adevăratelor mutații cauzale pentru fiecare pacient icircn parte rămacircne una

dintre cele mai importante provocări pentru diagnosticarea cancerului personalizata si terapie

Sunt necesare mai multe metode automate pentru determinarea acestor mutații semnificative

pentru fiecare pacient icircn parte Icircn acest scop metoda exploatează două tipuri de informații

contextuale (1) interacțiunile pp din gene mutante precum și (2) corelatiile lor potențiale cu

clustere de expresie a genelor Utilizarea de interacțiuni pp se bazează pe constatarea noastră că

cele mai multe mutatii LMA au tendința de a afecta netrivial clicile de interactiune ale

proteinelor

Icircn comunicarea bdquoEstimation of parameters in a mathematical model of cell competiton in CMLrdquo

([122016]) cu ajutorul unor date experimentale estimăm valori realiste pentru parametrii cei mai

semnificativi care influentează evoluția bolii icircn timpul tratamentului cu imatinib ai unui model

DDE ce descrie interacțiunea dintre celulele sănătoase și leucemice icircn Leucemia Mieloida

Cronică Pentru fiecare pacient sunt disponibile numărul de leucocite și rezultatele RT-PCR

(Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction) care sunt utilizate pentru a determină

procentul BCR-ABLABL Principalele dificultăti care trebuie depăsite sunt legate de faptul că

datele experimentale disponibile sunt rare numărul de celule stem nu sunt măsurate și acuratețea

datelor este slabă Pentru a se realiză acest lucru sunt utilizați algoritmi pentru problemă celor

mai mici pătrateneliniară Comparacircnd evoluția dată de model cu datele experimentale estimările

numerice ale parametrilor care nu pot fi măsurate sunt derivate Astfel modelul matematic poate

fi validat Pentru aceste valori ale parametrilor se calculează stările de echilibru ale sistemului

Stabilitatea lor este analizată și interpretată din punct de vedere medical

Icircn articolul bdquoParameter estimation and sensitivity analysis for a mathematical model with time

delays of leukemiardquo ([192016]) se consideră un sistem de ecuații neliniare diferențiale de

icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre trei populații de celule concurente sănătoase

leucemice și celulele T anti-leucemie implicate icircn leucemia mieloida cronică (LMC) sub

tratament cu Imatinib Scopul acestei lucrări este de a stabili care dintre parametrii modelului

sunt cei mai semnificativi ca influența icircn succesul sau eșecul remisiei leucemiei sub tratament

folosind o analiză de sensitivitate a parametrilor modelului Scopul nostru este de a estima

valorile reale ale celor mai semnificativi parametri ai modelului care afectează evoluția LMC icircn

timpul tratamentului Imatinib cu ajutorul unor date experimentale Pentru acești parametri stările

de echilibru se calculează și stabilitatea lor este analizată și biologic interpretată

26

6 Obţinerea unor rezultate teoretice asupra unor ecuaţii cu derivate parţiale si a

incluziunilor diferenţiale

O direcție de cercetare teoretică din cadrul proiectului se referă la obținerea de rezultate

calitative pentru soluțiile incluziunilor diferențiale Icircn cadrul acestei tematicii se disting mai

multe componente

1 Rezultate de existența a soluțiilor monotone pentru o incluziune diferențială de ordinul al

doilea cu memorie avacircnd o perturbație de tip Caratheodory icircn cazul icircn care multifunctia

care definește incluziunea diferențială este superior semicontinua cu valori compacte și

conținută icircn subdiferentiala Frechet a unei funcții V -convexe de ordinul al doilea

2 Rezultate de existența de tip Filippov pentru diverse probleme la limită și probleme

Cauchy definite de diferite clase de incluziuni diferențiale fractionale fractionale

semiliniare Aceste rezultate au fost obținute pe de o parte folosind tehnici de punct fix

iar pe de altă parte utilizacircnd tehnică originală a lui Filippov

3 Condiții suficiențe de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

pentru o incluziune diferențială fracțională respectiv pentru o incluziune neliniară

4 Proprietăți topologice ale mulțimii soluțiilor pentru diverse clase de incluziuni

diferențiale Rezultatele obținute privesc icircn special conexiunea prin arce a mulțimii

soluțiilor și faptul că mulțimea selecțiilor corespunzătoare unei soluții formează o

mulțime retracta a spațiului funcțiilor integrabile

Toate rezultatele obținute au extins sau au ameliorat rezultate existente icircn literatură de

specialitate

Icircn lucrarea [12011] ldquoA note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusionrdquo s-a demonstrat existenta solutiilor monotone pentru o incluziune

diferentiala de ordinul al doilea cu memorie avand o perturbatie de tip Caratheodory icircn cazul icircn

care multifunctia care defineste incluziunea diferentiala este superior semicontinua cu valori

compacte si continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii V -convexe de ordinul al doilea

Acest rezultat este motivat de o lucrare recenta AG Ibrahim and FAladsani Monotone

solutions for nonconvex functional differential inclusion of second order with Caratheodory

perturbation Le Matematiche 65 2010 127-150 icircn care un rezultat similar este obtinut icircn cazul

icircn care functia V este presupusa convexa Rezultatul lui A Cernea relaxeaza ipoteza de

convexitate a functiei V care apare icircn lucrarea mai sus mentionata icircn sensul ca multifunctia este

presupusa a fi continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii -convexe de ordinul al doilea

Cum multimea functiilor convexe este continuta strict icircn multimea functiilor -convexe de

ordinul al doilea rezultatul generalizeaza rezultatul citat anterior

Articolul [32012] ldquoOn the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusionsrdquo stabileste cateva teoreme de existenta de tip Filippov pentru solutiile

incluziunilor diferentiale semiliniare fractionale ce implica derivata fractional a lui Caputo icircn

spatii Banach

Icircn lucrarea [82012] ldquoA note on the existence of solutions for some boundary value problems of

fractional differential inclusionsrdquo se studiaza existenta solutiilor incluziunilor diferentiale

27

fractionale de ordin q cu 1 lt q le 2 cu familii de conditii la frontiera inchise sau mixte Se

stabilesc rezultatele de existenta de tip Filippov icircn cazul hartilor ldquoset-valuedrdquo nonconvexe

Lucrarea [92012] ldquoOn controllability for fractional differential Inclusionrdquo analizeaza o

incluziune diferentiala fractionala icircn care e folosita derivata fractionala a lui Caputo Se obtine

astfel o conditie suficienta pentru controlabilitatea h-locala de-a lungul unei traiectorii de

referinta Pentru a ajunge la acest rezultat se utilizeaza liniarizari convexe ale incluziunii

diferentiale fractionale

Lucrarea [52013] ldquoOn the solution set of a fractional differential inclusionrdquo analizeaza o

problema Cauchy pentru o incluziune diferențială fracțională de ordin α (1 2] care implică o

hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De

asemenea se demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei

considerate este considerat o multime retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Lucrarea [62013] ldquoSome Remarks on a Multi Point Boundary Value Problem for a Fractional

Order Differential Inclusionrdquo se studiaza o problema la limita cu mai multe valori pentru o

incluziune fracțională diferențială care implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Se stabileste o

conditie de existență de tip Filippov și se demonstreaza conectivitatea arcelor pentru multimea

soluțiilor problemei luate icircn considerare

Icircn lucrarea [72013] ldquoFilippov lemma for a certain differential inclusion of fourth orderrdquo se

consideră o problemă la limită pentru o incluziune diferentiala nonconvexa de ordinul patru și

se stabilesc cateva rezultate de existentă de tip Filippov pentru această problemă

Icircn lucrarea [82014] ldquoA topological property of solution sets of semilinear differential

inclusionsrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferențială semiliniară care

implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă și se demonstreaza că multimea selecțiilor

corespunzătoare soluțiilor problemei considerate este o multime retracta a spațiul funcțiilor

integrabile pe un interval nelimitat Un rezultat similar este prevăzut pentru o clasă de incluziuni

diferențiale de ordinul al doilea

Icircn lucrarea [172013] ldquoOn the solutions for a class of nonlinear differential inclusionsrdquo se

consideră o incluziune diferențială neliniară și se demonstrează că multimea accesibilă unei

anumite incluziuni variațtionale este un con derivat icircn sensul Hestenes fata de mulțimea

accesibilă corespunzatoare incluziunii diferențiale inițiale Acest rezultat permite să se obțină o

condiție sufficientă de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

Icircn lucrarea [182013][112014] ldquoOn the existence of solutions for a nonlinear differential

inclusionrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferentială neliniară icircn spații

Banach separabile și nonseparabile care satisfac condiții de tip Filippov și se obțin mai multe

rezultate de existență

Icircn lucrarea [192013] ldquoOn controllability for a nonlinear differential inclusionrdquo se consideră o

includere diferențială neliniară și se obțin condiții suffciente pentru o controlabilitate h-locală

de-a lungul unei traiectorii de referință Pentru a obține acest rezultat se folosesc linearizari

convexe ale incluziunii diferentiale neliniare Mai precis se arată că incluziunea diferențială

neliniară este h-local controlabilă icircn jurul unei soluții z dacă o anumită incluziune liniarizată este

λ-local controlabilă icircn jurul soluției nule pentru fiecare λ δh(z(T)) icircn care δh denotă Jacobianul

generalizat Clarke al functiei Lipschitz locale h

28

Lucrarea [52014] ldquoOn a fractional integro-differential inclusionrdquo analizeaza o problema Cauchy

pentru o incluziune integro-diferențială de ordin α (1 2] care implică o hartă cu valori multimi

nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De asemenea se

demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei considerate este o

retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Icircn lucrarea [102014] ldquoOn the existence of solutions for a Fredholm-type integral inclusionrdquo se

considera o incluziune integrala de tipul Fredholm si se obtin mai multe rezultate de existenta

prin utilizarea unor teoreme de punct fix adecvate

Icircn lucrarea [92014] ldquoOn controllability for Sturm-Liouville type differential inclusionsrdquo se

considera o incluziune diferentiala de ordinul doi si se obtin conditii suficiente pentru o

controlabilitate h-locala de-a lungul traiectoriei de referinta

Icircn articolul [202014] ldquoSome topological properties of the solution set of a fractional integro-

differential inclusionrdquose studiaza incluziuni fractionale integro-diferentiale de

forma unde

este o derivata fractionala de tip Caputo este o hartă ldquoset-valuedrdquo si

este un operator neliniar integral Volterra

cu o functie data Se demonstreaza conexiunea prin arce a

multimii solutiilor cind harta set-value este Lipschitz icircn a doua si a treia variabila Mai mult icircn

asemenea conditii se stabileste o proprietate topologica mai generala asupra multimii de solutii

Icircn lucrarea [182014][142015] ldquoNoncontrollability for the Colemann-Gurtin model in several

dimensionsrdquo se demonstreaza ca pentru orice nucleu neted modelul corespunzator Colemann-

Gurtin icircn mai multe dimensiuni spatiale nu poate fi controlat la 0

Articolul [12015] ldquoFilippov Lemma for A Class of Hadamard-Type Fractional Differential

Inclusionsldquo studiază o clasă de incluziuni fracţionale integro-diferenţiale cu condiţii pe frontieră

integrale şi stabileşte un rezultat de existenţă icircn cazul unei hărţi cu valori mulţimi convexe

Icircn lucrarea [22015] Continuous Selections of Solution Sets of Fractional Integro-Differential

Inclusions autorul folosind rezultatele Bressan-Colombo cu privire la existenţa unor selecţii

continue de multifunctii semicontinue inferior cu valori decompozabile demonstrează o versiune

continuă a teoremei Filippov pentru o incluziune integro-diferenţial fracţională care implică

derivată fracţională a lui Caputo Acest rezultat permite obţinerea unei selecţii continue a soluţiei

mulţime a problemei icircn cauză

Icircn articolul [32015] ldquoOn the Solutions of Some Semilinear IntegrondashDifferential Inclusionsrdquo

autorul consideră problemele Cauchy asociate incluziunilor integro-diferenţiale de ordinul icircntacirci

şi doi semiliniare icircn spaţii Banach separabile şi stabileşte cicircteva rezultate de existenţa Filippov

Scopul posterului [222015] ldquoControllability for the vibrating string equation with Neumann

boundary conditionsrdquo este studiul controlabilităţii pentru o problema mixtă Neumann pentru

coardă vibranta şi articolul [162015] ldquoControllability for the Mixed Neumann Problem for the

Vibrating String Regularity Resultsrdquo prezintă două rezultate de regularitate care sunt importante

icircn studiul controlabilităţii acestei probleme Neumann pentru coarda vibrantă

29

Icircn articolul ldquoOn the existence of solutions for a nonconvex hyperbolic differential inclusion of

third orderrdquo ([42016]) sunt stabilite cicircteva teoreme de existența de tip Filippov pentru soluțiile

la o problemă Darboux asociată cu o incluziune diferențială hiperbolică de ordinul trei

Ecuațiile diferențiale cu maximum s-au dovedit a fi instrumente puternice icircn modelarea multor

probleme fizice sisteme cu reglare automată probleme din teoria controlului care corespund

unei deviații maximale a cantitătii reglate etc

Icircn lucrarea Existence results for differential inclusions with maxima ([142016]) se studiază o

problemă la limită asociată unei incluziunei diferentiale de ordinul doi cu maximum Mai multe

rezultate ale existenței sunt obținute prin utilizarea unor teoreme adecvate de punct fix atunci

cacircnd partea dreaptă are valori convexe sau non convexe

7 Studiul unor modele matematice noi Contributii in domeniul sintezei controlului

optimal

Lucrarea [72012] ldquoAnalysis of the dynamics of a delay system modeling a longitudinal flightrdquo

se concentreaza pe studiul oscilatiilor induse de pilot (PIO) intr-un zbor longitudinal Fenomenul

PIO este rezultatul interactiunii dintre miscarea avionului si pilot PIO sunt deseori prezente icircn

conditiile finalului de zbor Utilizand teoria calitativa a ecuatiilor diferentiale cu intarziere este

considerat un model conventional cu intarziere icircn timp si este analizata stabilitatea punctului de

echilibru Se arata ca apare un ciclu limita printr-o bifurcatie Hopf

Un lucrarea [32013] ldquoNew stabilization and tracking control laws for electrohydraulic

servomechanismsrdquo sunt prezentate unele legi de control neliniare pentru un model matematic de

ordinul cinci reprezentativ pentru un servomecanism electrohidraulic (EHS) Intrinsec modelul

matematic EHS are mai multe neajunsuri caz critic pentru stabilitate ldquorelative degree defectrdquo și

comutație (ldquoswitchingrdquo) de tip neliniaritate neneteda Icircn primul racircnd sinteza controlului este

abordată icircn cadrul așa numitei forme canonice Malkin pentru un caz critic icircn teoria stabilitătii

din perspectivă celor două paradigme că problemă de reglare sau de stabilizare și că problemă

de urmărire Icircn prima parte a lucrării problemă de stabilizare este rezolvată și o lege de control

de stabilizare de tip geometric este proiectată și apoi ilustrată prin simulări numerice Icircn

continuare soluția controlului de stabilizare este extinsă că și control geometric pentru problemă

de urmărire la un EHS dar avacircnd icircn vedere dificultatea extremă a problemei soluția propusă

functionează doar că o ipoteză bine confirmată de simulări numerice Icircn acest context a fost

stabilită importantă răspunsului dinamic al servovalvei electrohidraulice definită Icircn timp

constant pentru a asigură o robustețe parametrică rezonabilă a legii de control Icircn afară de

abordarea de control geometric problemă de urmărire la un EHS a fost rezolvată prin utilizarea

sintezei ldquobackstepping ldquo de asemenea validată prin simulări numerice

Icircn lucrarea [42013] ldquoNew Results on the Problem of the Stabilization of Equilibria for Models of

Electrohydraulic Servoactuatorsrdquo sinteza de control pentru servomecanisme electrohidraulice

(EHSA) este realizată folosind elemente de teoria controlului geometric Bazata pe o teoremă de

tip Malkin pentru sisteme cu comutare de ecuații diferențiale ordinare existența feedback-ul de

stabilizare a controlului este demonstrata icircn cazul specific al EHSAs atunci cacircnd gradul relativ

30

al sistemului de control neliniar este cu o unitate mai mic decacirct ordinul a sistemului

Demonstratia are la baza transformările de coordonate care aduc sistemul la o formă canonică

Lucrarea [202013] ldquoNicholsonrsquos blowflies equation and a delay independent Aizerman

problemrdquo se ocupa de ecuația Nicholson care descrie dinamica populației interesanta deoarece

acesta este un exemplu simplu de ecuații cu icircntacircrziere icircn care icircntacircrzierea apare icircn mod natural icircn

model ca o consecință a fenomenului (aici biologic) Rezultatul principal al lucrării este

răspunsul pozitiv la conjectura asociată Aizerman independenta de icircntacircrziere

Icircn lucrarea [212013] ldquoStability and Control of Systems with Propagation Phenomenardquo se

analizeaza controlul sistemelor cu parametrii distribuiti icircn dimensiune unu Modelul matematic

este dat de probleme inițiale mixte la limita pentru ecuații hiperbolice cu derivate parțiale icircn două

dimensiuni Controlul este efectuat lafrontieră fiind descris de ecuații diferențial ordinare pentru

dinamicacomenzilor Două sunt problemele standard pentru astfel de sisteme icircn special icircn cazul

neliniar problema este bine pusă icircn sensul lui Hadamard (existenta unicitate si dependenta

continuă de date ) și stabilitatea starilor de echilibru - o proprietate orientata pe control Icircn timp

ce sinteza feedbackului de control poate fi realizata la nivel formal validarea modelului rezultat

cu buclă icircnchisă precum și stabilitate lui trebuie să fie analizate cu rigoarea matematică

necesara ceruta de teoria ecuatiilor cu derivate partiale Se arată cum abordări diferite cunoscute

din fundamentele ecuatiilor cu derivate partiale pot fi folosite pentru a obține proprietățile

necesare

Lucrarea Feedback control for the nuclear reactors ([52016]) consideră modelul standard de

reactor nuclear cu dinamica zonei active pointwise impreună cu dinamica circuitelor exterioare

ale reactorului icircn versiunea linearizata Sunt prezentate cacircteva funcții Lyapunov și teoremele de

stabilitate corespunzătoare Aceste funcții Lyapunov pot fi utilizate icircn sintetiza controlerelor de

feedback pentru alimentarea reactorului Două cazuri-funcția Lyapunov de control și controlul icircn

modul de alunecare-sunt luate icircn considerare Se arată că aceleași funcții Lyapunov utilizate icircn

sinteză pot fi utilizate pentru a obține stabilitatea icircn buclă inchisă reactor-controler

Metoda de integrare de-a lungul caracteristicilor s-a dovedit a fi destul de fructuoasă pentru

analiza calitativă a sistemelor fizice și inginerești descrise de clase mari de ecuatii cu derivate

partiale de tip hiperbolic icircn planul (timp și o dimensiune spațială) cu caracteristici reale

Icircn lucrarea On functional differential equations associated to controlled structures with

propagation [62016] este prezentată o trecere icircn revistă a acestor modele conform abordării

menționate mai sus Mentionam modelele care descriu fenomene de transport (de exemplu

reactoare cu combustibil nuclear și reactoarele tubulare ale biotehnologiei) și a fenomenelor de

propagare (de exemplu linii electrice de transmisie cum ar fi waveguides sau apa abur și

conducte de gaz) Icircn primul caz (fenomene de transport) există o singură undă inainte

(progresivă) datorită faptului că există o singură familie de caracteristici care sunt icircn creștere Icircn

al doilea caz (icircnmulțire) trebuie combinate ambele unde icircnainte (progresive) și icircnapoi

(reflectate) Icircn cazul neliniar sistemele cu legi de conservare aparțin ambelor categorii Integrarea

de-a lungul caracteristicilor permite asocierea unor sisteme de ecuații (diferențiale) funcționale

corespondența dintre soluțiile cele două obiecte matematice este injectiva (problema valorii

limită pentru ecuațiile diferențiale parțiale și ecuațiile funcționale) Icircn acest fel soluțiile clasice

continue și discontinue pot fi analizate din punct de vedere al condiţiilor de problemă corect pusă

icircn sens Hadamard existența unor mulţimi invariante și stabilitateDiferitele ecuații funcționale

31

astfel introduse sunt obiecte matematice interesante ele icircnsele cum ar fi ecuațiile neutre

diferențiale funcționale care apar icircn propagarea undelor

Lucrarea ldquoStability analysis for a delay differential equations model of a hydraulic turbine speed

governorldquo ([172016]) icircși propune să modeleze comportamentul dinamic al unui regulator de

viteză pentru o turbină hidraulică cu ajutorul unui model matematic asociat Modelul matematic

neliniar nou introdus este format dintr-un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere (DDE) și va

fi comparat cu unele deja existente care utilizează ecuații diferențiale ordinare (ODE) Un nou tip

de neliniaritate este introdus prin icircntacircrzierea icircn timp Icircntacircrzierile pot caracteriza diferite condiții

de funcționare ale regulatorului de viteză De exemplu se poate icircntacircmpla ca deplasarea suveică a

amplificatorului hidraulic să fie blocată datorită impurităților de ulei din sistemul de alimentare

cu ulei și astfel amplificatorul hidraulic are o icircntacircrziere de timp Este realizata analiza stabilităţii

echilibrelor modelului pentru sistemul de control hidraulic Simulările numerice sunt prezentate

pentru a ilustra caracteristicile noului model icircn comparație cu cel clasic

8 Alte modele biologice

Icircn lucrarea [112015] Mathematical model describing the thyroids-pituitary axis with

distributed time delays icircn hormone transportation se prezintă un model matematic care descrie

axa hipotalamus-hipofiză-tiroidă icircn boală autoimună tiroiditei (Hashimoto) Deoarece există o

separare spaţială icircntre tiroidă şi hipofiză icircn corp este nevoie de timp pentru transportul de

tiotropina şi tiroxină icircntre aceste glande Astfel icircn model icircntacircrzierile de timp distribuite sunt

considerate ca fiind atacirct nuclee slabe cacirct şi Dirac Modelul cu icircntacircrziere este analizat icircn ceea ce

priveşte comportamentul de stabilitate şi apariţia bifurcaţiilor Ultima parte conţine unele

simulări numerice pentru a ilustra eficacitatea rezultatelor şi concluziilor autorilor

Icircn prezentarea [212015] Hopf bifurcation analysis for the model of the hypothalamic-pituitary-

adrenal axis with distributed time delay autorii analizează modelul matematic al axei

hipotalamus-hipofiză-glanda suprarenală Deoarece există o separare spaţială icircntre creier unde

sunt situate hipotalamusului şi hipofiza şi rinichi unde sunt situate glandele suprarenale este

nevoie de timp pentru transportul de hormoni icircntre glande Astfel icircntacircrzierile de timp distribuite

sunt considerate icircn model ca nuclee slabe şi Dirac Modelul descris de un sistem de ecuații

diferențiale neliniar cu icircntacircrziere distribuită este analizat icircn ceea ce priveşte comportamentul la

stabilitate şi bifurcare Mai mult decacirct atacirct este simulat şi comportamentul modelului cu ecuații

diferențiale fracţionale

Icircn lucrarea ldquoStability of a systemic degeneration model in schizophrenia with memoryrdquo

([132016]) este analizat un model matematic de degenerare sistemică icircn schizofrenie icircn cazul icircn

care se introduce intacircrzierea icircn timp distribuită Se consideră ambele tipuri de nuclee slab și

Dirac Modelul descris de un sistem differential neliniar este analizat icircn ceea ce privește

comportamentul de stabilitate și bifurcațiile Ultima parte conține unele simulări numerice

pentru a ilustra calitatea rezultatelor Mai mult comportamentul modelului fracțional este

evaluat

Lucrarea ldquoThe stability analysis of a hypothalamic pituitary adrenal axis model with inclusion of

the glucocorticoid receptor and memoryrdquo ([182016]) analizează un model al axului hipotalamo-

hipofizo-suprarenalian (HPA) care include receptorul glucocorticoid icircn glanda pituitară Din

32

cauza separării spațiale dintre hipotalamus glandă pituitară și glandele suprarenalese icircntroduc

icircntacircrzieri distribuite Existența punctului de echilibru pozitiv este dovedită și este realizată o

analiză de stabilitate locală cu mai multe tipuri de nuclee de icircntacircrziere De asemenea modelul

fracțional este luată icircn considerare Ultima parte conține unele simulări numerice pentru a ilustra

eficacitatea descoperirile noastre teoretice

6 Seminarul interdisciplinar de modelare matematica și biologie moleculara icircn domeniul

leucemiilor

Icircn cadrul proiectului s-a desfăşurat un seminar ştiinţific de cercetare icircn cadrul căruia membrii

echipei de cercetare au prezentat rezultatele cercetărilor proprii şi rezultate recente din literatura

de specialitate legate de tematica proiectului urmărindu-se şi crearea unei echipe

interdisciplinare care să permită realizarea obiectivelor proiectului Seminarul interdisciplinar de

modelare matematică şi biologie moleculară icircn domeniul leucemiilor s-a desfăşurat pe toată

durata proiectului la Institutul Clinic Fundeni Departamentul de Hematologie şi Transplant

Medular si la Politehnica Bucuresti Icircn cadrul seminarului icircn perioada octombrie 2011-octombrie

2016 au fost abordate următoarele tematici (lista detaliată a prezentărilor se află icircn Anexa 2)

Aspecte biologice și medicale Celulă stemndashconcept general Celulă stem hematopoietica

Hematopoieză normală Hematopoieză leucemica Leucemia Mieloida Cronică ndash model de

studiu Diviziunea asimetrică Un model recent de hematopoieză Acțiunea sistemului

imunitar suport biologic Principiile biologice ale acțiunii sistemului imunitar Mecanismele

interacțiunii dintre sistemul imunitar și celule leucemice Mecanismele interacțiunii dintre

sistemul imunitar și celulele leucemice Influența tratamentului inclusiv asupra sistemului

imunitar

Aspecte legate de modelarea matematică Ecuații diferențiale cu icircntacircrziere și modelarea

matematică a procesului de hematopoieză Modelarea tratamentului icircn LMC Tratamentului

leucemiilor și modelarea rezistenței Legea Goldie-Coldman Farmacokineza icircn

administrarea Imatinib Un model de tratament cu control optimal Modelarea matematică a

celulelor T icircn leucemii Model cu feedback pentru interacția sistem imunitar ndash leucemii

Modele ale competiției dintre specii Un model matematic al competiției pentru spațiu

dintre celulele sănătoase și cele bolnave icircn compartimentul celulelor stem Valorile

parametrilor pentru un model care ia icircn considerare acțiunea sistemului imunitar icircn

leucemii Rolul anumitor parametri ai modelelor de dinamică celulară pentru existența unor

bifurcații și stabilitatea ciclurilor limită Algoritmi și metode numerice pentru studiul

stabilitătii echilibrelor icircn sistemele cu icircnticircrzieri multipleModele noi care integrează acțiunea

sistemului imunitar icircn leucemii competiția dintre celule sănătoase și cele bolnave (stem și

mature) și influența tratamentului Rolul anumitor parametri icircn stabilitatea echilibrelor

sistemelor dezvoltate

Datele experimentale disponibile Corelarea datelor de expresie a genei BCR-ABL cu tabloul

clinic al pacienților Rezultate ale tratamentului leucemiilor și modelarea rezistenței la

tratament Actualizarea bazei de date CML cu date clinice și determinări ale expresiei

genice a BCR-ABL cu evoluția pacienților icircn anul 2015 Procesarea datelor din bază de date

pentru estimarea parametrilor modelelor Studiul comparativ al expresiei genice icircn leucemii

33

și hematopoieză normală Evaluarea și interpretarea datelor de expresie genica și observații

Procesarea datelor din baza de date CML și interpretarea rezultatelor

6 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie d baza de

date icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei

cronice sau acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări

genomice

Baza de date pentru LMC (Leucemie Mieloidă Cronică) de la Departamentul de Hematologie şi

Transplant Medular Institutul Clinic Fundeni conţine peste 1580 de probe (măsurători ale

nivelului de expresie al BCR-ABL şi date clinice) de la pacienţi trataţi icircn perioada 2007-2015

Mai jos sunt cacircteva statistici despre evoluţia şi structura informaţiilor conţinute icircn această baza

de date

bull 828 (2013) -gt 1580 de probe

bull 141 (2013) -gt 314 pacienți monitorizați de diagnostic

bull 413 (2013) -gt 675 pacienți cu cel puțin o proba

bull 60 (2013) -gt 148 de pacienți cu cel puțIcircn trei probe

bull 39 (2013) -gt 109 pacienți cu cel puțin patru probe

bull 27 (2013) -gt 87 de pacienti cu cel puțin cinci probe

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib 218

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib (concentrație constantă) 136

bull Numărul de pacienți tratați cu același medicament și aceeași concentrație 176

bull Numarul de pacienti la care s-a schimbat medicamentul și sau de concentrare 499

Datele din această baza de date vor fi folosite pentru a calibra parametrii modelelor matematice

dezvoltate Pentru a atinge acest obiectiv am selectat 52 de pacienţi care au fost urmăriţi de la

diagnostic fără transplant şi care au icircnregistrate cel puţin patru probe Caracteristicile acestor

pacienţi sunt prezentate icircn tabelele 1 şi 2 şi icircn figurile 9 si 10

Tabela 1 Caracteristicile celor 52 pacienţi selectaţi

Parameter Value

Number of selected patiens 52

Median age (range) 45(14-71)

Median WBC x 10^9L (range) 2211(286-53900)

Median platelets x 10^9L (range) 30139(3800-

350000) Median BCR_ABLABL (range) 472(000-10000)

Median hemoglobIcircn gdL (range) 1254(720-1690)

Number of patients () with

mutations

11(2115)

Number of patients () with b2a2

transcript

21(4038)

Number of patients () with b3a2

transcript

28(5385)

Number of patients () with b2a2 amp

b3b2 transcript

2(385)

34

Tabela 2 Structura grupului de pacienţi selectaţi după Răspunsul Molecular Major la

tratament (Major Molecular Response - Ratio of BCR-ABL to ABLlt=01)

Parameter Value

MMR lt 6

(months)

MMR gt 6

and lt 12

(months)

MMRgt12

(months)

Number of

selected patients 52 16 15 16

Median age

(range) 45(14-71) 43(22-71) 44(14-66) 47(25-67)

Median WBC x

10^9L (range)

2211(286-

53900) 17(3-151) 24(3-250) 20(3-275)

Median platelets

x 10^9L (range)

30139(3800-

350000)

47872(15900-

350000)

21204(3800-

83700)

24311(4700-

173300)

Median

BCR_ABLABL

(range)

472(000-

10000) 4(0-70) 5(0-61) 4(0-100)

Median

hemoglobin gdL

(range)

1254(720-

1690) 13(10-17) 12(8-15) 12(9-15)

Median

hematocrit

(range)

3724(2190-

4790) 39(31-48) 36(26-44) 36(27-45)

Number of

patients () with

utations

11(2115) 3(577) 2(385) 6(1154)

Number of

patients () with

b2a2 transcript

21(4038) 7(1346) 6(1154) 7(1346)

Number of

patients () with

b3a2 transcript

28(5385) 8(1538) 8(1538) 9(1731)

35

Figure 9 Răspunsul Molecular Major pentru cei 52 de pacienţi selectaţi

Figura 10 Un exemplu de evoluție a numărului de leucocite și a BCR-ABL pentru un pacient cu

MMR icircnainte de 6 luni

Au fost făcute icircncercări pentru a valida modelele şi pentru estimarea parametrilor folosind datele

experimentale Rezolvarea acestei probleme este dificilă deoarece există o serie de aspecte cum

ar fi

bull Datele experimentale disponibile sunt extrem de rare (măsurătorile sunt la mai mult de 3

luni şi simulările de modele sunt la nivel de zi)

bull Nu există măsurători icircn baza de date pentru numărul de celule stem

bull Nu sunt măsurate populaţiile de celulele canceroase pentru determinarea lor indirectă se

poate folosi procentul BCR-ABLABL care este măsurat

36

Datele disponibile icircn baza de date LMC care pot fi utilizate pentru a estima parametrii modelul

nostru sunt

bull BCR-ABL ABL ()

bull Numărul total de leucocite din sacircnge

Rezultatele preliminare sunt icircncurajatoare şi ne-am propus icircn viitor aplicarea unor metode

numerice pentru potrivirea parametrilor cei mai semnificativi ai modelului cu datele observate

7 Creşterea competenţei profesionale a tinerilor cercetători

Participarea la Scoala de vara a doctorandei Sorina Ghica cu tema ldquoModeacutelisation en

dynamique des populations et Eacutevolution organizata de CMAP Eacutecole Polytechnique INRIA

Lyon Scoala de vara s-a desfasurat la Londe les Maures Franta icircn perioada 6-14 Septembre

2012 si s-a adresat tinerilor cercetatori interesati de modelarea matematica modele deterministe

si probabiliste

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la modulul Modeling and estimation for

control din cadrul International Graduate School on Control 2013 Modulul a fost organizat de

European Embedded Control Institute la Universitatea din LrsquoAquila Italia și a fost susținut de

prof Emmanuel Witrant de la Universitatea rdquoJoseph Fourierrdquo GIPSA-lab Grenoble France

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta la National Genetics Reference Laboratory-

Wessex Salsbury Anglia privind noi teste genetice si diagnosticarea leucemiilor

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la un stagiu de cercetare la Politehnica din

Torino Torino Italia icircn perioada 04-13092014

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta privind noi teste genetice si diagnosticarea

leucemiilor Imperial College London Laboratorul de Biologie Moleculara icircn perioada

25092014-04102014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un stagiu de cercetare stiintifica icircn domeniul

metodelor numerice pentru sisteme de ecuații diferențiale cu intirziere Universitatea Claude

Bernard Lyon icircn perioada 2408-24092014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un curs de specializare icircn ecuații diferențiale cu

intirziere - Graduate Course in Delay Differential Equations Unversity of Vaxjo Vaxjo Suedia

icircn perioada 05-12102014

Alexandru Negrescu şi-a susţinut teza de doctorat Controllability study for heat memory type

equations icircn septembrie 2015

Doctoranda Irina Badralexi a participat la seminarul Dynamics of Multi-Level Systems ţinut la

Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems Dresda Germania icircn perioada

31052015-18062015 şi la colocviul THE FIRST ROMANIAN - TURKISH MATHEMATICS

COLLOQUIUM ţinut la Universitatea Ovidius Constanţa icircn perioada 14-18102015

Irina Badralexi şi-a susţinut teza de doctorat OSCILLATORY SOLUTIONS FOR DELAY

DIFFERENTIAL EQUATIONS WITH APPLICATIONS IcircN BIOLOGY (SOLUŢII

37

OSCILATORII PENTRU ECUAŢII DIFERENŢIALE CU IcircNTAcircRZIERE CU APLICAŢII IcircN

BIOLOGIE) icircn 15 septembrie 2016

Tinerii cercetători doctoranzi au participat la o serie de conferințe științifice sustinuți financiar

din fondurile proiectului după cum urmează

Sorina Ghica SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

Irina Badralexi CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi RomaniaXIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques

Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi Romania EMERGING TRENDS IN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

AlexandruNegrescu CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest RomaniaThe Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi Romania

Ana-Maria BordeiMathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA

2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

13

Cronice Mieloide Este luat icircn considerare procesul de diviziune asimetrică a celulelor de tip

stem si raspunsul sistemului imunitar la leucemie accentul cazand pe dinamica celulelor

citotoxice CD8+ Modelul poate fi utilizat pentru o mai buna intelegere a evolutiei bolii si pentru

dezvoltarea de noi strategii terapeutice

Lucrarea [132012] ldquoStability analysis of a feedback model for the immune system in leukemiardquo

porneste de la contributiile lui Kim et al (2009) Modelul nostru are scopul de a modela

răspunsul imun anti-leucemic icircn evoluția a două populații de celule leucemice celulele

leucemice de tip stem care se pot divide atacirct simetric cacirct si asimetric și celulele diferențiate pe

linia de leucocite Simularea modelului de leucemie mieloida cronica (LMC) fără a include

tratament sugerează că raspunsul anti-leucemie al celulelor T (implicacircnd atacirct celule CD4+ cacirct si

celule CD8 T) ar putea juca un rol important icircn dinamica de LMC pentru un timp

Icircn lucrarea [92013][22014] ldquoStability analysis of a feedback model for the action of the

immune system in leukemiardquo este cercetat un model matematic care cupleaza dinamica celulelor

stem si a leucocitelor mature icircn leucemie cu cea a sistemului imunitar Modelul este descris de

un sistem de șapte ecuații diferențiale cu icircntacircrziere cu șapte icircntacircrzieri Trei puncte de echilibru

E0 E1 E2 sunt evidențiate Stabilitatea și existența bifurcație Hopf pentru punctele de echilibru

sunt investigate Icircn analiza modelului rata de diviziune asimetrică și rata de diviziune simetrică

sunt foarte importante

Icircn prezentarea [102013] ldquoA feedback model for the immune response in leukemia considering

asymmetric division of stem-like cellsrdquo urmacircndu-se icircn linii generale modelul dezvoltat recent

icircntr-o serie de lucrări de Kim Lee și Levi se prezinta un nou model care are scopul de a descrie

racircspunsul imun anti-leucemic icircn raport cu evoluția a două populații de celule leucemice celule

de tip stem care sunt considerate a se divide atacirct simetric cacirct si asimetric și celule mature

diferențiate pe linia de leucocite Dinamica celulelor leucemice este descrisă de ecuații

diferențiale de icircntacircrziere la fel ca icircn articolele lui Mackey Icircntacircrzieri pot să apară și la evoluția

diferitelor tipuri de celule ale sistemului imunitar Alte diferențe notabile fata de modelele

existente se refera la modul icircn care efectul autocrină și de stimulare a celulelor T citotoxice de

celule T helper sunt incluse icircn model

Icircn prezentarea [122013][62015] ldquoModelling the immune response in leukemiardquo este investigat

un model matematic care imbina dinamica celulelor stem si a leucocitelor mature icircn leucemie cu

influenta sistemului imunitar Evoluția celulelor hematopoietice este modelată cu ecuații

diferențiale cu icircntacircrziere de tip Mackey cu diferența notabilă că toate tipurile de diviziune a

celulelor stem sunt incorporate Icircn sistem Pentru sistemul imunitar icircn afara unor ecuații de bază

introduse de către Kim Lee și Levy considerăm un raspuns imun antileucemic icircn model De

asemenea interacțiunile complexe dintre componentele sistemului imunitar cum ar fi efectul

autocrin stimularea celulelor T citotoxice de catre celulele T-helper și procesul regulator sunt

introduse icircntr-un mod diferit icircn comparatie cu alte modele Analiza de stabilitate a echilibrelor

modelului este completată de simulări numerice

Icircn prezentarea [152013] ldquoHopf bifurcations in models for blood cells evolution in leukemia

considering competition feedback action of the immune system and treatment este considerat

un model pentru evoluția populatiei de celulele stem și a populatiei de leucocite mature Un

sistem de două ecuații diferențiale de icircntacircrziere inițiat de către Mackey-Glass icircn 1977 este folosit

icircn mod tradițional dar cu diferența notabilă dată de luarea icircn considerare a diviziunii asimetrice

14

Analiza stabilitătii echilibrelor dezvăluie apariția unei bifurcatii Hopf Stabilitatea ciclurilor

limită este investigata folosind forme normale și calculul coeficientului de Lyapunov Se

analizează influența unui tratament cu doză constantă considerat icircn model asupra

comportamentului soluțiilor Cacircnd este introdusă acțiunea sistemului imunitar icircn model

complexitatea sistemului creste considerabil dimensiunea sistemului devine 7 și mai multe

funcții regulatorii sunt luate icircn considerare Analiza stabilității și existența de bifurcatii Hopf sunt

investigate icircn acest cadru Studiul teoretic este completat de simulări numerice

Icircn lucrarea [152014][92015] ldquoA model for competition between cell lines in leukemia under

treatmentrdquo se studiază un model cu patru ecuații diferențiale cu icircnticircrziere care ia icircn considerare

evoluția a patru populații celulare icircn leucemii tinindu-se cont și de influențele tratamentului

asupra diverselor tipuri de celule Astfel sunt luate icircn considerare două populații de celule stem și

celule progenitor care-și mai păstrează capacitatea de reinoire (sănătoase și bolnave) și două

populații de celule mature (sănătoase și bolnave) și cele trei tipuri de diviziune ale celulelor de

tip stem autoreinoire diviziune asimetrică și diferențiere Se consideră că tratamentul

influențează atacirct rata de proliferare cacirct și apoptoza celulelor de tip stem și mature Accentul se

pune icircn special pe stabilirea parametrilor relevanți pentru manifestările acute sau cronice ale

leucemiei și asupra diferitelor strategii de tratament (icircntreruperea tratamentului după obținerea

remisiei bolii schimbarea dozei de tratament)

Icircn lucrarea [172014] ldquoStability analysis of a complex time-delay system for leukemiardquo se

caracterizează punctele de echilibru și proprietățile lor de stabilitate pentru un sistem complex

neliniar de ecuații diferențiale cu multiple icircnticircrzieri pentru modelarea evoluției populațiilor

celulare icircn leucemie Icircn model este luată icircn considerare competiția pentru spațiu dintre celulele

sănătoase și cele bolnave precum și cele trei tipuri de diviziune celulară caracteristice celulelor

de tip stem Se ține cont de faptul că la celulele stem hematopoietice leucemice predominant este

procesul de reicircnnoire simetrică spre deosebire de celulele sănătoase la care este predominant

procesul de diviziune simetrică Rezultatele numerice și simulările modelului sunt discutate icircn

relație cu implicațiile clinice ale modelului propus

Icircn lucrarea [142014][82015] ldquoParameter analysis for a mathematical model of the immune

system in leukemiardquo pornindu-se de la un model care descrie dinamică celulară Icircn cazul

Leucemiei Mieloide Cronice (CML) luindu-se icircn considerare acțiunea diverselor linii celulare ale

sistemului imun se face analiza influenței parametrilor asupra evoluției CML Modelul constă

din șapte ecuații diferențiale cu șapte icircnticircrzieri Procesele fiziologice sunt modelate utilizindu-se

funcții de feedback adecvate variația parametrilor din aceste funcții influențicircnd evoluția bolii

CML Simulările numerice pun icircn evidență evoluția bolii icircn diverse situații și opțiunile de

tratament posibile

Icircn lucrarea [162014][102015] ldquoA complex model for the action of the immune system and the

competition between cell populations in leukemiardquo este descris un model complex ce descrie

răspunsul adaptiv al sistemului imunitar Icircn cazul leucemiei luindu-se icircn considerare și competiția

dintre populațiile celulare sănătoase și bolnave Modelul este descris de un sistem cu nouă ecuații

diferențiale cu icircnticircrzieri Intirzierile corespund duratei ciclului celular pentru diversele tipuri de

celule implicate Icircn acest model la estimarea parametrilor s-a ținut cont de de date clinice Este

luat icircn considerare și faptul că celulele leucemice de tip stem tind să se reinoiasca simetric spre

deosebire de celulele sănătoase de același tip care se divid predominant asimetric De asemenea

icircn sistem sunt luați icircn considerare o varietate de agenți ai sistemului imunitar incluzicircnd celule T

15

CD4+ celule T CD8+ Tregs APCs-uri naiumlve și effectoare Este analizată existența unor puncte

de echilibru și este investigată stabilitatea lor

Icircn lucrarea [192014] ldquoA model with competition between the cell lines and the action of the

immune system in leukemia under treatmentrdquo modelul de bază care ia icircn considerare competiția

dintre celulele sănătoase și bolnave de tip stem și măture este extins prin luarea icircn considerare a

influenței sistemului imunitar prin intermediul limfocitelor T Modelul care are cinci ecuații este

de tipul celui folosit de Mackey și colaboratorii săi dar cu notabilă diferență că ia icircn considerare

varietatea tipurilor de diviziune celulară caracteristică celulelor de tip stem competiția icircntre

populațiile celulare sănătoase și bolnave și influența tratamentului Tratamentul cu imatinib este

introdus icircn model cu efecte asupra apoptozei celulelor de tip stem pentru ambele linii celulare

sănătoase și bolnave precum și asupra apoptozei celulelor mature Rată proliferării celor două

tipuri de celule bolnave de tip stem și mature este influentată de asemenea de tratament Analiză

stabilitătii punctelor de echilibru și rezultatele simulărilor numerice pun icircn evidentă diverse

manifestări cronice și acute ale bolii

Lucrarea [52015] ldquoA Lyapunov-Krasovskii Functional for A Complex System of Delay-

Differetial Equationsldquo introduce un model complex care descrie concurenţa icircntre populaţiile de

celule sănătoase şi leucemice şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei leucemiei Sistemul

propus este alcătuit din cinci ecuaţii diferenţiale cu icircntacircrzieri pornindu-se de la o abordare de tip

Mackey-Glass Principalele rezultate ale acestei lucrări constau icircn determinarea unor condiţii

suficiente de stabilitate liniară pentru un punct de echilibru netrivial Aceste condiţii apar din

construcţia unei funcţionale Lyapunov-Krasovskii

Icircn lucrarea ldquoStability analysis of some equilibria icircn a time-delay model for cell dynamics icircn

leukemia including the action of the immune system [72015] se analizează proprietăţile de

stabilitate ale unui model complex neliniar de ecuații diferențiale cu cinci icircntacircrzieri care descrie

evoluţia populaţiilor de celule icircn leucemie Modelul include acţiunea sistemului imunitar şi ia icircn

considerare concurenţa pentru spaţiu dintre populaţiile de celule sănătoase şi leucemice Cele trei

tipuri de diviziune pe care o celulă stem le poate suferi diviziunea asimetrică de auto-reicircnnoirea

şi diferenţierea sunt de asemenea luate icircn considerare Rezultatele numerice şi simulările sunt

discutate icircn raport cu implicațiile clinice ale modelului propus

Modelul complex studiat icircn lucrarea [152015] A Complex Model for Blood Cells Evolution icircn

Chronic Myelogenous Leukemia ia icircn considerare concurenţa icircntre populaţiile sănătoase şi

leucemice stem progenitoare şi mature şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei bolii

leucemice Modelul este descris de un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri icircntr-o abordare

de tip Mackey modificată cu luarea icircn considerare a diviziunii asimetrice şi a a funcţiilor de

feedback pentru acţiunea sistemului imunitar Lucrarea studiază condiţiile analitice de stabilitate

a unui tip de punct de echilibru Acest lucru permite determinarea valorilor parametrilor care

asigură stabilitatea locală sau instabilitatea sistemului Deasemenea este investigată influenţa

sistemului imunitar asupra populaţiilor de celule leucemice şi sunt prezentate simulări numerice

ale modelului

Icircn prezentarea [192015] Stability analysis of some equilibrium points icircn a complex model for

blood cellsrsquoevolution icircn CML este prezentat un model complex de Leucemie Mieloida Cronică

(LMC) Modelul complex consideră concurenţa icircntre populaţiile sănătoase şi leucemice stem şi

mature şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei leucemiei Modelul este descris de un sistem

16

de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri icircntr-o abordare de tip Mackey modificată cu luarea icircn

considerare a diviziunii asimetrice şi a a funcţiilor de feedback pentru acţiunea sistemului

imunitar Această cercetare este axată pe analiză stabilităţii liniare a unor puncte de echilibru

Deoarece ecuaţiile caracteristice pentru anumite puncte de echilibru sunt foarte complexe este

cercetată existenţa unei funcţionale Lyapunov-Krasovskii De asemenea este introdus

tratamentul cu Imatinib icircn model şi sunt investigate noi proprietăţi de stabilitate

Icircn lucrarea ldquoStability analysis of some equilibria in a time-delay model for cell dynamics icircn

leukemia including the action of the immune systemrdquo ([22016]) se analizează stabilitatea unui

sistem complex nelinear cu 5 ecuații cu multiple icircnticircrzieri destinat modelării evoluției

populațiilor de celule icircn leucemie Modelul include acțiunea sistemului imunitar De asemenea

este luată icircn considerare competiția pentru spațiu icircntre populațiile de celule sănătoase și bolnave

Sunt considerate toate tipurile de diviziune celulară ale celulelor stem diviziunea asimetrică

autoreinoirea si diferențierea Rezultatele numerice și simulările sunt discutate icircn relație cu

implicațiile clinice ale modelului propus

Icircn articolul ldquoStability analysis of some equilibria in a time-delay model for competition of

leukemia and healthy cells in CMLrdquo ([32016]) sunt analizate proprietățile de stabilitatea ale

unor echilibre pentru un sistem neliniar complex ce descrie un model matematic pentru evoluția

populațiilor de celule icircn Leucemia Mieloidă Cronică Sunt luate icircn considerare mai multe tipuri

de diviziune ale celulelor stem precum și competiția icircntre celulele sănătoase și cele bolnave icircn

boală leucemica Rezultatele numerice obținute sunt interpretate din punct de vedere clinic

Icircn lucrarea ldquoA comparison between the stability properties in a DDEs model for leukemia and in

the modified fractional counterpartlrdquo ([92016][202016]) sunt investigate proprietățile dinamice

ale unui model de ecuații diferențiale cu icircnticircrziere pentru leucemie și aceste proprietăți sunt

comparate cu cele ale unui model echivalent descris cu ecuații fracționare de ordinul unu icircn care

se utilizează derivată Caputo Icircn articol este prezentată o analiză detaliată a stabilității punctelor

de echilibru și sunt discutate diferențele dintre cele două tipuri de abordări Simulări numerice

ilustrează rezultatele teoretice obținute

Icircn lucrarea ldquoA complex model for cell evolution in CML incorporating treatment and the action

of the immune systemrdquo ([112016]) este utilizat un model cu ecuații diferențiale cu icircnticircrzieri care

descrie evoluția populațiilor de celule sănătoase și bolnave icircn Leucemia Mieloida Cronică

Acțiunea sistemului imunitar este inclusă icircn model Două tipuri de celule sănătoase și respectiv

bolnave sunt luate icircn considerare stem-like și mature Efectele tratamentului sunt prezente prin

intermediul unor funcții ce depind de concentrația medicamentului icircn compartimentul plasmatic

și icircn alte țesuturi Ecuațiile ce descriu farmacokineza medicamentului sunt incorporate icircn model

Icircn prezentarea ldquoA complex model for cell evolution in hematological diseases incorporating

treatment competition and the action of the immune systemrdquo ([212016]) un model cu ecuații

diferențiale cu icircntacircrziere este utilizat pentru evoluția celulelor sănătoase și leucemice sub

acțiunea sistemului imunitar Două tipuri de celule sănătoase și leucemice stem-ca și mature

sunt luate icircn considerare icircn competiție Efectele tratamentului sunt prezente prin funcții care

depind de concentrația medicamentului icircn compartimentul plasmatic și icircn alte țesuturi

Echilibrele sistemului sunt determinate și stabilitatea lor este investigată

Pentru toate aceste tipuri de modele s-a făcut atacirct o analiză calitativă a stabilității echilibrelor

(vezi exemplul din figura 7 asupra analizei stabilității) a condițiilor de apariție a unor soluții

17

periodice sau a ciclurilor limită datorită bifurcațiilor Hopf A fost evidențiat rolul anumitor

parametri ai modelului de dinamică celulară icircn existența bifurcației Hopf și icircn stabilitatea

ciclurilor limită Icircn studiul existenței soluțiilor periodice pentru modelele construite s-a luat icircn

considerare inclusiv influența tratamentului Punerea icircn evidența a comportamentului oscilatoriu

poate fi importantă icircn alegerea unui tratament adecvat evoluției specifice a bolii Simulări

numerice au pus icircn evidența comportamentul modelelor pentru diverse configurații de parametri

Figura 7 Influența modificării unui parametru (rata de proliferarea celulelor leucemice)

asupra hărților de stabilitate

18

2 Controlul optimal al tratamentului cu luarea icircn considerare a tratamentului și a

competiţiei dintre celule sănătoase și bolnave și a influenţei raspunsului sistemului

imunitar

Influenţa tratamentului icircn modelele matematice pentru leucemie a fost tratată şi ca problemă de

control optimal (vezi figura 8 pentru un exemplu) Abordarea se bazează pe principiul maximului

al lui Pontriaghin pentru sistemele de icircntacircrziere Funcţionala cost a fost concepută pentru a

minimiza atacirct numărul de celule bolnave cacirct şi cantitatea de medicament care va fi administrată

(pentru minimizarea toxicitătii administrării de medicament) Principala dificultate este legată de

faptul că avem modele care se bazează pe ecuații diferențiale cu icircntacircrziere Pentru simulări şi

calcule numerice este folosită o schemă de discretizare

Figura 8 Modelul cu răspuns simplu al sistemului imunitar (cinci ecuaţii diferenţiale) Influenţa

tratamentului optim pentru două cazuri diferite de manifestare a bolii

Icircn prezentarea [162012] ldquoOptimal control of drug administration in a specific leukemia modelrdquo

se folosește un model de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre o

populație de celule leucemice de tip stem și o populație de celule leucemice mature fără

proprietăti de auto-reicircnnoire icircn care se introduce tratamentul Folosim teoria controlului optimal

pentru a defini pentru acest sistem o problemă de control optimal al administrării

medicamentului și icircn acest context definim o funcție obiectiv care să permită reducerea la minim

a agentului terapeutic Funcția obiectiv este o combinație de maximizarea beneficiului (prin

minimizarea masei tumorale de celule) cu minimizarea efectelor secundare ale medicamentului

și a costurilor Pentru a rezolvă problema controlului optimal pentru un sistem de ecuații

diferențiale cu icircnticircrzieri aplicăm o schemă de discretizare Rezultatele simulărilor numerice pun

icircn evidența strategia optimă de terapie și evoluția populației celulelor bolnave sub influența unui

tratament optimal

Lucrarea [22013] ldquoOptimal control analysis of a leukemia modelrdquo se concentreaza pe studiul

unui model mathematic ce implica terapie medicamentoasa pentru Leucemia Cronica Mieloida

(CML) Dinamica bolii este descrisa prin intermediul a doua ecuații diferențiale cu intarziere ce

descriu interacțiunea dintre o populatie de celule CML de tip stem si o alta populatie mai matura

diferentiata fara capacitatea de auto-reinnoire Se considera o terapie cu tinta moleculara ca de

19

exemplu imatinib Obiectivul este reprezentat de minimizarea masei tumorale si a toxicitatii

medicamentului Controlul optimal se obtine prin intermediul unei scheme de discretizare iar

rezultatele sunt exemplificate prin intermediul simularilor numerice

Articolul [172012] [12016] Optimal control analysis of a leukemia model under imatinib

treatment este dedicat studiului unui model matematic de tratament medicamentos pentru

leucemia mieloida cronică (LMC) Dinamica bolii este descrisă de două ecuații diferențiale cu

icircntacircrzieri care descriu interacțiunea dintre o populaţie-stem de celule LMC şi una mai matură

diferenţiată fără proprietăţi de auto-reicircnnoire Icircn articol este luată icircn considerare o terapie ţintită

la nivel molecular cum ar fi Imatinib Obiectivul este de a minimiza dimensiunea masei

celulelor tumorale minimizacircnd icircn acelaşi timp cantitatea de medicament (astfel minimizacircnd atacirct

efectele adverse ale medicamentului cacirct şi costurile) Controlul optimal este determinat cu

ajutorul unei scheme de discretizare aplicată sistemului de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri

Rezultatele sunt ilustrate de simulări numerice

Icircn lucrarea [162013][232015] ldquoA Control Delay Differential Equations Model of Evolution of

Normal and Leukemic Cell Populations Under Treatmentrdquo dinamica şi evoluţia unui tip de

leucemie este determinată de interacţiunile dintre populaţiile de celule normale şi leucemice icircn

fiecare faza de dezvoltare a celulelor hematopoietice Pentru ambele tipuri de populaţii de celule

două subpopulaţii sunt considerate şi anume populația de celule stem (cu capacitate nelimitată

de auto-reicircnnoire) şi o populaţie mai matură diferenţiată care posedă doar capacitatea de

reproducere limitată Mai mult decacirct atacirct se presupune că mecanismele homeostatice susţin

populaţia de celule stem hematopoietice la un nivel constant Diferitele efecte ale tratamentului

sunt incluse icircn model ca funcţii de timp şi o funcţională cost care depinde de aceste efecte este

considerată Controlul optimal se obtine după aplicarea unei scheme de discretizare Icircn finalul

lucrării sunt prezentate rezultatele numerice şi interpretarea lor medicală

Lucrarea [172015] A complex mathematical model of competition icircn leukemia with immune

response - an optimal control approach investighează o problema de control optimal asociată

unui sistem neliniar complex de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere multiplă care modelează

dezvoltarea populaţiilor de celule sănătoase şi leucemice icircn cazul leucemiei icircncorporacircnd totodată

influenţă specifică a sistemului imunitar Modelul ia icircn considerare mecanismul de concurenţă

pentru spaţiu icircntre celulele normale şi celulele leucemice icircn două faze de dezvoltare a celulelor

hematopoietice Problema de control constă icircn optimizarea efectul tratamentului asiguand icircn

acelaşi timp minimizarea efectelor adverse Icircn acest sens o este considerată o funcţie de timp ce

modelează tratamentul bolii permiţacircnd investigarea protocolului de tratament cel mai adecvat

pacientului Icircn scopul de a obţine strategia optimă se aplică o schemă de discretizare şi problema

de control optimal cu icircntacircrziere se transformă icircntr-o problema de programare neliniară de

dimensiuni mari Condiţiile de optimalitate necesare se stabilesc prin aplicarea principiului

minimului lui Pontryagin Cicircteva concluzii importante cu privire la caracterul strategiei optime

de tratament sunt menţionate

Icircn lucrarea [202015] Optimal control of Imatinib treatment icircn a competition model of Chronic

Myelogenous Leukemia with immune response se prezintă o strategie de control optimal pentru

un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri multiple aplicată la tratamentul Leucemiei Mieloide

Cronice Modelul matematic este reprezentat printr-un sistem neliniar de cinci ecuaţii care

descriu dinamică populaţiilor celulare icircn condiţii de concurenţă icircntre celulele normale şi celulele

leucemice (stem-like şi mature) Icircn model este inclus de asemenea efectul antileucemic exercitat

20

de sistemul imunitar prin intermediul celulelor T Efectul terapiei Imatinib este introdus sub

forma mai multor factori care controlează proliferarea celulară şi mortalitatea pentru populaţiile

de celule leucemie precum şi evoluţia populaţiei de celule ale sistemului imunitar Metoda de

control optimal este aplicată pentru a minimiza numărul de celulele leucemice minimizacircnd icircn

acelaşi timp cantitatea de medicament Pentru a obţine condiţii de optimalitate necesare icircn formă

impusă de principiul minimului al lui Pontryagin sunt aplicate metode de discretizare care

transformă problema de control pentru un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere icircntr-o

problema fără icircntacircrziere la care principiul minimului al lui Pontryagin este aplicabil Rezultatele

obţinute sunt ilustrate prin simulări numerice

3 Studiul existentei solutiilor periodice icircn modele cu tratament periodic si partial a celui

privind studiul ecuatiilor cu intarziere

Icircn studiul modelelor biologice apariția solutiilor periodice prezinta un interes deosebit

Icircn articolul [22012] bdquoPeriodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of Chronic

Myelogenous Leukemiardquo se studiază existența și stabilitatea soluțiilor periodice pentru un sistem

de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care prezintă două icircntacircrzieri și coeficienți periodici Acest

sistem modelează evoluția unei populații de celule stem hematopoietice și a unei populații de

neutrofile mature icircn leucemia cronică mieloida supusă unui tratament periodic ce acționează

asupra celulelor mature Existența unei funcții de ghidare conduce la demonstrarea existenței

unei soluții periodice strict pozitive că urmare a unei teoreme a lui Krasnoselskii Se analizează

stabilitatea acestei soluții

Lucrarea [52012] ldquoPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the treatment

of leukemiardquo introduce un model pentru evoluția unei populații de celule stem hematopoietice

ldquoshort-termrdquo și a unei populații de leucocite icircn leucemie după ce un tratament periodic este

introdus Modelarea se realizează cu ecuații diferențiale cu icircntacircrziere periodică și ia icircn

considerare diviziunea asimetrică Pentru a demnonstra existent soluțiilor periodice strict

pozitive se demonstrează existența unei funcții de ghidare ceea ce permite aplicarea unei teoreme

a lui Krasnoselskii De asemenea se analizează stabilitatea acestor soluții periodice

Icircn prezentarea [142013] ldquoPeriodic solutions for systems of delay differential equations modeling

leukemia under treatmentrdquo se prezintă rezultate cu privire la existența soluțiilor periodice pentru

modelele periodice neautonome care cuplează modelul de tip Mackey al leukopoiezei cu un

tratament periodic Se demonstrează că există o funcție de ghidare astfel icircncicirct sub o condiție

specifică o teoremă a lui Krasnoselskii poate fi aplicată Cacircnd un tratament cu doză constantă

este considerat soluțiile periodice pot apărea că urmare a existenței unui bifurcații Hopf a

echilibrelor Icircn acest caz este studiată stabilitatea ciclurilor limită folosind coeficientul

Lyapunov Simulări numerice ilustrează aceste cazuri

Icircn lucrarea ldquoPeriodic solutions in a model for CMLrdquo ([102016]) este investigată prezența

soluțiilor periodice icircntr-un model ce descrie dinamică populațiilor de celule sănătoase și bolnave

icircn Leucemia Mieloida Cronică Modelul include influența sistemului imunitar Principalele

mijloace folosite sunt demonstrarea existenței unei funcții de ghidare și utilizarea indexului

topologic icircn abordarea lui Krasnoselskii

21

Icircn articolul ldquoStability and oscillations in a CML modelrdquo ([162016]) este surprinsă evoluția icircn

concurentă a celulelor sănătoase și leucemice icircn leucemia mieloida cronică (LMC) luacircndu-se icircn

considerare răspunsul sistemului imunitar icircntr-un sistem de ecuații diferențiale de icircntacircrziere-icircntr-

o abordare de tip Mackey-Glass La icircnceput se studiază stabilitatea punctelor de echilibru ale

sistemului Sunt date condiții privind parametrii pentru stabilitatea locală Comportamentele

oscilatorii apar icircn mod natural icircn fenomenele biologice de aceea este investigată comportarea

periodică a soluțiilor și se obțin condițiile pentru ca să apară soluții periodice printr-o bifurcație

Hopf

Modelul matematic studiat icircn prezentarea ldquoPeriodic solutions in a DDE modelrdquo ([222016])

descrie o boala a singelui pe linia celulară mieloidă printr-un sistem de DDEs (ecuații

diferențiale de icircntacircrziere-) Este investigate existența unor soluții periodice de tip ciclu limită

pentru modelul studiat

4 Cercetări teoretice icircn domeniul ecuaţiilor cu icircntacircrziere de tip neutru Teoreme de tip

Malkin pentru pentru ecuații diferențiale funcţionale neutrale

Icircn lucrarea [182012] ldquoAround a theorem of IG Malkin in the theory of forced oscillationsrdquo se

consideră un sistem liniar cu coeficienți dependenți de timp )()( tfxtAx Dacă A(t) și f(t)

sunt periodice de perioadă T existența oscilațiilor T periodice este supusă alternativei Fredholm

Se cunoaște de asemenea discretizarea să Un rezultat asemănător are loc pentru ecuațiile

diferențiale cu argument deviat de tip icircntacircrziat și sub anumite restricții pentru cele de tip neutru

Icircn cazul aproape periodic rămacircne din alternativă Fredholm doar condiția necesară de

ldquoortogonalitaterdquo icircn toate cazurile menționate mai sus Condiția de suficientă este validă icircn cazul

special considerat de IG Malkin atunci cacircnd A(t) este T-periodică iar f(t) este aproape

periodică de formă N

k

titgetf k

1

)()( cu k numere reale pozitive si )(tg k T-periodice

Acest rezultat al lui Malkin are loc pentru sisteme discrete și ecuații diferențiale cu argument

deviat de tip icircntacircrziere Icircn această lucrare se discută cazul neutral și extensia posibilă la cazul icircn

care f(t) este reprezentată printr-o serie infinită

Lucrarea [132014] ldquoVariational models and associated equations with deviated arguments for

systems with propagationrdquo prezinta sisteme cu propagare care reprezintă descrierea matematică a

sistemelor fizice ca problema mixte pentru un sistem hiperbolic de ecuatii cu derivate partiale cu

doua dimensiuni (timp si spatiu) cu condiţii la frontiera de tip Neumann Icircn multe cazuri multe

dintre ele apartinind ingineriei mecanice si electrice aceste modele pot fi obtinute aplicand

principul variational al lui Hamilton Avantajul acestei deduceri este o structura ldquonaturalardquo a

modelului Pe de alta parte este cunoscut ca teoria de baza (existenta unicitate si dependenţa

continuă icircn sensul lui Hadamard) a soluţiilor clasice poate fi construită prin asocierea unor

ecuații diferențiale funcţionale Icircn articol sunt discutate acest tip de ecuaţii si sunt evidenţiate

proprietăţile lor permiţacircnd (nu icircn toate cazurile) construirea unei teorii a stabilitatii ldquoslaberdquo

bazate pe funcţionalele Liapunov (numai necrescatoare) si pe principiul invarianţei lui

Barbaşin-Krasovskii-LaSalle Aceasta teorie a stabilităţii ldquoslaberdquopoate fi vazută ca o extensie la

ecuaţiile cu derivate partiale a ideii lui NG Cetaev de a construi funcţii Liapunov pe baza

integralelor prime

22

Icircn capitolul de carte [212014] ldquoStability and Control of Systems with Propagationrdquo este

abordată o cale naturală de a introduce ecuațiile cu icircntacircrziere consideracircnd problemele cu condiții

la frontieră pentru ecuații cu derivate parțiale hiperbolice (PDE) cu două variabile Asemenea

probleme explică așa numitul fenomen de propagare care poate fi găsit icircn multe aplicații din

fizică și inginerie Asocierea unor ecuații funcționale (diferențialeintegrale) problemelor cu

condiții la frontieră menționate reprezintă o cale de a aborda teoria de bază (existența unicitate

dependentă continuă) dar și anumite proprietăți calitative care apar de la ecuațiile diferențiale

ordinare (ODE) cum ar fi stabilitatea oscilațiile condițiile Perron disipativitatea etc Pe de altă

parte controlul feedback automat pentru sistemele descrise de ecuații cu derivate parțiale (PDE)

sisteme numite de asemenea cu parametrii distribuiți este adesea asigurat de o comandă pe

frontieră semnalele de control apar că semnale de forțare la frontieră Icircn aplicații stabilitatea

structurii de feedback este o prima cerintă Pentru a obține stabilitatea sunt folosite funcționale

Lyapunov cu scopul de a obține simultan structură de control și stabilitatea sistemului comandat

Icircn capitolul de carte [222014] ldquoDelays and Propagation Control Liapunov Functionals and

Computational Issuesrdquo sunt luate icircn considerare cacircteva obiecte controlate cu parametri

distribuiți descrise de ecuații cu derivate parțiale de tip hiperbolic care induc propagarea de

unde conectate la ricircndul lor cu icircntacircrzieri de propagare Condițiile la limită sunt nestandard fiind

descrise de ecuații diferențiale ordinare sau de ecuații integro-diferențiale Teoria de bază ndash

existența unicitatea dependența continuă stabilitatea și stabilizarea și calculele numerice sunt

exemplificate pentru o problemă de referință pentru o macara de pe un vas marin care icircn plus

față de alte macarale are un manipulator flexibil sau o sondă de foraj Icircn cazul fără pierderi

teoria de bază este asociată cu teoria de bază pentru anumite ecuații diferențiale funcționale de

tip neutru Stabilizarea este obținută prin sinteză unor comenzi prin funcționale Liapunov de

control Calculele numerice sunt implementate utilizicircnd paradigma rețelelor celulare neuronale

După prezentarea unor simulări semnificative pentru modelul icircn buclă icircnchisă cicircteva concluzii și

probleme deschise sunt enumerate

Icircn lucrarea [182015] Assessing stability for systems displaying transport and propagation

phenomena controlul şi stabilizarea sistemelor care icircncorporează fenomene de transport şi de

propagare conduc la probleme cu condiţii iniţiale pe frontieră non-standard se pot găsi aici

ecuaţii ordinare diferenţiale dar şi ecuaţii integrale de tip Volterra Printre aplicaţiile unor astfel

de modele putem cita reactoarele nucleare circulante bioreactoarele tubulare generarea

combinată de energie electrică şi termică centralele hidroelectrice icircn cazul icircn care au loc

fenomene de tipul loviturii de berbec pe galeriile de apă etc Stabilizarea şi controlul unor astfel

de structuri pot fi descrise icircntr-un mod formal cu condiţia ca o funcţională Liapunov-candidat să

poată fi dedusă identitatea energiei este un instrument valoros pentru acest scop Dacă totuşi

vom căuta de asemenea o dovadă riguroasă a proprietăţilor de stabilitate atunci este necesar să

se definească sistemele dinamice asociate modelelor matematice menţionate mai sus Există mai

multe moduri de a face acest lucru pentru a verifică condiţiile de problema corect pusa ale lui

Hadamard prin asocierea unui model de validare suplimentară cum ar fi existenţa unor multimi

invariante O abordare interesantă bazată pe integrarea după caracteristici permite asocierea

unor ecuaţii funcţionale şi stabilirea unei corespondenţe injective icircntre soluţiile cele două obiecte

matematice astfel definite Icircn acest fel proprietăţile matematice deduse pentru un obiect

matematic sunt proiectate din nou pe celălalt Abordarea poate fi aplicată pe unele dintre

modelele menţionate anterior care apar icircn domeniul controlului ingineresc

23

Icircn lucrarea [122015] Synchronization with propagation - the functional differential equations

structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de transmisie (de

exemplu un şir de vibratoare icircn cazul mecanic sau o linie de transport fără pierderi icircn cazul

electric) s-a dovedit a fi un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul structurilor complexe şi

sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o astfel de structură

reprezintă o generalizare a diverselor moduri de interconectare cu parametri localizati pentru

oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi şi fără distorsiuni de-a lungul liniilor de

transport a generat mai multe direcţii de cercetare icircn domeniile electric termic hidro şi ingineria

controlului ceea ce a dus la asocierea unor ecuații diferențiale funcţionale la problemele de baza

cu condiţii iniţiale pe frontieră Cercetarea de faţă se află la intersecţia direcţiilor menţionate mai

sus Se asociaza modelelor sisteme de ecuații diferențiale funcţionale - icircn majoritatea cazurilor

de tip neutru - şi se face uz de teoreme generale privind existenţa şi stabilitatea oscilaţiilor forţate

pentru ecuaţiilor diferenţiale funcţionale Provocările introduse de problemele analizate pentru

teoria generală sunt scoase icircn evidenţă icircmpreună cu implicațiile rezultatelor pentru diverse

aplicaţii

Icircn lucrarea [132015] From conservation laws to wave propagation and back - dynamics and

control icircn combined heatelectricity generation pornind de la unele lucrări de pionierat icircn

domeniul sistemelor de control cu parametri distribuiţi pentru turbine cu abur şi auxiliare

acestora a fost elaborat un model biliniar pentru turbine cu abur cu extracţie de abur şi conducte

lungi de abur Sinteza de control feedback a fost realizată cu ajutorul unei funcţionale

Liapunov de control de tip pătratic adecvată atacirct pentru sisteme cu parametri distribuiţi cacirct şi

pentru aproximarea lor cu parametri localizaţi Controlul sintetizat asigura stabilitatea globală a

soluţiei pentru starea de echilibru A fost observat mult mai tacircrziu că liniarizarea ecuaţiile de

propagare a undei de abur care stau la baza modelului reprezintă de fapt o versiune simplificată

liniarizată a legilor de conservare a fluxului isentropic Urmacircnd această remarcă şi avacircnd icircn

vedere recentele progrese icircn controlul sistemelor descrise de legi de conservare modelul de

generare combinată de energie electrică şi căldură este rescris ca sistem care este liniar icircn

control icircn consecinţă problema stabilizării feedback necesită de asemenea o reexaminare

Icircn capitolul de carte [242015] Models and Stabilization for Mechanical Systems with

Propagation and Linear Motion Coordinates se porneşte de la două probleme de control de

referinţă care sunt destul de similare ca modele matematice macaraua cu cablu flexibil şi

coloana marină flexibilă Un model unificat pentru aceste obiecte controlate se obţine prin

aplicarea unei versiuni adaptate a principiului variational a lui Hamilton Acestui model i se

asociază o aşa numită identitate energie care sugerează o funcţională Liapunov care icircncorporează

o integrală a sistemului Această funcţională este utilizată pentru sinteza comenzii feedback

Pentru a demonstra stabilitatea sistemului cu buclă icircnchisă se asociază un sistem de ecuații

diferențiale funcţionale de tip neutru pentru care atacirct teoria de baza (existenţa unicitate

dependenţă continuă de date) cacirct şi teoria stabilităţii sunt cunoscute Se discută de asemenea icircn

ce condiţii stabilitatea asimptotică poate fi dovedită cu ajutorul principiul invariantei Barbaşin-

Krasovskii-LaSalle

Icircn lucrarea ldquoDelays Nonlinearity Synchronizationrdquo ([72016][152016]) un model destul de

comun al sincronizării este reprezentat de mai multe oscilatoare locale cuplate la un mediu de

transport (eventual distribuite) Acest model se duce icircnapoi pacircnă la Huygens Icircn cazul icircn care

mediul de transmisie este reprezentat de o structură de parametri cu o dimensiune (vibratoare de

24

tip coardă icircn cazul mecanic sau linie de transmisie electrică pentru sistemele electrice) niște

ecuații diferențiale funcționale pot fi asociate prin integrarea de-a lungul caracteristicile Icircn

consecintă sincronizarea celor două oscilatoare locale poate fi analizată ca o problemă cu

oscilații forțate pentru ecuații diferențiale funcționale Icircn această lucrare două LC oscilatoare

neliniare locale sunt considerate că fiind conectate la o linie de transmisie fără pierderi LC de

lungime infinită Acesta este un analog electric al cazului de tip Huygens icircn care două pendule

neliniare sunt cuplate la o coardă vibrantă

Lucrarea bdquoSynchronization with Propagation - the Functional Differential Equationsrdquo ([82016])

prezinta structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de

transmisie uni-dimensional (de exemplu un coardă vibrantă icircn cazul mecanic sau o linie de

transport fără pierderi icircn cazul electric) un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul

structurilor complexe și sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o

astfel de structură reprezintă o anumită generalizare a diferitelor moduri de interconectare cu

parametri concentraţi pentru oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi de-a lungul

liniilor de transmisie fără distorsiuni a generat mai multe cercetări icircn domeniul electric termic

hidro si ingineria controlului ceea ce duce la asocierea unor ecuații diferențiale funcționale la

problemele de bază cu condiţii initiale şi la limită Cercetarea de față se realizează la intersecția

dintre direcțiile menționate mai sus Se asociaza la modelele de pornire niste ecuații diferențiale

functionale - icircn cele mai multe cazuri de tip neutru - și se face uz de teoreme generale pentru

existență și stabilitate a oscilatiilor fortate pentru ecuații diferențiale functionale Dificultăţile

introduse de problemele analizate pentru teoria generală sunt importante ca si implicarea

rezultatelor pentru diverse aplicații

5 Estimarea parametrilor modelelor matematice cu specificitate pentru pacienti

individuali utilizand date genomice publice Analiza datelor genomice publice si

determinarea principalelor subclase ale bolii Corelarea raspunsului la tratament cu

determinari genomice

Articolul [102012] ldquoMultirelational consensus clustering with nonnegative decompositionsrdquo

dezvolta un algoritm de clustering multirelational cu consens bazat pe descompuneri non-

negative care sunt cunoscute ca produc grupari mai rare si mai usor interpretabile decat alti

algoritmi Se aplica acest algoritm pentru analiza simultana a celor mai mari seturi de date de

expresie genica pentru leucemie si respectiv hematopoieza normala pentru a dezvolta o

caracterizare genomica mai cuprinzatoare a eterogenitatii leucemiilor icircn raport cu 38 de stari

celulare ale hematopoiezei normale Icircn mod suprinzator se obtin programe de expresie genica

complexe care implica un număr ridicat de factori de transcriptie a caror analiza detaliata ar

putea ajuta icircn dezvoltarea unor tratamente personalizate

Icircn lucrarea [112012] ldquoUnsupervised analysis of leukemia and normal hematopoiesis by joint

clustering of gene expression datardquo si icircn lucrarea [152012] ldquoUnsupervised multirelational

learning in genomics Applications to the joint analysis of leukemia and normal hematopoiesisrdquo

se integreaza cele mai mari seturi de date de expresie genica pentru leucemie si respectiv

hematopoieza normala cu scopul descoperirii principalelor module genice implicate icircn

hematopoieza normala precum si icircn diferitele subtipuri de leucemie Utilizand un algoritm de

clustering simultan cu consens s-a reusit stabilirea unei relatii icircntre subtipurile principale de

25

leucemie si celulele lor de origine (intr-un mod nesupervizat) Icircn vreme ce modulele

corespunzatoare hematopoiezei normale sunt implicate si ele icircn leucemii care afecteaza tipurile

respective de celule abordarea din acest articol a determinat si o serie de module specifice

leucemiilor cu gene avand un rol cunoscut icircn leukemogeneza

Icircn lucrarea [62014][122014] ldquoExtracting Significant Sample-Specific Cancer Mutations Using

Their Protein Interactionsrdquo se prezinta o metodă de analiză comună pentru mutatii si date de

expresie genica folosindu-se informatii despre proteine care sunt extrem de interconectate la

nivel de interactiune proteina-proteina ( interactiuni pp ) Metoda este aplicata setului de date

pentru leucemie mieloidă acută (LMA) Avacircnd icircn vedere incidenta scazuta a celor mai multor

mutații icircn aproape toate tipurile de cancer precum și eterogenitatea semnificativa inter-pacient a

mutatiilor determinarea adevăratelor mutații cauzale pentru fiecare pacient icircn parte rămacircne una

dintre cele mai importante provocări pentru diagnosticarea cancerului personalizata si terapie

Sunt necesare mai multe metode automate pentru determinarea acestor mutații semnificative

pentru fiecare pacient icircn parte Icircn acest scop metoda exploatează două tipuri de informații

contextuale (1) interacțiunile pp din gene mutante precum și (2) corelatiile lor potențiale cu

clustere de expresie a genelor Utilizarea de interacțiuni pp se bazează pe constatarea noastră că

cele mai multe mutatii LMA au tendința de a afecta netrivial clicile de interactiune ale

proteinelor

Icircn comunicarea bdquoEstimation of parameters in a mathematical model of cell competiton in CMLrdquo

([122016]) cu ajutorul unor date experimentale estimăm valori realiste pentru parametrii cei mai

semnificativi care influentează evoluția bolii icircn timpul tratamentului cu imatinib ai unui model

DDE ce descrie interacțiunea dintre celulele sănătoase și leucemice icircn Leucemia Mieloida

Cronică Pentru fiecare pacient sunt disponibile numărul de leucocite și rezultatele RT-PCR

(Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction) care sunt utilizate pentru a determină

procentul BCR-ABLABL Principalele dificultăti care trebuie depăsite sunt legate de faptul că

datele experimentale disponibile sunt rare numărul de celule stem nu sunt măsurate și acuratețea

datelor este slabă Pentru a se realiză acest lucru sunt utilizați algoritmi pentru problemă celor

mai mici pătrateneliniară Comparacircnd evoluția dată de model cu datele experimentale estimările

numerice ale parametrilor care nu pot fi măsurate sunt derivate Astfel modelul matematic poate

fi validat Pentru aceste valori ale parametrilor se calculează stările de echilibru ale sistemului

Stabilitatea lor este analizată și interpretată din punct de vedere medical

Icircn articolul bdquoParameter estimation and sensitivity analysis for a mathematical model with time

delays of leukemiardquo ([192016]) se consideră un sistem de ecuații neliniare diferențiale de

icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre trei populații de celule concurente sănătoase

leucemice și celulele T anti-leucemie implicate icircn leucemia mieloida cronică (LMC) sub

tratament cu Imatinib Scopul acestei lucrări este de a stabili care dintre parametrii modelului

sunt cei mai semnificativi ca influența icircn succesul sau eșecul remisiei leucemiei sub tratament

folosind o analiză de sensitivitate a parametrilor modelului Scopul nostru este de a estima

valorile reale ale celor mai semnificativi parametri ai modelului care afectează evoluția LMC icircn

timpul tratamentului Imatinib cu ajutorul unor date experimentale Pentru acești parametri stările

de echilibru se calculează și stabilitatea lor este analizată și biologic interpretată

26

6 Obţinerea unor rezultate teoretice asupra unor ecuaţii cu derivate parţiale si a

incluziunilor diferenţiale

O direcție de cercetare teoretică din cadrul proiectului se referă la obținerea de rezultate

calitative pentru soluțiile incluziunilor diferențiale Icircn cadrul acestei tematicii se disting mai

multe componente

1 Rezultate de existența a soluțiilor monotone pentru o incluziune diferențială de ordinul al

doilea cu memorie avacircnd o perturbație de tip Caratheodory icircn cazul icircn care multifunctia

care definește incluziunea diferențială este superior semicontinua cu valori compacte și

conținută icircn subdiferentiala Frechet a unei funcții V -convexe de ordinul al doilea

2 Rezultate de existența de tip Filippov pentru diverse probleme la limită și probleme

Cauchy definite de diferite clase de incluziuni diferențiale fractionale fractionale

semiliniare Aceste rezultate au fost obținute pe de o parte folosind tehnici de punct fix

iar pe de altă parte utilizacircnd tehnică originală a lui Filippov

3 Condiții suficiențe de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

pentru o incluziune diferențială fracțională respectiv pentru o incluziune neliniară

4 Proprietăți topologice ale mulțimii soluțiilor pentru diverse clase de incluziuni

diferențiale Rezultatele obținute privesc icircn special conexiunea prin arce a mulțimii

soluțiilor și faptul că mulțimea selecțiilor corespunzătoare unei soluții formează o

mulțime retracta a spațiului funcțiilor integrabile

Toate rezultatele obținute au extins sau au ameliorat rezultate existente icircn literatură de

specialitate

Icircn lucrarea [12011] ldquoA note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusionrdquo s-a demonstrat existenta solutiilor monotone pentru o incluziune

diferentiala de ordinul al doilea cu memorie avand o perturbatie de tip Caratheodory icircn cazul icircn

care multifunctia care defineste incluziunea diferentiala este superior semicontinua cu valori

compacte si continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii V -convexe de ordinul al doilea

Acest rezultat este motivat de o lucrare recenta AG Ibrahim and FAladsani Monotone

solutions for nonconvex functional differential inclusion of second order with Caratheodory

perturbation Le Matematiche 65 2010 127-150 icircn care un rezultat similar este obtinut icircn cazul

icircn care functia V este presupusa convexa Rezultatul lui A Cernea relaxeaza ipoteza de

convexitate a functiei V care apare icircn lucrarea mai sus mentionata icircn sensul ca multifunctia este

presupusa a fi continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii -convexe de ordinul al doilea

Cum multimea functiilor convexe este continuta strict icircn multimea functiilor -convexe de

ordinul al doilea rezultatul generalizeaza rezultatul citat anterior

Articolul [32012] ldquoOn the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusionsrdquo stabileste cateva teoreme de existenta de tip Filippov pentru solutiile

incluziunilor diferentiale semiliniare fractionale ce implica derivata fractional a lui Caputo icircn

spatii Banach

Icircn lucrarea [82012] ldquoA note on the existence of solutions for some boundary value problems of

fractional differential inclusionsrdquo se studiaza existenta solutiilor incluziunilor diferentiale

27

fractionale de ordin q cu 1 lt q le 2 cu familii de conditii la frontiera inchise sau mixte Se

stabilesc rezultatele de existenta de tip Filippov icircn cazul hartilor ldquoset-valuedrdquo nonconvexe

Lucrarea [92012] ldquoOn controllability for fractional differential Inclusionrdquo analizeaza o

incluziune diferentiala fractionala icircn care e folosita derivata fractionala a lui Caputo Se obtine

astfel o conditie suficienta pentru controlabilitatea h-locala de-a lungul unei traiectorii de

referinta Pentru a ajunge la acest rezultat se utilizeaza liniarizari convexe ale incluziunii

diferentiale fractionale

Lucrarea [52013] ldquoOn the solution set of a fractional differential inclusionrdquo analizeaza o

problema Cauchy pentru o incluziune diferențială fracțională de ordin α (1 2] care implică o

hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De

asemenea se demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei

considerate este considerat o multime retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Lucrarea [62013] ldquoSome Remarks on a Multi Point Boundary Value Problem for a Fractional

Order Differential Inclusionrdquo se studiaza o problema la limita cu mai multe valori pentru o

incluziune fracțională diferențială care implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Se stabileste o

conditie de existență de tip Filippov și se demonstreaza conectivitatea arcelor pentru multimea

soluțiilor problemei luate icircn considerare

Icircn lucrarea [72013] ldquoFilippov lemma for a certain differential inclusion of fourth orderrdquo se

consideră o problemă la limită pentru o incluziune diferentiala nonconvexa de ordinul patru și

se stabilesc cateva rezultate de existentă de tip Filippov pentru această problemă

Icircn lucrarea [82014] ldquoA topological property of solution sets of semilinear differential

inclusionsrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferențială semiliniară care

implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă și se demonstreaza că multimea selecțiilor

corespunzătoare soluțiilor problemei considerate este o multime retracta a spațiul funcțiilor

integrabile pe un interval nelimitat Un rezultat similar este prevăzut pentru o clasă de incluziuni

diferențiale de ordinul al doilea

Icircn lucrarea [172013] ldquoOn the solutions for a class of nonlinear differential inclusionsrdquo se

consideră o incluziune diferențială neliniară și se demonstrează că multimea accesibilă unei

anumite incluziuni variațtionale este un con derivat icircn sensul Hestenes fata de mulțimea

accesibilă corespunzatoare incluziunii diferențiale inițiale Acest rezultat permite să se obțină o

condiție sufficientă de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

Icircn lucrarea [182013][112014] ldquoOn the existence of solutions for a nonlinear differential

inclusionrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferentială neliniară icircn spații

Banach separabile și nonseparabile care satisfac condiții de tip Filippov și se obțin mai multe

rezultate de existență

Icircn lucrarea [192013] ldquoOn controllability for a nonlinear differential inclusionrdquo se consideră o

includere diferențială neliniară și se obțin condiții suffciente pentru o controlabilitate h-locală

de-a lungul unei traiectorii de referință Pentru a obține acest rezultat se folosesc linearizari

convexe ale incluziunii diferentiale neliniare Mai precis se arată că incluziunea diferențială

neliniară este h-local controlabilă icircn jurul unei soluții z dacă o anumită incluziune liniarizată este

λ-local controlabilă icircn jurul soluției nule pentru fiecare λ δh(z(T)) icircn care δh denotă Jacobianul

generalizat Clarke al functiei Lipschitz locale h

28

Lucrarea [52014] ldquoOn a fractional integro-differential inclusionrdquo analizeaza o problema Cauchy

pentru o incluziune integro-diferențială de ordin α (1 2] care implică o hartă cu valori multimi

nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De asemenea se

demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei considerate este o

retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Icircn lucrarea [102014] ldquoOn the existence of solutions for a Fredholm-type integral inclusionrdquo se

considera o incluziune integrala de tipul Fredholm si se obtin mai multe rezultate de existenta

prin utilizarea unor teoreme de punct fix adecvate

Icircn lucrarea [92014] ldquoOn controllability for Sturm-Liouville type differential inclusionsrdquo se

considera o incluziune diferentiala de ordinul doi si se obtin conditii suficiente pentru o

controlabilitate h-locala de-a lungul traiectoriei de referinta

Icircn articolul [202014] ldquoSome topological properties of the solution set of a fractional integro-

differential inclusionrdquose studiaza incluziuni fractionale integro-diferentiale de

forma unde

este o derivata fractionala de tip Caputo este o hartă ldquoset-valuedrdquo si

este un operator neliniar integral Volterra

cu o functie data Se demonstreaza conexiunea prin arce a

multimii solutiilor cind harta set-value este Lipschitz icircn a doua si a treia variabila Mai mult icircn

asemenea conditii se stabileste o proprietate topologica mai generala asupra multimii de solutii

Icircn lucrarea [182014][142015] ldquoNoncontrollability for the Colemann-Gurtin model in several

dimensionsrdquo se demonstreaza ca pentru orice nucleu neted modelul corespunzator Colemann-

Gurtin icircn mai multe dimensiuni spatiale nu poate fi controlat la 0

Articolul [12015] ldquoFilippov Lemma for A Class of Hadamard-Type Fractional Differential

Inclusionsldquo studiază o clasă de incluziuni fracţionale integro-diferenţiale cu condiţii pe frontieră

integrale şi stabileşte un rezultat de existenţă icircn cazul unei hărţi cu valori mulţimi convexe

Icircn lucrarea [22015] Continuous Selections of Solution Sets of Fractional Integro-Differential

Inclusions autorul folosind rezultatele Bressan-Colombo cu privire la existenţa unor selecţii

continue de multifunctii semicontinue inferior cu valori decompozabile demonstrează o versiune

continuă a teoremei Filippov pentru o incluziune integro-diferenţial fracţională care implică

derivată fracţională a lui Caputo Acest rezultat permite obţinerea unei selecţii continue a soluţiei

mulţime a problemei icircn cauză

Icircn articolul [32015] ldquoOn the Solutions of Some Semilinear IntegrondashDifferential Inclusionsrdquo

autorul consideră problemele Cauchy asociate incluziunilor integro-diferenţiale de ordinul icircntacirci

şi doi semiliniare icircn spaţii Banach separabile şi stabileşte cicircteva rezultate de existenţa Filippov

Scopul posterului [222015] ldquoControllability for the vibrating string equation with Neumann

boundary conditionsrdquo este studiul controlabilităţii pentru o problema mixtă Neumann pentru

coardă vibranta şi articolul [162015] ldquoControllability for the Mixed Neumann Problem for the

Vibrating String Regularity Resultsrdquo prezintă două rezultate de regularitate care sunt importante

icircn studiul controlabilităţii acestei probleme Neumann pentru coarda vibrantă

29

Icircn articolul ldquoOn the existence of solutions for a nonconvex hyperbolic differential inclusion of

third orderrdquo ([42016]) sunt stabilite cicircteva teoreme de existența de tip Filippov pentru soluțiile

la o problemă Darboux asociată cu o incluziune diferențială hiperbolică de ordinul trei

Ecuațiile diferențiale cu maximum s-au dovedit a fi instrumente puternice icircn modelarea multor

probleme fizice sisteme cu reglare automată probleme din teoria controlului care corespund

unei deviații maximale a cantitătii reglate etc

Icircn lucrarea Existence results for differential inclusions with maxima ([142016]) se studiază o

problemă la limită asociată unei incluziunei diferentiale de ordinul doi cu maximum Mai multe

rezultate ale existenței sunt obținute prin utilizarea unor teoreme adecvate de punct fix atunci

cacircnd partea dreaptă are valori convexe sau non convexe

7 Studiul unor modele matematice noi Contributii in domeniul sintezei controlului

optimal

Lucrarea [72012] ldquoAnalysis of the dynamics of a delay system modeling a longitudinal flightrdquo

se concentreaza pe studiul oscilatiilor induse de pilot (PIO) intr-un zbor longitudinal Fenomenul

PIO este rezultatul interactiunii dintre miscarea avionului si pilot PIO sunt deseori prezente icircn

conditiile finalului de zbor Utilizand teoria calitativa a ecuatiilor diferentiale cu intarziere este

considerat un model conventional cu intarziere icircn timp si este analizata stabilitatea punctului de

echilibru Se arata ca apare un ciclu limita printr-o bifurcatie Hopf

Un lucrarea [32013] ldquoNew stabilization and tracking control laws for electrohydraulic

servomechanismsrdquo sunt prezentate unele legi de control neliniare pentru un model matematic de

ordinul cinci reprezentativ pentru un servomecanism electrohidraulic (EHS) Intrinsec modelul

matematic EHS are mai multe neajunsuri caz critic pentru stabilitate ldquorelative degree defectrdquo și

comutație (ldquoswitchingrdquo) de tip neliniaritate neneteda Icircn primul racircnd sinteza controlului este

abordată icircn cadrul așa numitei forme canonice Malkin pentru un caz critic icircn teoria stabilitătii

din perspectivă celor două paradigme că problemă de reglare sau de stabilizare și că problemă

de urmărire Icircn prima parte a lucrării problemă de stabilizare este rezolvată și o lege de control

de stabilizare de tip geometric este proiectată și apoi ilustrată prin simulări numerice Icircn

continuare soluția controlului de stabilizare este extinsă că și control geometric pentru problemă

de urmărire la un EHS dar avacircnd icircn vedere dificultatea extremă a problemei soluția propusă

functionează doar că o ipoteză bine confirmată de simulări numerice Icircn acest context a fost

stabilită importantă răspunsului dinamic al servovalvei electrohidraulice definită Icircn timp

constant pentru a asigură o robustețe parametrică rezonabilă a legii de control Icircn afară de

abordarea de control geometric problemă de urmărire la un EHS a fost rezolvată prin utilizarea

sintezei ldquobackstepping ldquo de asemenea validată prin simulări numerice

Icircn lucrarea [42013] ldquoNew Results on the Problem of the Stabilization of Equilibria for Models of

Electrohydraulic Servoactuatorsrdquo sinteza de control pentru servomecanisme electrohidraulice

(EHSA) este realizată folosind elemente de teoria controlului geometric Bazata pe o teoremă de

tip Malkin pentru sisteme cu comutare de ecuații diferențiale ordinare existența feedback-ul de

stabilizare a controlului este demonstrata icircn cazul specific al EHSAs atunci cacircnd gradul relativ

30

al sistemului de control neliniar este cu o unitate mai mic decacirct ordinul a sistemului

Demonstratia are la baza transformările de coordonate care aduc sistemul la o formă canonică

Lucrarea [202013] ldquoNicholsonrsquos blowflies equation and a delay independent Aizerman

problemrdquo se ocupa de ecuația Nicholson care descrie dinamica populației interesanta deoarece

acesta este un exemplu simplu de ecuații cu icircntacircrziere icircn care icircntacircrzierea apare icircn mod natural icircn

model ca o consecință a fenomenului (aici biologic) Rezultatul principal al lucrării este

răspunsul pozitiv la conjectura asociată Aizerman independenta de icircntacircrziere

Icircn lucrarea [212013] ldquoStability and Control of Systems with Propagation Phenomenardquo se

analizeaza controlul sistemelor cu parametrii distribuiti icircn dimensiune unu Modelul matematic

este dat de probleme inițiale mixte la limita pentru ecuații hiperbolice cu derivate parțiale icircn două

dimensiuni Controlul este efectuat lafrontieră fiind descris de ecuații diferențial ordinare pentru

dinamicacomenzilor Două sunt problemele standard pentru astfel de sisteme icircn special icircn cazul

neliniar problema este bine pusă icircn sensul lui Hadamard (existenta unicitate si dependenta

continuă de date ) și stabilitatea starilor de echilibru - o proprietate orientata pe control Icircn timp

ce sinteza feedbackului de control poate fi realizata la nivel formal validarea modelului rezultat

cu buclă icircnchisă precum și stabilitate lui trebuie să fie analizate cu rigoarea matematică

necesara ceruta de teoria ecuatiilor cu derivate partiale Se arată cum abordări diferite cunoscute

din fundamentele ecuatiilor cu derivate partiale pot fi folosite pentru a obține proprietățile

necesare

Lucrarea Feedback control for the nuclear reactors ([52016]) consideră modelul standard de

reactor nuclear cu dinamica zonei active pointwise impreună cu dinamica circuitelor exterioare

ale reactorului icircn versiunea linearizata Sunt prezentate cacircteva funcții Lyapunov și teoremele de

stabilitate corespunzătoare Aceste funcții Lyapunov pot fi utilizate icircn sintetiza controlerelor de

feedback pentru alimentarea reactorului Două cazuri-funcția Lyapunov de control și controlul icircn

modul de alunecare-sunt luate icircn considerare Se arată că aceleași funcții Lyapunov utilizate icircn

sinteză pot fi utilizate pentru a obține stabilitatea icircn buclă inchisă reactor-controler

Metoda de integrare de-a lungul caracteristicilor s-a dovedit a fi destul de fructuoasă pentru

analiza calitativă a sistemelor fizice și inginerești descrise de clase mari de ecuatii cu derivate

partiale de tip hiperbolic icircn planul (timp și o dimensiune spațială) cu caracteristici reale

Icircn lucrarea On functional differential equations associated to controlled structures with

propagation [62016] este prezentată o trecere icircn revistă a acestor modele conform abordării

menționate mai sus Mentionam modelele care descriu fenomene de transport (de exemplu

reactoare cu combustibil nuclear și reactoarele tubulare ale biotehnologiei) și a fenomenelor de

propagare (de exemplu linii electrice de transmisie cum ar fi waveguides sau apa abur și

conducte de gaz) Icircn primul caz (fenomene de transport) există o singură undă inainte

(progresivă) datorită faptului că există o singură familie de caracteristici care sunt icircn creștere Icircn

al doilea caz (icircnmulțire) trebuie combinate ambele unde icircnainte (progresive) și icircnapoi

(reflectate) Icircn cazul neliniar sistemele cu legi de conservare aparțin ambelor categorii Integrarea

de-a lungul caracteristicilor permite asocierea unor sisteme de ecuații (diferențiale) funcționale

corespondența dintre soluțiile cele două obiecte matematice este injectiva (problema valorii

limită pentru ecuațiile diferențiale parțiale și ecuațiile funcționale) Icircn acest fel soluțiile clasice

continue și discontinue pot fi analizate din punct de vedere al condiţiilor de problemă corect pusă

icircn sens Hadamard existența unor mulţimi invariante și stabilitateDiferitele ecuații funcționale

31

astfel introduse sunt obiecte matematice interesante ele icircnsele cum ar fi ecuațiile neutre

diferențiale funcționale care apar icircn propagarea undelor

Lucrarea ldquoStability analysis for a delay differential equations model of a hydraulic turbine speed

governorldquo ([172016]) icircși propune să modeleze comportamentul dinamic al unui regulator de

viteză pentru o turbină hidraulică cu ajutorul unui model matematic asociat Modelul matematic

neliniar nou introdus este format dintr-un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere (DDE) și va

fi comparat cu unele deja existente care utilizează ecuații diferențiale ordinare (ODE) Un nou tip

de neliniaritate este introdus prin icircntacircrzierea icircn timp Icircntacircrzierile pot caracteriza diferite condiții

de funcționare ale regulatorului de viteză De exemplu se poate icircntacircmpla ca deplasarea suveică a

amplificatorului hidraulic să fie blocată datorită impurităților de ulei din sistemul de alimentare

cu ulei și astfel amplificatorul hidraulic are o icircntacircrziere de timp Este realizata analiza stabilităţii

echilibrelor modelului pentru sistemul de control hidraulic Simulările numerice sunt prezentate

pentru a ilustra caracteristicile noului model icircn comparație cu cel clasic

8 Alte modele biologice

Icircn lucrarea [112015] Mathematical model describing the thyroids-pituitary axis with

distributed time delays icircn hormone transportation se prezintă un model matematic care descrie

axa hipotalamus-hipofiză-tiroidă icircn boală autoimună tiroiditei (Hashimoto) Deoarece există o

separare spaţială icircntre tiroidă şi hipofiză icircn corp este nevoie de timp pentru transportul de

tiotropina şi tiroxină icircntre aceste glande Astfel icircn model icircntacircrzierile de timp distribuite sunt

considerate ca fiind atacirct nuclee slabe cacirct şi Dirac Modelul cu icircntacircrziere este analizat icircn ceea ce

priveşte comportamentul de stabilitate şi apariţia bifurcaţiilor Ultima parte conţine unele

simulări numerice pentru a ilustra eficacitatea rezultatelor şi concluziilor autorilor

Icircn prezentarea [212015] Hopf bifurcation analysis for the model of the hypothalamic-pituitary-

adrenal axis with distributed time delay autorii analizează modelul matematic al axei

hipotalamus-hipofiză-glanda suprarenală Deoarece există o separare spaţială icircntre creier unde

sunt situate hipotalamusului şi hipofiza şi rinichi unde sunt situate glandele suprarenale este

nevoie de timp pentru transportul de hormoni icircntre glande Astfel icircntacircrzierile de timp distribuite

sunt considerate icircn model ca nuclee slabe şi Dirac Modelul descris de un sistem de ecuații

diferențiale neliniar cu icircntacircrziere distribuită este analizat icircn ceea ce priveşte comportamentul la

stabilitate şi bifurcare Mai mult decacirct atacirct este simulat şi comportamentul modelului cu ecuații

diferențiale fracţionale

Icircn lucrarea ldquoStability of a systemic degeneration model in schizophrenia with memoryrdquo

([132016]) este analizat un model matematic de degenerare sistemică icircn schizofrenie icircn cazul icircn

care se introduce intacircrzierea icircn timp distribuită Se consideră ambele tipuri de nuclee slab și

Dirac Modelul descris de un sistem differential neliniar este analizat icircn ceea ce privește

comportamentul de stabilitate și bifurcațiile Ultima parte conține unele simulări numerice

pentru a ilustra calitatea rezultatelor Mai mult comportamentul modelului fracțional este

evaluat

Lucrarea ldquoThe stability analysis of a hypothalamic pituitary adrenal axis model with inclusion of

the glucocorticoid receptor and memoryrdquo ([182016]) analizează un model al axului hipotalamo-

hipofizo-suprarenalian (HPA) care include receptorul glucocorticoid icircn glanda pituitară Din

32

cauza separării spațiale dintre hipotalamus glandă pituitară și glandele suprarenalese icircntroduc

icircntacircrzieri distribuite Existența punctului de echilibru pozitiv este dovedită și este realizată o

analiză de stabilitate locală cu mai multe tipuri de nuclee de icircntacircrziere De asemenea modelul

fracțional este luată icircn considerare Ultima parte conține unele simulări numerice pentru a ilustra

eficacitatea descoperirile noastre teoretice

6 Seminarul interdisciplinar de modelare matematica și biologie moleculara icircn domeniul

leucemiilor

Icircn cadrul proiectului s-a desfăşurat un seminar ştiinţific de cercetare icircn cadrul căruia membrii

echipei de cercetare au prezentat rezultatele cercetărilor proprii şi rezultate recente din literatura

de specialitate legate de tematica proiectului urmărindu-se şi crearea unei echipe

interdisciplinare care să permită realizarea obiectivelor proiectului Seminarul interdisciplinar de

modelare matematică şi biologie moleculară icircn domeniul leucemiilor s-a desfăşurat pe toată

durata proiectului la Institutul Clinic Fundeni Departamentul de Hematologie şi Transplant

Medular si la Politehnica Bucuresti Icircn cadrul seminarului icircn perioada octombrie 2011-octombrie

2016 au fost abordate următoarele tematici (lista detaliată a prezentărilor se află icircn Anexa 2)

Aspecte biologice și medicale Celulă stemndashconcept general Celulă stem hematopoietica

Hematopoieză normală Hematopoieză leucemica Leucemia Mieloida Cronică ndash model de

studiu Diviziunea asimetrică Un model recent de hematopoieză Acțiunea sistemului

imunitar suport biologic Principiile biologice ale acțiunii sistemului imunitar Mecanismele

interacțiunii dintre sistemul imunitar și celule leucemice Mecanismele interacțiunii dintre

sistemul imunitar și celulele leucemice Influența tratamentului inclusiv asupra sistemului

imunitar

Aspecte legate de modelarea matematică Ecuații diferențiale cu icircntacircrziere și modelarea

matematică a procesului de hematopoieză Modelarea tratamentului icircn LMC Tratamentului

leucemiilor și modelarea rezistenței Legea Goldie-Coldman Farmacokineza icircn

administrarea Imatinib Un model de tratament cu control optimal Modelarea matematică a

celulelor T icircn leucemii Model cu feedback pentru interacția sistem imunitar ndash leucemii

Modele ale competiției dintre specii Un model matematic al competiției pentru spațiu

dintre celulele sănătoase și cele bolnave icircn compartimentul celulelor stem Valorile

parametrilor pentru un model care ia icircn considerare acțiunea sistemului imunitar icircn

leucemii Rolul anumitor parametri ai modelelor de dinamică celulară pentru existența unor

bifurcații și stabilitatea ciclurilor limită Algoritmi și metode numerice pentru studiul

stabilitătii echilibrelor icircn sistemele cu icircnticircrzieri multipleModele noi care integrează acțiunea

sistemului imunitar icircn leucemii competiția dintre celule sănătoase și cele bolnave (stem și

mature) și influența tratamentului Rolul anumitor parametri icircn stabilitatea echilibrelor

sistemelor dezvoltate

Datele experimentale disponibile Corelarea datelor de expresie a genei BCR-ABL cu tabloul

clinic al pacienților Rezultate ale tratamentului leucemiilor și modelarea rezistenței la

tratament Actualizarea bazei de date CML cu date clinice și determinări ale expresiei

genice a BCR-ABL cu evoluția pacienților icircn anul 2015 Procesarea datelor din bază de date

pentru estimarea parametrilor modelelor Studiul comparativ al expresiei genice icircn leucemii

33

și hematopoieză normală Evaluarea și interpretarea datelor de expresie genica și observații

Procesarea datelor din baza de date CML și interpretarea rezultatelor

6 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie d baza de

date icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei

cronice sau acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări

genomice

Baza de date pentru LMC (Leucemie Mieloidă Cronică) de la Departamentul de Hematologie şi

Transplant Medular Institutul Clinic Fundeni conţine peste 1580 de probe (măsurători ale

nivelului de expresie al BCR-ABL şi date clinice) de la pacienţi trataţi icircn perioada 2007-2015

Mai jos sunt cacircteva statistici despre evoluţia şi structura informaţiilor conţinute icircn această baza

de date

bull 828 (2013) -gt 1580 de probe

bull 141 (2013) -gt 314 pacienți monitorizați de diagnostic

bull 413 (2013) -gt 675 pacienți cu cel puțin o proba

bull 60 (2013) -gt 148 de pacienți cu cel puțIcircn trei probe

bull 39 (2013) -gt 109 pacienți cu cel puțin patru probe

bull 27 (2013) -gt 87 de pacienti cu cel puțin cinci probe

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib 218

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib (concentrație constantă) 136

bull Numărul de pacienți tratați cu același medicament și aceeași concentrație 176

bull Numarul de pacienti la care s-a schimbat medicamentul și sau de concentrare 499

Datele din această baza de date vor fi folosite pentru a calibra parametrii modelelor matematice

dezvoltate Pentru a atinge acest obiectiv am selectat 52 de pacienţi care au fost urmăriţi de la

diagnostic fără transplant şi care au icircnregistrate cel puţin patru probe Caracteristicile acestor

pacienţi sunt prezentate icircn tabelele 1 şi 2 şi icircn figurile 9 si 10

Tabela 1 Caracteristicile celor 52 pacienţi selectaţi

Parameter Value

Number of selected patiens 52

Median age (range) 45(14-71)

Median WBC x 10^9L (range) 2211(286-53900)

Median platelets x 10^9L (range) 30139(3800-

350000) Median BCR_ABLABL (range) 472(000-10000)

Median hemoglobIcircn gdL (range) 1254(720-1690)

Number of patients () with

mutations

11(2115)

Number of patients () with b2a2

transcript

21(4038)

Number of patients () with b3a2

transcript

28(5385)

Number of patients () with b2a2 amp

b3b2 transcript

2(385)

34

Tabela 2 Structura grupului de pacienţi selectaţi după Răspunsul Molecular Major la

tratament (Major Molecular Response - Ratio of BCR-ABL to ABLlt=01)

Parameter Value

MMR lt 6

(months)

MMR gt 6

and lt 12

(months)

MMRgt12

(months)

Number of

selected patients 52 16 15 16

Median age

(range) 45(14-71) 43(22-71) 44(14-66) 47(25-67)

Median WBC x

10^9L (range)

2211(286-

53900) 17(3-151) 24(3-250) 20(3-275)

Median platelets

x 10^9L (range)

30139(3800-

350000)

47872(15900-

350000)

21204(3800-

83700)

24311(4700-

173300)

Median

BCR_ABLABL

(range)

472(000-

10000) 4(0-70) 5(0-61) 4(0-100)

Median

hemoglobin gdL

(range)

1254(720-

1690) 13(10-17) 12(8-15) 12(9-15)

Median

hematocrit

(range)

3724(2190-

4790) 39(31-48) 36(26-44) 36(27-45)

Number of

patients () with

utations

11(2115) 3(577) 2(385) 6(1154)

Number of

patients () with

b2a2 transcript

21(4038) 7(1346) 6(1154) 7(1346)

Number of

patients () with

b3a2 transcript

28(5385) 8(1538) 8(1538) 9(1731)

35

Figure 9 Răspunsul Molecular Major pentru cei 52 de pacienţi selectaţi

Figura 10 Un exemplu de evoluție a numărului de leucocite și a BCR-ABL pentru un pacient cu

MMR icircnainte de 6 luni

Au fost făcute icircncercări pentru a valida modelele şi pentru estimarea parametrilor folosind datele

experimentale Rezolvarea acestei probleme este dificilă deoarece există o serie de aspecte cum

ar fi

bull Datele experimentale disponibile sunt extrem de rare (măsurătorile sunt la mai mult de 3

luni şi simulările de modele sunt la nivel de zi)

bull Nu există măsurători icircn baza de date pentru numărul de celule stem

bull Nu sunt măsurate populaţiile de celulele canceroase pentru determinarea lor indirectă se

poate folosi procentul BCR-ABLABL care este măsurat

36

Datele disponibile icircn baza de date LMC care pot fi utilizate pentru a estima parametrii modelul

nostru sunt

bull BCR-ABL ABL ()

bull Numărul total de leucocite din sacircnge

Rezultatele preliminare sunt icircncurajatoare şi ne-am propus icircn viitor aplicarea unor metode

numerice pentru potrivirea parametrilor cei mai semnificativi ai modelului cu datele observate

7 Creşterea competenţei profesionale a tinerilor cercetători

Participarea la Scoala de vara a doctorandei Sorina Ghica cu tema ldquoModeacutelisation en

dynamique des populations et Eacutevolution organizata de CMAP Eacutecole Polytechnique INRIA

Lyon Scoala de vara s-a desfasurat la Londe les Maures Franta icircn perioada 6-14 Septembre

2012 si s-a adresat tinerilor cercetatori interesati de modelarea matematica modele deterministe

si probabiliste

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la modulul Modeling and estimation for

control din cadrul International Graduate School on Control 2013 Modulul a fost organizat de

European Embedded Control Institute la Universitatea din LrsquoAquila Italia și a fost susținut de

prof Emmanuel Witrant de la Universitatea rdquoJoseph Fourierrdquo GIPSA-lab Grenoble France

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta la National Genetics Reference Laboratory-

Wessex Salsbury Anglia privind noi teste genetice si diagnosticarea leucemiilor

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la un stagiu de cercetare la Politehnica din

Torino Torino Italia icircn perioada 04-13092014

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta privind noi teste genetice si diagnosticarea

leucemiilor Imperial College London Laboratorul de Biologie Moleculara icircn perioada

25092014-04102014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un stagiu de cercetare stiintifica icircn domeniul

metodelor numerice pentru sisteme de ecuații diferențiale cu intirziere Universitatea Claude

Bernard Lyon icircn perioada 2408-24092014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un curs de specializare icircn ecuații diferențiale cu

intirziere - Graduate Course in Delay Differential Equations Unversity of Vaxjo Vaxjo Suedia

icircn perioada 05-12102014

Alexandru Negrescu şi-a susţinut teza de doctorat Controllability study for heat memory type

equations icircn septembrie 2015

Doctoranda Irina Badralexi a participat la seminarul Dynamics of Multi-Level Systems ţinut la

Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems Dresda Germania icircn perioada

31052015-18062015 şi la colocviul THE FIRST ROMANIAN - TURKISH MATHEMATICS

COLLOQUIUM ţinut la Universitatea Ovidius Constanţa icircn perioada 14-18102015

Irina Badralexi şi-a susţinut teza de doctorat OSCILLATORY SOLUTIONS FOR DELAY

DIFFERENTIAL EQUATIONS WITH APPLICATIONS IcircN BIOLOGY (SOLUŢII

37

OSCILATORII PENTRU ECUAŢII DIFERENŢIALE CU IcircNTAcircRZIERE CU APLICAŢII IcircN

BIOLOGIE) icircn 15 septembrie 2016

Tinerii cercetători doctoranzi au participat la o serie de conferințe științifice sustinuți financiar

din fondurile proiectului după cum urmează

Sorina Ghica SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

Irina Badralexi CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi RomaniaXIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques

Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi Romania EMERGING TRENDS IN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

AlexandruNegrescu CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest RomaniaThe Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi Romania

Ana-Maria BordeiMathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA

2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

14

Analiza stabilitătii echilibrelor dezvăluie apariția unei bifurcatii Hopf Stabilitatea ciclurilor

limită este investigata folosind forme normale și calculul coeficientului de Lyapunov Se

analizează influența unui tratament cu doză constantă considerat icircn model asupra

comportamentului soluțiilor Cacircnd este introdusă acțiunea sistemului imunitar icircn model

complexitatea sistemului creste considerabil dimensiunea sistemului devine 7 și mai multe

funcții regulatorii sunt luate icircn considerare Analiza stabilității și existența de bifurcatii Hopf sunt

investigate icircn acest cadru Studiul teoretic este completat de simulări numerice

Icircn lucrarea [152014][92015] ldquoA model for competition between cell lines in leukemia under

treatmentrdquo se studiază un model cu patru ecuații diferențiale cu icircnticircrziere care ia icircn considerare

evoluția a patru populații celulare icircn leucemii tinindu-se cont și de influențele tratamentului

asupra diverselor tipuri de celule Astfel sunt luate icircn considerare două populații de celule stem și

celule progenitor care-și mai păstrează capacitatea de reinoire (sănătoase și bolnave) și două

populații de celule mature (sănătoase și bolnave) și cele trei tipuri de diviziune ale celulelor de

tip stem autoreinoire diviziune asimetrică și diferențiere Se consideră că tratamentul

influențează atacirct rata de proliferare cacirct și apoptoza celulelor de tip stem și mature Accentul se

pune icircn special pe stabilirea parametrilor relevanți pentru manifestările acute sau cronice ale

leucemiei și asupra diferitelor strategii de tratament (icircntreruperea tratamentului după obținerea

remisiei bolii schimbarea dozei de tratament)

Icircn lucrarea [172014] ldquoStability analysis of a complex time-delay system for leukemiardquo se

caracterizează punctele de echilibru și proprietățile lor de stabilitate pentru un sistem complex

neliniar de ecuații diferențiale cu multiple icircnticircrzieri pentru modelarea evoluției populațiilor

celulare icircn leucemie Icircn model este luată icircn considerare competiția pentru spațiu dintre celulele

sănătoase și cele bolnave precum și cele trei tipuri de diviziune celulară caracteristice celulelor

de tip stem Se ține cont de faptul că la celulele stem hematopoietice leucemice predominant este

procesul de reicircnnoire simetrică spre deosebire de celulele sănătoase la care este predominant

procesul de diviziune simetrică Rezultatele numerice și simulările modelului sunt discutate icircn

relație cu implicațiile clinice ale modelului propus

Icircn lucrarea [142014][82015] ldquoParameter analysis for a mathematical model of the immune

system in leukemiardquo pornindu-se de la un model care descrie dinamică celulară Icircn cazul

Leucemiei Mieloide Cronice (CML) luindu-se icircn considerare acțiunea diverselor linii celulare ale

sistemului imun se face analiza influenței parametrilor asupra evoluției CML Modelul constă

din șapte ecuații diferențiale cu șapte icircnticircrzieri Procesele fiziologice sunt modelate utilizindu-se

funcții de feedback adecvate variația parametrilor din aceste funcții influențicircnd evoluția bolii

CML Simulările numerice pun icircn evidență evoluția bolii icircn diverse situații și opțiunile de

tratament posibile

Icircn lucrarea [162014][102015] ldquoA complex model for the action of the immune system and the

competition between cell populations in leukemiardquo este descris un model complex ce descrie

răspunsul adaptiv al sistemului imunitar Icircn cazul leucemiei luindu-se icircn considerare și competiția

dintre populațiile celulare sănătoase și bolnave Modelul este descris de un sistem cu nouă ecuații

diferențiale cu icircnticircrzieri Intirzierile corespund duratei ciclului celular pentru diversele tipuri de

celule implicate Icircn acest model la estimarea parametrilor s-a ținut cont de de date clinice Este

luat icircn considerare și faptul că celulele leucemice de tip stem tind să se reinoiasca simetric spre

deosebire de celulele sănătoase de același tip care se divid predominant asimetric De asemenea

icircn sistem sunt luați icircn considerare o varietate de agenți ai sistemului imunitar incluzicircnd celule T

15

CD4+ celule T CD8+ Tregs APCs-uri naiumlve și effectoare Este analizată existența unor puncte

de echilibru și este investigată stabilitatea lor

Icircn lucrarea [192014] ldquoA model with competition between the cell lines and the action of the

immune system in leukemia under treatmentrdquo modelul de bază care ia icircn considerare competiția

dintre celulele sănătoase și bolnave de tip stem și măture este extins prin luarea icircn considerare a

influenței sistemului imunitar prin intermediul limfocitelor T Modelul care are cinci ecuații este

de tipul celui folosit de Mackey și colaboratorii săi dar cu notabilă diferență că ia icircn considerare

varietatea tipurilor de diviziune celulară caracteristică celulelor de tip stem competiția icircntre

populațiile celulare sănătoase și bolnave și influența tratamentului Tratamentul cu imatinib este

introdus icircn model cu efecte asupra apoptozei celulelor de tip stem pentru ambele linii celulare

sănătoase și bolnave precum și asupra apoptozei celulelor mature Rată proliferării celor două

tipuri de celule bolnave de tip stem și mature este influentată de asemenea de tratament Analiză

stabilitătii punctelor de echilibru și rezultatele simulărilor numerice pun icircn evidentă diverse

manifestări cronice și acute ale bolii

Lucrarea [52015] ldquoA Lyapunov-Krasovskii Functional for A Complex System of Delay-

Differetial Equationsldquo introduce un model complex care descrie concurenţa icircntre populaţiile de

celule sănătoase şi leucemice şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei leucemiei Sistemul

propus este alcătuit din cinci ecuaţii diferenţiale cu icircntacircrzieri pornindu-se de la o abordare de tip

Mackey-Glass Principalele rezultate ale acestei lucrări constau icircn determinarea unor condiţii

suficiente de stabilitate liniară pentru un punct de echilibru netrivial Aceste condiţii apar din

construcţia unei funcţionale Lyapunov-Krasovskii

Icircn lucrarea ldquoStability analysis of some equilibria icircn a time-delay model for cell dynamics icircn

leukemia including the action of the immune system [72015] se analizează proprietăţile de

stabilitate ale unui model complex neliniar de ecuații diferențiale cu cinci icircntacircrzieri care descrie

evoluţia populaţiilor de celule icircn leucemie Modelul include acţiunea sistemului imunitar şi ia icircn

considerare concurenţa pentru spaţiu dintre populaţiile de celule sănătoase şi leucemice Cele trei

tipuri de diviziune pe care o celulă stem le poate suferi diviziunea asimetrică de auto-reicircnnoirea

şi diferenţierea sunt de asemenea luate icircn considerare Rezultatele numerice şi simulările sunt

discutate icircn raport cu implicațiile clinice ale modelului propus

Modelul complex studiat icircn lucrarea [152015] A Complex Model for Blood Cells Evolution icircn

Chronic Myelogenous Leukemia ia icircn considerare concurenţa icircntre populaţiile sănătoase şi

leucemice stem progenitoare şi mature şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei bolii

leucemice Modelul este descris de un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri icircntr-o abordare

de tip Mackey modificată cu luarea icircn considerare a diviziunii asimetrice şi a a funcţiilor de

feedback pentru acţiunea sistemului imunitar Lucrarea studiază condiţiile analitice de stabilitate

a unui tip de punct de echilibru Acest lucru permite determinarea valorilor parametrilor care

asigură stabilitatea locală sau instabilitatea sistemului Deasemenea este investigată influenţa

sistemului imunitar asupra populaţiilor de celule leucemice şi sunt prezentate simulări numerice

ale modelului

Icircn prezentarea [192015] Stability analysis of some equilibrium points icircn a complex model for

blood cellsrsquoevolution icircn CML este prezentat un model complex de Leucemie Mieloida Cronică

(LMC) Modelul complex consideră concurenţa icircntre populaţiile sănătoase şi leucemice stem şi

mature şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei leucemiei Modelul este descris de un sistem

16

de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri icircntr-o abordare de tip Mackey modificată cu luarea icircn

considerare a diviziunii asimetrice şi a a funcţiilor de feedback pentru acţiunea sistemului

imunitar Această cercetare este axată pe analiză stabilităţii liniare a unor puncte de echilibru

Deoarece ecuaţiile caracteristice pentru anumite puncte de echilibru sunt foarte complexe este

cercetată existenţa unei funcţionale Lyapunov-Krasovskii De asemenea este introdus

tratamentul cu Imatinib icircn model şi sunt investigate noi proprietăţi de stabilitate

Icircn lucrarea ldquoStability analysis of some equilibria in a time-delay model for cell dynamics icircn

leukemia including the action of the immune systemrdquo ([22016]) se analizează stabilitatea unui

sistem complex nelinear cu 5 ecuații cu multiple icircnticircrzieri destinat modelării evoluției

populațiilor de celule icircn leucemie Modelul include acțiunea sistemului imunitar De asemenea

este luată icircn considerare competiția pentru spațiu icircntre populațiile de celule sănătoase și bolnave

Sunt considerate toate tipurile de diviziune celulară ale celulelor stem diviziunea asimetrică

autoreinoirea si diferențierea Rezultatele numerice și simulările sunt discutate icircn relație cu

implicațiile clinice ale modelului propus

Icircn articolul ldquoStability analysis of some equilibria in a time-delay model for competition of

leukemia and healthy cells in CMLrdquo ([32016]) sunt analizate proprietățile de stabilitatea ale

unor echilibre pentru un sistem neliniar complex ce descrie un model matematic pentru evoluția

populațiilor de celule icircn Leucemia Mieloidă Cronică Sunt luate icircn considerare mai multe tipuri

de diviziune ale celulelor stem precum și competiția icircntre celulele sănătoase și cele bolnave icircn

boală leucemica Rezultatele numerice obținute sunt interpretate din punct de vedere clinic

Icircn lucrarea ldquoA comparison between the stability properties in a DDEs model for leukemia and in

the modified fractional counterpartlrdquo ([92016][202016]) sunt investigate proprietățile dinamice

ale unui model de ecuații diferențiale cu icircnticircrziere pentru leucemie și aceste proprietăți sunt

comparate cu cele ale unui model echivalent descris cu ecuații fracționare de ordinul unu icircn care

se utilizează derivată Caputo Icircn articol este prezentată o analiză detaliată a stabilității punctelor

de echilibru și sunt discutate diferențele dintre cele două tipuri de abordări Simulări numerice

ilustrează rezultatele teoretice obținute

Icircn lucrarea ldquoA complex model for cell evolution in CML incorporating treatment and the action

of the immune systemrdquo ([112016]) este utilizat un model cu ecuații diferențiale cu icircnticircrzieri care

descrie evoluția populațiilor de celule sănătoase și bolnave icircn Leucemia Mieloida Cronică

Acțiunea sistemului imunitar este inclusă icircn model Două tipuri de celule sănătoase și respectiv

bolnave sunt luate icircn considerare stem-like și mature Efectele tratamentului sunt prezente prin

intermediul unor funcții ce depind de concentrația medicamentului icircn compartimentul plasmatic

și icircn alte țesuturi Ecuațiile ce descriu farmacokineza medicamentului sunt incorporate icircn model

Icircn prezentarea ldquoA complex model for cell evolution in hematological diseases incorporating

treatment competition and the action of the immune systemrdquo ([212016]) un model cu ecuații

diferențiale cu icircntacircrziere este utilizat pentru evoluția celulelor sănătoase și leucemice sub

acțiunea sistemului imunitar Două tipuri de celule sănătoase și leucemice stem-ca și mature

sunt luate icircn considerare icircn competiție Efectele tratamentului sunt prezente prin funcții care

depind de concentrația medicamentului icircn compartimentul plasmatic și icircn alte țesuturi

Echilibrele sistemului sunt determinate și stabilitatea lor este investigată

Pentru toate aceste tipuri de modele s-a făcut atacirct o analiză calitativă a stabilității echilibrelor

(vezi exemplul din figura 7 asupra analizei stabilității) a condițiilor de apariție a unor soluții

17

periodice sau a ciclurilor limită datorită bifurcațiilor Hopf A fost evidențiat rolul anumitor

parametri ai modelului de dinamică celulară icircn existența bifurcației Hopf și icircn stabilitatea

ciclurilor limită Icircn studiul existenței soluțiilor periodice pentru modelele construite s-a luat icircn

considerare inclusiv influența tratamentului Punerea icircn evidența a comportamentului oscilatoriu

poate fi importantă icircn alegerea unui tratament adecvat evoluției specifice a bolii Simulări

numerice au pus icircn evidența comportamentul modelelor pentru diverse configurații de parametri

Figura 7 Influența modificării unui parametru (rata de proliferarea celulelor leucemice)

asupra hărților de stabilitate

18

2 Controlul optimal al tratamentului cu luarea icircn considerare a tratamentului și a

competiţiei dintre celule sănătoase și bolnave și a influenţei raspunsului sistemului

imunitar

Influenţa tratamentului icircn modelele matematice pentru leucemie a fost tratată şi ca problemă de

control optimal (vezi figura 8 pentru un exemplu) Abordarea se bazează pe principiul maximului

al lui Pontriaghin pentru sistemele de icircntacircrziere Funcţionala cost a fost concepută pentru a

minimiza atacirct numărul de celule bolnave cacirct şi cantitatea de medicament care va fi administrată

(pentru minimizarea toxicitătii administrării de medicament) Principala dificultate este legată de

faptul că avem modele care se bazează pe ecuații diferențiale cu icircntacircrziere Pentru simulări şi

calcule numerice este folosită o schemă de discretizare

Figura 8 Modelul cu răspuns simplu al sistemului imunitar (cinci ecuaţii diferenţiale) Influenţa

tratamentului optim pentru două cazuri diferite de manifestare a bolii

Icircn prezentarea [162012] ldquoOptimal control of drug administration in a specific leukemia modelrdquo

se folosește un model de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre o

populație de celule leucemice de tip stem și o populație de celule leucemice mature fără

proprietăti de auto-reicircnnoire icircn care se introduce tratamentul Folosim teoria controlului optimal

pentru a defini pentru acest sistem o problemă de control optimal al administrării

medicamentului și icircn acest context definim o funcție obiectiv care să permită reducerea la minim

a agentului terapeutic Funcția obiectiv este o combinație de maximizarea beneficiului (prin

minimizarea masei tumorale de celule) cu minimizarea efectelor secundare ale medicamentului

și a costurilor Pentru a rezolvă problema controlului optimal pentru un sistem de ecuații

diferențiale cu icircnticircrzieri aplicăm o schemă de discretizare Rezultatele simulărilor numerice pun

icircn evidența strategia optimă de terapie și evoluția populației celulelor bolnave sub influența unui

tratament optimal

Lucrarea [22013] ldquoOptimal control analysis of a leukemia modelrdquo se concentreaza pe studiul

unui model mathematic ce implica terapie medicamentoasa pentru Leucemia Cronica Mieloida

(CML) Dinamica bolii este descrisa prin intermediul a doua ecuații diferențiale cu intarziere ce

descriu interacțiunea dintre o populatie de celule CML de tip stem si o alta populatie mai matura

diferentiata fara capacitatea de auto-reinnoire Se considera o terapie cu tinta moleculara ca de

19

exemplu imatinib Obiectivul este reprezentat de minimizarea masei tumorale si a toxicitatii

medicamentului Controlul optimal se obtine prin intermediul unei scheme de discretizare iar

rezultatele sunt exemplificate prin intermediul simularilor numerice

Articolul [172012] [12016] Optimal control analysis of a leukemia model under imatinib

treatment este dedicat studiului unui model matematic de tratament medicamentos pentru

leucemia mieloida cronică (LMC) Dinamica bolii este descrisă de două ecuații diferențiale cu

icircntacircrzieri care descriu interacțiunea dintre o populaţie-stem de celule LMC şi una mai matură

diferenţiată fără proprietăţi de auto-reicircnnoire Icircn articol este luată icircn considerare o terapie ţintită

la nivel molecular cum ar fi Imatinib Obiectivul este de a minimiza dimensiunea masei

celulelor tumorale minimizacircnd icircn acelaşi timp cantitatea de medicament (astfel minimizacircnd atacirct

efectele adverse ale medicamentului cacirct şi costurile) Controlul optimal este determinat cu

ajutorul unei scheme de discretizare aplicată sistemului de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri

Rezultatele sunt ilustrate de simulări numerice

Icircn lucrarea [162013][232015] ldquoA Control Delay Differential Equations Model of Evolution of

Normal and Leukemic Cell Populations Under Treatmentrdquo dinamica şi evoluţia unui tip de

leucemie este determinată de interacţiunile dintre populaţiile de celule normale şi leucemice icircn

fiecare faza de dezvoltare a celulelor hematopoietice Pentru ambele tipuri de populaţii de celule

două subpopulaţii sunt considerate şi anume populația de celule stem (cu capacitate nelimitată

de auto-reicircnnoire) şi o populaţie mai matură diferenţiată care posedă doar capacitatea de

reproducere limitată Mai mult decacirct atacirct se presupune că mecanismele homeostatice susţin

populaţia de celule stem hematopoietice la un nivel constant Diferitele efecte ale tratamentului

sunt incluse icircn model ca funcţii de timp şi o funcţională cost care depinde de aceste efecte este

considerată Controlul optimal se obtine după aplicarea unei scheme de discretizare Icircn finalul

lucrării sunt prezentate rezultatele numerice şi interpretarea lor medicală

Lucrarea [172015] A complex mathematical model of competition icircn leukemia with immune

response - an optimal control approach investighează o problema de control optimal asociată

unui sistem neliniar complex de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere multiplă care modelează

dezvoltarea populaţiilor de celule sănătoase şi leucemice icircn cazul leucemiei icircncorporacircnd totodată

influenţă specifică a sistemului imunitar Modelul ia icircn considerare mecanismul de concurenţă

pentru spaţiu icircntre celulele normale şi celulele leucemice icircn două faze de dezvoltare a celulelor

hematopoietice Problema de control constă icircn optimizarea efectul tratamentului asiguand icircn

acelaşi timp minimizarea efectelor adverse Icircn acest sens o este considerată o funcţie de timp ce

modelează tratamentul bolii permiţacircnd investigarea protocolului de tratament cel mai adecvat

pacientului Icircn scopul de a obţine strategia optimă se aplică o schemă de discretizare şi problema

de control optimal cu icircntacircrziere se transformă icircntr-o problema de programare neliniară de

dimensiuni mari Condiţiile de optimalitate necesare se stabilesc prin aplicarea principiului

minimului lui Pontryagin Cicircteva concluzii importante cu privire la caracterul strategiei optime

de tratament sunt menţionate

Icircn lucrarea [202015] Optimal control of Imatinib treatment icircn a competition model of Chronic

Myelogenous Leukemia with immune response se prezintă o strategie de control optimal pentru

un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri multiple aplicată la tratamentul Leucemiei Mieloide

Cronice Modelul matematic este reprezentat printr-un sistem neliniar de cinci ecuaţii care

descriu dinamică populaţiilor celulare icircn condiţii de concurenţă icircntre celulele normale şi celulele

leucemice (stem-like şi mature) Icircn model este inclus de asemenea efectul antileucemic exercitat

20

de sistemul imunitar prin intermediul celulelor T Efectul terapiei Imatinib este introdus sub

forma mai multor factori care controlează proliferarea celulară şi mortalitatea pentru populaţiile

de celule leucemie precum şi evoluţia populaţiei de celule ale sistemului imunitar Metoda de

control optimal este aplicată pentru a minimiza numărul de celulele leucemice minimizacircnd icircn

acelaşi timp cantitatea de medicament Pentru a obţine condiţii de optimalitate necesare icircn formă

impusă de principiul minimului al lui Pontryagin sunt aplicate metode de discretizare care

transformă problema de control pentru un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere icircntr-o

problema fără icircntacircrziere la care principiul minimului al lui Pontryagin este aplicabil Rezultatele

obţinute sunt ilustrate prin simulări numerice

3 Studiul existentei solutiilor periodice icircn modele cu tratament periodic si partial a celui

privind studiul ecuatiilor cu intarziere

Icircn studiul modelelor biologice apariția solutiilor periodice prezinta un interes deosebit

Icircn articolul [22012] bdquoPeriodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of Chronic

Myelogenous Leukemiardquo se studiază existența și stabilitatea soluțiilor periodice pentru un sistem

de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care prezintă două icircntacircrzieri și coeficienți periodici Acest

sistem modelează evoluția unei populații de celule stem hematopoietice și a unei populații de

neutrofile mature icircn leucemia cronică mieloida supusă unui tratament periodic ce acționează

asupra celulelor mature Existența unei funcții de ghidare conduce la demonstrarea existenței

unei soluții periodice strict pozitive că urmare a unei teoreme a lui Krasnoselskii Se analizează

stabilitatea acestei soluții

Lucrarea [52012] ldquoPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the treatment

of leukemiardquo introduce un model pentru evoluția unei populații de celule stem hematopoietice

ldquoshort-termrdquo și a unei populații de leucocite icircn leucemie după ce un tratament periodic este

introdus Modelarea se realizează cu ecuații diferențiale cu icircntacircrziere periodică și ia icircn

considerare diviziunea asimetrică Pentru a demnonstra existent soluțiilor periodice strict

pozitive se demonstrează existența unei funcții de ghidare ceea ce permite aplicarea unei teoreme

a lui Krasnoselskii De asemenea se analizează stabilitatea acestor soluții periodice

Icircn prezentarea [142013] ldquoPeriodic solutions for systems of delay differential equations modeling

leukemia under treatmentrdquo se prezintă rezultate cu privire la existența soluțiilor periodice pentru

modelele periodice neautonome care cuplează modelul de tip Mackey al leukopoiezei cu un

tratament periodic Se demonstrează că există o funcție de ghidare astfel icircncicirct sub o condiție

specifică o teoremă a lui Krasnoselskii poate fi aplicată Cacircnd un tratament cu doză constantă

este considerat soluțiile periodice pot apărea că urmare a existenței unui bifurcații Hopf a

echilibrelor Icircn acest caz este studiată stabilitatea ciclurilor limită folosind coeficientul

Lyapunov Simulări numerice ilustrează aceste cazuri

Icircn lucrarea ldquoPeriodic solutions in a model for CMLrdquo ([102016]) este investigată prezența

soluțiilor periodice icircntr-un model ce descrie dinamică populațiilor de celule sănătoase și bolnave

icircn Leucemia Mieloida Cronică Modelul include influența sistemului imunitar Principalele

mijloace folosite sunt demonstrarea existenței unei funcții de ghidare și utilizarea indexului

topologic icircn abordarea lui Krasnoselskii

21

Icircn articolul ldquoStability and oscillations in a CML modelrdquo ([162016]) este surprinsă evoluția icircn

concurentă a celulelor sănătoase și leucemice icircn leucemia mieloida cronică (LMC) luacircndu-se icircn

considerare răspunsul sistemului imunitar icircntr-un sistem de ecuații diferențiale de icircntacircrziere-icircntr-

o abordare de tip Mackey-Glass La icircnceput se studiază stabilitatea punctelor de echilibru ale

sistemului Sunt date condiții privind parametrii pentru stabilitatea locală Comportamentele

oscilatorii apar icircn mod natural icircn fenomenele biologice de aceea este investigată comportarea

periodică a soluțiilor și se obțin condițiile pentru ca să apară soluții periodice printr-o bifurcație

Hopf

Modelul matematic studiat icircn prezentarea ldquoPeriodic solutions in a DDE modelrdquo ([222016])

descrie o boala a singelui pe linia celulară mieloidă printr-un sistem de DDEs (ecuații

diferențiale de icircntacircrziere-) Este investigate existența unor soluții periodice de tip ciclu limită

pentru modelul studiat

4 Cercetări teoretice icircn domeniul ecuaţiilor cu icircntacircrziere de tip neutru Teoreme de tip

Malkin pentru pentru ecuații diferențiale funcţionale neutrale

Icircn lucrarea [182012] ldquoAround a theorem of IG Malkin in the theory of forced oscillationsrdquo se

consideră un sistem liniar cu coeficienți dependenți de timp )()( tfxtAx Dacă A(t) și f(t)

sunt periodice de perioadă T existența oscilațiilor T periodice este supusă alternativei Fredholm

Se cunoaște de asemenea discretizarea să Un rezultat asemănător are loc pentru ecuațiile

diferențiale cu argument deviat de tip icircntacircrziat și sub anumite restricții pentru cele de tip neutru

Icircn cazul aproape periodic rămacircne din alternativă Fredholm doar condiția necesară de

ldquoortogonalitaterdquo icircn toate cazurile menționate mai sus Condiția de suficientă este validă icircn cazul

special considerat de IG Malkin atunci cacircnd A(t) este T-periodică iar f(t) este aproape

periodică de formă N

k

titgetf k

1

)()( cu k numere reale pozitive si )(tg k T-periodice

Acest rezultat al lui Malkin are loc pentru sisteme discrete și ecuații diferențiale cu argument

deviat de tip icircntacircrziere Icircn această lucrare se discută cazul neutral și extensia posibilă la cazul icircn

care f(t) este reprezentată printr-o serie infinită

Lucrarea [132014] ldquoVariational models and associated equations with deviated arguments for

systems with propagationrdquo prezinta sisteme cu propagare care reprezintă descrierea matematică a

sistemelor fizice ca problema mixte pentru un sistem hiperbolic de ecuatii cu derivate partiale cu

doua dimensiuni (timp si spatiu) cu condiţii la frontiera de tip Neumann Icircn multe cazuri multe

dintre ele apartinind ingineriei mecanice si electrice aceste modele pot fi obtinute aplicand

principul variational al lui Hamilton Avantajul acestei deduceri este o structura ldquonaturalardquo a

modelului Pe de alta parte este cunoscut ca teoria de baza (existenta unicitate si dependenţa

continuă icircn sensul lui Hadamard) a soluţiilor clasice poate fi construită prin asocierea unor

ecuații diferențiale funcţionale Icircn articol sunt discutate acest tip de ecuaţii si sunt evidenţiate

proprietăţile lor permiţacircnd (nu icircn toate cazurile) construirea unei teorii a stabilitatii ldquoslaberdquo

bazate pe funcţionalele Liapunov (numai necrescatoare) si pe principiul invarianţei lui

Barbaşin-Krasovskii-LaSalle Aceasta teorie a stabilităţii ldquoslaberdquopoate fi vazută ca o extensie la

ecuaţiile cu derivate partiale a ideii lui NG Cetaev de a construi funcţii Liapunov pe baza

integralelor prime

22

Icircn capitolul de carte [212014] ldquoStability and Control of Systems with Propagationrdquo este

abordată o cale naturală de a introduce ecuațiile cu icircntacircrziere consideracircnd problemele cu condiții

la frontieră pentru ecuații cu derivate parțiale hiperbolice (PDE) cu două variabile Asemenea

probleme explică așa numitul fenomen de propagare care poate fi găsit icircn multe aplicații din

fizică și inginerie Asocierea unor ecuații funcționale (diferențialeintegrale) problemelor cu

condiții la frontieră menționate reprezintă o cale de a aborda teoria de bază (existența unicitate

dependentă continuă) dar și anumite proprietăți calitative care apar de la ecuațiile diferențiale

ordinare (ODE) cum ar fi stabilitatea oscilațiile condițiile Perron disipativitatea etc Pe de altă

parte controlul feedback automat pentru sistemele descrise de ecuații cu derivate parțiale (PDE)

sisteme numite de asemenea cu parametrii distribuiți este adesea asigurat de o comandă pe

frontieră semnalele de control apar că semnale de forțare la frontieră Icircn aplicații stabilitatea

structurii de feedback este o prima cerintă Pentru a obține stabilitatea sunt folosite funcționale

Lyapunov cu scopul de a obține simultan structură de control și stabilitatea sistemului comandat

Icircn capitolul de carte [222014] ldquoDelays and Propagation Control Liapunov Functionals and

Computational Issuesrdquo sunt luate icircn considerare cacircteva obiecte controlate cu parametri

distribuiți descrise de ecuații cu derivate parțiale de tip hiperbolic care induc propagarea de

unde conectate la ricircndul lor cu icircntacircrzieri de propagare Condițiile la limită sunt nestandard fiind

descrise de ecuații diferențiale ordinare sau de ecuații integro-diferențiale Teoria de bază ndash

existența unicitatea dependența continuă stabilitatea și stabilizarea și calculele numerice sunt

exemplificate pentru o problemă de referință pentru o macara de pe un vas marin care icircn plus

față de alte macarale are un manipulator flexibil sau o sondă de foraj Icircn cazul fără pierderi

teoria de bază este asociată cu teoria de bază pentru anumite ecuații diferențiale funcționale de

tip neutru Stabilizarea este obținută prin sinteză unor comenzi prin funcționale Liapunov de

control Calculele numerice sunt implementate utilizicircnd paradigma rețelelor celulare neuronale

După prezentarea unor simulări semnificative pentru modelul icircn buclă icircnchisă cicircteva concluzii și

probleme deschise sunt enumerate

Icircn lucrarea [182015] Assessing stability for systems displaying transport and propagation

phenomena controlul şi stabilizarea sistemelor care icircncorporează fenomene de transport şi de

propagare conduc la probleme cu condiţii iniţiale pe frontieră non-standard se pot găsi aici

ecuaţii ordinare diferenţiale dar şi ecuaţii integrale de tip Volterra Printre aplicaţiile unor astfel

de modele putem cita reactoarele nucleare circulante bioreactoarele tubulare generarea

combinată de energie electrică şi termică centralele hidroelectrice icircn cazul icircn care au loc

fenomene de tipul loviturii de berbec pe galeriile de apă etc Stabilizarea şi controlul unor astfel

de structuri pot fi descrise icircntr-un mod formal cu condiţia ca o funcţională Liapunov-candidat să

poată fi dedusă identitatea energiei este un instrument valoros pentru acest scop Dacă totuşi

vom căuta de asemenea o dovadă riguroasă a proprietăţilor de stabilitate atunci este necesar să

se definească sistemele dinamice asociate modelelor matematice menţionate mai sus Există mai

multe moduri de a face acest lucru pentru a verifică condiţiile de problema corect pusa ale lui

Hadamard prin asocierea unui model de validare suplimentară cum ar fi existenţa unor multimi

invariante O abordare interesantă bazată pe integrarea după caracteristici permite asocierea

unor ecuaţii funcţionale şi stabilirea unei corespondenţe injective icircntre soluţiile cele două obiecte

matematice astfel definite Icircn acest fel proprietăţile matematice deduse pentru un obiect

matematic sunt proiectate din nou pe celălalt Abordarea poate fi aplicată pe unele dintre

modelele menţionate anterior care apar icircn domeniul controlului ingineresc

23

Icircn lucrarea [122015] Synchronization with propagation - the functional differential equations

structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de transmisie (de

exemplu un şir de vibratoare icircn cazul mecanic sau o linie de transport fără pierderi icircn cazul

electric) s-a dovedit a fi un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul structurilor complexe şi

sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o astfel de structură

reprezintă o generalizare a diverselor moduri de interconectare cu parametri localizati pentru

oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi şi fără distorsiuni de-a lungul liniilor de

transport a generat mai multe direcţii de cercetare icircn domeniile electric termic hidro şi ingineria

controlului ceea ce a dus la asocierea unor ecuații diferențiale funcţionale la problemele de baza

cu condiţii iniţiale pe frontieră Cercetarea de faţă se află la intersecţia direcţiilor menţionate mai

sus Se asociaza modelelor sisteme de ecuații diferențiale funcţionale - icircn majoritatea cazurilor

de tip neutru - şi se face uz de teoreme generale privind existenţa şi stabilitatea oscilaţiilor forţate

pentru ecuaţiilor diferenţiale funcţionale Provocările introduse de problemele analizate pentru

teoria generală sunt scoase icircn evidenţă icircmpreună cu implicațiile rezultatelor pentru diverse

aplicaţii

Icircn lucrarea [132015] From conservation laws to wave propagation and back - dynamics and

control icircn combined heatelectricity generation pornind de la unele lucrări de pionierat icircn

domeniul sistemelor de control cu parametri distribuiţi pentru turbine cu abur şi auxiliare

acestora a fost elaborat un model biliniar pentru turbine cu abur cu extracţie de abur şi conducte

lungi de abur Sinteza de control feedback a fost realizată cu ajutorul unei funcţionale

Liapunov de control de tip pătratic adecvată atacirct pentru sisteme cu parametri distribuiţi cacirct şi

pentru aproximarea lor cu parametri localizaţi Controlul sintetizat asigura stabilitatea globală a

soluţiei pentru starea de echilibru A fost observat mult mai tacircrziu că liniarizarea ecuaţiile de

propagare a undei de abur care stau la baza modelului reprezintă de fapt o versiune simplificată

liniarizată a legilor de conservare a fluxului isentropic Urmacircnd această remarcă şi avacircnd icircn

vedere recentele progrese icircn controlul sistemelor descrise de legi de conservare modelul de

generare combinată de energie electrică şi căldură este rescris ca sistem care este liniar icircn

control icircn consecinţă problema stabilizării feedback necesită de asemenea o reexaminare

Icircn capitolul de carte [242015] Models and Stabilization for Mechanical Systems with

Propagation and Linear Motion Coordinates se porneşte de la două probleme de control de

referinţă care sunt destul de similare ca modele matematice macaraua cu cablu flexibil şi

coloana marină flexibilă Un model unificat pentru aceste obiecte controlate se obţine prin

aplicarea unei versiuni adaptate a principiului variational a lui Hamilton Acestui model i se

asociază o aşa numită identitate energie care sugerează o funcţională Liapunov care icircncorporează

o integrală a sistemului Această funcţională este utilizată pentru sinteza comenzii feedback

Pentru a demonstra stabilitatea sistemului cu buclă icircnchisă se asociază un sistem de ecuații

diferențiale funcţionale de tip neutru pentru care atacirct teoria de baza (existenţa unicitate

dependenţă continuă de date) cacirct şi teoria stabilităţii sunt cunoscute Se discută de asemenea icircn

ce condiţii stabilitatea asimptotică poate fi dovedită cu ajutorul principiul invariantei Barbaşin-

Krasovskii-LaSalle

Icircn lucrarea ldquoDelays Nonlinearity Synchronizationrdquo ([72016][152016]) un model destul de

comun al sincronizării este reprezentat de mai multe oscilatoare locale cuplate la un mediu de

transport (eventual distribuite) Acest model se duce icircnapoi pacircnă la Huygens Icircn cazul icircn care

mediul de transmisie este reprezentat de o structură de parametri cu o dimensiune (vibratoare de

24

tip coardă icircn cazul mecanic sau linie de transmisie electrică pentru sistemele electrice) niște

ecuații diferențiale funcționale pot fi asociate prin integrarea de-a lungul caracteristicile Icircn

consecintă sincronizarea celor două oscilatoare locale poate fi analizată ca o problemă cu

oscilații forțate pentru ecuații diferențiale funcționale Icircn această lucrare două LC oscilatoare

neliniare locale sunt considerate că fiind conectate la o linie de transmisie fără pierderi LC de

lungime infinită Acesta este un analog electric al cazului de tip Huygens icircn care două pendule

neliniare sunt cuplate la o coardă vibrantă

Lucrarea bdquoSynchronization with Propagation - the Functional Differential Equationsrdquo ([82016])

prezinta structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de

transmisie uni-dimensional (de exemplu un coardă vibrantă icircn cazul mecanic sau o linie de

transport fără pierderi icircn cazul electric) un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul

structurilor complexe și sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o

astfel de structură reprezintă o anumită generalizare a diferitelor moduri de interconectare cu

parametri concentraţi pentru oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi de-a lungul

liniilor de transmisie fără distorsiuni a generat mai multe cercetări icircn domeniul electric termic

hidro si ingineria controlului ceea ce duce la asocierea unor ecuații diferențiale funcționale la

problemele de bază cu condiţii initiale şi la limită Cercetarea de față se realizează la intersecția

dintre direcțiile menționate mai sus Se asociaza la modelele de pornire niste ecuații diferențiale

functionale - icircn cele mai multe cazuri de tip neutru - și se face uz de teoreme generale pentru

existență și stabilitate a oscilatiilor fortate pentru ecuații diferențiale functionale Dificultăţile

introduse de problemele analizate pentru teoria generală sunt importante ca si implicarea

rezultatelor pentru diverse aplicații

5 Estimarea parametrilor modelelor matematice cu specificitate pentru pacienti

individuali utilizand date genomice publice Analiza datelor genomice publice si

determinarea principalelor subclase ale bolii Corelarea raspunsului la tratament cu

determinari genomice

Articolul [102012] ldquoMultirelational consensus clustering with nonnegative decompositionsrdquo

dezvolta un algoritm de clustering multirelational cu consens bazat pe descompuneri non-

negative care sunt cunoscute ca produc grupari mai rare si mai usor interpretabile decat alti

algoritmi Se aplica acest algoritm pentru analiza simultana a celor mai mari seturi de date de

expresie genica pentru leucemie si respectiv hematopoieza normala pentru a dezvolta o

caracterizare genomica mai cuprinzatoare a eterogenitatii leucemiilor icircn raport cu 38 de stari

celulare ale hematopoiezei normale Icircn mod suprinzator se obtin programe de expresie genica

complexe care implica un număr ridicat de factori de transcriptie a caror analiza detaliata ar

putea ajuta icircn dezvoltarea unor tratamente personalizate

Icircn lucrarea [112012] ldquoUnsupervised analysis of leukemia and normal hematopoiesis by joint

clustering of gene expression datardquo si icircn lucrarea [152012] ldquoUnsupervised multirelational

learning in genomics Applications to the joint analysis of leukemia and normal hematopoiesisrdquo

se integreaza cele mai mari seturi de date de expresie genica pentru leucemie si respectiv

hematopoieza normala cu scopul descoperirii principalelor module genice implicate icircn

hematopoieza normala precum si icircn diferitele subtipuri de leucemie Utilizand un algoritm de

clustering simultan cu consens s-a reusit stabilirea unei relatii icircntre subtipurile principale de

25

leucemie si celulele lor de origine (intr-un mod nesupervizat) Icircn vreme ce modulele

corespunzatoare hematopoiezei normale sunt implicate si ele icircn leucemii care afecteaza tipurile

respective de celule abordarea din acest articol a determinat si o serie de module specifice

leucemiilor cu gene avand un rol cunoscut icircn leukemogeneza

Icircn lucrarea [62014][122014] ldquoExtracting Significant Sample-Specific Cancer Mutations Using

Their Protein Interactionsrdquo se prezinta o metodă de analiză comună pentru mutatii si date de

expresie genica folosindu-se informatii despre proteine care sunt extrem de interconectate la

nivel de interactiune proteina-proteina ( interactiuni pp ) Metoda este aplicata setului de date

pentru leucemie mieloidă acută (LMA) Avacircnd icircn vedere incidenta scazuta a celor mai multor

mutații icircn aproape toate tipurile de cancer precum și eterogenitatea semnificativa inter-pacient a

mutatiilor determinarea adevăratelor mutații cauzale pentru fiecare pacient icircn parte rămacircne una

dintre cele mai importante provocări pentru diagnosticarea cancerului personalizata si terapie

Sunt necesare mai multe metode automate pentru determinarea acestor mutații semnificative

pentru fiecare pacient icircn parte Icircn acest scop metoda exploatează două tipuri de informații

contextuale (1) interacțiunile pp din gene mutante precum și (2) corelatiile lor potențiale cu

clustere de expresie a genelor Utilizarea de interacțiuni pp se bazează pe constatarea noastră că

cele mai multe mutatii LMA au tendința de a afecta netrivial clicile de interactiune ale

proteinelor

Icircn comunicarea bdquoEstimation of parameters in a mathematical model of cell competiton in CMLrdquo

([122016]) cu ajutorul unor date experimentale estimăm valori realiste pentru parametrii cei mai

semnificativi care influentează evoluția bolii icircn timpul tratamentului cu imatinib ai unui model

DDE ce descrie interacțiunea dintre celulele sănătoase și leucemice icircn Leucemia Mieloida

Cronică Pentru fiecare pacient sunt disponibile numărul de leucocite și rezultatele RT-PCR

(Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction) care sunt utilizate pentru a determină

procentul BCR-ABLABL Principalele dificultăti care trebuie depăsite sunt legate de faptul că

datele experimentale disponibile sunt rare numărul de celule stem nu sunt măsurate și acuratețea

datelor este slabă Pentru a se realiză acest lucru sunt utilizați algoritmi pentru problemă celor

mai mici pătrateneliniară Comparacircnd evoluția dată de model cu datele experimentale estimările

numerice ale parametrilor care nu pot fi măsurate sunt derivate Astfel modelul matematic poate

fi validat Pentru aceste valori ale parametrilor se calculează stările de echilibru ale sistemului

Stabilitatea lor este analizată și interpretată din punct de vedere medical

Icircn articolul bdquoParameter estimation and sensitivity analysis for a mathematical model with time

delays of leukemiardquo ([192016]) se consideră un sistem de ecuații neliniare diferențiale de

icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre trei populații de celule concurente sănătoase

leucemice și celulele T anti-leucemie implicate icircn leucemia mieloida cronică (LMC) sub

tratament cu Imatinib Scopul acestei lucrări este de a stabili care dintre parametrii modelului

sunt cei mai semnificativi ca influența icircn succesul sau eșecul remisiei leucemiei sub tratament

folosind o analiză de sensitivitate a parametrilor modelului Scopul nostru este de a estima

valorile reale ale celor mai semnificativi parametri ai modelului care afectează evoluția LMC icircn

timpul tratamentului Imatinib cu ajutorul unor date experimentale Pentru acești parametri stările

de echilibru se calculează și stabilitatea lor este analizată și biologic interpretată

26

6 Obţinerea unor rezultate teoretice asupra unor ecuaţii cu derivate parţiale si a

incluziunilor diferenţiale

O direcție de cercetare teoretică din cadrul proiectului se referă la obținerea de rezultate

calitative pentru soluțiile incluziunilor diferențiale Icircn cadrul acestei tematicii se disting mai

multe componente

1 Rezultate de existența a soluțiilor monotone pentru o incluziune diferențială de ordinul al

doilea cu memorie avacircnd o perturbație de tip Caratheodory icircn cazul icircn care multifunctia

care definește incluziunea diferențială este superior semicontinua cu valori compacte și

conținută icircn subdiferentiala Frechet a unei funcții V -convexe de ordinul al doilea

2 Rezultate de existența de tip Filippov pentru diverse probleme la limită și probleme

Cauchy definite de diferite clase de incluziuni diferențiale fractionale fractionale

semiliniare Aceste rezultate au fost obținute pe de o parte folosind tehnici de punct fix

iar pe de altă parte utilizacircnd tehnică originală a lui Filippov

3 Condiții suficiențe de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

pentru o incluziune diferențială fracțională respectiv pentru o incluziune neliniară

4 Proprietăți topologice ale mulțimii soluțiilor pentru diverse clase de incluziuni

diferențiale Rezultatele obținute privesc icircn special conexiunea prin arce a mulțimii

soluțiilor și faptul că mulțimea selecțiilor corespunzătoare unei soluții formează o

mulțime retracta a spațiului funcțiilor integrabile

Toate rezultatele obținute au extins sau au ameliorat rezultate existente icircn literatură de

specialitate

Icircn lucrarea [12011] ldquoA note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusionrdquo s-a demonstrat existenta solutiilor monotone pentru o incluziune

diferentiala de ordinul al doilea cu memorie avand o perturbatie de tip Caratheodory icircn cazul icircn

care multifunctia care defineste incluziunea diferentiala este superior semicontinua cu valori

compacte si continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii V -convexe de ordinul al doilea

Acest rezultat este motivat de o lucrare recenta AG Ibrahim and FAladsani Monotone

solutions for nonconvex functional differential inclusion of second order with Caratheodory

perturbation Le Matematiche 65 2010 127-150 icircn care un rezultat similar este obtinut icircn cazul

icircn care functia V este presupusa convexa Rezultatul lui A Cernea relaxeaza ipoteza de

convexitate a functiei V care apare icircn lucrarea mai sus mentionata icircn sensul ca multifunctia este

presupusa a fi continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii -convexe de ordinul al doilea

Cum multimea functiilor convexe este continuta strict icircn multimea functiilor -convexe de

ordinul al doilea rezultatul generalizeaza rezultatul citat anterior

Articolul [32012] ldquoOn the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusionsrdquo stabileste cateva teoreme de existenta de tip Filippov pentru solutiile

incluziunilor diferentiale semiliniare fractionale ce implica derivata fractional a lui Caputo icircn

spatii Banach

Icircn lucrarea [82012] ldquoA note on the existence of solutions for some boundary value problems of

fractional differential inclusionsrdquo se studiaza existenta solutiilor incluziunilor diferentiale

27

fractionale de ordin q cu 1 lt q le 2 cu familii de conditii la frontiera inchise sau mixte Se

stabilesc rezultatele de existenta de tip Filippov icircn cazul hartilor ldquoset-valuedrdquo nonconvexe

Lucrarea [92012] ldquoOn controllability for fractional differential Inclusionrdquo analizeaza o

incluziune diferentiala fractionala icircn care e folosita derivata fractionala a lui Caputo Se obtine

astfel o conditie suficienta pentru controlabilitatea h-locala de-a lungul unei traiectorii de

referinta Pentru a ajunge la acest rezultat se utilizeaza liniarizari convexe ale incluziunii

diferentiale fractionale

Lucrarea [52013] ldquoOn the solution set of a fractional differential inclusionrdquo analizeaza o

problema Cauchy pentru o incluziune diferențială fracțională de ordin α (1 2] care implică o

hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De

asemenea se demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei

considerate este considerat o multime retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Lucrarea [62013] ldquoSome Remarks on a Multi Point Boundary Value Problem for a Fractional

Order Differential Inclusionrdquo se studiaza o problema la limita cu mai multe valori pentru o

incluziune fracțională diferențială care implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Se stabileste o

conditie de existență de tip Filippov și se demonstreaza conectivitatea arcelor pentru multimea

soluțiilor problemei luate icircn considerare

Icircn lucrarea [72013] ldquoFilippov lemma for a certain differential inclusion of fourth orderrdquo se

consideră o problemă la limită pentru o incluziune diferentiala nonconvexa de ordinul patru și

se stabilesc cateva rezultate de existentă de tip Filippov pentru această problemă

Icircn lucrarea [82014] ldquoA topological property of solution sets of semilinear differential

inclusionsrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferențială semiliniară care

implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă și se demonstreaza că multimea selecțiilor

corespunzătoare soluțiilor problemei considerate este o multime retracta a spațiul funcțiilor

integrabile pe un interval nelimitat Un rezultat similar este prevăzut pentru o clasă de incluziuni

diferențiale de ordinul al doilea

Icircn lucrarea [172013] ldquoOn the solutions for a class of nonlinear differential inclusionsrdquo se

consideră o incluziune diferențială neliniară și se demonstrează că multimea accesibilă unei

anumite incluziuni variațtionale este un con derivat icircn sensul Hestenes fata de mulțimea

accesibilă corespunzatoare incluziunii diferențiale inițiale Acest rezultat permite să se obțină o

condiție sufficientă de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

Icircn lucrarea [182013][112014] ldquoOn the existence of solutions for a nonlinear differential

inclusionrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferentială neliniară icircn spații

Banach separabile și nonseparabile care satisfac condiții de tip Filippov și se obțin mai multe

rezultate de existență

Icircn lucrarea [192013] ldquoOn controllability for a nonlinear differential inclusionrdquo se consideră o

includere diferențială neliniară și se obțin condiții suffciente pentru o controlabilitate h-locală

de-a lungul unei traiectorii de referință Pentru a obține acest rezultat se folosesc linearizari

convexe ale incluziunii diferentiale neliniare Mai precis se arată că incluziunea diferențială

neliniară este h-local controlabilă icircn jurul unei soluții z dacă o anumită incluziune liniarizată este

λ-local controlabilă icircn jurul soluției nule pentru fiecare λ δh(z(T)) icircn care δh denotă Jacobianul

generalizat Clarke al functiei Lipschitz locale h

28

Lucrarea [52014] ldquoOn a fractional integro-differential inclusionrdquo analizeaza o problema Cauchy

pentru o incluziune integro-diferențială de ordin α (1 2] care implică o hartă cu valori multimi

nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De asemenea se

demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei considerate este o

retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Icircn lucrarea [102014] ldquoOn the existence of solutions for a Fredholm-type integral inclusionrdquo se

considera o incluziune integrala de tipul Fredholm si se obtin mai multe rezultate de existenta

prin utilizarea unor teoreme de punct fix adecvate

Icircn lucrarea [92014] ldquoOn controllability for Sturm-Liouville type differential inclusionsrdquo se

considera o incluziune diferentiala de ordinul doi si se obtin conditii suficiente pentru o

controlabilitate h-locala de-a lungul traiectoriei de referinta

Icircn articolul [202014] ldquoSome topological properties of the solution set of a fractional integro-

differential inclusionrdquose studiaza incluziuni fractionale integro-diferentiale de

forma unde

este o derivata fractionala de tip Caputo este o hartă ldquoset-valuedrdquo si

este un operator neliniar integral Volterra

cu o functie data Se demonstreaza conexiunea prin arce a

multimii solutiilor cind harta set-value este Lipschitz icircn a doua si a treia variabila Mai mult icircn

asemenea conditii se stabileste o proprietate topologica mai generala asupra multimii de solutii

Icircn lucrarea [182014][142015] ldquoNoncontrollability for the Colemann-Gurtin model in several

dimensionsrdquo se demonstreaza ca pentru orice nucleu neted modelul corespunzator Colemann-

Gurtin icircn mai multe dimensiuni spatiale nu poate fi controlat la 0

Articolul [12015] ldquoFilippov Lemma for A Class of Hadamard-Type Fractional Differential

Inclusionsldquo studiază o clasă de incluziuni fracţionale integro-diferenţiale cu condiţii pe frontieră

integrale şi stabileşte un rezultat de existenţă icircn cazul unei hărţi cu valori mulţimi convexe

Icircn lucrarea [22015] Continuous Selections of Solution Sets of Fractional Integro-Differential

Inclusions autorul folosind rezultatele Bressan-Colombo cu privire la existenţa unor selecţii

continue de multifunctii semicontinue inferior cu valori decompozabile demonstrează o versiune

continuă a teoremei Filippov pentru o incluziune integro-diferenţial fracţională care implică

derivată fracţională a lui Caputo Acest rezultat permite obţinerea unei selecţii continue a soluţiei

mulţime a problemei icircn cauză

Icircn articolul [32015] ldquoOn the Solutions of Some Semilinear IntegrondashDifferential Inclusionsrdquo

autorul consideră problemele Cauchy asociate incluziunilor integro-diferenţiale de ordinul icircntacirci

şi doi semiliniare icircn spaţii Banach separabile şi stabileşte cicircteva rezultate de existenţa Filippov

Scopul posterului [222015] ldquoControllability for the vibrating string equation with Neumann

boundary conditionsrdquo este studiul controlabilităţii pentru o problema mixtă Neumann pentru

coardă vibranta şi articolul [162015] ldquoControllability for the Mixed Neumann Problem for the

Vibrating String Regularity Resultsrdquo prezintă două rezultate de regularitate care sunt importante

icircn studiul controlabilităţii acestei probleme Neumann pentru coarda vibrantă

29

Icircn articolul ldquoOn the existence of solutions for a nonconvex hyperbolic differential inclusion of

third orderrdquo ([42016]) sunt stabilite cicircteva teoreme de existența de tip Filippov pentru soluțiile

la o problemă Darboux asociată cu o incluziune diferențială hiperbolică de ordinul trei

Ecuațiile diferențiale cu maximum s-au dovedit a fi instrumente puternice icircn modelarea multor

probleme fizice sisteme cu reglare automată probleme din teoria controlului care corespund

unei deviații maximale a cantitătii reglate etc

Icircn lucrarea Existence results for differential inclusions with maxima ([142016]) se studiază o

problemă la limită asociată unei incluziunei diferentiale de ordinul doi cu maximum Mai multe

rezultate ale existenței sunt obținute prin utilizarea unor teoreme adecvate de punct fix atunci

cacircnd partea dreaptă are valori convexe sau non convexe

7 Studiul unor modele matematice noi Contributii in domeniul sintezei controlului

optimal

Lucrarea [72012] ldquoAnalysis of the dynamics of a delay system modeling a longitudinal flightrdquo

se concentreaza pe studiul oscilatiilor induse de pilot (PIO) intr-un zbor longitudinal Fenomenul

PIO este rezultatul interactiunii dintre miscarea avionului si pilot PIO sunt deseori prezente icircn

conditiile finalului de zbor Utilizand teoria calitativa a ecuatiilor diferentiale cu intarziere este

considerat un model conventional cu intarziere icircn timp si este analizata stabilitatea punctului de

echilibru Se arata ca apare un ciclu limita printr-o bifurcatie Hopf

Un lucrarea [32013] ldquoNew stabilization and tracking control laws for electrohydraulic

servomechanismsrdquo sunt prezentate unele legi de control neliniare pentru un model matematic de

ordinul cinci reprezentativ pentru un servomecanism electrohidraulic (EHS) Intrinsec modelul

matematic EHS are mai multe neajunsuri caz critic pentru stabilitate ldquorelative degree defectrdquo și

comutație (ldquoswitchingrdquo) de tip neliniaritate neneteda Icircn primul racircnd sinteza controlului este

abordată icircn cadrul așa numitei forme canonice Malkin pentru un caz critic icircn teoria stabilitătii

din perspectivă celor două paradigme că problemă de reglare sau de stabilizare și că problemă

de urmărire Icircn prima parte a lucrării problemă de stabilizare este rezolvată și o lege de control

de stabilizare de tip geometric este proiectată și apoi ilustrată prin simulări numerice Icircn

continuare soluția controlului de stabilizare este extinsă că și control geometric pentru problemă

de urmărire la un EHS dar avacircnd icircn vedere dificultatea extremă a problemei soluția propusă

functionează doar că o ipoteză bine confirmată de simulări numerice Icircn acest context a fost

stabilită importantă răspunsului dinamic al servovalvei electrohidraulice definită Icircn timp

constant pentru a asigură o robustețe parametrică rezonabilă a legii de control Icircn afară de

abordarea de control geometric problemă de urmărire la un EHS a fost rezolvată prin utilizarea

sintezei ldquobackstepping ldquo de asemenea validată prin simulări numerice

Icircn lucrarea [42013] ldquoNew Results on the Problem of the Stabilization of Equilibria for Models of

Electrohydraulic Servoactuatorsrdquo sinteza de control pentru servomecanisme electrohidraulice

(EHSA) este realizată folosind elemente de teoria controlului geometric Bazata pe o teoremă de

tip Malkin pentru sisteme cu comutare de ecuații diferențiale ordinare existența feedback-ul de

stabilizare a controlului este demonstrata icircn cazul specific al EHSAs atunci cacircnd gradul relativ

30

al sistemului de control neliniar este cu o unitate mai mic decacirct ordinul a sistemului

Demonstratia are la baza transformările de coordonate care aduc sistemul la o formă canonică

Lucrarea [202013] ldquoNicholsonrsquos blowflies equation and a delay independent Aizerman

problemrdquo se ocupa de ecuația Nicholson care descrie dinamica populației interesanta deoarece

acesta este un exemplu simplu de ecuații cu icircntacircrziere icircn care icircntacircrzierea apare icircn mod natural icircn

model ca o consecință a fenomenului (aici biologic) Rezultatul principal al lucrării este

răspunsul pozitiv la conjectura asociată Aizerman independenta de icircntacircrziere

Icircn lucrarea [212013] ldquoStability and Control of Systems with Propagation Phenomenardquo se

analizeaza controlul sistemelor cu parametrii distribuiti icircn dimensiune unu Modelul matematic

este dat de probleme inițiale mixte la limita pentru ecuații hiperbolice cu derivate parțiale icircn două

dimensiuni Controlul este efectuat lafrontieră fiind descris de ecuații diferențial ordinare pentru

dinamicacomenzilor Două sunt problemele standard pentru astfel de sisteme icircn special icircn cazul

neliniar problema este bine pusă icircn sensul lui Hadamard (existenta unicitate si dependenta

continuă de date ) și stabilitatea starilor de echilibru - o proprietate orientata pe control Icircn timp

ce sinteza feedbackului de control poate fi realizata la nivel formal validarea modelului rezultat

cu buclă icircnchisă precum și stabilitate lui trebuie să fie analizate cu rigoarea matematică

necesara ceruta de teoria ecuatiilor cu derivate partiale Se arată cum abordări diferite cunoscute

din fundamentele ecuatiilor cu derivate partiale pot fi folosite pentru a obține proprietățile

necesare

Lucrarea Feedback control for the nuclear reactors ([52016]) consideră modelul standard de

reactor nuclear cu dinamica zonei active pointwise impreună cu dinamica circuitelor exterioare

ale reactorului icircn versiunea linearizata Sunt prezentate cacircteva funcții Lyapunov și teoremele de

stabilitate corespunzătoare Aceste funcții Lyapunov pot fi utilizate icircn sintetiza controlerelor de

feedback pentru alimentarea reactorului Două cazuri-funcția Lyapunov de control și controlul icircn

modul de alunecare-sunt luate icircn considerare Se arată că aceleași funcții Lyapunov utilizate icircn

sinteză pot fi utilizate pentru a obține stabilitatea icircn buclă inchisă reactor-controler

Metoda de integrare de-a lungul caracteristicilor s-a dovedit a fi destul de fructuoasă pentru

analiza calitativă a sistemelor fizice și inginerești descrise de clase mari de ecuatii cu derivate

partiale de tip hiperbolic icircn planul (timp și o dimensiune spațială) cu caracteristici reale

Icircn lucrarea On functional differential equations associated to controlled structures with

propagation [62016] este prezentată o trecere icircn revistă a acestor modele conform abordării

menționate mai sus Mentionam modelele care descriu fenomene de transport (de exemplu

reactoare cu combustibil nuclear și reactoarele tubulare ale biotehnologiei) și a fenomenelor de

propagare (de exemplu linii electrice de transmisie cum ar fi waveguides sau apa abur și

conducte de gaz) Icircn primul caz (fenomene de transport) există o singură undă inainte

(progresivă) datorită faptului că există o singură familie de caracteristici care sunt icircn creștere Icircn

al doilea caz (icircnmulțire) trebuie combinate ambele unde icircnainte (progresive) și icircnapoi

(reflectate) Icircn cazul neliniar sistemele cu legi de conservare aparțin ambelor categorii Integrarea

de-a lungul caracteristicilor permite asocierea unor sisteme de ecuații (diferențiale) funcționale

corespondența dintre soluțiile cele două obiecte matematice este injectiva (problema valorii

limită pentru ecuațiile diferențiale parțiale și ecuațiile funcționale) Icircn acest fel soluțiile clasice

continue și discontinue pot fi analizate din punct de vedere al condiţiilor de problemă corect pusă

icircn sens Hadamard existența unor mulţimi invariante și stabilitateDiferitele ecuații funcționale

31

astfel introduse sunt obiecte matematice interesante ele icircnsele cum ar fi ecuațiile neutre

diferențiale funcționale care apar icircn propagarea undelor

Lucrarea ldquoStability analysis for a delay differential equations model of a hydraulic turbine speed

governorldquo ([172016]) icircși propune să modeleze comportamentul dinamic al unui regulator de

viteză pentru o turbină hidraulică cu ajutorul unui model matematic asociat Modelul matematic

neliniar nou introdus este format dintr-un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere (DDE) și va

fi comparat cu unele deja existente care utilizează ecuații diferențiale ordinare (ODE) Un nou tip

de neliniaritate este introdus prin icircntacircrzierea icircn timp Icircntacircrzierile pot caracteriza diferite condiții

de funcționare ale regulatorului de viteză De exemplu se poate icircntacircmpla ca deplasarea suveică a

amplificatorului hidraulic să fie blocată datorită impurităților de ulei din sistemul de alimentare

cu ulei și astfel amplificatorul hidraulic are o icircntacircrziere de timp Este realizata analiza stabilităţii

echilibrelor modelului pentru sistemul de control hidraulic Simulările numerice sunt prezentate

pentru a ilustra caracteristicile noului model icircn comparație cu cel clasic

8 Alte modele biologice

Icircn lucrarea [112015] Mathematical model describing the thyroids-pituitary axis with

distributed time delays icircn hormone transportation se prezintă un model matematic care descrie

axa hipotalamus-hipofiză-tiroidă icircn boală autoimună tiroiditei (Hashimoto) Deoarece există o

separare spaţială icircntre tiroidă şi hipofiză icircn corp este nevoie de timp pentru transportul de

tiotropina şi tiroxină icircntre aceste glande Astfel icircn model icircntacircrzierile de timp distribuite sunt

considerate ca fiind atacirct nuclee slabe cacirct şi Dirac Modelul cu icircntacircrziere este analizat icircn ceea ce

priveşte comportamentul de stabilitate şi apariţia bifurcaţiilor Ultima parte conţine unele

simulări numerice pentru a ilustra eficacitatea rezultatelor şi concluziilor autorilor

Icircn prezentarea [212015] Hopf bifurcation analysis for the model of the hypothalamic-pituitary-

adrenal axis with distributed time delay autorii analizează modelul matematic al axei

hipotalamus-hipofiză-glanda suprarenală Deoarece există o separare spaţială icircntre creier unde

sunt situate hipotalamusului şi hipofiza şi rinichi unde sunt situate glandele suprarenale este

nevoie de timp pentru transportul de hormoni icircntre glande Astfel icircntacircrzierile de timp distribuite

sunt considerate icircn model ca nuclee slabe şi Dirac Modelul descris de un sistem de ecuații

diferențiale neliniar cu icircntacircrziere distribuită este analizat icircn ceea ce priveşte comportamentul la

stabilitate şi bifurcare Mai mult decacirct atacirct este simulat şi comportamentul modelului cu ecuații

diferențiale fracţionale

Icircn lucrarea ldquoStability of a systemic degeneration model in schizophrenia with memoryrdquo

([132016]) este analizat un model matematic de degenerare sistemică icircn schizofrenie icircn cazul icircn

care se introduce intacircrzierea icircn timp distribuită Se consideră ambele tipuri de nuclee slab și

Dirac Modelul descris de un sistem differential neliniar este analizat icircn ceea ce privește

comportamentul de stabilitate și bifurcațiile Ultima parte conține unele simulări numerice

pentru a ilustra calitatea rezultatelor Mai mult comportamentul modelului fracțional este

evaluat

Lucrarea ldquoThe stability analysis of a hypothalamic pituitary adrenal axis model with inclusion of

the glucocorticoid receptor and memoryrdquo ([182016]) analizează un model al axului hipotalamo-

hipofizo-suprarenalian (HPA) care include receptorul glucocorticoid icircn glanda pituitară Din

32

cauza separării spațiale dintre hipotalamus glandă pituitară și glandele suprarenalese icircntroduc

icircntacircrzieri distribuite Existența punctului de echilibru pozitiv este dovedită și este realizată o

analiză de stabilitate locală cu mai multe tipuri de nuclee de icircntacircrziere De asemenea modelul

fracțional este luată icircn considerare Ultima parte conține unele simulări numerice pentru a ilustra

eficacitatea descoperirile noastre teoretice

6 Seminarul interdisciplinar de modelare matematica și biologie moleculara icircn domeniul

leucemiilor

Icircn cadrul proiectului s-a desfăşurat un seminar ştiinţific de cercetare icircn cadrul căruia membrii

echipei de cercetare au prezentat rezultatele cercetărilor proprii şi rezultate recente din literatura

de specialitate legate de tematica proiectului urmărindu-se şi crearea unei echipe

interdisciplinare care să permită realizarea obiectivelor proiectului Seminarul interdisciplinar de

modelare matematică şi biologie moleculară icircn domeniul leucemiilor s-a desfăşurat pe toată

durata proiectului la Institutul Clinic Fundeni Departamentul de Hematologie şi Transplant

Medular si la Politehnica Bucuresti Icircn cadrul seminarului icircn perioada octombrie 2011-octombrie

2016 au fost abordate următoarele tematici (lista detaliată a prezentărilor se află icircn Anexa 2)

Aspecte biologice și medicale Celulă stemndashconcept general Celulă stem hematopoietica

Hematopoieză normală Hematopoieză leucemica Leucemia Mieloida Cronică ndash model de

studiu Diviziunea asimetrică Un model recent de hematopoieză Acțiunea sistemului

imunitar suport biologic Principiile biologice ale acțiunii sistemului imunitar Mecanismele

interacțiunii dintre sistemul imunitar și celule leucemice Mecanismele interacțiunii dintre

sistemul imunitar și celulele leucemice Influența tratamentului inclusiv asupra sistemului

imunitar

Aspecte legate de modelarea matematică Ecuații diferențiale cu icircntacircrziere și modelarea

matematică a procesului de hematopoieză Modelarea tratamentului icircn LMC Tratamentului

leucemiilor și modelarea rezistenței Legea Goldie-Coldman Farmacokineza icircn

administrarea Imatinib Un model de tratament cu control optimal Modelarea matematică a

celulelor T icircn leucemii Model cu feedback pentru interacția sistem imunitar ndash leucemii

Modele ale competiției dintre specii Un model matematic al competiției pentru spațiu

dintre celulele sănătoase și cele bolnave icircn compartimentul celulelor stem Valorile

parametrilor pentru un model care ia icircn considerare acțiunea sistemului imunitar icircn

leucemii Rolul anumitor parametri ai modelelor de dinamică celulară pentru existența unor

bifurcații și stabilitatea ciclurilor limită Algoritmi și metode numerice pentru studiul

stabilitătii echilibrelor icircn sistemele cu icircnticircrzieri multipleModele noi care integrează acțiunea

sistemului imunitar icircn leucemii competiția dintre celule sănătoase și cele bolnave (stem și

mature) și influența tratamentului Rolul anumitor parametri icircn stabilitatea echilibrelor

sistemelor dezvoltate

Datele experimentale disponibile Corelarea datelor de expresie a genei BCR-ABL cu tabloul

clinic al pacienților Rezultate ale tratamentului leucemiilor și modelarea rezistenței la

tratament Actualizarea bazei de date CML cu date clinice și determinări ale expresiei

genice a BCR-ABL cu evoluția pacienților icircn anul 2015 Procesarea datelor din bază de date

pentru estimarea parametrilor modelelor Studiul comparativ al expresiei genice icircn leucemii

33

și hematopoieză normală Evaluarea și interpretarea datelor de expresie genica și observații

Procesarea datelor din baza de date CML și interpretarea rezultatelor

6 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie d baza de

date icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei

cronice sau acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări

genomice

Baza de date pentru LMC (Leucemie Mieloidă Cronică) de la Departamentul de Hematologie şi

Transplant Medular Institutul Clinic Fundeni conţine peste 1580 de probe (măsurători ale

nivelului de expresie al BCR-ABL şi date clinice) de la pacienţi trataţi icircn perioada 2007-2015

Mai jos sunt cacircteva statistici despre evoluţia şi structura informaţiilor conţinute icircn această baza

de date

bull 828 (2013) -gt 1580 de probe

bull 141 (2013) -gt 314 pacienți monitorizați de diagnostic

bull 413 (2013) -gt 675 pacienți cu cel puțin o proba

bull 60 (2013) -gt 148 de pacienți cu cel puțIcircn trei probe

bull 39 (2013) -gt 109 pacienți cu cel puțin patru probe

bull 27 (2013) -gt 87 de pacienti cu cel puțin cinci probe

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib 218

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib (concentrație constantă) 136

bull Numărul de pacienți tratați cu același medicament și aceeași concentrație 176

bull Numarul de pacienti la care s-a schimbat medicamentul și sau de concentrare 499

Datele din această baza de date vor fi folosite pentru a calibra parametrii modelelor matematice

dezvoltate Pentru a atinge acest obiectiv am selectat 52 de pacienţi care au fost urmăriţi de la

diagnostic fără transplant şi care au icircnregistrate cel puţin patru probe Caracteristicile acestor

pacienţi sunt prezentate icircn tabelele 1 şi 2 şi icircn figurile 9 si 10

Tabela 1 Caracteristicile celor 52 pacienţi selectaţi

Parameter Value

Number of selected patiens 52

Median age (range) 45(14-71)

Median WBC x 10^9L (range) 2211(286-53900)

Median platelets x 10^9L (range) 30139(3800-

350000) Median BCR_ABLABL (range) 472(000-10000)

Median hemoglobIcircn gdL (range) 1254(720-1690)

Number of patients () with

mutations

11(2115)

Number of patients () with b2a2

transcript

21(4038)

Number of patients () with b3a2

transcript

28(5385)

Number of patients () with b2a2 amp

b3b2 transcript

2(385)

34

Tabela 2 Structura grupului de pacienţi selectaţi după Răspunsul Molecular Major la

tratament (Major Molecular Response - Ratio of BCR-ABL to ABLlt=01)

Parameter Value

MMR lt 6

(months)

MMR gt 6

and lt 12

(months)

MMRgt12

(months)

Number of

selected patients 52 16 15 16

Median age

(range) 45(14-71) 43(22-71) 44(14-66) 47(25-67)

Median WBC x

10^9L (range)

2211(286-

53900) 17(3-151) 24(3-250) 20(3-275)

Median platelets

x 10^9L (range)

30139(3800-

350000)

47872(15900-

350000)

21204(3800-

83700)

24311(4700-

173300)

Median

BCR_ABLABL

(range)

472(000-

10000) 4(0-70) 5(0-61) 4(0-100)

Median

hemoglobin gdL

(range)

1254(720-

1690) 13(10-17) 12(8-15) 12(9-15)

Median

hematocrit

(range)

3724(2190-

4790) 39(31-48) 36(26-44) 36(27-45)

Number of

patients () with

utations

11(2115) 3(577) 2(385) 6(1154)

Number of

patients () with

b2a2 transcript

21(4038) 7(1346) 6(1154) 7(1346)

Number of

patients () with

b3a2 transcript

28(5385) 8(1538) 8(1538) 9(1731)

35

Figure 9 Răspunsul Molecular Major pentru cei 52 de pacienţi selectaţi

Figura 10 Un exemplu de evoluție a numărului de leucocite și a BCR-ABL pentru un pacient cu

MMR icircnainte de 6 luni

Au fost făcute icircncercări pentru a valida modelele şi pentru estimarea parametrilor folosind datele

experimentale Rezolvarea acestei probleme este dificilă deoarece există o serie de aspecte cum

ar fi

bull Datele experimentale disponibile sunt extrem de rare (măsurătorile sunt la mai mult de 3

luni şi simulările de modele sunt la nivel de zi)

bull Nu există măsurători icircn baza de date pentru numărul de celule stem

bull Nu sunt măsurate populaţiile de celulele canceroase pentru determinarea lor indirectă se

poate folosi procentul BCR-ABLABL care este măsurat

36

Datele disponibile icircn baza de date LMC care pot fi utilizate pentru a estima parametrii modelul

nostru sunt

bull BCR-ABL ABL ()

bull Numărul total de leucocite din sacircnge

Rezultatele preliminare sunt icircncurajatoare şi ne-am propus icircn viitor aplicarea unor metode

numerice pentru potrivirea parametrilor cei mai semnificativi ai modelului cu datele observate

7 Creşterea competenţei profesionale a tinerilor cercetători

Participarea la Scoala de vara a doctorandei Sorina Ghica cu tema ldquoModeacutelisation en

dynamique des populations et Eacutevolution organizata de CMAP Eacutecole Polytechnique INRIA

Lyon Scoala de vara s-a desfasurat la Londe les Maures Franta icircn perioada 6-14 Septembre

2012 si s-a adresat tinerilor cercetatori interesati de modelarea matematica modele deterministe

si probabiliste

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la modulul Modeling and estimation for

control din cadrul International Graduate School on Control 2013 Modulul a fost organizat de

European Embedded Control Institute la Universitatea din LrsquoAquila Italia și a fost susținut de

prof Emmanuel Witrant de la Universitatea rdquoJoseph Fourierrdquo GIPSA-lab Grenoble France

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta la National Genetics Reference Laboratory-

Wessex Salsbury Anglia privind noi teste genetice si diagnosticarea leucemiilor

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la un stagiu de cercetare la Politehnica din

Torino Torino Italia icircn perioada 04-13092014

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta privind noi teste genetice si diagnosticarea

leucemiilor Imperial College London Laboratorul de Biologie Moleculara icircn perioada

25092014-04102014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un stagiu de cercetare stiintifica icircn domeniul

metodelor numerice pentru sisteme de ecuații diferențiale cu intirziere Universitatea Claude

Bernard Lyon icircn perioada 2408-24092014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un curs de specializare icircn ecuații diferențiale cu

intirziere - Graduate Course in Delay Differential Equations Unversity of Vaxjo Vaxjo Suedia

icircn perioada 05-12102014

Alexandru Negrescu şi-a susţinut teza de doctorat Controllability study for heat memory type

equations icircn septembrie 2015

Doctoranda Irina Badralexi a participat la seminarul Dynamics of Multi-Level Systems ţinut la

Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems Dresda Germania icircn perioada

31052015-18062015 şi la colocviul THE FIRST ROMANIAN - TURKISH MATHEMATICS

COLLOQUIUM ţinut la Universitatea Ovidius Constanţa icircn perioada 14-18102015

Irina Badralexi şi-a susţinut teza de doctorat OSCILLATORY SOLUTIONS FOR DELAY

DIFFERENTIAL EQUATIONS WITH APPLICATIONS IcircN BIOLOGY (SOLUŢII

37

OSCILATORII PENTRU ECUAŢII DIFERENŢIALE CU IcircNTAcircRZIERE CU APLICAŢII IcircN

BIOLOGIE) icircn 15 septembrie 2016

Tinerii cercetători doctoranzi au participat la o serie de conferințe științifice sustinuți financiar

din fondurile proiectului după cum urmează

Sorina Ghica SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

Irina Badralexi CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi RomaniaXIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques

Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi Romania EMERGING TRENDS IN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

AlexandruNegrescu CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest RomaniaThe Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi Romania

Ana-Maria BordeiMathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA

2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

15

CD4+ celule T CD8+ Tregs APCs-uri naiumlve și effectoare Este analizată existența unor puncte

de echilibru și este investigată stabilitatea lor

Icircn lucrarea [192014] ldquoA model with competition between the cell lines and the action of the

immune system in leukemia under treatmentrdquo modelul de bază care ia icircn considerare competiția

dintre celulele sănătoase și bolnave de tip stem și măture este extins prin luarea icircn considerare a

influenței sistemului imunitar prin intermediul limfocitelor T Modelul care are cinci ecuații este

de tipul celui folosit de Mackey și colaboratorii săi dar cu notabilă diferență că ia icircn considerare

varietatea tipurilor de diviziune celulară caracteristică celulelor de tip stem competiția icircntre

populațiile celulare sănătoase și bolnave și influența tratamentului Tratamentul cu imatinib este

introdus icircn model cu efecte asupra apoptozei celulelor de tip stem pentru ambele linii celulare

sănătoase și bolnave precum și asupra apoptozei celulelor mature Rată proliferării celor două

tipuri de celule bolnave de tip stem și mature este influentată de asemenea de tratament Analiză

stabilitătii punctelor de echilibru și rezultatele simulărilor numerice pun icircn evidentă diverse

manifestări cronice și acute ale bolii

Lucrarea [52015] ldquoA Lyapunov-Krasovskii Functional for A Complex System of Delay-

Differetial Equationsldquo introduce un model complex care descrie concurenţa icircntre populaţiile de

celule sănătoase şi leucemice şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei leucemiei Sistemul

propus este alcătuit din cinci ecuaţii diferenţiale cu icircntacircrzieri pornindu-se de la o abordare de tip

Mackey-Glass Principalele rezultate ale acestei lucrări constau icircn determinarea unor condiţii

suficiente de stabilitate liniară pentru un punct de echilibru netrivial Aceste condiţii apar din

construcţia unei funcţionale Lyapunov-Krasovskii

Icircn lucrarea ldquoStability analysis of some equilibria icircn a time-delay model for cell dynamics icircn

leukemia including the action of the immune system [72015] se analizează proprietăţile de

stabilitate ale unui model complex neliniar de ecuații diferențiale cu cinci icircntacircrzieri care descrie

evoluţia populaţiilor de celule icircn leucemie Modelul include acţiunea sistemului imunitar şi ia icircn

considerare concurenţa pentru spaţiu dintre populaţiile de celule sănătoase şi leucemice Cele trei

tipuri de diviziune pe care o celulă stem le poate suferi diviziunea asimetrică de auto-reicircnnoirea

şi diferenţierea sunt de asemenea luate icircn considerare Rezultatele numerice şi simulările sunt

discutate icircn raport cu implicațiile clinice ale modelului propus

Modelul complex studiat icircn lucrarea [152015] A Complex Model for Blood Cells Evolution icircn

Chronic Myelogenous Leukemia ia icircn considerare concurenţa icircntre populaţiile sănătoase şi

leucemice stem progenitoare şi mature şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei bolii

leucemice Modelul este descris de un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri icircntr-o abordare

de tip Mackey modificată cu luarea icircn considerare a diviziunii asimetrice şi a a funcţiilor de

feedback pentru acţiunea sistemului imunitar Lucrarea studiază condiţiile analitice de stabilitate

a unui tip de punct de echilibru Acest lucru permite determinarea valorilor parametrilor care

asigură stabilitatea locală sau instabilitatea sistemului Deasemenea este investigată influenţa

sistemului imunitar asupra populaţiilor de celule leucemice şi sunt prezentate simulări numerice

ale modelului

Icircn prezentarea [192015] Stability analysis of some equilibrium points icircn a complex model for

blood cellsrsquoevolution icircn CML este prezentat un model complex de Leucemie Mieloida Cronică

(LMC) Modelul complex consideră concurenţa icircntre populaţiile sănătoase şi leucemice stem şi

mature şi influenţa limfocitelor T asupra evoluţiei leucemiei Modelul este descris de un sistem

16

de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri icircntr-o abordare de tip Mackey modificată cu luarea icircn

considerare a diviziunii asimetrice şi a a funcţiilor de feedback pentru acţiunea sistemului

imunitar Această cercetare este axată pe analiză stabilităţii liniare a unor puncte de echilibru

Deoarece ecuaţiile caracteristice pentru anumite puncte de echilibru sunt foarte complexe este

cercetată existenţa unei funcţionale Lyapunov-Krasovskii De asemenea este introdus

tratamentul cu Imatinib icircn model şi sunt investigate noi proprietăţi de stabilitate

Icircn lucrarea ldquoStability analysis of some equilibria in a time-delay model for cell dynamics icircn

leukemia including the action of the immune systemrdquo ([22016]) se analizează stabilitatea unui

sistem complex nelinear cu 5 ecuații cu multiple icircnticircrzieri destinat modelării evoluției

populațiilor de celule icircn leucemie Modelul include acțiunea sistemului imunitar De asemenea

este luată icircn considerare competiția pentru spațiu icircntre populațiile de celule sănătoase și bolnave

Sunt considerate toate tipurile de diviziune celulară ale celulelor stem diviziunea asimetrică

autoreinoirea si diferențierea Rezultatele numerice și simulările sunt discutate icircn relație cu

implicațiile clinice ale modelului propus

Icircn articolul ldquoStability analysis of some equilibria in a time-delay model for competition of

leukemia and healthy cells in CMLrdquo ([32016]) sunt analizate proprietățile de stabilitatea ale

unor echilibre pentru un sistem neliniar complex ce descrie un model matematic pentru evoluția

populațiilor de celule icircn Leucemia Mieloidă Cronică Sunt luate icircn considerare mai multe tipuri

de diviziune ale celulelor stem precum și competiția icircntre celulele sănătoase și cele bolnave icircn

boală leucemica Rezultatele numerice obținute sunt interpretate din punct de vedere clinic

Icircn lucrarea ldquoA comparison between the stability properties in a DDEs model for leukemia and in

the modified fractional counterpartlrdquo ([92016][202016]) sunt investigate proprietățile dinamice

ale unui model de ecuații diferențiale cu icircnticircrziere pentru leucemie și aceste proprietăți sunt

comparate cu cele ale unui model echivalent descris cu ecuații fracționare de ordinul unu icircn care

se utilizează derivată Caputo Icircn articol este prezentată o analiză detaliată a stabilității punctelor

de echilibru și sunt discutate diferențele dintre cele două tipuri de abordări Simulări numerice

ilustrează rezultatele teoretice obținute

Icircn lucrarea ldquoA complex model for cell evolution in CML incorporating treatment and the action

of the immune systemrdquo ([112016]) este utilizat un model cu ecuații diferențiale cu icircnticircrzieri care

descrie evoluția populațiilor de celule sănătoase și bolnave icircn Leucemia Mieloida Cronică

Acțiunea sistemului imunitar este inclusă icircn model Două tipuri de celule sănătoase și respectiv

bolnave sunt luate icircn considerare stem-like și mature Efectele tratamentului sunt prezente prin

intermediul unor funcții ce depind de concentrația medicamentului icircn compartimentul plasmatic

și icircn alte țesuturi Ecuațiile ce descriu farmacokineza medicamentului sunt incorporate icircn model

Icircn prezentarea ldquoA complex model for cell evolution in hematological diseases incorporating

treatment competition and the action of the immune systemrdquo ([212016]) un model cu ecuații

diferențiale cu icircntacircrziere este utilizat pentru evoluția celulelor sănătoase și leucemice sub

acțiunea sistemului imunitar Două tipuri de celule sănătoase și leucemice stem-ca și mature

sunt luate icircn considerare icircn competiție Efectele tratamentului sunt prezente prin funcții care

depind de concentrația medicamentului icircn compartimentul plasmatic și icircn alte țesuturi

Echilibrele sistemului sunt determinate și stabilitatea lor este investigată

Pentru toate aceste tipuri de modele s-a făcut atacirct o analiză calitativă a stabilității echilibrelor

(vezi exemplul din figura 7 asupra analizei stabilității) a condițiilor de apariție a unor soluții

17

periodice sau a ciclurilor limită datorită bifurcațiilor Hopf A fost evidențiat rolul anumitor

parametri ai modelului de dinamică celulară icircn existența bifurcației Hopf și icircn stabilitatea

ciclurilor limită Icircn studiul existenței soluțiilor periodice pentru modelele construite s-a luat icircn

considerare inclusiv influența tratamentului Punerea icircn evidența a comportamentului oscilatoriu

poate fi importantă icircn alegerea unui tratament adecvat evoluției specifice a bolii Simulări

numerice au pus icircn evidența comportamentul modelelor pentru diverse configurații de parametri

Figura 7 Influența modificării unui parametru (rata de proliferarea celulelor leucemice)

asupra hărților de stabilitate

18

2 Controlul optimal al tratamentului cu luarea icircn considerare a tratamentului și a

competiţiei dintre celule sănătoase și bolnave și a influenţei raspunsului sistemului

imunitar

Influenţa tratamentului icircn modelele matematice pentru leucemie a fost tratată şi ca problemă de

control optimal (vezi figura 8 pentru un exemplu) Abordarea se bazează pe principiul maximului

al lui Pontriaghin pentru sistemele de icircntacircrziere Funcţionala cost a fost concepută pentru a

minimiza atacirct numărul de celule bolnave cacirct şi cantitatea de medicament care va fi administrată

(pentru minimizarea toxicitătii administrării de medicament) Principala dificultate este legată de

faptul că avem modele care se bazează pe ecuații diferențiale cu icircntacircrziere Pentru simulări şi

calcule numerice este folosită o schemă de discretizare

Figura 8 Modelul cu răspuns simplu al sistemului imunitar (cinci ecuaţii diferenţiale) Influenţa

tratamentului optim pentru două cazuri diferite de manifestare a bolii

Icircn prezentarea [162012] ldquoOptimal control of drug administration in a specific leukemia modelrdquo

se folosește un model de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre o

populație de celule leucemice de tip stem și o populație de celule leucemice mature fără

proprietăti de auto-reicircnnoire icircn care se introduce tratamentul Folosim teoria controlului optimal

pentru a defini pentru acest sistem o problemă de control optimal al administrării

medicamentului și icircn acest context definim o funcție obiectiv care să permită reducerea la minim

a agentului terapeutic Funcția obiectiv este o combinație de maximizarea beneficiului (prin

minimizarea masei tumorale de celule) cu minimizarea efectelor secundare ale medicamentului

și a costurilor Pentru a rezolvă problema controlului optimal pentru un sistem de ecuații

diferențiale cu icircnticircrzieri aplicăm o schemă de discretizare Rezultatele simulărilor numerice pun

icircn evidența strategia optimă de terapie și evoluția populației celulelor bolnave sub influența unui

tratament optimal

Lucrarea [22013] ldquoOptimal control analysis of a leukemia modelrdquo se concentreaza pe studiul

unui model mathematic ce implica terapie medicamentoasa pentru Leucemia Cronica Mieloida

(CML) Dinamica bolii este descrisa prin intermediul a doua ecuații diferențiale cu intarziere ce

descriu interacțiunea dintre o populatie de celule CML de tip stem si o alta populatie mai matura

diferentiata fara capacitatea de auto-reinnoire Se considera o terapie cu tinta moleculara ca de

19

exemplu imatinib Obiectivul este reprezentat de minimizarea masei tumorale si a toxicitatii

medicamentului Controlul optimal se obtine prin intermediul unei scheme de discretizare iar

rezultatele sunt exemplificate prin intermediul simularilor numerice

Articolul [172012] [12016] Optimal control analysis of a leukemia model under imatinib

treatment este dedicat studiului unui model matematic de tratament medicamentos pentru

leucemia mieloida cronică (LMC) Dinamica bolii este descrisă de două ecuații diferențiale cu

icircntacircrzieri care descriu interacțiunea dintre o populaţie-stem de celule LMC şi una mai matură

diferenţiată fără proprietăţi de auto-reicircnnoire Icircn articol este luată icircn considerare o terapie ţintită

la nivel molecular cum ar fi Imatinib Obiectivul este de a minimiza dimensiunea masei

celulelor tumorale minimizacircnd icircn acelaşi timp cantitatea de medicament (astfel minimizacircnd atacirct

efectele adverse ale medicamentului cacirct şi costurile) Controlul optimal este determinat cu

ajutorul unei scheme de discretizare aplicată sistemului de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri

Rezultatele sunt ilustrate de simulări numerice

Icircn lucrarea [162013][232015] ldquoA Control Delay Differential Equations Model of Evolution of

Normal and Leukemic Cell Populations Under Treatmentrdquo dinamica şi evoluţia unui tip de

leucemie este determinată de interacţiunile dintre populaţiile de celule normale şi leucemice icircn

fiecare faza de dezvoltare a celulelor hematopoietice Pentru ambele tipuri de populaţii de celule

două subpopulaţii sunt considerate şi anume populația de celule stem (cu capacitate nelimitată

de auto-reicircnnoire) şi o populaţie mai matură diferenţiată care posedă doar capacitatea de

reproducere limitată Mai mult decacirct atacirct se presupune că mecanismele homeostatice susţin

populaţia de celule stem hematopoietice la un nivel constant Diferitele efecte ale tratamentului

sunt incluse icircn model ca funcţii de timp şi o funcţională cost care depinde de aceste efecte este

considerată Controlul optimal se obtine după aplicarea unei scheme de discretizare Icircn finalul

lucrării sunt prezentate rezultatele numerice şi interpretarea lor medicală

Lucrarea [172015] A complex mathematical model of competition icircn leukemia with immune

response - an optimal control approach investighează o problema de control optimal asociată

unui sistem neliniar complex de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere multiplă care modelează

dezvoltarea populaţiilor de celule sănătoase şi leucemice icircn cazul leucemiei icircncorporacircnd totodată

influenţă specifică a sistemului imunitar Modelul ia icircn considerare mecanismul de concurenţă

pentru spaţiu icircntre celulele normale şi celulele leucemice icircn două faze de dezvoltare a celulelor

hematopoietice Problema de control constă icircn optimizarea efectul tratamentului asiguand icircn

acelaşi timp minimizarea efectelor adverse Icircn acest sens o este considerată o funcţie de timp ce

modelează tratamentul bolii permiţacircnd investigarea protocolului de tratament cel mai adecvat

pacientului Icircn scopul de a obţine strategia optimă se aplică o schemă de discretizare şi problema

de control optimal cu icircntacircrziere se transformă icircntr-o problema de programare neliniară de

dimensiuni mari Condiţiile de optimalitate necesare se stabilesc prin aplicarea principiului

minimului lui Pontryagin Cicircteva concluzii importante cu privire la caracterul strategiei optime

de tratament sunt menţionate

Icircn lucrarea [202015] Optimal control of Imatinib treatment icircn a competition model of Chronic

Myelogenous Leukemia with immune response se prezintă o strategie de control optimal pentru

un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri multiple aplicată la tratamentul Leucemiei Mieloide

Cronice Modelul matematic este reprezentat printr-un sistem neliniar de cinci ecuaţii care

descriu dinamică populaţiilor celulare icircn condiţii de concurenţă icircntre celulele normale şi celulele

leucemice (stem-like şi mature) Icircn model este inclus de asemenea efectul antileucemic exercitat

20

de sistemul imunitar prin intermediul celulelor T Efectul terapiei Imatinib este introdus sub

forma mai multor factori care controlează proliferarea celulară şi mortalitatea pentru populaţiile

de celule leucemie precum şi evoluţia populaţiei de celule ale sistemului imunitar Metoda de

control optimal este aplicată pentru a minimiza numărul de celulele leucemice minimizacircnd icircn

acelaşi timp cantitatea de medicament Pentru a obţine condiţii de optimalitate necesare icircn formă

impusă de principiul minimului al lui Pontryagin sunt aplicate metode de discretizare care

transformă problema de control pentru un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere icircntr-o

problema fără icircntacircrziere la care principiul minimului al lui Pontryagin este aplicabil Rezultatele

obţinute sunt ilustrate prin simulări numerice

3 Studiul existentei solutiilor periodice icircn modele cu tratament periodic si partial a celui

privind studiul ecuatiilor cu intarziere

Icircn studiul modelelor biologice apariția solutiilor periodice prezinta un interes deosebit

Icircn articolul [22012] bdquoPeriodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of Chronic

Myelogenous Leukemiardquo se studiază existența și stabilitatea soluțiilor periodice pentru un sistem

de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care prezintă două icircntacircrzieri și coeficienți periodici Acest

sistem modelează evoluția unei populații de celule stem hematopoietice și a unei populații de

neutrofile mature icircn leucemia cronică mieloida supusă unui tratament periodic ce acționează

asupra celulelor mature Existența unei funcții de ghidare conduce la demonstrarea existenței

unei soluții periodice strict pozitive că urmare a unei teoreme a lui Krasnoselskii Se analizează

stabilitatea acestei soluții

Lucrarea [52012] ldquoPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the treatment

of leukemiardquo introduce un model pentru evoluția unei populații de celule stem hematopoietice

ldquoshort-termrdquo și a unei populații de leucocite icircn leucemie după ce un tratament periodic este

introdus Modelarea se realizează cu ecuații diferențiale cu icircntacircrziere periodică și ia icircn

considerare diviziunea asimetrică Pentru a demnonstra existent soluțiilor periodice strict

pozitive se demonstrează existența unei funcții de ghidare ceea ce permite aplicarea unei teoreme

a lui Krasnoselskii De asemenea se analizează stabilitatea acestor soluții periodice

Icircn prezentarea [142013] ldquoPeriodic solutions for systems of delay differential equations modeling

leukemia under treatmentrdquo se prezintă rezultate cu privire la existența soluțiilor periodice pentru

modelele periodice neautonome care cuplează modelul de tip Mackey al leukopoiezei cu un

tratament periodic Se demonstrează că există o funcție de ghidare astfel icircncicirct sub o condiție

specifică o teoremă a lui Krasnoselskii poate fi aplicată Cacircnd un tratament cu doză constantă

este considerat soluțiile periodice pot apărea că urmare a existenței unui bifurcații Hopf a

echilibrelor Icircn acest caz este studiată stabilitatea ciclurilor limită folosind coeficientul

Lyapunov Simulări numerice ilustrează aceste cazuri

Icircn lucrarea ldquoPeriodic solutions in a model for CMLrdquo ([102016]) este investigată prezența

soluțiilor periodice icircntr-un model ce descrie dinamică populațiilor de celule sănătoase și bolnave

icircn Leucemia Mieloida Cronică Modelul include influența sistemului imunitar Principalele

mijloace folosite sunt demonstrarea existenței unei funcții de ghidare și utilizarea indexului

topologic icircn abordarea lui Krasnoselskii

21

Icircn articolul ldquoStability and oscillations in a CML modelrdquo ([162016]) este surprinsă evoluția icircn

concurentă a celulelor sănătoase și leucemice icircn leucemia mieloida cronică (LMC) luacircndu-se icircn

considerare răspunsul sistemului imunitar icircntr-un sistem de ecuații diferențiale de icircntacircrziere-icircntr-

o abordare de tip Mackey-Glass La icircnceput se studiază stabilitatea punctelor de echilibru ale

sistemului Sunt date condiții privind parametrii pentru stabilitatea locală Comportamentele

oscilatorii apar icircn mod natural icircn fenomenele biologice de aceea este investigată comportarea

periodică a soluțiilor și se obțin condițiile pentru ca să apară soluții periodice printr-o bifurcație

Hopf

Modelul matematic studiat icircn prezentarea ldquoPeriodic solutions in a DDE modelrdquo ([222016])

descrie o boala a singelui pe linia celulară mieloidă printr-un sistem de DDEs (ecuații

diferențiale de icircntacircrziere-) Este investigate existența unor soluții periodice de tip ciclu limită

pentru modelul studiat

4 Cercetări teoretice icircn domeniul ecuaţiilor cu icircntacircrziere de tip neutru Teoreme de tip

Malkin pentru pentru ecuații diferențiale funcţionale neutrale

Icircn lucrarea [182012] ldquoAround a theorem of IG Malkin in the theory of forced oscillationsrdquo se

consideră un sistem liniar cu coeficienți dependenți de timp )()( tfxtAx Dacă A(t) și f(t)

sunt periodice de perioadă T existența oscilațiilor T periodice este supusă alternativei Fredholm

Se cunoaște de asemenea discretizarea să Un rezultat asemănător are loc pentru ecuațiile

diferențiale cu argument deviat de tip icircntacircrziat și sub anumite restricții pentru cele de tip neutru

Icircn cazul aproape periodic rămacircne din alternativă Fredholm doar condiția necesară de

ldquoortogonalitaterdquo icircn toate cazurile menționate mai sus Condiția de suficientă este validă icircn cazul

special considerat de IG Malkin atunci cacircnd A(t) este T-periodică iar f(t) este aproape

periodică de formă N

k

titgetf k

1

)()( cu k numere reale pozitive si )(tg k T-periodice

Acest rezultat al lui Malkin are loc pentru sisteme discrete și ecuații diferențiale cu argument

deviat de tip icircntacircrziere Icircn această lucrare se discută cazul neutral și extensia posibilă la cazul icircn

care f(t) este reprezentată printr-o serie infinită

Lucrarea [132014] ldquoVariational models and associated equations with deviated arguments for

systems with propagationrdquo prezinta sisteme cu propagare care reprezintă descrierea matematică a

sistemelor fizice ca problema mixte pentru un sistem hiperbolic de ecuatii cu derivate partiale cu

doua dimensiuni (timp si spatiu) cu condiţii la frontiera de tip Neumann Icircn multe cazuri multe

dintre ele apartinind ingineriei mecanice si electrice aceste modele pot fi obtinute aplicand

principul variational al lui Hamilton Avantajul acestei deduceri este o structura ldquonaturalardquo a

modelului Pe de alta parte este cunoscut ca teoria de baza (existenta unicitate si dependenţa

continuă icircn sensul lui Hadamard) a soluţiilor clasice poate fi construită prin asocierea unor

ecuații diferențiale funcţionale Icircn articol sunt discutate acest tip de ecuaţii si sunt evidenţiate

proprietăţile lor permiţacircnd (nu icircn toate cazurile) construirea unei teorii a stabilitatii ldquoslaberdquo

bazate pe funcţionalele Liapunov (numai necrescatoare) si pe principiul invarianţei lui

Barbaşin-Krasovskii-LaSalle Aceasta teorie a stabilităţii ldquoslaberdquopoate fi vazută ca o extensie la

ecuaţiile cu derivate partiale a ideii lui NG Cetaev de a construi funcţii Liapunov pe baza

integralelor prime

22

Icircn capitolul de carte [212014] ldquoStability and Control of Systems with Propagationrdquo este

abordată o cale naturală de a introduce ecuațiile cu icircntacircrziere consideracircnd problemele cu condiții

la frontieră pentru ecuații cu derivate parțiale hiperbolice (PDE) cu două variabile Asemenea

probleme explică așa numitul fenomen de propagare care poate fi găsit icircn multe aplicații din

fizică și inginerie Asocierea unor ecuații funcționale (diferențialeintegrale) problemelor cu

condiții la frontieră menționate reprezintă o cale de a aborda teoria de bază (existența unicitate

dependentă continuă) dar și anumite proprietăți calitative care apar de la ecuațiile diferențiale

ordinare (ODE) cum ar fi stabilitatea oscilațiile condițiile Perron disipativitatea etc Pe de altă

parte controlul feedback automat pentru sistemele descrise de ecuații cu derivate parțiale (PDE)

sisteme numite de asemenea cu parametrii distribuiți este adesea asigurat de o comandă pe

frontieră semnalele de control apar că semnale de forțare la frontieră Icircn aplicații stabilitatea

structurii de feedback este o prima cerintă Pentru a obține stabilitatea sunt folosite funcționale

Lyapunov cu scopul de a obține simultan structură de control și stabilitatea sistemului comandat

Icircn capitolul de carte [222014] ldquoDelays and Propagation Control Liapunov Functionals and

Computational Issuesrdquo sunt luate icircn considerare cacircteva obiecte controlate cu parametri

distribuiți descrise de ecuații cu derivate parțiale de tip hiperbolic care induc propagarea de

unde conectate la ricircndul lor cu icircntacircrzieri de propagare Condițiile la limită sunt nestandard fiind

descrise de ecuații diferențiale ordinare sau de ecuații integro-diferențiale Teoria de bază ndash

existența unicitatea dependența continuă stabilitatea și stabilizarea și calculele numerice sunt

exemplificate pentru o problemă de referință pentru o macara de pe un vas marin care icircn plus

față de alte macarale are un manipulator flexibil sau o sondă de foraj Icircn cazul fără pierderi

teoria de bază este asociată cu teoria de bază pentru anumite ecuații diferențiale funcționale de

tip neutru Stabilizarea este obținută prin sinteză unor comenzi prin funcționale Liapunov de

control Calculele numerice sunt implementate utilizicircnd paradigma rețelelor celulare neuronale

După prezentarea unor simulări semnificative pentru modelul icircn buclă icircnchisă cicircteva concluzii și

probleme deschise sunt enumerate

Icircn lucrarea [182015] Assessing stability for systems displaying transport and propagation

phenomena controlul şi stabilizarea sistemelor care icircncorporează fenomene de transport şi de

propagare conduc la probleme cu condiţii iniţiale pe frontieră non-standard se pot găsi aici

ecuaţii ordinare diferenţiale dar şi ecuaţii integrale de tip Volterra Printre aplicaţiile unor astfel

de modele putem cita reactoarele nucleare circulante bioreactoarele tubulare generarea

combinată de energie electrică şi termică centralele hidroelectrice icircn cazul icircn care au loc

fenomene de tipul loviturii de berbec pe galeriile de apă etc Stabilizarea şi controlul unor astfel

de structuri pot fi descrise icircntr-un mod formal cu condiţia ca o funcţională Liapunov-candidat să

poată fi dedusă identitatea energiei este un instrument valoros pentru acest scop Dacă totuşi

vom căuta de asemenea o dovadă riguroasă a proprietăţilor de stabilitate atunci este necesar să

se definească sistemele dinamice asociate modelelor matematice menţionate mai sus Există mai

multe moduri de a face acest lucru pentru a verifică condiţiile de problema corect pusa ale lui

Hadamard prin asocierea unui model de validare suplimentară cum ar fi existenţa unor multimi

invariante O abordare interesantă bazată pe integrarea după caracteristici permite asocierea

unor ecuaţii funcţionale şi stabilirea unei corespondenţe injective icircntre soluţiile cele două obiecte

matematice astfel definite Icircn acest fel proprietăţile matematice deduse pentru un obiect

matematic sunt proiectate din nou pe celălalt Abordarea poate fi aplicată pe unele dintre

modelele menţionate anterior care apar icircn domeniul controlului ingineresc

23

Icircn lucrarea [122015] Synchronization with propagation - the functional differential equations

structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de transmisie (de

exemplu un şir de vibratoare icircn cazul mecanic sau o linie de transport fără pierderi icircn cazul

electric) s-a dovedit a fi un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul structurilor complexe şi

sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o astfel de structură

reprezintă o generalizare a diverselor moduri de interconectare cu parametri localizati pentru

oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi şi fără distorsiuni de-a lungul liniilor de

transport a generat mai multe direcţii de cercetare icircn domeniile electric termic hidro şi ingineria

controlului ceea ce a dus la asocierea unor ecuații diferențiale funcţionale la problemele de baza

cu condiţii iniţiale pe frontieră Cercetarea de faţă se află la intersecţia direcţiilor menţionate mai

sus Se asociaza modelelor sisteme de ecuații diferențiale funcţionale - icircn majoritatea cazurilor

de tip neutru - şi se face uz de teoreme generale privind existenţa şi stabilitatea oscilaţiilor forţate

pentru ecuaţiilor diferenţiale funcţionale Provocările introduse de problemele analizate pentru

teoria generală sunt scoase icircn evidenţă icircmpreună cu implicațiile rezultatelor pentru diverse

aplicaţii

Icircn lucrarea [132015] From conservation laws to wave propagation and back - dynamics and

control icircn combined heatelectricity generation pornind de la unele lucrări de pionierat icircn

domeniul sistemelor de control cu parametri distribuiţi pentru turbine cu abur şi auxiliare

acestora a fost elaborat un model biliniar pentru turbine cu abur cu extracţie de abur şi conducte

lungi de abur Sinteza de control feedback a fost realizată cu ajutorul unei funcţionale

Liapunov de control de tip pătratic adecvată atacirct pentru sisteme cu parametri distribuiţi cacirct şi

pentru aproximarea lor cu parametri localizaţi Controlul sintetizat asigura stabilitatea globală a

soluţiei pentru starea de echilibru A fost observat mult mai tacircrziu că liniarizarea ecuaţiile de

propagare a undei de abur care stau la baza modelului reprezintă de fapt o versiune simplificată

liniarizată a legilor de conservare a fluxului isentropic Urmacircnd această remarcă şi avacircnd icircn

vedere recentele progrese icircn controlul sistemelor descrise de legi de conservare modelul de

generare combinată de energie electrică şi căldură este rescris ca sistem care este liniar icircn

control icircn consecinţă problema stabilizării feedback necesită de asemenea o reexaminare

Icircn capitolul de carte [242015] Models and Stabilization for Mechanical Systems with

Propagation and Linear Motion Coordinates se porneşte de la două probleme de control de

referinţă care sunt destul de similare ca modele matematice macaraua cu cablu flexibil şi

coloana marină flexibilă Un model unificat pentru aceste obiecte controlate se obţine prin

aplicarea unei versiuni adaptate a principiului variational a lui Hamilton Acestui model i se

asociază o aşa numită identitate energie care sugerează o funcţională Liapunov care icircncorporează

o integrală a sistemului Această funcţională este utilizată pentru sinteza comenzii feedback

Pentru a demonstra stabilitatea sistemului cu buclă icircnchisă se asociază un sistem de ecuații

diferențiale funcţionale de tip neutru pentru care atacirct teoria de baza (existenţa unicitate

dependenţă continuă de date) cacirct şi teoria stabilităţii sunt cunoscute Se discută de asemenea icircn

ce condiţii stabilitatea asimptotică poate fi dovedită cu ajutorul principiul invariantei Barbaşin-

Krasovskii-LaSalle

Icircn lucrarea ldquoDelays Nonlinearity Synchronizationrdquo ([72016][152016]) un model destul de

comun al sincronizării este reprezentat de mai multe oscilatoare locale cuplate la un mediu de

transport (eventual distribuite) Acest model se duce icircnapoi pacircnă la Huygens Icircn cazul icircn care

mediul de transmisie este reprezentat de o structură de parametri cu o dimensiune (vibratoare de

24

tip coardă icircn cazul mecanic sau linie de transmisie electrică pentru sistemele electrice) niște

ecuații diferențiale funcționale pot fi asociate prin integrarea de-a lungul caracteristicile Icircn

consecintă sincronizarea celor două oscilatoare locale poate fi analizată ca o problemă cu

oscilații forțate pentru ecuații diferențiale funcționale Icircn această lucrare două LC oscilatoare

neliniare locale sunt considerate că fiind conectate la o linie de transmisie fără pierderi LC de

lungime infinită Acesta este un analog electric al cazului de tip Huygens icircn care două pendule

neliniare sunt cuplate la o coardă vibrantă

Lucrarea bdquoSynchronization with Propagation - the Functional Differential Equationsrdquo ([82016])

prezinta structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de

transmisie uni-dimensional (de exemplu un coardă vibrantă icircn cazul mecanic sau o linie de

transport fără pierderi icircn cazul electric) un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul

structurilor complexe și sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o

astfel de structură reprezintă o anumită generalizare a diferitelor moduri de interconectare cu

parametri concentraţi pentru oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi de-a lungul

liniilor de transmisie fără distorsiuni a generat mai multe cercetări icircn domeniul electric termic

hidro si ingineria controlului ceea ce duce la asocierea unor ecuații diferențiale funcționale la

problemele de bază cu condiţii initiale şi la limită Cercetarea de față se realizează la intersecția

dintre direcțiile menționate mai sus Se asociaza la modelele de pornire niste ecuații diferențiale

functionale - icircn cele mai multe cazuri de tip neutru - și se face uz de teoreme generale pentru

existență și stabilitate a oscilatiilor fortate pentru ecuații diferențiale functionale Dificultăţile

introduse de problemele analizate pentru teoria generală sunt importante ca si implicarea

rezultatelor pentru diverse aplicații

5 Estimarea parametrilor modelelor matematice cu specificitate pentru pacienti

individuali utilizand date genomice publice Analiza datelor genomice publice si

determinarea principalelor subclase ale bolii Corelarea raspunsului la tratament cu

determinari genomice

Articolul [102012] ldquoMultirelational consensus clustering with nonnegative decompositionsrdquo

dezvolta un algoritm de clustering multirelational cu consens bazat pe descompuneri non-

negative care sunt cunoscute ca produc grupari mai rare si mai usor interpretabile decat alti

algoritmi Se aplica acest algoritm pentru analiza simultana a celor mai mari seturi de date de

expresie genica pentru leucemie si respectiv hematopoieza normala pentru a dezvolta o

caracterizare genomica mai cuprinzatoare a eterogenitatii leucemiilor icircn raport cu 38 de stari

celulare ale hematopoiezei normale Icircn mod suprinzator se obtin programe de expresie genica

complexe care implica un număr ridicat de factori de transcriptie a caror analiza detaliata ar

putea ajuta icircn dezvoltarea unor tratamente personalizate

Icircn lucrarea [112012] ldquoUnsupervised analysis of leukemia and normal hematopoiesis by joint

clustering of gene expression datardquo si icircn lucrarea [152012] ldquoUnsupervised multirelational

learning in genomics Applications to the joint analysis of leukemia and normal hematopoiesisrdquo

se integreaza cele mai mari seturi de date de expresie genica pentru leucemie si respectiv

hematopoieza normala cu scopul descoperirii principalelor module genice implicate icircn

hematopoieza normala precum si icircn diferitele subtipuri de leucemie Utilizand un algoritm de

clustering simultan cu consens s-a reusit stabilirea unei relatii icircntre subtipurile principale de

25

leucemie si celulele lor de origine (intr-un mod nesupervizat) Icircn vreme ce modulele

corespunzatoare hematopoiezei normale sunt implicate si ele icircn leucemii care afecteaza tipurile

respective de celule abordarea din acest articol a determinat si o serie de module specifice

leucemiilor cu gene avand un rol cunoscut icircn leukemogeneza

Icircn lucrarea [62014][122014] ldquoExtracting Significant Sample-Specific Cancer Mutations Using

Their Protein Interactionsrdquo se prezinta o metodă de analiză comună pentru mutatii si date de

expresie genica folosindu-se informatii despre proteine care sunt extrem de interconectate la

nivel de interactiune proteina-proteina ( interactiuni pp ) Metoda este aplicata setului de date

pentru leucemie mieloidă acută (LMA) Avacircnd icircn vedere incidenta scazuta a celor mai multor

mutații icircn aproape toate tipurile de cancer precum și eterogenitatea semnificativa inter-pacient a

mutatiilor determinarea adevăratelor mutații cauzale pentru fiecare pacient icircn parte rămacircne una

dintre cele mai importante provocări pentru diagnosticarea cancerului personalizata si terapie

Sunt necesare mai multe metode automate pentru determinarea acestor mutații semnificative

pentru fiecare pacient icircn parte Icircn acest scop metoda exploatează două tipuri de informații

contextuale (1) interacțiunile pp din gene mutante precum și (2) corelatiile lor potențiale cu

clustere de expresie a genelor Utilizarea de interacțiuni pp se bazează pe constatarea noastră că

cele mai multe mutatii LMA au tendința de a afecta netrivial clicile de interactiune ale

proteinelor

Icircn comunicarea bdquoEstimation of parameters in a mathematical model of cell competiton in CMLrdquo

([122016]) cu ajutorul unor date experimentale estimăm valori realiste pentru parametrii cei mai

semnificativi care influentează evoluția bolii icircn timpul tratamentului cu imatinib ai unui model

DDE ce descrie interacțiunea dintre celulele sănătoase și leucemice icircn Leucemia Mieloida

Cronică Pentru fiecare pacient sunt disponibile numărul de leucocite și rezultatele RT-PCR

(Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction) care sunt utilizate pentru a determină

procentul BCR-ABLABL Principalele dificultăti care trebuie depăsite sunt legate de faptul că

datele experimentale disponibile sunt rare numărul de celule stem nu sunt măsurate și acuratețea

datelor este slabă Pentru a se realiză acest lucru sunt utilizați algoritmi pentru problemă celor

mai mici pătrateneliniară Comparacircnd evoluția dată de model cu datele experimentale estimările

numerice ale parametrilor care nu pot fi măsurate sunt derivate Astfel modelul matematic poate

fi validat Pentru aceste valori ale parametrilor se calculează stările de echilibru ale sistemului

Stabilitatea lor este analizată și interpretată din punct de vedere medical

Icircn articolul bdquoParameter estimation and sensitivity analysis for a mathematical model with time

delays of leukemiardquo ([192016]) se consideră un sistem de ecuații neliniare diferențiale de

icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre trei populații de celule concurente sănătoase

leucemice și celulele T anti-leucemie implicate icircn leucemia mieloida cronică (LMC) sub

tratament cu Imatinib Scopul acestei lucrări este de a stabili care dintre parametrii modelului

sunt cei mai semnificativi ca influența icircn succesul sau eșecul remisiei leucemiei sub tratament

folosind o analiză de sensitivitate a parametrilor modelului Scopul nostru este de a estima

valorile reale ale celor mai semnificativi parametri ai modelului care afectează evoluția LMC icircn

timpul tratamentului Imatinib cu ajutorul unor date experimentale Pentru acești parametri stările

de echilibru se calculează și stabilitatea lor este analizată și biologic interpretată

26

6 Obţinerea unor rezultate teoretice asupra unor ecuaţii cu derivate parţiale si a

incluziunilor diferenţiale

O direcție de cercetare teoretică din cadrul proiectului se referă la obținerea de rezultate

calitative pentru soluțiile incluziunilor diferențiale Icircn cadrul acestei tematicii se disting mai

multe componente

1 Rezultate de existența a soluțiilor monotone pentru o incluziune diferențială de ordinul al

doilea cu memorie avacircnd o perturbație de tip Caratheodory icircn cazul icircn care multifunctia

care definește incluziunea diferențială este superior semicontinua cu valori compacte și

conținută icircn subdiferentiala Frechet a unei funcții V -convexe de ordinul al doilea

2 Rezultate de existența de tip Filippov pentru diverse probleme la limită și probleme

Cauchy definite de diferite clase de incluziuni diferențiale fractionale fractionale

semiliniare Aceste rezultate au fost obținute pe de o parte folosind tehnici de punct fix

iar pe de altă parte utilizacircnd tehnică originală a lui Filippov

3 Condiții suficiențe de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

pentru o incluziune diferențială fracțională respectiv pentru o incluziune neliniară

4 Proprietăți topologice ale mulțimii soluțiilor pentru diverse clase de incluziuni

diferențiale Rezultatele obținute privesc icircn special conexiunea prin arce a mulțimii

soluțiilor și faptul că mulțimea selecțiilor corespunzătoare unei soluții formează o

mulțime retracta a spațiului funcțiilor integrabile

Toate rezultatele obținute au extins sau au ameliorat rezultate existente icircn literatură de

specialitate

Icircn lucrarea [12011] ldquoA note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusionrdquo s-a demonstrat existenta solutiilor monotone pentru o incluziune

diferentiala de ordinul al doilea cu memorie avand o perturbatie de tip Caratheodory icircn cazul icircn

care multifunctia care defineste incluziunea diferentiala este superior semicontinua cu valori

compacte si continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii V -convexe de ordinul al doilea

Acest rezultat este motivat de o lucrare recenta AG Ibrahim and FAladsani Monotone

solutions for nonconvex functional differential inclusion of second order with Caratheodory

perturbation Le Matematiche 65 2010 127-150 icircn care un rezultat similar este obtinut icircn cazul

icircn care functia V este presupusa convexa Rezultatul lui A Cernea relaxeaza ipoteza de

convexitate a functiei V care apare icircn lucrarea mai sus mentionata icircn sensul ca multifunctia este

presupusa a fi continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii -convexe de ordinul al doilea

Cum multimea functiilor convexe este continuta strict icircn multimea functiilor -convexe de

ordinul al doilea rezultatul generalizeaza rezultatul citat anterior

Articolul [32012] ldquoOn the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusionsrdquo stabileste cateva teoreme de existenta de tip Filippov pentru solutiile

incluziunilor diferentiale semiliniare fractionale ce implica derivata fractional a lui Caputo icircn

spatii Banach

Icircn lucrarea [82012] ldquoA note on the existence of solutions for some boundary value problems of

fractional differential inclusionsrdquo se studiaza existenta solutiilor incluziunilor diferentiale

27

fractionale de ordin q cu 1 lt q le 2 cu familii de conditii la frontiera inchise sau mixte Se

stabilesc rezultatele de existenta de tip Filippov icircn cazul hartilor ldquoset-valuedrdquo nonconvexe

Lucrarea [92012] ldquoOn controllability for fractional differential Inclusionrdquo analizeaza o

incluziune diferentiala fractionala icircn care e folosita derivata fractionala a lui Caputo Se obtine

astfel o conditie suficienta pentru controlabilitatea h-locala de-a lungul unei traiectorii de

referinta Pentru a ajunge la acest rezultat se utilizeaza liniarizari convexe ale incluziunii

diferentiale fractionale

Lucrarea [52013] ldquoOn the solution set of a fractional differential inclusionrdquo analizeaza o

problema Cauchy pentru o incluziune diferențială fracțională de ordin α (1 2] care implică o

hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De

asemenea se demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei

considerate este considerat o multime retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Lucrarea [62013] ldquoSome Remarks on a Multi Point Boundary Value Problem for a Fractional

Order Differential Inclusionrdquo se studiaza o problema la limita cu mai multe valori pentru o

incluziune fracțională diferențială care implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Se stabileste o

conditie de existență de tip Filippov și se demonstreaza conectivitatea arcelor pentru multimea

soluțiilor problemei luate icircn considerare

Icircn lucrarea [72013] ldquoFilippov lemma for a certain differential inclusion of fourth orderrdquo se

consideră o problemă la limită pentru o incluziune diferentiala nonconvexa de ordinul patru și

se stabilesc cateva rezultate de existentă de tip Filippov pentru această problemă

Icircn lucrarea [82014] ldquoA topological property of solution sets of semilinear differential

inclusionsrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferențială semiliniară care

implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă și se demonstreaza că multimea selecțiilor

corespunzătoare soluțiilor problemei considerate este o multime retracta a spațiul funcțiilor

integrabile pe un interval nelimitat Un rezultat similar este prevăzut pentru o clasă de incluziuni

diferențiale de ordinul al doilea

Icircn lucrarea [172013] ldquoOn the solutions for a class of nonlinear differential inclusionsrdquo se

consideră o incluziune diferențială neliniară și se demonstrează că multimea accesibilă unei

anumite incluziuni variațtionale este un con derivat icircn sensul Hestenes fata de mulțimea

accesibilă corespunzatoare incluziunii diferențiale inițiale Acest rezultat permite să se obțină o

condiție sufficientă de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

Icircn lucrarea [182013][112014] ldquoOn the existence of solutions for a nonlinear differential

inclusionrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferentială neliniară icircn spații

Banach separabile și nonseparabile care satisfac condiții de tip Filippov și se obțin mai multe

rezultate de existență

Icircn lucrarea [192013] ldquoOn controllability for a nonlinear differential inclusionrdquo se consideră o

includere diferențială neliniară și se obțin condiții suffciente pentru o controlabilitate h-locală

de-a lungul unei traiectorii de referință Pentru a obține acest rezultat se folosesc linearizari

convexe ale incluziunii diferentiale neliniare Mai precis se arată că incluziunea diferențială

neliniară este h-local controlabilă icircn jurul unei soluții z dacă o anumită incluziune liniarizată este

λ-local controlabilă icircn jurul soluției nule pentru fiecare λ δh(z(T)) icircn care δh denotă Jacobianul

generalizat Clarke al functiei Lipschitz locale h

28

Lucrarea [52014] ldquoOn a fractional integro-differential inclusionrdquo analizeaza o problema Cauchy

pentru o incluziune integro-diferențială de ordin α (1 2] care implică o hartă cu valori multimi

nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De asemenea se

demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei considerate este o

retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Icircn lucrarea [102014] ldquoOn the existence of solutions for a Fredholm-type integral inclusionrdquo se

considera o incluziune integrala de tipul Fredholm si se obtin mai multe rezultate de existenta

prin utilizarea unor teoreme de punct fix adecvate

Icircn lucrarea [92014] ldquoOn controllability for Sturm-Liouville type differential inclusionsrdquo se

considera o incluziune diferentiala de ordinul doi si se obtin conditii suficiente pentru o

controlabilitate h-locala de-a lungul traiectoriei de referinta

Icircn articolul [202014] ldquoSome topological properties of the solution set of a fractional integro-

differential inclusionrdquose studiaza incluziuni fractionale integro-diferentiale de

forma unde

este o derivata fractionala de tip Caputo este o hartă ldquoset-valuedrdquo si

este un operator neliniar integral Volterra

cu o functie data Se demonstreaza conexiunea prin arce a

multimii solutiilor cind harta set-value este Lipschitz icircn a doua si a treia variabila Mai mult icircn

asemenea conditii se stabileste o proprietate topologica mai generala asupra multimii de solutii

Icircn lucrarea [182014][142015] ldquoNoncontrollability for the Colemann-Gurtin model in several

dimensionsrdquo se demonstreaza ca pentru orice nucleu neted modelul corespunzator Colemann-

Gurtin icircn mai multe dimensiuni spatiale nu poate fi controlat la 0

Articolul [12015] ldquoFilippov Lemma for A Class of Hadamard-Type Fractional Differential

Inclusionsldquo studiază o clasă de incluziuni fracţionale integro-diferenţiale cu condiţii pe frontieră

integrale şi stabileşte un rezultat de existenţă icircn cazul unei hărţi cu valori mulţimi convexe

Icircn lucrarea [22015] Continuous Selections of Solution Sets of Fractional Integro-Differential

Inclusions autorul folosind rezultatele Bressan-Colombo cu privire la existenţa unor selecţii

continue de multifunctii semicontinue inferior cu valori decompozabile demonstrează o versiune

continuă a teoremei Filippov pentru o incluziune integro-diferenţial fracţională care implică

derivată fracţională a lui Caputo Acest rezultat permite obţinerea unei selecţii continue a soluţiei

mulţime a problemei icircn cauză

Icircn articolul [32015] ldquoOn the Solutions of Some Semilinear IntegrondashDifferential Inclusionsrdquo

autorul consideră problemele Cauchy asociate incluziunilor integro-diferenţiale de ordinul icircntacirci

şi doi semiliniare icircn spaţii Banach separabile şi stabileşte cicircteva rezultate de existenţa Filippov

Scopul posterului [222015] ldquoControllability for the vibrating string equation with Neumann

boundary conditionsrdquo este studiul controlabilităţii pentru o problema mixtă Neumann pentru

coardă vibranta şi articolul [162015] ldquoControllability for the Mixed Neumann Problem for the

Vibrating String Regularity Resultsrdquo prezintă două rezultate de regularitate care sunt importante

icircn studiul controlabilităţii acestei probleme Neumann pentru coarda vibrantă

29

Icircn articolul ldquoOn the existence of solutions for a nonconvex hyperbolic differential inclusion of

third orderrdquo ([42016]) sunt stabilite cicircteva teoreme de existența de tip Filippov pentru soluțiile

la o problemă Darboux asociată cu o incluziune diferențială hiperbolică de ordinul trei

Ecuațiile diferențiale cu maximum s-au dovedit a fi instrumente puternice icircn modelarea multor

probleme fizice sisteme cu reglare automată probleme din teoria controlului care corespund

unei deviații maximale a cantitătii reglate etc

Icircn lucrarea Existence results for differential inclusions with maxima ([142016]) se studiază o

problemă la limită asociată unei incluziunei diferentiale de ordinul doi cu maximum Mai multe

rezultate ale existenței sunt obținute prin utilizarea unor teoreme adecvate de punct fix atunci

cacircnd partea dreaptă are valori convexe sau non convexe

7 Studiul unor modele matematice noi Contributii in domeniul sintezei controlului

optimal

Lucrarea [72012] ldquoAnalysis of the dynamics of a delay system modeling a longitudinal flightrdquo

se concentreaza pe studiul oscilatiilor induse de pilot (PIO) intr-un zbor longitudinal Fenomenul

PIO este rezultatul interactiunii dintre miscarea avionului si pilot PIO sunt deseori prezente icircn

conditiile finalului de zbor Utilizand teoria calitativa a ecuatiilor diferentiale cu intarziere este

considerat un model conventional cu intarziere icircn timp si este analizata stabilitatea punctului de

echilibru Se arata ca apare un ciclu limita printr-o bifurcatie Hopf

Un lucrarea [32013] ldquoNew stabilization and tracking control laws for electrohydraulic

servomechanismsrdquo sunt prezentate unele legi de control neliniare pentru un model matematic de

ordinul cinci reprezentativ pentru un servomecanism electrohidraulic (EHS) Intrinsec modelul

matematic EHS are mai multe neajunsuri caz critic pentru stabilitate ldquorelative degree defectrdquo și

comutație (ldquoswitchingrdquo) de tip neliniaritate neneteda Icircn primul racircnd sinteza controlului este

abordată icircn cadrul așa numitei forme canonice Malkin pentru un caz critic icircn teoria stabilitătii

din perspectivă celor două paradigme că problemă de reglare sau de stabilizare și că problemă

de urmărire Icircn prima parte a lucrării problemă de stabilizare este rezolvată și o lege de control

de stabilizare de tip geometric este proiectată și apoi ilustrată prin simulări numerice Icircn

continuare soluția controlului de stabilizare este extinsă că și control geometric pentru problemă

de urmărire la un EHS dar avacircnd icircn vedere dificultatea extremă a problemei soluția propusă

functionează doar că o ipoteză bine confirmată de simulări numerice Icircn acest context a fost

stabilită importantă răspunsului dinamic al servovalvei electrohidraulice definită Icircn timp

constant pentru a asigură o robustețe parametrică rezonabilă a legii de control Icircn afară de

abordarea de control geometric problemă de urmărire la un EHS a fost rezolvată prin utilizarea

sintezei ldquobackstepping ldquo de asemenea validată prin simulări numerice

Icircn lucrarea [42013] ldquoNew Results on the Problem of the Stabilization of Equilibria for Models of

Electrohydraulic Servoactuatorsrdquo sinteza de control pentru servomecanisme electrohidraulice

(EHSA) este realizată folosind elemente de teoria controlului geometric Bazata pe o teoremă de

tip Malkin pentru sisteme cu comutare de ecuații diferențiale ordinare existența feedback-ul de

stabilizare a controlului este demonstrata icircn cazul specific al EHSAs atunci cacircnd gradul relativ

30

al sistemului de control neliniar este cu o unitate mai mic decacirct ordinul a sistemului

Demonstratia are la baza transformările de coordonate care aduc sistemul la o formă canonică

Lucrarea [202013] ldquoNicholsonrsquos blowflies equation and a delay independent Aizerman

problemrdquo se ocupa de ecuația Nicholson care descrie dinamica populației interesanta deoarece

acesta este un exemplu simplu de ecuații cu icircntacircrziere icircn care icircntacircrzierea apare icircn mod natural icircn

model ca o consecință a fenomenului (aici biologic) Rezultatul principal al lucrării este

răspunsul pozitiv la conjectura asociată Aizerman independenta de icircntacircrziere

Icircn lucrarea [212013] ldquoStability and Control of Systems with Propagation Phenomenardquo se

analizeaza controlul sistemelor cu parametrii distribuiti icircn dimensiune unu Modelul matematic

este dat de probleme inițiale mixte la limita pentru ecuații hiperbolice cu derivate parțiale icircn două

dimensiuni Controlul este efectuat lafrontieră fiind descris de ecuații diferențial ordinare pentru

dinamicacomenzilor Două sunt problemele standard pentru astfel de sisteme icircn special icircn cazul

neliniar problema este bine pusă icircn sensul lui Hadamard (existenta unicitate si dependenta

continuă de date ) și stabilitatea starilor de echilibru - o proprietate orientata pe control Icircn timp

ce sinteza feedbackului de control poate fi realizata la nivel formal validarea modelului rezultat

cu buclă icircnchisă precum și stabilitate lui trebuie să fie analizate cu rigoarea matematică

necesara ceruta de teoria ecuatiilor cu derivate partiale Se arată cum abordări diferite cunoscute

din fundamentele ecuatiilor cu derivate partiale pot fi folosite pentru a obține proprietățile

necesare

Lucrarea Feedback control for the nuclear reactors ([52016]) consideră modelul standard de

reactor nuclear cu dinamica zonei active pointwise impreună cu dinamica circuitelor exterioare

ale reactorului icircn versiunea linearizata Sunt prezentate cacircteva funcții Lyapunov și teoremele de

stabilitate corespunzătoare Aceste funcții Lyapunov pot fi utilizate icircn sintetiza controlerelor de

feedback pentru alimentarea reactorului Două cazuri-funcția Lyapunov de control și controlul icircn

modul de alunecare-sunt luate icircn considerare Se arată că aceleași funcții Lyapunov utilizate icircn

sinteză pot fi utilizate pentru a obține stabilitatea icircn buclă inchisă reactor-controler

Metoda de integrare de-a lungul caracteristicilor s-a dovedit a fi destul de fructuoasă pentru

analiza calitativă a sistemelor fizice și inginerești descrise de clase mari de ecuatii cu derivate

partiale de tip hiperbolic icircn planul (timp și o dimensiune spațială) cu caracteristici reale

Icircn lucrarea On functional differential equations associated to controlled structures with

propagation [62016] este prezentată o trecere icircn revistă a acestor modele conform abordării

menționate mai sus Mentionam modelele care descriu fenomene de transport (de exemplu

reactoare cu combustibil nuclear și reactoarele tubulare ale biotehnologiei) și a fenomenelor de

propagare (de exemplu linii electrice de transmisie cum ar fi waveguides sau apa abur și

conducte de gaz) Icircn primul caz (fenomene de transport) există o singură undă inainte

(progresivă) datorită faptului că există o singură familie de caracteristici care sunt icircn creștere Icircn

al doilea caz (icircnmulțire) trebuie combinate ambele unde icircnainte (progresive) și icircnapoi

(reflectate) Icircn cazul neliniar sistemele cu legi de conservare aparțin ambelor categorii Integrarea

de-a lungul caracteristicilor permite asocierea unor sisteme de ecuații (diferențiale) funcționale

corespondența dintre soluțiile cele două obiecte matematice este injectiva (problema valorii

limită pentru ecuațiile diferențiale parțiale și ecuațiile funcționale) Icircn acest fel soluțiile clasice

continue și discontinue pot fi analizate din punct de vedere al condiţiilor de problemă corect pusă

icircn sens Hadamard existența unor mulţimi invariante și stabilitateDiferitele ecuații funcționale

31

astfel introduse sunt obiecte matematice interesante ele icircnsele cum ar fi ecuațiile neutre

diferențiale funcționale care apar icircn propagarea undelor

Lucrarea ldquoStability analysis for a delay differential equations model of a hydraulic turbine speed

governorldquo ([172016]) icircși propune să modeleze comportamentul dinamic al unui regulator de

viteză pentru o turbină hidraulică cu ajutorul unui model matematic asociat Modelul matematic

neliniar nou introdus este format dintr-un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere (DDE) și va

fi comparat cu unele deja existente care utilizează ecuații diferențiale ordinare (ODE) Un nou tip

de neliniaritate este introdus prin icircntacircrzierea icircn timp Icircntacircrzierile pot caracteriza diferite condiții

de funcționare ale regulatorului de viteză De exemplu se poate icircntacircmpla ca deplasarea suveică a

amplificatorului hidraulic să fie blocată datorită impurităților de ulei din sistemul de alimentare

cu ulei și astfel amplificatorul hidraulic are o icircntacircrziere de timp Este realizata analiza stabilităţii

echilibrelor modelului pentru sistemul de control hidraulic Simulările numerice sunt prezentate

pentru a ilustra caracteristicile noului model icircn comparație cu cel clasic

8 Alte modele biologice

Icircn lucrarea [112015] Mathematical model describing the thyroids-pituitary axis with

distributed time delays icircn hormone transportation se prezintă un model matematic care descrie

axa hipotalamus-hipofiză-tiroidă icircn boală autoimună tiroiditei (Hashimoto) Deoarece există o

separare spaţială icircntre tiroidă şi hipofiză icircn corp este nevoie de timp pentru transportul de

tiotropina şi tiroxină icircntre aceste glande Astfel icircn model icircntacircrzierile de timp distribuite sunt

considerate ca fiind atacirct nuclee slabe cacirct şi Dirac Modelul cu icircntacircrziere este analizat icircn ceea ce

priveşte comportamentul de stabilitate şi apariţia bifurcaţiilor Ultima parte conţine unele

simulări numerice pentru a ilustra eficacitatea rezultatelor şi concluziilor autorilor

Icircn prezentarea [212015] Hopf bifurcation analysis for the model of the hypothalamic-pituitary-

adrenal axis with distributed time delay autorii analizează modelul matematic al axei

hipotalamus-hipofiză-glanda suprarenală Deoarece există o separare spaţială icircntre creier unde

sunt situate hipotalamusului şi hipofiza şi rinichi unde sunt situate glandele suprarenale este

nevoie de timp pentru transportul de hormoni icircntre glande Astfel icircntacircrzierile de timp distribuite

sunt considerate icircn model ca nuclee slabe şi Dirac Modelul descris de un sistem de ecuații

diferențiale neliniar cu icircntacircrziere distribuită este analizat icircn ceea ce priveşte comportamentul la

stabilitate şi bifurcare Mai mult decacirct atacirct este simulat şi comportamentul modelului cu ecuații

diferențiale fracţionale

Icircn lucrarea ldquoStability of a systemic degeneration model in schizophrenia with memoryrdquo

([132016]) este analizat un model matematic de degenerare sistemică icircn schizofrenie icircn cazul icircn

care se introduce intacircrzierea icircn timp distribuită Se consideră ambele tipuri de nuclee slab și

Dirac Modelul descris de un sistem differential neliniar este analizat icircn ceea ce privește

comportamentul de stabilitate și bifurcațiile Ultima parte conține unele simulări numerice

pentru a ilustra calitatea rezultatelor Mai mult comportamentul modelului fracțional este

evaluat

Lucrarea ldquoThe stability analysis of a hypothalamic pituitary adrenal axis model with inclusion of

the glucocorticoid receptor and memoryrdquo ([182016]) analizează un model al axului hipotalamo-

hipofizo-suprarenalian (HPA) care include receptorul glucocorticoid icircn glanda pituitară Din

32

cauza separării spațiale dintre hipotalamus glandă pituitară și glandele suprarenalese icircntroduc

icircntacircrzieri distribuite Existența punctului de echilibru pozitiv este dovedită și este realizată o

analiză de stabilitate locală cu mai multe tipuri de nuclee de icircntacircrziere De asemenea modelul

fracțional este luată icircn considerare Ultima parte conține unele simulări numerice pentru a ilustra

eficacitatea descoperirile noastre teoretice

6 Seminarul interdisciplinar de modelare matematica și biologie moleculara icircn domeniul

leucemiilor

Icircn cadrul proiectului s-a desfăşurat un seminar ştiinţific de cercetare icircn cadrul căruia membrii

echipei de cercetare au prezentat rezultatele cercetărilor proprii şi rezultate recente din literatura

de specialitate legate de tematica proiectului urmărindu-se şi crearea unei echipe

interdisciplinare care să permită realizarea obiectivelor proiectului Seminarul interdisciplinar de

modelare matematică şi biologie moleculară icircn domeniul leucemiilor s-a desfăşurat pe toată

durata proiectului la Institutul Clinic Fundeni Departamentul de Hematologie şi Transplant

Medular si la Politehnica Bucuresti Icircn cadrul seminarului icircn perioada octombrie 2011-octombrie

2016 au fost abordate următoarele tematici (lista detaliată a prezentărilor se află icircn Anexa 2)

Aspecte biologice și medicale Celulă stemndashconcept general Celulă stem hematopoietica

Hematopoieză normală Hematopoieză leucemica Leucemia Mieloida Cronică ndash model de

studiu Diviziunea asimetrică Un model recent de hematopoieză Acțiunea sistemului

imunitar suport biologic Principiile biologice ale acțiunii sistemului imunitar Mecanismele

interacțiunii dintre sistemul imunitar și celule leucemice Mecanismele interacțiunii dintre

sistemul imunitar și celulele leucemice Influența tratamentului inclusiv asupra sistemului

imunitar

Aspecte legate de modelarea matematică Ecuații diferențiale cu icircntacircrziere și modelarea

matematică a procesului de hematopoieză Modelarea tratamentului icircn LMC Tratamentului

leucemiilor și modelarea rezistenței Legea Goldie-Coldman Farmacokineza icircn

administrarea Imatinib Un model de tratament cu control optimal Modelarea matematică a

celulelor T icircn leucemii Model cu feedback pentru interacția sistem imunitar ndash leucemii

Modele ale competiției dintre specii Un model matematic al competiției pentru spațiu

dintre celulele sănătoase și cele bolnave icircn compartimentul celulelor stem Valorile

parametrilor pentru un model care ia icircn considerare acțiunea sistemului imunitar icircn

leucemii Rolul anumitor parametri ai modelelor de dinamică celulară pentru existența unor

bifurcații și stabilitatea ciclurilor limită Algoritmi și metode numerice pentru studiul

stabilitătii echilibrelor icircn sistemele cu icircnticircrzieri multipleModele noi care integrează acțiunea

sistemului imunitar icircn leucemii competiția dintre celule sănătoase și cele bolnave (stem și

mature) și influența tratamentului Rolul anumitor parametri icircn stabilitatea echilibrelor

sistemelor dezvoltate

Datele experimentale disponibile Corelarea datelor de expresie a genei BCR-ABL cu tabloul

clinic al pacienților Rezultate ale tratamentului leucemiilor și modelarea rezistenței la

tratament Actualizarea bazei de date CML cu date clinice și determinări ale expresiei

genice a BCR-ABL cu evoluția pacienților icircn anul 2015 Procesarea datelor din bază de date

pentru estimarea parametrilor modelelor Studiul comparativ al expresiei genice icircn leucemii

33

și hematopoieză normală Evaluarea și interpretarea datelor de expresie genica și observații

Procesarea datelor din baza de date CML și interpretarea rezultatelor

6 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie d baza de

date icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei

cronice sau acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări

genomice

Baza de date pentru LMC (Leucemie Mieloidă Cronică) de la Departamentul de Hematologie şi

Transplant Medular Institutul Clinic Fundeni conţine peste 1580 de probe (măsurători ale

nivelului de expresie al BCR-ABL şi date clinice) de la pacienţi trataţi icircn perioada 2007-2015

Mai jos sunt cacircteva statistici despre evoluţia şi structura informaţiilor conţinute icircn această baza

de date

bull 828 (2013) -gt 1580 de probe

bull 141 (2013) -gt 314 pacienți monitorizați de diagnostic

bull 413 (2013) -gt 675 pacienți cu cel puțin o proba

bull 60 (2013) -gt 148 de pacienți cu cel puțIcircn trei probe

bull 39 (2013) -gt 109 pacienți cu cel puțin patru probe

bull 27 (2013) -gt 87 de pacienti cu cel puțin cinci probe

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib 218

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib (concentrație constantă) 136

bull Numărul de pacienți tratați cu același medicament și aceeași concentrație 176

bull Numarul de pacienti la care s-a schimbat medicamentul și sau de concentrare 499

Datele din această baza de date vor fi folosite pentru a calibra parametrii modelelor matematice

dezvoltate Pentru a atinge acest obiectiv am selectat 52 de pacienţi care au fost urmăriţi de la

diagnostic fără transplant şi care au icircnregistrate cel puţin patru probe Caracteristicile acestor

pacienţi sunt prezentate icircn tabelele 1 şi 2 şi icircn figurile 9 si 10

Tabela 1 Caracteristicile celor 52 pacienţi selectaţi

Parameter Value

Number of selected patiens 52

Median age (range) 45(14-71)

Median WBC x 10^9L (range) 2211(286-53900)

Median platelets x 10^9L (range) 30139(3800-

350000) Median BCR_ABLABL (range) 472(000-10000)

Median hemoglobIcircn gdL (range) 1254(720-1690)

Number of patients () with

mutations

11(2115)

Number of patients () with b2a2

transcript

21(4038)

Number of patients () with b3a2

transcript

28(5385)

Number of patients () with b2a2 amp

b3b2 transcript

2(385)

34

Tabela 2 Structura grupului de pacienţi selectaţi după Răspunsul Molecular Major la

tratament (Major Molecular Response - Ratio of BCR-ABL to ABLlt=01)

Parameter Value

MMR lt 6

(months)

MMR gt 6

and lt 12

(months)

MMRgt12

(months)

Number of

selected patients 52 16 15 16

Median age

(range) 45(14-71) 43(22-71) 44(14-66) 47(25-67)

Median WBC x

10^9L (range)

2211(286-

53900) 17(3-151) 24(3-250) 20(3-275)

Median platelets

x 10^9L (range)

30139(3800-

350000)

47872(15900-

350000)

21204(3800-

83700)

24311(4700-

173300)

Median

BCR_ABLABL

(range)

472(000-

10000) 4(0-70) 5(0-61) 4(0-100)

Median

hemoglobin gdL

(range)

1254(720-

1690) 13(10-17) 12(8-15) 12(9-15)

Median

hematocrit

(range)

3724(2190-

4790) 39(31-48) 36(26-44) 36(27-45)

Number of

patients () with

utations

11(2115) 3(577) 2(385) 6(1154)

Number of

patients () with

b2a2 transcript

21(4038) 7(1346) 6(1154) 7(1346)

Number of

patients () with

b3a2 transcript

28(5385) 8(1538) 8(1538) 9(1731)

35

Figure 9 Răspunsul Molecular Major pentru cei 52 de pacienţi selectaţi

Figura 10 Un exemplu de evoluție a numărului de leucocite și a BCR-ABL pentru un pacient cu

MMR icircnainte de 6 luni

Au fost făcute icircncercări pentru a valida modelele şi pentru estimarea parametrilor folosind datele

experimentale Rezolvarea acestei probleme este dificilă deoarece există o serie de aspecte cum

ar fi

bull Datele experimentale disponibile sunt extrem de rare (măsurătorile sunt la mai mult de 3

luni şi simulările de modele sunt la nivel de zi)

bull Nu există măsurători icircn baza de date pentru numărul de celule stem

bull Nu sunt măsurate populaţiile de celulele canceroase pentru determinarea lor indirectă se

poate folosi procentul BCR-ABLABL care este măsurat

36

Datele disponibile icircn baza de date LMC care pot fi utilizate pentru a estima parametrii modelul

nostru sunt

bull BCR-ABL ABL ()

bull Numărul total de leucocite din sacircnge

Rezultatele preliminare sunt icircncurajatoare şi ne-am propus icircn viitor aplicarea unor metode

numerice pentru potrivirea parametrilor cei mai semnificativi ai modelului cu datele observate

7 Creşterea competenţei profesionale a tinerilor cercetători

Participarea la Scoala de vara a doctorandei Sorina Ghica cu tema ldquoModeacutelisation en

dynamique des populations et Eacutevolution organizata de CMAP Eacutecole Polytechnique INRIA

Lyon Scoala de vara s-a desfasurat la Londe les Maures Franta icircn perioada 6-14 Septembre

2012 si s-a adresat tinerilor cercetatori interesati de modelarea matematica modele deterministe

si probabiliste

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la modulul Modeling and estimation for

control din cadrul International Graduate School on Control 2013 Modulul a fost organizat de

European Embedded Control Institute la Universitatea din LrsquoAquila Italia și a fost susținut de

prof Emmanuel Witrant de la Universitatea rdquoJoseph Fourierrdquo GIPSA-lab Grenoble France

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta la National Genetics Reference Laboratory-

Wessex Salsbury Anglia privind noi teste genetice si diagnosticarea leucemiilor

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la un stagiu de cercetare la Politehnica din

Torino Torino Italia icircn perioada 04-13092014

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta privind noi teste genetice si diagnosticarea

leucemiilor Imperial College London Laboratorul de Biologie Moleculara icircn perioada

25092014-04102014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un stagiu de cercetare stiintifica icircn domeniul

metodelor numerice pentru sisteme de ecuații diferențiale cu intirziere Universitatea Claude

Bernard Lyon icircn perioada 2408-24092014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un curs de specializare icircn ecuații diferențiale cu

intirziere - Graduate Course in Delay Differential Equations Unversity of Vaxjo Vaxjo Suedia

icircn perioada 05-12102014

Alexandru Negrescu şi-a susţinut teza de doctorat Controllability study for heat memory type

equations icircn septembrie 2015

Doctoranda Irina Badralexi a participat la seminarul Dynamics of Multi-Level Systems ţinut la

Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems Dresda Germania icircn perioada

31052015-18062015 şi la colocviul THE FIRST ROMANIAN - TURKISH MATHEMATICS

COLLOQUIUM ţinut la Universitatea Ovidius Constanţa icircn perioada 14-18102015

Irina Badralexi şi-a susţinut teza de doctorat OSCILLATORY SOLUTIONS FOR DELAY

DIFFERENTIAL EQUATIONS WITH APPLICATIONS IcircN BIOLOGY (SOLUŢII

37

OSCILATORII PENTRU ECUAŢII DIFERENŢIALE CU IcircNTAcircRZIERE CU APLICAŢII IcircN

BIOLOGIE) icircn 15 septembrie 2016

Tinerii cercetători doctoranzi au participat la o serie de conferințe științifice sustinuți financiar

din fondurile proiectului după cum urmează

Sorina Ghica SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

Irina Badralexi CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi RomaniaXIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques

Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi Romania EMERGING TRENDS IN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

AlexandruNegrescu CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest RomaniaThe Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi Romania

Ana-Maria BordeiMathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA

2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

16

de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri icircntr-o abordare de tip Mackey modificată cu luarea icircn

considerare a diviziunii asimetrice şi a a funcţiilor de feedback pentru acţiunea sistemului

imunitar Această cercetare este axată pe analiză stabilităţii liniare a unor puncte de echilibru

Deoarece ecuaţiile caracteristice pentru anumite puncte de echilibru sunt foarte complexe este

cercetată existenţa unei funcţionale Lyapunov-Krasovskii De asemenea este introdus

tratamentul cu Imatinib icircn model şi sunt investigate noi proprietăţi de stabilitate

Icircn lucrarea ldquoStability analysis of some equilibria in a time-delay model for cell dynamics icircn

leukemia including the action of the immune systemrdquo ([22016]) se analizează stabilitatea unui

sistem complex nelinear cu 5 ecuații cu multiple icircnticircrzieri destinat modelării evoluției

populațiilor de celule icircn leucemie Modelul include acțiunea sistemului imunitar De asemenea

este luată icircn considerare competiția pentru spațiu icircntre populațiile de celule sănătoase și bolnave

Sunt considerate toate tipurile de diviziune celulară ale celulelor stem diviziunea asimetrică

autoreinoirea si diferențierea Rezultatele numerice și simulările sunt discutate icircn relație cu

implicațiile clinice ale modelului propus

Icircn articolul ldquoStability analysis of some equilibria in a time-delay model for competition of

leukemia and healthy cells in CMLrdquo ([32016]) sunt analizate proprietățile de stabilitatea ale

unor echilibre pentru un sistem neliniar complex ce descrie un model matematic pentru evoluția

populațiilor de celule icircn Leucemia Mieloidă Cronică Sunt luate icircn considerare mai multe tipuri

de diviziune ale celulelor stem precum și competiția icircntre celulele sănătoase și cele bolnave icircn

boală leucemica Rezultatele numerice obținute sunt interpretate din punct de vedere clinic

Icircn lucrarea ldquoA comparison between the stability properties in a DDEs model for leukemia and in

the modified fractional counterpartlrdquo ([92016][202016]) sunt investigate proprietățile dinamice

ale unui model de ecuații diferențiale cu icircnticircrziere pentru leucemie și aceste proprietăți sunt

comparate cu cele ale unui model echivalent descris cu ecuații fracționare de ordinul unu icircn care

se utilizează derivată Caputo Icircn articol este prezentată o analiză detaliată a stabilității punctelor

de echilibru și sunt discutate diferențele dintre cele două tipuri de abordări Simulări numerice

ilustrează rezultatele teoretice obținute

Icircn lucrarea ldquoA complex model for cell evolution in CML incorporating treatment and the action

of the immune systemrdquo ([112016]) este utilizat un model cu ecuații diferențiale cu icircnticircrzieri care

descrie evoluția populațiilor de celule sănătoase și bolnave icircn Leucemia Mieloida Cronică

Acțiunea sistemului imunitar este inclusă icircn model Două tipuri de celule sănătoase și respectiv

bolnave sunt luate icircn considerare stem-like și mature Efectele tratamentului sunt prezente prin

intermediul unor funcții ce depind de concentrația medicamentului icircn compartimentul plasmatic

și icircn alte țesuturi Ecuațiile ce descriu farmacokineza medicamentului sunt incorporate icircn model

Icircn prezentarea ldquoA complex model for cell evolution in hematological diseases incorporating

treatment competition and the action of the immune systemrdquo ([212016]) un model cu ecuații

diferențiale cu icircntacircrziere este utilizat pentru evoluția celulelor sănătoase și leucemice sub

acțiunea sistemului imunitar Două tipuri de celule sănătoase și leucemice stem-ca și mature

sunt luate icircn considerare icircn competiție Efectele tratamentului sunt prezente prin funcții care

depind de concentrația medicamentului icircn compartimentul plasmatic și icircn alte țesuturi

Echilibrele sistemului sunt determinate și stabilitatea lor este investigată

Pentru toate aceste tipuri de modele s-a făcut atacirct o analiză calitativă a stabilității echilibrelor

(vezi exemplul din figura 7 asupra analizei stabilității) a condițiilor de apariție a unor soluții

17

periodice sau a ciclurilor limită datorită bifurcațiilor Hopf A fost evidențiat rolul anumitor

parametri ai modelului de dinamică celulară icircn existența bifurcației Hopf și icircn stabilitatea

ciclurilor limită Icircn studiul existenței soluțiilor periodice pentru modelele construite s-a luat icircn

considerare inclusiv influența tratamentului Punerea icircn evidența a comportamentului oscilatoriu

poate fi importantă icircn alegerea unui tratament adecvat evoluției specifice a bolii Simulări

numerice au pus icircn evidența comportamentul modelelor pentru diverse configurații de parametri

Figura 7 Influența modificării unui parametru (rata de proliferarea celulelor leucemice)

asupra hărților de stabilitate

18

2 Controlul optimal al tratamentului cu luarea icircn considerare a tratamentului și a

competiţiei dintre celule sănătoase și bolnave și a influenţei raspunsului sistemului

imunitar

Influenţa tratamentului icircn modelele matematice pentru leucemie a fost tratată şi ca problemă de

control optimal (vezi figura 8 pentru un exemplu) Abordarea se bazează pe principiul maximului

al lui Pontriaghin pentru sistemele de icircntacircrziere Funcţionala cost a fost concepută pentru a

minimiza atacirct numărul de celule bolnave cacirct şi cantitatea de medicament care va fi administrată

(pentru minimizarea toxicitătii administrării de medicament) Principala dificultate este legată de

faptul că avem modele care se bazează pe ecuații diferențiale cu icircntacircrziere Pentru simulări şi

calcule numerice este folosită o schemă de discretizare

Figura 8 Modelul cu răspuns simplu al sistemului imunitar (cinci ecuaţii diferenţiale) Influenţa

tratamentului optim pentru două cazuri diferite de manifestare a bolii

Icircn prezentarea [162012] ldquoOptimal control of drug administration in a specific leukemia modelrdquo

se folosește un model de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre o

populație de celule leucemice de tip stem și o populație de celule leucemice mature fără

proprietăti de auto-reicircnnoire icircn care se introduce tratamentul Folosim teoria controlului optimal

pentru a defini pentru acest sistem o problemă de control optimal al administrării

medicamentului și icircn acest context definim o funcție obiectiv care să permită reducerea la minim

a agentului terapeutic Funcția obiectiv este o combinație de maximizarea beneficiului (prin

minimizarea masei tumorale de celule) cu minimizarea efectelor secundare ale medicamentului

și a costurilor Pentru a rezolvă problema controlului optimal pentru un sistem de ecuații

diferențiale cu icircnticircrzieri aplicăm o schemă de discretizare Rezultatele simulărilor numerice pun

icircn evidența strategia optimă de terapie și evoluția populației celulelor bolnave sub influența unui

tratament optimal

Lucrarea [22013] ldquoOptimal control analysis of a leukemia modelrdquo se concentreaza pe studiul

unui model mathematic ce implica terapie medicamentoasa pentru Leucemia Cronica Mieloida

(CML) Dinamica bolii este descrisa prin intermediul a doua ecuații diferențiale cu intarziere ce

descriu interacțiunea dintre o populatie de celule CML de tip stem si o alta populatie mai matura

diferentiata fara capacitatea de auto-reinnoire Se considera o terapie cu tinta moleculara ca de

19

exemplu imatinib Obiectivul este reprezentat de minimizarea masei tumorale si a toxicitatii

medicamentului Controlul optimal se obtine prin intermediul unei scheme de discretizare iar

rezultatele sunt exemplificate prin intermediul simularilor numerice

Articolul [172012] [12016] Optimal control analysis of a leukemia model under imatinib

treatment este dedicat studiului unui model matematic de tratament medicamentos pentru

leucemia mieloida cronică (LMC) Dinamica bolii este descrisă de două ecuații diferențiale cu

icircntacircrzieri care descriu interacțiunea dintre o populaţie-stem de celule LMC şi una mai matură

diferenţiată fără proprietăţi de auto-reicircnnoire Icircn articol este luată icircn considerare o terapie ţintită

la nivel molecular cum ar fi Imatinib Obiectivul este de a minimiza dimensiunea masei

celulelor tumorale minimizacircnd icircn acelaşi timp cantitatea de medicament (astfel minimizacircnd atacirct

efectele adverse ale medicamentului cacirct şi costurile) Controlul optimal este determinat cu

ajutorul unei scheme de discretizare aplicată sistemului de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri

Rezultatele sunt ilustrate de simulări numerice

Icircn lucrarea [162013][232015] ldquoA Control Delay Differential Equations Model of Evolution of

Normal and Leukemic Cell Populations Under Treatmentrdquo dinamica şi evoluţia unui tip de

leucemie este determinată de interacţiunile dintre populaţiile de celule normale şi leucemice icircn

fiecare faza de dezvoltare a celulelor hematopoietice Pentru ambele tipuri de populaţii de celule

două subpopulaţii sunt considerate şi anume populația de celule stem (cu capacitate nelimitată

de auto-reicircnnoire) şi o populaţie mai matură diferenţiată care posedă doar capacitatea de

reproducere limitată Mai mult decacirct atacirct se presupune că mecanismele homeostatice susţin

populaţia de celule stem hematopoietice la un nivel constant Diferitele efecte ale tratamentului

sunt incluse icircn model ca funcţii de timp şi o funcţională cost care depinde de aceste efecte este

considerată Controlul optimal se obtine după aplicarea unei scheme de discretizare Icircn finalul

lucrării sunt prezentate rezultatele numerice şi interpretarea lor medicală

Lucrarea [172015] A complex mathematical model of competition icircn leukemia with immune

response - an optimal control approach investighează o problema de control optimal asociată

unui sistem neliniar complex de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere multiplă care modelează

dezvoltarea populaţiilor de celule sănătoase şi leucemice icircn cazul leucemiei icircncorporacircnd totodată

influenţă specifică a sistemului imunitar Modelul ia icircn considerare mecanismul de concurenţă

pentru spaţiu icircntre celulele normale şi celulele leucemice icircn două faze de dezvoltare a celulelor

hematopoietice Problema de control constă icircn optimizarea efectul tratamentului asiguand icircn

acelaşi timp minimizarea efectelor adverse Icircn acest sens o este considerată o funcţie de timp ce

modelează tratamentul bolii permiţacircnd investigarea protocolului de tratament cel mai adecvat

pacientului Icircn scopul de a obţine strategia optimă se aplică o schemă de discretizare şi problema

de control optimal cu icircntacircrziere se transformă icircntr-o problema de programare neliniară de

dimensiuni mari Condiţiile de optimalitate necesare se stabilesc prin aplicarea principiului

minimului lui Pontryagin Cicircteva concluzii importante cu privire la caracterul strategiei optime

de tratament sunt menţionate

Icircn lucrarea [202015] Optimal control of Imatinib treatment icircn a competition model of Chronic

Myelogenous Leukemia with immune response se prezintă o strategie de control optimal pentru

un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri multiple aplicată la tratamentul Leucemiei Mieloide

Cronice Modelul matematic este reprezentat printr-un sistem neliniar de cinci ecuaţii care

descriu dinamică populaţiilor celulare icircn condiţii de concurenţă icircntre celulele normale şi celulele

leucemice (stem-like şi mature) Icircn model este inclus de asemenea efectul antileucemic exercitat

20

de sistemul imunitar prin intermediul celulelor T Efectul terapiei Imatinib este introdus sub

forma mai multor factori care controlează proliferarea celulară şi mortalitatea pentru populaţiile

de celule leucemie precum şi evoluţia populaţiei de celule ale sistemului imunitar Metoda de

control optimal este aplicată pentru a minimiza numărul de celulele leucemice minimizacircnd icircn

acelaşi timp cantitatea de medicament Pentru a obţine condiţii de optimalitate necesare icircn formă

impusă de principiul minimului al lui Pontryagin sunt aplicate metode de discretizare care

transformă problema de control pentru un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere icircntr-o

problema fără icircntacircrziere la care principiul minimului al lui Pontryagin este aplicabil Rezultatele

obţinute sunt ilustrate prin simulări numerice

3 Studiul existentei solutiilor periodice icircn modele cu tratament periodic si partial a celui

privind studiul ecuatiilor cu intarziere

Icircn studiul modelelor biologice apariția solutiilor periodice prezinta un interes deosebit

Icircn articolul [22012] bdquoPeriodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of Chronic

Myelogenous Leukemiardquo se studiază existența și stabilitatea soluțiilor periodice pentru un sistem

de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care prezintă două icircntacircrzieri și coeficienți periodici Acest

sistem modelează evoluția unei populații de celule stem hematopoietice și a unei populații de

neutrofile mature icircn leucemia cronică mieloida supusă unui tratament periodic ce acționează

asupra celulelor mature Existența unei funcții de ghidare conduce la demonstrarea existenței

unei soluții periodice strict pozitive că urmare a unei teoreme a lui Krasnoselskii Se analizează

stabilitatea acestei soluții

Lucrarea [52012] ldquoPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the treatment

of leukemiardquo introduce un model pentru evoluția unei populații de celule stem hematopoietice

ldquoshort-termrdquo și a unei populații de leucocite icircn leucemie după ce un tratament periodic este

introdus Modelarea se realizează cu ecuații diferențiale cu icircntacircrziere periodică și ia icircn

considerare diviziunea asimetrică Pentru a demnonstra existent soluțiilor periodice strict

pozitive se demonstrează existența unei funcții de ghidare ceea ce permite aplicarea unei teoreme

a lui Krasnoselskii De asemenea se analizează stabilitatea acestor soluții periodice

Icircn prezentarea [142013] ldquoPeriodic solutions for systems of delay differential equations modeling

leukemia under treatmentrdquo se prezintă rezultate cu privire la existența soluțiilor periodice pentru

modelele periodice neautonome care cuplează modelul de tip Mackey al leukopoiezei cu un

tratament periodic Se demonstrează că există o funcție de ghidare astfel icircncicirct sub o condiție

specifică o teoremă a lui Krasnoselskii poate fi aplicată Cacircnd un tratament cu doză constantă

este considerat soluțiile periodice pot apărea că urmare a existenței unui bifurcații Hopf a

echilibrelor Icircn acest caz este studiată stabilitatea ciclurilor limită folosind coeficientul

Lyapunov Simulări numerice ilustrează aceste cazuri

Icircn lucrarea ldquoPeriodic solutions in a model for CMLrdquo ([102016]) este investigată prezența

soluțiilor periodice icircntr-un model ce descrie dinamică populațiilor de celule sănătoase și bolnave

icircn Leucemia Mieloida Cronică Modelul include influența sistemului imunitar Principalele

mijloace folosite sunt demonstrarea existenței unei funcții de ghidare și utilizarea indexului

topologic icircn abordarea lui Krasnoselskii

21

Icircn articolul ldquoStability and oscillations in a CML modelrdquo ([162016]) este surprinsă evoluția icircn

concurentă a celulelor sănătoase și leucemice icircn leucemia mieloida cronică (LMC) luacircndu-se icircn

considerare răspunsul sistemului imunitar icircntr-un sistem de ecuații diferențiale de icircntacircrziere-icircntr-

o abordare de tip Mackey-Glass La icircnceput se studiază stabilitatea punctelor de echilibru ale

sistemului Sunt date condiții privind parametrii pentru stabilitatea locală Comportamentele

oscilatorii apar icircn mod natural icircn fenomenele biologice de aceea este investigată comportarea

periodică a soluțiilor și se obțin condițiile pentru ca să apară soluții periodice printr-o bifurcație

Hopf

Modelul matematic studiat icircn prezentarea ldquoPeriodic solutions in a DDE modelrdquo ([222016])

descrie o boala a singelui pe linia celulară mieloidă printr-un sistem de DDEs (ecuații

diferențiale de icircntacircrziere-) Este investigate existența unor soluții periodice de tip ciclu limită

pentru modelul studiat

4 Cercetări teoretice icircn domeniul ecuaţiilor cu icircntacircrziere de tip neutru Teoreme de tip

Malkin pentru pentru ecuații diferențiale funcţionale neutrale

Icircn lucrarea [182012] ldquoAround a theorem of IG Malkin in the theory of forced oscillationsrdquo se

consideră un sistem liniar cu coeficienți dependenți de timp )()( tfxtAx Dacă A(t) și f(t)

sunt periodice de perioadă T existența oscilațiilor T periodice este supusă alternativei Fredholm

Se cunoaște de asemenea discretizarea să Un rezultat asemănător are loc pentru ecuațiile

diferențiale cu argument deviat de tip icircntacircrziat și sub anumite restricții pentru cele de tip neutru

Icircn cazul aproape periodic rămacircne din alternativă Fredholm doar condiția necesară de

ldquoortogonalitaterdquo icircn toate cazurile menționate mai sus Condiția de suficientă este validă icircn cazul

special considerat de IG Malkin atunci cacircnd A(t) este T-periodică iar f(t) este aproape

periodică de formă N

k

titgetf k

1

)()( cu k numere reale pozitive si )(tg k T-periodice

Acest rezultat al lui Malkin are loc pentru sisteme discrete și ecuații diferențiale cu argument

deviat de tip icircntacircrziere Icircn această lucrare se discută cazul neutral și extensia posibilă la cazul icircn

care f(t) este reprezentată printr-o serie infinită

Lucrarea [132014] ldquoVariational models and associated equations with deviated arguments for

systems with propagationrdquo prezinta sisteme cu propagare care reprezintă descrierea matematică a

sistemelor fizice ca problema mixte pentru un sistem hiperbolic de ecuatii cu derivate partiale cu

doua dimensiuni (timp si spatiu) cu condiţii la frontiera de tip Neumann Icircn multe cazuri multe

dintre ele apartinind ingineriei mecanice si electrice aceste modele pot fi obtinute aplicand

principul variational al lui Hamilton Avantajul acestei deduceri este o structura ldquonaturalardquo a

modelului Pe de alta parte este cunoscut ca teoria de baza (existenta unicitate si dependenţa

continuă icircn sensul lui Hadamard) a soluţiilor clasice poate fi construită prin asocierea unor

ecuații diferențiale funcţionale Icircn articol sunt discutate acest tip de ecuaţii si sunt evidenţiate

proprietăţile lor permiţacircnd (nu icircn toate cazurile) construirea unei teorii a stabilitatii ldquoslaberdquo

bazate pe funcţionalele Liapunov (numai necrescatoare) si pe principiul invarianţei lui

Barbaşin-Krasovskii-LaSalle Aceasta teorie a stabilităţii ldquoslaberdquopoate fi vazută ca o extensie la

ecuaţiile cu derivate partiale a ideii lui NG Cetaev de a construi funcţii Liapunov pe baza

integralelor prime

22

Icircn capitolul de carte [212014] ldquoStability and Control of Systems with Propagationrdquo este

abordată o cale naturală de a introduce ecuațiile cu icircntacircrziere consideracircnd problemele cu condiții

la frontieră pentru ecuații cu derivate parțiale hiperbolice (PDE) cu două variabile Asemenea

probleme explică așa numitul fenomen de propagare care poate fi găsit icircn multe aplicații din

fizică și inginerie Asocierea unor ecuații funcționale (diferențialeintegrale) problemelor cu

condiții la frontieră menționate reprezintă o cale de a aborda teoria de bază (existența unicitate

dependentă continuă) dar și anumite proprietăți calitative care apar de la ecuațiile diferențiale

ordinare (ODE) cum ar fi stabilitatea oscilațiile condițiile Perron disipativitatea etc Pe de altă

parte controlul feedback automat pentru sistemele descrise de ecuații cu derivate parțiale (PDE)

sisteme numite de asemenea cu parametrii distribuiți este adesea asigurat de o comandă pe

frontieră semnalele de control apar că semnale de forțare la frontieră Icircn aplicații stabilitatea

structurii de feedback este o prima cerintă Pentru a obține stabilitatea sunt folosite funcționale

Lyapunov cu scopul de a obține simultan structură de control și stabilitatea sistemului comandat

Icircn capitolul de carte [222014] ldquoDelays and Propagation Control Liapunov Functionals and

Computational Issuesrdquo sunt luate icircn considerare cacircteva obiecte controlate cu parametri

distribuiți descrise de ecuații cu derivate parțiale de tip hiperbolic care induc propagarea de

unde conectate la ricircndul lor cu icircntacircrzieri de propagare Condițiile la limită sunt nestandard fiind

descrise de ecuații diferențiale ordinare sau de ecuații integro-diferențiale Teoria de bază ndash

existența unicitatea dependența continuă stabilitatea și stabilizarea și calculele numerice sunt

exemplificate pentru o problemă de referință pentru o macara de pe un vas marin care icircn plus

față de alte macarale are un manipulator flexibil sau o sondă de foraj Icircn cazul fără pierderi

teoria de bază este asociată cu teoria de bază pentru anumite ecuații diferențiale funcționale de

tip neutru Stabilizarea este obținută prin sinteză unor comenzi prin funcționale Liapunov de

control Calculele numerice sunt implementate utilizicircnd paradigma rețelelor celulare neuronale

După prezentarea unor simulări semnificative pentru modelul icircn buclă icircnchisă cicircteva concluzii și

probleme deschise sunt enumerate

Icircn lucrarea [182015] Assessing stability for systems displaying transport and propagation

phenomena controlul şi stabilizarea sistemelor care icircncorporează fenomene de transport şi de

propagare conduc la probleme cu condiţii iniţiale pe frontieră non-standard se pot găsi aici

ecuaţii ordinare diferenţiale dar şi ecuaţii integrale de tip Volterra Printre aplicaţiile unor astfel

de modele putem cita reactoarele nucleare circulante bioreactoarele tubulare generarea

combinată de energie electrică şi termică centralele hidroelectrice icircn cazul icircn care au loc

fenomene de tipul loviturii de berbec pe galeriile de apă etc Stabilizarea şi controlul unor astfel

de structuri pot fi descrise icircntr-un mod formal cu condiţia ca o funcţională Liapunov-candidat să

poată fi dedusă identitatea energiei este un instrument valoros pentru acest scop Dacă totuşi

vom căuta de asemenea o dovadă riguroasă a proprietăţilor de stabilitate atunci este necesar să

se definească sistemele dinamice asociate modelelor matematice menţionate mai sus Există mai

multe moduri de a face acest lucru pentru a verifică condiţiile de problema corect pusa ale lui

Hadamard prin asocierea unui model de validare suplimentară cum ar fi existenţa unor multimi

invariante O abordare interesantă bazată pe integrarea după caracteristici permite asocierea

unor ecuaţii funcţionale şi stabilirea unei corespondenţe injective icircntre soluţiile cele două obiecte

matematice astfel definite Icircn acest fel proprietăţile matematice deduse pentru un obiect

matematic sunt proiectate din nou pe celălalt Abordarea poate fi aplicată pe unele dintre

modelele menţionate anterior care apar icircn domeniul controlului ingineresc

23

Icircn lucrarea [122015] Synchronization with propagation - the functional differential equations

structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de transmisie (de

exemplu un şir de vibratoare icircn cazul mecanic sau o linie de transport fără pierderi icircn cazul

electric) s-a dovedit a fi un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul structurilor complexe şi

sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o astfel de structură

reprezintă o generalizare a diverselor moduri de interconectare cu parametri localizati pentru

oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi şi fără distorsiuni de-a lungul liniilor de

transport a generat mai multe direcţii de cercetare icircn domeniile electric termic hidro şi ingineria

controlului ceea ce a dus la asocierea unor ecuații diferențiale funcţionale la problemele de baza

cu condiţii iniţiale pe frontieră Cercetarea de faţă se află la intersecţia direcţiilor menţionate mai

sus Se asociaza modelelor sisteme de ecuații diferențiale funcţionale - icircn majoritatea cazurilor

de tip neutru - şi se face uz de teoreme generale privind existenţa şi stabilitatea oscilaţiilor forţate

pentru ecuaţiilor diferenţiale funcţionale Provocările introduse de problemele analizate pentru

teoria generală sunt scoase icircn evidenţă icircmpreună cu implicațiile rezultatelor pentru diverse

aplicaţii

Icircn lucrarea [132015] From conservation laws to wave propagation and back - dynamics and

control icircn combined heatelectricity generation pornind de la unele lucrări de pionierat icircn

domeniul sistemelor de control cu parametri distribuiţi pentru turbine cu abur şi auxiliare

acestora a fost elaborat un model biliniar pentru turbine cu abur cu extracţie de abur şi conducte

lungi de abur Sinteza de control feedback a fost realizată cu ajutorul unei funcţionale

Liapunov de control de tip pătratic adecvată atacirct pentru sisteme cu parametri distribuiţi cacirct şi

pentru aproximarea lor cu parametri localizaţi Controlul sintetizat asigura stabilitatea globală a

soluţiei pentru starea de echilibru A fost observat mult mai tacircrziu că liniarizarea ecuaţiile de

propagare a undei de abur care stau la baza modelului reprezintă de fapt o versiune simplificată

liniarizată a legilor de conservare a fluxului isentropic Urmacircnd această remarcă şi avacircnd icircn

vedere recentele progrese icircn controlul sistemelor descrise de legi de conservare modelul de

generare combinată de energie electrică şi căldură este rescris ca sistem care este liniar icircn

control icircn consecinţă problema stabilizării feedback necesită de asemenea o reexaminare

Icircn capitolul de carte [242015] Models and Stabilization for Mechanical Systems with

Propagation and Linear Motion Coordinates se porneşte de la două probleme de control de

referinţă care sunt destul de similare ca modele matematice macaraua cu cablu flexibil şi

coloana marină flexibilă Un model unificat pentru aceste obiecte controlate se obţine prin

aplicarea unei versiuni adaptate a principiului variational a lui Hamilton Acestui model i se

asociază o aşa numită identitate energie care sugerează o funcţională Liapunov care icircncorporează

o integrală a sistemului Această funcţională este utilizată pentru sinteza comenzii feedback

Pentru a demonstra stabilitatea sistemului cu buclă icircnchisă se asociază un sistem de ecuații

diferențiale funcţionale de tip neutru pentru care atacirct teoria de baza (existenţa unicitate

dependenţă continuă de date) cacirct şi teoria stabilităţii sunt cunoscute Se discută de asemenea icircn

ce condiţii stabilitatea asimptotică poate fi dovedită cu ajutorul principiul invariantei Barbaşin-

Krasovskii-LaSalle

Icircn lucrarea ldquoDelays Nonlinearity Synchronizationrdquo ([72016][152016]) un model destul de

comun al sincronizării este reprezentat de mai multe oscilatoare locale cuplate la un mediu de

transport (eventual distribuite) Acest model se duce icircnapoi pacircnă la Huygens Icircn cazul icircn care

mediul de transmisie este reprezentat de o structură de parametri cu o dimensiune (vibratoare de

24

tip coardă icircn cazul mecanic sau linie de transmisie electrică pentru sistemele electrice) niște

ecuații diferențiale funcționale pot fi asociate prin integrarea de-a lungul caracteristicile Icircn

consecintă sincronizarea celor două oscilatoare locale poate fi analizată ca o problemă cu

oscilații forțate pentru ecuații diferențiale funcționale Icircn această lucrare două LC oscilatoare

neliniare locale sunt considerate că fiind conectate la o linie de transmisie fără pierderi LC de

lungime infinită Acesta este un analog electric al cazului de tip Huygens icircn care două pendule

neliniare sunt cuplate la o coardă vibrantă

Lucrarea bdquoSynchronization with Propagation - the Functional Differential Equationsrdquo ([82016])

prezinta structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de

transmisie uni-dimensional (de exemplu un coardă vibrantă icircn cazul mecanic sau o linie de

transport fără pierderi icircn cazul electric) un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul

structurilor complexe și sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o

astfel de structură reprezintă o anumită generalizare a diferitelor moduri de interconectare cu

parametri concentraţi pentru oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi de-a lungul

liniilor de transmisie fără distorsiuni a generat mai multe cercetări icircn domeniul electric termic

hidro si ingineria controlului ceea ce duce la asocierea unor ecuații diferențiale funcționale la

problemele de bază cu condiţii initiale şi la limită Cercetarea de față se realizează la intersecția

dintre direcțiile menționate mai sus Se asociaza la modelele de pornire niste ecuații diferențiale

functionale - icircn cele mai multe cazuri de tip neutru - și se face uz de teoreme generale pentru

existență și stabilitate a oscilatiilor fortate pentru ecuații diferențiale functionale Dificultăţile

introduse de problemele analizate pentru teoria generală sunt importante ca si implicarea

rezultatelor pentru diverse aplicații

5 Estimarea parametrilor modelelor matematice cu specificitate pentru pacienti

individuali utilizand date genomice publice Analiza datelor genomice publice si

determinarea principalelor subclase ale bolii Corelarea raspunsului la tratament cu

determinari genomice

Articolul [102012] ldquoMultirelational consensus clustering with nonnegative decompositionsrdquo

dezvolta un algoritm de clustering multirelational cu consens bazat pe descompuneri non-

negative care sunt cunoscute ca produc grupari mai rare si mai usor interpretabile decat alti

algoritmi Se aplica acest algoritm pentru analiza simultana a celor mai mari seturi de date de

expresie genica pentru leucemie si respectiv hematopoieza normala pentru a dezvolta o

caracterizare genomica mai cuprinzatoare a eterogenitatii leucemiilor icircn raport cu 38 de stari

celulare ale hematopoiezei normale Icircn mod suprinzator se obtin programe de expresie genica

complexe care implica un număr ridicat de factori de transcriptie a caror analiza detaliata ar

putea ajuta icircn dezvoltarea unor tratamente personalizate

Icircn lucrarea [112012] ldquoUnsupervised analysis of leukemia and normal hematopoiesis by joint

clustering of gene expression datardquo si icircn lucrarea [152012] ldquoUnsupervised multirelational

learning in genomics Applications to the joint analysis of leukemia and normal hematopoiesisrdquo

se integreaza cele mai mari seturi de date de expresie genica pentru leucemie si respectiv

hematopoieza normala cu scopul descoperirii principalelor module genice implicate icircn

hematopoieza normala precum si icircn diferitele subtipuri de leucemie Utilizand un algoritm de

clustering simultan cu consens s-a reusit stabilirea unei relatii icircntre subtipurile principale de

25

leucemie si celulele lor de origine (intr-un mod nesupervizat) Icircn vreme ce modulele

corespunzatoare hematopoiezei normale sunt implicate si ele icircn leucemii care afecteaza tipurile

respective de celule abordarea din acest articol a determinat si o serie de module specifice

leucemiilor cu gene avand un rol cunoscut icircn leukemogeneza

Icircn lucrarea [62014][122014] ldquoExtracting Significant Sample-Specific Cancer Mutations Using

Their Protein Interactionsrdquo se prezinta o metodă de analiză comună pentru mutatii si date de

expresie genica folosindu-se informatii despre proteine care sunt extrem de interconectate la

nivel de interactiune proteina-proteina ( interactiuni pp ) Metoda este aplicata setului de date

pentru leucemie mieloidă acută (LMA) Avacircnd icircn vedere incidenta scazuta a celor mai multor

mutații icircn aproape toate tipurile de cancer precum și eterogenitatea semnificativa inter-pacient a

mutatiilor determinarea adevăratelor mutații cauzale pentru fiecare pacient icircn parte rămacircne una

dintre cele mai importante provocări pentru diagnosticarea cancerului personalizata si terapie

Sunt necesare mai multe metode automate pentru determinarea acestor mutații semnificative

pentru fiecare pacient icircn parte Icircn acest scop metoda exploatează două tipuri de informații

contextuale (1) interacțiunile pp din gene mutante precum și (2) corelatiile lor potențiale cu

clustere de expresie a genelor Utilizarea de interacțiuni pp se bazează pe constatarea noastră că

cele mai multe mutatii LMA au tendința de a afecta netrivial clicile de interactiune ale

proteinelor

Icircn comunicarea bdquoEstimation of parameters in a mathematical model of cell competiton in CMLrdquo

([122016]) cu ajutorul unor date experimentale estimăm valori realiste pentru parametrii cei mai

semnificativi care influentează evoluția bolii icircn timpul tratamentului cu imatinib ai unui model

DDE ce descrie interacțiunea dintre celulele sănătoase și leucemice icircn Leucemia Mieloida

Cronică Pentru fiecare pacient sunt disponibile numărul de leucocite și rezultatele RT-PCR

(Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction) care sunt utilizate pentru a determină

procentul BCR-ABLABL Principalele dificultăti care trebuie depăsite sunt legate de faptul că

datele experimentale disponibile sunt rare numărul de celule stem nu sunt măsurate și acuratețea

datelor este slabă Pentru a se realiză acest lucru sunt utilizați algoritmi pentru problemă celor

mai mici pătrateneliniară Comparacircnd evoluția dată de model cu datele experimentale estimările

numerice ale parametrilor care nu pot fi măsurate sunt derivate Astfel modelul matematic poate

fi validat Pentru aceste valori ale parametrilor se calculează stările de echilibru ale sistemului

Stabilitatea lor este analizată și interpretată din punct de vedere medical

Icircn articolul bdquoParameter estimation and sensitivity analysis for a mathematical model with time

delays of leukemiardquo ([192016]) se consideră un sistem de ecuații neliniare diferențiale de

icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre trei populații de celule concurente sănătoase

leucemice și celulele T anti-leucemie implicate icircn leucemia mieloida cronică (LMC) sub

tratament cu Imatinib Scopul acestei lucrări este de a stabili care dintre parametrii modelului

sunt cei mai semnificativi ca influența icircn succesul sau eșecul remisiei leucemiei sub tratament

folosind o analiză de sensitivitate a parametrilor modelului Scopul nostru este de a estima

valorile reale ale celor mai semnificativi parametri ai modelului care afectează evoluția LMC icircn

timpul tratamentului Imatinib cu ajutorul unor date experimentale Pentru acești parametri stările

de echilibru se calculează și stabilitatea lor este analizată și biologic interpretată

26

6 Obţinerea unor rezultate teoretice asupra unor ecuaţii cu derivate parţiale si a

incluziunilor diferenţiale

O direcție de cercetare teoretică din cadrul proiectului se referă la obținerea de rezultate

calitative pentru soluțiile incluziunilor diferențiale Icircn cadrul acestei tematicii se disting mai

multe componente

1 Rezultate de existența a soluțiilor monotone pentru o incluziune diferențială de ordinul al

doilea cu memorie avacircnd o perturbație de tip Caratheodory icircn cazul icircn care multifunctia

care definește incluziunea diferențială este superior semicontinua cu valori compacte și

conținută icircn subdiferentiala Frechet a unei funcții V -convexe de ordinul al doilea

2 Rezultate de existența de tip Filippov pentru diverse probleme la limită și probleme

Cauchy definite de diferite clase de incluziuni diferențiale fractionale fractionale

semiliniare Aceste rezultate au fost obținute pe de o parte folosind tehnici de punct fix

iar pe de altă parte utilizacircnd tehnică originală a lui Filippov

3 Condiții suficiențe de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

pentru o incluziune diferențială fracțională respectiv pentru o incluziune neliniară

4 Proprietăți topologice ale mulțimii soluțiilor pentru diverse clase de incluziuni

diferențiale Rezultatele obținute privesc icircn special conexiunea prin arce a mulțimii

soluțiilor și faptul că mulțimea selecțiilor corespunzătoare unei soluții formează o

mulțime retracta a spațiului funcțiilor integrabile

Toate rezultatele obținute au extins sau au ameliorat rezultate existente icircn literatură de

specialitate

Icircn lucrarea [12011] ldquoA note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusionrdquo s-a demonstrat existenta solutiilor monotone pentru o incluziune

diferentiala de ordinul al doilea cu memorie avand o perturbatie de tip Caratheodory icircn cazul icircn

care multifunctia care defineste incluziunea diferentiala este superior semicontinua cu valori

compacte si continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii V -convexe de ordinul al doilea

Acest rezultat este motivat de o lucrare recenta AG Ibrahim and FAladsani Monotone

solutions for nonconvex functional differential inclusion of second order with Caratheodory

perturbation Le Matematiche 65 2010 127-150 icircn care un rezultat similar este obtinut icircn cazul

icircn care functia V este presupusa convexa Rezultatul lui A Cernea relaxeaza ipoteza de

convexitate a functiei V care apare icircn lucrarea mai sus mentionata icircn sensul ca multifunctia este

presupusa a fi continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii -convexe de ordinul al doilea

Cum multimea functiilor convexe este continuta strict icircn multimea functiilor -convexe de

ordinul al doilea rezultatul generalizeaza rezultatul citat anterior

Articolul [32012] ldquoOn the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusionsrdquo stabileste cateva teoreme de existenta de tip Filippov pentru solutiile

incluziunilor diferentiale semiliniare fractionale ce implica derivata fractional a lui Caputo icircn

spatii Banach

Icircn lucrarea [82012] ldquoA note on the existence of solutions for some boundary value problems of

fractional differential inclusionsrdquo se studiaza existenta solutiilor incluziunilor diferentiale

27

fractionale de ordin q cu 1 lt q le 2 cu familii de conditii la frontiera inchise sau mixte Se

stabilesc rezultatele de existenta de tip Filippov icircn cazul hartilor ldquoset-valuedrdquo nonconvexe

Lucrarea [92012] ldquoOn controllability for fractional differential Inclusionrdquo analizeaza o

incluziune diferentiala fractionala icircn care e folosita derivata fractionala a lui Caputo Se obtine

astfel o conditie suficienta pentru controlabilitatea h-locala de-a lungul unei traiectorii de

referinta Pentru a ajunge la acest rezultat se utilizeaza liniarizari convexe ale incluziunii

diferentiale fractionale

Lucrarea [52013] ldquoOn the solution set of a fractional differential inclusionrdquo analizeaza o

problema Cauchy pentru o incluziune diferențială fracțională de ordin α (1 2] care implică o

hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De

asemenea se demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei

considerate este considerat o multime retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Lucrarea [62013] ldquoSome Remarks on a Multi Point Boundary Value Problem for a Fractional

Order Differential Inclusionrdquo se studiaza o problema la limita cu mai multe valori pentru o

incluziune fracțională diferențială care implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Se stabileste o

conditie de existență de tip Filippov și se demonstreaza conectivitatea arcelor pentru multimea

soluțiilor problemei luate icircn considerare

Icircn lucrarea [72013] ldquoFilippov lemma for a certain differential inclusion of fourth orderrdquo se

consideră o problemă la limită pentru o incluziune diferentiala nonconvexa de ordinul patru și

se stabilesc cateva rezultate de existentă de tip Filippov pentru această problemă

Icircn lucrarea [82014] ldquoA topological property of solution sets of semilinear differential

inclusionsrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferențială semiliniară care

implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă și se demonstreaza că multimea selecțiilor

corespunzătoare soluțiilor problemei considerate este o multime retracta a spațiul funcțiilor

integrabile pe un interval nelimitat Un rezultat similar este prevăzut pentru o clasă de incluziuni

diferențiale de ordinul al doilea

Icircn lucrarea [172013] ldquoOn the solutions for a class of nonlinear differential inclusionsrdquo se

consideră o incluziune diferențială neliniară și se demonstrează că multimea accesibilă unei

anumite incluziuni variațtionale este un con derivat icircn sensul Hestenes fata de mulțimea

accesibilă corespunzatoare incluziunii diferențiale inițiale Acest rezultat permite să se obțină o

condiție sufficientă de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

Icircn lucrarea [182013][112014] ldquoOn the existence of solutions for a nonlinear differential

inclusionrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferentială neliniară icircn spații

Banach separabile și nonseparabile care satisfac condiții de tip Filippov și se obțin mai multe

rezultate de existență

Icircn lucrarea [192013] ldquoOn controllability for a nonlinear differential inclusionrdquo se consideră o

includere diferențială neliniară și se obțin condiții suffciente pentru o controlabilitate h-locală

de-a lungul unei traiectorii de referință Pentru a obține acest rezultat se folosesc linearizari

convexe ale incluziunii diferentiale neliniare Mai precis se arată că incluziunea diferențială

neliniară este h-local controlabilă icircn jurul unei soluții z dacă o anumită incluziune liniarizată este

λ-local controlabilă icircn jurul soluției nule pentru fiecare λ δh(z(T)) icircn care δh denotă Jacobianul

generalizat Clarke al functiei Lipschitz locale h

28

Lucrarea [52014] ldquoOn a fractional integro-differential inclusionrdquo analizeaza o problema Cauchy

pentru o incluziune integro-diferențială de ordin α (1 2] care implică o hartă cu valori multimi

nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De asemenea se

demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei considerate este o

retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Icircn lucrarea [102014] ldquoOn the existence of solutions for a Fredholm-type integral inclusionrdquo se

considera o incluziune integrala de tipul Fredholm si se obtin mai multe rezultate de existenta

prin utilizarea unor teoreme de punct fix adecvate

Icircn lucrarea [92014] ldquoOn controllability for Sturm-Liouville type differential inclusionsrdquo se

considera o incluziune diferentiala de ordinul doi si se obtin conditii suficiente pentru o

controlabilitate h-locala de-a lungul traiectoriei de referinta

Icircn articolul [202014] ldquoSome topological properties of the solution set of a fractional integro-

differential inclusionrdquose studiaza incluziuni fractionale integro-diferentiale de

forma unde

este o derivata fractionala de tip Caputo este o hartă ldquoset-valuedrdquo si

este un operator neliniar integral Volterra

cu o functie data Se demonstreaza conexiunea prin arce a

multimii solutiilor cind harta set-value este Lipschitz icircn a doua si a treia variabila Mai mult icircn

asemenea conditii se stabileste o proprietate topologica mai generala asupra multimii de solutii

Icircn lucrarea [182014][142015] ldquoNoncontrollability for the Colemann-Gurtin model in several

dimensionsrdquo se demonstreaza ca pentru orice nucleu neted modelul corespunzator Colemann-

Gurtin icircn mai multe dimensiuni spatiale nu poate fi controlat la 0

Articolul [12015] ldquoFilippov Lemma for A Class of Hadamard-Type Fractional Differential

Inclusionsldquo studiază o clasă de incluziuni fracţionale integro-diferenţiale cu condiţii pe frontieră

integrale şi stabileşte un rezultat de existenţă icircn cazul unei hărţi cu valori mulţimi convexe

Icircn lucrarea [22015] Continuous Selections of Solution Sets of Fractional Integro-Differential

Inclusions autorul folosind rezultatele Bressan-Colombo cu privire la existenţa unor selecţii

continue de multifunctii semicontinue inferior cu valori decompozabile demonstrează o versiune

continuă a teoremei Filippov pentru o incluziune integro-diferenţial fracţională care implică

derivată fracţională a lui Caputo Acest rezultat permite obţinerea unei selecţii continue a soluţiei

mulţime a problemei icircn cauză

Icircn articolul [32015] ldquoOn the Solutions of Some Semilinear IntegrondashDifferential Inclusionsrdquo

autorul consideră problemele Cauchy asociate incluziunilor integro-diferenţiale de ordinul icircntacirci

şi doi semiliniare icircn spaţii Banach separabile şi stabileşte cicircteva rezultate de existenţa Filippov

Scopul posterului [222015] ldquoControllability for the vibrating string equation with Neumann

boundary conditionsrdquo este studiul controlabilităţii pentru o problema mixtă Neumann pentru

coardă vibranta şi articolul [162015] ldquoControllability for the Mixed Neumann Problem for the

Vibrating String Regularity Resultsrdquo prezintă două rezultate de regularitate care sunt importante

icircn studiul controlabilităţii acestei probleme Neumann pentru coarda vibrantă

29

Icircn articolul ldquoOn the existence of solutions for a nonconvex hyperbolic differential inclusion of

third orderrdquo ([42016]) sunt stabilite cicircteva teoreme de existența de tip Filippov pentru soluțiile

la o problemă Darboux asociată cu o incluziune diferențială hiperbolică de ordinul trei

Ecuațiile diferențiale cu maximum s-au dovedit a fi instrumente puternice icircn modelarea multor

probleme fizice sisteme cu reglare automată probleme din teoria controlului care corespund

unei deviații maximale a cantitătii reglate etc

Icircn lucrarea Existence results for differential inclusions with maxima ([142016]) se studiază o

problemă la limită asociată unei incluziunei diferentiale de ordinul doi cu maximum Mai multe

rezultate ale existenței sunt obținute prin utilizarea unor teoreme adecvate de punct fix atunci

cacircnd partea dreaptă are valori convexe sau non convexe

7 Studiul unor modele matematice noi Contributii in domeniul sintezei controlului

optimal

Lucrarea [72012] ldquoAnalysis of the dynamics of a delay system modeling a longitudinal flightrdquo

se concentreaza pe studiul oscilatiilor induse de pilot (PIO) intr-un zbor longitudinal Fenomenul

PIO este rezultatul interactiunii dintre miscarea avionului si pilot PIO sunt deseori prezente icircn

conditiile finalului de zbor Utilizand teoria calitativa a ecuatiilor diferentiale cu intarziere este

considerat un model conventional cu intarziere icircn timp si este analizata stabilitatea punctului de

echilibru Se arata ca apare un ciclu limita printr-o bifurcatie Hopf

Un lucrarea [32013] ldquoNew stabilization and tracking control laws for electrohydraulic

servomechanismsrdquo sunt prezentate unele legi de control neliniare pentru un model matematic de

ordinul cinci reprezentativ pentru un servomecanism electrohidraulic (EHS) Intrinsec modelul

matematic EHS are mai multe neajunsuri caz critic pentru stabilitate ldquorelative degree defectrdquo și

comutație (ldquoswitchingrdquo) de tip neliniaritate neneteda Icircn primul racircnd sinteza controlului este

abordată icircn cadrul așa numitei forme canonice Malkin pentru un caz critic icircn teoria stabilitătii

din perspectivă celor două paradigme că problemă de reglare sau de stabilizare și că problemă

de urmărire Icircn prima parte a lucrării problemă de stabilizare este rezolvată și o lege de control

de stabilizare de tip geometric este proiectată și apoi ilustrată prin simulări numerice Icircn

continuare soluția controlului de stabilizare este extinsă că și control geometric pentru problemă

de urmărire la un EHS dar avacircnd icircn vedere dificultatea extremă a problemei soluția propusă

functionează doar că o ipoteză bine confirmată de simulări numerice Icircn acest context a fost

stabilită importantă răspunsului dinamic al servovalvei electrohidraulice definită Icircn timp

constant pentru a asigură o robustețe parametrică rezonabilă a legii de control Icircn afară de

abordarea de control geometric problemă de urmărire la un EHS a fost rezolvată prin utilizarea

sintezei ldquobackstepping ldquo de asemenea validată prin simulări numerice

Icircn lucrarea [42013] ldquoNew Results on the Problem of the Stabilization of Equilibria for Models of

Electrohydraulic Servoactuatorsrdquo sinteza de control pentru servomecanisme electrohidraulice

(EHSA) este realizată folosind elemente de teoria controlului geometric Bazata pe o teoremă de

tip Malkin pentru sisteme cu comutare de ecuații diferențiale ordinare existența feedback-ul de

stabilizare a controlului este demonstrata icircn cazul specific al EHSAs atunci cacircnd gradul relativ

30

al sistemului de control neliniar este cu o unitate mai mic decacirct ordinul a sistemului

Demonstratia are la baza transformările de coordonate care aduc sistemul la o formă canonică

Lucrarea [202013] ldquoNicholsonrsquos blowflies equation and a delay independent Aizerman

problemrdquo se ocupa de ecuația Nicholson care descrie dinamica populației interesanta deoarece

acesta este un exemplu simplu de ecuații cu icircntacircrziere icircn care icircntacircrzierea apare icircn mod natural icircn

model ca o consecință a fenomenului (aici biologic) Rezultatul principal al lucrării este

răspunsul pozitiv la conjectura asociată Aizerman independenta de icircntacircrziere

Icircn lucrarea [212013] ldquoStability and Control of Systems with Propagation Phenomenardquo se

analizeaza controlul sistemelor cu parametrii distribuiti icircn dimensiune unu Modelul matematic

este dat de probleme inițiale mixte la limita pentru ecuații hiperbolice cu derivate parțiale icircn două

dimensiuni Controlul este efectuat lafrontieră fiind descris de ecuații diferențial ordinare pentru

dinamicacomenzilor Două sunt problemele standard pentru astfel de sisteme icircn special icircn cazul

neliniar problema este bine pusă icircn sensul lui Hadamard (existenta unicitate si dependenta

continuă de date ) și stabilitatea starilor de echilibru - o proprietate orientata pe control Icircn timp

ce sinteza feedbackului de control poate fi realizata la nivel formal validarea modelului rezultat

cu buclă icircnchisă precum și stabilitate lui trebuie să fie analizate cu rigoarea matematică

necesara ceruta de teoria ecuatiilor cu derivate partiale Se arată cum abordări diferite cunoscute

din fundamentele ecuatiilor cu derivate partiale pot fi folosite pentru a obține proprietățile

necesare

Lucrarea Feedback control for the nuclear reactors ([52016]) consideră modelul standard de

reactor nuclear cu dinamica zonei active pointwise impreună cu dinamica circuitelor exterioare

ale reactorului icircn versiunea linearizata Sunt prezentate cacircteva funcții Lyapunov și teoremele de

stabilitate corespunzătoare Aceste funcții Lyapunov pot fi utilizate icircn sintetiza controlerelor de

feedback pentru alimentarea reactorului Două cazuri-funcția Lyapunov de control și controlul icircn

modul de alunecare-sunt luate icircn considerare Se arată că aceleași funcții Lyapunov utilizate icircn

sinteză pot fi utilizate pentru a obține stabilitatea icircn buclă inchisă reactor-controler

Metoda de integrare de-a lungul caracteristicilor s-a dovedit a fi destul de fructuoasă pentru

analiza calitativă a sistemelor fizice și inginerești descrise de clase mari de ecuatii cu derivate

partiale de tip hiperbolic icircn planul (timp și o dimensiune spațială) cu caracteristici reale

Icircn lucrarea On functional differential equations associated to controlled structures with

propagation [62016] este prezentată o trecere icircn revistă a acestor modele conform abordării

menționate mai sus Mentionam modelele care descriu fenomene de transport (de exemplu

reactoare cu combustibil nuclear și reactoarele tubulare ale biotehnologiei) și a fenomenelor de

propagare (de exemplu linii electrice de transmisie cum ar fi waveguides sau apa abur și

conducte de gaz) Icircn primul caz (fenomene de transport) există o singură undă inainte

(progresivă) datorită faptului că există o singură familie de caracteristici care sunt icircn creștere Icircn

al doilea caz (icircnmulțire) trebuie combinate ambele unde icircnainte (progresive) și icircnapoi

(reflectate) Icircn cazul neliniar sistemele cu legi de conservare aparțin ambelor categorii Integrarea

de-a lungul caracteristicilor permite asocierea unor sisteme de ecuații (diferențiale) funcționale

corespondența dintre soluțiile cele două obiecte matematice este injectiva (problema valorii

limită pentru ecuațiile diferențiale parțiale și ecuațiile funcționale) Icircn acest fel soluțiile clasice

continue și discontinue pot fi analizate din punct de vedere al condiţiilor de problemă corect pusă

icircn sens Hadamard existența unor mulţimi invariante și stabilitateDiferitele ecuații funcționale

31

astfel introduse sunt obiecte matematice interesante ele icircnsele cum ar fi ecuațiile neutre

diferențiale funcționale care apar icircn propagarea undelor

Lucrarea ldquoStability analysis for a delay differential equations model of a hydraulic turbine speed

governorldquo ([172016]) icircși propune să modeleze comportamentul dinamic al unui regulator de

viteză pentru o turbină hidraulică cu ajutorul unui model matematic asociat Modelul matematic

neliniar nou introdus este format dintr-un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere (DDE) și va

fi comparat cu unele deja existente care utilizează ecuații diferențiale ordinare (ODE) Un nou tip

de neliniaritate este introdus prin icircntacircrzierea icircn timp Icircntacircrzierile pot caracteriza diferite condiții

de funcționare ale regulatorului de viteză De exemplu se poate icircntacircmpla ca deplasarea suveică a

amplificatorului hidraulic să fie blocată datorită impurităților de ulei din sistemul de alimentare

cu ulei și astfel amplificatorul hidraulic are o icircntacircrziere de timp Este realizata analiza stabilităţii

echilibrelor modelului pentru sistemul de control hidraulic Simulările numerice sunt prezentate

pentru a ilustra caracteristicile noului model icircn comparație cu cel clasic

8 Alte modele biologice

Icircn lucrarea [112015] Mathematical model describing the thyroids-pituitary axis with

distributed time delays icircn hormone transportation se prezintă un model matematic care descrie

axa hipotalamus-hipofiză-tiroidă icircn boală autoimună tiroiditei (Hashimoto) Deoarece există o

separare spaţială icircntre tiroidă şi hipofiză icircn corp este nevoie de timp pentru transportul de

tiotropina şi tiroxină icircntre aceste glande Astfel icircn model icircntacircrzierile de timp distribuite sunt

considerate ca fiind atacirct nuclee slabe cacirct şi Dirac Modelul cu icircntacircrziere este analizat icircn ceea ce

priveşte comportamentul de stabilitate şi apariţia bifurcaţiilor Ultima parte conţine unele

simulări numerice pentru a ilustra eficacitatea rezultatelor şi concluziilor autorilor

Icircn prezentarea [212015] Hopf bifurcation analysis for the model of the hypothalamic-pituitary-

adrenal axis with distributed time delay autorii analizează modelul matematic al axei

hipotalamus-hipofiză-glanda suprarenală Deoarece există o separare spaţială icircntre creier unde

sunt situate hipotalamusului şi hipofiza şi rinichi unde sunt situate glandele suprarenale este

nevoie de timp pentru transportul de hormoni icircntre glande Astfel icircntacircrzierile de timp distribuite

sunt considerate icircn model ca nuclee slabe şi Dirac Modelul descris de un sistem de ecuații

diferențiale neliniar cu icircntacircrziere distribuită este analizat icircn ceea ce priveşte comportamentul la

stabilitate şi bifurcare Mai mult decacirct atacirct este simulat şi comportamentul modelului cu ecuații

diferențiale fracţionale

Icircn lucrarea ldquoStability of a systemic degeneration model in schizophrenia with memoryrdquo

([132016]) este analizat un model matematic de degenerare sistemică icircn schizofrenie icircn cazul icircn

care se introduce intacircrzierea icircn timp distribuită Se consideră ambele tipuri de nuclee slab și

Dirac Modelul descris de un sistem differential neliniar este analizat icircn ceea ce privește

comportamentul de stabilitate și bifurcațiile Ultima parte conține unele simulări numerice

pentru a ilustra calitatea rezultatelor Mai mult comportamentul modelului fracțional este

evaluat

Lucrarea ldquoThe stability analysis of a hypothalamic pituitary adrenal axis model with inclusion of

the glucocorticoid receptor and memoryrdquo ([182016]) analizează un model al axului hipotalamo-

hipofizo-suprarenalian (HPA) care include receptorul glucocorticoid icircn glanda pituitară Din

32

cauza separării spațiale dintre hipotalamus glandă pituitară și glandele suprarenalese icircntroduc

icircntacircrzieri distribuite Existența punctului de echilibru pozitiv este dovedită și este realizată o

analiză de stabilitate locală cu mai multe tipuri de nuclee de icircntacircrziere De asemenea modelul

fracțional este luată icircn considerare Ultima parte conține unele simulări numerice pentru a ilustra

eficacitatea descoperirile noastre teoretice

6 Seminarul interdisciplinar de modelare matematica și biologie moleculara icircn domeniul

leucemiilor

Icircn cadrul proiectului s-a desfăşurat un seminar ştiinţific de cercetare icircn cadrul căruia membrii

echipei de cercetare au prezentat rezultatele cercetărilor proprii şi rezultate recente din literatura

de specialitate legate de tematica proiectului urmărindu-se şi crearea unei echipe

interdisciplinare care să permită realizarea obiectivelor proiectului Seminarul interdisciplinar de

modelare matematică şi biologie moleculară icircn domeniul leucemiilor s-a desfăşurat pe toată

durata proiectului la Institutul Clinic Fundeni Departamentul de Hematologie şi Transplant

Medular si la Politehnica Bucuresti Icircn cadrul seminarului icircn perioada octombrie 2011-octombrie

2016 au fost abordate următoarele tematici (lista detaliată a prezentărilor se află icircn Anexa 2)

Aspecte biologice și medicale Celulă stemndashconcept general Celulă stem hematopoietica

Hematopoieză normală Hematopoieză leucemica Leucemia Mieloida Cronică ndash model de

studiu Diviziunea asimetrică Un model recent de hematopoieză Acțiunea sistemului

imunitar suport biologic Principiile biologice ale acțiunii sistemului imunitar Mecanismele

interacțiunii dintre sistemul imunitar și celule leucemice Mecanismele interacțiunii dintre

sistemul imunitar și celulele leucemice Influența tratamentului inclusiv asupra sistemului

imunitar

Aspecte legate de modelarea matematică Ecuații diferențiale cu icircntacircrziere și modelarea

matematică a procesului de hematopoieză Modelarea tratamentului icircn LMC Tratamentului

leucemiilor și modelarea rezistenței Legea Goldie-Coldman Farmacokineza icircn

administrarea Imatinib Un model de tratament cu control optimal Modelarea matematică a

celulelor T icircn leucemii Model cu feedback pentru interacția sistem imunitar ndash leucemii

Modele ale competiției dintre specii Un model matematic al competiției pentru spațiu

dintre celulele sănătoase și cele bolnave icircn compartimentul celulelor stem Valorile

parametrilor pentru un model care ia icircn considerare acțiunea sistemului imunitar icircn

leucemii Rolul anumitor parametri ai modelelor de dinamică celulară pentru existența unor

bifurcații și stabilitatea ciclurilor limită Algoritmi și metode numerice pentru studiul

stabilitătii echilibrelor icircn sistemele cu icircnticircrzieri multipleModele noi care integrează acțiunea

sistemului imunitar icircn leucemii competiția dintre celule sănătoase și cele bolnave (stem și

mature) și influența tratamentului Rolul anumitor parametri icircn stabilitatea echilibrelor

sistemelor dezvoltate

Datele experimentale disponibile Corelarea datelor de expresie a genei BCR-ABL cu tabloul

clinic al pacienților Rezultate ale tratamentului leucemiilor și modelarea rezistenței la

tratament Actualizarea bazei de date CML cu date clinice și determinări ale expresiei

genice a BCR-ABL cu evoluția pacienților icircn anul 2015 Procesarea datelor din bază de date

pentru estimarea parametrilor modelelor Studiul comparativ al expresiei genice icircn leucemii

33

și hematopoieză normală Evaluarea și interpretarea datelor de expresie genica și observații

Procesarea datelor din baza de date CML și interpretarea rezultatelor

6 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie d baza de

date icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei

cronice sau acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări

genomice

Baza de date pentru LMC (Leucemie Mieloidă Cronică) de la Departamentul de Hematologie şi

Transplant Medular Institutul Clinic Fundeni conţine peste 1580 de probe (măsurători ale

nivelului de expresie al BCR-ABL şi date clinice) de la pacienţi trataţi icircn perioada 2007-2015

Mai jos sunt cacircteva statistici despre evoluţia şi structura informaţiilor conţinute icircn această baza

de date

bull 828 (2013) -gt 1580 de probe

bull 141 (2013) -gt 314 pacienți monitorizați de diagnostic

bull 413 (2013) -gt 675 pacienți cu cel puțin o proba

bull 60 (2013) -gt 148 de pacienți cu cel puțIcircn trei probe

bull 39 (2013) -gt 109 pacienți cu cel puțin patru probe

bull 27 (2013) -gt 87 de pacienti cu cel puțin cinci probe

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib 218

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib (concentrație constantă) 136

bull Numărul de pacienți tratați cu același medicament și aceeași concentrație 176

bull Numarul de pacienti la care s-a schimbat medicamentul și sau de concentrare 499

Datele din această baza de date vor fi folosite pentru a calibra parametrii modelelor matematice

dezvoltate Pentru a atinge acest obiectiv am selectat 52 de pacienţi care au fost urmăriţi de la

diagnostic fără transplant şi care au icircnregistrate cel puţin patru probe Caracteristicile acestor

pacienţi sunt prezentate icircn tabelele 1 şi 2 şi icircn figurile 9 si 10

Tabela 1 Caracteristicile celor 52 pacienţi selectaţi

Parameter Value

Number of selected patiens 52

Median age (range) 45(14-71)

Median WBC x 10^9L (range) 2211(286-53900)

Median platelets x 10^9L (range) 30139(3800-

350000) Median BCR_ABLABL (range) 472(000-10000)

Median hemoglobIcircn gdL (range) 1254(720-1690)

Number of patients () with

mutations

11(2115)

Number of patients () with b2a2

transcript

21(4038)

Number of patients () with b3a2

transcript

28(5385)

Number of patients () with b2a2 amp

b3b2 transcript

2(385)

34

Tabela 2 Structura grupului de pacienţi selectaţi după Răspunsul Molecular Major la

tratament (Major Molecular Response - Ratio of BCR-ABL to ABLlt=01)

Parameter Value

MMR lt 6

(months)

MMR gt 6

and lt 12

(months)

MMRgt12

(months)

Number of

selected patients 52 16 15 16

Median age

(range) 45(14-71) 43(22-71) 44(14-66) 47(25-67)

Median WBC x

10^9L (range)

2211(286-

53900) 17(3-151) 24(3-250) 20(3-275)

Median platelets

x 10^9L (range)

30139(3800-

350000)

47872(15900-

350000)

21204(3800-

83700)

24311(4700-

173300)

Median

BCR_ABLABL

(range)

472(000-

10000) 4(0-70) 5(0-61) 4(0-100)

Median

hemoglobin gdL

(range)

1254(720-

1690) 13(10-17) 12(8-15) 12(9-15)

Median

hematocrit

(range)

3724(2190-

4790) 39(31-48) 36(26-44) 36(27-45)

Number of

patients () with

utations

11(2115) 3(577) 2(385) 6(1154)

Number of

patients () with

b2a2 transcript

21(4038) 7(1346) 6(1154) 7(1346)

Number of

patients () with

b3a2 transcript

28(5385) 8(1538) 8(1538) 9(1731)

35

Figure 9 Răspunsul Molecular Major pentru cei 52 de pacienţi selectaţi

Figura 10 Un exemplu de evoluție a numărului de leucocite și a BCR-ABL pentru un pacient cu

MMR icircnainte de 6 luni

Au fost făcute icircncercări pentru a valida modelele şi pentru estimarea parametrilor folosind datele

experimentale Rezolvarea acestei probleme este dificilă deoarece există o serie de aspecte cum

ar fi

bull Datele experimentale disponibile sunt extrem de rare (măsurătorile sunt la mai mult de 3

luni şi simulările de modele sunt la nivel de zi)

bull Nu există măsurători icircn baza de date pentru numărul de celule stem

bull Nu sunt măsurate populaţiile de celulele canceroase pentru determinarea lor indirectă se

poate folosi procentul BCR-ABLABL care este măsurat

36

Datele disponibile icircn baza de date LMC care pot fi utilizate pentru a estima parametrii modelul

nostru sunt

bull BCR-ABL ABL ()

bull Numărul total de leucocite din sacircnge

Rezultatele preliminare sunt icircncurajatoare şi ne-am propus icircn viitor aplicarea unor metode

numerice pentru potrivirea parametrilor cei mai semnificativi ai modelului cu datele observate

7 Creşterea competenţei profesionale a tinerilor cercetători

Participarea la Scoala de vara a doctorandei Sorina Ghica cu tema ldquoModeacutelisation en

dynamique des populations et Eacutevolution organizata de CMAP Eacutecole Polytechnique INRIA

Lyon Scoala de vara s-a desfasurat la Londe les Maures Franta icircn perioada 6-14 Septembre

2012 si s-a adresat tinerilor cercetatori interesati de modelarea matematica modele deterministe

si probabiliste

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la modulul Modeling and estimation for

control din cadrul International Graduate School on Control 2013 Modulul a fost organizat de

European Embedded Control Institute la Universitatea din LrsquoAquila Italia și a fost susținut de

prof Emmanuel Witrant de la Universitatea rdquoJoseph Fourierrdquo GIPSA-lab Grenoble France

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta la National Genetics Reference Laboratory-

Wessex Salsbury Anglia privind noi teste genetice si diagnosticarea leucemiilor

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la un stagiu de cercetare la Politehnica din

Torino Torino Italia icircn perioada 04-13092014

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta privind noi teste genetice si diagnosticarea

leucemiilor Imperial College London Laboratorul de Biologie Moleculara icircn perioada

25092014-04102014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un stagiu de cercetare stiintifica icircn domeniul

metodelor numerice pentru sisteme de ecuații diferențiale cu intirziere Universitatea Claude

Bernard Lyon icircn perioada 2408-24092014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un curs de specializare icircn ecuații diferențiale cu

intirziere - Graduate Course in Delay Differential Equations Unversity of Vaxjo Vaxjo Suedia

icircn perioada 05-12102014

Alexandru Negrescu şi-a susţinut teza de doctorat Controllability study for heat memory type

equations icircn septembrie 2015

Doctoranda Irina Badralexi a participat la seminarul Dynamics of Multi-Level Systems ţinut la

Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems Dresda Germania icircn perioada

31052015-18062015 şi la colocviul THE FIRST ROMANIAN - TURKISH MATHEMATICS

COLLOQUIUM ţinut la Universitatea Ovidius Constanţa icircn perioada 14-18102015

Irina Badralexi şi-a susţinut teza de doctorat OSCILLATORY SOLUTIONS FOR DELAY

DIFFERENTIAL EQUATIONS WITH APPLICATIONS IcircN BIOLOGY (SOLUŢII

37

OSCILATORII PENTRU ECUAŢII DIFERENŢIALE CU IcircNTAcircRZIERE CU APLICAŢII IcircN

BIOLOGIE) icircn 15 septembrie 2016

Tinerii cercetători doctoranzi au participat la o serie de conferințe științifice sustinuți financiar

din fondurile proiectului după cum urmează

Sorina Ghica SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

Irina Badralexi CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi RomaniaXIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques

Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi Romania EMERGING TRENDS IN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

AlexandruNegrescu CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest RomaniaThe Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi Romania

Ana-Maria BordeiMathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA

2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

17

periodice sau a ciclurilor limită datorită bifurcațiilor Hopf A fost evidențiat rolul anumitor

parametri ai modelului de dinamică celulară icircn existența bifurcației Hopf și icircn stabilitatea

ciclurilor limită Icircn studiul existenței soluțiilor periodice pentru modelele construite s-a luat icircn

considerare inclusiv influența tratamentului Punerea icircn evidența a comportamentului oscilatoriu

poate fi importantă icircn alegerea unui tratament adecvat evoluției specifice a bolii Simulări

numerice au pus icircn evidența comportamentul modelelor pentru diverse configurații de parametri

Figura 7 Influența modificării unui parametru (rata de proliferarea celulelor leucemice)

asupra hărților de stabilitate

18

2 Controlul optimal al tratamentului cu luarea icircn considerare a tratamentului și a

competiţiei dintre celule sănătoase și bolnave și a influenţei raspunsului sistemului

imunitar

Influenţa tratamentului icircn modelele matematice pentru leucemie a fost tratată şi ca problemă de

control optimal (vezi figura 8 pentru un exemplu) Abordarea se bazează pe principiul maximului

al lui Pontriaghin pentru sistemele de icircntacircrziere Funcţionala cost a fost concepută pentru a

minimiza atacirct numărul de celule bolnave cacirct şi cantitatea de medicament care va fi administrată

(pentru minimizarea toxicitătii administrării de medicament) Principala dificultate este legată de

faptul că avem modele care se bazează pe ecuații diferențiale cu icircntacircrziere Pentru simulări şi

calcule numerice este folosită o schemă de discretizare

Figura 8 Modelul cu răspuns simplu al sistemului imunitar (cinci ecuaţii diferenţiale) Influenţa

tratamentului optim pentru două cazuri diferite de manifestare a bolii

Icircn prezentarea [162012] ldquoOptimal control of drug administration in a specific leukemia modelrdquo

se folosește un model de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre o

populație de celule leucemice de tip stem și o populație de celule leucemice mature fără

proprietăti de auto-reicircnnoire icircn care se introduce tratamentul Folosim teoria controlului optimal

pentru a defini pentru acest sistem o problemă de control optimal al administrării

medicamentului și icircn acest context definim o funcție obiectiv care să permită reducerea la minim

a agentului terapeutic Funcția obiectiv este o combinație de maximizarea beneficiului (prin

minimizarea masei tumorale de celule) cu minimizarea efectelor secundare ale medicamentului

și a costurilor Pentru a rezolvă problema controlului optimal pentru un sistem de ecuații

diferențiale cu icircnticircrzieri aplicăm o schemă de discretizare Rezultatele simulărilor numerice pun

icircn evidența strategia optimă de terapie și evoluția populației celulelor bolnave sub influența unui

tratament optimal

Lucrarea [22013] ldquoOptimal control analysis of a leukemia modelrdquo se concentreaza pe studiul

unui model mathematic ce implica terapie medicamentoasa pentru Leucemia Cronica Mieloida

(CML) Dinamica bolii este descrisa prin intermediul a doua ecuații diferențiale cu intarziere ce

descriu interacțiunea dintre o populatie de celule CML de tip stem si o alta populatie mai matura

diferentiata fara capacitatea de auto-reinnoire Se considera o terapie cu tinta moleculara ca de

19

exemplu imatinib Obiectivul este reprezentat de minimizarea masei tumorale si a toxicitatii

medicamentului Controlul optimal se obtine prin intermediul unei scheme de discretizare iar

rezultatele sunt exemplificate prin intermediul simularilor numerice

Articolul [172012] [12016] Optimal control analysis of a leukemia model under imatinib

treatment este dedicat studiului unui model matematic de tratament medicamentos pentru

leucemia mieloida cronică (LMC) Dinamica bolii este descrisă de două ecuații diferențiale cu

icircntacircrzieri care descriu interacțiunea dintre o populaţie-stem de celule LMC şi una mai matură

diferenţiată fără proprietăţi de auto-reicircnnoire Icircn articol este luată icircn considerare o terapie ţintită

la nivel molecular cum ar fi Imatinib Obiectivul este de a minimiza dimensiunea masei

celulelor tumorale minimizacircnd icircn acelaşi timp cantitatea de medicament (astfel minimizacircnd atacirct

efectele adverse ale medicamentului cacirct şi costurile) Controlul optimal este determinat cu

ajutorul unei scheme de discretizare aplicată sistemului de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri

Rezultatele sunt ilustrate de simulări numerice

Icircn lucrarea [162013][232015] ldquoA Control Delay Differential Equations Model of Evolution of

Normal and Leukemic Cell Populations Under Treatmentrdquo dinamica şi evoluţia unui tip de

leucemie este determinată de interacţiunile dintre populaţiile de celule normale şi leucemice icircn

fiecare faza de dezvoltare a celulelor hematopoietice Pentru ambele tipuri de populaţii de celule

două subpopulaţii sunt considerate şi anume populația de celule stem (cu capacitate nelimitată

de auto-reicircnnoire) şi o populaţie mai matură diferenţiată care posedă doar capacitatea de

reproducere limitată Mai mult decacirct atacirct se presupune că mecanismele homeostatice susţin

populaţia de celule stem hematopoietice la un nivel constant Diferitele efecte ale tratamentului

sunt incluse icircn model ca funcţii de timp şi o funcţională cost care depinde de aceste efecte este

considerată Controlul optimal se obtine după aplicarea unei scheme de discretizare Icircn finalul

lucrării sunt prezentate rezultatele numerice şi interpretarea lor medicală

Lucrarea [172015] A complex mathematical model of competition icircn leukemia with immune

response - an optimal control approach investighează o problema de control optimal asociată

unui sistem neliniar complex de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere multiplă care modelează

dezvoltarea populaţiilor de celule sănătoase şi leucemice icircn cazul leucemiei icircncorporacircnd totodată

influenţă specifică a sistemului imunitar Modelul ia icircn considerare mecanismul de concurenţă

pentru spaţiu icircntre celulele normale şi celulele leucemice icircn două faze de dezvoltare a celulelor

hematopoietice Problema de control constă icircn optimizarea efectul tratamentului asiguand icircn

acelaşi timp minimizarea efectelor adverse Icircn acest sens o este considerată o funcţie de timp ce

modelează tratamentul bolii permiţacircnd investigarea protocolului de tratament cel mai adecvat

pacientului Icircn scopul de a obţine strategia optimă se aplică o schemă de discretizare şi problema

de control optimal cu icircntacircrziere se transformă icircntr-o problema de programare neliniară de

dimensiuni mari Condiţiile de optimalitate necesare se stabilesc prin aplicarea principiului

minimului lui Pontryagin Cicircteva concluzii importante cu privire la caracterul strategiei optime

de tratament sunt menţionate

Icircn lucrarea [202015] Optimal control of Imatinib treatment icircn a competition model of Chronic

Myelogenous Leukemia with immune response se prezintă o strategie de control optimal pentru

un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri multiple aplicată la tratamentul Leucemiei Mieloide

Cronice Modelul matematic este reprezentat printr-un sistem neliniar de cinci ecuaţii care

descriu dinamică populaţiilor celulare icircn condiţii de concurenţă icircntre celulele normale şi celulele

leucemice (stem-like şi mature) Icircn model este inclus de asemenea efectul antileucemic exercitat

20

de sistemul imunitar prin intermediul celulelor T Efectul terapiei Imatinib este introdus sub

forma mai multor factori care controlează proliferarea celulară şi mortalitatea pentru populaţiile

de celule leucemie precum şi evoluţia populaţiei de celule ale sistemului imunitar Metoda de

control optimal este aplicată pentru a minimiza numărul de celulele leucemice minimizacircnd icircn

acelaşi timp cantitatea de medicament Pentru a obţine condiţii de optimalitate necesare icircn formă

impusă de principiul minimului al lui Pontryagin sunt aplicate metode de discretizare care

transformă problema de control pentru un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere icircntr-o

problema fără icircntacircrziere la care principiul minimului al lui Pontryagin este aplicabil Rezultatele

obţinute sunt ilustrate prin simulări numerice

3 Studiul existentei solutiilor periodice icircn modele cu tratament periodic si partial a celui

privind studiul ecuatiilor cu intarziere

Icircn studiul modelelor biologice apariția solutiilor periodice prezinta un interes deosebit

Icircn articolul [22012] bdquoPeriodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of Chronic

Myelogenous Leukemiardquo se studiază existența și stabilitatea soluțiilor periodice pentru un sistem

de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care prezintă două icircntacircrzieri și coeficienți periodici Acest

sistem modelează evoluția unei populații de celule stem hematopoietice și a unei populații de

neutrofile mature icircn leucemia cronică mieloida supusă unui tratament periodic ce acționează

asupra celulelor mature Existența unei funcții de ghidare conduce la demonstrarea existenței

unei soluții periodice strict pozitive că urmare a unei teoreme a lui Krasnoselskii Se analizează

stabilitatea acestei soluții

Lucrarea [52012] ldquoPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the treatment

of leukemiardquo introduce un model pentru evoluția unei populații de celule stem hematopoietice

ldquoshort-termrdquo și a unei populații de leucocite icircn leucemie după ce un tratament periodic este

introdus Modelarea se realizează cu ecuații diferențiale cu icircntacircrziere periodică și ia icircn

considerare diviziunea asimetrică Pentru a demnonstra existent soluțiilor periodice strict

pozitive se demonstrează existența unei funcții de ghidare ceea ce permite aplicarea unei teoreme

a lui Krasnoselskii De asemenea se analizează stabilitatea acestor soluții periodice

Icircn prezentarea [142013] ldquoPeriodic solutions for systems of delay differential equations modeling

leukemia under treatmentrdquo se prezintă rezultate cu privire la existența soluțiilor periodice pentru

modelele periodice neautonome care cuplează modelul de tip Mackey al leukopoiezei cu un

tratament periodic Se demonstrează că există o funcție de ghidare astfel icircncicirct sub o condiție

specifică o teoremă a lui Krasnoselskii poate fi aplicată Cacircnd un tratament cu doză constantă

este considerat soluțiile periodice pot apărea că urmare a existenței unui bifurcații Hopf a

echilibrelor Icircn acest caz este studiată stabilitatea ciclurilor limită folosind coeficientul

Lyapunov Simulări numerice ilustrează aceste cazuri

Icircn lucrarea ldquoPeriodic solutions in a model for CMLrdquo ([102016]) este investigată prezența

soluțiilor periodice icircntr-un model ce descrie dinamică populațiilor de celule sănătoase și bolnave

icircn Leucemia Mieloida Cronică Modelul include influența sistemului imunitar Principalele

mijloace folosite sunt demonstrarea existenței unei funcții de ghidare și utilizarea indexului

topologic icircn abordarea lui Krasnoselskii

21

Icircn articolul ldquoStability and oscillations in a CML modelrdquo ([162016]) este surprinsă evoluția icircn

concurentă a celulelor sănătoase și leucemice icircn leucemia mieloida cronică (LMC) luacircndu-se icircn

considerare răspunsul sistemului imunitar icircntr-un sistem de ecuații diferențiale de icircntacircrziere-icircntr-

o abordare de tip Mackey-Glass La icircnceput se studiază stabilitatea punctelor de echilibru ale

sistemului Sunt date condiții privind parametrii pentru stabilitatea locală Comportamentele

oscilatorii apar icircn mod natural icircn fenomenele biologice de aceea este investigată comportarea

periodică a soluțiilor și se obțin condițiile pentru ca să apară soluții periodice printr-o bifurcație

Hopf

Modelul matematic studiat icircn prezentarea ldquoPeriodic solutions in a DDE modelrdquo ([222016])

descrie o boala a singelui pe linia celulară mieloidă printr-un sistem de DDEs (ecuații

diferențiale de icircntacircrziere-) Este investigate existența unor soluții periodice de tip ciclu limită

pentru modelul studiat

4 Cercetări teoretice icircn domeniul ecuaţiilor cu icircntacircrziere de tip neutru Teoreme de tip

Malkin pentru pentru ecuații diferențiale funcţionale neutrale

Icircn lucrarea [182012] ldquoAround a theorem of IG Malkin in the theory of forced oscillationsrdquo se

consideră un sistem liniar cu coeficienți dependenți de timp )()( tfxtAx Dacă A(t) și f(t)

sunt periodice de perioadă T existența oscilațiilor T periodice este supusă alternativei Fredholm

Se cunoaște de asemenea discretizarea să Un rezultat asemănător are loc pentru ecuațiile

diferențiale cu argument deviat de tip icircntacircrziat și sub anumite restricții pentru cele de tip neutru

Icircn cazul aproape periodic rămacircne din alternativă Fredholm doar condiția necesară de

ldquoortogonalitaterdquo icircn toate cazurile menționate mai sus Condiția de suficientă este validă icircn cazul

special considerat de IG Malkin atunci cacircnd A(t) este T-periodică iar f(t) este aproape

periodică de formă N

k

titgetf k

1

)()( cu k numere reale pozitive si )(tg k T-periodice

Acest rezultat al lui Malkin are loc pentru sisteme discrete și ecuații diferențiale cu argument

deviat de tip icircntacircrziere Icircn această lucrare se discută cazul neutral și extensia posibilă la cazul icircn

care f(t) este reprezentată printr-o serie infinită

Lucrarea [132014] ldquoVariational models and associated equations with deviated arguments for

systems with propagationrdquo prezinta sisteme cu propagare care reprezintă descrierea matematică a

sistemelor fizice ca problema mixte pentru un sistem hiperbolic de ecuatii cu derivate partiale cu

doua dimensiuni (timp si spatiu) cu condiţii la frontiera de tip Neumann Icircn multe cazuri multe

dintre ele apartinind ingineriei mecanice si electrice aceste modele pot fi obtinute aplicand

principul variational al lui Hamilton Avantajul acestei deduceri este o structura ldquonaturalardquo a

modelului Pe de alta parte este cunoscut ca teoria de baza (existenta unicitate si dependenţa

continuă icircn sensul lui Hadamard) a soluţiilor clasice poate fi construită prin asocierea unor

ecuații diferențiale funcţionale Icircn articol sunt discutate acest tip de ecuaţii si sunt evidenţiate

proprietăţile lor permiţacircnd (nu icircn toate cazurile) construirea unei teorii a stabilitatii ldquoslaberdquo

bazate pe funcţionalele Liapunov (numai necrescatoare) si pe principiul invarianţei lui

Barbaşin-Krasovskii-LaSalle Aceasta teorie a stabilităţii ldquoslaberdquopoate fi vazută ca o extensie la

ecuaţiile cu derivate partiale a ideii lui NG Cetaev de a construi funcţii Liapunov pe baza

integralelor prime

22

Icircn capitolul de carte [212014] ldquoStability and Control of Systems with Propagationrdquo este

abordată o cale naturală de a introduce ecuațiile cu icircntacircrziere consideracircnd problemele cu condiții

la frontieră pentru ecuații cu derivate parțiale hiperbolice (PDE) cu două variabile Asemenea

probleme explică așa numitul fenomen de propagare care poate fi găsit icircn multe aplicații din

fizică și inginerie Asocierea unor ecuații funcționale (diferențialeintegrale) problemelor cu

condiții la frontieră menționate reprezintă o cale de a aborda teoria de bază (existența unicitate

dependentă continuă) dar și anumite proprietăți calitative care apar de la ecuațiile diferențiale

ordinare (ODE) cum ar fi stabilitatea oscilațiile condițiile Perron disipativitatea etc Pe de altă

parte controlul feedback automat pentru sistemele descrise de ecuații cu derivate parțiale (PDE)

sisteme numite de asemenea cu parametrii distribuiți este adesea asigurat de o comandă pe

frontieră semnalele de control apar că semnale de forțare la frontieră Icircn aplicații stabilitatea

structurii de feedback este o prima cerintă Pentru a obține stabilitatea sunt folosite funcționale

Lyapunov cu scopul de a obține simultan structură de control și stabilitatea sistemului comandat

Icircn capitolul de carte [222014] ldquoDelays and Propagation Control Liapunov Functionals and

Computational Issuesrdquo sunt luate icircn considerare cacircteva obiecte controlate cu parametri

distribuiți descrise de ecuații cu derivate parțiale de tip hiperbolic care induc propagarea de

unde conectate la ricircndul lor cu icircntacircrzieri de propagare Condițiile la limită sunt nestandard fiind

descrise de ecuații diferențiale ordinare sau de ecuații integro-diferențiale Teoria de bază ndash

existența unicitatea dependența continuă stabilitatea și stabilizarea și calculele numerice sunt

exemplificate pentru o problemă de referință pentru o macara de pe un vas marin care icircn plus

față de alte macarale are un manipulator flexibil sau o sondă de foraj Icircn cazul fără pierderi

teoria de bază este asociată cu teoria de bază pentru anumite ecuații diferențiale funcționale de

tip neutru Stabilizarea este obținută prin sinteză unor comenzi prin funcționale Liapunov de

control Calculele numerice sunt implementate utilizicircnd paradigma rețelelor celulare neuronale

După prezentarea unor simulări semnificative pentru modelul icircn buclă icircnchisă cicircteva concluzii și

probleme deschise sunt enumerate

Icircn lucrarea [182015] Assessing stability for systems displaying transport and propagation

phenomena controlul şi stabilizarea sistemelor care icircncorporează fenomene de transport şi de

propagare conduc la probleme cu condiţii iniţiale pe frontieră non-standard se pot găsi aici

ecuaţii ordinare diferenţiale dar şi ecuaţii integrale de tip Volterra Printre aplicaţiile unor astfel

de modele putem cita reactoarele nucleare circulante bioreactoarele tubulare generarea

combinată de energie electrică şi termică centralele hidroelectrice icircn cazul icircn care au loc

fenomene de tipul loviturii de berbec pe galeriile de apă etc Stabilizarea şi controlul unor astfel

de structuri pot fi descrise icircntr-un mod formal cu condiţia ca o funcţională Liapunov-candidat să

poată fi dedusă identitatea energiei este un instrument valoros pentru acest scop Dacă totuşi

vom căuta de asemenea o dovadă riguroasă a proprietăţilor de stabilitate atunci este necesar să

se definească sistemele dinamice asociate modelelor matematice menţionate mai sus Există mai

multe moduri de a face acest lucru pentru a verifică condiţiile de problema corect pusa ale lui

Hadamard prin asocierea unui model de validare suplimentară cum ar fi existenţa unor multimi

invariante O abordare interesantă bazată pe integrarea după caracteristici permite asocierea

unor ecuaţii funcţionale şi stabilirea unei corespondenţe injective icircntre soluţiile cele două obiecte

matematice astfel definite Icircn acest fel proprietăţile matematice deduse pentru un obiect

matematic sunt proiectate din nou pe celălalt Abordarea poate fi aplicată pe unele dintre

modelele menţionate anterior care apar icircn domeniul controlului ingineresc

23

Icircn lucrarea [122015] Synchronization with propagation - the functional differential equations

structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de transmisie (de

exemplu un şir de vibratoare icircn cazul mecanic sau o linie de transport fără pierderi icircn cazul

electric) s-a dovedit a fi un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul structurilor complexe şi

sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o astfel de structură

reprezintă o generalizare a diverselor moduri de interconectare cu parametri localizati pentru

oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi şi fără distorsiuni de-a lungul liniilor de

transport a generat mai multe direcţii de cercetare icircn domeniile electric termic hidro şi ingineria

controlului ceea ce a dus la asocierea unor ecuații diferențiale funcţionale la problemele de baza

cu condiţii iniţiale pe frontieră Cercetarea de faţă se află la intersecţia direcţiilor menţionate mai

sus Se asociaza modelelor sisteme de ecuații diferențiale funcţionale - icircn majoritatea cazurilor

de tip neutru - şi se face uz de teoreme generale privind existenţa şi stabilitatea oscilaţiilor forţate

pentru ecuaţiilor diferenţiale funcţionale Provocările introduse de problemele analizate pentru

teoria generală sunt scoase icircn evidenţă icircmpreună cu implicațiile rezultatelor pentru diverse

aplicaţii

Icircn lucrarea [132015] From conservation laws to wave propagation and back - dynamics and

control icircn combined heatelectricity generation pornind de la unele lucrări de pionierat icircn

domeniul sistemelor de control cu parametri distribuiţi pentru turbine cu abur şi auxiliare

acestora a fost elaborat un model biliniar pentru turbine cu abur cu extracţie de abur şi conducte

lungi de abur Sinteza de control feedback a fost realizată cu ajutorul unei funcţionale

Liapunov de control de tip pătratic adecvată atacirct pentru sisteme cu parametri distribuiţi cacirct şi

pentru aproximarea lor cu parametri localizaţi Controlul sintetizat asigura stabilitatea globală a

soluţiei pentru starea de echilibru A fost observat mult mai tacircrziu că liniarizarea ecuaţiile de

propagare a undei de abur care stau la baza modelului reprezintă de fapt o versiune simplificată

liniarizată a legilor de conservare a fluxului isentropic Urmacircnd această remarcă şi avacircnd icircn

vedere recentele progrese icircn controlul sistemelor descrise de legi de conservare modelul de

generare combinată de energie electrică şi căldură este rescris ca sistem care este liniar icircn

control icircn consecinţă problema stabilizării feedback necesită de asemenea o reexaminare

Icircn capitolul de carte [242015] Models and Stabilization for Mechanical Systems with

Propagation and Linear Motion Coordinates se porneşte de la două probleme de control de

referinţă care sunt destul de similare ca modele matematice macaraua cu cablu flexibil şi

coloana marină flexibilă Un model unificat pentru aceste obiecte controlate se obţine prin

aplicarea unei versiuni adaptate a principiului variational a lui Hamilton Acestui model i se

asociază o aşa numită identitate energie care sugerează o funcţională Liapunov care icircncorporează

o integrală a sistemului Această funcţională este utilizată pentru sinteza comenzii feedback

Pentru a demonstra stabilitatea sistemului cu buclă icircnchisă se asociază un sistem de ecuații

diferențiale funcţionale de tip neutru pentru care atacirct teoria de baza (existenţa unicitate

dependenţă continuă de date) cacirct şi teoria stabilităţii sunt cunoscute Se discută de asemenea icircn

ce condiţii stabilitatea asimptotică poate fi dovedită cu ajutorul principiul invariantei Barbaşin-

Krasovskii-LaSalle

Icircn lucrarea ldquoDelays Nonlinearity Synchronizationrdquo ([72016][152016]) un model destul de

comun al sincronizării este reprezentat de mai multe oscilatoare locale cuplate la un mediu de

transport (eventual distribuite) Acest model se duce icircnapoi pacircnă la Huygens Icircn cazul icircn care

mediul de transmisie este reprezentat de o structură de parametri cu o dimensiune (vibratoare de

24

tip coardă icircn cazul mecanic sau linie de transmisie electrică pentru sistemele electrice) niște

ecuații diferențiale funcționale pot fi asociate prin integrarea de-a lungul caracteristicile Icircn

consecintă sincronizarea celor două oscilatoare locale poate fi analizată ca o problemă cu

oscilații forțate pentru ecuații diferențiale funcționale Icircn această lucrare două LC oscilatoare

neliniare locale sunt considerate că fiind conectate la o linie de transmisie fără pierderi LC de

lungime infinită Acesta este un analog electric al cazului de tip Huygens icircn care două pendule

neliniare sunt cuplate la o coardă vibrantă

Lucrarea bdquoSynchronization with Propagation - the Functional Differential Equationsrdquo ([82016])

prezinta structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de

transmisie uni-dimensional (de exemplu un coardă vibrantă icircn cazul mecanic sau o linie de

transport fără pierderi icircn cazul electric) un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul

structurilor complexe și sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o

astfel de structură reprezintă o anumită generalizare a diferitelor moduri de interconectare cu

parametri concentraţi pentru oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi de-a lungul

liniilor de transmisie fără distorsiuni a generat mai multe cercetări icircn domeniul electric termic

hidro si ingineria controlului ceea ce duce la asocierea unor ecuații diferențiale funcționale la

problemele de bază cu condiţii initiale şi la limită Cercetarea de față se realizează la intersecția

dintre direcțiile menționate mai sus Se asociaza la modelele de pornire niste ecuații diferențiale

functionale - icircn cele mai multe cazuri de tip neutru - și se face uz de teoreme generale pentru

existență și stabilitate a oscilatiilor fortate pentru ecuații diferențiale functionale Dificultăţile

introduse de problemele analizate pentru teoria generală sunt importante ca si implicarea

rezultatelor pentru diverse aplicații

5 Estimarea parametrilor modelelor matematice cu specificitate pentru pacienti

individuali utilizand date genomice publice Analiza datelor genomice publice si

determinarea principalelor subclase ale bolii Corelarea raspunsului la tratament cu

determinari genomice

Articolul [102012] ldquoMultirelational consensus clustering with nonnegative decompositionsrdquo

dezvolta un algoritm de clustering multirelational cu consens bazat pe descompuneri non-

negative care sunt cunoscute ca produc grupari mai rare si mai usor interpretabile decat alti

algoritmi Se aplica acest algoritm pentru analiza simultana a celor mai mari seturi de date de

expresie genica pentru leucemie si respectiv hematopoieza normala pentru a dezvolta o

caracterizare genomica mai cuprinzatoare a eterogenitatii leucemiilor icircn raport cu 38 de stari

celulare ale hematopoiezei normale Icircn mod suprinzator se obtin programe de expresie genica

complexe care implica un număr ridicat de factori de transcriptie a caror analiza detaliata ar

putea ajuta icircn dezvoltarea unor tratamente personalizate

Icircn lucrarea [112012] ldquoUnsupervised analysis of leukemia and normal hematopoiesis by joint

clustering of gene expression datardquo si icircn lucrarea [152012] ldquoUnsupervised multirelational

learning in genomics Applications to the joint analysis of leukemia and normal hematopoiesisrdquo

se integreaza cele mai mari seturi de date de expresie genica pentru leucemie si respectiv

hematopoieza normala cu scopul descoperirii principalelor module genice implicate icircn

hematopoieza normala precum si icircn diferitele subtipuri de leucemie Utilizand un algoritm de

clustering simultan cu consens s-a reusit stabilirea unei relatii icircntre subtipurile principale de

25

leucemie si celulele lor de origine (intr-un mod nesupervizat) Icircn vreme ce modulele

corespunzatoare hematopoiezei normale sunt implicate si ele icircn leucemii care afecteaza tipurile

respective de celule abordarea din acest articol a determinat si o serie de module specifice

leucemiilor cu gene avand un rol cunoscut icircn leukemogeneza

Icircn lucrarea [62014][122014] ldquoExtracting Significant Sample-Specific Cancer Mutations Using

Their Protein Interactionsrdquo se prezinta o metodă de analiză comună pentru mutatii si date de

expresie genica folosindu-se informatii despre proteine care sunt extrem de interconectate la

nivel de interactiune proteina-proteina ( interactiuni pp ) Metoda este aplicata setului de date

pentru leucemie mieloidă acută (LMA) Avacircnd icircn vedere incidenta scazuta a celor mai multor

mutații icircn aproape toate tipurile de cancer precum și eterogenitatea semnificativa inter-pacient a

mutatiilor determinarea adevăratelor mutații cauzale pentru fiecare pacient icircn parte rămacircne una

dintre cele mai importante provocări pentru diagnosticarea cancerului personalizata si terapie

Sunt necesare mai multe metode automate pentru determinarea acestor mutații semnificative

pentru fiecare pacient icircn parte Icircn acest scop metoda exploatează două tipuri de informații

contextuale (1) interacțiunile pp din gene mutante precum și (2) corelatiile lor potențiale cu

clustere de expresie a genelor Utilizarea de interacțiuni pp se bazează pe constatarea noastră că

cele mai multe mutatii LMA au tendința de a afecta netrivial clicile de interactiune ale

proteinelor

Icircn comunicarea bdquoEstimation of parameters in a mathematical model of cell competiton in CMLrdquo

([122016]) cu ajutorul unor date experimentale estimăm valori realiste pentru parametrii cei mai

semnificativi care influentează evoluția bolii icircn timpul tratamentului cu imatinib ai unui model

DDE ce descrie interacțiunea dintre celulele sănătoase și leucemice icircn Leucemia Mieloida

Cronică Pentru fiecare pacient sunt disponibile numărul de leucocite și rezultatele RT-PCR

(Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction) care sunt utilizate pentru a determină

procentul BCR-ABLABL Principalele dificultăti care trebuie depăsite sunt legate de faptul că

datele experimentale disponibile sunt rare numărul de celule stem nu sunt măsurate și acuratețea

datelor este slabă Pentru a se realiză acest lucru sunt utilizați algoritmi pentru problemă celor

mai mici pătrateneliniară Comparacircnd evoluția dată de model cu datele experimentale estimările

numerice ale parametrilor care nu pot fi măsurate sunt derivate Astfel modelul matematic poate

fi validat Pentru aceste valori ale parametrilor se calculează stările de echilibru ale sistemului

Stabilitatea lor este analizată și interpretată din punct de vedere medical

Icircn articolul bdquoParameter estimation and sensitivity analysis for a mathematical model with time

delays of leukemiardquo ([192016]) se consideră un sistem de ecuații neliniare diferențiale de

icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre trei populații de celule concurente sănătoase

leucemice și celulele T anti-leucemie implicate icircn leucemia mieloida cronică (LMC) sub

tratament cu Imatinib Scopul acestei lucrări este de a stabili care dintre parametrii modelului

sunt cei mai semnificativi ca influența icircn succesul sau eșecul remisiei leucemiei sub tratament

folosind o analiză de sensitivitate a parametrilor modelului Scopul nostru este de a estima

valorile reale ale celor mai semnificativi parametri ai modelului care afectează evoluția LMC icircn

timpul tratamentului Imatinib cu ajutorul unor date experimentale Pentru acești parametri stările

de echilibru se calculează și stabilitatea lor este analizată și biologic interpretată

26

6 Obţinerea unor rezultate teoretice asupra unor ecuaţii cu derivate parţiale si a

incluziunilor diferenţiale

O direcție de cercetare teoretică din cadrul proiectului se referă la obținerea de rezultate

calitative pentru soluțiile incluziunilor diferențiale Icircn cadrul acestei tematicii se disting mai

multe componente

1 Rezultate de existența a soluțiilor monotone pentru o incluziune diferențială de ordinul al

doilea cu memorie avacircnd o perturbație de tip Caratheodory icircn cazul icircn care multifunctia

care definește incluziunea diferențială este superior semicontinua cu valori compacte și

conținută icircn subdiferentiala Frechet a unei funcții V -convexe de ordinul al doilea

2 Rezultate de existența de tip Filippov pentru diverse probleme la limită și probleme

Cauchy definite de diferite clase de incluziuni diferențiale fractionale fractionale

semiliniare Aceste rezultate au fost obținute pe de o parte folosind tehnici de punct fix

iar pe de altă parte utilizacircnd tehnică originală a lui Filippov

3 Condiții suficiențe de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

pentru o incluziune diferențială fracțională respectiv pentru o incluziune neliniară

4 Proprietăți topologice ale mulțimii soluțiilor pentru diverse clase de incluziuni

diferențiale Rezultatele obținute privesc icircn special conexiunea prin arce a mulțimii

soluțiilor și faptul că mulțimea selecțiilor corespunzătoare unei soluții formează o

mulțime retracta a spațiului funcțiilor integrabile

Toate rezultatele obținute au extins sau au ameliorat rezultate existente icircn literatură de

specialitate

Icircn lucrarea [12011] ldquoA note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusionrdquo s-a demonstrat existenta solutiilor monotone pentru o incluziune

diferentiala de ordinul al doilea cu memorie avand o perturbatie de tip Caratheodory icircn cazul icircn

care multifunctia care defineste incluziunea diferentiala este superior semicontinua cu valori

compacte si continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii V -convexe de ordinul al doilea

Acest rezultat este motivat de o lucrare recenta AG Ibrahim and FAladsani Monotone

solutions for nonconvex functional differential inclusion of second order with Caratheodory

perturbation Le Matematiche 65 2010 127-150 icircn care un rezultat similar este obtinut icircn cazul

icircn care functia V este presupusa convexa Rezultatul lui A Cernea relaxeaza ipoteza de

convexitate a functiei V care apare icircn lucrarea mai sus mentionata icircn sensul ca multifunctia este

presupusa a fi continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii -convexe de ordinul al doilea

Cum multimea functiilor convexe este continuta strict icircn multimea functiilor -convexe de

ordinul al doilea rezultatul generalizeaza rezultatul citat anterior

Articolul [32012] ldquoOn the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusionsrdquo stabileste cateva teoreme de existenta de tip Filippov pentru solutiile

incluziunilor diferentiale semiliniare fractionale ce implica derivata fractional a lui Caputo icircn

spatii Banach

Icircn lucrarea [82012] ldquoA note on the existence of solutions for some boundary value problems of

fractional differential inclusionsrdquo se studiaza existenta solutiilor incluziunilor diferentiale

27

fractionale de ordin q cu 1 lt q le 2 cu familii de conditii la frontiera inchise sau mixte Se

stabilesc rezultatele de existenta de tip Filippov icircn cazul hartilor ldquoset-valuedrdquo nonconvexe

Lucrarea [92012] ldquoOn controllability for fractional differential Inclusionrdquo analizeaza o

incluziune diferentiala fractionala icircn care e folosita derivata fractionala a lui Caputo Se obtine

astfel o conditie suficienta pentru controlabilitatea h-locala de-a lungul unei traiectorii de

referinta Pentru a ajunge la acest rezultat se utilizeaza liniarizari convexe ale incluziunii

diferentiale fractionale

Lucrarea [52013] ldquoOn the solution set of a fractional differential inclusionrdquo analizeaza o

problema Cauchy pentru o incluziune diferențială fracțională de ordin α (1 2] care implică o

hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De

asemenea se demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei

considerate este considerat o multime retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Lucrarea [62013] ldquoSome Remarks on a Multi Point Boundary Value Problem for a Fractional

Order Differential Inclusionrdquo se studiaza o problema la limita cu mai multe valori pentru o

incluziune fracțională diferențială care implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Se stabileste o

conditie de existență de tip Filippov și se demonstreaza conectivitatea arcelor pentru multimea

soluțiilor problemei luate icircn considerare

Icircn lucrarea [72013] ldquoFilippov lemma for a certain differential inclusion of fourth orderrdquo se

consideră o problemă la limită pentru o incluziune diferentiala nonconvexa de ordinul patru și

se stabilesc cateva rezultate de existentă de tip Filippov pentru această problemă

Icircn lucrarea [82014] ldquoA topological property of solution sets of semilinear differential

inclusionsrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferențială semiliniară care

implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă și se demonstreaza că multimea selecțiilor

corespunzătoare soluțiilor problemei considerate este o multime retracta a spațiul funcțiilor

integrabile pe un interval nelimitat Un rezultat similar este prevăzut pentru o clasă de incluziuni

diferențiale de ordinul al doilea

Icircn lucrarea [172013] ldquoOn the solutions for a class of nonlinear differential inclusionsrdquo se

consideră o incluziune diferențială neliniară și se demonstrează că multimea accesibilă unei

anumite incluziuni variațtionale este un con derivat icircn sensul Hestenes fata de mulțimea

accesibilă corespunzatoare incluziunii diferențiale inițiale Acest rezultat permite să se obțină o

condiție sufficientă de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

Icircn lucrarea [182013][112014] ldquoOn the existence of solutions for a nonlinear differential

inclusionrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferentială neliniară icircn spații

Banach separabile și nonseparabile care satisfac condiții de tip Filippov și se obțin mai multe

rezultate de existență

Icircn lucrarea [192013] ldquoOn controllability for a nonlinear differential inclusionrdquo se consideră o

includere diferențială neliniară și se obțin condiții suffciente pentru o controlabilitate h-locală

de-a lungul unei traiectorii de referință Pentru a obține acest rezultat se folosesc linearizari

convexe ale incluziunii diferentiale neliniare Mai precis se arată că incluziunea diferențială

neliniară este h-local controlabilă icircn jurul unei soluții z dacă o anumită incluziune liniarizată este

λ-local controlabilă icircn jurul soluției nule pentru fiecare λ δh(z(T)) icircn care δh denotă Jacobianul

generalizat Clarke al functiei Lipschitz locale h

28

Lucrarea [52014] ldquoOn a fractional integro-differential inclusionrdquo analizeaza o problema Cauchy

pentru o incluziune integro-diferențială de ordin α (1 2] care implică o hartă cu valori multimi

nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De asemenea se

demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei considerate este o

retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Icircn lucrarea [102014] ldquoOn the existence of solutions for a Fredholm-type integral inclusionrdquo se

considera o incluziune integrala de tipul Fredholm si se obtin mai multe rezultate de existenta

prin utilizarea unor teoreme de punct fix adecvate

Icircn lucrarea [92014] ldquoOn controllability for Sturm-Liouville type differential inclusionsrdquo se

considera o incluziune diferentiala de ordinul doi si se obtin conditii suficiente pentru o

controlabilitate h-locala de-a lungul traiectoriei de referinta

Icircn articolul [202014] ldquoSome topological properties of the solution set of a fractional integro-

differential inclusionrdquose studiaza incluziuni fractionale integro-diferentiale de

forma unde

este o derivata fractionala de tip Caputo este o hartă ldquoset-valuedrdquo si

este un operator neliniar integral Volterra

cu o functie data Se demonstreaza conexiunea prin arce a

multimii solutiilor cind harta set-value este Lipschitz icircn a doua si a treia variabila Mai mult icircn

asemenea conditii se stabileste o proprietate topologica mai generala asupra multimii de solutii

Icircn lucrarea [182014][142015] ldquoNoncontrollability for the Colemann-Gurtin model in several

dimensionsrdquo se demonstreaza ca pentru orice nucleu neted modelul corespunzator Colemann-

Gurtin icircn mai multe dimensiuni spatiale nu poate fi controlat la 0

Articolul [12015] ldquoFilippov Lemma for A Class of Hadamard-Type Fractional Differential

Inclusionsldquo studiază o clasă de incluziuni fracţionale integro-diferenţiale cu condiţii pe frontieră

integrale şi stabileşte un rezultat de existenţă icircn cazul unei hărţi cu valori mulţimi convexe

Icircn lucrarea [22015] Continuous Selections of Solution Sets of Fractional Integro-Differential

Inclusions autorul folosind rezultatele Bressan-Colombo cu privire la existenţa unor selecţii

continue de multifunctii semicontinue inferior cu valori decompozabile demonstrează o versiune

continuă a teoremei Filippov pentru o incluziune integro-diferenţial fracţională care implică

derivată fracţională a lui Caputo Acest rezultat permite obţinerea unei selecţii continue a soluţiei

mulţime a problemei icircn cauză

Icircn articolul [32015] ldquoOn the Solutions of Some Semilinear IntegrondashDifferential Inclusionsrdquo

autorul consideră problemele Cauchy asociate incluziunilor integro-diferenţiale de ordinul icircntacirci

şi doi semiliniare icircn spaţii Banach separabile şi stabileşte cicircteva rezultate de existenţa Filippov

Scopul posterului [222015] ldquoControllability for the vibrating string equation with Neumann

boundary conditionsrdquo este studiul controlabilităţii pentru o problema mixtă Neumann pentru

coardă vibranta şi articolul [162015] ldquoControllability for the Mixed Neumann Problem for the

Vibrating String Regularity Resultsrdquo prezintă două rezultate de regularitate care sunt importante

icircn studiul controlabilităţii acestei probleme Neumann pentru coarda vibrantă

29

Icircn articolul ldquoOn the existence of solutions for a nonconvex hyperbolic differential inclusion of

third orderrdquo ([42016]) sunt stabilite cicircteva teoreme de existența de tip Filippov pentru soluțiile

la o problemă Darboux asociată cu o incluziune diferențială hiperbolică de ordinul trei

Ecuațiile diferențiale cu maximum s-au dovedit a fi instrumente puternice icircn modelarea multor

probleme fizice sisteme cu reglare automată probleme din teoria controlului care corespund

unei deviații maximale a cantitătii reglate etc

Icircn lucrarea Existence results for differential inclusions with maxima ([142016]) se studiază o

problemă la limită asociată unei incluziunei diferentiale de ordinul doi cu maximum Mai multe

rezultate ale existenței sunt obținute prin utilizarea unor teoreme adecvate de punct fix atunci

cacircnd partea dreaptă are valori convexe sau non convexe

7 Studiul unor modele matematice noi Contributii in domeniul sintezei controlului

optimal

Lucrarea [72012] ldquoAnalysis of the dynamics of a delay system modeling a longitudinal flightrdquo

se concentreaza pe studiul oscilatiilor induse de pilot (PIO) intr-un zbor longitudinal Fenomenul

PIO este rezultatul interactiunii dintre miscarea avionului si pilot PIO sunt deseori prezente icircn

conditiile finalului de zbor Utilizand teoria calitativa a ecuatiilor diferentiale cu intarziere este

considerat un model conventional cu intarziere icircn timp si este analizata stabilitatea punctului de

echilibru Se arata ca apare un ciclu limita printr-o bifurcatie Hopf

Un lucrarea [32013] ldquoNew stabilization and tracking control laws for electrohydraulic

servomechanismsrdquo sunt prezentate unele legi de control neliniare pentru un model matematic de

ordinul cinci reprezentativ pentru un servomecanism electrohidraulic (EHS) Intrinsec modelul

matematic EHS are mai multe neajunsuri caz critic pentru stabilitate ldquorelative degree defectrdquo și

comutație (ldquoswitchingrdquo) de tip neliniaritate neneteda Icircn primul racircnd sinteza controlului este

abordată icircn cadrul așa numitei forme canonice Malkin pentru un caz critic icircn teoria stabilitătii

din perspectivă celor două paradigme că problemă de reglare sau de stabilizare și că problemă

de urmărire Icircn prima parte a lucrării problemă de stabilizare este rezolvată și o lege de control

de stabilizare de tip geometric este proiectată și apoi ilustrată prin simulări numerice Icircn

continuare soluția controlului de stabilizare este extinsă că și control geometric pentru problemă

de urmărire la un EHS dar avacircnd icircn vedere dificultatea extremă a problemei soluția propusă

functionează doar că o ipoteză bine confirmată de simulări numerice Icircn acest context a fost

stabilită importantă răspunsului dinamic al servovalvei electrohidraulice definită Icircn timp

constant pentru a asigură o robustețe parametrică rezonabilă a legii de control Icircn afară de

abordarea de control geometric problemă de urmărire la un EHS a fost rezolvată prin utilizarea

sintezei ldquobackstepping ldquo de asemenea validată prin simulări numerice

Icircn lucrarea [42013] ldquoNew Results on the Problem of the Stabilization of Equilibria for Models of

Electrohydraulic Servoactuatorsrdquo sinteza de control pentru servomecanisme electrohidraulice

(EHSA) este realizată folosind elemente de teoria controlului geometric Bazata pe o teoremă de

tip Malkin pentru sisteme cu comutare de ecuații diferențiale ordinare existența feedback-ul de

stabilizare a controlului este demonstrata icircn cazul specific al EHSAs atunci cacircnd gradul relativ

30

al sistemului de control neliniar este cu o unitate mai mic decacirct ordinul a sistemului

Demonstratia are la baza transformările de coordonate care aduc sistemul la o formă canonică

Lucrarea [202013] ldquoNicholsonrsquos blowflies equation and a delay independent Aizerman

problemrdquo se ocupa de ecuația Nicholson care descrie dinamica populației interesanta deoarece

acesta este un exemplu simplu de ecuații cu icircntacircrziere icircn care icircntacircrzierea apare icircn mod natural icircn

model ca o consecință a fenomenului (aici biologic) Rezultatul principal al lucrării este

răspunsul pozitiv la conjectura asociată Aizerman independenta de icircntacircrziere

Icircn lucrarea [212013] ldquoStability and Control of Systems with Propagation Phenomenardquo se

analizeaza controlul sistemelor cu parametrii distribuiti icircn dimensiune unu Modelul matematic

este dat de probleme inițiale mixte la limita pentru ecuații hiperbolice cu derivate parțiale icircn două

dimensiuni Controlul este efectuat lafrontieră fiind descris de ecuații diferențial ordinare pentru

dinamicacomenzilor Două sunt problemele standard pentru astfel de sisteme icircn special icircn cazul

neliniar problema este bine pusă icircn sensul lui Hadamard (existenta unicitate si dependenta

continuă de date ) și stabilitatea starilor de echilibru - o proprietate orientata pe control Icircn timp

ce sinteza feedbackului de control poate fi realizata la nivel formal validarea modelului rezultat

cu buclă icircnchisă precum și stabilitate lui trebuie să fie analizate cu rigoarea matematică

necesara ceruta de teoria ecuatiilor cu derivate partiale Se arată cum abordări diferite cunoscute

din fundamentele ecuatiilor cu derivate partiale pot fi folosite pentru a obține proprietățile

necesare

Lucrarea Feedback control for the nuclear reactors ([52016]) consideră modelul standard de

reactor nuclear cu dinamica zonei active pointwise impreună cu dinamica circuitelor exterioare

ale reactorului icircn versiunea linearizata Sunt prezentate cacircteva funcții Lyapunov și teoremele de

stabilitate corespunzătoare Aceste funcții Lyapunov pot fi utilizate icircn sintetiza controlerelor de

feedback pentru alimentarea reactorului Două cazuri-funcția Lyapunov de control și controlul icircn

modul de alunecare-sunt luate icircn considerare Se arată că aceleași funcții Lyapunov utilizate icircn

sinteză pot fi utilizate pentru a obține stabilitatea icircn buclă inchisă reactor-controler

Metoda de integrare de-a lungul caracteristicilor s-a dovedit a fi destul de fructuoasă pentru

analiza calitativă a sistemelor fizice și inginerești descrise de clase mari de ecuatii cu derivate

partiale de tip hiperbolic icircn planul (timp și o dimensiune spațială) cu caracteristici reale

Icircn lucrarea On functional differential equations associated to controlled structures with

propagation [62016] este prezentată o trecere icircn revistă a acestor modele conform abordării

menționate mai sus Mentionam modelele care descriu fenomene de transport (de exemplu

reactoare cu combustibil nuclear și reactoarele tubulare ale biotehnologiei) și a fenomenelor de

propagare (de exemplu linii electrice de transmisie cum ar fi waveguides sau apa abur și

conducte de gaz) Icircn primul caz (fenomene de transport) există o singură undă inainte

(progresivă) datorită faptului că există o singură familie de caracteristici care sunt icircn creștere Icircn

al doilea caz (icircnmulțire) trebuie combinate ambele unde icircnainte (progresive) și icircnapoi

(reflectate) Icircn cazul neliniar sistemele cu legi de conservare aparțin ambelor categorii Integrarea

de-a lungul caracteristicilor permite asocierea unor sisteme de ecuații (diferențiale) funcționale

corespondența dintre soluțiile cele două obiecte matematice este injectiva (problema valorii

limită pentru ecuațiile diferențiale parțiale și ecuațiile funcționale) Icircn acest fel soluțiile clasice

continue și discontinue pot fi analizate din punct de vedere al condiţiilor de problemă corect pusă

icircn sens Hadamard existența unor mulţimi invariante și stabilitateDiferitele ecuații funcționale

31

astfel introduse sunt obiecte matematice interesante ele icircnsele cum ar fi ecuațiile neutre

diferențiale funcționale care apar icircn propagarea undelor

Lucrarea ldquoStability analysis for a delay differential equations model of a hydraulic turbine speed

governorldquo ([172016]) icircși propune să modeleze comportamentul dinamic al unui regulator de

viteză pentru o turbină hidraulică cu ajutorul unui model matematic asociat Modelul matematic

neliniar nou introdus este format dintr-un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere (DDE) și va

fi comparat cu unele deja existente care utilizează ecuații diferențiale ordinare (ODE) Un nou tip

de neliniaritate este introdus prin icircntacircrzierea icircn timp Icircntacircrzierile pot caracteriza diferite condiții

de funcționare ale regulatorului de viteză De exemplu se poate icircntacircmpla ca deplasarea suveică a

amplificatorului hidraulic să fie blocată datorită impurităților de ulei din sistemul de alimentare

cu ulei și astfel amplificatorul hidraulic are o icircntacircrziere de timp Este realizata analiza stabilităţii

echilibrelor modelului pentru sistemul de control hidraulic Simulările numerice sunt prezentate

pentru a ilustra caracteristicile noului model icircn comparație cu cel clasic

8 Alte modele biologice

Icircn lucrarea [112015] Mathematical model describing the thyroids-pituitary axis with

distributed time delays icircn hormone transportation se prezintă un model matematic care descrie

axa hipotalamus-hipofiză-tiroidă icircn boală autoimună tiroiditei (Hashimoto) Deoarece există o

separare spaţială icircntre tiroidă şi hipofiză icircn corp este nevoie de timp pentru transportul de

tiotropina şi tiroxină icircntre aceste glande Astfel icircn model icircntacircrzierile de timp distribuite sunt

considerate ca fiind atacirct nuclee slabe cacirct şi Dirac Modelul cu icircntacircrziere este analizat icircn ceea ce

priveşte comportamentul de stabilitate şi apariţia bifurcaţiilor Ultima parte conţine unele

simulări numerice pentru a ilustra eficacitatea rezultatelor şi concluziilor autorilor

Icircn prezentarea [212015] Hopf bifurcation analysis for the model of the hypothalamic-pituitary-

adrenal axis with distributed time delay autorii analizează modelul matematic al axei

hipotalamus-hipofiză-glanda suprarenală Deoarece există o separare spaţială icircntre creier unde

sunt situate hipotalamusului şi hipofiza şi rinichi unde sunt situate glandele suprarenale este

nevoie de timp pentru transportul de hormoni icircntre glande Astfel icircntacircrzierile de timp distribuite

sunt considerate icircn model ca nuclee slabe şi Dirac Modelul descris de un sistem de ecuații

diferențiale neliniar cu icircntacircrziere distribuită este analizat icircn ceea ce priveşte comportamentul la

stabilitate şi bifurcare Mai mult decacirct atacirct este simulat şi comportamentul modelului cu ecuații

diferențiale fracţionale

Icircn lucrarea ldquoStability of a systemic degeneration model in schizophrenia with memoryrdquo

([132016]) este analizat un model matematic de degenerare sistemică icircn schizofrenie icircn cazul icircn

care se introduce intacircrzierea icircn timp distribuită Se consideră ambele tipuri de nuclee slab și

Dirac Modelul descris de un sistem differential neliniar este analizat icircn ceea ce privește

comportamentul de stabilitate și bifurcațiile Ultima parte conține unele simulări numerice

pentru a ilustra calitatea rezultatelor Mai mult comportamentul modelului fracțional este

evaluat

Lucrarea ldquoThe stability analysis of a hypothalamic pituitary adrenal axis model with inclusion of

the glucocorticoid receptor and memoryrdquo ([182016]) analizează un model al axului hipotalamo-

hipofizo-suprarenalian (HPA) care include receptorul glucocorticoid icircn glanda pituitară Din

32

cauza separării spațiale dintre hipotalamus glandă pituitară și glandele suprarenalese icircntroduc

icircntacircrzieri distribuite Existența punctului de echilibru pozitiv este dovedită și este realizată o

analiză de stabilitate locală cu mai multe tipuri de nuclee de icircntacircrziere De asemenea modelul

fracțional este luată icircn considerare Ultima parte conține unele simulări numerice pentru a ilustra

eficacitatea descoperirile noastre teoretice

6 Seminarul interdisciplinar de modelare matematica și biologie moleculara icircn domeniul

leucemiilor

Icircn cadrul proiectului s-a desfăşurat un seminar ştiinţific de cercetare icircn cadrul căruia membrii

echipei de cercetare au prezentat rezultatele cercetărilor proprii şi rezultate recente din literatura

de specialitate legate de tematica proiectului urmărindu-se şi crearea unei echipe

interdisciplinare care să permită realizarea obiectivelor proiectului Seminarul interdisciplinar de

modelare matematică şi biologie moleculară icircn domeniul leucemiilor s-a desfăşurat pe toată

durata proiectului la Institutul Clinic Fundeni Departamentul de Hematologie şi Transplant

Medular si la Politehnica Bucuresti Icircn cadrul seminarului icircn perioada octombrie 2011-octombrie

2016 au fost abordate următoarele tematici (lista detaliată a prezentărilor se află icircn Anexa 2)

Aspecte biologice și medicale Celulă stemndashconcept general Celulă stem hematopoietica

Hematopoieză normală Hematopoieză leucemica Leucemia Mieloida Cronică ndash model de

studiu Diviziunea asimetrică Un model recent de hematopoieză Acțiunea sistemului

imunitar suport biologic Principiile biologice ale acțiunii sistemului imunitar Mecanismele

interacțiunii dintre sistemul imunitar și celule leucemice Mecanismele interacțiunii dintre

sistemul imunitar și celulele leucemice Influența tratamentului inclusiv asupra sistemului

imunitar

Aspecte legate de modelarea matematică Ecuații diferențiale cu icircntacircrziere și modelarea

matematică a procesului de hematopoieză Modelarea tratamentului icircn LMC Tratamentului

leucemiilor și modelarea rezistenței Legea Goldie-Coldman Farmacokineza icircn

administrarea Imatinib Un model de tratament cu control optimal Modelarea matematică a

celulelor T icircn leucemii Model cu feedback pentru interacția sistem imunitar ndash leucemii

Modele ale competiției dintre specii Un model matematic al competiției pentru spațiu

dintre celulele sănătoase și cele bolnave icircn compartimentul celulelor stem Valorile

parametrilor pentru un model care ia icircn considerare acțiunea sistemului imunitar icircn

leucemii Rolul anumitor parametri ai modelelor de dinamică celulară pentru existența unor

bifurcații și stabilitatea ciclurilor limită Algoritmi și metode numerice pentru studiul

stabilitătii echilibrelor icircn sistemele cu icircnticircrzieri multipleModele noi care integrează acțiunea

sistemului imunitar icircn leucemii competiția dintre celule sănătoase și cele bolnave (stem și

mature) și influența tratamentului Rolul anumitor parametri icircn stabilitatea echilibrelor

sistemelor dezvoltate

Datele experimentale disponibile Corelarea datelor de expresie a genei BCR-ABL cu tabloul

clinic al pacienților Rezultate ale tratamentului leucemiilor și modelarea rezistenței la

tratament Actualizarea bazei de date CML cu date clinice și determinări ale expresiei

genice a BCR-ABL cu evoluția pacienților icircn anul 2015 Procesarea datelor din bază de date

pentru estimarea parametrilor modelelor Studiul comparativ al expresiei genice icircn leucemii

33

și hematopoieză normală Evaluarea și interpretarea datelor de expresie genica și observații

Procesarea datelor din baza de date CML și interpretarea rezultatelor

6 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie d baza de

date icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei

cronice sau acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări

genomice

Baza de date pentru LMC (Leucemie Mieloidă Cronică) de la Departamentul de Hematologie şi

Transplant Medular Institutul Clinic Fundeni conţine peste 1580 de probe (măsurători ale

nivelului de expresie al BCR-ABL şi date clinice) de la pacienţi trataţi icircn perioada 2007-2015

Mai jos sunt cacircteva statistici despre evoluţia şi structura informaţiilor conţinute icircn această baza

de date

bull 828 (2013) -gt 1580 de probe

bull 141 (2013) -gt 314 pacienți monitorizați de diagnostic

bull 413 (2013) -gt 675 pacienți cu cel puțin o proba

bull 60 (2013) -gt 148 de pacienți cu cel puțIcircn trei probe

bull 39 (2013) -gt 109 pacienți cu cel puțin patru probe

bull 27 (2013) -gt 87 de pacienti cu cel puțin cinci probe

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib 218

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib (concentrație constantă) 136

bull Numărul de pacienți tratați cu același medicament și aceeași concentrație 176

bull Numarul de pacienti la care s-a schimbat medicamentul și sau de concentrare 499

Datele din această baza de date vor fi folosite pentru a calibra parametrii modelelor matematice

dezvoltate Pentru a atinge acest obiectiv am selectat 52 de pacienţi care au fost urmăriţi de la

diagnostic fără transplant şi care au icircnregistrate cel puţin patru probe Caracteristicile acestor

pacienţi sunt prezentate icircn tabelele 1 şi 2 şi icircn figurile 9 si 10

Tabela 1 Caracteristicile celor 52 pacienţi selectaţi

Parameter Value

Number of selected patiens 52

Median age (range) 45(14-71)

Median WBC x 10^9L (range) 2211(286-53900)

Median platelets x 10^9L (range) 30139(3800-

350000) Median BCR_ABLABL (range) 472(000-10000)

Median hemoglobIcircn gdL (range) 1254(720-1690)

Number of patients () with

mutations

11(2115)

Number of patients () with b2a2

transcript

21(4038)

Number of patients () with b3a2

transcript

28(5385)

Number of patients () with b2a2 amp

b3b2 transcript

2(385)

34

Tabela 2 Structura grupului de pacienţi selectaţi după Răspunsul Molecular Major la

tratament (Major Molecular Response - Ratio of BCR-ABL to ABLlt=01)

Parameter Value

MMR lt 6

(months)

MMR gt 6

and lt 12

(months)

MMRgt12

(months)

Number of

selected patients 52 16 15 16

Median age

(range) 45(14-71) 43(22-71) 44(14-66) 47(25-67)

Median WBC x

10^9L (range)

2211(286-

53900) 17(3-151) 24(3-250) 20(3-275)

Median platelets

x 10^9L (range)

30139(3800-

350000)

47872(15900-

350000)

21204(3800-

83700)

24311(4700-

173300)

Median

BCR_ABLABL

(range)

472(000-

10000) 4(0-70) 5(0-61) 4(0-100)

Median

hemoglobin gdL

(range)

1254(720-

1690) 13(10-17) 12(8-15) 12(9-15)

Median

hematocrit

(range)

3724(2190-

4790) 39(31-48) 36(26-44) 36(27-45)

Number of

patients () with

utations

11(2115) 3(577) 2(385) 6(1154)

Number of

patients () with

b2a2 transcript

21(4038) 7(1346) 6(1154) 7(1346)

Number of

patients () with

b3a2 transcript

28(5385) 8(1538) 8(1538) 9(1731)

35

Figure 9 Răspunsul Molecular Major pentru cei 52 de pacienţi selectaţi

Figura 10 Un exemplu de evoluție a numărului de leucocite și a BCR-ABL pentru un pacient cu

MMR icircnainte de 6 luni

Au fost făcute icircncercări pentru a valida modelele şi pentru estimarea parametrilor folosind datele

experimentale Rezolvarea acestei probleme este dificilă deoarece există o serie de aspecte cum

ar fi

bull Datele experimentale disponibile sunt extrem de rare (măsurătorile sunt la mai mult de 3

luni şi simulările de modele sunt la nivel de zi)

bull Nu există măsurători icircn baza de date pentru numărul de celule stem

bull Nu sunt măsurate populaţiile de celulele canceroase pentru determinarea lor indirectă se

poate folosi procentul BCR-ABLABL care este măsurat

36

Datele disponibile icircn baza de date LMC care pot fi utilizate pentru a estima parametrii modelul

nostru sunt

bull BCR-ABL ABL ()

bull Numărul total de leucocite din sacircnge

Rezultatele preliminare sunt icircncurajatoare şi ne-am propus icircn viitor aplicarea unor metode

numerice pentru potrivirea parametrilor cei mai semnificativi ai modelului cu datele observate

7 Creşterea competenţei profesionale a tinerilor cercetători

Participarea la Scoala de vara a doctorandei Sorina Ghica cu tema ldquoModeacutelisation en

dynamique des populations et Eacutevolution organizata de CMAP Eacutecole Polytechnique INRIA

Lyon Scoala de vara s-a desfasurat la Londe les Maures Franta icircn perioada 6-14 Septembre

2012 si s-a adresat tinerilor cercetatori interesati de modelarea matematica modele deterministe

si probabiliste

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la modulul Modeling and estimation for

control din cadrul International Graduate School on Control 2013 Modulul a fost organizat de

European Embedded Control Institute la Universitatea din LrsquoAquila Italia și a fost susținut de

prof Emmanuel Witrant de la Universitatea rdquoJoseph Fourierrdquo GIPSA-lab Grenoble France

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta la National Genetics Reference Laboratory-

Wessex Salsbury Anglia privind noi teste genetice si diagnosticarea leucemiilor

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la un stagiu de cercetare la Politehnica din

Torino Torino Italia icircn perioada 04-13092014

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta privind noi teste genetice si diagnosticarea

leucemiilor Imperial College London Laboratorul de Biologie Moleculara icircn perioada

25092014-04102014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un stagiu de cercetare stiintifica icircn domeniul

metodelor numerice pentru sisteme de ecuații diferențiale cu intirziere Universitatea Claude

Bernard Lyon icircn perioada 2408-24092014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un curs de specializare icircn ecuații diferențiale cu

intirziere - Graduate Course in Delay Differential Equations Unversity of Vaxjo Vaxjo Suedia

icircn perioada 05-12102014

Alexandru Negrescu şi-a susţinut teza de doctorat Controllability study for heat memory type

equations icircn septembrie 2015

Doctoranda Irina Badralexi a participat la seminarul Dynamics of Multi-Level Systems ţinut la

Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems Dresda Germania icircn perioada

31052015-18062015 şi la colocviul THE FIRST ROMANIAN - TURKISH MATHEMATICS

COLLOQUIUM ţinut la Universitatea Ovidius Constanţa icircn perioada 14-18102015

Irina Badralexi şi-a susţinut teza de doctorat OSCILLATORY SOLUTIONS FOR DELAY

DIFFERENTIAL EQUATIONS WITH APPLICATIONS IcircN BIOLOGY (SOLUŢII

37

OSCILATORII PENTRU ECUAŢII DIFERENŢIALE CU IcircNTAcircRZIERE CU APLICAŢII IcircN

BIOLOGIE) icircn 15 septembrie 2016

Tinerii cercetători doctoranzi au participat la o serie de conferințe științifice sustinuți financiar

din fondurile proiectului după cum urmează

Sorina Ghica SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

Irina Badralexi CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi RomaniaXIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques

Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi Romania EMERGING TRENDS IN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

AlexandruNegrescu CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest RomaniaThe Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi Romania

Ana-Maria BordeiMathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA

2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

18

2 Controlul optimal al tratamentului cu luarea icircn considerare a tratamentului și a

competiţiei dintre celule sănătoase și bolnave și a influenţei raspunsului sistemului

imunitar

Influenţa tratamentului icircn modelele matematice pentru leucemie a fost tratată şi ca problemă de

control optimal (vezi figura 8 pentru un exemplu) Abordarea se bazează pe principiul maximului

al lui Pontriaghin pentru sistemele de icircntacircrziere Funcţionala cost a fost concepută pentru a

minimiza atacirct numărul de celule bolnave cacirct şi cantitatea de medicament care va fi administrată

(pentru minimizarea toxicitătii administrării de medicament) Principala dificultate este legată de

faptul că avem modele care se bazează pe ecuații diferențiale cu icircntacircrziere Pentru simulări şi

calcule numerice este folosită o schemă de discretizare

Figura 8 Modelul cu răspuns simplu al sistemului imunitar (cinci ecuaţii diferenţiale) Influenţa

tratamentului optim pentru două cazuri diferite de manifestare a bolii

Icircn prezentarea [162012] ldquoOptimal control of drug administration in a specific leukemia modelrdquo

se folosește un model de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre o

populație de celule leucemice de tip stem și o populație de celule leucemice mature fără

proprietăti de auto-reicircnnoire icircn care se introduce tratamentul Folosim teoria controlului optimal

pentru a defini pentru acest sistem o problemă de control optimal al administrării

medicamentului și icircn acest context definim o funcție obiectiv care să permită reducerea la minim

a agentului terapeutic Funcția obiectiv este o combinație de maximizarea beneficiului (prin

minimizarea masei tumorale de celule) cu minimizarea efectelor secundare ale medicamentului

și a costurilor Pentru a rezolvă problema controlului optimal pentru un sistem de ecuații

diferențiale cu icircnticircrzieri aplicăm o schemă de discretizare Rezultatele simulărilor numerice pun

icircn evidența strategia optimă de terapie și evoluția populației celulelor bolnave sub influența unui

tratament optimal

Lucrarea [22013] ldquoOptimal control analysis of a leukemia modelrdquo se concentreaza pe studiul

unui model mathematic ce implica terapie medicamentoasa pentru Leucemia Cronica Mieloida

(CML) Dinamica bolii este descrisa prin intermediul a doua ecuații diferențiale cu intarziere ce

descriu interacțiunea dintre o populatie de celule CML de tip stem si o alta populatie mai matura

diferentiata fara capacitatea de auto-reinnoire Se considera o terapie cu tinta moleculara ca de

19

exemplu imatinib Obiectivul este reprezentat de minimizarea masei tumorale si a toxicitatii

medicamentului Controlul optimal se obtine prin intermediul unei scheme de discretizare iar

rezultatele sunt exemplificate prin intermediul simularilor numerice

Articolul [172012] [12016] Optimal control analysis of a leukemia model under imatinib

treatment este dedicat studiului unui model matematic de tratament medicamentos pentru

leucemia mieloida cronică (LMC) Dinamica bolii este descrisă de două ecuații diferențiale cu

icircntacircrzieri care descriu interacțiunea dintre o populaţie-stem de celule LMC şi una mai matură

diferenţiată fără proprietăţi de auto-reicircnnoire Icircn articol este luată icircn considerare o terapie ţintită

la nivel molecular cum ar fi Imatinib Obiectivul este de a minimiza dimensiunea masei

celulelor tumorale minimizacircnd icircn acelaşi timp cantitatea de medicament (astfel minimizacircnd atacirct

efectele adverse ale medicamentului cacirct şi costurile) Controlul optimal este determinat cu

ajutorul unei scheme de discretizare aplicată sistemului de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri

Rezultatele sunt ilustrate de simulări numerice

Icircn lucrarea [162013][232015] ldquoA Control Delay Differential Equations Model of Evolution of

Normal and Leukemic Cell Populations Under Treatmentrdquo dinamica şi evoluţia unui tip de

leucemie este determinată de interacţiunile dintre populaţiile de celule normale şi leucemice icircn

fiecare faza de dezvoltare a celulelor hematopoietice Pentru ambele tipuri de populaţii de celule

două subpopulaţii sunt considerate şi anume populația de celule stem (cu capacitate nelimitată

de auto-reicircnnoire) şi o populaţie mai matură diferenţiată care posedă doar capacitatea de

reproducere limitată Mai mult decacirct atacirct se presupune că mecanismele homeostatice susţin

populaţia de celule stem hematopoietice la un nivel constant Diferitele efecte ale tratamentului

sunt incluse icircn model ca funcţii de timp şi o funcţională cost care depinde de aceste efecte este

considerată Controlul optimal se obtine după aplicarea unei scheme de discretizare Icircn finalul

lucrării sunt prezentate rezultatele numerice şi interpretarea lor medicală

Lucrarea [172015] A complex mathematical model of competition icircn leukemia with immune

response - an optimal control approach investighează o problema de control optimal asociată

unui sistem neliniar complex de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere multiplă care modelează

dezvoltarea populaţiilor de celule sănătoase şi leucemice icircn cazul leucemiei icircncorporacircnd totodată

influenţă specifică a sistemului imunitar Modelul ia icircn considerare mecanismul de concurenţă

pentru spaţiu icircntre celulele normale şi celulele leucemice icircn două faze de dezvoltare a celulelor

hematopoietice Problema de control constă icircn optimizarea efectul tratamentului asiguand icircn

acelaşi timp minimizarea efectelor adverse Icircn acest sens o este considerată o funcţie de timp ce

modelează tratamentul bolii permiţacircnd investigarea protocolului de tratament cel mai adecvat

pacientului Icircn scopul de a obţine strategia optimă se aplică o schemă de discretizare şi problema

de control optimal cu icircntacircrziere se transformă icircntr-o problema de programare neliniară de

dimensiuni mari Condiţiile de optimalitate necesare se stabilesc prin aplicarea principiului

minimului lui Pontryagin Cicircteva concluzii importante cu privire la caracterul strategiei optime

de tratament sunt menţionate

Icircn lucrarea [202015] Optimal control of Imatinib treatment icircn a competition model of Chronic

Myelogenous Leukemia with immune response se prezintă o strategie de control optimal pentru

un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri multiple aplicată la tratamentul Leucemiei Mieloide

Cronice Modelul matematic este reprezentat printr-un sistem neliniar de cinci ecuaţii care

descriu dinamică populaţiilor celulare icircn condiţii de concurenţă icircntre celulele normale şi celulele

leucemice (stem-like şi mature) Icircn model este inclus de asemenea efectul antileucemic exercitat

20

de sistemul imunitar prin intermediul celulelor T Efectul terapiei Imatinib este introdus sub

forma mai multor factori care controlează proliferarea celulară şi mortalitatea pentru populaţiile

de celule leucemie precum şi evoluţia populaţiei de celule ale sistemului imunitar Metoda de

control optimal este aplicată pentru a minimiza numărul de celulele leucemice minimizacircnd icircn

acelaşi timp cantitatea de medicament Pentru a obţine condiţii de optimalitate necesare icircn formă

impusă de principiul minimului al lui Pontryagin sunt aplicate metode de discretizare care

transformă problema de control pentru un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere icircntr-o

problema fără icircntacircrziere la care principiul minimului al lui Pontryagin este aplicabil Rezultatele

obţinute sunt ilustrate prin simulări numerice

3 Studiul existentei solutiilor periodice icircn modele cu tratament periodic si partial a celui

privind studiul ecuatiilor cu intarziere

Icircn studiul modelelor biologice apariția solutiilor periodice prezinta un interes deosebit

Icircn articolul [22012] bdquoPeriodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of Chronic

Myelogenous Leukemiardquo se studiază existența și stabilitatea soluțiilor periodice pentru un sistem

de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care prezintă două icircntacircrzieri și coeficienți periodici Acest

sistem modelează evoluția unei populații de celule stem hematopoietice și a unei populații de

neutrofile mature icircn leucemia cronică mieloida supusă unui tratament periodic ce acționează

asupra celulelor mature Existența unei funcții de ghidare conduce la demonstrarea existenței

unei soluții periodice strict pozitive că urmare a unei teoreme a lui Krasnoselskii Se analizează

stabilitatea acestei soluții

Lucrarea [52012] ldquoPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the treatment

of leukemiardquo introduce un model pentru evoluția unei populații de celule stem hematopoietice

ldquoshort-termrdquo și a unei populații de leucocite icircn leucemie după ce un tratament periodic este

introdus Modelarea se realizează cu ecuații diferențiale cu icircntacircrziere periodică și ia icircn

considerare diviziunea asimetrică Pentru a demnonstra existent soluțiilor periodice strict

pozitive se demonstrează existența unei funcții de ghidare ceea ce permite aplicarea unei teoreme

a lui Krasnoselskii De asemenea se analizează stabilitatea acestor soluții periodice

Icircn prezentarea [142013] ldquoPeriodic solutions for systems of delay differential equations modeling

leukemia under treatmentrdquo se prezintă rezultate cu privire la existența soluțiilor periodice pentru

modelele periodice neautonome care cuplează modelul de tip Mackey al leukopoiezei cu un

tratament periodic Se demonstrează că există o funcție de ghidare astfel icircncicirct sub o condiție

specifică o teoremă a lui Krasnoselskii poate fi aplicată Cacircnd un tratament cu doză constantă

este considerat soluțiile periodice pot apărea că urmare a existenței unui bifurcații Hopf a

echilibrelor Icircn acest caz este studiată stabilitatea ciclurilor limită folosind coeficientul

Lyapunov Simulări numerice ilustrează aceste cazuri

Icircn lucrarea ldquoPeriodic solutions in a model for CMLrdquo ([102016]) este investigată prezența

soluțiilor periodice icircntr-un model ce descrie dinamică populațiilor de celule sănătoase și bolnave

icircn Leucemia Mieloida Cronică Modelul include influența sistemului imunitar Principalele

mijloace folosite sunt demonstrarea existenței unei funcții de ghidare și utilizarea indexului

topologic icircn abordarea lui Krasnoselskii

21

Icircn articolul ldquoStability and oscillations in a CML modelrdquo ([162016]) este surprinsă evoluția icircn

concurentă a celulelor sănătoase și leucemice icircn leucemia mieloida cronică (LMC) luacircndu-se icircn

considerare răspunsul sistemului imunitar icircntr-un sistem de ecuații diferențiale de icircntacircrziere-icircntr-

o abordare de tip Mackey-Glass La icircnceput se studiază stabilitatea punctelor de echilibru ale

sistemului Sunt date condiții privind parametrii pentru stabilitatea locală Comportamentele

oscilatorii apar icircn mod natural icircn fenomenele biologice de aceea este investigată comportarea

periodică a soluțiilor și se obțin condițiile pentru ca să apară soluții periodice printr-o bifurcație

Hopf

Modelul matematic studiat icircn prezentarea ldquoPeriodic solutions in a DDE modelrdquo ([222016])

descrie o boala a singelui pe linia celulară mieloidă printr-un sistem de DDEs (ecuații

diferențiale de icircntacircrziere-) Este investigate existența unor soluții periodice de tip ciclu limită

pentru modelul studiat

4 Cercetări teoretice icircn domeniul ecuaţiilor cu icircntacircrziere de tip neutru Teoreme de tip

Malkin pentru pentru ecuații diferențiale funcţionale neutrale

Icircn lucrarea [182012] ldquoAround a theorem of IG Malkin in the theory of forced oscillationsrdquo se

consideră un sistem liniar cu coeficienți dependenți de timp )()( tfxtAx Dacă A(t) și f(t)

sunt periodice de perioadă T existența oscilațiilor T periodice este supusă alternativei Fredholm

Se cunoaște de asemenea discretizarea să Un rezultat asemănător are loc pentru ecuațiile

diferențiale cu argument deviat de tip icircntacircrziat și sub anumite restricții pentru cele de tip neutru

Icircn cazul aproape periodic rămacircne din alternativă Fredholm doar condiția necesară de

ldquoortogonalitaterdquo icircn toate cazurile menționate mai sus Condiția de suficientă este validă icircn cazul

special considerat de IG Malkin atunci cacircnd A(t) este T-periodică iar f(t) este aproape

periodică de formă N

k

titgetf k

1

)()( cu k numere reale pozitive si )(tg k T-periodice

Acest rezultat al lui Malkin are loc pentru sisteme discrete și ecuații diferențiale cu argument

deviat de tip icircntacircrziere Icircn această lucrare se discută cazul neutral și extensia posibilă la cazul icircn

care f(t) este reprezentată printr-o serie infinită

Lucrarea [132014] ldquoVariational models and associated equations with deviated arguments for

systems with propagationrdquo prezinta sisteme cu propagare care reprezintă descrierea matematică a

sistemelor fizice ca problema mixte pentru un sistem hiperbolic de ecuatii cu derivate partiale cu

doua dimensiuni (timp si spatiu) cu condiţii la frontiera de tip Neumann Icircn multe cazuri multe

dintre ele apartinind ingineriei mecanice si electrice aceste modele pot fi obtinute aplicand

principul variational al lui Hamilton Avantajul acestei deduceri este o structura ldquonaturalardquo a

modelului Pe de alta parte este cunoscut ca teoria de baza (existenta unicitate si dependenţa

continuă icircn sensul lui Hadamard) a soluţiilor clasice poate fi construită prin asocierea unor

ecuații diferențiale funcţionale Icircn articol sunt discutate acest tip de ecuaţii si sunt evidenţiate

proprietăţile lor permiţacircnd (nu icircn toate cazurile) construirea unei teorii a stabilitatii ldquoslaberdquo

bazate pe funcţionalele Liapunov (numai necrescatoare) si pe principiul invarianţei lui

Barbaşin-Krasovskii-LaSalle Aceasta teorie a stabilităţii ldquoslaberdquopoate fi vazută ca o extensie la

ecuaţiile cu derivate partiale a ideii lui NG Cetaev de a construi funcţii Liapunov pe baza

integralelor prime

22

Icircn capitolul de carte [212014] ldquoStability and Control of Systems with Propagationrdquo este

abordată o cale naturală de a introduce ecuațiile cu icircntacircrziere consideracircnd problemele cu condiții

la frontieră pentru ecuații cu derivate parțiale hiperbolice (PDE) cu două variabile Asemenea

probleme explică așa numitul fenomen de propagare care poate fi găsit icircn multe aplicații din

fizică și inginerie Asocierea unor ecuații funcționale (diferențialeintegrale) problemelor cu

condiții la frontieră menționate reprezintă o cale de a aborda teoria de bază (existența unicitate

dependentă continuă) dar și anumite proprietăți calitative care apar de la ecuațiile diferențiale

ordinare (ODE) cum ar fi stabilitatea oscilațiile condițiile Perron disipativitatea etc Pe de altă

parte controlul feedback automat pentru sistemele descrise de ecuații cu derivate parțiale (PDE)

sisteme numite de asemenea cu parametrii distribuiți este adesea asigurat de o comandă pe

frontieră semnalele de control apar că semnale de forțare la frontieră Icircn aplicații stabilitatea

structurii de feedback este o prima cerintă Pentru a obține stabilitatea sunt folosite funcționale

Lyapunov cu scopul de a obține simultan structură de control și stabilitatea sistemului comandat

Icircn capitolul de carte [222014] ldquoDelays and Propagation Control Liapunov Functionals and

Computational Issuesrdquo sunt luate icircn considerare cacircteva obiecte controlate cu parametri

distribuiți descrise de ecuații cu derivate parțiale de tip hiperbolic care induc propagarea de

unde conectate la ricircndul lor cu icircntacircrzieri de propagare Condițiile la limită sunt nestandard fiind

descrise de ecuații diferențiale ordinare sau de ecuații integro-diferențiale Teoria de bază ndash

existența unicitatea dependența continuă stabilitatea și stabilizarea și calculele numerice sunt

exemplificate pentru o problemă de referință pentru o macara de pe un vas marin care icircn plus

față de alte macarale are un manipulator flexibil sau o sondă de foraj Icircn cazul fără pierderi

teoria de bază este asociată cu teoria de bază pentru anumite ecuații diferențiale funcționale de

tip neutru Stabilizarea este obținută prin sinteză unor comenzi prin funcționale Liapunov de

control Calculele numerice sunt implementate utilizicircnd paradigma rețelelor celulare neuronale

După prezentarea unor simulări semnificative pentru modelul icircn buclă icircnchisă cicircteva concluzii și

probleme deschise sunt enumerate

Icircn lucrarea [182015] Assessing stability for systems displaying transport and propagation

phenomena controlul şi stabilizarea sistemelor care icircncorporează fenomene de transport şi de

propagare conduc la probleme cu condiţii iniţiale pe frontieră non-standard se pot găsi aici

ecuaţii ordinare diferenţiale dar şi ecuaţii integrale de tip Volterra Printre aplicaţiile unor astfel

de modele putem cita reactoarele nucleare circulante bioreactoarele tubulare generarea

combinată de energie electrică şi termică centralele hidroelectrice icircn cazul icircn care au loc

fenomene de tipul loviturii de berbec pe galeriile de apă etc Stabilizarea şi controlul unor astfel

de structuri pot fi descrise icircntr-un mod formal cu condiţia ca o funcţională Liapunov-candidat să

poată fi dedusă identitatea energiei este un instrument valoros pentru acest scop Dacă totuşi

vom căuta de asemenea o dovadă riguroasă a proprietăţilor de stabilitate atunci este necesar să

se definească sistemele dinamice asociate modelelor matematice menţionate mai sus Există mai

multe moduri de a face acest lucru pentru a verifică condiţiile de problema corect pusa ale lui

Hadamard prin asocierea unui model de validare suplimentară cum ar fi existenţa unor multimi

invariante O abordare interesantă bazată pe integrarea după caracteristici permite asocierea

unor ecuaţii funcţionale şi stabilirea unei corespondenţe injective icircntre soluţiile cele două obiecte

matematice astfel definite Icircn acest fel proprietăţile matematice deduse pentru un obiect

matematic sunt proiectate din nou pe celălalt Abordarea poate fi aplicată pe unele dintre

modelele menţionate anterior care apar icircn domeniul controlului ingineresc

23

Icircn lucrarea [122015] Synchronization with propagation - the functional differential equations

structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de transmisie (de

exemplu un şir de vibratoare icircn cazul mecanic sau o linie de transport fără pierderi icircn cazul

electric) s-a dovedit a fi un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul structurilor complexe şi

sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o astfel de structură

reprezintă o generalizare a diverselor moduri de interconectare cu parametri localizati pentru

oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi şi fără distorsiuni de-a lungul liniilor de

transport a generat mai multe direcţii de cercetare icircn domeniile electric termic hidro şi ingineria

controlului ceea ce a dus la asocierea unor ecuații diferențiale funcţionale la problemele de baza

cu condiţii iniţiale pe frontieră Cercetarea de faţă se află la intersecţia direcţiilor menţionate mai

sus Se asociaza modelelor sisteme de ecuații diferențiale funcţionale - icircn majoritatea cazurilor

de tip neutru - şi se face uz de teoreme generale privind existenţa şi stabilitatea oscilaţiilor forţate

pentru ecuaţiilor diferenţiale funcţionale Provocările introduse de problemele analizate pentru

teoria generală sunt scoase icircn evidenţă icircmpreună cu implicațiile rezultatelor pentru diverse

aplicaţii

Icircn lucrarea [132015] From conservation laws to wave propagation and back - dynamics and

control icircn combined heatelectricity generation pornind de la unele lucrări de pionierat icircn

domeniul sistemelor de control cu parametri distribuiţi pentru turbine cu abur şi auxiliare

acestora a fost elaborat un model biliniar pentru turbine cu abur cu extracţie de abur şi conducte

lungi de abur Sinteza de control feedback a fost realizată cu ajutorul unei funcţionale

Liapunov de control de tip pătratic adecvată atacirct pentru sisteme cu parametri distribuiţi cacirct şi

pentru aproximarea lor cu parametri localizaţi Controlul sintetizat asigura stabilitatea globală a

soluţiei pentru starea de echilibru A fost observat mult mai tacircrziu că liniarizarea ecuaţiile de

propagare a undei de abur care stau la baza modelului reprezintă de fapt o versiune simplificată

liniarizată a legilor de conservare a fluxului isentropic Urmacircnd această remarcă şi avacircnd icircn

vedere recentele progrese icircn controlul sistemelor descrise de legi de conservare modelul de

generare combinată de energie electrică şi căldură este rescris ca sistem care este liniar icircn

control icircn consecinţă problema stabilizării feedback necesită de asemenea o reexaminare

Icircn capitolul de carte [242015] Models and Stabilization for Mechanical Systems with

Propagation and Linear Motion Coordinates se porneşte de la două probleme de control de

referinţă care sunt destul de similare ca modele matematice macaraua cu cablu flexibil şi

coloana marină flexibilă Un model unificat pentru aceste obiecte controlate se obţine prin

aplicarea unei versiuni adaptate a principiului variational a lui Hamilton Acestui model i se

asociază o aşa numită identitate energie care sugerează o funcţională Liapunov care icircncorporează

o integrală a sistemului Această funcţională este utilizată pentru sinteza comenzii feedback

Pentru a demonstra stabilitatea sistemului cu buclă icircnchisă se asociază un sistem de ecuații

diferențiale funcţionale de tip neutru pentru care atacirct teoria de baza (existenţa unicitate

dependenţă continuă de date) cacirct şi teoria stabilităţii sunt cunoscute Se discută de asemenea icircn

ce condiţii stabilitatea asimptotică poate fi dovedită cu ajutorul principiul invariantei Barbaşin-

Krasovskii-LaSalle

Icircn lucrarea ldquoDelays Nonlinearity Synchronizationrdquo ([72016][152016]) un model destul de

comun al sincronizării este reprezentat de mai multe oscilatoare locale cuplate la un mediu de

transport (eventual distribuite) Acest model se duce icircnapoi pacircnă la Huygens Icircn cazul icircn care

mediul de transmisie este reprezentat de o structură de parametri cu o dimensiune (vibratoare de

24

tip coardă icircn cazul mecanic sau linie de transmisie electrică pentru sistemele electrice) niște

ecuații diferențiale funcționale pot fi asociate prin integrarea de-a lungul caracteristicile Icircn

consecintă sincronizarea celor două oscilatoare locale poate fi analizată ca o problemă cu

oscilații forțate pentru ecuații diferențiale funcționale Icircn această lucrare două LC oscilatoare

neliniare locale sunt considerate că fiind conectate la o linie de transmisie fără pierderi LC de

lungime infinită Acesta este un analog electric al cazului de tip Huygens icircn care două pendule

neliniare sunt cuplate la o coardă vibrantă

Lucrarea bdquoSynchronization with Propagation - the Functional Differential Equationsrdquo ([82016])

prezinta structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de

transmisie uni-dimensional (de exemplu un coardă vibrantă icircn cazul mecanic sau o linie de

transport fără pierderi icircn cazul electric) un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul

structurilor complexe și sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o

astfel de structură reprezintă o anumită generalizare a diferitelor moduri de interconectare cu

parametri concentraţi pentru oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi de-a lungul

liniilor de transmisie fără distorsiuni a generat mai multe cercetări icircn domeniul electric termic

hidro si ingineria controlului ceea ce duce la asocierea unor ecuații diferențiale funcționale la

problemele de bază cu condiţii initiale şi la limită Cercetarea de față se realizează la intersecția

dintre direcțiile menționate mai sus Se asociaza la modelele de pornire niste ecuații diferențiale

functionale - icircn cele mai multe cazuri de tip neutru - și se face uz de teoreme generale pentru

existență și stabilitate a oscilatiilor fortate pentru ecuații diferențiale functionale Dificultăţile

introduse de problemele analizate pentru teoria generală sunt importante ca si implicarea

rezultatelor pentru diverse aplicații

5 Estimarea parametrilor modelelor matematice cu specificitate pentru pacienti

individuali utilizand date genomice publice Analiza datelor genomice publice si

determinarea principalelor subclase ale bolii Corelarea raspunsului la tratament cu

determinari genomice

Articolul [102012] ldquoMultirelational consensus clustering with nonnegative decompositionsrdquo

dezvolta un algoritm de clustering multirelational cu consens bazat pe descompuneri non-

negative care sunt cunoscute ca produc grupari mai rare si mai usor interpretabile decat alti

algoritmi Se aplica acest algoritm pentru analiza simultana a celor mai mari seturi de date de

expresie genica pentru leucemie si respectiv hematopoieza normala pentru a dezvolta o

caracterizare genomica mai cuprinzatoare a eterogenitatii leucemiilor icircn raport cu 38 de stari

celulare ale hematopoiezei normale Icircn mod suprinzator se obtin programe de expresie genica

complexe care implica un număr ridicat de factori de transcriptie a caror analiza detaliata ar

putea ajuta icircn dezvoltarea unor tratamente personalizate

Icircn lucrarea [112012] ldquoUnsupervised analysis of leukemia and normal hematopoiesis by joint

clustering of gene expression datardquo si icircn lucrarea [152012] ldquoUnsupervised multirelational

learning in genomics Applications to the joint analysis of leukemia and normal hematopoiesisrdquo

se integreaza cele mai mari seturi de date de expresie genica pentru leucemie si respectiv

hematopoieza normala cu scopul descoperirii principalelor module genice implicate icircn

hematopoieza normala precum si icircn diferitele subtipuri de leucemie Utilizand un algoritm de

clustering simultan cu consens s-a reusit stabilirea unei relatii icircntre subtipurile principale de

25

leucemie si celulele lor de origine (intr-un mod nesupervizat) Icircn vreme ce modulele

corespunzatoare hematopoiezei normale sunt implicate si ele icircn leucemii care afecteaza tipurile

respective de celule abordarea din acest articol a determinat si o serie de module specifice

leucemiilor cu gene avand un rol cunoscut icircn leukemogeneza

Icircn lucrarea [62014][122014] ldquoExtracting Significant Sample-Specific Cancer Mutations Using

Their Protein Interactionsrdquo se prezinta o metodă de analiză comună pentru mutatii si date de

expresie genica folosindu-se informatii despre proteine care sunt extrem de interconectate la

nivel de interactiune proteina-proteina ( interactiuni pp ) Metoda este aplicata setului de date

pentru leucemie mieloidă acută (LMA) Avacircnd icircn vedere incidenta scazuta a celor mai multor

mutații icircn aproape toate tipurile de cancer precum și eterogenitatea semnificativa inter-pacient a

mutatiilor determinarea adevăratelor mutații cauzale pentru fiecare pacient icircn parte rămacircne una

dintre cele mai importante provocări pentru diagnosticarea cancerului personalizata si terapie

Sunt necesare mai multe metode automate pentru determinarea acestor mutații semnificative

pentru fiecare pacient icircn parte Icircn acest scop metoda exploatează două tipuri de informații

contextuale (1) interacțiunile pp din gene mutante precum și (2) corelatiile lor potențiale cu

clustere de expresie a genelor Utilizarea de interacțiuni pp se bazează pe constatarea noastră că

cele mai multe mutatii LMA au tendința de a afecta netrivial clicile de interactiune ale

proteinelor

Icircn comunicarea bdquoEstimation of parameters in a mathematical model of cell competiton in CMLrdquo

([122016]) cu ajutorul unor date experimentale estimăm valori realiste pentru parametrii cei mai

semnificativi care influentează evoluția bolii icircn timpul tratamentului cu imatinib ai unui model

DDE ce descrie interacțiunea dintre celulele sănătoase și leucemice icircn Leucemia Mieloida

Cronică Pentru fiecare pacient sunt disponibile numărul de leucocite și rezultatele RT-PCR

(Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction) care sunt utilizate pentru a determină

procentul BCR-ABLABL Principalele dificultăti care trebuie depăsite sunt legate de faptul că

datele experimentale disponibile sunt rare numărul de celule stem nu sunt măsurate și acuratețea

datelor este slabă Pentru a se realiză acest lucru sunt utilizați algoritmi pentru problemă celor

mai mici pătrateneliniară Comparacircnd evoluția dată de model cu datele experimentale estimările

numerice ale parametrilor care nu pot fi măsurate sunt derivate Astfel modelul matematic poate

fi validat Pentru aceste valori ale parametrilor se calculează stările de echilibru ale sistemului

Stabilitatea lor este analizată și interpretată din punct de vedere medical

Icircn articolul bdquoParameter estimation and sensitivity analysis for a mathematical model with time

delays of leukemiardquo ([192016]) se consideră un sistem de ecuații neliniare diferențiale de

icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre trei populații de celule concurente sănătoase

leucemice și celulele T anti-leucemie implicate icircn leucemia mieloida cronică (LMC) sub

tratament cu Imatinib Scopul acestei lucrări este de a stabili care dintre parametrii modelului

sunt cei mai semnificativi ca influența icircn succesul sau eșecul remisiei leucemiei sub tratament

folosind o analiză de sensitivitate a parametrilor modelului Scopul nostru este de a estima

valorile reale ale celor mai semnificativi parametri ai modelului care afectează evoluția LMC icircn

timpul tratamentului Imatinib cu ajutorul unor date experimentale Pentru acești parametri stările

de echilibru se calculează și stabilitatea lor este analizată și biologic interpretată

26

6 Obţinerea unor rezultate teoretice asupra unor ecuaţii cu derivate parţiale si a

incluziunilor diferenţiale

O direcție de cercetare teoretică din cadrul proiectului se referă la obținerea de rezultate

calitative pentru soluțiile incluziunilor diferențiale Icircn cadrul acestei tematicii se disting mai

multe componente

1 Rezultate de existența a soluțiilor monotone pentru o incluziune diferențială de ordinul al

doilea cu memorie avacircnd o perturbație de tip Caratheodory icircn cazul icircn care multifunctia

care definește incluziunea diferențială este superior semicontinua cu valori compacte și

conținută icircn subdiferentiala Frechet a unei funcții V -convexe de ordinul al doilea

2 Rezultate de existența de tip Filippov pentru diverse probleme la limită și probleme

Cauchy definite de diferite clase de incluziuni diferențiale fractionale fractionale

semiliniare Aceste rezultate au fost obținute pe de o parte folosind tehnici de punct fix

iar pe de altă parte utilizacircnd tehnică originală a lui Filippov

3 Condiții suficiențe de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

pentru o incluziune diferențială fracțională respectiv pentru o incluziune neliniară

4 Proprietăți topologice ale mulțimii soluțiilor pentru diverse clase de incluziuni

diferențiale Rezultatele obținute privesc icircn special conexiunea prin arce a mulțimii

soluțiilor și faptul că mulțimea selecțiilor corespunzătoare unei soluții formează o

mulțime retracta a spațiului funcțiilor integrabile

Toate rezultatele obținute au extins sau au ameliorat rezultate existente icircn literatură de

specialitate

Icircn lucrarea [12011] ldquoA note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusionrdquo s-a demonstrat existenta solutiilor monotone pentru o incluziune

diferentiala de ordinul al doilea cu memorie avand o perturbatie de tip Caratheodory icircn cazul icircn

care multifunctia care defineste incluziunea diferentiala este superior semicontinua cu valori

compacte si continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii V -convexe de ordinul al doilea

Acest rezultat este motivat de o lucrare recenta AG Ibrahim and FAladsani Monotone

solutions for nonconvex functional differential inclusion of second order with Caratheodory

perturbation Le Matematiche 65 2010 127-150 icircn care un rezultat similar este obtinut icircn cazul

icircn care functia V este presupusa convexa Rezultatul lui A Cernea relaxeaza ipoteza de

convexitate a functiei V care apare icircn lucrarea mai sus mentionata icircn sensul ca multifunctia este

presupusa a fi continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii -convexe de ordinul al doilea

Cum multimea functiilor convexe este continuta strict icircn multimea functiilor -convexe de

ordinul al doilea rezultatul generalizeaza rezultatul citat anterior

Articolul [32012] ldquoOn the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusionsrdquo stabileste cateva teoreme de existenta de tip Filippov pentru solutiile

incluziunilor diferentiale semiliniare fractionale ce implica derivata fractional a lui Caputo icircn

spatii Banach

Icircn lucrarea [82012] ldquoA note on the existence of solutions for some boundary value problems of

fractional differential inclusionsrdquo se studiaza existenta solutiilor incluziunilor diferentiale

27

fractionale de ordin q cu 1 lt q le 2 cu familii de conditii la frontiera inchise sau mixte Se

stabilesc rezultatele de existenta de tip Filippov icircn cazul hartilor ldquoset-valuedrdquo nonconvexe

Lucrarea [92012] ldquoOn controllability for fractional differential Inclusionrdquo analizeaza o

incluziune diferentiala fractionala icircn care e folosita derivata fractionala a lui Caputo Se obtine

astfel o conditie suficienta pentru controlabilitatea h-locala de-a lungul unei traiectorii de

referinta Pentru a ajunge la acest rezultat se utilizeaza liniarizari convexe ale incluziunii

diferentiale fractionale

Lucrarea [52013] ldquoOn the solution set of a fractional differential inclusionrdquo analizeaza o

problema Cauchy pentru o incluziune diferențială fracțională de ordin α (1 2] care implică o

hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De

asemenea se demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei

considerate este considerat o multime retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Lucrarea [62013] ldquoSome Remarks on a Multi Point Boundary Value Problem for a Fractional

Order Differential Inclusionrdquo se studiaza o problema la limita cu mai multe valori pentru o

incluziune fracțională diferențială care implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Se stabileste o

conditie de existență de tip Filippov și se demonstreaza conectivitatea arcelor pentru multimea

soluțiilor problemei luate icircn considerare

Icircn lucrarea [72013] ldquoFilippov lemma for a certain differential inclusion of fourth orderrdquo se

consideră o problemă la limită pentru o incluziune diferentiala nonconvexa de ordinul patru și

se stabilesc cateva rezultate de existentă de tip Filippov pentru această problemă

Icircn lucrarea [82014] ldquoA topological property of solution sets of semilinear differential

inclusionsrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferențială semiliniară care

implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă și se demonstreaza că multimea selecțiilor

corespunzătoare soluțiilor problemei considerate este o multime retracta a spațiul funcțiilor

integrabile pe un interval nelimitat Un rezultat similar este prevăzut pentru o clasă de incluziuni

diferențiale de ordinul al doilea

Icircn lucrarea [172013] ldquoOn the solutions for a class of nonlinear differential inclusionsrdquo se

consideră o incluziune diferențială neliniară și se demonstrează că multimea accesibilă unei

anumite incluziuni variațtionale este un con derivat icircn sensul Hestenes fata de mulțimea

accesibilă corespunzatoare incluziunii diferențiale inițiale Acest rezultat permite să se obțină o

condiție sufficientă de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

Icircn lucrarea [182013][112014] ldquoOn the existence of solutions for a nonlinear differential

inclusionrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferentială neliniară icircn spații

Banach separabile și nonseparabile care satisfac condiții de tip Filippov și se obțin mai multe

rezultate de existență

Icircn lucrarea [192013] ldquoOn controllability for a nonlinear differential inclusionrdquo se consideră o

includere diferențială neliniară și se obțin condiții suffciente pentru o controlabilitate h-locală

de-a lungul unei traiectorii de referință Pentru a obține acest rezultat se folosesc linearizari

convexe ale incluziunii diferentiale neliniare Mai precis se arată că incluziunea diferențială

neliniară este h-local controlabilă icircn jurul unei soluții z dacă o anumită incluziune liniarizată este

λ-local controlabilă icircn jurul soluției nule pentru fiecare λ δh(z(T)) icircn care δh denotă Jacobianul

generalizat Clarke al functiei Lipschitz locale h

28

Lucrarea [52014] ldquoOn a fractional integro-differential inclusionrdquo analizeaza o problema Cauchy

pentru o incluziune integro-diferențială de ordin α (1 2] care implică o hartă cu valori multimi

nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De asemenea se

demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei considerate este o

retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Icircn lucrarea [102014] ldquoOn the existence of solutions for a Fredholm-type integral inclusionrdquo se

considera o incluziune integrala de tipul Fredholm si se obtin mai multe rezultate de existenta

prin utilizarea unor teoreme de punct fix adecvate

Icircn lucrarea [92014] ldquoOn controllability for Sturm-Liouville type differential inclusionsrdquo se

considera o incluziune diferentiala de ordinul doi si se obtin conditii suficiente pentru o

controlabilitate h-locala de-a lungul traiectoriei de referinta

Icircn articolul [202014] ldquoSome topological properties of the solution set of a fractional integro-

differential inclusionrdquose studiaza incluziuni fractionale integro-diferentiale de

forma unde

este o derivata fractionala de tip Caputo este o hartă ldquoset-valuedrdquo si

este un operator neliniar integral Volterra

cu o functie data Se demonstreaza conexiunea prin arce a

multimii solutiilor cind harta set-value este Lipschitz icircn a doua si a treia variabila Mai mult icircn

asemenea conditii se stabileste o proprietate topologica mai generala asupra multimii de solutii

Icircn lucrarea [182014][142015] ldquoNoncontrollability for the Colemann-Gurtin model in several

dimensionsrdquo se demonstreaza ca pentru orice nucleu neted modelul corespunzator Colemann-

Gurtin icircn mai multe dimensiuni spatiale nu poate fi controlat la 0

Articolul [12015] ldquoFilippov Lemma for A Class of Hadamard-Type Fractional Differential

Inclusionsldquo studiază o clasă de incluziuni fracţionale integro-diferenţiale cu condiţii pe frontieră

integrale şi stabileşte un rezultat de existenţă icircn cazul unei hărţi cu valori mulţimi convexe

Icircn lucrarea [22015] Continuous Selections of Solution Sets of Fractional Integro-Differential

Inclusions autorul folosind rezultatele Bressan-Colombo cu privire la existenţa unor selecţii

continue de multifunctii semicontinue inferior cu valori decompozabile demonstrează o versiune

continuă a teoremei Filippov pentru o incluziune integro-diferenţial fracţională care implică

derivată fracţională a lui Caputo Acest rezultat permite obţinerea unei selecţii continue a soluţiei

mulţime a problemei icircn cauză

Icircn articolul [32015] ldquoOn the Solutions of Some Semilinear IntegrondashDifferential Inclusionsrdquo

autorul consideră problemele Cauchy asociate incluziunilor integro-diferenţiale de ordinul icircntacirci

şi doi semiliniare icircn spaţii Banach separabile şi stabileşte cicircteva rezultate de existenţa Filippov

Scopul posterului [222015] ldquoControllability for the vibrating string equation with Neumann

boundary conditionsrdquo este studiul controlabilităţii pentru o problema mixtă Neumann pentru

coardă vibranta şi articolul [162015] ldquoControllability for the Mixed Neumann Problem for the

Vibrating String Regularity Resultsrdquo prezintă două rezultate de regularitate care sunt importante

icircn studiul controlabilităţii acestei probleme Neumann pentru coarda vibrantă

29

Icircn articolul ldquoOn the existence of solutions for a nonconvex hyperbolic differential inclusion of

third orderrdquo ([42016]) sunt stabilite cicircteva teoreme de existența de tip Filippov pentru soluțiile

la o problemă Darboux asociată cu o incluziune diferențială hiperbolică de ordinul trei

Ecuațiile diferențiale cu maximum s-au dovedit a fi instrumente puternice icircn modelarea multor

probleme fizice sisteme cu reglare automată probleme din teoria controlului care corespund

unei deviații maximale a cantitătii reglate etc

Icircn lucrarea Existence results for differential inclusions with maxima ([142016]) se studiază o

problemă la limită asociată unei incluziunei diferentiale de ordinul doi cu maximum Mai multe

rezultate ale existenței sunt obținute prin utilizarea unor teoreme adecvate de punct fix atunci

cacircnd partea dreaptă are valori convexe sau non convexe

7 Studiul unor modele matematice noi Contributii in domeniul sintezei controlului

optimal

Lucrarea [72012] ldquoAnalysis of the dynamics of a delay system modeling a longitudinal flightrdquo

se concentreaza pe studiul oscilatiilor induse de pilot (PIO) intr-un zbor longitudinal Fenomenul

PIO este rezultatul interactiunii dintre miscarea avionului si pilot PIO sunt deseori prezente icircn

conditiile finalului de zbor Utilizand teoria calitativa a ecuatiilor diferentiale cu intarziere este

considerat un model conventional cu intarziere icircn timp si este analizata stabilitatea punctului de

echilibru Se arata ca apare un ciclu limita printr-o bifurcatie Hopf

Un lucrarea [32013] ldquoNew stabilization and tracking control laws for electrohydraulic

servomechanismsrdquo sunt prezentate unele legi de control neliniare pentru un model matematic de

ordinul cinci reprezentativ pentru un servomecanism electrohidraulic (EHS) Intrinsec modelul

matematic EHS are mai multe neajunsuri caz critic pentru stabilitate ldquorelative degree defectrdquo și

comutație (ldquoswitchingrdquo) de tip neliniaritate neneteda Icircn primul racircnd sinteza controlului este

abordată icircn cadrul așa numitei forme canonice Malkin pentru un caz critic icircn teoria stabilitătii

din perspectivă celor două paradigme că problemă de reglare sau de stabilizare și că problemă

de urmărire Icircn prima parte a lucrării problemă de stabilizare este rezolvată și o lege de control

de stabilizare de tip geometric este proiectată și apoi ilustrată prin simulări numerice Icircn

continuare soluția controlului de stabilizare este extinsă că și control geometric pentru problemă

de urmărire la un EHS dar avacircnd icircn vedere dificultatea extremă a problemei soluția propusă

functionează doar că o ipoteză bine confirmată de simulări numerice Icircn acest context a fost

stabilită importantă răspunsului dinamic al servovalvei electrohidraulice definită Icircn timp

constant pentru a asigură o robustețe parametrică rezonabilă a legii de control Icircn afară de

abordarea de control geometric problemă de urmărire la un EHS a fost rezolvată prin utilizarea

sintezei ldquobackstepping ldquo de asemenea validată prin simulări numerice

Icircn lucrarea [42013] ldquoNew Results on the Problem of the Stabilization of Equilibria for Models of

Electrohydraulic Servoactuatorsrdquo sinteza de control pentru servomecanisme electrohidraulice

(EHSA) este realizată folosind elemente de teoria controlului geometric Bazata pe o teoremă de

tip Malkin pentru sisteme cu comutare de ecuații diferențiale ordinare existența feedback-ul de

stabilizare a controlului este demonstrata icircn cazul specific al EHSAs atunci cacircnd gradul relativ

30

al sistemului de control neliniar este cu o unitate mai mic decacirct ordinul a sistemului

Demonstratia are la baza transformările de coordonate care aduc sistemul la o formă canonică

Lucrarea [202013] ldquoNicholsonrsquos blowflies equation and a delay independent Aizerman

problemrdquo se ocupa de ecuația Nicholson care descrie dinamica populației interesanta deoarece

acesta este un exemplu simplu de ecuații cu icircntacircrziere icircn care icircntacircrzierea apare icircn mod natural icircn

model ca o consecință a fenomenului (aici biologic) Rezultatul principal al lucrării este

răspunsul pozitiv la conjectura asociată Aizerman independenta de icircntacircrziere

Icircn lucrarea [212013] ldquoStability and Control of Systems with Propagation Phenomenardquo se

analizeaza controlul sistemelor cu parametrii distribuiti icircn dimensiune unu Modelul matematic

este dat de probleme inițiale mixte la limita pentru ecuații hiperbolice cu derivate parțiale icircn două

dimensiuni Controlul este efectuat lafrontieră fiind descris de ecuații diferențial ordinare pentru

dinamicacomenzilor Două sunt problemele standard pentru astfel de sisteme icircn special icircn cazul

neliniar problema este bine pusă icircn sensul lui Hadamard (existenta unicitate si dependenta

continuă de date ) și stabilitatea starilor de echilibru - o proprietate orientata pe control Icircn timp

ce sinteza feedbackului de control poate fi realizata la nivel formal validarea modelului rezultat

cu buclă icircnchisă precum și stabilitate lui trebuie să fie analizate cu rigoarea matematică

necesara ceruta de teoria ecuatiilor cu derivate partiale Se arată cum abordări diferite cunoscute

din fundamentele ecuatiilor cu derivate partiale pot fi folosite pentru a obține proprietățile

necesare

Lucrarea Feedback control for the nuclear reactors ([52016]) consideră modelul standard de

reactor nuclear cu dinamica zonei active pointwise impreună cu dinamica circuitelor exterioare

ale reactorului icircn versiunea linearizata Sunt prezentate cacircteva funcții Lyapunov și teoremele de

stabilitate corespunzătoare Aceste funcții Lyapunov pot fi utilizate icircn sintetiza controlerelor de

feedback pentru alimentarea reactorului Două cazuri-funcția Lyapunov de control și controlul icircn

modul de alunecare-sunt luate icircn considerare Se arată că aceleași funcții Lyapunov utilizate icircn

sinteză pot fi utilizate pentru a obține stabilitatea icircn buclă inchisă reactor-controler

Metoda de integrare de-a lungul caracteristicilor s-a dovedit a fi destul de fructuoasă pentru

analiza calitativă a sistemelor fizice și inginerești descrise de clase mari de ecuatii cu derivate

partiale de tip hiperbolic icircn planul (timp și o dimensiune spațială) cu caracteristici reale

Icircn lucrarea On functional differential equations associated to controlled structures with

propagation [62016] este prezentată o trecere icircn revistă a acestor modele conform abordării

menționate mai sus Mentionam modelele care descriu fenomene de transport (de exemplu

reactoare cu combustibil nuclear și reactoarele tubulare ale biotehnologiei) și a fenomenelor de

propagare (de exemplu linii electrice de transmisie cum ar fi waveguides sau apa abur și

conducte de gaz) Icircn primul caz (fenomene de transport) există o singură undă inainte

(progresivă) datorită faptului că există o singură familie de caracteristici care sunt icircn creștere Icircn

al doilea caz (icircnmulțire) trebuie combinate ambele unde icircnainte (progresive) și icircnapoi

(reflectate) Icircn cazul neliniar sistemele cu legi de conservare aparțin ambelor categorii Integrarea

de-a lungul caracteristicilor permite asocierea unor sisteme de ecuații (diferențiale) funcționale

corespondența dintre soluțiile cele două obiecte matematice este injectiva (problema valorii

limită pentru ecuațiile diferențiale parțiale și ecuațiile funcționale) Icircn acest fel soluțiile clasice

continue și discontinue pot fi analizate din punct de vedere al condiţiilor de problemă corect pusă

icircn sens Hadamard existența unor mulţimi invariante și stabilitateDiferitele ecuații funcționale

31

astfel introduse sunt obiecte matematice interesante ele icircnsele cum ar fi ecuațiile neutre

diferențiale funcționale care apar icircn propagarea undelor

Lucrarea ldquoStability analysis for a delay differential equations model of a hydraulic turbine speed

governorldquo ([172016]) icircși propune să modeleze comportamentul dinamic al unui regulator de

viteză pentru o turbină hidraulică cu ajutorul unui model matematic asociat Modelul matematic

neliniar nou introdus este format dintr-un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere (DDE) și va

fi comparat cu unele deja existente care utilizează ecuații diferențiale ordinare (ODE) Un nou tip

de neliniaritate este introdus prin icircntacircrzierea icircn timp Icircntacircrzierile pot caracteriza diferite condiții

de funcționare ale regulatorului de viteză De exemplu se poate icircntacircmpla ca deplasarea suveică a

amplificatorului hidraulic să fie blocată datorită impurităților de ulei din sistemul de alimentare

cu ulei și astfel amplificatorul hidraulic are o icircntacircrziere de timp Este realizata analiza stabilităţii

echilibrelor modelului pentru sistemul de control hidraulic Simulările numerice sunt prezentate

pentru a ilustra caracteristicile noului model icircn comparație cu cel clasic

8 Alte modele biologice

Icircn lucrarea [112015] Mathematical model describing the thyroids-pituitary axis with

distributed time delays icircn hormone transportation se prezintă un model matematic care descrie

axa hipotalamus-hipofiză-tiroidă icircn boală autoimună tiroiditei (Hashimoto) Deoarece există o

separare spaţială icircntre tiroidă şi hipofiză icircn corp este nevoie de timp pentru transportul de

tiotropina şi tiroxină icircntre aceste glande Astfel icircn model icircntacircrzierile de timp distribuite sunt

considerate ca fiind atacirct nuclee slabe cacirct şi Dirac Modelul cu icircntacircrziere este analizat icircn ceea ce

priveşte comportamentul de stabilitate şi apariţia bifurcaţiilor Ultima parte conţine unele

simulări numerice pentru a ilustra eficacitatea rezultatelor şi concluziilor autorilor

Icircn prezentarea [212015] Hopf bifurcation analysis for the model of the hypothalamic-pituitary-

adrenal axis with distributed time delay autorii analizează modelul matematic al axei

hipotalamus-hipofiză-glanda suprarenală Deoarece există o separare spaţială icircntre creier unde

sunt situate hipotalamusului şi hipofiza şi rinichi unde sunt situate glandele suprarenale este

nevoie de timp pentru transportul de hormoni icircntre glande Astfel icircntacircrzierile de timp distribuite

sunt considerate icircn model ca nuclee slabe şi Dirac Modelul descris de un sistem de ecuații

diferențiale neliniar cu icircntacircrziere distribuită este analizat icircn ceea ce priveşte comportamentul la

stabilitate şi bifurcare Mai mult decacirct atacirct este simulat şi comportamentul modelului cu ecuații

diferențiale fracţionale

Icircn lucrarea ldquoStability of a systemic degeneration model in schizophrenia with memoryrdquo

([132016]) este analizat un model matematic de degenerare sistemică icircn schizofrenie icircn cazul icircn

care se introduce intacircrzierea icircn timp distribuită Se consideră ambele tipuri de nuclee slab și

Dirac Modelul descris de un sistem differential neliniar este analizat icircn ceea ce privește

comportamentul de stabilitate și bifurcațiile Ultima parte conține unele simulări numerice

pentru a ilustra calitatea rezultatelor Mai mult comportamentul modelului fracțional este

evaluat

Lucrarea ldquoThe stability analysis of a hypothalamic pituitary adrenal axis model with inclusion of

the glucocorticoid receptor and memoryrdquo ([182016]) analizează un model al axului hipotalamo-

hipofizo-suprarenalian (HPA) care include receptorul glucocorticoid icircn glanda pituitară Din

32

cauza separării spațiale dintre hipotalamus glandă pituitară și glandele suprarenalese icircntroduc

icircntacircrzieri distribuite Existența punctului de echilibru pozitiv este dovedită și este realizată o

analiză de stabilitate locală cu mai multe tipuri de nuclee de icircntacircrziere De asemenea modelul

fracțional este luată icircn considerare Ultima parte conține unele simulări numerice pentru a ilustra

eficacitatea descoperirile noastre teoretice

6 Seminarul interdisciplinar de modelare matematica și biologie moleculara icircn domeniul

leucemiilor

Icircn cadrul proiectului s-a desfăşurat un seminar ştiinţific de cercetare icircn cadrul căruia membrii

echipei de cercetare au prezentat rezultatele cercetărilor proprii şi rezultate recente din literatura

de specialitate legate de tematica proiectului urmărindu-se şi crearea unei echipe

interdisciplinare care să permită realizarea obiectivelor proiectului Seminarul interdisciplinar de

modelare matematică şi biologie moleculară icircn domeniul leucemiilor s-a desfăşurat pe toată

durata proiectului la Institutul Clinic Fundeni Departamentul de Hematologie şi Transplant

Medular si la Politehnica Bucuresti Icircn cadrul seminarului icircn perioada octombrie 2011-octombrie

2016 au fost abordate următoarele tematici (lista detaliată a prezentărilor se află icircn Anexa 2)

Aspecte biologice și medicale Celulă stemndashconcept general Celulă stem hematopoietica

Hematopoieză normală Hematopoieză leucemica Leucemia Mieloida Cronică ndash model de

studiu Diviziunea asimetrică Un model recent de hematopoieză Acțiunea sistemului

imunitar suport biologic Principiile biologice ale acțiunii sistemului imunitar Mecanismele

interacțiunii dintre sistemul imunitar și celule leucemice Mecanismele interacțiunii dintre

sistemul imunitar și celulele leucemice Influența tratamentului inclusiv asupra sistemului

imunitar

Aspecte legate de modelarea matematică Ecuații diferențiale cu icircntacircrziere și modelarea

matematică a procesului de hematopoieză Modelarea tratamentului icircn LMC Tratamentului

leucemiilor și modelarea rezistenței Legea Goldie-Coldman Farmacokineza icircn

administrarea Imatinib Un model de tratament cu control optimal Modelarea matematică a

celulelor T icircn leucemii Model cu feedback pentru interacția sistem imunitar ndash leucemii

Modele ale competiției dintre specii Un model matematic al competiției pentru spațiu

dintre celulele sănătoase și cele bolnave icircn compartimentul celulelor stem Valorile

parametrilor pentru un model care ia icircn considerare acțiunea sistemului imunitar icircn

leucemii Rolul anumitor parametri ai modelelor de dinamică celulară pentru existența unor

bifurcații și stabilitatea ciclurilor limită Algoritmi și metode numerice pentru studiul

stabilitătii echilibrelor icircn sistemele cu icircnticircrzieri multipleModele noi care integrează acțiunea

sistemului imunitar icircn leucemii competiția dintre celule sănătoase și cele bolnave (stem și

mature) și influența tratamentului Rolul anumitor parametri icircn stabilitatea echilibrelor

sistemelor dezvoltate

Datele experimentale disponibile Corelarea datelor de expresie a genei BCR-ABL cu tabloul

clinic al pacienților Rezultate ale tratamentului leucemiilor și modelarea rezistenței la

tratament Actualizarea bazei de date CML cu date clinice și determinări ale expresiei

genice a BCR-ABL cu evoluția pacienților icircn anul 2015 Procesarea datelor din bază de date

pentru estimarea parametrilor modelelor Studiul comparativ al expresiei genice icircn leucemii

33

și hematopoieză normală Evaluarea și interpretarea datelor de expresie genica și observații

Procesarea datelor din baza de date CML și interpretarea rezultatelor

6 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie d baza de

date icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei

cronice sau acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări

genomice

Baza de date pentru LMC (Leucemie Mieloidă Cronică) de la Departamentul de Hematologie şi

Transplant Medular Institutul Clinic Fundeni conţine peste 1580 de probe (măsurători ale

nivelului de expresie al BCR-ABL şi date clinice) de la pacienţi trataţi icircn perioada 2007-2015

Mai jos sunt cacircteva statistici despre evoluţia şi structura informaţiilor conţinute icircn această baza

de date

bull 828 (2013) -gt 1580 de probe

bull 141 (2013) -gt 314 pacienți monitorizați de diagnostic

bull 413 (2013) -gt 675 pacienți cu cel puțin o proba

bull 60 (2013) -gt 148 de pacienți cu cel puțIcircn trei probe

bull 39 (2013) -gt 109 pacienți cu cel puțin patru probe

bull 27 (2013) -gt 87 de pacienti cu cel puțin cinci probe

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib 218

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib (concentrație constantă) 136

bull Numărul de pacienți tratați cu același medicament și aceeași concentrație 176

bull Numarul de pacienti la care s-a schimbat medicamentul și sau de concentrare 499

Datele din această baza de date vor fi folosite pentru a calibra parametrii modelelor matematice

dezvoltate Pentru a atinge acest obiectiv am selectat 52 de pacienţi care au fost urmăriţi de la

diagnostic fără transplant şi care au icircnregistrate cel puţin patru probe Caracteristicile acestor

pacienţi sunt prezentate icircn tabelele 1 şi 2 şi icircn figurile 9 si 10

Tabela 1 Caracteristicile celor 52 pacienţi selectaţi

Parameter Value

Number of selected patiens 52

Median age (range) 45(14-71)

Median WBC x 10^9L (range) 2211(286-53900)

Median platelets x 10^9L (range) 30139(3800-

350000) Median BCR_ABLABL (range) 472(000-10000)

Median hemoglobIcircn gdL (range) 1254(720-1690)

Number of patients () with

mutations

11(2115)

Number of patients () with b2a2

transcript

21(4038)

Number of patients () with b3a2

transcript

28(5385)

Number of patients () with b2a2 amp

b3b2 transcript

2(385)

34

Tabela 2 Structura grupului de pacienţi selectaţi după Răspunsul Molecular Major la

tratament (Major Molecular Response - Ratio of BCR-ABL to ABLlt=01)

Parameter Value

MMR lt 6

(months)

MMR gt 6

and lt 12

(months)

MMRgt12

(months)

Number of

selected patients 52 16 15 16

Median age

(range) 45(14-71) 43(22-71) 44(14-66) 47(25-67)

Median WBC x

10^9L (range)

2211(286-

53900) 17(3-151) 24(3-250) 20(3-275)

Median platelets

x 10^9L (range)

30139(3800-

350000)

47872(15900-

350000)

21204(3800-

83700)

24311(4700-

173300)

Median

BCR_ABLABL

(range)

472(000-

10000) 4(0-70) 5(0-61) 4(0-100)

Median

hemoglobin gdL

(range)

1254(720-

1690) 13(10-17) 12(8-15) 12(9-15)

Median

hematocrit

(range)

3724(2190-

4790) 39(31-48) 36(26-44) 36(27-45)

Number of

patients () with

utations

11(2115) 3(577) 2(385) 6(1154)

Number of

patients () with

b2a2 transcript

21(4038) 7(1346) 6(1154) 7(1346)

Number of

patients () with

b3a2 transcript

28(5385) 8(1538) 8(1538) 9(1731)

35

Figure 9 Răspunsul Molecular Major pentru cei 52 de pacienţi selectaţi

Figura 10 Un exemplu de evoluție a numărului de leucocite și a BCR-ABL pentru un pacient cu

MMR icircnainte de 6 luni

Au fost făcute icircncercări pentru a valida modelele şi pentru estimarea parametrilor folosind datele

experimentale Rezolvarea acestei probleme este dificilă deoarece există o serie de aspecte cum

ar fi

bull Datele experimentale disponibile sunt extrem de rare (măsurătorile sunt la mai mult de 3

luni şi simulările de modele sunt la nivel de zi)

bull Nu există măsurători icircn baza de date pentru numărul de celule stem

bull Nu sunt măsurate populaţiile de celulele canceroase pentru determinarea lor indirectă se

poate folosi procentul BCR-ABLABL care este măsurat

36

Datele disponibile icircn baza de date LMC care pot fi utilizate pentru a estima parametrii modelul

nostru sunt

bull BCR-ABL ABL ()

bull Numărul total de leucocite din sacircnge

Rezultatele preliminare sunt icircncurajatoare şi ne-am propus icircn viitor aplicarea unor metode

numerice pentru potrivirea parametrilor cei mai semnificativi ai modelului cu datele observate

7 Creşterea competenţei profesionale a tinerilor cercetători

Participarea la Scoala de vara a doctorandei Sorina Ghica cu tema ldquoModeacutelisation en

dynamique des populations et Eacutevolution organizata de CMAP Eacutecole Polytechnique INRIA

Lyon Scoala de vara s-a desfasurat la Londe les Maures Franta icircn perioada 6-14 Septembre

2012 si s-a adresat tinerilor cercetatori interesati de modelarea matematica modele deterministe

si probabiliste

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la modulul Modeling and estimation for

control din cadrul International Graduate School on Control 2013 Modulul a fost organizat de

European Embedded Control Institute la Universitatea din LrsquoAquila Italia și a fost susținut de

prof Emmanuel Witrant de la Universitatea rdquoJoseph Fourierrdquo GIPSA-lab Grenoble France

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta la National Genetics Reference Laboratory-

Wessex Salsbury Anglia privind noi teste genetice si diagnosticarea leucemiilor

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la un stagiu de cercetare la Politehnica din

Torino Torino Italia icircn perioada 04-13092014

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta privind noi teste genetice si diagnosticarea

leucemiilor Imperial College London Laboratorul de Biologie Moleculara icircn perioada

25092014-04102014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un stagiu de cercetare stiintifica icircn domeniul

metodelor numerice pentru sisteme de ecuații diferențiale cu intirziere Universitatea Claude

Bernard Lyon icircn perioada 2408-24092014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un curs de specializare icircn ecuații diferențiale cu

intirziere - Graduate Course in Delay Differential Equations Unversity of Vaxjo Vaxjo Suedia

icircn perioada 05-12102014

Alexandru Negrescu şi-a susţinut teza de doctorat Controllability study for heat memory type

equations icircn septembrie 2015

Doctoranda Irina Badralexi a participat la seminarul Dynamics of Multi-Level Systems ţinut la

Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems Dresda Germania icircn perioada

31052015-18062015 şi la colocviul THE FIRST ROMANIAN - TURKISH MATHEMATICS

COLLOQUIUM ţinut la Universitatea Ovidius Constanţa icircn perioada 14-18102015

Irina Badralexi şi-a susţinut teza de doctorat OSCILLATORY SOLUTIONS FOR DELAY

DIFFERENTIAL EQUATIONS WITH APPLICATIONS IcircN BIOLOGY (SOLUŢII

37

OSCILATORII PENTRU ECUAŢII DIFERENŢIALE CU IcircNTAcircRZIERE CU APLICAŢII IcircN

BIOLOGIE) icircn 15 septembrie 2016

Tinerii cercetători doctoranzi au participat la o serie de conferințe științifice sustinuți financiar

din fondurile proiectului după cum urmează

Sorina Ghica SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

Irina Badralexi CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi RomaniaXIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques

Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi Romania EMERGING TRENDS IN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

AlexandruNegrescu CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest RomaniaThe Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi Romania

Ana-Maria BordeiMathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA

2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

19

exemplu imatinib Obiectivul este reprezentat de minimizarea masei tumorale si a toxicitatii

medicamentului Controlul optimal se obtine prin intermediul unei scheme de discretizare iar

rezultatele sunt exemplificate prin intermediul simularilor numerice

Articolul [172012] [12016] Optimal control analysis of a leukemia model under imatinib

treatment este dedicat studiului unui model matematic de tratament medicamentos pentru

leucemia mieloida cronică (LMC) Dinamica bolii este descrisă de două ecuații diferențiale cu

icircntacircrzieri care descriu interacțiunea dintre o populaţie-stem de celule LMC şi una mai matură

diferenţiată fără proprietăţi de auto-reicircnnoire Icircn articol este luată icircn considerare o terapie ţintită

la nivel molecular cum ar fi Imatinib Obiectivul este de a minimiza dimensiunea masei

celulelor tumorale minimizacircnd icircn acelaşi timp cantitatea de medicament (astfel minimizacircnd atacirct

efectele adverse ale medicamentului cacirct şi costurile) Controlul optimal este determinat cu

ajutorul unei scheme de discretizare aplicată sistemului de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri

Rezultatele sunt ilustrate de simulări numerice

Icircn lucrarea [162013][232015] ldquoA Control Delay Differential Equations Model of Evolution of

Normal and Leukemic Cell Populations Under Treatmentrdquo dinamica şi evoluţia unui tip de

leucemie este determinată de interacţiunile dintre populaţiile de celule normale şi leucemice icircn

fiecare faza de dezvoltare a celulelor hematopoietice Pentru ambele tipuri de populaţii de celule

două subpopulaţii sunt considerate şi anume populația de celule stem (cu capacitate nelimitată

de auto-reicircnnoire) şi o populaţie mai matură diferenţiată care posedă doar capacitatea de

reproducere limitată Mai mult decacirct atacirct se presupune că mecanismele homeostatice susţin

populaţia de celule stem hematopoietice la un nivel constant Diferitele efecte ale tratamentului

sunt incluse icircn model ca funcţii de timp şi o funcţională cost care depinde de aceste efecte este

considerată Controlul optimal se obtine după aplicarea unei scheme de discretizare Icircn finalul

lucrării sunt prezentate rezultatele numerice şi interpretarea lor medicală

Lucrarea [172015] A complex mathematical model of competition icircn leukemia with immune

response - an optimal control approach investighează o problema de control optimal asociată

unui sistem neliniar complex de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere multiplă care modelează

dezvoltarea populaţiilor de celule sănătoase şi leucemice icircn cazul leucemiei icircncorporacircnd totodată

influenţă specifică a sistemului imunitar Modelul ia icircn considerare mecanismul de concurenţă

pentru spaţiu icircntre celulele normale şi celulele leucemice icircn două faze de dezvoltare a celulelor

hematopoietice Problema de control constă icircn optimizarea efectul tratamentului asiguand icircn

acelaşi timp minimizarea efectelor adverse Icircn acest sens o este considerată o funcţie de timp ce

modelează tratamentul bolii permiţacircnd investigarea protocolului de tratament cel mai adecvat

pacientului Icircn scopul de a obţine strategia optimă se aplică o schemă de discretizare şi problema

de control optimal cu icircntacircrziere se transformă icircntr-o problema de programare neliniară de

dimensiuni mari Condiţiile de optimalitate necesare se stabilesc prin aplicarea principiului

minimului lui Pontryagin Cicircteva concluzii importante cu privire la caracterul strategiei optime

de tratament sunt menţionate

Icircn lucrarea [202015] Optimal control of Imatinib treatment icircn a competition model of Chronic

Myelogenous Leukemia with immune response se prezintă o strategie de control optimal pentru

un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrzieri multiple aplicată la tratamentul Leucemiei Mieloide

Cronice Modelul matematic este reprezentat printr-un sistem neliniar de cinci ecuaţii care

descriu dinamică populaţiilor celulare icircn condiţii de concurenţă icircntre celulele normale şi celulele

leucemice (stem-like şi mature) Icircn model este inclus de asemenea efectul antileucemic exercitat

20

de sistemul imunitar prin intermediul celulelor T Efectul terapiei Imatinib este introdus sub

forma mai multor factori care controlează proliferarea celulară şi mortalitatea pentru populaţiile

de celule leucemie precum şi evoluţia populaţiei de celule ale sistemului imunitar Metoda de

control optimal este aplicată pentru a minimiza numărul de celulele leucemice minimizacircnd icircn

acelaşi timp cantitatea de medicament Pentru a obţine condiţii de optimalitate necesare icircn formă

impusă de principiul minimului al lui Pontryagin sunt aplicate metode de discretizare care

transformă problema de control pentru un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere icircntr-o

problema fără icircntacircrziere la care principiul minimului al lui Pontryagin este aplicabil Rezultatele

obţinute sunt ilustrate prin simulări numerice

3 Studiul existentei solutiilor periodice icircn modele cu tratament periodic si partial a celui

privind studiul ecuatiilor cu intarziere

Icircn studiul modelelor biologice apariția solutiilor periodice prezinta un interes deosebit

Icircn articolul [22012] bdquoPeriodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of Chronic

Myelogenous Leukemiardquo se studiază existența și stabilitatea soluțiilor periodice pentru un sistem

de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care prezintă două icircntacircrzieri și coeficienți periodici Acest

sistem modelează evoluția unei populații de celule stem hematopoietice și a unei populații de

neutrofile mature icircn leucemia cronică mieloida supusă unui tratament periodic ce acționează

asupra celulelor mature Existența unei funcții de ghidare conduce la demonstrarea existenței

unei soluții periodice strict pozitive că urmare a unei teoreme a lui Krasnoselskii Se analizează

stabilitatea acestei soluții

Lucrarea [52012] ldquoPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the treatment

of leukemiardquo introduce un model pentru evoluția unei populații de celule stem hematopoietice

ldquoshort-termrdquo și a unei populații de leucocite icircn leucemie după ce un tratament periodic este

introdus Modelarea se realizează cu ecuații diferențiale cu icircntacircrziere periodică și ia icircn

considerare diviziunea asimetrică Pentru a demnonstra existent soluțiilor periodice strict

pozitive se demonstrează existența unei funcții de ghidare ceea ce permite aplicarea unei teoreme

a lui Krasnoselskii De asemenea se analizează stabilitatea acestor soluții periodice

Icircn prezentarea [142013] ldquoPeriodic solutions for systems of delay differential equations modeling

leukemia under treatmentrdquo se prezintă rezultate cu privire la existența soluțiilor periodice pentru

modelele periodice neautonome care cuplează modelul de tip Mackey al leukopoiezei cu un

tratament periodic Se demonstrează că există o funcție de ghidare astfel icircncicirct sub o condiție

specifică o teoremă a lui Krasnoselskii poate fi aplicată Cacircnd un tratament cu doză constantă

este considerat soluțiile periodice pot apărea că urmare a existenței unui bifurcații Hopf a

echilibrelor Icircn acest caz este studiată stabilitatea ciclurilor limită folosind coeficientul

Lyapunov Simulări numerice ilustrează aceste cazuri

Icircn lucrarea ldquoPeriodic solutions in a model for CMLrdquo ([102016]) este investigată prezența

soluțiilor periodice icircntr-un model ce descrie dinamică populațiilor de celule sănătoase și bolnave

icircn Leucemia Mieloida Cronică Modelul include influența sistemului imunitar Principalele

mijloace folosite sunt demonstrarea existenței unei funcții de ghidare și utilizarea indexului

topologic icircn abordarea lui Krasnoselskii

21

Icircn articolul ldquoStability and oscillations in a CML modelrdquo ([162016]) este surprinsă evoluția icircn

concurentă a celulelor sănătoase și leucemice icircn leucemia mieloida cronică (LMC) luacircndu-se icircn

considerare răspunsul sistemului imunitar icircntr-un sistem de ecuații diferențiale de icircntacircrziere-icircntr-

o abordare de tip Mackey-Glass La icircnceput se studiază stabilitatea punctelor de echilibru ale

sistemului Sunt date condiții privind parametrii pentru stabilitatea locală Comportamentele

oscilatorii apar icircn mod natural icircn fenomenele biologice de aceea este investigată comportarea

periodică a soluțiilor și se obțin condițiile pentru ca să apară soluții periodice printr-o bifurcație

Hopf

Modelul matematic studiat icircn prezentarea ldquoPeriodic solutions in a DDE modelrdquo ([222016])

descrie o boala a singelui pe linia celulară mieloidă printr-un sistem de DDEs (ecuații

diferențiale de icircntacircrziere-) Este investigate existența unor soluții periodice de tip ciclu limită

pentru modelul studiat

4 Cercetări teoretice icircn domeniul ecuaţiilor cu icircntacircrziere de tip neutru Teoreme de tip

Malkin pentru pentru ecuații diferențiale funcţionale neutrale

Icircn lucrarea [182012] ldquoAround a theorem of IG Malkin in the theory of forced oscillationsrdquo se

consideră un sistem liniar cu coeficienți dependenți de timp )()( tfxtAx Dacă A(t) și f(t)

sunt periodice de perioadă T existența oscilațiilor T periodice este supusă alternativei Fredholm

Se cunoaște de asemenea discretizarea să Un rezultat asemănător are loc pentru ecuațiile

diferențiale cu argument deviat de tip icircntacircrziat și sub anumite restricții pentru cele de tip neutru

Icircn cazul aproape periodic rămacircne din alternativă Fredholm doar condiția necesară de

ldquoortogonalitaterdquo icircn toate cazurile menționate mai sus Condiția de suficientă este validă icircn cazul

special considerat de IG Malkin atunci cacircnd A(t) este T-periodică iar f(t) este aproape

periodică de formă N

k

titgetf k

1

)()( cu k numere reale pozitive si )(tg k T-periodice

Acest rezultat al lui Malkin are loc pentru sisteme discrete și ecuații diferențiale cu argument

deviat de tip icircntacircrziere Icircn această lucrare se discută cazul neutral și extensia posibilă la cazul icircn

care f(t) este reprezentată printr-o serie infinită

Lucrarea [132014] ldquoVariational models and associated equations with deviated arguments for

systems with propagationrdquo prezinta sisteme cu propagare care reprezintă descrierea matematică a

sistemelor fizice ca problema mixte pentru un sistem hiperbolic de ecuatii cu derivate partiale cu

doua dimensiuni (timp si spatiu) cu condiţii la frontiera de tip Neumann Icircn multe cazuri multe

dintre ele apartinind ingineriei mecanice si electrice aceste modele pot fi obtinute aplicand

principul variational al lui Hamilton Avantajul acestei deduceri este o structura ldquonaturalardquo a

modelului Pe de alta parte este cunoscut ca teoria de baza (existenta unicitate si dependenţa

continuă icircn sensul lui Hadamard) a soluţiilor clasice poate fi construită prin asocierea unor

ecuații diferențiale funcţionale Icircn articol sunt discutate acest tip de ecuaţii si sunt evidenţiate

proprietăţile lor permiţacircnd (nu icircn toate cazurile) construirea unei teorii a stabilitatii ldquoslaberdquo

bazate pe funcţionalele Liapunov (numai necrescatoare) si pe principiul invarianţei lui

Barbaşin-Krasovskii-LaSalle Aceasta teorie a stabilităţii ldquoslaberdquopoate fi vazută ca o extensie la

ecuaţiile cu derivate partiale a ideii lui NG Cetaev de a construi funcţii Liapunov pe baza

integralelor prime

22

Icircn capitolul de carte [212014] ldquoStability and Control of Systems with Propagationrdquo este

abordată o cale naturală de a introduce ecuațiile cu icircntacircrziere consideracircnd problemele cu condiții

la frontieră pentru ecuații cu derivate parțiale hiperbolice (PDE) cu două variabile Asemenea

probleme explică așa numitul fenomen de propagare care poate fi găsit icircn multe aplicații din

fizică și inginerie Asocierea unor ecuații funcționale (diferențialeintegrale) problemelor cu

condiții la frontieră menționate reprezintă o cale de a aborda teoria de bază (existența unicitate

dependentă continuă) dar și anumite proprietăți calitative care apar de la ecuațiile diferențiale

ordinare (ODE) cum ar fi stabilitatea oscilațiile condițiile Perron disipativitatea etc Pe de altă

parte controlul feedback automat pentru sistemele descrise de ecuații cu derivate parțiale (PDE)

sisteme numite de asemenea cu parametrii distribuiți este adesea asigurat de o comandă pe

frontieră semnalele de control apar că semnale de forțare la frontieră Icircn aplicații stabilitatea

structurii de feedback este o prima cerintă Pentru a obține stabilitatea sunt folosite funcționale

Lyapunov cu scopul de a obține simultan structură de control și stabilitatea sistemului comandat

Icircn capitolul de carte [222014] ldquoDelays and Propagation Control Liapunov Functionals and

Computational Issuesrdquo sunt luate icircn considerare cacircteva obiecte controlate cu parametri

distribuiți descrise de ecuații cu derivate parțiale de tip hiperbolic care induc propagarea de

unde conectate la ricircndul lor cu icircntacircrzieri de propagare Condițiile la limită sunt nestandard fiind

descrise de ecuații diferențiale ordinare sau de ecuații integro-diferențiale Teoria de bază ndash

existența unicitatea dependența continuă stabilitatea și stabilizarea și calculele numerice sunt

exemplificate pentru o problemă de referință pentru o macara de pe un vas marin care icircn plus

față de alte macarale are un manipulator flexibil sau o sondă de foraj Icircn cazul fără pierderi

teoria de bază este asociată cu teoria de bază pentru anumite ecuații diferențiale funcționale de

tip neutru Stabilizarea este obținută prin sinteză unor comenzi prin funcționale Liapunov de

control Calculele numerice sunt implementate utilizicircnd paradigma rețelelor celulare neuronale

După prezentarea unor simulări semnificative pentru modelul icircn buclă icircnchisă cicircteva concluzii și

probleme deschise sunt enumerate

Icircn lucrarea [182015] Assessing stability for systems displaying transport and propagation

phenomena controlul şi stabilizarea sistemelor care icircncorporează fenomene de transport şi de

propagare conduc la probleme cu condiţii iniţiale pe frontieră non-standard se pot găsi aici

ecuaţii ordinare diferenţiale dar şi ecuaţii integrale de tip Volterra Printre aplicaţiile unor astfel

de modele putem cita reactoarele nucleare circulante bioreactoarele tubulare generarea

combinată de energie electrică şi termică centralele hidroelectrice icircn cazul icircn care au loc

fenomene de tipul loviturii de berbec pe galeriile de apă etc Stabilizarea şi controlul unor astfel

de structuri pot fi descrise icircntr-un mod formal cu condiţia ca o funcţională Liapunov-candidat să

poată fi dedusă identitatea energiei este un instrument valoros pentru acest scop Dacă totuşi

vom căuta de asemenea o dovadă riguroasă a proprietăţilor de stabilitate atunci este necesar să

se definească sistemele dinamice asociate modelelor matematice menţionate mai sus Există mai

multe moduri de a face acest lucru pentru a verifică condiţiile de problema corect pusa ale lui

Hadamard prin asocierea unui model de validare suplimentară cum ar fi existenţa unor multimi

invariante O abordare interesantă bazată pe integrarea după caracteristici permite asocierea

unor ecuaţii funcţionale şi stabilirea unei corespondenţe injective icircntre soluţiile cele două obiecte

matematice astfel definite Icircn acest fel proprietăţile matematice deduse pentru un obiect

matematic sunt proiectate din nou pe celălalt Abordarea poate fi aplicată pe unele dintre

modelele menţionate anterior care apar icircn domeniul controlului ingineresc

23

Icircn lucrarea [122015] Synchronization with propagation - the functional differential equations

structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de transmisie (de

exemplu un şir de vibratoare icircn cazul mecanic sau o linie de transport fără pierderi icircn cazul

electric) s-a dovedit a fi un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul structurilor complexe şi

sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o astfel de structură

reprezintă o generalizare a diverselor moduri de interconectare cu parametri localizati pentru

oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi şi fără distorsiuni de-a lungul liniilor de

transport a generat mai multe direcţii de cercetare icircn domeniile electric termic hidro şi ingineria

controlului ceea ce a dus la asocierea unor ecuații diferențiale funcţionale la problemele de baza

cu condiţii iniţiale pe frontieră Cercetarea de faţă se află la intersecţia direcţiilor menţionate mai

sus Se asociaza modelelor sisteme de ecuații diferențiale funcţionale - icircn majoritatea cazurilor

de tip neutru - şi se face uz de teoreme generale privind existenţa şi stabilitatea oscilaţiilor forţate

pentru ecuaţiilor diferenţiale funcţionale Provocările introduse de problemele analizate pentru

teoria generală sunt scoase icircn evidenţă icircmpreună cu implicațiile rezultatelor pentru diverse

aplicaţii

Icircn lucrarea [132015] From conservation laws to wave propagation and back - dynamics and

control icircn combined heatelectricity generation pornind de la unele lucrări de pionierat icircn

domeniul sistemelor de control cu parametri distribuiţi pentru turbine cu abur şi auxiliare

acestora a fost elaborat un model biliniar pentru turbine cu abur cu extracţie de abur şi conducte

lungi de abur Sinteza de control feedback a fost realizată cu ajutorul unei funcţionale

Liapunov de control de tip pătratic adecvată atacirct pentru sisteme cu parametri distribuiţi cacirct şi

pentru aproximarea lor cu parametri localizaţi Controlul sintetizat asigura stabilitatea globală a

soluţiei pentru starea de echilibru A fost observat mult mai tacircrziu că liniarizarea ecuaţiile de

propagare a undei de abur care stau la baza modelului reprezintă de fapt o versiune simplificată

liniarizată a legilor de conservare a fluxului isentropic Urmacircnd această remarcă şi avacircnd icircn

vedere recentele progrese icircn controlul sistemelor descrise de legi de conservare modelul de

generare combinată de energie electrică şi căldură este rescris ca sistem care este liniar icircn

control icircn consecinţă problema stabilizării feedback necesită de asemenea o reexaminare

Icircn capitolul de carte [242015] Models and Stabilization for Mechanical Systems with

Propagation and Linear Motion Coordinates se porneşte de la două probleme de control de

referinţă care sunt destul de similare ca modele matematice macaraua cu cablu flexibil şi

coloana marină flexibilă Un model unificat pentru aceste obiecte controlate se obţine prin

aplicarea unei versiuni adaptate a principiului variational a lui Hamilton Acestui model i se

asociază o aşa numită identitate energie care sugerează o funcţională Liapunov care icircncorporează

o integrală a sistemului Această funcţională este utilizată pentru sinteza comenzii feedback

Pentru a demonstra stabilitatea sistemului cu buclă icircnchisă se asociază un sistem de ecuații

diferențiale funcţionale de tip neutru pentru care atacirct teoria de baza (existenţa unicitate

dependenţă continuă de date) cacirct şi teoria stabilităţii sunt cunoscute Se discută de asemenea icircn

ce condiţii stabilitatea asimptotică poate fi dovedită cu ajutorul principiul invariantei Barbaşin-

Krasovskii-LaSalle

Icircn lucrarea ldquoDelays Nonlinearity Synchronizationrdquo ([72016][152016]) un model destul de

comun al sincronizării este reprezentat de mai multe oscilatoare locale cuplate la un mediu de

transport (eventual distribuite) Acest model se duce icircnapoi pacircnă la Huygens Icircn cazul icircn care

mediul de transmisie este reprezentat de o structură de parametri cu o dimensiune (vibratoare de

24

tip coardă icircn cazul mecanic sau linie de transmisie electrică pentru sistemele electrice) niște

ecuații diferențiale funcționale pot fi asociate prin integrarea de-a lungul caracteristicile Icircn

consecintă sincronizarea celor două oscilatoare locale poate fi analizată ca o problemă cu

oscilații forțate pentru ecuații diferențiale funcționale Icircn această lucrare două LC oscilatoare

neliniare locale sunt considerate că fiind conectate la o linie de transmisie fără pierderi LC de

lungime infinită Acesta este un analog electric al cazului de tip Huygens icircn care două pendule

neliniare sunt cuplate la o coardă vibrantă

Lucrarea bdquoSynchronization with Propagation - the Functional Differential Equationsrdquo ([82016])

prezinta structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de

transmisie uni-dimensional (de exemplu un coardă vibrantă icircn cazul mecanic sau o linie de

transport fără pierderi icircn cazul electric) un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul

structurilor complexe și sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o

astfel de structură reprezintă o anumită generalizare a diferitelor moduri de interconectare cu

parametri concentraţi pentru oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi de-a lungul

liniilor de transmisie fără distorsiuni a generat mai multe cercetări icircn domeniul electric termic

hidro si ingineria controlului ceea ce duce la asocierea unor ecuații diferențiale funcționale la

problemele de bază cu condiţii initiale şi la limită Cercetarea de față se realizează la intersecția

dintre direcțiile menționate mai sus Se asociaza la modelele de pornire niste ecuații diferențiale

functionale - icircn cele mai multe cazuri de tip neutru - și se face uz de teoreme generale pentru

existență și stabilitate a oscilatiilor fortate pentru ecuații diferențiale functionale Dificultăţile

introduse de problemele analizate pentru teoria generală sunt importante ca si implicarea

rezultatelor pentru diverse aplicații

5 Estimarea parametrilor modelelor matematice cu specificitate pentru pacienti

individuali utilizand date genomice publice Analiza datelor genomice publice si

determinarea principalelor subclase ale bolii Corelarea raspunsului la tratament cu

determinari genomice

Articolul [102012] ldquoMultirelational consensus clustering with nonnegative decompositionsrdquo

dezvolta un algoritm de clustering multirelational cu consens bazat pe descompuneri non-

negative care sunt cunoscute ca produc grupari mai rare si mai usor interpretabile decat alti

algoritmi Se aplica acest algoritm pentru analiza simultana a celor mai mari seturi de date de

expresie genica pentru leucemie si respectiv hematopoieza normala pentru a dezvolta o

caracterizare genomica mai cuprinzatoare a eterogenitatii leucemiilor icircn raport cu 38 de stari

celulare ale hematopoiezei normale Icircn mod suprinzator se obtin programe de expresie genica

complexe care implica un număr ridicat de factori de transcriptie a caror analiza detaliata ar

putea ajuta icircn dezvoltarea unor tratamente personalizate

Icircn lucrarea [112012] ldquoUnsupervised analysis of leukemia and normal hematopoiesis by joint

clustering of gene expression datardquo si icircn lucrarea [152012] ldquoUnsupervised multirelational

learning in genomics Applications to the joint analysis of leukemia and normal hematopoiesisrdquo

se integreaza cele mai mari seturi de date de expresie genica pentru leucemie si respectiv

hematopoieza normala cu scopul descoperirii principalelor module genice implicate icircn

hematopoieza normala precum si icircn diferitele subtipuri de leucemie Utilizand un algoritm de

clustering simultan cu consens s-a reusit stabilirea unei relatii icircntre subtipurile principale de

25

leucemie si celulele lor de origine (intr-un mod nesupervizat) Icircn vreme ce modulele

corespunzatoare hematopoiezei normale sunt implicate si ele icircn leucemii care afecteaza tipurile

respective de celule abordarea din acest articol a determinat si o serie de module specifice

leucemiilor cu gene avand un rol cunoscut icircn leukemogeneza

Icircn lucrarea [62014][122014] ldquoExtracting Significant Sample-Specific Cancer Mutations Using

Their Protein Interactionsrdquo se prezinta o metodă de analiză comună pentru mutatii si date de

expresie genica folosindu-se informatii despre proteine care sunt extrem de interconectate la

nivel de interactiune proteina-proteina ( interactiuni pp ) Metoda este aplicata setului de date

pentru leucemie mieloidă acută (LMA) Avacircnd icircn vedere incidenta scazuta a celor mai multor

mutații icircn aproape toate tipurile de cancer precum și eterogenitatea semnificativa inter-pacient a

mutatiilor determinarea adevăratelor mutații cauzale pentru fiecare pacient icircn parte rămacircne una

dintre cele mai importante provocări pentru diagnosticarea cancerului personalizata si terapie

Sunt necesare mai multe metode automate pentru determinarea acestor mutații semnificative

pentru fiecare pacient icircn parte Icircn acest scop metoda exploatează două tipuri de informații

contextuale (1) interacțiunile pp din gene mutante precum și (2) corelatiile lor potențiale cu

clustere de expresie a genelor Utilizarea de interacțiuni pp se bazează pe constatarea noastră că

cele mai multe mutatii LMA au tendința de a afecta netrivial clicile de interactiune ale

proteinelor

Icircn comunicarea bdquoEstimation of parameters in a mathematical model of cell competiton in CMLrdquo

([122016]) cu ajutorul unor date experimentale estimăm valori realiste pentru parametrii cei mai

semnificativi care influentează evoluția bolii icircn timpul tratamentului cu imatinib ai unui model

DDE ce descrie interacțiunea dintre celulele sănătoase și leucemice icircn Leucemia Mieloida

Cronică Pentru fiecare pacient sunt disponibile numărul de leucocite și rezultatele RT-PCR

(Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction) care sunt utilizate pentru a determină

procentul BCR-ABLABL Principalele dificultăti care trebuie depăsite sunt legate de faptul că

datele experimentale disponibile sunt rare numărul de celule stem nu sunt măsurate și acuratețea

datelor este slabă Pentru a se realiză acest lucru sunt utilizați algoritmi pentru problemă celor

mai mici pătrateneliniară Comparacircnd evoluția dată de model cu datele experimentale estimările

numerice ale parametrilor care nu pot fi măsurate sunt derivate Astfel modelul matematic poate

fi validat Pentru aceste valori ale parametrilor se calculează stările de echilibru ale sistemului

Stabilitatea lor este analizată și interpretată din punct de vedere medical

Icircn articolul bdquoParameter estimation and sensitivity analysis for a mathematical model with time

delays of leukemiardquo ([192016]) se consideră un sistem de ecuații neliniare diferențiale de

icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre trei populații de celule concurente sănătoase

leucemice și celulele T anti-leucemie implicate icircn leucemia mieloida cronică (LMC) sub

tratament cu Imatinib Scopul acestei lucrări este de a stabili care dintre parametrii modelului

sunt cei mai semnificativi ca influența icircn succesul sau eșecul remisiei leucemiei sub tratament

folosind o analiză de sensitivitate a parametrilor modelului Scopul nostru este de a estima

valorile reale ale celor mai semnificativi parametri ai modelului care afectează evoluția LMC icircn

timpul tratamentului Imatinib cu ajutorul unor date experimentale Pentru acești parametri stările

de echilibru se calculează și stabilitatea lor este analizată și biologic interpretată

26

6 Obţinerea unor rezultate teoretice asupra unor ecuaţii cu derivate parţiale si a

incluziunilor diferenţiale

O direcție de cercetare teoretică din cadrul proiectului se referă la obținerea de rezultate

calitative pentru soluțiile incluziunilor diferențiale Icircn cadrul acestei tematicii se disting mai

multe componente

1 Rezultate de existența a soluțiilor monotone pentru o incluziune diferențială de ordinul al

doilea cu memorie avacircnd o perturbație de tip Caratheodory icircn cazul icircn care multifunctia

care definește incluziunea diferențială este superior semicontinua cu valori compacte și

conținută icircn subdiferentiala Frechet a unei funcții V -convexe de ordinul al doilea

2 Rezultate de existența de tip Filippov pentru diverse probleme la limită și probleme

Cauchy definite de diferite clase de incluziuni diferențiale fractionale fractionale

semiliniare Aceste rezultate au fost obținute pe de o parte folosind tehnici de punct fix

iar pe de altă parte utilizacircnd tehnică originală a lui Filippov

3 Condiții suficiențe de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

pentru o incluziune diferențială fracțională respectiv pentru o incluziune neliniară

4 Proprietăți topologice ale mulțimii soluțiilor pentru diverse clase de incluziuni

diferențiale Rezultatele obținute privesc icircn special conexiunea prin arce a mulțimii

soluțiilor și faptul că mulțimea selecțiilor corespunzătoare unei soluții formează o

mulțime retracta a spațiului funcțiilor integrabile

Toate rezultatele obținute au extins sau au ameliorat rezultate existente icircn literatură de

specialitate

Icircn lucrarea [12011] ldquoA note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusionrdquo s-a demonstrat existenta solutiilor monotone pentru o incluziune

diferentiala de ordinul al doilea cu memorie avand o perturbatie de tip Caratheodory icircn cazul icircn

care multifunctia care defineste incluziunea diferentiala este superior semicontinua cu valori

compacte si continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii V -convexe de ordinul al doilea

Acest rezultat este motivat de o lucrare recenta AG Ibrahim and FAladsani Monotone

solutions for nonconvex functional differential inclusion of second order with Caratheodory

perturbation Le Matematiche 65 2010 127-150 icircn care un rezultat similar este obtinut icircn cazul

icircn care functia V este presupusa convexa Rezultatul lui A Cernea relaxeaza ipoteza de

convexitate a functiei V care apare icircn lucrarea mai sus mentionata icircn sensul ca multifunctia este

presupusa a fi continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii -convexe de ordinul al doilea

Cum multimea functiilor convexe este continuta strict icircn multimea functiilor -convexe de

ordinul al doilea rezultatul generalizeaza rezultatul citat anterior

Articolul [32012] ldquoOn the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusionsrdquo stabileste cateva teoreme de existenta de tip Filippov pentru solutiile

incluziunilor diferentiale semiliniare fractionale ce implica derivata fractional a lui Caputo icircn

spatii Banach

Icircn lucrarea [82012] ldquoA note on the existence of solutions for some boundary value problems of

fractional differential inclusionsrdquo se studiaza existenta solutiilor incluziunilor diferentiale

27

fractionale de ordin q cu 1 lt q le 2 cu familii de conditii la frontiera inchise sau mixte Se

stabilesc rezultatele de existenta de tip Filippov icircn cazul hartilor ldquoset-valuedrdquo nonconvexe

Lucrarea [92012] ldquoOn controllability for fractional differential Inclusionrdquo analizeaza o

incluziune diferentiala fractionala icircn care e folosita derivata fractionala a lui Caputo Se obtine

astfel o conditie suficienta pentru controlabilitatea h-locala de-a lungul unei traiectorii de

referinta Pentru a ajunge la acest rezultat se utilizeaza liniarizari convexe ale incluziunii

diferentiale fractionale

Lucrarea [52013] ldquoOn the solution set of a fractional differential inclusionrdquo analizeaza o

problema Cauchy pentru o incluziune diferențială fracțională de ordin α (1 2] care implică o

hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De

asemenea se demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei

considerate este considerat o multime retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Lucrarea [62013] ldquoSome Remarks on a Multi Point Boundary Value Problem for a Fractional

Order Differential Inclusionrdquo se studiaza o problema la limita cu mai multe valori pentru o

incluziune fracțională diferențială care implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Se stabileste o

conditie de existență de tip Filippov și se demonstreaza conectivitatea arcelor pentru multimea

soluțiilor problemei luate icircn considerare

Icircn lucrarea [72013] ldquoFilippov lemma for a certain differential inclusion of fourth orderrdquo se

consideră o problemă la limită pentru o incluziune diferentiala nonconvexa de ordinul patru și

se stabilesc cateva rezultate de existentă de tip Filippov pentru această problemă

Icircn lucrarea [82014] ldquoA topological property of solution sets of semilinear differential

inclusionsrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferențială semiliniară care

implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă și se demonstreaza că multimea selecțiilor

corespunzătoare soluțiilor problemei considerate este o multime retracta a spațiul funcțiilor

integrabile pe un interval nelimitat Un rezultat similar este prevăzut pentru o clasă de incluziuni

diferențiale de ordinul al doilea

Icircn lucrarea [172013] ldquoOn the solutions for a class of nonlinear differential inclusionsrdquo se

consideră o incluziune diferențială neliniară și se demonstrează că multimea accesibilă unei

anumite incluziuni variațtionale este un con derivat icircn sensul Hestenes fata de mulțimea

accesibilă corespunzatoare incluziunii diferențiale inițiale Acest rezultat permite să se obțină o

condiție sufficientă de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

Icircn lucrarea [182013][112014] ldquoOn the existence of solutions for a nonlinear differential

inclusionrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferentială neliniară icircn spații

Banach separabile și nonseparabile care satisfac condiții de tip Filippov și se obțin mai multe

rezultate de existență

Icircn lucrarea [192013] ldquoOn controllability for a nonlinear differential inclusionrdquo se consideră o

includere diferențială neliniară și se obțin condiții suffciente pentru o controlabilitate h-locală

de-a lungul unei traiectorii de referință Pentru a obține acest rezultat se folosesc linearizari

convexe ale incluziunii diferentiale neliniare Mai precis se arată că incluziunea diferențială

neliniară este h-local controlabilă icircn jurul unei soluții z dacă o anumită incluziune liniarizată este

λ-local controlabilă icircn jurul soluției nule pentru fiecare λ δh(z(T)) icircn care δh denotă Jacobianul

generalizat Clarke al functiei Lipschitz locale h

28

Lucrarea [52014] ldquoOn a fractional integro-differential inclusionrdquo analizeaza o problema Cauchy

pentru o incluziune integro-diferențială de ordin α (1 2] care implică o hartă cu valori multimi

nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De asemenea se

demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei considerate este o

retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Icircn lucrarea [102014] ldquoOn the existence of solutions for a Fredholm-type integral inclusionrdquo se

considera o incluziune integrala de tipul Fredholm si se obtin mai multe rezultate de existenta

prin utilizarea unor teoreme de punct fix adecvate

Icircn lucrarea [92014] ldquoOn controllability for Sturm-Liouville type differential inclusionsrdquo se

considera o incluziune diferentiala de ordinul doi si se obtin conditii suficiente pentru o

controlabilitate h-locala de-a lungul traiectoriei de referinta

Icircn articolul [202014] ldquoSome topological properties of the solution set of a fractional integro-

differential inclusionrdquose studiaza incluziuni fractionale integro-diferentiale de

forma unde

este o derivata fractionala de tip Caputo este o hartă ldquoset-valuedrdquo si

este un operator neliniar integral Volterra

cu o functie data Se demonstreaza conexiunea prin arce a

multimii solutiilor cind harta set-value este Lipschitz icircn a doua si a treia variabila Mai mult icircn

asemenea conditii se stabileste o proprietate topologica mai generala asupra multimii de solutii

Icircn lucrarea [182014][142015] ldquoNoncontrollability for the Colemann-Gurtin model in several

dimensionsrdquo se demonstreaza ca pentru orice nucleu neted modelul corespunzator Colemann-

Gurtin icircn mai multe dimensiuni spatiale nu poate fi controlat la 0

Articolul [12015] ldquoFilippov Lemma for A Class of Hadamard-Type Fractional Differential

Inclusionsldquo studiază o clasă de incluziuni fracţionale integro-diferenţiale cu condiţii pe frontieră

integrale şi stabileşte un rezultat de existenţă icircn cazul unei hărţi cu valori mulţimi convexe

Icircn lucrarea [22015] Continuous Selections of Solution Sets of Fractional Integro-Differential

Inclusions autorul folosind rezultatele Bressan-Colombo cu privire la existenţa unor selecţii

continue de multifunctii semicontinue inferior cu valori decompozabile demonstrează o versiune

continuă a teoremei Filippov pentru o incluziune integro-diferenţial fracţională care implică

derivată fracţională a lui Caputo Acest rezultat permite obţinerea unei selecţii continue a soluţiei

mulţime a problemei icircn cauză

Icircn articolul [32015] ldquoOn the Solutions of Some Semilinear IntegrondashDifferential Inclusionsrdquo

autorul consideră problemele Cauchy asociate incluziunilor integro-diferenţiale de ordinul icircntacirci

şi doi semiliniare icircn spaţii Banach separabile şi stabileşte cicircteva rezultate de existenţa Filippov

Scopul posterului [222015] ldquoControllability for the vibrating string equation with Neumann

boundary conditionsrdquo este studiul controlabilităţii pentru o problema mixtă Neumann pentru

coardă vibranta şi articolul [162015] ldquoControllability for the Mixed Neumann Problem for the

Vibrating String Regularity Resultsrdquo prezintă două rezultate de regularitate care sunt importante

icircn studiul controlabilităţii acestei probleme Neumann pentru coarda vibrantă

29

Icircn articolul ldquoOn the existence of solutions for a nonconvex hyperbolic differential inclusion of

third orderrdquo ([42016]) sunt stabilite cicircteva teoreme de existența de tip Filippov pentru soluțiile

la o problemă Darboux asociată cu o incluziune diferențială hiperbolică de ordinul trei

Ecuațiile diferențiale cu maximum s-au dovedit a fi instrumente puternice icircn modelarea multor

probleme fizice sisteme cu reglare automată probleme din teoria controlului care corespund

unei deviații maximale a cantitătii reglate etc

Icircn lucrarea Existence results for differential inclusions with maxima ([142016]) se studiază o

problemă la limită asociată unei incluziunei diferentiale de ordinul doi cu maximum Mai multe

rezultate ale existenței sunt obținute prin utilizarea unor teoreme adecvate de punct fix atunci

cacircnd partea dreaptă are valori convexe sau non convexe

7 Studiul unor modele matematice noi Contributii in domeniul sintezei controlului

optimal

Lucrarea [72012] ldquoAnalysis of the dynamics of a delay system modeling a longitudinal flightrdquo

se concentreaza pe studiul oscilatiilor induse de pilot (PIO) intr-un zbor longitudinal Fenomenul

PIO este rezultatul interactiunii dintre miscarea avionului si pilot PIO sunt deseori prezente icircn

conditiile finalului de zbor Utilizand teoria calitativa a ecuatiilor diferentiale cu intarziere este

considerat un model conventional cu intarziere icircn timp si este analizata stabilitatea punctului de

echilibru Se arata ca apare un ciclu limita printr-o bifurcatie Hopf

Un lucrarea [32013] ldquoNew stabilization and tracking control laws for electrohydraulic

servomechanismsrdquo sunt prezentate unele legi de control neliniare pentru un model matematic de

ordinul cinci reprezentativ pentru un servomecanism electrohidraulic (EHS) Intrinsec modelul

matematic EHS are mai multe neajunsuri caz critic pentru stabilitate ldquorelative degree defectrdquo și

comutație (ldquoswitchingrdquo) de tip neliniaritate neneteda Icircn primul racircnd sinteza controlului este

abordată icircn cadrul așa numitei forme canonice Malkin pentru un caz critic icircn teoria stabilitătii

din perspectivă celor două paradigme că problemă de reglare sau de stabilizare și că problemă

de urmărire Icircn prima parte a lucrării problemă de stabilizare este rezolvată și o lege de control

de stabilizare de tip geometric este proiectată și apoi ilustrată prin simulări numerice Icircn

continuare soluția controlului de stabilizare este extinsă că și control geometric pentru problemă

de urmărire la un EHS dar avacircnd icircn vedere dificultatea extremă a problemei soluția propusă

functionează doar că o ipoteză bine confirmată de simulări numerice Icircn acest context a fost

stabilită importantă răspunsului dinamic al servovalvei electrohidraulice definită Icircn timp

constant pentru a asigură o robustețe parametrică rezonabilă a legii de control Icircn afară de

abordarea de control geometric problemă de urmărire la un EHS a fost rezolvată prin utilizarea

sintezei ldquobackstepping ldquo de asemenea validată prin simulări numerice

Icircn lucrarea [42013] ldquoNew Results on the Problem of the Stabilization of Equilibria for Models of

Electrohydraulic Servoactuatorsrdquo sinteza de control pentru servomecanisme electrohidraulice

(EHSA) este realizată folosind elemente de teoria controlului geometric Bazata pe o teoremă de

tip Malkin pentru sisteme cu comutare de ecuații diferențiale ordinare existența feedback-ul de

stabilizare a controlului este demonstrata icircn cazul specific al EHSAs atunci cacircnd gradul relativ

30

al sistemului de control neliniar este cu o unitate mai mic decacirct ordinul a sistemului

Demonstratia are la baza transformările de coordonate care aduc sistemul la o formă canonică

Lucrarea [202013] ldquoNicholsonrsquos blowflies equation and a delay independent Aizerman

problemrdquo se ocupa de ecuația Nicholson care descrie dinamica populației interesanta deoarece

acesta este un exemplu simplu de ecuații cu icircntacircrziere icircn care icircntacircrzierea apare icircn mod natural icircn

model ca o consecință a fenomenului (aici biologic) Rezultatul principal al lucrării este

răspunsul pozitiv la conjectura asociată Aizerman independenta de icircntacircrziere

Icircn lucrarea [212013] ldquoStability and Control of Systems with Propagation Phenomenardquo se

analizeaza controlul sistemelor cu parametrii distribuiti icircn dimensiune unu Modelul matematic

este dat de probleme inițiale mixte la limita pentru ecuații hiperbolice cu derivate parțiale icircn două

dimensiuni Controlul este efectuat lafrontieră fiind descris de ecuații diferențial ordinare pentru

dinamicacomenzilor Două sunt problemele standard pentru astfel de sisteme icircn special icircn cazul

neliniar problema este bine pusă icircn sensul lui Hadamard (existenta unicitate si dependenta

continuă de date ) și stabilitatea starilor de echilibru - o proprietate orientata pe control Icircn timp

ce sinteza feedbackului de control poate fi realizata la nivel formal validarea modelului rezultat

cu buclă icircnchisă precum și stabilitate lui trebuie să fie analizate cu rigoarea matematică

necesara ceruta de teoria ecuatiilor cu derivate partiale Se arată cum abordări diferite cunoscute

din fundamentele ecuatiilor cu derivate partiale pot fi folosite pentru a obține proprietățile

necesare

Lucrarea Feedback control for the nuclear reactors ([52016]) consideră modelul standard de

reactor nuclear cu dinamica zonei active pointwise impreună cu dinamica circuitelor exterioare

ale reactorului icircn versiunea linearizata Sunt prezentate cacircteva funcții Lyapunov și teoremele de

stabilitate corespunzătoare Aceste funcții Lyapunov pot fi utilizate icircn sintetiza controlerelor de

feedback pentru alimentarea reactorului Două cazuri-funcția Lyapunov de control și controlul icircn

modul de alunecare-sunt luate icircn considerare Se arată că aceleași funcții Lyapunov utilizate icircn

sinteză pot fi utilizate pentru a obține stabilitatea icircn buclă inchisă reactor-controler

Metoda de integrare de-a lungul caracteristicilor s-a dovedit a fi destul de fructuoasă pentru

analiza calitativă a sistemelor fizice și inginerești descrise de clase mari de ecuatii cu derivate

partiale de tip hiperbolic icircn planul (timp și o dimensiune spațială) cu caracteristici reale

Icircn lucrarea On functional differential equations associated to controlled structures with

propagation [62016] este prezentată o trecere icircn revistă a acestor modele conform abordării

menționate mai sus Mentionam modelele care descriu fenomene de transport (de exemplu

reactoare cu combustibil nuclear și reactoarele tubulare ale biotehnologiei) și a fenomenelor de

propagare (de exemplu linii electrice de transmisie cum ar fi waveguides sau apa abur și

conducte de gaz) Icircn primul caz (fenomene de transport) există o singură undă inainte

(progresivă) datorită faptului că există o singură familie de caracteristici care sunt icircn creștere Icircn

al doilea caz (icircnmulțire) trebuie combinate ambele unde icircnainte (progresive) și icircnapoi

(reflectate) Icircn cazul neliniar sistemele cu legi de conservare aparțin ambelor categorii Integrarea

de-a lungul caracteristicilor permite asocierea unor sisteme de ecuații (diferențiale) funcționale

corespondența dintre soluțiile cele două obiecte matematice este injectiva (problema valorii

limită pentru ecuațiile diferențiale parțiale și ecuațiile funcționale) Icircn acest fel soluțiile clasice

continue și discontinue pot fi analizate din punct de vedere al condiţiilor de problemă corect pusă

icircn sens Hadamard existența unor mulţimi invariante și stabilitateDiferitele ecuații funcționale

31

astfel introduse sunt obiecte matematice interesante ele icircnsele cum ar fi ecuațiile neutre

diferențiale funcționale care apar icircn propagarea undelor

Lucrarea ldquoStability analysis for a delay differential equations model of a hydraulic turbine speed

governorldquo ([172016]) icircși propune să modeleze comportamentul dinamic al unui regulator de

viteză pentru o turbină hidraulică cu ajutorul unui model matematic asociat Modelul matematic

neliniar nou introdus este format dintr-un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere (DDE) și va

fi comparat cu unele deja existente care utilizează ecuații diferențiale ordinare (ODE) Un nou tip

de neliniaritate este introdus prin icircntacircrzierea icircn timp Icircntacircrzierile pot caracteriza diferite condiții

de funcționare ale regulatorului de viteză De exemplu se poate icircntacircmpla ca deplasarea suveică a

amplificatorului hidraulic să fie blocată datorită impurităților de ulei din sistemul de alimentare

cu ulei și astfel amplificatorul hidraulic are o icircntacircrziere de timp Este realizata analiza stabilităţii

echilibrelor modelului pentru sistemul de control hidraulic Simulările numerice sunt prezentate

pentru a ilustra caracteristicile noului model icircn comparație cu cel clasic

8 Alte modele biologice

Icircn lucrarea [112015] Mathematical model describing the thyroids-pituitary axis with

distributed time delays icircn hormone transportation se prezintă un model matematic care descrie

axa hipotalamus-hipofiză-tiroidă icircn boală autoimună tiroiditei (Hashimoto) Deoarece există o

separare spaţială icircntre tiroidă şi hipofiză icircn corp este nevoie de timp pentru transportul de

tiotropina şi tiroxină icircntre aceste glande Astfel icircn model icircntacircrzierile de timp distribuite sunt

considerate ca fiind atacirct nuclee slabe cacirct şi Dirac Modelul cu icircntacircrziere este analizat icircn ceea ce

priveşte comportamentul de stabilitate şi apariţia bifurcaţiilor Ultima parte conţine unele

simulări numerice pentru a ilustra eficacitatea rezultatelor şi concluziilor autorilor

Icircn prezentarea [212015] Hopf bifurcation analysis for the model of the hypothalamic-pituitary-

adrenal axis with distributed time delay autorii analizează modelul matematic al axei

hipotalamus-hipofiză-glanda suprarenală Deoarece există o separare spaţială icircntre creier unde

sunt situate hipotalamusului şi hipofiza şi rinichi unde sunt situate glandele suprarenale este

nevoie de timp pentru transportul de hormoni icircntre glande Astfel icircntacircrzierile de timp distribuite

sunt considerate icircn model ca nuclee slabe şi Dirac Modelul descris de un sistem de ecuații

diferențiale neliniar cu icircntacircrziere distribuită este analizat icircn ceea ce priveşte comportamentul la

stabilitate şi bifurcare Mai mult decacirct atacirct este simulat şi comportamentul modelului cu ecuații

diferențiale fracţionale

Icircn lucrarea ldquoStability of a systemic degeneration model in schizophrenia with memoryrdquo

([132016]) este analizat un model matematic de degenerare sistemică icircn schizofrenie icircn cazul icircn

care se introduce intacircrzierea icircn timp distribuită Se consideră ambele tipuri de nuclee slab și

Dirac Modelul descris de un sistem differential neliniar este analizat icircn ceea ce privește

comportamentul de stabilitate și bifurcațiile Ultima parte conține unele simulări numerice

pentru a ilustra calitatea rezultatelor Mai mult comportamentul modelului fracțional este

evaluat

Lucrarea ldquoThe stability analysis of a hypothalamic pituitary adrenal axis model with inclusion of

the glucocorticoid receptor and memoryrdquo ([182016]) analizează un model al axului hipotalamo-

hipofizo-suprarenalian (HPA) care include receptorul glucocorticoid icircn glanda pituitară Din

32

cauza separării spațiale dintre hipotalamus glandă pituitară și glandele suprarenalese icircntroduc

icircntacircrzieri distribuite Existența punctului de echilibru pozitiv este dovedită și este realizată o

analiză de stabilitate locală cu mai multe tipuri de nuclee de icircntacircrziere De asemenea modelul

fracțional este luată icircn considerare Ultima parte conține unele simulări numerice pentru a ilustra

eficacitatea descoperirile noastre teoretice

6 Seminarul interdisciplinar de modelare matematica și biologie moleculara icircn domeniul

leucemiilor

Icircn cadrul proiectului s-a desfăşurat un seminar ştiinţific de cercetare icircn cadrul căruia membrii

echipei de cercetare au prezentat rezultatele cercetărilor proprii şi rezultate recente din literatura

de specialitate legate de tematica proiectului urmărindu-se şi crearea unei echipe

interdisciplinare care să permită realizarea obiectivelor proiectului Seminarul interdisciplinar de

modelare matematică şi biologie moleculară icircn domeniul leucemiilor s-a desfăşurat pe toată

durata proiectului la Institutul Clinic Fundeni Departamentul de Hematologie şi Transplant

Medular si la Politehnica Bucuresti Icircn cadrul seminarului icircn perioada octombrie 2011-octombrie

2016 au fost abordate următoarele tematici (lista detaliată a prezentărilor se află icircn Anexa 2)

Aspecte biologice și medicale Celulă stemndashconcept general Celulă stem hematopoietica

Hematopoieză normală Hematopoieză leucemica Leucemia Mieloida Cronică ndash model de

studiu Diviziunea asimetrică Un model recent de hematopoieză Acțiunea sistemului

imunitar suport biologic Principiile biologice ale acțiunii sistemului imunitar Mecanismele

interacțiunii dintre sistemul imunitar și celule leucemice Mecanismele interacțiunii dintre

sistemul imunitar și celulele leucemice Influența tratamentului inclusiv asupra sistemului

imunitar

Aspecte legate de modelarea matematică Ecuații diferențiale cu icircntacircrziere și modelarea

matematică a procesului de hematopoieză Modelarea tratamentului icircn LMC Tratamentului

leucemiilor și modelarea rezistenței Legea Goldie-Coldman Farmacokineza icircn

administrarea Imatinib Un model de tratament cu control optimal Modelarea matematică a

celulelor T icircn leucemii Model cu feedback pentru interacția sistem imunitar ndash leucemii

Modele ale competiției dintre specii Un model matematic al competiției pentru spațiu

dintre celulele sănătoase și cele bolnave icircn compartimentul celulelor stem Valorile

parametrilor pentru un model care ia icircn considerare acțiunea sistemului imunitar icircn

leucemii Rolul anumitor parametri ai modelelor de dinamică celulară pentru existența unor

bifurcații și stabilitatea ciclurilor limită Algoritmi și metode numerice pentru studiul

stabilitătii echilibrelor icircn sistemele cu icircnticircrzieri multipleModele noi care integrează acțiunea

sistemului imunitar icircn leucemii competiția dintre celule sănătoase și cele bolnave (stem și

mature) și influența tratamentului Rolul anumitor parametri icircn stabilitatea echilibrelor

sistemelor dezvoltate

Datele experimentale disponibile Corelarea datelor de expresie a genei BCR-ABL cu tabloul

clinic al pacienților Rezultate ale tratamentului leucemiilor și modelarea rezistenței la

tratament Actualizarea bazei de date CML cu date clinice și determinări ale expresiei

genice a BCR-ABL cu evoluția pacienților icircn anul 2015 Procesarea datelor din bază de date

pentru estimarea parametrilor modelelor Studiul comparativ al expresiei genice icircn leucemii

33

și hematopoieză normală Evaluarea și interpretarea datelor de expresie genica și observații

Procesarea datelor din baza de date CML și interpretarea rezultatelor

6 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie d baza de

date icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei

cronice sau acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări

genomice

Baza de date pentru LMC (Leucemie Mieloidă Cronică) de la Departamentul de Hematologie şi

Transplant Medular Institutul Clinic Fundeni conţine peste 1580 de probe (măsurători ale

nivelului de expresie al BCR-ABL şi date clinice) de la pacienţi trataţi icircn perioada 2007-2015

Mai jos sunt cacircteva statistici despre evoluţia şi structura informaţiilor conţinute icircn această baza

de date

bull 828 (2013) -gt 1580 de probe

bull 141 (2013) -gt 314 pacienți monitorizați de diagnostic

bull 413 (2013) -gt 675 pacienți cu cel puțin o proba

bull 60 (2013) -gt 148 de pacienți cu cel puțIcircn trei probe

bull 39 (2013) -gt 109 pacienți cu cel puțin patru probe

bull 27 (2013) -gt 87 de pacienti cu cel puțin cinci probe

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib 218

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib (concentrație constantă) 136

bull Numărul de pacienți tratați cu același medicament și aceeași concentrație 176

bull Numarul de pacienti la care s-a schimbat medicamentul și sau de concentrare 499

Datele din această baza de date vor fi folosite pentru a calibra parametrii modelelor matematice

dezvoltate Pentru a atinge acest obiectiv am selectat 52 de pacienţi care au fost urmăriţi de la

diagnostic fără transplant şi care au icircnregistrate cel puţin patru probe Caracteristicile acestor

pacienţi sunt prezentate icircn tabelele 1 şi 2 şi icircn figurile 9 si 10

Tabela 1 Caracteristicile celor 52 pacienţi selectaţi

Parameter Value

Number of selected patiens 52

Median age (range) 45(14-71)

Median WBC x 10^9L (range) 2211(286-53900)

Median platelets x 10^9L (range) 30139(3800-

350000) Median BCR_ABLABL (range) 472(000-10000)

Median hemoglobIcircn gdL (range) 1254(720-1690)

Number of patients () with

mutations

11(2115)

Number of patients () with b2a2

transcript

21(4038)

Number of patients () with b3a2

transcript

28(5385)

Number of patients () with b2a2 amp

b3b2 transcript

2(385)

34

Tabela 2 Structura grupului de pacienţi selectaţi după Răspunsul Molecular Major la

tratament (Major Molecular Response - Ratio of BCR-ABL to ABLlt=01)

Parameter Value

MMR lt 6

(months)

MMR gt 6

and lt 12

(months)

MMRgt12

(months)

Number of

selected patients 52 16 15 16

Median age

(range) 45(14-71) 43(22-71) 44(14-66) 47(25-67)

Median WBC x

10^9L (range)

2211(286-

53900) 17(3-151) 24(3-250) 20(3-275)

Median platelets

x 10^9L (range)

30139(3800-

350000)

47872(15900-

350000)

21204(3800-

83700)

24311(4700-

173300)

Median

BCR_ABLABL

(range)

472(000-

10000) 4(0-70) 5(0-61) 4(0-100)

Median

hemoglobin gdL

(range)

1254(720-

1690) 13(10-17) 12(8-15) 12(9-15)

Median

hematocrit

(range)

3724(2190-

4790) 39(31-48) 36(26-44) 36(27-45)

Number of

patients () with

utations

11(2115) 3(577) 2(385) 6(1154)

Number of

patients () with

b2a2 transcript

21(4038) 7(1346) 6(1154) 7(1346)

Number of

patients () with

b3a2 transcript

28(5385) 8(1538) 8(1538) 9(1731)

35

Figure 9 Răspunsul Molecular Major pentru cei 52 de pacienţi selectaţi

Figura 10 Un exemplu de evoluție a numărului de leucocite și a BCR-ABL pentru un pacient cu

MMR icircnainte de 6 luni

Au fost făcute icircncercări pentru a valida modelele şi pentru estimarea parametrilor folosind datele

experimentale Rezolvarea acestei probleme este dificilă deoarece există o serie de aspecte cum

ar fi

bull Datele experimentale disponibile sunt extrem de rare (măsurătorile sunt la mai mult de 3

luni şi simulările de modele sunt la nivel de zi)

bull Nu există măsurători icircn baza de date pentru numărul de celule stem

bull Nu sunt măsurate populaţiile de celulele canceroase pentru determinarea lor indirectă se

poate folosi procentul BCR-ABLABL care este măsurat

36

Datele disponibile icircn baza de date LMC care pot fi utilizate pentru a estima parametrii modelul

nostru sunt

bull BCR-ABL ABL ()

bull Numărul total de leucocite din sacircnge

Rezultatele preliminare sunt icircncurajatoare şi ne-am propus icircn viitor aplicarea unor metode

numerice pentru potrivirea parametrilor cei mai semnificativi ai modelului cu datele observate

7 Creşterea competenţei profesionale a tinerilor cercetători

Participarea la Scoala de vara a doctorandei Sorina Ghica cu tema ldquoModeacutelisation en

dynamique des populations et Eacutevolution organizata de CMAP Eacutecole Polytechnique INRIA

Lyon Scoala de vara s-a desfasurat la Londe les Maures Franta icircn perioada 6-14 Septembre

2012 si s-a adresat tinerilor cercetatori interesati de modelarea matematica modele deterministe

si probabiliste

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la modulul Modeling and estimation for

control din cadrul International Graduate School on Control 2013 Modulul a fost organizat de

European Embedded Control Institute la Universitatea din LrsquoAquila Italia și a fost susținut de

prof Emmanuel Witrant de la Universitatea rdquoJoseph Fourierrdquo GIPSA-lab Grenoble France

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta la National Genetics Reference Laboratory-

Wessex Salsbury Anglia privind noi teste genetice si diagnosticarea leucemiilor

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la un stagiu de cercetare la Politehnica din

Torino Torino Italia icircn perioada 04-13092014

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta privind noi teste genetice si diagnosticarea

leucemiilor Imperial College London Laboratorul de Biologie Moleculara icircn perioada

25092014-04102014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un stagiu de cercetare stiintifica icircn domeniul

metodelor numerice pentru sisteme de ecuații diferențiale cu intirziere Universitatea Claude

Bernard Lyon icircn perioada 2408-24092014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un curs de specializare icircn ecuații diferențiale cu

intirziere - Graduate Course in Delay Differential Equations Unversity of Vaxjo Vaxjo Suedia

icircn perioada 05-12102014

Alexandru Negrescu şi-a susţinut teza de doctorat Controllability study for heat memory type

equations icircn septembrie 2015

Doctoranda Irina Badralexi a participat la seminarul Dynamics of Multi-Level Systems ţinut la

Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems Dresda Germania icircn perioada

31052015-18062015 şi la colocviul THE FIRST ROMANIAN - TURKISH MATHEMATICS

COLLOQUIUM ţinut la Universitatea Ovidius Constanţa icircn perioada 14-18102015

Irina Badralexi şi-a susţinut teza de doctorat OSCILLATORY SOLUTIONS FOR DELAY

DIFFERENTIAL EQUATIONS WITH APPLICATIONS IcircN BIOLOGY (SOLUŢII

37

OSCILATORII PENTRU ECUAŢII DIFERENŢIALE CU IcircNTAcircRZIERE CU APLICAŢII IcircN

BIOLOGIE) icircn 15 septembrie 2016

Tinerii cercetători doctoranzi au participat la o serie de conferințe științifice sustinuți financiar

din fondurile proiectului după cum urmează

Sorina Ghica SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

Irina Badralexi CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi RomaniaXIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques

Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi Romania EMERGING TRENDS IN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

AlexandruNegrescu CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest RomaniaThe Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi Romania

Ana-Maria BordeiMathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA

2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

20

de sistemul imunitar prin intermediul celulelor T Efectul terapiei Imatinib este introdus sub

forma mai multor factori care controlează proliferarea celulară şi mortalitatea pentru populaţiile

de celule leucemie precum şi evoluţia populaţiei de celule ale sistemului imunitar Metoda de

control optimal este aplicată pentru a minimiza numărul de celulele leucemice minimizacircnd icircn

acelaşi timp cantitatea de medicament Pentru a obţine condiţii de optimalitate necesare icircn formă

impusă de principiul minimului al lui Pontryagin sunt aplicate metode de discretizare care

transformă problema de control pentru un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere icircntr-o

problema fără icircntacircrziere la care principiul minimului al lui Pontryagin este aplicabil Rezultatele

obţinute sunt ilustrate prin simulări numerice

3 Studiul existentei solutiilor periodice icircn modele cu tratament periodic si partial a celui

privind studiul ecuatiilor cu intarziere

Icircn studiul modelelor biologice apariția solutiilor periodice prezinta un interes deosebit

Icircn articolul [22012] bdquoPeriodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of Chronic

Myelogenous Leukemiardquo se studiază existența și stabilitatea soluțiilor periodice pentru un sistem

de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere care prezintă două icircntacircrzieri și coeficienți periodici Acest

sistem modelează evoluția unei populații de celule stem hematopoietice și a unei populații de

neutrofile mature icircn leucemia cronică mieloida supusă unui tratament periodic ce acționează

asupra celulelor mature Existența unei funcții de ghidare conduce la demonstrarea existenței

unei soluții periodice strict pozitive că urmare a unei teoreme a lui Krasnoselskii Se analizează

stabilitatea acestei soluții

Lucrarea [52012] ldquoPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the treatment

of leukemiardquo introduce un model pentru evoluția unei populații de celule stem hematopoietice

ldquoshort-termrdquo și a unei populații de leucocite icircn leucemie după ce un tratament periodic este

introdus Modelarea se realizează cu ecuații diferențiale cu icircntacircrziere periodică și ia icircn

considerare diviziunea asimetrică Pentru a demnonstra existent soluțiilor periodice strict

pozitive se demonstrează existența unei funcții de ghidare ceea ce permite aplicarea unei teoreme

a lui Krasnoselskii De asemenea se analizează stabilitatea acestor soluții periodice

Icircn prezentarea [142013] ldquoPeriodic solutions for systems of delay differential equations modeling

leukemia under treatmentrdquo se prezintă rezultate cu privire la existența soluțiilor periodice pentru

modelele periodice neautonome care cuplează modelul de tip Mackey al leukopoiezei cu un

tratament periodic Se demonstrează că există o funcție de ghidare astfel icircncicirct sub o condiție

specifică o teoremă a lui Krasnoselskii poate fi aplicată Cacircnd un tratament cu doză constantă

este considerat soluțiile periodice pot apărea că urmare a existenței unui bifurcații Hopf a

echilibrelor Icircn acest caz este studiată stabilitatea ciclurilor limită folosind coeficientul

Lyapunov Simulări numerice ilustrează aceste cazuri

Icircn lucrarea ldquoPeriodic solutions in a model for CMLrdquo ([102016]) este investigată prezența

soluțiilor periodice icircntr-un model ce descrie dinamică populațiilor de celule sănătoase și bolnave

icircn Leucemia Mieloida Cronică Modelul include influența sistemului imunitar Principalele

mijloace folosite sunt demonstrarea existenței unei funcții de ghidare și utilizarea indexului

topologic icircn abordarea lui Krasnoselskii

21

Icircn articolul ldquoStability and oscillations in a CML modelrdquo ([162016]) este surprinsă evoluția icircn

concurentă a celulelor sănătoase și leucemice icircn leucemia mieloida cronică (LMC) luacircndu-se icircn

considerare răspunsul sistemului imunitar icircntr-un sistem de ecuații diferențiale de icircntacircrziere-icircntr-

o abordare de tip Mackey-Glass La icircnceput se studiază stabilitatea punctelor de echilibru ale

sistemului Sunt date condiții privind parametrii pentru stabilitatea locală Comportamentele

oscilatorii apar icircn mod natural icircn fenomenele biologice de aceea este investigată comportarea

periodică a soluțiilor și se obțin condițiile pentru ca să apară soluții periodice printr-o bifurcație

Hopf

Modelul matematic studiat icircn prezentarea ldquoPeriodic solutions in a DDE modelrdquo ([222016])

descrie o boala a singelui pe linia celulară mieloidă printr-un sistem de DDEs (ecuații

diferențiale de icircntacircrziere-) Este investigate existența unor soluții periodice de tip ciclu limită

pentru modelul studiat

4 Cercetări teoretice icircn domeniul ecuaţiilor cu icircntacircrziere de tip neutru Teoreme de tip

Malkin pentru pentru ecuații diferențiale funcţionale neutrale

Icircn lucrarea [182012] ldquoAround a theorem of IG Malkin in the theory of forced oscillationsrdquo se

consideră un sistem liniar cu coeficienți dependenți de timp )()( tfxtAx Dacă A(t) și f(t)

sunt periodice de perioadă T existența oscilațiilor T periodice este supusă alternativei Fredholm

Se cunoaște de asemenea discretizarea să Un rezultat asemănător are loc pentru ecuațiile

diferențiale cu argument deviat de tip icircntacircrziat și sub anumite restricții pentru cele de tip neutru

Icircn cazul aproape periodic rămacircne din alternativă Fredholm doar condiția necesară de

ldquoortogonalitaterdquo icircn toate cazurile menționate mai sus Condiția de suficientă este validă icircn cazul

special considerat de IG Malkin atunci cacircnd A(t) este T-periodică iar f(t) este aproape

periodică de formă N

k

titgetf k

1

)()( cu k numere reale pozitive si )(tg k T-periodice

Acest rezultat al lui Malkin are loc pentru sisteme discrete și ecuații diferențiale cu argument

deviat de tip icircntacircrziere Icircn această lucrare se discută cazul neutral și extensia posibilă la cazul icircn

care f(t) este reprezentată printr-o serie infinită

Lucrarea [132014] ldquoVariational models and associated equations with deviated arguments for

systems with propagationrdquo prezinta sisteme cu propagare care reprezintă descrierea matematică a

sistemelor fizice ca problema mixte pentru un sistem hiperbolic de ecuatii cu derivate partiale cu

doua dimensiuni (timp si spatiu) cu condiţii la frontiera de tip Neumann Icircn multe cazuri multe

dintre ele apartinind ingineriei mecanice si electrice aceste modele pot fi obtinute aplicand

principul variational al lui Hamilton Avantajul acestei deduceri este o structura ldquonaturalardquo a

modelului Pe de alta parte este cunoscut ca teoria de baza (existenta unicitate si dependenţa

continuă icircn sensul lui Hadamard) a soluţiilor clasice poate fi construită prin asocierea unor

ecuații diferențiale funcţionale Icircn articol sunt discutate acest tip de ecuaţii si sunt evidenţiate

proprietăţile lor permiţacircnd (nu icircn toate cazurile) construirea unei teorii a stabilitatii ldquoslaberdquo

bazate pe funcţionalele Liapunov (numai necrescatoare) si pe principiul invarianţei lui

Barbaşin-Krasovskii-LaSalle Aceasta teorie a stabilităţii ldquoslaberdquopoate fi vazută ca o extensie la

ecuaţiile cu derivate partiale a ideii lui NG Cetaev de a construi funcţii Liapunov pe baza

integralelor prime

22

Icircn capitolul de carte [212014] ldquoStability and Control of Systems with Propagationrdquo este

abordată o cale naturală de a introduce ecuațiile cu icircntacircrziere consideracircnd problemele cu condiții

la frontieră pentru ecuații cu derivate parțiale hiperbolice (PDE) cu două variabile Asemenea

probleme explică așa numitul fenomen de propagare care poate fi găsit icircn multe aplicații din

fizică și inginerie Asocierea unor ecuații funcționale (diferențialeintegrale) problemelor cu

condiții la frontieră menționate reprezintă o cale de a aborda teoria de bază (existența unicitate

dependentă continuă) dar și anumite proprietăți calitative care apar de la ecuațiile diferențiale

ordinare (ODE) cum ar fi stabilitatea oscilațiile condițiile Perron disipativitatea etc Pe de altă

parte controlul feedback automat pentru sistemele descrise de ecuații cu derivate parțiale (PDE)

sisteme numite de asemenea cu parametrii distribuiți este adesea asigurat de o comandă pe

frontieră semnalele de control apar că semnale de forțare la frontieră Icircn aplicații stabilitatea

structurii de feedback este o prima cerintă Pentru a obține stabilitatea sunt folosite funcționale

Lyapunov cu scopul de a obține simultan structură de control și stabilitatea sistemului comandat

Icircn capitolul de carte [222014] ldquoDelays and Propagation Control Liapunov Functionals and

Computational Issuesrdquo sunt luate icircn considerare cacircteva obiecte controlate cu parametri

distribuiți descrise de ecuații cu derivate parțiale de tip hiperbolic care induc propagarea de

unde conectate la ricircndul lor cu icircntacircrzieri de propagare Condițiile la limită sunt nestandard fiind

descrise de ecuații diferențiale ordinare sau de ecuații integro-diferențiale Teoria de bază ndash

existența unicitatea dependența continuă stabilitatea și stabilizarea și calculele numerice sunt

exemplificate pentru o problemă de referință pentru o macara de pe un vas marin care icircn plus

față de alte macarale are un manipulator flexibil sau o sondă de foraj Icircn cazul fără pierderi

teoria de bază este asociată cu teoria de bază pentru anumite ecuații diferențiale funcționale de

tip neutru Stabilizarea este obținută prin sinteză unor comenzi prin funcționale Liapunov de

control Calculele numerice sunt implementate utilizicircnd paradigma rețelelor celulare neuronale

După prezentarea unor simulări semnificative pentru modelul icircn buclă icircnchisă cicircteva concluzii și

probleme deschise sunt enumerate

Icircn lucrarea [182015] Assessing stability for systems displaying transport and propagation

phenomena controlul şi stabilizarea sistemelor care icircncorporează fenomene de transport şi de

propagare conduc la probleme cu condiţii iniţiale pe frontieră non-standard se pot găsi aici

ecuaţii ordinare diferenţiale dar şi ecuaţii integrale de tip Volterra Printre aplicaţiile unor astfel

de modele putem cita reactoarele nucleare circulante bioreactoarele tubulare generarea

combinată de energie electrică şi termică centralele hidroelectrice icircn cazul icircn care au loc

fenomene de tipul loviturii de berbec pe galeriile de apă etc Stabilizarea şi controlul unor astfel

de structuri pot fi descrise icircntr-un mod formal cu condiţia ca o funcţională Liapunov-candidat să

poată fi dedusă identitatea energiei este un instrument valoros pentru acest scop Dacă totuşi

vom căuta de asemenea o dovadă riguroasă a proprietăţilor de stabilitate atunci este necesar să

se definească sistemele dinamice asociate modelelor matematice menţionate mai sus Există mai

multe moduri de a face acest lucru pentru a verifică condiţiile de problema corect pusa ale lui

Hadamard prin asocierea unui model de validare suplimentară cum ar fi existenţa unor multimi

invariante O abordare interesantă bazată pe integrarea după caracteristici permite asocierea

unor ecuaţii funcţionale şi stabilirea unei corespondenţe injective icircntre soluţiile cele două obiecte

matematice astfel definite Icircn acest fel proprietăţile matematice deduse pentru un obiect

matematic sunt proiectate din nou pe celălalt Abordarea poate fi aplicată pe unele dintre

modelele menţionate anterior care apar icircn domeniul controlului ingineresc

23

Icircn lucrarea [122015] Synchronization with propagation - the functional differential equations

structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de transmisie (de

exemplu un şir de vibratoare icircn cazul mecanic sau o linie de transport fără pierderi icircn cazul

electric) s-a dovedit a fi un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul structurilor complexe şi

sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o astfel de structură

reprezintă o generalizare a diverselor moduri de interconectare cu parametri localizati pentru

oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi şi fără distorsiuni de-a lungul liniilor de

transport a generat mai multe direcţii de cercetare icircn domeniile electric termic hidro şi ingineria

controlului ceea ce a dus la asocierea unor ecuații diferențiale funcţionale la problemele de baza

cu condiţii iniţiale pe frontieră Cercetarea de faţă se află la intersecţia direcţiilor menţionate mai

sus Se asociaza modelelor sisteme de ecuații diferențiale funcţionale - icircn majoritatea cazurilor

de tip neutru - şi se face uz de teoreme generale privind existenţa şi stabilitatea oscilaţiilor forţate

pentru ecuaţiilor diferenţiale funcţionale Provocările introduse de problemele analizate pentru

teoria generală sunt scoase icircn evidenţă icircmpreună cu implicațiile rezultatelor pentru diverse

aplicaţii

Icircn lucrarea [132015] From conservation laws to wave propagation and back - dynamics and

control icircn combined heatelectricity generation pornind de la unele lucrări de pionierat icircn

domeniul sistemelor de control cu parametri distribuiţi pentru turbine cu abur şi auxiliare

acestora a fost elaborat un model biliniar pentru turbine cu abur cu extracţie de abur şi conducte

lungi de abur Sinteza de control feedback a fost realizată cu ajutorul unei funcţionale

Liapunov de control de tip pătratic adecvată atacirct pentru sisteme cu parametri distribuiţi cacirct şi

pentru aproximarea lor cu parametri localizaţi Controlul sintetizat asigura stabilitatea globală a

soluţiei pentru starea de echilibru A fost observat mult mai tacircrziu că liniarizarea ecuaţiile de

propagare a undei de abur care stau la baza modelului reprezintă de fapt o versiune simplificată

liniarizată a legilor de conservare a fluxului isentropic Urmacircnd această remarcă şi avacircnd icircn

vedere recentele progrese icircn controlul sistemelor descrise de legi de conservare modelul de

generare combinată de energie electrică şi căldură este rescris ca sistem care este liniar icircn

control icircn consecinţă problema stabilizării feedback necesită de asemenea o reexaminare

Icircn capitolul de carte [242015] Models and Stabilization for Mechanical Systems with

Propagation and Linear Motion Coordinates se porneşte de la două probleme de control de

referinţă care sunt destul de similare ca modele matematice macaraua cu cablu flexibil şi

coloana marină flexibilă Un model unificat pentru aceste obiecte controlate se obţine prin

aplicarea unei versiuni adaptate a principiului variational a lui Hamilton Acestui model i se

asociază o aşa numită identitate energie care sugerează o funcţională Liapunov care icircncorporează

o integrală a sistemului Această funcţională este utilizată pentru sinteza comenzii feedback

Pentru a demonstra stabilitatea sistemului cu buclă icircnchisă se asociază un sistem de ecuații

diferențiale funcţionale de tip neutru pentru care atacirct teoria de baza (existenţa unicitate

dependenţă continuă de date) cacirct şi teoria stabilităţii sunt cunoscute Se discută de asemenea icircn

ce condiţii stabilitatea asimptotică poate fi dovedită cu ajutorul principiul invariantei Barbaşin-

Krasovskii-LaSalle

Icircn lucrarea ldquoDelays Nonlinearity Synchronizationrdquo ([72016][152016]) un model destul de

comun al sincronizării este reprezentat de mai multe oscilatoare locale cuplate la un mediu de

transport (eventual distribuite) Acest model se duce icircnapoi pacircnă la Huygens Icircn cazul icircn care

mediul de transmisie este reprezentat de o structură de parametri cu o dimensiune (vibratoare de

24

tip coardă icircn cazul mecanic sau linie de transmisie electrică pentru sistemele electrice) niște

ecuații diferențiale funcționale pot fi asociate prin integrarea de-a lungul caracteristicile Icircn

consecintă sincronizarea celor două oscilatoare locale poate fi analizată ca o problemă cu

oscilații forțate pentru ecuații diferențiale funcționale Icircn această lucrare două LC oscilatoare

neliniare locale sunt considerate că fiind conectate la o linie de transmisie fără pierderi LC de

lungime infinită Acesta este un analog electric al cazului de tip Huygens icircn care două pendule

neliniare sunt cuplate la o coardă vibrantă

Lucrarea bdquoSynchronization with Propagation - the Functional Differential Equationsrdquo ([82016])

prezinta structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de

transmisie uni-dimensional (de exemplu un coardă vibrantă icircn cazul mecanic sau o linie de

transport fără pierderi icircn cazul electric) un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul

structurilor complexe și sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o

astfel de structură reprezintă o anumită generalizare a diferitelor moduri de interconectare cu

parametri concentraţi pentru oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi de-a lungul

liniilor de transmisie fără distorsiuni a generat mai multe cercetări icircn domeniul electric termic

hidro si ingineria controlului ceea ce duce la asocierea unor ecuații diferențiale funcționale la

problemele de bază cu condiţii initiale şi la limită Cercetarea de față se realizează la intersecția

dintre direcțiile menționate mai sus Se asociaza la modelele de pornire niste ecuații diferențiale

functionale - icircn cele mai multe cazuri de tip neutru - și se face uz de teoreme generale pentru

existență și stabilitate a oscilatiilor fortate pentru ecuații diferențiale functionale Dificultăţile

introduse de problemele analizate pentru teoria generală sunt importante ca si implicarea

rezultatelor pentru diverse aplicații

5 Estimarea parametrilor modelelor matematice cu specificitate pentru pacienti

individuali utilizand date genomice publice Analiza datelor genomice publice si

determinarea principalelor subclase ale bolii Corelarea raspunsului la tratament cu

determinari genomice

Articolul [102012] ldquoMultirelational consensus clustering with nonnegative decompositionsrdquo

dezvolta un algoritm de clustering multirelational cu consens bazat pe descompuneri non-

negative care sunt cunoscute ca produc grupari mai rare si mai usor interpretabile decat alti

algoritmi Se aplica acest algoritm pentru analiza simultana a celor mai mari seturi de date de

expresie genica pentru leucemie si respectiv hematopoieza normala pentru a dezvolta o

caracterizare genomica mai cuprinzatoare a eterogenitatii leucemiilor icircn raport cu 38 de stari

celulare ale hematopoiezei normale Icircn mod suprinzator se obtin programe de expresie genica

complexe care implica un număr ridicat de factori de transcriptie a caror analiza detaliata ar

putea ajuta icircn dezvoltarea unor tratamente personalizate

Icircn lucrarea [112012] ldquoUnsupervised analysis of leukemia and normal hematopoiesis by joint

clustering of gene expression datardquo si icircn lucrarea [152012] ldquoUnsupervised multirelational

learning in genomics Applications to the joint analysis of leukemia and normal hematopoiesisrdquo

se integreaza cele mai mari seturi de date de expresie genica pentru leucemie si respectiv

hematopoieza normala cu scopul descoperirii principalelor module genice implicate icircn

hematopoieza normala precum si icircn diferitele subtipuri de leucemie Utilizand un algoritm de

clustering simultan cu consens s-a reusit stabilirea unei relatii icircntre subtipurile principale de

25

leucemie si celulele lor de origine (intr-un mod nesupervizat) Icircn vreme ce modulele

corespunzatoare hematopoiezei normale sunt implicate si ele icircn leucemii care afecteaza tipurile

respective de celule abordarea din acest articol a determinat si o serie de module specifice

leucemiilor cu gene avand un rol cunoscut icircn leukemogeneza

Icircn lucrarea [62014][122014] ldquoExtracting Significant Sample-Specific Cancer Mutations Using

Their Protein Interactionsrdquo se prezinta o metodă de analiză comună pentru mutatii si date de

expresie genica folosindu-se informatii despre proteine care sunt extrem de interconectate la

nivel de interactiune proteina-proteina ( interactiuni pp ) Metoda este aplicata setului de date

pentru leucemie mieloidă acută (LMA) Avacircnd icircn vedere incidenta scazuta a celor mai multor

mutații icircn aproape toate tipurile de cancer precum și eterogenitatea semnificativa inter-pacient a

mutatiilor determinarea adevăratelor mutații cauzale pentru fiecare pacient icircn parte rămacircne una

dintre cele mai importante provocări pentru diagnosticarea cancerului personalizata si terapie

Sunt necesare mai multe metode automate pentru determinarea acestor mutații semnificative

pentru fiecare pacient icircn parte Icircn acest scop metoda exploatează două tipuri de informații

contextuale (1) interacțiunile pp din gene mutante precum și (2) corelatiile lor potențiale cu

clustere de expresie a genelor Utilizarea de interacțiuni pp se bazează pe constatarea noastră că

cele mai multe mutatii LMA au tendința de a afecta netrivial clicile de interactiune ale

proteinelor

Icircn comunicarea bdquoEstimation of parameters in a mathematical model of cell competiton in CMLrdquo

([122016]) cu ajutorul unor date experimentale estimăm valori realiste pentru parametrii cei mai

semnificativi care influentează evoluția bolii icircn timpul tratamentului cu imatinib ai unui model

DDE ce descrie interacțiunea dintre celulele sănătoase și leucemice icircn Leucemia Mieloida

Cronică Pentru fiecare pacient sunt disponibile numărul de leucocite și rezultatele RT-PCR

(Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction) care sunt utilizate pentru a determină

procentul BCR-ABLABL Principalele dificultăti care trebuie depăsite sunt legate de faptul că

datele experimentale disponibile sunt rare numărul de celule stem nu sunt măsurate și acuratețea

datelor este slabă Pentru a se realiză acest lucru sunt utilizați algoritmi pentru problemă celor

mai mici pătrateneliniară Comparacircnd evoluția dată de model cu datele experimentale estimările

numerice ale parametrilor care nu pot fi măsurate sunt derivate Astfel modelul matematic poate

fi validat Pentru aceste valori ale parametrilor se calculează stările de echilibru ale sistemului

Stabilitatea lor este analizată și interpretată din punct de vedere medical

Icircn articolul bdquoParameter estimation and sensitivity analysis for a mathematical model with time

delays of leukemiardquo ([192016]) se consideră un sistem de ecuații neliniare diferențiale de

icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre trei populații de celule concurente sănătoase

leucemice și celulele T anti-leucemie implicate icircn leucemia mieloida cronică (LMC) sub

tratament cu Imatinib Scopul acestei lucrări este de a stabili care dintre parametrii modelului

sunt cei mai semnificativi ca influența icircn succesul sau eșecul remisiei leucemiei sub tratament

folosind o analiză de sensitivitate a parametrilor modelului Scopul nostru este de a estima

valorile reale ale celor mai semnificativi parametri ai modelului care afectează evoluția LMC icircn

timpul tratamentului Imatinib cu ajutorul unor date experimentale Pentru acești parametri stările

de echilibru se calculează și stabilitatea lor este analizată și biologic interpretată

26

6 Obţinerea unor rezultate teoretice asupra unor ecuaţii cu derivate parţiale si a

incluziunilor diferenţiale

O direcție de cercetare teoretică din cadrul proiectului se referă la obținerea de rezultate

calitative pentru soluțiile incluziunilor diferențiale Icircn cadrul acestei tematicii se disting mai

multe componente

1 Rezultate de existența a soluțiilor monotone pentru o incluziune diferențială de ordinul al

doilea cu memorie avacircnd o perturbație de tip Caratheodory icircn cazul icircn care multifunctia

care definește incluziunea diferențială este superior semicontinua cu valori compacte și

conținută icircn subdiferentiala Frechet a unei funcții V -convexe de ordinul al doilea

2 Rezultate de existența de tip Filippov pentru diverse probleme la limită și probleme

Cauchy definite de diferite clase de incluziuni diferențiale fractionale fractionale

semiliniare Aceste rezultate au fost obținute pe de o parte folosind tehnici de punct fix

iar pe de altă parte utilizacircnd tehnică originală a lui Filippov

3 Condiții suficiențe de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

pentru o incluziune diferențială fracțională respectiv pentru o incluziune neliniară

4 Proprietăți topologice ale mulțimii soluțiilor pentru diverse clase de incluziuni

diferențiale Rezultatele obținute privesc icircn special conexiunea prin arce a mulțimii

soluțiilor și faptul că mulțimea selecțiilor corespunzătoare unei soluții formează o

mulțime retracta a spațiului funcțiilor integrabile

Toate rezultatele obținute au extins sau au ameliorat rezultate existente icircn literatură de

specialitate

Icircn lucrarea [12011] ldquoA note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusionrdquo s-a demonstrat existenta solutiilor monotone pentru o incluziune

diferentiala de ordinul al doilea cu memorie avand o perturbatie de tip Caratheodory icircn cazul icircn

care multifunctia care defineste incluziunea diferentiala este superior semicontinua cu valori

compacte si continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii V -convexe de ordinul al doilea

Acest rezultat este motivat de o lucrare recenta AG Ibrahim and FAladsani Monotone

solutions for nonconvex functional differential inclusion of second order with Caratheodory

perturbation Le Matematiche 65 2010 127-150 icircn care un rezultat similar este obtinut icircn cazul

icircn care functia V este presupusa convexa Rezultatul lui A Cernea relaxeaza ipoteza de

convexitate a functiei V care apare icircn lucrarea mai sus mentionata icircn sensul ca multifunctia este

presupusa a fi continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii -convexe de ordinul al doilea

Cum multimea functiilor convexe este continuta strict icircn multimea functiilor -convexe de

ordinul al doilea rezultatul generalizeaza rezultatul citat anterior

Articolul [32012] ldquoOn the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusionsrdquo stabileste cateva teoreme de existenta de tip Filippov pentru solutiile

incluziunilor diferentiale semiliniare fractionale ce implica derivata fractional a lui Caputo icircn

spatii Banach

Icircn lucrarea [82012] ldquoA note on the existence of solutions for some boundary value problems of

fractional differential inclusionsrdquo se studiaza existenta solutiilor incluziunilor diferentiale

27

fractionale de ordin q cu 1 lt q le 2 cu familii de conditii la frontiera inchise sau mixte Se

stabilesc rezultatele de existenta de tip Filippov icircn cazul hartilor ldquoset-valuedrdquo nonconvexe

Lucrarea [92012] ldquoOn controllability for fractional differential Inclusionrdquo analizeaza o

incluziune diferentiala fractionala icircn care e folosita derivata fractionala a lui Caputo Se obtine

astfel o conditie suficienta pentru controlabilitatea h-locala de-a lungul unei traiectorii de

referinta Pentru a ajunge la acest rezultat se utilizeaza liniarizari convexe ale incluziunii

diferentiale fractionale

Lucrarea [52013] ldquoOn the solution set of a fractional differential inclusionrdquo analizeaza o

problema Cauchy pentru o incluziune diferențială fracțională de ordin α (1 2] care implică o

hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De

asemenea se demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei

considerate este considerat o multime retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Lucrarea [62013] ldquoSome Remarks on a Multi Point Boundary Value Problem for a Fractional

Order Differential Inclusionrdquo se studiaza o problema la limita cu mai multe valori pentru o

incluziune fracțională diferențială care implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Se stabileste o

conditie de existență de tip Filippov și se demonstreaza conectivitatea arcelor pentru multimea

soluțiilor problemei luate icircn considerare

Icircn lucrarea [72013] ldquoFilippov lemma for a certain differential inclusion of fourth orderrdquo se

consideră o problemă la limită pentru o incluziune diferentiala nonconvexa de ordinul patru și

se stabilesc cateva rezultate de existentă de tip Filippov pentru această problemă

Icircn lucrarea [82014] ldquoA topological property of solution sets of semilinear differential

inclusionsrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferențială semiliniară care

implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă și se demonstreaza că multimea selecțiilor

corespunzătoare soluțiilor problemei considerate este o multime retracta a spațiul funcțiilor

integrabile pe un interval nelimitat Un rezultat similar este prevăzut pentru o clasă de incluziuni

diferențiale de ordinul al doilea

Icircn lucrarea [172013] ldquoOn the solutions for a class of nonlinear differential inclusionsrdquo se

consideră o incluziune diferențială neliniară și se demonstrează că multimea accesibilă unei

anumite incluziuni variațtionale este un con derivat icircn sensul Hestenes fata de mulțimea

accesibilă corespunzatoare incluziunii diferențiale inițiale Acest rezultat permite să se obțină o

condiție sufficientă de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

Icircn lucrarea [182013][112014] ldquoOn the existence of solutions for a nonlinear differential

inclusionrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferentială neliniară icircn spații

Banach separabile și nonseparabile care satisfac condiții de tip Filippov și se obțin mai multe

rezultate de existență

Icircn lucrarea [192013] ldquoOn controllability for a nonlinear differential inclusionrdquo se consideră o

includere diferențială neliniară și se obțin condiții suffciente pentru o controlabilitate h-locală

de-a lungul unei traiectorii de referință Pentru a obține acest rezultat se folosesc linearizari

convexe ale incluziunii diferentiale neliniare Mai precis se arată că incluziunea diferențială

neliniară este h-local controlabilă icircn jurul unei soluții z dacă o anumită incluziune liniarizată este

λ-local controlabilă icircn jurul soluției nule pentru fiecare λ δh(z(T)) icircn care δh denotă Jacobianul

generalizat Clarke al functiei Lipschitz locale h

28

Lucrarea [52014] ldquoOn a fractional integro-differential inclusionrdquo analizeaza o problema Cauchy

pentru o incluziune integro-diferențială de ordin α (1 2] care implică o hartă cu valori multimi

nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De asemenea se

demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei considerate este o

retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Icircn lucrarea [102014] ldquoOn the existence of solutions for a Fredholm-type integral inclusionrdquo se

considera o incluziune integrala de tipul Fredholm si se obtin mai multe rezultate de existenta

prin utilizarea unor teoreme de punct fix adecvate

Icircn lucrarea [92014] ldquoOn controllability for Sturm-Liouville type differential inclusionsrdquo se

considera o incluziune diferentiala de ordinul doi si se obtin conditii suficiente pentru o

controlabilitate h-locala de-a lungul traiectoriei de referinta

Icircn articolul [202014] ldquoSome topological properties of the solution set of a fractional integro-

differential inclusionrdquose studiaza incluziuni fractionale integro-diferentiale de

forma unde

este o derivata fractionala de tip Caputo este o hartă ldquoset-valuedrdquo si

este un operator neliniar integral Volterra

cu o functie data Se demonstreaza conexiunea prin arce a

multimii solutiilor cind harta set-value este Lipschitz icircn a doua si a treia variabila Mai mult icircn

asemenea conditii se stabileste o proprietate topologica mai generala asupra multimii de solutii

Icircn lucrarea [182014][142015] ldquoNoncontrollability for the Colemann-Gurtin model in several

dimensionsrdquo se demonstreaza ca pentru orice nucleu neted modelul corespunzator Colemann-

Gurtin icircn mai multe dimensiuni spatiale nu poate fi controlat la 0

Articolul [12015] ldquoFilippov Lemma for A Class of Hadamard-Type Fractional Differential

Inclusionsldquo studiază o clasă de incluziuni fracţionale integro-diferenţiale cu condiţii pe frontieră

integrale şi stabileşte un rezultat de existenţă icircn cazul unei hărţi cu valori mulţimi convexe

Icircn lucrarea [22015] Continuous Selections of Solution Sets of Fractional Integro-Differential

Inclusions autorul folosind rezultatele Bressan-Colombo cu privire la existenţa unor selecţii

continue de multifunctii semicontinue inferior cu valori decompozabile demonstrează o versiune

continuă a teoremei Filippov pentru o incluziune integro-diferenţial fracţională care implică

derivată fracţională a lui Caputo Acest rezultat permite obţinerea unei selecţii continue a soluţiei

mulţime a problemei icircn cauză

Icircn articolul [32015] ldquoOn the Solutions of Some Semilinear IntegrondashDifferential Inclusionsrdquo

autorul consideră problemele Cauchy asociate incluziunilor integro-diferenţiale de ordinul icircntacirci

şi doi semiliniare icircn spaţii Banach separabile şi stabileşte cicircteva rezultate de existenţa Filippov

Scopul posterului [222015] ldquoControllability for the vibrating string equation with Neumann

boundary conditionsrdquo este studiul controlabilităţii pentru o problema mixtă Neumann pentru

coardă vibranta şi articolul [162015] ldquoControllability for the Mixed Neumann Problem for the

Vibrating String Regularity Resultsrdquo prezintă două rezultate de regularitate care sunt importante

icircn studiul controlabilităţii acestei probleme Neumann pentru coarda vibrantă

29

Icircn articolul ldquoOn the existence of solutions for a nonconvex hyperbolic differential inclusion of

third orderrdquo ([42016]) sunt stabilite cicircteva teoreme de existența de tip Filippov pentru soluțiile

la o problemă Darboux asociată cu o incluziune diferențială hiperbolică de ordinul trei

Ecuațiile diferențiale cu maximum s-au dovedit a fi instrumente puternice icircn modelarea multor

probleme fizice sisteme cu reglare automată probleme din teoria controlului care corespund

unei deviații maximale a cantitătii reglate etc

Icircn lucrarea Existence results for differential inclusions with maxima ([142016]) se studiază o

problemă la limită asociată unei incluziunei diferentiale de ordinul doi cu maximum Mai multe

rezultate ale existenței sunt obținute prin utilizarea unor teoreme adecvate de punct fix atunci

cacircnd partea dreaptă are valori convexe sau non convexe

7 Studiul unor modele matematice noi Contributii in domeniul sintezei controlului

optimal

Lucrarea [72012] ldquoAnalysis of the dynamics of a delay system modeling a longitudinal flightrdquo

se concentreaza pe studiul oscilatiilor induse de pilot (PIO) intr-un zbor longitudinal Fenomenul

PIO este rezultatul interactiunii dintre miscarea avionului si pilot PIO sunt deseori prezente icircn

conditiile finalului de zbor Utilizand teoria calitativa a ecuatiilor diferentiale cu intarziere este

considerat un model conventional cu intarziere icircn timp si este analizata stabilitatea punctului de

echilibru Se arata ca apare un ciclu limita printr-o bifurcatie Hopf

Un lucrarea [32013] ldquoNew stabilization and tracking control laws for electrohydraulic

servomechanismsrdquo sunt prezentate unele legi de control neliniare pentru un model matematic de

ordinul cinci reprezentativ pentru un servomecanism electrohidraulic (EHS) Intrinsec modelul

matematic EHS are mai multe neajunsuri caz critic pentru stabilitate ldquorelative degree defectrdquo și

comutație (ldquoswitchingrdquo) de tip neliniaritate neneteda Icircn primul racircnd sinteza controlului este

abordată icircn cadrul așa numitei forme canonice Malkin pentru un caz critic icircn teoria stabilitătii

din perspectivă celor două paradigme că problemă de reglare sau de stabilizare și că problemă

de urmărire Icircn prima parte a lucrării problemă de stabilizare este rezolvată și o lege de control

de stabilizare de tip geometric este proiectată și apoi ilustrată prin simulări numerice Icircn

continuare soluția controlului de stabilizare este extinsă că și control geometric pentru problemă

de urmărire la un EHS dar avacircnd icircn vedere dificultatea extremă a problemei soluția propusă

functionează doar că o ipoteză bine confirmată de simulări numerice Icircn acest context a fost

stabilită importantă răspunsului dinamic al servovalvei electrohidraulice definită Icircn timp

constant pentru a asigură o robustețe parametrică rezonabilă a legii de control Icircn afară de

abordarea de control geometric problemă de urmărire la un EHS a fost rezolvată prin utilizarea

sintezei ldquobackstepping ldquo de asemenea validată prin simulări numerice

Icircn lucrarea [42013] ldquoNew Results on the Problem of the Stabilization of Equilibria for Models of

Electrohydraulic Servoactuatorsrdquo sinteza de control pentru servomecanisme electrohidraulice

(EHSA) este realizată folosind elemente de teoria controlului geometric Bazata pe o teoremă de

tip Malkin pentru sisteme cu comutare de ecuații diferențiale ordinare existența feedback-ul de

stabilizare a controlului este demonstrata icircn cazul specific al EHSAs atunci cacircnd gradul relativ

30

al sistemului de control neliniar este cu o unitate mai mic decacirct ordinul a sistemului

Demonstratia are la baza transformările de coordonate care aduc sistemul la o formă canonică

Lucrarea [202013] ldquoNicholsonrsquos blowflies equation and a delay independent Aizerman

problemrdquo se ocupa de ecuația Nicholson care descrie dinamica populației interesanta deoarece

acesta este un exemplu simplu de ecuații cu icircntacircrziere icircn care icircntacircrzierea apare icircn mod natural icircn

model ca o consecință a fenomenului (aici biologic) Rezultatul principal al lucrării este

răspunsul pozitiv la conjectura asociată Aizerman independenta de icircntacircrziere

Icircn lucrarea [212013] ldquoStability and Control of Systems with Propagation Phenomenardquo se

analizeaza controlul sistemelor cu parametrii distribuiti icircn dimensiune unu Modelul matematic

este dat de probleme inițiale mixte la limita pentru ecuații hiperbolice cu derivate parțiale icircn două

dimensiuni Controlul este efectuat lafrontieră fiind descris de ecuații diferențial ordinare pentru

dinamicacomenzilor Două sunt problemele standard pentru astfel de sisteme icircn special icircn cazul

neliniar problema este bine pusă icircn sensul lui Hadamard (existenta unicitate si dependenta

continuă de date ) și stabilitatea starilor de echilibru - o proprietate orientata pe control Icircn timp

ce sinteza feedbackului de control poate fi realizata la nivel formal validarea modelului rezultat

cu buclă icircnchisă precum și stabilitate lui trebuie să fie analizate cu rigoarea matematică

necesara ceruta de teoria ecuatiilor cu derivate partiale Se arată cum abordări diferite cunoscute

din fundamentele ecuatiilor cu derivate partiale pot fi folosite pentru a obține proprietățile

necesare

Lucrarea Feedback control for the nuclear reactors ([52016]) consideră modelul standard de

reactor nuclear cu dinamica zonei active pointwise impreună cu dinamica circuitelor exterioare

ale reactorului icircn versiunea linearizata Sunt prezentate cacircteva funcții Lyapunov și teoremele de

stabilitate corespunzătoare Aceste funcții Lyapunov pot fi utilizate icircn sintetiza controlerelor de

feedback pentru alimentarea reactorului Două cazuri-funcția Lyapunov de control și controlul icircn

modul de alunecare-sunt luate icircn considerare Se arată că aceleași funcții Lyapunov utilizate icircn

sinteză pot fi utilizate pentru a obține stabilitatea icircn buclă inchisă reactor-controler

Metoda de integrare de-a lungul caracteristicilor s-a dovedit a fi destul de fructuoasă pentru

analiza calitativă a sistemelor fizice și inginerești descrise de clase mari de ecuatii cu derivate

partiale de tip hiperbolic icircn planul (timp și o dimensiune spațială) cu caracteristici reale

Icircn lucrarea On functional differential equations associated to controlled structures with

propagation [62016] este prezentată o trecere icircn revistă a acestor modele conform abordării

menționate mai sus Mentionam modelele care descriu fenomene de transport (de exemplu

reactoare cu combustibil nuclear și reactoarele tubulare ale biotehnologiei) și a fenomenelor de

propagare (de exemplu linii electrice de transmisie cum ar fi waveguides sau apa abur și

conducte de gaz) Icircn primul caz (fenomene de transport) există o singură undă inainte

(progresivă) datorită faptului că există o singură familie de caracteristici care sunt icircn creștere Icircn

al doilea caz (icircnmulțire) trebuie combinate ambele unde icircnainte (progresive) și icircnapoi

(reflectate) Icircn cazul neliniar sistemele cu legi de conservare aparțin ambelor categorii Integrarea

de-a lungul caracteristicilor permite asocierea unor sisteme de ecuații (diferențiale) funcționale

corespondența dintre soluțiile cele două obiecte matematice este injectiva (problema valorii

limită pentru ecuațiile diferențiale parțiale și ecuațiile funcționale) Icircn acest fel soluțiile clasice

continue și discontinue pot fi analizate din punct de vedere al condiţiilor de problemă corect pusă

icircn sens Hadamard existența unor mulţimi invariante și stabilitateDiferitele ecuații funcționale

31

astfel introduse sunt obiecte matematice interesante ele icircnsele cum ar fi ecuațiile neutre

diferențiale funcționale care apar icircn propagarea undelor

Lucrarea ldquoStability analysis for a delay differential equations model of a hydraulic turbine speed

governorldquo ([172016]) icircși propune să modeleze comportamentul dinamic al unui regulator de

viteză pentru o turbină hidraulică cu ajutorul unui model matematic asociat Modelul matematic

neliniar nou introdus este format dintr-un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere (DDE) și va

fi comparat cu unele deja existente care utilizează ecuații diferențiale ordinare (ODE) Un nou tip

de neliniaritate este introdus prin icircntacircrzierea icircn timp Icircntacircrzierile pot caracteriza diferite condiții

de funcționare ale regulatorului de viteză De exemplu se poate icircntacircmpla ca deplasarea suveică a

amplificatorului hidraulic să fie blocată datorită impurităților de ulei din sistemul de alimentare

cu ulei și astfel amplificatorul hidraulic are o icircntacircrziere de timp Este realizata analiza stabilităţii

echilibrelor modelului pentru sistemul de control hidraulic Simulările numerice sunt prezentate

pentru a ilustra caracteristicile noului model icircn comparație cu cel clasic

8 Alte modele biologice

Icircn lucrarea [112015] Mathematical model describing the thyroids-pituitary axis with

distributed time delays icircn hormone transportation se prezintă un model matematic care descrie

axa hipotalamus-hipofiză-tiroidă icircn boală autoimună tiroiditei (Hashimoto) Deoarece există o

separare spaţială icircntre tiroidă şi hipofiză icircn corp este nevoie de timp pentru transportul de

tiotropina şi tiroxină icircntre aceste glande Astfel icircn model icircntacircrzierile de timp distribuite sunt

considerate ca fiind atacirct nuclee slabe cacirct şi Dirac Modelul cu icircntacircrziere este analizat icircn ceea ce

priveşte comportamentul de stabilitate şi apariţia bifurcaţiilor Ultima parte conţine unele

simulări numerice pentru a ilustra eficacitatea rezultatelor şi concluziilor autorilor

Icircn prezentarea [212015] Hopf bifurcation analysis for the model of the hypothalamic-pituitary-

adrenal axis with distributed time delay autorii analizează modelul matematic al axei

hipotalamus-hipofiză-glanda suprarenală Deoarece există o separare spaţială icircntre creier unde

sunt situate hipotalamusului şi hipofiza şi rinichi unde sunt situate glandele suprarenale este

nevoie de timp pentru transportul de hormoni icircntre glande Astfel icircntacircrzierile de timp distribuite

sunt considerate icircn model ca nuclee slabe şi Dirac Modelul descris de un sistem de ecuații

diferențiale neliniar cu icircntacircrziere distribuită este analizat icircn ceea ce priveşte comportamentul la

stabilitate şi bifurcare Mai mult decacirct atacirct este simulat şi comportamentul modelului cu ecuații

diferențiale fracţionale

Icircn lucrarea ldquoStability of a systemic degeneration model in schizophrenia with memoryrdquo

([132016]) este analizat un model matematic de degenerare sistemică icircn schizofrenie icircn cazul icircn

care se introduce intacircrzierea icircn timp distribuită Se consideră ambele tipuri de nuclee slab și

Dirac Modelul descris de un sistem differential neliniar este analizat icircn ceea ce privește

comportamentul de stabilitate și bifurcațiile Ultima parte conține unele simulări numerice

pentru a ilustra calitatea rezultatelor Mai mult comportamentul modelului fracțional este

evaluat

Lucrarea ldquoThe stability analysis of a hypothalamic pituitary adrenal axis model with inclusion of

the glucocorticoid receptor and memoryrdquo ([182016]) analizează un model al axului hipotalamo-

hipofizo-suprarenalian (HPA) care include receptorul glucocorticoid icircn glanda pituitară Din

32

cauza separării spațiale dintre hipotalamus glandă pituitară și glandele suprarenalese icircntroduc

icircntacircrzieri distribuite Existența punctului de echilibru pozitiv este dovedită și este realizată o

analiză de stabilitate locală cu mai multe tipuri de nuclee de icircntacircrziere De asemenea modelul

fracțional este luată icircn considerare Ultima parte conține unele simulări numerice pentru a ilustra

eficacitatea descoperirile noastre teoretice

6 Seminarul interdisciplinar de modelare matematica și biologie moleculara icircn domeniul

leucemiilor

Icircn cadrul proiectului s-a desfăşurat un seminar ştiinţific de cercetare icircn cadrul căruia membrii

echipei de cercetare au prezentat rezultatele cercetărilor proprii şi rezultate recente din literatura

de specialitate legate de tematica proiectului urmărindu-se şi crearea unei echipe

interdisciplinare care să permită realizarea obiectivelor proiectului Seminarul interdisciplinar de

modelare matematică şi biologie moleculară icircn domeniul leucemiilor s-a desfăşurat pe toată

durata proiectului la Institutul Clinic Fundeni Departamentul de Hematologie şi Transplant

Medular si la Politehnica Bucuresti Icircn cadrul seminarului icircn perioada octombrie 2011-octombrie

2016 au fost abordate următoarele tematici (lista detaliată a prezentărilor se află icircn Anexa 2)

Aspecte biologice și medicale Celulă stemndashconcept general Celulă stem hematopoietica

Hematopoieză normală Hematopoieză leucemica Leucemia Mieloida Cronică ndash model de

studiu Diviziunea asimetrică Un model recent de hematopoieză Acțiunea sistemului

imunitar suport biologic Principiile biologice ale acțiunii sistemului imunitar Mecanismele

interacțiunii dintre sistemul imunitar și celule leucemice Mecanismele interacțiunii dintre

sistemul imunitar și celulele leucemice Influența tratamentului inclusiv asupra sistemului

imunitar

Aspecte legate de modelarea matematică Ecuații diferențiale cu icircntacircrziere și modelarea

matematică a procesului de hematopoieză Modelarea tratamentului icircn LMC Tratamentului

leucemiilor și modelarea rezistenței Legea Goldie-Coldman Farmacokineza icircn

administrarea Imatinib Un model de tratament cu control optimal Modelarea matematică a

celulelor T icircn leucemii Model cu feedback pentru interacția sistem imunitar ndash leucemii

Modele ale competiției dintre specii Un model matematic al competiției pentru spațiu

dintre celulele sănătoase și cele bolnave icircn compartimentul celulelor stem Valorile

parametrilor pentru un model care ia icircn considerare acțiunea sistemului imunitar icircn

leucemii Rolul anumitor parametri ai modelelor de dinamică celulară pentru existența unor

bifurcații și stabilitatea ciclurilor limită Algoritmi și metode numerice pentru studiul

stabilitătii echilibrelor icircn sistemele cu icircnticircrzieri multipleModele noi care integrează acțiunea

sistemului imunitar icircn leucemii competiția dintre celule sănătoase și cele bolnave (stem și

mature) și influența tratamentului Rolul anumitor parametri icircn stabilitatea echilibrelor

sistemelor dezvoltate

Datele experimentale disponibile Corelarea datelor de expresie a genei BCR-ABL cu tabloul

clinic al pacienților Rezultate ale tratamentului leucemiilor și modelarea rezistenței la

tratament Actualizarea bazei de date CML cu date clinice și determinări ale expresiei

genice a BCR-ABL cu evoluția pacienților icircn anul 2015 Procesarea datelor din bază de date

pentru estimarea parametrilor modelelor Studiul comparativ al expresiei genice icircn leucemii

33

și hematopoieză normală Evaluarea și interpretarea datelor de expresie genica și observații

Procesarea datelor din baza de date CML și interpretarea rezultatelor

6 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie d baza de

date icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei

cronice sau acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări

genomice

Baza de date pentru LMC (Leucemie Mieloidă Cronică) de la Departamentul de Hematologie şi

Transplant Medular Institutul Clinic Fundeni conţine peste 1580 de probe (măsurători ale

nivelului de expresie al BCR-ABL şi date clinice) de la pacienţi trataţi icircn perioada 2007-2015

Mai jos sunt cacircteva statistici despre evoluţia şi structura informaţiilor conţinute icircn această baza

de date

bull 828 (2013) -gt 1580 de probe

bull 141 (2013) -gt 314 pacienți monitorizați de diagnostic

bull 413 (2013) -gt 675 pacienți cu cel puțin o proba

bull 60 (2013) -gt 148 de pacienți cu cel puțIcircn trei probe

bull 39 (2013) -gt 109 pacienți cu cel puțin patru probe

bull 27 (2013) -gt 87 de pacienti cu cel puțin cinci probe

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib 218

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib (concentrație constantă) 136

bull Numărul de pacienți tratați cu același medicament și aceeași concentrație 176

bull Numarul de pacienti la care s-a schimbat medicamentul și sau de concentrare 499

Datele din această baza de date vor fi folosite pentru a calibra parametrii modelelor matematice

dezvoltate Pentru a atinge acest obiectiv am selectat 52 de pacienţi care au fost urmăriţi de la

diagnostic fără transplant şi care au icircnregistrate cel puţin patru probe Caracteristicile acestor

pacienţi sunt prezentate icircn tabelele 1 şi 2 şi icircn figurile 9 si 10

Tabela 1 Caracteristicile celor 52 pacienţi selectaţi

Parameter Value

Number of selected patiens 52

Median age (range) 45(14-71)

Median WBC x 10^9L (range) 2211(286-53900)

Median platelets x 10^9L (range) 30139(3800-

350000) Median BCR_ABLABL (range) 472(000-10000)

Median hemoglobIcircn gdL (range) 1254(720-1690)

Number of patients () with

mutations

11(2115)

Number of patients () with b2a2

transcript

21(4038)

Number of patients () with b3a2

transcript

28(5385)

Number of patients () with b2a2 amp

b3b2 transcript

2(385)

34

Tabela 2 Structura grupului de pacienţi selectaţi după Răspunsul Molecular Major la

tratament (Major Molecular Response - Ratio of BCR-ABL to ABLlt=01)

Parameter Value

MMR lt 6

(months)

MMR gt 6

and lt 12

(months)

MMRgt12

(months)

Number of

selected patients 52 16 15 16

Median age

(range) 45(14-71) 43(22-71) 44(14-66) 47(25-67)

Median WBC x

10^9L (range)

2211(286-

53900) 17(3-151) 24(3-250) 20(3-275)

Median platelets

x 10^9L (range)

30139(3800-

350000)

47872(15900-

350000)

21204(3800-

83700)

24311(4700-

173300)

Median

BCR_ABLABL

(range)

472(000-

10000) 4(0-70) 5(0-61) 4(0-100)

Median

hemoglobin gdL

(range)

1254(720-

1690) 13(10-17) 12(8-15) 12(9-15)

Median

hematocrit

(range)

3724(2190-

4790) 39(31-48) 36(26-44) 36(27-45)

Number of

patients () with

utations

11(2115) 3(577) 2(385) 6(1154)

Number of

patients () with

b2a2 transcript

21(4038) 7(1346) 6(1154) 7(1346)

Number of

patients () with

b3a2 transcript

28(5385) 8(1538) 8(1538) 9(1731)

35

Figure 9 Răspunsul Molecular Major pentru cei 52 de pacienţi selectaţi

Figura 10 Un exemplu de evoluție a numărului de leucocite și a BCR-ABL pentru un pacient cu

MMR icircnainte de 6 luni

Au fost făcute icircncercări pentru a valida modelele şi pentru estimarea parametrilor folosind datele

experimentale Rezolvarea acestei probleme este dificilă deoarece există o serie de aspecte cum

ar fi

bull Datele experimentale disponibile sunt extrem de rare (măsurătorile sunt la mai mult de 3

luni şi simulările de modele sunt la nivel de zi)

bull Nu există măsurători icircn baza de date pentru numărul de celule stem

bull Nu sunt măsurate populaţiile de celulele canceroase pentru determinarea lor indirectă se

poate folosi procentul BCR-ABLABL care este măsurat

36

Datele disponibile icircn baza de date LMC care pot fi utilizate pentru a estima parametrii modelul

nostru sunt

bull BCR-ABL ABL ()

bull Numărul total de leucocite din sacircnge

Rezultatele preliminare sunt icircncurajatoare şi ne-am propus icircn viitor aplicarea unor metode

numerice pentru potrivirea parametrilor cei mai semnificativi ai modelului cu datele observate

7 Creşterea competenţei profesionale a tinerilor cercetători

Participarea la Scoala de vara a doctorandei Sorina Ghica cu tema ldquoModeacutelisation en

dynamique des populations et Eacutevolution organizata de CMAP Eacutecole Polytechnique INRIA

Lyon Scoala de vara s-a desfasurat la Londe les Maures Franta icircn perioada 6-14 Septembre

2012 si s-a adresat tinerilor cercetatori interesati de modelarea matematica modele deterministe

si probabiliste

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la modulul Modeling and estimation for

control din cadrul International Graduate School on Control 2013 Modulul a fost organizat de

European Embedded Control Institute la Universitatea din LrsquoAquila Italia și a fost susținut de

prof Emmanuel Witrant de la Universitatea rdquoJoseph Fourierrdquo GIPSA-lab Grenoble France

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta la National Genetics Reference Laboratory-

Wessex Salsbury Anglia privind noi teste genetice si diagnosticarea leucemiilor

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la un stagiu de cercetare la Politehnica din

Torino Torino Italia icircn perioada 04-13092014

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta privind noi teste genetice si diagnosticarea

leucemiilor Imperial College London Laboratorul de Biologie Moleculara icircn perioada

25092014-04102014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un stagiu de cercetare stiintifica icircn domeniul

metodelor numerice pentru sisteme de ecuații diferențiale cu intirziere Universitatea Claude

Bernard Lyon icircn perioada 2408-24092014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un curs de specializare icircn ecuații diferențiale cu

intirziere - Graduate Course in Delay Differential Equations Unversity of Vaxjo Vaxjo Suedia

icircn perioada 05-12102014

Alexandru Negrescu şi-a susţinut teza de doctorat Controllability study for heat memory type

equations icircn septembrie 2015

Doctoranda Irina Badralexi a participat la seminarul Dynamics of Multi-Level Systems ţinut la

Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems Dresda Germania icircn perioada

31052015-18062015 şi la colocviul THE FIRST ROMANIAN - TURKISH MATHEMATICS

COLLOQUIUM ţinut la Universitatea Ovidius Constanţa icircn perioada 14-18102015

Irina Badralexi şi-a susţinut teza de doctorat OSCILLATORY SOLUTIONS FOR DELAY

DIFFERENTIAL EQUATIONS WITH APPLICATIONS IcircN BIOLOGY (SOLUŢII

37

OSCILATORII PENTRU ECUAŢII DIFERENŢIALE CU IcircNTAcircRZIERE CU APLICAŢII IcircN

BIOLOGIE) icircn 15 septembrie 2016

Tinerii cercetători doctoranzi au participat la o serie de conferințe științifice sustinuți financiar

din fondurile proiectului după cum urmează

Sorina Ghica SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

Irina Badralexi CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi RomaniaXIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques

Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi Romania EMERGING TRENDS IN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

AlexandruNegrescu CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest RomaniaThe Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi Romania

Ana-Maria BordeiMathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA

2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

21

Icircn articolul ldquoStability and oscillations in a CML modelrdquo ([162016]) este surprinsă evoluția icircn

concurentă a celulelor sănătoase și leucemice icircn leucemia mieloida cronică (LMC) luacircndu-se icircn

considerare răspunsul sistemului imunitar icircntr-un sistem de ecuații diferențiale de icircntacircrziere-icircntr-

o abordare de tip Mackey-Glass La icircnceput se studiază stabilitatea punctelor de echilibru ale

sistemului Sunt date condiții privind parametrii pentru stabilitatea locală Comportamentele

oscilatorii apar icircn mod natural icircn fenomenele biologice de aceea este investigată comportarea

periodică a soluțiilor și se obțin condițiile pentru ca să apară soluții periodice printr-o bifurcație

Hopf

Modelul matematic studiat icircn prezentarea ldquoPeriodic solutions in a DDE modelrdquo ([222016])

descrie o boala a singelui pe linia celulară mieloidă printr-un sistem de DDEs (ecuații

diferențiale de icircntacircrziere-) Este investigate existența unor soluții periodice de tip ciclu limită

pentru modelul studiat

4 Cercetări teoretice icircn domeniul ecuaţiilor cu icircntacircrziere de tip neutru Teoreme de tip

Malkin pentru pentru ecuații diferențiale funcţionale neutrale

Icircn lucrarea [182012] ldquoAround a theorem of IG Malkin in the theory of forced oscillationsrdquo se

consideră un sistem liniar cu coeficienți dependenți de timp )()( tfxtAx Dacă A(t) și f(t)

sunt periodice de perioadă T existența oscilațiilor T periodice este supusă alternativei Fredholm

Se cunoaște de asemenea discretizarea să Un rezultat asemănător are loc pentru ecuațiile

diferențiale cu argument deviat de tip icircntacircrziat și sub anumite restricții pentru cele de tip neutru

Icircn cazul aproape periodic rămacircne din alternativă Fredholm doar condiția necesară de

ldquoortogonalitaterdquo icircn toate cazurile menționate mai sus Condiția de suficientă este validă icircn cazul

special considerat de IG Malkin atunci cacircnd A(t) este T-periodică iar f(t) este aproape

periodică de formă N

k

titgetf k

1

)()( cu k numere reale pozitive si )(tg k T-periodice

Acest rezultat al lui Malkin are loc pentru sisteme discrete și ecuații diferențiale cu argument

deviat de tip icircntacircrziere Icircn această lucrare se discută cazul neutral și extensia posibilă la cazul icircn

care f(t) este reprezentată printr-o serie infinită

Lucrarea [132014] ldquoVariational models and associated equations with deviated arguments for

systems with propagationrdquo prezinta sisteme cu propagare care reprezintă descrierea matematică a

sistemelor fizice ca problema mixte pentru un sistem hiperbolic de ecuatii cu derivate partiale cu

doua dimensiuni (timp si spatiu) cu condiţii la frontiera de tip Neumann Icircn multe cazuri multe

dintre ele apartinind ingineriei mecanice si electrice aceste modele pot fi obtinute aplicand

principul variational al lui Hamilton Avantajul acestei deduceri este o structura ldquonaturalardquo a

modelului Pe de alta parte este cunoscut ca teoria de baza (existenta unicitate si dependenţa

continuă icircn sensul lui Hadamard) a soluţiilor clasice poate fi construită prin asocierea unor

ecuații diferențiale funcţionale Icircn articol sunt discutate acest tip de ecuaţii si sunt evidenţiate

proprietăţile lor permiţacircnd (nu icircn toate cazurile) construirea unei teorii a stabilitatii ldquoslaberdquo

bazate pe funcţionalele Liapunov (numai necrescatoare) si pe principiul invarianţei lui

Barbaşin-Krasovskii-LaSalle Aceasta teorie a stabilităţii ldquoslaberdquopoate fi vazută ca o extensie la

ecuaţiile cu derivate partiale a ideii lui NG Cetaev de a construi funcţii Liapunov pe baza

integralelor prime

22

Icircn capitolul de carte [212014] ldquoStability and Control of Systems with Propagationrdquo este

abordată o cale naturală de a introduce ecuațiile cu icircntacircrziere consideracircnd problemele cu condiții

la frontieră pentru ecuații cu derivate parțiale hiperbolice (PDE) cu două variabile Asemenea

probleme explică așa numitul fenomen de propagare care poate fi găsit icircn multe aplicații din

fizică și inginerie Asocierea unor ecuații funcționale (diferențialeintegrale) problemelor cu

condiții la frontieră menționate reprezintă o cale de a aborda teoria de bază (existența unicitate

dependentă continuă) dar și anumite proprietăți calitative care apar de la ecuațiile diferențiale

ordinare (ODE) cum ar fi stabilitatea oscilațiile condițiile Perron disipativitatea etc Pe de altă

parte controlul feedback automat pentru sistemele descrise de ecuații cu derivate parțiale (PDE)

sisteme numite de asemenea cu parametrii distribuiți este adesea asigurat de o comandă pe

frontieră semnalele de control apar că semnale de forțare la frontieră Icircn aplicații stabilitatea

structurii de feedback este o prima cerintă Pentru a obține stabilitatea sunt folosite funcționale

Lyapunov cu scopul de a obține simultan structură de control și stabilitatea sistemului comandat

Icircn capitolul de carte [222014] ldquoDelays and Propagation Control Liapunov Functionals and

Computational Issuesrdquo sunt luate icircn considerare cacircteva obiecte controlate cu parametri

distribuiți descrise de ecuații cu derivate parțiale de tip hiperbolic care induc propagarea de

unde conectate la ricircndul lor cu icircntacircrzieri de propagare Condițiile la limită sunt nestandard fiind

descrise de ecuații diferențiale ordinare sau de ecuații integro-diferențiale Teoria de bază ndash

existența unicitatea dependența continuă stabilitatea și stabilizarea și calculele numerice sunt

exemplificate pentru o problemă de referință pentru o macara de pe un vas marin care icircn plus

față de alte macarale are un manipulator flexibil sau o sondă de foraj Icircn cazul fără pierderi

teoria de bază este asociată cu teoria de bază pentru anumite ecuații diferențiale funcționale de

tip neutru Stabilizarea este obținută prin sinteză unor comenzi prin funcționale Liapunov de

control Calculele numerice sunt implementate utilizicircnd paradigma rețelelor celulare neuronale

După prezentarea unor simulări semnificative pentru modelul icircn buclă icircnchisă cicircteva concluzii și

probleme deschise sunt enumerate

Icircn lucrarea [182015] Assessing stability for systems displaying transport and propagation

phenomena controlul şi stabilizarea sistemelor care icircncorporează fenomene de transport şi de

propagare conduc la probleme cu condiţii iniţiale pe frontieră non-standard se pot găsi aici

ecuaţii ordinare diferenţiale dar şi ecuaţii integrale de tip Volterra Printre aplicaţiile unor astfel

de modele putem cita reactoarele nucleare circulante bioreactoarele tubulare generarea

combinată de energie electrică şi termică centralele hidroelectrice icircn cazul icircn care au loc

fenomene de tipul loviturii de berbec pe galeriile de apă etc Stabilizarea şi controlul unor astfel

de structuri pot fi descrise icircntr-un mod formal cu condiţia ca o funcţională Liapunov-candidat să

poată fi dedusă identitatea energiei este un instrument valoros pentru acest scop Dacă totuşi

vom căuta de asemenea o dovadă riguroasă a proprietăţilor de stabilitate atunci este necesar să

se definească sistemele dinamice asociate modelelor matematice menţionate mai sus Există mai

multe moduri de a face acest lucru pentru a verifică condiţiile de problema corect pusa ale lui

Hadamard prin asocierea unui model de validare suplimentară cum ar fi existenţa unor multimi

invariante O abordare interesantă bazată pe integrarea după caracteristici permite asocierea

unor ecuaţii funcţionale şi stabilirea unei corespondenţe injective icircntre soluţiile cele două obiecte

matematice astfel definite Icircn acest fel proprietăţile matematice deduse pentru un obiect

matematic sunt proiectate din nou pe celălalt Abordarea poate fi aplicată pe unele dintre

modelele menţionate anterior care apar icircn domeniul controlului ingineresc

23

Icircn lucrarea [122015] Synchronization with propagation - the functional differential equations

structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de transmisie (de

exemplu un şir de vibratoare icircn cazul mecanic sau o linie de transport fără pierderi icircn cazul

electric) s-a dovedit a fi un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul structurilor complexe şi

sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o astfel de structură

reprezintă o generalizare a diverselor moduri de interconectare cu parametri localizati pentru

oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi şi fără distorsiuni de-a lungul liniilor de

transport a generat mai multe direcţii de cercetare icircn domeniile electric termic hidro şi ingineria

controlului ceea ce a dus la asocierea unor ecuații diferențiale funcţionale la problemele de baza

cu condiţii iniţiale pe frontieră Cercetarea de faţă se află la intersecţia direcţiilor menţionate mai

sus Se asociaza modelelor sisteme de ecuații diferențiale funcţionale - icircn majoritatea cazurilor

de tip neutru - şi se face uz de teoreme generale privind existenţa şi stabilitatea oscilaţiilor forţate

pentru ecuaţiilor diferenţiale funcţionale Provocările introduse de problemele analizate pentru

teoria generală sunt scoase icircn evidenţă icircmpreună cu implicațiile rezultatelor pentru diverse

aplicaţii

Icircn lucrarea [132015] From conservation laws to wave propagation and back - dynamics and

control icircn combined heatelectricity generation pornind de la unele lucrări de pionierat icircn

domeniul sistemelor de control cu parametri distribuiţi pentru turbine cu abur şi auxiliare

acestora a fost elaborat un model biliniar pentru turbine cu abur cu extracţie de abur şi conducte

lungi de abur Sinteza de control feedback a fost realizată cu ajutorul unei funcţionale

Liapunov de control de tip pătratic adecvată atacirct pentru sisteme cu parametri distribuiţi cacirct şi

pentru aproximarea lor cu parametri localizaţi Controlul sintetizat asigura stabilitatea globală a

soluţiei pentru starea de echilibru A fost observat mult mai tacircrziu că liniarizarea ecuaţiile de

propagare a undei de abur care stau la baza modelului reprezintă de fapt o versiune simplificată

liniarizată a legilor de conservare a fluxului isentropic Urmacircnd această remarcă şi avacircnd icircn

vedere recentele progrese icircn controlul sistemelor descrise de legi de conservare modelul de

generare combinată de energie electrică şi căldură este rescris ca sistem care este liniar icircn

control icircn consecinţă problema stabilizării feedback necesită de asemenea o reexaminare

Icircn capitolul de carte [242015] Models and Stabilization for Mechanical Systems with

Propagation and Linear Motion Coordinates se porneşte de la două probleme de control de

referinţă care sunt destul de similare ca modele matematice macaraua cu cablu flexibil şi

coloana marină flexibilă Un model unificat pentru aceste obiecte controlate se obţine prin

aplicarea unei versiuni adaptate a principiului variational a lui Hamilton Acestui model i se

asociază o aşa numită identitate energie care sugerează o funcţională Liapunov care icircncorporează

o integrală a sistemului Această funcţională este utilizată pentru sinteza comenzii feedback

Pentru a demonstra stabilitatea sistemului cu buclă icircnchisă se asociază un sistem de ecuații

diferențiale funcţionale de tip neutru pentru care atacirct teoria de baza (existenţa unicitate

dependenţă continuă de date) cacirct şi teoria stabilităţii sunt cunoscute Se discută de asemenea icircn

ce condiţii stabilitatea asimptotică poate fi dovedită cu ajutorul principiul invariantei Barbaşin-

Krasovskii-LaSalle

Icircn lucrarea ldquoDelays Nonlinearity Synchronizationrdquo ([72016][152016]) un model destul de

comun al sincronizării este reprezentat de mai multe oscilatoare locale cuplate la un mediu de

transport (eventual distribuite) Acest model se duce icircnapoi pacircnă la Huygens Icircn cazul icircn care

mediul de transmisie este reprezentat de o structură de parametri cu o dimensiune (vibratoare de

24

tip coardă icircn cazul mecanic sau linie de transmisie electrică pentru sistemele electrice) niște

ecuații diferențiale funcționale pot fi asociate prin integrarea de-a lungul caracteristicile Icircn

consecintă sincronizarea celor două oscilatoare locale poate fi analizată ca o problemă cu

oscilații forțate pentru ecuații diferențiale funcționale Icircn această lucrare două LC oscilatoare

neliniare locale sunt considerate că fiind conectate la o linie de transmisie fără pierderi LC de

lungime infinită Acesta este un analog electric al cazului de tip Huygens icircn care două pendule

neliniare sunt cuplate la o coardă vibrantă

Lucrarea bdquoSynchronization with Propagation - the Functional Differential Equationsrdquo ([82016])

prezinta structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de

transmisie uni-dimensional (de exemplu un coardă vibrantă icircn cazul mecanic sau o linie de

transport fără pierderi icircn cazul electric) un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul

structurilor complexe și sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o

astfel de structură reprezintă o anumită generalizare a diferitelor moduri de interconectare cu

parametri concentraţi pentru oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi de-a lungul

liniilor de transmisie fără distorsiuni a generat mai multe cercetări icircn domeniul electric termic

hidro si ingineria controlului ceea ce duce la asocierea unor ecuații diferențiale funcționale la

problemele de bază cu condiţii initiale şi la limită Cercetarea de față se realizează la intersecția

dintre direcțiile menționate mai sus Se asociaza la modelele de pornire niste ecuații diferențiale

functionale - icircn cele mai multe cazuri de tip neutru - și se face uz de teoreme generale pentru

existență și stabilitate a oscilatiilor fortate pentru ecuații diferențiale functionale Dificultăţile

introduse de problemele analizate pentru teoria generală sunt importante ca si implicarea

rezultatelor pentru diverse aplicații

5 Estimarea parametrilor modelelor matematice cu specificitate pentru pacienti

individuali utilizand date genomice publice Analiza datelor genomice publice si

determinarea principalelor subclase ale bolii Corelarea raspunsului la tratament cu

determinari genomice

Articolul [102012] ldquoMultirelational consensus clustering with nonnegative decompositionsrdquo

dezvolta un algoritm de clustering multirelational cu consens bazat pe descompuneri non-

negative care sunt cunoscute ca produc grupari mai rare si mai usor interpretabile decat alti

algoritmi Se aplica acest algoritm pentru analiza simultana a celor mai mari seturi de date de

expresie genica pentru leucemie si respectiv hematopoieza normala pentru a dezvolta o

caracterizare genomica mai cuprinzatoare a eterogenitatii leucemiilor icircn raport cu 38 de stari

celulare ale hematopoiezei normale Icircn mod suprinzator se obtin programe de expresie genica

complexe care implica un număr ridicat de factori de transcriptie a caror analiza detaliata ar

putea ajuta icircn dezvoltarea unor tratamente personalizate

Icircn lucrarea [112012] ldquoUnsupervised analysis of leukemia and normal hematopoiesis by joint

clustering of gene expression datardquo si icircn lucrarea [152012] ldquoUnsupervised multirelational

learning in genomics Applications to the joint analysis of leukemia and normal hematopoiesisrdquo

se integreaza cele mai mari seturi de date de expresie genica pentru leucemie si respectiv

hematopoieza normala cu scopul descoperirii principalelor module genice implicate icircn

hematopoieza normala precum si icircn diferitele subtipuri de leucemie Utilizand un algoritm de

clustering simultan cu consens s-a reusit stabilirea unei relatii icircntre subtipurile principale de

25

leucemie si celulele lor de origine (intr-un mod nesupervizat) Icircn vreme ce modulele

corespunzatoare hematopoiezei normale sunt implicate si ele icircn leucemii care afecteaza tipurile

respective de celule abordarea din acest articol a determinat si o serie de module specifice

leucemiilor cu gene avand un rol cunoscut icircn leukemogeneza

Icircn lucrarea [62014][122014] ldquoExtracting Significant Sample-Specific Cancer Mutations Using

Their Protein Interactionsrdquo se prezinta o metodă de analiză comună pentru mutatii si date de

expresie genica folosindu-se informatii despre proteine care sunt extrem de interconectate la

nivel de interactiune proteina-proteina ( interactiuni pp ) Metoda este aplicata setului de date

pentru leucemie mieloidă acută (LMA) Avacircnd icircn vedere incidenta scazuta a celor mai multor

mutații icircn aproape toate tipurile de cancer precum și eterogenitatea semnificativa inter-pacient a

mutatiilor determinarea adevăratelor mutații cauzale pentru fiecare pacient icircn parte rămacircne una

dintre cele mai importante provocări pentru diagnosticarea cancerului personalizata si terapie

Sunt necesare mai multe metode automate pentru determinarea acestor mutații semnificative

pentru fiecare pacient icircn parte Icircn acest scop metoda exploatează două tipuri de informații

contextuale (1) interacțiunile pp din gene mutante precum și (2) corelatiile lor potențiale cu

clustere de expresie a genelor Utilizarea de interacțiuni pp se bazează pe constatarea noastră că

cele mai multe mutatii LMA au tendința de a afecta netrivial clicile de interactiune ale

proteinelor

Icircn comunicarea bdquoEstimation of parameters in a mathematical model of cell competiton in CMLrdquo

([122016]) cu ajutorul unor date experimentale estimăm valori realiste pentru parametrii cei mai

semnificativi care influentează evoluția bolii icircn timpul tratamentului cu imatinib ai unui model

DDE ce descrie interacțiunea dintre celulele sănătoase și leucemice icircn Leucemia Mieloida

Cronică Pentru fiecare pacient sunt disponibile numărul de leucocite și rezultatele RT-PCR

(Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction) care sunt utilizate pentru a determină

procentul BCR-ABLABL Principalele dificultăti care trebuie depăsite sunt legate de faptul că

datele experimentale disponibile sunt rare numărul de celule stem nu sunt măsurate și acuratețea

datelor este slabă Pentru a se realiză acest lucru sunt utilizați algoritmi pentru problemă celor

mai mici pătrateneliniară Comparacircnd evoluția dată de model cu datele experimentale estimările

numerice ale parametrilor care nu pot fi măsurate sunt derivate Astfel modelul matematic poate

fi validat Pentru aceste valori ale parametrilor se calculează stările de echilibru ale sistemului

Stabilitatea lor este analizată și interpretată din punct de vedere medical

Icircn articolul bdquoParameter estimation and sensitivity analysis for a mathematical model with time

delays of leukemiardquo ([192016]) se consideră un sistem de ecuații neliniare diferențiale de

icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre trei populații de celule concurente sănătoase

leucemice și celulele T anti-leucemie implicate icircn leucemia mieloida cronică (LMC) sub

tratament cu Imatinib Scopul acestei lucrări este de a stabili care dintre parametrii modelului

sunt cei mai semnificativi ca influența icircn succesul sau eșecul remisiei leucemiei sub tratament

folosind o analiză de sensitivitate a parametrilor modelului Scopul nostru este de a estima

valorile reale ale celor mai semnificativi parametri ai modelului care afectează evoluția LMC icircn

timpul tratamentului Imatinib cu ajutorul unor date experimentale Pentru acești parametri stările

de echilibru se calculează și stabilitatea lor este analizată și biologic interpretată

26

6 Obţinerea unor rezultate teoretice asupra unor ecuaţii cu derivate parţiale si a

incluziunilor diferenţiale

O direcție de cercetare teoretică din cadrul proiectului se referă la obținerea de rezultate

calitative pentru soluțiile incluziunilor diferențiale Icircn cadrul acestei tematicii se disting mai

multe componente

1 Rezultate de existența a soluțiilor monotone pentru o incluziune diferențială de ordinul al

doilea cu memorie avacircnd o perturbație de tip Caratheodory icircn cazul icircn care multifunctia

care definește incluziunea diferențială este superior semicontinua cu valori compacte și

conținută icircn subdiferentiala Frechet a unei funcții V -convexe de ordinul al doilea

2 Rezultate de existența de tip Filippov pentru diverse probleme la limită și probleme

Cauchy definite de diferite clase de incluziuni diferențiale fractionale fractionale

semiliniare Aceste rezultate au fost obținute pe de o parte folosind tehnici de punct fix

iar pe de altă parte utilizacircnd tehnică originală a lui Filippov

3 Condiții suficiențe de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

pentru o incluziune diferențială fracțională respectiv pentru o incluziune neliniară

4 Proprietăți topologice ale mulțimii soluțiilor pentru diverse clase de incluziuni

diferențiale Rezultatele obținute privesc icircn special conexiunea prin arce a mulțimii

soluțiilor și faptul că mulțimea selecțiilor corespunzătoare unei soluții formează o

mulțime retracta a spațiului funcțiilor integrabile

Toate rezultatele obținute au extins sau au ameliorat rezultate existente icircn literatură de

specialitate

Icircn lucrarea [12011] ldquoA note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusionrdquo s-a demonstrat existenta solutiilor monotone pentru o incluziune

diferentiala de ordinul al doilea cu memorie avand o perturbatie de tip Caratheodory icircn cazul icircn

care multifunctia care defineste incluziunea diferentiala este superior semicontinua cu valori

compacte si continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii V -convexe de ordinul al doilea

Acest rezultat este motivat de o lucrare recenta AG Ibrahim and FAladsani Monotone

solutions for nonconvex functional differential inclusion of second order with Caratheodory

perturbation Le Matematiche 65 2010 127-150 icircn care un rezultat similar este obtinut icircn cazul

icircn care functia V este presupusa convexa Rezultatul lui A Cernea relaxeaza ipoteza de

convexitate a functiei V care apare icircn lucrarea mai sus mentionata icircn sensul ca multifunctia este

presupusa a fi continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii -convexe de ordinul al doilea

Cum multimea functiilor convexe este continuta strict icircn multimea functiilor -convexe de

ordinul al doilea rezultatul generalizeaza rezultatul citat anterior

Articolul [32012] ldquoOn the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusionsrdquo stabileste cateva teoreme de existenta de tip Filippov pentru solutiile

incluziunilor diferentiale semiliniare fractionale ce implica derivata fractional a lui Caputo icircn

spatii Banach

Icircn lucrarea [82012] ldquoA note on the existence of solutions for some boundary value problems of

fractional differential inclusionsrdquo se studiaza existenta solutiilor incluziunilor diferentiale

27

fractionale de ordin q cu 1 lt q le 2 cu familii de conditii la frontiera inchise sau mixte Se

stabilesc rezultatele de existenta de tip Filippov icircn cazul hartilor ldquoset-valuedrdquo nonconvexe

Lucrarea [92012] ldquoOn controllability for fractional differential Inclusionrdquo analizeaza o

incluziune diferentiala fractionala icircn care e folosita derivata fractionala a lui Caputo Se obtine

astfel o conditie suficienta pentru controlabilitatea h-locala de-a lungul unei traiectorii de

referinta Pentru a ajunge la acest rezultat se utilizeaza liniarizari convexe ale incluziunii

diferentiale fractionale

Lucrarea [52013] ldquoOn the solution set of a fractional differential inclusionrdquo analizeaza o

problema Cauchy pentru o incluziune diferențială fracțională de ordin α (1 2] care implică o

hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De

asemenea se demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei

considerate este considerat o multime retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Lucrarea [62013] ldquoSome Remarks on a Multi Point Boundary Value Problem for a Fractional

Order Differential Inclusionrdquo se studiaza o problema la limita cu mai multe valori pentru o

incluziune fracțională diferențială care implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Se stabileste o

conditie de existență de tip Filippov și se demonstreaza conectivitatea arcelor pentru multimea

soluțiilor problemei luate icircn considerare

Icircn lucrarea [72013] ldquoFilippov lemma for a certain differential inclusion of fourth orderrdquo se

consideră o problemă la limită pentru o incluziune diferentiala nonconvexa de ordinul patru și

se stabilesc cateva rezultate de existentă de tip Filippov pentru această problemă

Icircn lucrarea [82014] ldquoA topological property of solution sets of semilinear differential

inclusionsrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferențială semiliniară care

implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă și se demonstreaza că multimea selecțiilor

corespunzătoare soluțiilor problemei considerate este o multime retracta a spațiul funcțiilor

integrabile pe un interval nelimitat Un rezultat similar este prevăzut pentru o clasă de incluziuni

diferențiale de ordinul al doilea

Icircn lucrarea [172013] ldquoOn the solutions for a class of nonlinear differential inclusionsrdquo se

consideră o incluziune diferențială neliniară și se demonstrează că multimea accesibilă unei

anumite incluziuni variațtionale este un con derivat icircn sensul Hestenes fata de mulțimea

accesibilă corespunzatoare incluziunii diferențiale inițiale Acest rezultat permite să se obțină o

condiție sufficientă de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

Icircn lucrarea [182013][112014] ldquoOn the existence of solutions for a nonlinear differential

inclusionrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferentială neliniară icircn spații

Banach separabile și nonseparabile care satisfac condiții de tip Filippov și se obțin mai multe

rezultate de existență

Icircn lucrarea [192013] ldquoOn controllability for a nonlinear differential inclusionrdquo se consideră o

includere diferențială neliniară și se obțin condiții suffciente pentru o controlabilitate h-locală

de-a lungul unei traiectorii de referință Pentru a obține acest rezultat se folosesc linearizari

convexe ale incluziunii diferentiale neliniare Mai precis se arată că incluziunea diferențială

neliniară este h-local controlabilă icircn jurul unei soluții z dacă o anumită incluziune liniarizată este

λ-local controlabilă icircn jurul soluției nule pentru fiecare λ δh(z(T)) icircn care δh denotă Jacobianul

generalizat Clarke al functiei Lipschitz locale h

28

Lucrarea [52014] ldquoOn a fractional integro-differential inclusionrdquo analizeaza o problema Cauchy

pentru o incluziune integro-diferențială de ordin α (1 2] care implică o hartă cu valori multimi

nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De asemenea se

demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei considerate este o

retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Icircn lucrarea [102014] ldquoOn the existence of solutions for a Fredholm-type integral inclusionrdquo se

considera o incluziune integrala de tipul Fredholm si se obtin mai multe rezultate de existenta

prin utilizarea unor teoreme de punct fix adecvate

Icircn lucrarea [92014] ldquoOn controllability for Sturm-Liouville type differential inclusionsrdquo se

considera o incluziune diferentiala de ordinul doi si se obtin conditii suficiente pentru o

controlabilitate h-locala de-a lungul traiectoriei de referinta

Icircn articolul [202014] ldquoSome topological properties of the solution set of a fractional integro-

differential inclusionrdquose studiaza incluziuni fractionale integro-diferentiale de

forma unde

este o derivata fractionala de tip Caputo este o hartă ldquoset-valuedrdquo si

este un operator neliniar integral Volterra

cu o functie data Se demonstreaza conexiunea prin arce a

multimii solutiilor cind harta set-value este Lipschitz icircn a doua si a treia variabila Mai mult icircn

asemenea conditii se stabileste o proprietate topologica mai generala asupra multimii de solutii

Icircn lucrarea [182014][142015] ldquoNoncontrollability for the Colemann-Gurtin model in several

dimensionsrdquo se demonstreaza ca pentru orice nucleu neted modelul corespunzator Colemann-

Gurtin icircn mai multe dimensiuni spatiale nu poate fi controlat la 0

Articolul [12015] ldquoFilippov Lemma for A Class of Hadamard-Type Fractional Differential

Inclusionsldquo studiază o clasă de incluziuni fracţionale integro-diferenţiale cu condiţii pe frontieră

integrale şi stabileşte un rezultat de existenţă icircn cazul unei hărţi cu valori mulţimi convexe

Icircn lucrarea [22015] Continuous Selections of Solution Sets of Fractional Integro-Differential

Inclusions autorul folosind rezultatele Bressan-Colombo cu privire la existenţa unor selecţii

continue de multifunctii semicontinue inferior cu valori decompozabile demonstrează o versiune

continuă a teoremei Filippov pentru o incluziune integro-diferenţial fracţională care implică

derivată fracţională a lui Caputo Acest rezultat permite obţinerea unei selecţii continue a soluţiei

mulţime a problemei icircn cauză

Icircn articolul [32015] ldquoOn the Solutions of Some Semilinear IntegrondashDifferential Inclusionsrdquo

autorul consideră problemele Cauchy asociate incluziunilor integro-diferenţiale de ordinul icircntacirci

şi doi semiliniare icircn spaţii Banach separabile şi stabileşte cicircteva rezultate de existenţa Filippov

Scopul posterului [222015] ldquoControllability for the vibrating string equation with Neumann

boundary conditionsrdquo este studiul controlabilităţii pentru o problema mixtă Neumann pentru

coardă vibranta şi articolul [162015] ldquoControllability for the Mixed Neumann Problem for the

Vibrating String Regularity Resultsrdquo prezintă două rezultate de regularitate care sunt importante

icircn studiul controlabilităţii acestei probleme Neumann pentru coarda vibrantă

29

Icircn articolul ldquoOn the existence of solutions for a nonconvex hyperbolic differential inclusion of

third orderrdquo ([42016]) sunt stabilite cicircteva teoreme de existența de tip Filippov pentru soluțiile

la o problemă Darboux asociată cu o incluziune diferențială hiperbolică de ordinul trei

Ecuațiile diferențiale cu maximum s-au dovedit a fi instrumente puternice icircn modelarea multor

probleme fizice sisteme cu reglare automată probleme din teoria controlului care corespund

unei deviații maximale a cantitătii reglate etc

Icircn lucrarea Existence results for differential inclusions with maxima ([142016]) se studiază o

problemă la limită asociată unei incluziunei diferentiale de ordinul doi cu maximum Mai multe

rezultate ale existenței sunt obținute prin utilizarea unor teoreme adecvate de punct fix atunci

cacircnd partea dreaptă are valori convexe sau non convexe

7 Studiul unor modele matematice noi Contributii in domeniul sintezei controlului

optimal

Lucrarea [72012] ldquoAnalysis of the dynamics of a delay system modeling a longitudinal flightrdquo

se concentreaza pe studiul oscilatiilor induse de pilot (PIO) intr-un zbor longitudinal Fenomenul

PIO este rezultatul interactiunii dintre miscarea avionului si pilot PIO sunt deseori prezente icircn

conditiile finalului de zbor Utilizand teoria calitativa a ecuatiilor diferentiale cu intarziere este

considerat un model conventional cu intarziere icircn timp si este analizata stabilitatea punctului de

echilibru Se arata ca apare un ciclu limita printr-o bifurcatie Hopf

Un lucrarea [32013] ldquoNew stabilization and tracking control laws for electrohydraulic

servomechanismsrdquo sunt prezentate unele legi de control neliniare pentru un model matematic de

ordinul cinci reprezentativ pentru un servomecanism electrohidraulic (EHS) Intrinsec modelul

matematic EHS are mai multe neajunsuri caz critic pentru stabilitate ldquorelative degree defectrdquo și

comutație (ldquoswitchingrdquo) de tip neliniaritate neneteda Icircn primul racircnd sinteza controlului este

abordată icircn cadrul așa numitei forme canonice Malkin pentru un caz critic icircn teoria stabilitătii

din perspectivă celor două paradigme că problemă de reglare sau de stabilizare și că problemă

de urmărire Icircn prima parte a lucrării problemă de stabilizare este rezolvată și o lege de control

de stabilizare de tip geometric este proiectată și apoi ilustrată prin simulări numerice Icircn

continuare soluția controlului de stabilizare este extinsă că și control geometric pentru problemă

de urmărire la un EHS dar avacircnd icircn vedere dificultatea extremă a problemei soluția propusă

functionează doar că o ipoteză bine confirmată de simulări numerice Icircn acest context a fost

stabilită importantă răspunsului dinamic al servovalvei electrohidraulice definită Icircn timp

constant pentru a asigură o robustețe parametrică rezonabilă a legii de control Icircn afară de

abordarea de control geometric problemă de urmărire la un EHS a fost rezolvată prin utilizarea

sintezei ldquobackstepping ldquo de asemenea validată prin simulări numerice

Icircn lucrarea [42013] ldquoNew Results on the Problem of the Stabilization of Equilibria for Models of

Electrohydraulic Servoactuatorsrdquo sinteza de control pentru servomecanisme electrohidraulice

(EHSA) este realizată folosind elemente de teoria controlului geometric Bazata pe o teoremă de

tip Malkin pentru sisteme cu comutare de ecuații diferențiale ordinare existența feedback-ul de

stabilizare a controlului este demonstrata icircn cazul specific al EHSAs atunci cacircnd gradul relativ

30

al sistemului de control neliniar este cu o unitate mai mic decacirct ordinul a sistemului

Demonstratia are la baza transformările de coordonate care aduc sistemul la o formă canonică

Lucrarea [202013] ldquoNicholsonrsquos blowflies equation and a delay independent Aizerman

problemrdquo se ocupa de ecuația Nicholson care descrie dinamica populației interesanta deoarece

acesta este un exemplu simplu de ecuații cu icircntacircrziere icircn care icircntacircrzierea apare icircn mod natural icircn

model ca o consecință a fenomenului (aici biologic) Rezultatul principal al lucrării este

răspunsul pozitiv la conjectura asociată Aizerman independenta de icircntacircrziere

Icircn lucrarea [212013] ldquoStability and Control of Systems with Propagation Phenomenardquo se

analizeaza controlul sistemelor cu parametrii distribuiti icircn dimensiune unu Modelul matematic

este dat de probleme inițiale mixte la limita pentru ecuații hiperbolice cu derivate parțiale icircn două

dimensiuni Controlul este efectuat lafrontieră fiind descris de ecuații diferențial ordinare pentru

dinamicacomenzilor Două sunt problemele standard pentru astfel de sisteme icircn special icircn cazul

neliniar problema este bine pusă icircn sensul lui Hadamard (existenta unicitate si dependenta

continuă de date ) și stabilitatea starilor de echilibru - o proprietate orientata pe control Icircn timp

ce sinteza feedbackului de control poate fi realizata la nivel formal validarea modelului rezultat

cu buclă icircnchisă precum și stabilitate lui trebuie să fie analizate cu rigoarea matematică

necesara ceruta de teoria ecuatiilor cu derivate partiale Se arată cum abordări diferite cunoscute

din fundamentele ecuatiilor cu derivate partiale pot fi folosite pentru a obține proprietățile

necesare

Lucrarea Feedback control for the nuclear reactors ([52016]) consideră modelul standard de

reactor nuclear cu dinamica zonei active pointwise impreună cu dinamica circuitelor exterioare

ale reactorului icircn versiunea linearizata Sunt prezentate cacircteva funcții Lyapunov și teoremele de

stabilitate corespunzătoare Aceste funcții Lyapunov pot fi utilizate icircn sintetiza controlerelor de

feedback pentru alimentarea reactorului Două cazuri-funcția Lyapunov de control și controlul icircn

modul de alunecare-sunt luate icircn considerare Se arată că aceleași funcții Lyapunov utilizate icircn

sinteză pot fi utilizate pentru a obține stabilitatea icircn buclă inchisă reactor-controler

Metoda de integrare de-a lungul caracteristicilor s-a dovedit a fi destul de fructuoasă pentru

analiza calitativă a sistemelor fizice și inginerești descrise de clase mari de ecuatii cu derivate

partiale de tip hiperbolic icircn planul (timp și o dimensiune spațială) cu caracteristici reale

Icircn lucrarea On functional differential equations associated to controlled structures with

propagation [62016] este prezentată o trecere icircn revistă a acestor modele conform abordării

menționate mai sus Mentionam modelele care descriu fenomene de transport (de exemplu

reactoare cu combustibil nuclear și reactoarele tubulare ale biotehnologiei) și a fenomenelor de

propagare (de exemplu linii electrice de transmisie cum ar fi waveguides sau apa abur și

conducte de gaz) Icircn primul caz (fenomene de transport) există o singură undă inainte

(progresivă) datorită faptului că există o singură familie de caracteristici care sunt icircn creștere Icircn

al doilea caz (icircnmulțire) trebuie combinate ambele unde icircnainte (progresive) și icircnapoi

(reflectate) Icircn cazul neliniar sistemele cu legi de conservare aparțin ambelor categorii Integrarea

de-a lungul caracteristicilor permite asocierea unor sisteme de ecuații (diferențiale) funcționale

corespondența dintre soluțiile cele două obiecte matematice este injectiva (problema valorii

limită pentru ecuațiile diferențiale parțiale și ecuațiile funcționale) Icircn acest fel soluțiile clasice

continue și discontinue pot fi analizate din punct de vedere al condiţiilor de problemă corect pusă

icircn sens Hadamard existența unor mulţimi invariante și stabilitateDiferitele ecuații funcționale

31

astfel introduse sunt obiecte matematice interesante ele icircnsele cum ar fi ecuațiile neutre

diferențiale funcționale care apar icircn propagarea undelor

Lucrarea ldquoStability analysis for a delay differential equations model of a hydraulic turbine speed

governorldquo ([172016]) icircși propune să modeleze comportamentul dinamic al unui regulator de

viteză pentru o turbină hidraulică cu ajutorul unui model matematic asociat Modelul matematic

neliniar nou introdus este format dintr-un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere (DDE) și va

fi comparat cu unele deja existente care utilizează ecuații diferențiale ordinare (ODE) Un nou tip

de neliniaritate este introdus prin icircntacircrzierea icircn timp Icircntacircrzierile pot caracteriza diferite condiții

de funcționare ale regulatorului de viteză De exemplu se poate icircntacircmpla ca deplasarea suveică a

amplificatorului hidraulic să fie blocată datorită impurităților de ulei din sistemul de alimentare

cu ulei și astfel amplificatorul hidraulic are o icircntacircrziere de timp Este realizata analiza stabilităţii

echilibrelor modelului pentru sistemul de control hidraulic Simulările numerice sunt prezentate

pentru a ilustra caracteristicile noului model icircn comparație cu cel clasic

8 Alte modele biologice

Icircn lucrarea [112015] Mathematical model describing the thyroids-pituitary axis with

distributed time delays icircn hormone transportation se prezintă un model matematic care descrie

axa hipotalamus-hipofiză-tiroidă icircn boală autoimună tiroiditei (Hashimoto) Deoarece există o

separare spaţială icircntre tiroidă şi hipofiză icircn corp este nevoie de timp pentru transportul de

tiotropina şi tiroxină icircntre aceste glande Astfel icircn model icircntacircrzierile de timp distribuite sunt

considerate ca fiind atacirct nuclee slabe cacirct şi Dirac Modelul cu icircntacircrziere este analizat icircn ceea ce

priveşte comportamentul de stabilitate şi apariţia bifurcaţiilor Ultima parte conţine unele

simulări numerice pentru a ilustra eficacitatea rezultatelor şi concluziilor autorilor

Icircn prezentarea [212015] Hopf bifurcation analysis for the model of the hypothalamic-pituitary-

adrenal axis with distributed time delay autorii analizează modelul matematic al axei

hipotalamus-hipofiză-glanda suprarenală Deoarece există o separare spaţială icircntre creier unde

sunt situate hipotalamusului şi hipofiza şi rinichi unde sunt situate glandele suprarenale este

nevoie de timp pentru transportul de hormoni icircntre glande Astfel icircntacircrzierile de timp distribuite

sunt considerate icircn model ca nuclee slabe şi Dirac Modelul descris de un sistem de ecuații

diferențiale neliniar cu icircntacircrziere distribuită este analizat icircn ceea ce priveşte comportamentul la

stabilitate şi bifurcare Mai mult decacirct atacirct este simulat şi comportamentul modelului cu ecuații

diferențiale fracţionale

Icircn lucrarea ldquoStability of a systemic degeneration model in schizophrenia with memoryrdquo

([132016]) este analizat un model matematic de degenerare sistemică icircn schizofrenie icircn cazul icircn

care se introduce intacircrzierea icircn timp distribuită Se consideră ambele tipuri de nuclee slab și

Dirac Modelul descris de un sistem differential neliniar este analizat icircn ceea ce privește

comportamentul de stabilitate și bifurcațiile Ultima parte conține unele simulări numerice

pentru a ilustra calitatea rezultatelor Mai mult comportamentul modelului fracțional este

evaluat

Lucrarea ldquoThe stability analysis of a hypothalamic pituitary adrenal axis model with inclusion of

the glucocorticoid receptor and memoryrdquo ([182016]) analizează un model al axului hipotalamo-

hipofizo-suprarenalian (HPA) care include receptorul glucocorticoid icircn glanda pituitară Din

32

cauza separării spațiale dintre hipotalamus glandă pituitară și glandele suprarenalese icircntroduc

icircntacircrzieri distribuite Existența punctului de echilibru pozitiv este dovedită și este realizată o

analiză de stabilitate locală cu mai multe tipuri de nuclee de icircntacircrziere De asemenea modelul

fracțional este luată icircn considerare Ultima parte conține unele simulări numerice pentru a ilustra

eficacitatea descoperirile noastre teoretice

6 Seminarul interdisciplinar de modelare matematica și biologie moleculara icircn domeniul

leucemiilor

Icircn cadrul proiectului s-a desfăşurat un seminar ştiinţific de cercetare icircn cadrul căruia membrii

echipei de cercetare au prezentat rezultatele cercetărilor proprii şi rezultate recente din literatura

de specialitate legate de tematica proiectului urmărindu-se şi crearea unei echipe

interdisciplinare care să permită realizarea obiectivelor proiectului Seminarul interdisciplinar de

modelare matematică şi biologie moleculară icircn domeniul leucemiilor s-a desfăşurat pe toată

durata proiectului la Institutul Clinic Fundeni Departamentul de Hematologie şi Transplant

Medular si la Politehnica Bucuresti Icircn cadrul seminarului icircn perioada octombrie 2011-octombrie

2016 au fost abordate următoarele tematici (lista detaliată a prezentărilor se află icircn Anexa 2)

Aspecte biologice și medicale Celulă stemndashconcept general Celulă stem hematopoietica

Hematopoieză normală Hematopoieză leucemica Leucemia Mieloida Cronică ndash model de

studiu Diviziunea asimetrică Un model recent de hematopoieză Acțiunea sistemului

imunitar suport biologic Principiile biologice ale acțiunii sistemului imunitar Mecanismele

interacțiunii dintre sistemul imunitar și celule leucemice Mecanismele interacțiunii dintre

sistemul imunitar și celulele leucemice Influența tratamentului inclusiv asupra sistemului

imunitar

Aspecte legate de modelarea matematică Ecuații diferențiale cu icircntacircrziere și modelarea

matematică a procesului de hematopoieză Modelarea tratamentului icircn LMC Tratamentului

leucemiilor și modelarea rezistenței Legea Goldie-Coldman Farmacokineza icircn

administrarea Imatinib Un model de tratament cu control optimal Modelarea matematică a

celulelor T icircn leucemii Model cu feedback pentru interacția sistem imunitar ndash leucemii

Modele ale competiției dintre specii Un model matematic al competiției pentru spațiu

dintre celulele sănătoase și cele bolnave icircn compartimentul celulelor stem Valorile

parametrilor pentru un model care ia icircn considerare acțiunea sistemului imunitar icircn

leucemii Rolul anumitor parametri ai modelelor de dinamică celulară pentru existența unor

bifurcații și stabilitatea ciclurilor limită Algoritmi și metode numerice pentru studiul

stabilitătii echilibrelor icircn sistemele cu icircnticircrzieri multipleModele noi care integrează acțiunea

sistemului imunitar icircn leucemii competiția dintre celule sănătoase și cele bolnave (stem și

mature) și influența tratamentului Rolul anumitor parametri icircn stabilitatea echilibrelor

sistemelor dezvoltate

Datele experimentale disponibile Corelarea datelor de expresie a genei BCR-ABL cu tabloul

clinic al pacienților Rezultate ale tratamentului leucemiilor și modelarea rezistenței la

tratament Actualizarea bazei de date CML cu date clinice și determinări ale expresiei

genice a BCR-ABL cu evoluția pacienților icircn anul 2015 Procesarea datelor din bază de date

pentru estimarea parametrilor modelelor Studiul comparativ al expresiei genice icircn leucemii

33

și hematopoieză normală Evaluarea și interpretarea datelor de expresie genica și observații

Procesarea datelor din baza de date CML și interpretarea rezultatelor

6 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie d baza de

date icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei

cronice sau acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări

genomice

Baza de date pentru LMC (Leucemie Mieloidă Cronică) de la Departamentul de Hematologie şi

Transplant Medular Institutul Clinic Fundeni conţine peste 1580 de probe (măsurători ale

nivelului de expresie al BCR-ABL şi date clinice) de la pacienţi trataţi icircn perioada 2007-2015

Mai jos sunt cacircteva statistici despre evoluţia şi structura informaţiilor conţinute icircn această baza

de date

bull 828 (2013) -gt 1580 de probe

bull 141 (2013) -gt 314 pacienți monitorizați de diagnostic

bull 413 (2013) -gt 675 pacienți cu cel puțin o proba

bull 60 (2013) -gt 148 de pacienți cu cel puțIcircn trei probe

bull 39 (2013) -gt 109 pacienți cu cel puțin patru probe

bull 27 (2013) -gt 87 de pacienti cu cel puțin cinci probe

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib 218

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib (concentrație constantă) 136

bull Numărul de pacienți tratați cu același medicament și aceeași concentrație 176

bull Numarul de pacienti la care s-a schimbat medicamentul și sau de concentrare 499

Datele din această baza de date vor fi folosite pentru a calibra parametrii modelelor matematice

dezvoltate Pentru a atinge acest obiectiv am selectat 52 de pacienţi care au fost urmăriţi de la

diagnostic fără transplant şi care au icircnregistrate cel puţin patru probe Caracteristicile acestor

pacienţi sunt prezentate icircn tabelele 1 şi 2 şi icircn figurile 9 si 10

Tabela 1 Caracteristicile celor 52 pacienţi selectaţi

Parameter Value

Number of selected patiens 52

Median age (range) 45(14-71)

Median WBC x 10^9L (range) 2211(286-53900)

Median platelets x 10^9L (range) 30139(3800-

350000) Median BCR_ABLABL (range) 472(000-10000)

Median hemoglobIcircn gdL (range) 1254(720-1690)

Number of patients () with

mutations

11(2115)

Number of patients () with b2a2

transcript

21(4038)

Number of patients () with b3a2

transcript

28(5385)

Number of patients () with b2a2 amp

b3b2 transcript

2(385)

34

Tabela 2 Structura grupului de pacienţi selectaţi după Răspunsul Molecular Major la

tratament (Major Molecular Response - Ratio of BCR-ABL to ABLlt=01)

Parameter Value

MMR lt 6

(months)

MMR gt 6

and lt 12

(months)

MMRgt12

(months)

Number of

selected patients 52 16 15 16

Median age

(range) 45(14-71) 43(22-71) 44(14-66) 47(25-67)

Median WBC x

10^9L (range)

2211(286-

53900) 17(3-151) 24(3-250) 20(3-275)

Median platelets

x 10^9L (range)

30139(3800-

350000)

47872(15900-

350000)

21204(3800-

83700)

24311(4700-

173300)

Median

BCR_ABLABL

(range)

472(000-

10000) 4(0-70) 5(0-61) 4(0-100)

Median

hemoglobin gdL

(range)

1254(720-

1690) 13(10-17) 12(8-15) 12(9-15)

Median

hematocrit

(range)

3724(2190-

4790) 39(31-48) 36(26-44) 36(27-45)

Number of

patients () with

utations

11(2115) 3(577) 2(385) 6(1154)

Number of

patients () with

b2a2 transcript

21(4038) 7(1346) 6(1154) 7(1346)

Number of

patients () with

b3a2 transcript

28(5385) 8(1538) 8(1538) 9(1731)

35

Figure 9 Răspunsul Molecular Major pentru cei 52 de pacienţi selectaţi

Figura 10 Un exemplu de evoluție a numărului de leucocite și a BCR-ABL pentru un pacient cu

MMR icircnainte de 6 luni

Au fost făcute icircncercări pentru a valida modelele şi pentru estimarea parametrilor folosind datele

experimentale Rezolvarea acestei probleme este dificilă deoarece există o serie de aspecte cum

ar fi

bull Datele experimentale disponibile sunt extrem de rare (măsurătorile sunt la mai mult de 3

luni şi simulările de modele sunt la nivel de zi)

bull Nu există măsurători icircn baza de date pentru numărul de celule stem

bull Nu sunt măsurate populaţiile de celulele canceroase pentru determinarea lor indirectă se

poate folosi procentul BCR-ABLABL care este măsurat

36

Datele disponibile icircn baza de date LMC care pot fi utilizate pentru a estima parametrii modelul

nostru sunt

bull BCR-ABL ABL ()

bull Numărul total de leucocite din sacircnge

Rezultatele preliminare sunt icircncurajatoare şi ne-am propus icircn viitor aplicarea unor metode

numerice pentru potrivirea parametrilor cei mai semnificativi ai modelului cu datele observate

7 Creşterea competenţei profesionale a tinerilor cercetători

Participarea la Scoala de vara a doctorandei Sorina Ghica cu tema ldquoModeacutelisation en

dynamique des populations et Eacutevolution organizata de CMAP Eacutecole Polytechnique INRIA

Lyon Scoala de vara s-a desfasurat la Londe les Maures Franta icircn perioada 6-14 Septembre

2012 si s-a adresat tinerilor cercetatori interesati de modelarea matematica modele deterministe

si probabiliste

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la modulul Modeling and estimation for

control din cadrul International Graduate School on Control 2013 Modulul a fost organizat de

European Embedded Control Institute la Universitatea din LrsquoAquila Italia și a fost susținut de

prof Emmanuel Witrant de la Universitatea rdquoJoseph Fourierrdquo GIPSA-lab Grenoble France

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta la National Genetics Reference Laboratory-

Wessex Salsbury Anglia privind noi teste genetice si diagnosticarea leucemiilor

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la un stagiu de cercetare la Politehnica din

Torino Torino Italia icircn perioada 04-13092014

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta privind noi teste genetice si diagnosticarea

leucemiilor Imperial College London Laboratorul de Biologie Moleculara icircn perioada

25092014-04102014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un stagiu de cercetare stiintifica icircn domeniul

metodelor numerice pentru sisteme de ecuații diferențiale cu intirziere Universitatea Claude

Bernard Lyon icircn perioada 2408-24092014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un curs de specializare icircn ecuații diferențiale cu

intirziere - Graduate Course in Delay Differential Equations Unversity of Vaxjo Vaxjo Suedia

icircn perioada 05-12102014

Alexandru Negrescu şi-a susţinut teza de doctorat Controllability study for heat memory type

equations icircn septembrie 2015

Doctoranda Irina Badralexi a participat la seminarul Dynamics of Multi-Level Systems ţinut la

Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems Dresda Germania icircn perioada

31052015-18062015 şi la colocviul THE FIRST ROMANIAN - TURKISH MATHEMATICS

COLLOQUIUM ţinut la Universitatea Ovidius Constanţa icircn perioada 14-18102015

Irina Badralexi şi-a susţinut teza de doctorat OSCILLATORY SOLUTIONS FOR DELAY

DIFFERENTIAL EQUATIONS WITH APPLICATIONS IcircN BIOLOGY (SOLUŢII

37

OSCILATORII PENTRU ECUAŢII DIFERENŢIALE CU IcircNTAcircRZIERE CU APLICAŢII IcircN

BIOLOGIE) icircn 15 septembrie 2016

Tinerii cercetători doctoranzi au participat la o serie de conferințe științifice sustinuți financiar

din fondurile proiectului după cum urmează

Sorina Ghica SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

Irina Badralexi CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi RomaniaXIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques

Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi Romania EMERGING TRENDS IN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

AlexandruNegrescu CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest RomaniaThe Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi Romania

Ana-Maria BordeiMathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA

2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

22

Icircn capitolul de carte [212014] ldquoStability and Control of Systems with Propagationrdquo este

abordată o cale naturală de a introduce ecuațiile cu icircntacircrziere consideracircnd problemele cu condiții

la frontieră pentru ecuații cu derivate parțiale hiperbolice (PDE) cu două variabile Asemenea

probleme explică așa numitul fenomen de propagare care poate fi găsit icircn multe aplicații din

fizică și inginerie Asocierea unor ecuații funcționale (diferențialeintegrale) problemelor cu

condiții la frontieră menționate reprezintă o cale de a aborda teoria de bază (existența unicitate

dependentă continuă) dar și anumite proprietăți calitative care apar de la ecuațiile diferențiale

ordinare (ODE) cum ar fi stabilitatea oscilațiile condițiile Perron disipativitatea etc Pe de altă

parte controlul feedback automat pentru sistemele descrise de ecuații cu derivate parțiale (PDE)

sisteme numite de asemenea cu parametrii distribuiți este adesea asigurat de o comandă pe

frontieră semnalele de control apar că semnale de forțare la frontieră Icircn aplicații stabilitatea

structurii de feedback este o prima cerintă Pentru a obține stabilitatea sunt folosite funcționale

Lyapunov cu scopul de a obține simultan structură de control și stabilitatea sistemului comandat

Icircn capitolul de carte [222014] ldquoDelays and Propagation Control Liapunov Functionals and

Computational Issuesrdquo sunt luate icircn considerare cacircteva obiecte controlate cu parametri

distribuiți descrise de ecuații cu derivate parțiale de tip hiperbolic care induc propagarea de

unde conectate la ricircndul lor cu icircntacircrzieri de propagare Condițiile la limită sunt nestandard fiind

descrise de ecuații diferențiale ordinare sau de ecuații integro-diferențiale Teoria de bază ndash

existența unicitatea dependența continuă stabilitatea și stabilizarea și calculele numerice sunt

exemplificate pentru o problemă de referință pentru o macara de pe un vas marin care icircn plus

față de alte macarale are un manipulator flexibil sau o sondă de foraj Icircn cazul fără pierderi

teoria de bază este asociată cu teoria de bază pentru anumite ecuații diferențiale funcționale de

tip neutru Stabilizarea este obținută prin sinteză unor comenzi prin funcționale Liapunov de

control Calculele numerice sunt implementate utilizicircnd paradigma rețelelor celulare neuronale

După prezentarea unor simulări semnificative pentru modelul icircn buclă icircnchisă cicircteva concluzii și

probleme deschise sunt enumerate

Icircn lucrarea [182015] Assessing stability for systems displaying transport and propagation

phenomena controlul şi stabilizarea sistemelor care icircncorporează fenomene de transport şi de

propagare conduc la probleme cu condiţii iniţiale pe frontieră non-standard se pot găsi aici

ecuaţii ordinare diferenţiale dar şi ecuaţii integrale de tip Volterra Printre aplicaţiile unor astfel

de modele putem cita reactoarele nucleare circulante bioreactoarele tubulare generarea

combinată de energie electrică şi termică centralele hidroelectrice icircn cazul icircn care au loc

fenomene de tipul loviturii de berbec pe galeriile de apă etc Stabilizarea şi controlul unor astfel

de structuri pot fi descrise icircntr-un mod formal cu condiţia ca o funcţională Liapunov-candidat să

poată fi dedusă identitatea energiei este un instrument valoros pentru acest scop Dacă totuşi

vom căuta de asemenea o dovadă riguroasă a proprietăţilor de stabilitate atunci este necesar să

se definească sistemele dinamice asociate modelelor matematice menţionate mai sus Există mai

multe moduri de a face acest lucru pentru a verifică condiţiile de problema corect pusa ale lui

Hadamard prin asocierea unui model de validare suplimentară cum ar fi existenţa unor multimi

invariante O abordare interesantă bazată pe integrarea după caracteristici permite asocierea

unor ecuaţii funcţionale şi stabilirea unei corespondenţe injective icircntre soluţiile cele două obiecte

matematice astfel definite Icircn acest fel proprietăţile matematice deduse pentru un obiect

matematic sunt proiectate din nou pe celălalt Abordarea poate fi aplicată pe unele dintre

modelele menţionate anterior care apar icircn domeniul controlului ingineresc

23

Icircn lucrarea [122015] Synchronization with propagation - the functional differential equations

structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de transmisie (de

exemplu un şir de vibratoare icircn cazul mecanic sau o linie de transport fără pierderi icircn cazul

electric) s-a dovedit a fi un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul structurilor complexe şi

sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o astfel de structură

reprezintă o generalizare a diverselor moduri de interconectare cu parametri localizati pentru

oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi şi fără distorsiuni de-a lungul liniilor de

transport a generat mai multe direcţii de cercetare icircn domeniile electric termic hidro şi ingineria

controlului ceea ce a dus la asocierea unor ecuații diferențiale funcţionale la problemele de baza

cu condiţii iniţiale pe frontieră Cercetarea de faţă se află la intersecţia direcţiilor menţionate mai

sus Se asociaza modelelor sisteme de ecuații diferențiale funcţionale - icircn majoritatea cazurilor

de tip neutru - şi se face uz de teoreme generale privind existenţa şi stabilitatea oscilaţiilor forţate

pentru ecuaţiilor diferenţiale funcţionale Provocările introduse de problemele analizate pentru

teoria generală sunt scoase icircn evidenţă icircmpreună cu implicațiile rezultatelor pentru diverse

aplicaţii

Icircn lucrarea [132015] From conservation laws to wave propagation and back - dynamics and

control icircn combined heatelectricity generation pornind de la unele lucrări de pionierat icircn

domeniul sistemelor de control cu parametri distribuiţi pentru turbine cu abur şi auxiliare

acestora a fost elaborat un model biliniar pentru turbine cu abur cu extracţie de abur şi conducte

lungi de abur Sinteza de control feedback a fost realizată cu ajutorul unei funcţionale

Liapunov de control de tip pătratic adecvată atacirct pentru sisteme cu parametri distribuiţi cacirct şi

pentru aproximarea lor cu parametri localizaţi Controlul sintetizat asigura stabilitatea globală a

soluţiei pentru starea de echilibru A fost observat mult mai tacircrziu că liniarizarea ecuaţiile de

propagare a undei de abur care stau la baza modelului reprezintă de fapt o versiune simplificată

liniarizată a legilor de conservare a fluxului isentropic Urmacircnd această remarcă şi avacircnd icircn

vedere recentele progrese icircn controlul sistemelor descrise de legi de conservare modelul de

generare combinată de energie electrică şi căldură este rescris ca sistem care este liniar icircn

control icircn consecinţă problema stabilizării feedback necesită de asemenea o reexaminare

Icircn capitolul de carte [242015] Models and Stabilization for Mechanical Systems with

Propagation and Linear Motion Coordinates se porneşte de la două probleme de control de

referinţă care sunt destul de similare ca modele matematice macaraua cu cablu flexibil şi

coloana marină flexibilă Un model unificat pentru aceste obiecte controlate se obţine prin

aplicarea unei versiuni adaptate a principiului variational a lui Hamilton Acestui model i se

asociază o aşa numită identitate energie care sugerează o funcţională Liapunov care icircncorporează

o integrală a sistemului Această funcţională este utilizată pentru sinteza comenzii feedback

Pentru a demonstra stabilitatea sistemului cu buclă icircnchisă se asociază un sistem de ecuații

diferențiale funcţionale de tip neutru pentru care atacirct teoria de baza (existenţa unicitate

dependenţă continuă de date) cacirct şi teoria stabilităţii sunt cunoscute Se discută de asemenea icircn

ce condiţii stabilitatea asimptotică poate fi dovedită cu ajutorul principiul invariantei Barbaşin-

Krasovskii-LaSalle

Icircn lucrarea ldquoDelays Nonlinearity Synchronizationrdquo ([72016][152016]) un model destul de

comun al sincronizării este reprezentat de mai multe oscilatoare locale cuplate la un mediu de

transport (eventual distribuite) Acest model se duce icircnapoi pacircnă la Huygens Icircn cazul icircn care

mediul de transmisie este reprezentat de o structură de parametri cu o dimensiune (vibratoare de

24

tip coardă icircn cazul mecanic sau linie de transmisie electrică pentru sistemele electrice) niște

ecuații diferențiale funcționale pot fi asociate prin integrarea de-a lungul caracteristicile Icircn

consecintă sincronizarea celor două oscilatoare locale poate fi analizată ca o problemă cu

oscilații forțate pentru ecuații diferențiale funcționale Icircn această lucrare două LC oscilatoare

neliniare locale sunt considerate că fiind conectate la o linie de transmisie fără pierderi LC de

lungime infinită Acesta este un analog electric al cazului de tip Huygens icircn care două pendule

neliniare sunt cuplate la o coardă vibrantă

Lucrarea bdquoSynchronization with Propagation - the Functional Differential Equationsrdquo ([82016])

prezinta structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de

transmisie uni-dimensional (de exemplu un coardă vibrantă icircn cazul mecanic sau o linie de

transport fără pierderi icircn cazul electric) un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul

structurilor complexe și sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o

astfel de structură reprezintă o anumită generalizare a diferitelor moduri de interconectare cu

parametri concentraţi pentru oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi de-a lungul

liniilor de transmisie fără distorsiuni a generat mai multe cercetări icircn domeniul electric termic

hidro si ingineria controlului ceea ce duce la asocierea unor ecuații diferențiale funcționale la

problemele de bază cu condiţii initiale şi la limită Cercetarea de față se realizează la intersecția

dintre direcțiile menționate mai sus Se asociaza la modelele de pornire niste ecuații diferențiale

functionale - icircn cele mai multe cazuri de tip neutru - și se face uz de teoreme generale pentru

existență și stabilitate a oscilatiilor fortate pentru ecuații diferențiale functionale Dificultăţile

introduse de problemele analizate pentru teoria generală sunt importante ca si implicarea

rezultatelor pentru diverse aplicații

5 Estimarea parametrilor modelelor matematice cu specificitate pentru pacienti

individuali utilizand date genomice publice Analiza datelor genomice publice si

determinarea principalelor subclase ale bolii Corelarea raspunsului la tratament cu

determinari genomice

Articolul [102012] ldquoMultirelational consensus clustering with nonnegative decompositionsrdquo

dezvolta un algoritm de clustering multirelational cu consens bazat pe descompuneri non-

negative care sunt cunoscute ca produc grupari mai rare si mai usor interpretabile decat alti

algoritmi Se aplica acest algoritm pentru analiza simultana a celor mai mari seturi de date de

expresie genica pentru leucemie si respectiv hematopoieza normala pentru a dezvolta o

caracterizare genomica mai cuprinzatoare a eterogenitatii leucemiilor icircn raport cu 38 de stari

celulare ale hematopoiezei normale Icircn mod suprinzator se obtin programe de expresie genica

complexe care implica un număr ridicat de factori de transcriptie a caror analiza detaliata ar

putea ajuta icircn dezvoltarea unor tratamente personalizate

Icircn lucrarea [112012] ldquoUnsupervised analysis of leukemia and normal hematopoiesis by joint

clustering of gene expression datardquo si icircn lucrarea [152012] ldquoUnsupervised multirelational

learning in genomics Applications to the joint analysis of leukemia and normal hematopoiesisrdquo

se integreaza cele mai mari seturi de date de expresie genica pentru leucemie si respectiv

hematopoieza normala cu scopul descoperirii principalelor module genice implicate icircn

hematopoieza normala precum si icircn diferitele subtipuri de leucemie Utilizand un algoritm de

clustering simultan cu consens s-a reusit stabilirea unei relatii icircntre subtipurile principale de

25

leucemie si celulele lor de origine (intr-un mod nesupervizat) Icircn vreme ce modulele

corespunzatoare hematopoiezei normale sunt implicate si ele icircn leucemii care afecteaza tipurile

respective de celule abordarea din acest articol a determinat si o serie de module specifice

leucemiilor cu gene avand un rol cunoscut icircn leukemogeneza

Icircn lucrarea [62014][122014] ldquoExtracting Significant Sample-Specific Cancer Mutations Using

Their Protein Interactionsrdquo se prezinta o metodă de analiză comună pentru mutatii si date de

expresie genica folosindu-se informatii despre proteine care sunt extrem de interconectate la

nivel de interactiune proteina-proteina ( interactiuni pp ) Metoda este aplicata setului de date

pentru leucemie mieloidă acută (LMA) Avacircnd icircn vedere incidenta scazuta a celor mai multor

mutații icircn aproape toate tipurile de cancer precum și eterogenitatea semnificativa inter-pacient a

mutatiilor determinarea adevăratelor mutații cauzale pentru fiecare pacient icircn parte rămacircne una

dintre cele mai importante provocări pentru diagnosticarea cancerului personalizata si terapie

Sunt necesare mai multe metode automate pentru determinarea acestor mutații semnificative

pentru fiecare pacient icircn parte Icircn acest scop metoda exploatează două tipuri de informații

contextuale (1) interacțiunile pp din gene mutante precum și (2) corelatiile lor potențiale cu

clustere de expresie a genelor Utilizarea de interacțiuni pp se bazează pe constatarea noastră că

cele mai multe mutatii LMA au tendința de a afecta netrivial clicile de interactiune ale

proteinelor

Icircn comunicarea bdquoEstimation of parameters in a mathematical model of cell competiton in CMLrdquo

([122016]) cu ajutorul unor date experimentale estimăm valori realiste pentru parametrii cei mai

semnificativi care influentează evoluția bolii icircn timpul tratamentului cu imatinib ai unui model

DDE ce descrie interacțiunea dintre celulele sănătoase și leucemice icircn Leucemia Mieloida

Cronică Pentru fiecare pacient sunt disponibile numărul de leucocite și rezultatele RT-PCR

(Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction) care sunt utilizate pentru a determină

procentul BCR-ABLABL Principalele dificultăti care trebuie depăsite sunt legate de faptul că

datele experimentale disponibile sunt rare numărul de celule stem nu sunt măsurate și acuratețea

datelor este slabă Pentru a se realiză acest lucru sunt utilizați algoritmi pentru problemă celor

mai mici pătrateneliniară Comparacircnd evoluția dată de model cu datele experimentale estimările

numerice ale parametrilor care nu pot fi măsurate sunt derivate Astfel modelul matematic poate

fi validat Pentru aceste valori ale parametrilor se calculează stările de echilibru ale sistemului

Stabilitatea lor este analizată și interpretată din punct de vedere medical

Icircn articolul bdquoParameter estimation and sensitivity analysis for a mathematical model with time

delays of leukemiardquo ([192016]) se consideră un sistem de ecuații neliniare diferențiale de

icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre trei populații de celule concurente sănătoase

leucemice și celulele T anti-leucemie implicate icircn leucemia mieloida cronică (LMC) sub

tratament cu Imatinib Scopul acestei lucrări este de a stabili care dintre parametrii modelului

sunt cei mai semnificativi ca influența icircn succesul sau eșecul remisiei leucemiei sub tratament

folosind o analiză de sensitivitate a parametrilor modelului Scopul nostru este de a estima

valorile reale ale celor mai semnificativi parametri ai modelului care afectează evoluția LMC icircn

timpul tratamentului Imatinib cu ajutorul unor date experimentale Pentru acești parametri stările

de echilibru se calculează și stabilitatea lor este analizată și biologic interpretată

26

6 Obţinerea unor rezultate teoretice asupra unor ecuaţii cu derivate parţiale si a

incluziunilor diferenţiale

O direcție de cercetare teoretică din cadrul proiectului se referă la obținerea de rezultate

calitative pentru soluțiile incluziunilor diferențiale Icircn cadrul acestei tematicii se disting mai

multe componente

1 Rezultate de existența a soluțiilor monotone pentru o incluziune diferențială de ordinul al

doilea cu memorie avacircnd o perturbație de tip Caratheodory icircn cazul icircn care multifunctia

care definește incluziunea diferențială este superior semicontinua cu valori compacte și

conținută icircn subdiferentiala Frechet a unei funcții V -convexe de ordinul al doilea

2 Rezultate de existența de tip Filippov pentru diverse probleme la limită și probleme

Cauchy definite de diferite clase de incluziuni diferențiale fractionale fractionale

semiliniare Aceste rezultate au fost obținute pe de o parte folosind tehnici de punct fix

iar pe de altă parte utilizacircnd tehnică originală a lui Filippov

3 Condiții suficiențe de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

pentru o incluziune diferențială fracțională respectiv pentru o incluziune neliniară

4 Proprietăți topologice ale mulțimii soluțiilor pentru diverse clase de incluziuni

diferențiale Rezultatele obținute privesc icircn special conexiunea prin arce a mulțimii

soluțiilor și faptul că mulțimea selecțiilor corespunzătoare unei soluții formează o

mulțime retracta a spațiului funcțiilor integrabile

Toate rezultatele obținute au extins sau au ameliorat rezultate existente icircn literatură de

specialitate

Icircn lucrarea [12011] ldquoA note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusionrdquo s-a demonstrat existenta solutiilor monotone pentru o incluziune

diferentiala de ordinul al doilea cu memorie avand o perturbatie de tip Caratheodory icircn cazul icircn

care multifunctia care defineste incluziunea diferentiala este superior semicontinua cu valori

compacte si continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii V -convexe de ordinul al doilea

Acest rezultat este motivat de o lucrare recenta AG Ibrahim and FAladsani Monotone

solutions for nonconvex functional differential inclusion of second order with Caratheodory

perturbation Le Matematiche 65 2010 127-150 icircn care un rezultat similar este obtinut icircn cazul

icircn care functia V este presupusa convexa Rezultatul lui A Cernea relaxeaza ipoteza de

convexitate a functiei V care apare icircn lucrarea mai sus mentionata icircn sensul ca multifunctia este

presupusa a fi continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii -convexe de ordinul al doilea

Cum multimea functiilor convexe este continuta strict icircn multimea functiilor -convexe de

ordinul al doilea rezultatul generalizeaza rezultatul citat anterior

Articolul [32012] ldquoOn the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusionsrdquo stabileste cateva teoreme de existenta de tip Filippov pentru solutiile

incluziunilor diferentiale semiliniare fractionale ce implica derivata fractional a lui Caputo icircn

spatii Banach

Icircn lucrarea [82012] ldquoA note on the existence of solutions for some boundary value problems of

fractional differential inclusionsrdquo se studiaza existenta solutiilor incluziunilor diferentiale

27

fractionale de ordin q cu 1 lt q le 2 cu familii de conditii la frontiera inchise sau mixte Se

stabilesc rezultatele de existenta de tip Filippov icircn cazul hartilor ldquoset-valuedrdquo nonconvexe

Lucrarea [92012] ldquoOn controllability for fractional differential Inclusionrdquo analizeaza o

incluziune diferentiala fractionala icircn care e folosita derivata fractionala a lui Caputo Se obtine

astfel o conditie suficienta pentru controlabilitatea h-locala de-a lungul unei traiectorii de

referinta Pentru a ajunge la acest rezultat se utilizeaza liniarizari convexe ale incluziunii

diferentiale fractionale

Lucrarea [52013] ldquoOn the solution set of a fractional differential inclusionrdquo analizeaza o

problema Cauchy pentru o incluziune diferențială fracțională de ordin α (1 2] care implică o

hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De

asemenea se demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei

considerate este considerat o multime retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Lucrarea [62013] ldquoSome Remarks on a Multi Point Boundary Value Problem for a Fractional

Order Differential Inclusionrdquo se studiaza o problema la limita cu mai multe valori pentru o

incluziune fracțională diferențială care implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Se stabileste o

conditie de existență de tip Filippov și se demonstreaza conectivitatea arcelor pentru multimea

soluțiilor problemei luate icircn considerare

Icircn lucrarea [72013] ldquoFilippov lemma for a certain differential inclusion of fourth orderrdquo se

consideră o problemă la limită pentru o incluziune diferentiala nonconvexa de ordinul patru și

se stabilesc cateva rezultate de existentă de tip Filippov pentru această problemă

Icircn lucrarea [82014] ldquoA topological property of solution sets of semilinear differential

inclusionsrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferențială semiliniară care

implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă și se demonstreaza că multimea selecțiilor

corespunzătoare soluțiilor problemei considerate este o multime retracta a spațiul funcțiilor

integrabile pe un interval nelimitat Un rezultat similar este prevăzut pentru o clasă de incluziuni

diferențiale de ordinul al doilea

Icircn lucrarea [172013] ldquoOn the solutions for a class of nonlinear differential inclusionsrdquo se

consideră o incluziune diferențială neliniară și se demonstrează că multimea accesibilă unei

anumite incluziuni variațtionale este un con derivat icircn sensul Hestenes fata de mulțimea

accesibilă corespunzatoare incluziunii diferențiale inițiale Acest rezultat permite să se obțină o

condiție sufficientă de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

Icircn lucrarea [182013][112014] ldquoOn the existence of solutions for a nonlinear differential

inclusionrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferentială neliniară icircn spații

Banach separabile și nonseparabile care satisfac condiții de tip Filippov și se obțin mai multe

rezultate de existență

Icircn lucrarea [192013] ldquoOn controllability for a nonlinear differential inclusionrdquo se consideră o

includere diferențială neliniară și se obțin condiții suffciente pentru o controlabilitate h-locală

de-a lungul unei traiectorii de referință Pentru a obține acest rezultat se folosesc linearizari

convexe ale incluziunii diferentiale neliniare Mai precis se arată că incluziunea diferențială

neliniară este h-local controlabilă icircn jurul unei soluții z dacă o anumită incluziune liniarizată este

λ-local controlabilă icircn jurul soluției nule pentru fiecare λ δh(z(T)) icircn care δh denotă Jacobianul

generalizat Clarke al functiei Lipschitz locale h

28

Lucrarea [52014] ldquoOn a fractional integro-differential inclusionrdquo analizeaza o problema Cauchy

pentru o incluziune integro-diferențială de ordin α (1 2] care implică o hartă cu valori multimi

nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De asemenea se

demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei considerate este o

retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Icircn lucrarea [102014] ldquoOn the existence of solutions for a Fredholm-type integral inclusionrdquo se

considera o incluziune integrala de tipul Fredholm si se obtin mai multe rezultate de existenta

prin utilizarea unor teoreme de punct fix adecvate

Icircn lucrarea [92014] ldquoOn controllability for Sturm-Liouville type differential inclusionsrdquo se

considera o incluziune diferentiala de ordinul doi si se obtin conditii suficiente pentru o

controlabilitate h-locala de-a lungul traiectoriei de referinta

Icircn articolul [202014] ldquoSome topological properties of the solution set of a fractional integro-

differential inclusionrdquose studiaza incluziuni fractionale integro-diferentiale de

forma unde

este o derivata fractionala de tip Caputo este o hartă ldquoset-valuedrdquo si

este un operator neliniar integral Volterra

cu o functie data Se demonstreaza conexiunea prin arce a

multimii solutiilor cind harta set-value este Lipschitz icircn a doua si a treia variabila Mai mult icircn

asemenea conditii se stabileste o proprietate topologica mai generala asupra multimii de solutii

Icircn lucrarea [182014][142015] ldquoNoncontrollability for the Colemann-Gurtin model in several

dimensionsrdquo se demonstreaza ca pentru orice nucleu neted modelul corespunzator Colemann-

Gurtin icircn mai multe dimensiuni spatiale nu poate fi controlat la 0

Articolul [12015] ldquoFilippov Lemma for A Class of Hadamard-Type Fractional Differential

Inclusionsldquo studiază o clasă de incluziuni fracţionale integro-diferenţiale cu condiţii pe frontieră

integrale şi stabileşte un rezultat de existenţă icircn cazul unei hărţi cu valori mulţimi convexe

Icircn lucrarea [22015] Continuous Selections of Solution Sets of Fractional Integro-Differential

Inclusions autorul folosind rezultatele Bressan-Colombo cu privire la existenţa unor selecţii

continue de multifunctii semicontinue inferior cu valori decompozabile demonstrează o versiune

continuă a teoremei Filippov pentru o incluziune integro-diferenţial fracţională care implică

derivată fracţională a lui Caputo Acest rezultat permite obţinerea unei selecţii continue a soluţiei

mulţime a problemei icircn cauză

Icircn articolul [32015] ldquoOn the Solutions of Some Semilinear IntegrondashDifferential Inclusionsrdquo

autorul consideră problemele Cauchy asociate incluziunilor integro-diferenţiale de ordinul icircntacirci

şi doi semiliniare icircn spaţii Banach separabile şi stabileşte cicircteva rezultate de existenţa Filippov

Scopul posterului [222015] ldquoControllability for the vibrating string equation with Neumann

boundary conditionsrdquo este studiul controlabilităţii pentru o problema mixtă Neumann pentru

coardă vibranta şi articolul [162015] ldquoControllability for the Mixed Neumann Problem for the

Vibrating String Regularity Resultsrdquo prezintă două rezultate de regularitate care sunt importante

icircn studiul controlabilităţii acestei probleme Neumann pentru coarda vibrantă

29

Icircn articolul ldquoOn the existence of solutions for a nonconvex hyperbolic differential inclusion of

third orderrdquo ([42016]) sunt stabilite cicircteva teoreme de existența de tip Filippov pentru soluțiile

la o problemă Darboux asociată cu o incluziune diferențială hiperbolică de ordinul trei

Ecuațiile diferențiale cu maximum s-au dovedit a fi instrumente puternice icircn modelarea multor

probleme fizice sisteme cu reglare automată probleme din teoria controlului care corespund

unei deviații maximale a cantitătii reglate etc

Icircn lucrarea Existence results for differential inclusions with maxima ([142016]) se studiază o

problemă la limită asociată unei incluziunei diferentiale de ordinul doi cu maximum Mai multe

rezultate ale existenței sunt obținute prin utilizarea unor teoreme adecvate de punct fix atunci

cacircnd partea dreaptă are valori convexe sau non convexe

7 Studiul unor modele matematice noi Contributii in domeniul sintezei controlului

optimal

Lucrarea [72012] ldquoAnalysis of the dynamics of a delay system modeling a longitudinal flightrdquo

se concentreaza pe studiul oscilatiilor induse de pilot (PIO) intr-un zbor longitudinal Fenomenul

PIO este rezultatul interactiunii dintre miscarea avionului si pilot PIO sunt deseori prezente icircn

conditiile finalului de zbor Utilizand teoria calitativa a ecuatiilor diferentiale cu intarziere este

considerat un model conventional cu intarziere icircn timp si este analizata stabilitatea punctului de

echilibru Se arata ca apare un ciclu limita printr-o bifurcatie Hopf

Un lucrarea [32013] ldquoNew stabilization and tracking control laws for electrohydraulic

servomechanismsrdquo sunt prezentate unele legi de control neliniare pentru un model matematic de

ordinul cinci reprezentativ pentru un servomecanism electrohidraulic (EHS) Intrinsec modelul

matematic EHS are mai multe neajunsuri caz critic pentru stabilitate ldquorelative degree defectrdquo și

comutație (ldquoswitchingrdquo) de tip neliniaritate neneteda Icircn primul racircnd sinteza controlului este

abordată icircn cadrul așa numitei forme canonice Malkin pentru un caz critic icircn teoria stabilitătii

din perspectivă celor două paradigme că problemă de reglare sau de stabilizare și că problemă

de urmărire Icircn prima parte a lucrării problemă de stabilizare este rezolvată și o lege de control

de stabilizare de tip geometric este proiectată și apoi ilustrată prin simulări numerice Icircn

continuare soluția controlului de stabilizare este extinsă că și control geometric pentru problemă

de urmărire la un EHS dar avacircnd icircn vedere dificultatea extremă a problemei soluția propusă

functionează doar că o ipoteză bine confirmată de simulări numerice Icircn acest context a fost

stabilită importantă răspunsului dinamic al servovalvei electrohidraulice definită Icircn timp

constant pentru a asigură o robustețe parametrică rezonabilă a legii de control Icircn afară de

abordarea de control geometric problemă de urmărire la un EHS a fost rezolvată prin utilizarea

sintezei ldquobackstepping ldquo de asemenea validată prin simulări numerice

Icircn lucrarea [42013] ldquoNew Results on the Problem of the Stabilization of Equilibria for Models of

Electrohydraulic Servoactuatorsrdquo sinteza de control pentru servomecanisme electrohidraulice

(EHSA) este realizată folosind elemente de teoria controlului geometric Bazata pe o teoremă de

tip Malkin pentru sisteme cu comutare de ecuații diferențiale ordinare existența feedback-ul de

stabilizare a controlului este demonstrata icircn cazul specific al EHSAs atunci cacircnd gradul relativ

30

al sistemului de control neliniar este cu o unitate mai mic decacirct ordinul a sistemului

Demonstratia are la baza transformările de coordonate care aduc sistemul la o formă canonică

Lucrarea [202013] ldquoNicholsonrsquos blowflies equation and a delay independent Aizerman

problemrdquo se ocupa de ecuația Nicholson care descrie dinamica populației interesanta deoarece

acesta este un exemplu simplu de ecuații cu icircntacircrziere icircn care icircntacircrzierea apare icircn mod natural icircn

model ca o consecință a fenomenului (aici biologic) Rezultatul principal al lucrării este

răspunsul pozitiv la conjectura asociată Aizerman independenta de icircntacircrziere

Icircn lucrarea [212013] ldquoStability and Control of Systems with Propagation Phenomenardquo se

analizeaza controlul sistemelor cu parametrii distribuiti icircn dimensiune unu Modelul matematic

este dat de probleme inițiale mixte la limita pentru ecuații hiperbolice cu derivate parțiale icircn două

dimensiuni Controlul este efectuat lafrontieră fiind descris de ecuații diferențial ordinare pentru

dinamicacomenzilor Două sunt problemele standard pentru astfel de sisteme icircn special icircn cazul

neliniar problema este bine pusă icircn sensul lui Hadamard (existenta unicitate si dependenta

continuă de date ) și stabilitatea starilor de echilibru - o proprietate orientata pe control Icircn timp

ce sinteza feedbackului de control poate fi realizata la nivel formal validarea modelului rezultat

cu buclă icircnchisă precum și stabilitate lui trebuie să fie analizate cu rigoarea matematică

necesara ceruta de teoria ecuatiilor cu derivate partiale Se arată cum abordări diferite cunoscute

din fundamentele ecuatiilor cu derivate partiale pot fi folosite pentru a obține proprietățile

necesare

Lucrarea Feedback control for the nuclear reactors ([52016]) consideră modelul standard de

reactor nuclear cu dinamica zonei active pointwise impreună cu dinamica circuitelor exterioare

ale reactorului icircn versiunea linearizata Sunt prezentate cacircteva funcții Lyapunov și teoremele de

stabilitate corespunzătoare Aceste funcții Lyapunov pot fi utilizate icircn sintetiza controlerelor de

feedback pentru alimentarea reactorului Două cazuri-funcția Lyapunov de control și controlul icircn

modul de alunecare-sunt luate icircn considerare Se arată că aceleași funcții Lyapunov utilizate icircn

sinteză pot fi utilizate pentru a obține stabilitatea icircn buclă inchisă reactor-controler

Metoda de integrare de-a lungul caracteristicilor s-a dovedit a fi destul de fructuoasă pentru

analiza calitativă a sistemelor fizice și inginerești descrise de clase mari de ecuatii cu derivate

partiale de tip hiperbolic icircn planul (timp și o dimensiune spațială) cu caracteristici reale

Icircn lucrarea On functional differential equations associated to controlled structures with

propagation [62016] este prezentată o trecere icircn revistă a acestor modele conform abordării

menționate mai sus Mentionam modelele care descriu fenomene de transport (de exemplu

reactoare cu combustibil nuclear și reactoarele tubulare ale biotehnologiei) și a fenomenelor de

propagare (de exemplu linii electrice de transmisie cum ar fi waveguides sau apa abur și

conducte de gaz) Icircn primul caz (fenomene de transport) există o singură undă inainte

(progresivă) datorită faptului că există o singură familie de caracteristici care sunt icircn creștere Icircn

al doilea caz (icircnmulțire) trebuie combinate ambele unde icircnainte (progresive) și icircnapoi

(reflectate) Icircn cazul neliniar sistemele cu legi de conservare aparțin ambelor categorii Integrarea

de-a lungul caracteristicilor permite asocierea unor sisteme de ecuații (diferențiale) funcționale

corespondența dintre soluțiile cele două obiecte matematice este injectiva (problema valorii

limită pentru ecuațiile diferențiale parțiale și ecuațiile funcționale) Icircn acest fel soluțiile clasice

continue și discontinue pot fi analizate din punct de vedere al condiţiilor de problemă corect pusă

icircn sens Hadamard existența unor mulţimi invariante și stabilitateDiferitele ecuații funcționale

31

astfel introduse sunt obiecte matematice interesante ele icircnsele cum ar fi ecuațiile neutre

diferențiale funcționale care apar icircn propagarea undelor

Lucrarea ldquoStability analysis for a delay differential equations model of a hydraulic turbine speed

governorldquo ([172016]) icircși propune să modeleze comportamentul dinamic al unui regulator de

viteză pentru o turbină hidraulică cu ajutorul unui model matematic asociat Modelul matematic

neliniar nou introdus este format dintr-un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere (DDE) și va

fi comparat cu unele deja existente care utilizează ecuații diferențiale ordinare (ODE) Un nou tip

de neliniaritate este introdus prin icircntacircrzierea icircn timp Icircntacircrzierile pot caracteriza diferite condiții

de funcționare ale regulatorului de viteză De exemplu se poate icircntacircmpla ca deplasarea suveică a

amplificatorului hidraulic să fie blocată datorită impurităților de ulei din sistemul de alimentare

cu ulei și astfel amplificatorul hidraulic are o icircntacircrziere de timp Este realizata analiza stabilităţii

echilibrelor modelului pentru sistemul de control hidraulic Simulările numerice sunt prezentate

pentru a ilustra caracteristicile noului model icircn comparație cu cel clasic

8 Alte modele biologice

Icircn lucrarea [112015] Mathematical model describing the thyroids-pituitary axis with

distributed time delays icircn hormone transportation se prezintă un model matematic care descrie

axa hipotalamus-hipofiză-tiroidă icircn boală autoimună tiroiditei (Hashimoto) Deoarece există o

separare spaţială icircntre tiroidă şi hipofiză icircn corp este nevoie de timp pentru transportul de

tiotropina şi tiroxină icircntre aceste glande Astfel icircn model icircntacircrzierile de timp distribuite sunt

considerate ca fiind atacirct nuclee slabe cacirct şi Dirac Modelul cu icircntacircrziere este analizat icircn ceea ce

priveşte comportamentul de stabilitate şi apariţia bifurcaţiilor Ultima parte conţine unele

simulări numerice pentru a ilustra eficacitatea rezultatelor şi concluziilor autorilor

Icircn prezentarea [212015] Hopf bifurcation analysis for the model of the hypothalamic-pituitary-

adrenal axis with distributed time delay autorii analizează modelul matematic al axei

hipotalamus-hipofiză-glanda suprarenală Deoarece există o separare spaţială icircntre creier unde

sunt situate hipotalamusului şi hipofiza şi rinichi unde sunt situate glandele suprarenale este

nevoie de timp pentru transportul de hormoni icircntre glande Astfel icircntacircrzierile de timp distribuite

sunt considerate icircn model ca nuclee slabe şi Dirac Modelul descris de un sistem de ecuații

diferențiale neliniar cu icircntacircrziere distribuită este analizat icircn ceea ce priveşte comportamentul la

stabilitate şi bifurcare Mai mult decacirct atacirct este simulat şi comportamentul modelului cu ecuații

diferențiale fracţionale

Icircn lucrarea ldquoStability of a systemic degeneration model in schizophrenia with memoryrdquo

([132016]) este analizat un model matematic de degenerare sistemică icircn schizofrenie icircn cazul icircn

care se introduce intacircrzierea icircn timp distribuită Se consideră ambele tipuri de nuclee slab și

Dirac Modelul descris de un sistem differential neliniar este analizat icircn ceea ce privește

comportamentul de stabilitate și bifurcațiile Ultima parte conține unele simulări numerice

pentru a ilustra calitatea rezultatelor Mai mult comportamentul modelului fracțional este

evaluat

Lucrarea ldquoThe stability analysis of a hypothalamic pituitary adrenal axis model with inclusion of

the glucocorticoid receptor and memoryrdquo ([182016]) analizează un model al axului hipotalamo-

hipofizo-suprarenalian (HPA) care include receptorul glucocorticoid icircn glanda pituitară Din

32

cauza separării spațiale dintre hipotalamus glandă pituitară și glandele suprarenalese icircntroduc

icircntacircrzieri distribuite Existența punctului de echilibru pozitiv este dovedită și este realizată o

analiză de stabilitate locală cu mai multe tipuri de nuclee de icircntacircrziere De asemenea modelul

fracțional este luată icircn considerare Ultima parte conține unele simulări numerice pentru a ilustra

eficacitatea descoperirile noastre teoretice

6 Seminarul interdisciplinar de modelare matematica și biologie moleculara icircn domeniul

leucemiilor

Icircn cadrul proiectului s-a desfăşurat un seminar ştiinţific de cercetare icircn cadrul căruia membrii

echipei de cercetare au prezentat rezultatele cercetărilor proprii şi rezultate recente din literatura

de specialitate legate de tematica proiectului urmărindu-se şi crearea unei echipe

interdisciplinare care să permită realizarea obiectivelor proiectului Seminarul interdisciplinar de

modelare matematică şi biologie moleculară icircn domeniul leucemiilor s-a desfăşurat pe toată

durata proiectului la Institutul Clinic Fundeni Departamentul de Hematologie şi Transplant

Medular si la Politehnica Bucuresti Icircn cadrul seminarului icircn perioada octombrie 2011-octombrie

2016 au fost abordate următoarele tematici (lista detaliată a prezentărilor se află icircn Anexa 2)

Aspecte biologice și medicale Celulă stemndashconcept general Celulă stem hematopoietica

Hematopoieză normală Hematopoieză leucemica Leucemia Mieloida Cronică ndash model de

studiu Diviziunea asimetrică Un model recent de hematopoieză Acțiunea sistemului

imunitar suport biologic Principiile biologice ale acțiunii sistemului imunitar Mecanismele

interacțiunii dintre sistemul imunitar și celule leucemice Mecanismele interacțiunii dintre

sistemul imunitar și celulele leucemice Influența tratamentului inclusiv asupra sistemului

imunitar

Aspecte legate de modelarea matematică Ecuații diferențiale cu icircntacircrziere și modelarea

matematică a procesului de hematopoieză Modelarea tratamentului icircn LMC Tratamentului

leucemiilor și modelarea rezistenței Legea Goldie-Coldman Farmacokineza icircn

administrarea Imatinib Un model de tratament cu control optimal Modelarea matematică a

celulelor T icircn leucemii Model cu feedback pentru interacția sistem imunitar ndash leucemii

Modele ale competiției dintre specii Un model matematic al competiției pentru spațiu

dintre celulele sănătoase și cele bolnave icircn compartimentul celulelor stem Valorile

parametrilor pentru un model care ia icircn considerare acțiunea sistemului imunitar icircn

leucemii Rolul anumitor parametri ai modelelor de dinamică celulară pentru existența unor

bifurcații și stabilitatea ciclurilor limită Algoritmi și metode numerice pentru studiul

stabilitătii echilibrelor icircn sistemele cu icircnticircrzieri multipleModele noi care integrează acțiunea

sistemului imunitar icircn leucemii competiția dintre celule sănătoase și cele bolnave (stem și

mature) și influența tratamentului Rolul anumitor parametri icircn stabilitatea echilibrelor

sistemelor dezvoltate

Datele experimentale disponibile Corelarea datelor de expresie a genei BCR-ABL cu tabloul

clinic al pacienților Rezultate ale tratamentului leucemiilor și modelarea rezistenței la

tratament Actualizarea bazei de date CML cu date clinice și determinări ale expresiei

genice a BCR-ABL cu evoluția pacienților icircn anul 2015 Procesarea datelor din bază de date

pentru estimarea parametrilor modelelor Studiul comparativ al expresiei genice icircn leucemii

33

și hematopoieză normală Evaluarea și interpretarea datelor de expresie genica și observații

Procesarea datelor din baza de date CML și interpretarea rezultatelor

6 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie d baza de

date icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei

cronice sau acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări

genomice

Baza de date pentru LMC (Leucemie Mieloidă Cronică) de la Departamentul de Hematologie şi

Transplant Medular Institutul Clinic Fundeni conţine peste 1580 de probe (măsurători ale

nivelului de expresie al BCR-ABL şi date clinice) de la pacienţi trataţi icircn perioada 2007-2015

Mai jos sunt cacircteva statistici despre evoluţia şi structura informaţiilor conţinute icircn această baza

de date

bull 828 (2013) -gt 1580 de probe

bull 141 (2013) -gt 314 pacienți monitorizați de diagnostic

bull 413 (2013) -gt 675 pacienți cu cel puțin o proba

bull 60 (2013) -gt 148 de pacienți cu cel puțIcircn trei probe

bull 39 (2013) -gt 109 pacienți cu cel puțin patru probe

bull 27 (2013) -gt 87 de pacienti cu cel puțin cinci probe

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib 218

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib (concentrație constantă) 136

bull Numărul de pacienți tratați cu același medicament și aceeași concentrație 176

bull Numarul de pacienti la care s-a schimbat medicamentul și sau de concentrare 499

Datele din această baza de date vor fi folosite pentru a calibra parametrii modelelor matematice

dezvoltate Pentru a atinge acest obiectiv am selectat 52 de pacienţi care au fost urmăriţi de la

diagnostic fără transplant şi care au icircnregistrate cel puţin patru probe Caracteristicile acestor

pacienţi sunt prezentate icircn tabelele 1 şi 2 şi icircn figurile 9 si 10

Tabela 1 Caracteristicile celor 52 pacienţi selectaţi

Parameter Value

Number of selected patiens 52

Median age (range) 45(14-71)

Median WBC x 10^9L (range) 2211(286-53900)

Median platelets x 10^9L (range) 30139(3800-

350000) Median BCR_ABLABL (range) 472(000-10000)

Median hemoglobIcircn gdL (range) 1254(720-1690)

Number of patients () with

mutations

11(2115)

Number of patients () with b2a2

transcript

21(4038)

Number of patients () with b3a2

transcript

28(5385)

Number of patients () with b2a2 amp

b3b2 transcript

2(385)

34

Tabela 2 Structura grupului de pacienţi selectaţi după Răspunsul Molecular Major la

tratament (Major Molecular Response - Ratio of BCR-ABL to ABLlt=01)

Parameter Value

MMR lt 6

(months)

MMR gt 6

and lt 12

(months)

MMRgt12

(months)

Number of

selected patients 52 16 15 16

Median age

(range) 45(14-71) 43(22-71) 44(14-66) 47(25-67)

Median WBC x

10^9L (range)

2211(286-

53900) 17(3-151) 24(3-250) 20(3-275)

Median platelets

x 10^9L (range)

30139(3800-

350000)

47872(15900-

350000)

21204(3800-

83700)

24311(4700-

173300)

Median

BCR_ABLABL

(range)

472(000-

10000) 4(0-70) 5(0-61) 4(0-100)

Median

hemoglobin gdL

(range)

1254(720-

1690) 13(10-17) 12(8-15) 12(9-15)

Median

hematocrit

(range)

3724(2190-

4790) 39(31-48) 36(26-44) 36(27-45)

Number of

patients () with

utations

11(2115) 3(577) 2(385) 6(1154)

Number of

patients () with

b2a2 transcript

21(4038) 7(1346) 6(1154) 7(1346)

Number of

patients () with

b3a2 transcript

28(5385) 8(1538) 8(1538) 9(1731)

35

Figure 9 Răspunsul Molecular Major pentru cei 52 de pacienţi selectaţi

Figura 10 Un exemplu de evoluție a numărului de leucocite și a BCR-ABL pentru un pacient cu

MMR icircnainte de 6 luni

Au fost făcute icircncercări pentru a valida modelele şi pentru estimarea parametrilor folosind datele

experimentale Rezolvarea acestei probleme este dificilă deoarece există o serie de aspecte cum

ar fi

bull Datele experimentale disponibile sunt extrem de rare (măsurătorile sunt la mai mult de 3

luni şi simulările de modele sunt la nivel de zi)

bull Nu există măsurători icircn baza de date pentru numărul de celule stem

bull Nu sunt măsurate populaţiile de celulele canceroase pentru determinarea lor indirectă se

poate folosi procentul BCR-ABLABL care este măsurat

36

Datele disponibile icircn baza de date LMC care pot fi utilizate pentru a estima parametrii modelul

nostru sunt

bull BCR-ABL ABL ()

bull Numărul total de leucocite din sacircnge

Rezultatele preliminare sunt icircncurajatoare şi ne-am propus icircn viitor aplicarea unor metode

numerice pentru potrivirea parametrilor cei mai semnificativi ai modelului cu datele observate

7 Creşterea competenţei profesionale a tinerilor cercetători

Participarea la Scoala de vara a doctorandei Sorina Ghica cu tema ldquoModeacutelisation en

dynamique des populations et Eacutevolution organizata de CMAP Eacutecole Polytechnique INRIA

Lyon Scoala de vara s-a desfasurat la Londe les Maures Franta icircn perioada 6-14 Septembre

2012 si s-a adresat tinerilor cercetatori interesati de modelarea matematica modele deterministe

si probabiliste

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la modulul Modeling and estimation for

control din cadrul International Graduate School on Control 2013 Modulul a fost organizat de

European Embedded Control Institute la Universitatea din LrsquoAquila Italia și a fost susținut de

prof Emmanuel Witrant de la Universitatea rdquoJoseph Fourierrdquo GIPSA-lab Grenoble France

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta la National Genetics Reference Laboratory-

Wessex Salsbury Anglia privind noi teste genetice si diagnosticarea leucemiilor

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la un stagiu de cercetare la Politehnica din

Torino Torino Italia icircn perioada 04-13092014

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta privind noi teste genetice si diagnosticarea

leucemiilor Imperial College London Laboratorul de Biologie Moleculara icircn perioada

25092014-04102014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un stagiu de cercetare stiintifica icircn domeniul

metodelor numerice pentru sisteme de ecuații diferențiale cu intirziere Universitatea Claude

Bernard Lyon icircn perioada 2408-24092014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un curs de specializare icircn ecuații diferențiale cu

intirziere - Graduate Course in Delay Differential Equations Unversity of Vaxjo Vaxjo Suedia

icircn perioada 05-12102014

Alexandru Negrescu şi-a susţinut teza de doctorat Controllability study for heat memory type

equations icircn septembrie 2015

Doctoranda Irina Badralexi a participat la seminarul Dynamics of Multi-Level Systems ţinut la

Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems Dresda Germania icircn perioada

31052015-18062015 şi la colocviul THE FIRST ROMANIAN - TURKISH MATHEMATICS

COLLOQUIUM ţinut la Universitatea Ovidius Constanţa icircn perioada 14-18102015

Irina Badralexi şi-a susţinut teza de doctorat OSCILLATORY SOLUTIONS FOR DELAY

DIFFERENTIAL EQUATIONS WITH APPLICATIONS IcircN BIOLOGY (SOLUŢII

37

OSCILATORII PENTRU ECUAŢII DIFERENŢIALE CU IcircNTAcircRZIERE CU APLICAŢII IcircN

BIOLOGIE) icircn 15 septembrie 2016

Tinerii cercetători doctoranzi au participat la o serie de conferințe științifice sustinuți financiar

din fondurile proiectului după cum urmează

Sorina Ghica SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

Irina Badralexi CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi RomaniaXIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques

Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi Romania EMERGING TRENDS IN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

AlexandruNegrescu CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest RomaniaThe Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi Romania

Ana-Maria BordeiMathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA

2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

23

Icircn lucrarea [122015] Synchronization with propagation - the functional differential equations

structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de transmisie (de

exemplu un şir de vibratoare icircn cazul mecanic sau o linie de transport fără pierderi icircn cazul

electric) s-a dovedit a fi un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul structurilor complexe şi

sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o astfel de structură

reprezintă o generalizare a diverselor moduri de interconectare cu parametri localizati pentru

oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi şi fără distorsiuni de-a lungul liniilor de

transport a generat mai multe direcţii de cercetare icircn domeniile electric termic hidro şi ingineria

controlului ceea ce a dus la asocierea unor ecuații diferențiale funcţionale la problemele de baza

cu condiţii iniţiale pe frontieră Cercetarea de faţă se află la intersecţia direcţiilor menţionate mai

sus Se asociaza modelelor sisteme de ecuații diferențiale funcţionale - icircn majoritatea cazurilor

de tip neutru - şi se face uz de teoreme generale privind existenţa şi stabilitatea oscilaţiilor forţate

pentru ecuaţiilor diferenţiale funcţionale Provocările introduse de problemele analizate pentru

teoria generală sunt scoase icircn evidenţă icircmpreună cu implicațiile rezultatelor pentru diverse

aplicaţii

Icircn lucrarea [132015] From conservation laws to wave propagation and back - dynamics and

control icircn combined heatelectricity generation pornind de la unele lucrări de pionierat icircn

domeniul sistemelor de control cu parametri distribuiţi pentru turbine cu abur şi auxiliare

acestora a fost elaborat un model biliniar pentru turbine cu abur cu extracţie de abur şi conducte

lungi de abur Sinteza de control feedback a fost realizată cu ajutorul unei funcţionale

Liapunov de control de tip pătratic adecvată atacirct pentru sisteme cu parametri distribuiţi cacirct şi

pentru aproximarea lor cu parametri localizaţi Controlul sintetizat asigura stabilitatea globală a

soluţiei pentru starea de echilibru A fost observat mult mai tacircrziu că liniarizarea ecuaţiile de

propagare a undei de abur care stau la baza modelului reprezintă de fapt o versiune simplificată

liniarizată a legilor de conservare a fluxului isentropic Urmacircnd această remarcă şi avacircnd icircn

vedere recentele progrese icircn controlul sistemelor descrise de legi de conservare modelul de

generare combinată de energie electrică şi căldură este rescris ca sistem care este liniar icircn

control icircn consecinţă problema stabilizării feedback necesită de asemenea o reexaminare

Icircn capitolul de carte [242015] Models and Stabilization for Mechanical Systems with

Propagation and Linear Motion Coordinates se porneşte de la două probleme de control de

referinţă care sunt destul de similare ca modele matematice macaraua cu cablu flexibil şi

coloana marină flexibilă Un model unificat pentru aceste obiecte controlate se obţine prin

aplicarea unei versiuni adaptate a principiului variational a lui Hamilton Acestui model i se

asociază o aşa numită identitate energie care sugerează o funcţională Liapunov care icircncorporează

o integrală a sistemului Această funcţională este utilizată pentru sinteza comenzii feedback

Pentru a demonstra stabilitatea sistemului cu buclă icircnchisă se asociază un sistem de ecuații

diferențiale funcţionale de tip neutru pentru care atacirct teoria de baza (existenţa unicitate

dependenţă continuă de date) cacirct şi teoria stabilităţii sunt cunoscute Se discută de asemenea icircn

ce condiţii stabilitatea asimptotică poate fi dovedită cu ajutorul principiul invariantei Barbaşin-

Krasovskii-LaSalle

Icircn lucrarea ldquoDelays Nonlinearity Synchronizationrdquo ([72016][152016]) un model destul de

comun al sincronizării este reprezentat de mai multe oscilatoare locale cuplate la un mediu de

transport (eventual distribuite) Acest model se duce icircnapoi pacircnă la Huygens Icircn cazul icircn care

mediul de transmisie este reprezentat de o structură de parametri cu o dimensiune (vibratoare de

24

tip coardă icircn cazul mecanic sau linie de transmisie electrică pentru sistemele electrice) niște

ecuații diferențiale funcționale pot fi asociate prin integrarea de-a lungul caracteristicile Icircn

consecintă sincronizarea celor două oscilatoare locale poate fi analizată ca o problemă cu

oscilații forțate pentru ecuații diferențiale funcționale Icircn această lucrare două LC oscilatoare

neliniare locale sunt considerate că fiind conectate la o linie de transmisie fără pierderi LC de

lungime infinită Acesta este un analog electric al cazului de tip Huygens icircn care două pendule

neliniare sunt cuplate la o coardă vibrantă

Lucrarea bdquoSynchronization with Propagation - the Functional Differential Equationsrdquo ([82016])

prezinta structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de

transmisie uni-dimensional (de exemplu un coardă vibrantă icircn cazul mecanic sau o linie de

transport fără pierderi icircn cazul electric) un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul

structurilor complexe și sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o

astfel de structură reprezintă o anumită generalizare a diferitelor moduri de interconectare cu

parametri concentraţi pentru oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi de-a lungul

liniilor de transmisie fără distorsiuni a generat mai multe cercetări icircn domeniul electric termic

hidro si ingineria controlului ceea ce duce la asocierea unor ecuații diferențiale funcționale la

problemele de bază cu condiţii initiale şi la limită Cercetarea de față se realizează la intersecția

dintre direcțiile menționate mai sus Se asociaza la modelele de pornire niste ecuații diferențiale

functionale - icircn cele mai multe cazuri de tip neutru - și se face uz de teoreme generale pentru

existență și stabilitate a oscilatiilor fortate pentru ecuații diferențiale functionale Dificultăţile

introduse de problemele analizate pentru teoria generală sunt importante ca si implicarea

rezultatelor pentru diverse aplicații

5 Estimarea parametrilor modelelor matematice cu specificitate pentru pacienti

individuali utilizand date genomice publice Analiza datelor genomice publice si

determinarea principalelor subclase ale bolii Corelarea raspunsului la tratament cu

determinari genomice

Articolul [102012] ldquoMultirelational consensus clustering with nonnegative decompositionsrdquo

dezvolta un algoritm de clustering multirelational cu consens bazat pe descompuneri non-

negative care sunt cunoscute ca produc grupari mai rare si mai usor interpretabile decat alti

algoritmi Se aplica acest algoritm pentru analiza simultana a celor mai mari seturi de date de

expresie genica pentru leucemie si respectiv hematopoieza normala pentru a dezvolta o

caracterizare genomica mai cuprinzatoare a eterogenitatii leucemiilor icircn raport cu 38 de stari

celulare ale hematopoiezei normale Icircn mod suprinzator se obtin programe de expresie genica

complexe care implica un număr ridicat de factori de transcriptie a caror analiza detaliata ar

putea ajuta icircn dezvoltarea unor tratamente personalizate

Icircn lucrarea [112012] ldquoUnsupervised analysis of leukemia and normal hematopoiesis by joint

clustering of gene expression datardquo si icircn lucrarea [152012] ldquoUnsupervised multirelational

learning in genomics Applications to the joint analysis of leukemia and normal hematopoiesisrdquo

se integreaza cele mai mari seturi de date de expresie genica pentru leucemie si respectiv

hematopoieza normala cu scopul descoperirii principalelor module genice implicate icircn

hematopoieza normala precum si icircn diferitele subtipuri de leucemie Utilizand un algoritm de

clustering simultan cu consens s-a reusit stabilirea unei relatii icircntre subtipurile principale de

25

leucemie si celulele lor de origine (intr-un mod nesupervizat) Icircn vreme ce modulele

corespunzatoare hematopoiezei normale sunt implicate si ele icircn leucemii care afecteaza tipurile

respective de celule abordarea din acest articol a determinat si o serie de module specifice

leucemiilor cu gene avand un rol cunoscut icircn leukemogeneza

Icircn lucrarea [62014][122014] ldquoExtracting Significant Sample-Specific Cancer Mutations Using

Their Protein Interactionsrdquo se prezinta o metodă de analiză comună pentru mutatii si date de

expresie genica folosindu-se informatii despre proteine care sunt extrem de interconectate la

nivel de interactiune proteina-proteina ( interactiuni pp ) Metoda este aplicata setului de date

pentru leucemie mieloidă acută (LMA) Avacircnd icircn vedere incidenta scazuta a celor mai multor

mutații icircn aproape toate tipurile de cancer precum și eterogenitatea semnificativa inter-pacient a

mutatiilor determinarea adevăratelor mutații cauzale pentru fiecare pacient icircn parte rămacircne una

dintre cele mai importante provocări pentru diagnosticarea cancerului personalizata si terapie

Sunt necesare mai multe metode automate pentru determinarea acestor mutații semnificative

pentru fiecare pacient icircn parte Icircn acest scop metoda exploatează două tipuri de informații

contextuale (1) interacțiunile pp din gene mutante precum și (2) corelatiile lor potențiale cu

clustere de expresie a genelor Utilizarea de interacțiuni pp se bazează pe constatarea noastră că

cele mai multe mutatii LMA au tendința de a afecta netrivial clicile de interactiune ale

proteinelor

Icircn comunicarea bdquoEstimation of parameters in a mathematical model of cell competiton in CMLrdquo

([122016]) cu ajutorul unor date experimentale estimăm valori realiste pentru parametrii cei mai

semnificativi care influentează evoluția bolii icircn timpul tratamentului cu imatinib ai unui model

DDE ce descrie interacțiunea dintre celulele sănătoase și leucemice icircn Leucemia Mieloida

Cronică Pentru fiecare pacient sunt disponibile numărul de leucocite și rezultatele RT-PCR

(Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction) care sunt utilizate pentru a determină

procentul BCR-ABLABL Principalele dificultăti care trebuie depăsite sunt legate de faptul că

datele experimentale disponibile sunt rare numărul de celule stem nu sunt măsurate și acuratețea

datelor este slabă Pentru a se realiză acest lucru sunt utilizați algoritmi pentru problemă celor

mai mici pătrateneliniară Comparacircnd evoluția dată de model cu datele experimentale estimările

numerice ale parametrilor care nu pot fi măsurate sunt derivate Astfel modelul matematic poate

fi validat Pentru aceste valori ale parametrilor se calculează stările de echilibru ale sistemului

Stabilitatea lor este analizată și interpretată din punct de vedere medical

Icircn articolul bdquoParameter estimation and sensitivity analysis for a mathematical model with time

delays of leukemiardquo ([192016]) se consideră un sistem de ecuații neliniare diferențiale de

icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre trei populații de celule concurente sănătoase

leucemice și celulele T anti-leucemie implicate icircn leucemia mieloida cronică (LMC) sub

tratament cu Imatinib Scopul acestei lucrări este de a stabili care dintre parametrii modelului

sunt cei mai semnificativi ca influența icircn succesul sau eșecul remisiei leucemiei sub tratament

folosind o analiză de sensitivitate a parametrilor modelului Scopul nostru este de a estima

valorile reale ale celor mai semnificativi parametri ai modelului care afectează evoluția LMC icircn

timpul tratamentului Imatinib cu ajutorul unor date experimentale Pentru acești parametri stările

de echilibru se calculează și stabilitatea lor este analizată și biologic interpretată

26

6 Obţinerea unor rezultate teoretice asupra unor ecuaţii cu derivate parţiale si a

incluziunilor diferenţiale

O direcție de cercetare teoretică din cadrul proiectului se referă la obținerea de rezultate

calitative pentru soluțiile incluziunilor diferențiale Icircn cadrul acestei tematicii se disting mai

multe componente

1 Rezultate de existența a soluțiilor monotone pentru o incluziune diferențială de ordinul al

doilea cu memorie avacircnd o perturbație de tip Caratheodory icircn cazul icircn care multifunctia

care definește incluziunea diferențială este superior semicontinua cu valori compacte și

conținută icircn subdiferentiala Frechet a unei funcții V -convexe de ordinul al doilea

2 Rezultate de existența de tip Filippov pentru diverse probleme la limită și probleme

Cauchy definite de diferite clase de incluziuni diferențiale fractionale fractionale

semiliniare Aceste rezultate au fost obținute pe de o parte folosind tehnici de punct fix

iar pe de altă parte utilizacircnd tehnică originală a lui Filippov

3 Condiții suficiențe de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

pentru o incluziune diferențială fracțională respectiv pentru o incluziune neliniară

4 Proprietăți topologice ale mulțimii soluțiilor pentru diverse clase de incluziuni

diferențiale Rezultatele obținute privesc icircn special conexiunea prin arce a mulțimii

soluțiilor și faptul că mulțimea selecțiilor corespunzătoare unei soluții formează o

mulțime retracta a spațiului funcțiilor integrabile

Toate rezultatele obținute au extins sau au ameliorat rezultate existente icircn literatură de

specialitate

Icircn lucrarea [12011] ldquoA note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusionrdquo s-a demonstrat existenta solutiilor monotone pentru o incluziune

diferentiala de ordinul al doilea cu memorie avand o perturbatie de tip Caratheodory icircn cazul icircn

care multifunctia care defineste incluziunea diferentiala este superior semicontinua cu valori

compacte si continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii V -convexe de ordinul al doilea

Acest rezultat este motivat de o lucrare recenta AG Ibrahim and FAladsani Monotone

solutions for nonconvex functional differential inclusion of second order with Caratheodory

perturbation Le Matematiche 65 2010 127-150 icircn care un rezultat similar este obtinut icircn cazul

icircn care functia V este presupusa convexa Rezultatul lui A Cernea relaxeaza ipoteza de

convexitate a functiei V care apare icircn lucrarea mai sus mentionata icircn sensul ca multifunctia este

presupusa a fi continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii -convexe de ordinul al doilea

Cum multimea functiilor convexe este continuta strict icircn multimea functiilor -convexe de

ordinul al doilea rezultatul generalizeaza rezultatul citat anterior

Articolul [32012] ldquoOn the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusionsrdquo stabileste cateva teoreme de existenta de tip Filippov pentru solutiile

incluziunilor diferentiale semiliniare fractionale ce implica derivata fractional a lui Caputo icircn

spatii Banach

Icircn lucrarea [82012] ldquoA note on the existence of solutions for some boundary value problems of

fractional differential inclusionsrdquo se studiaza existenta solutiilor incluziunilor diferentiale

27

fractionale de ordin q cu 1 lt q le 2 cu familii de conditii la frontiera inchise sau mixte Se

stabilesc rezultatele de existenta de tip Filippov icircn cazul hartilor ldquoset-valuedrdquo nonconvexe

Lucrarea [92012] ldquoOn controllability for fractional differential Inclusionrdquo analizeaza o

incluziune diferentiala fractionala icircn care e folosita derivata fractionala a lui Caputo Se obtine

astfel o conditie suficienta pentru controlabilitatea h-locala de-a lungul unei traiectorii de

referinta Pentru a ajunge la acest rezultat se utilizeaza liniarizari convexe ale incluziunii

diferentiale fractionale

Lucrarea [52013] ldquoOn the solution set of a fractional differential inclusionrdquo analizeaza o

problema Cauchy pentru o incluziune diferențială fracțională de ordin α (1 2] care implică o

hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De

asemenea se demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei

considerate este considerat o multime retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Lucrarea [62013] ldquoSome Remarks on a Multi Point Boundary Value Problem for a Fractional

Order Differential Inclusionrdquo se studiaza o problema la limita cu mai multe valori pentru o

incluziune fracțională diferențială care implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Se stabileste o

conditie de existență de tip Filippov și se demonstreaza conectivitatea arcelor pentru multimea

soluțiilor problemei luate icircn considerare

Icircn lucrarea [72013] ldquoFilippov lemma for a certain differential inclusion of fourth orderrdquo se

consideră o problemă la limită pentru o incluziune diferentiala nonconvexa de ordinul patru și

se stabilesc cateva rezultate de existentă de tip Filippov pentru această problemă

Icircn lucrarea [82014] ldquoA topological property of solution sets of semilinear differential

inclusionsrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferențială semiliniară care

implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă și se demonstreaza că multimea selecțiilor

corespunzătoare soluțiilor problemei considerate este o multime retracta a spațiul funcțiilor

integrabile pe un interval nelimitat Un rezultat similar este prevăzut pentru o clasă de incluziuni

diferențiale de ordinul al doilea

Icircn lucrarea [172013] ldquoOn the solutions for a class of nonlinear differential inclusionsrdquo se

consideră o incluziune diferențială neliniară și se demonstrează că multimea accesibilă unei

anumite incluziuni variațtionale este un con derivat icircn sensul Hestenes fata de mulțimea

accesibilă corespunzatoare incluziunii diferențiale inițiale Acest rezultat permite să se obțină o

condiție sufficientă de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

Icircn lucrarea [182013][112014] ldquoOn the existence of solutions for a nonlinear differential

inclusionrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferentială neliniară icircn spații

Banach separabile și nonseparabile care satisfac condiții de tip Filippov și se obțin mai multe

rezultate de existență

Icircn lucrarea [192013] ldquoOn controllability for a nonlinear differential inclusionrdquo se consideră o

includere diferențială neliniară și se obțin condiții suffciente pentru o controlabilitate h-locală

de-a lungul unei traiectorii de referință Pentru a obține acest rezultat se folosesc linearizari

convexe ale incluziunii diferentiale neliniare Mai precis se arată că incluziunea diferențială

neliniară este h-local controlabilă icircn jurul unei soluții z dacă o anumită incluziune liniarizată este

λ-local controlabilă icircn jurul soluției nule pentru fiecare λ δh(z(T)) icircn care δh denotă Jacobianul

generalizat Clarke al functiei Lipschitz locale h

28

Lucrarea [52014] ldquoOn a fractional integro-differential inclusionrdquo analizeaza o problema Cauchy

pentru o incluziune integro-diferențială de ordin α (1 2] care implică o hartă cu valori multimi

nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De asemenea se

demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei considerate este o

retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Icircn lucrarea [102014] ldquoOn the existence of solutions for a Fredholm-type integral inclusionrdquo se

considera o incluziune integrala de tipul Fredholm si se obtin mai multe rezultate de existenta

prin utilizarea unor teoreme de punct fix adecvate

Icircn lucrarea [92014] ldquoOn controllability for Sturm-Liouville type differential inclusionsrdquo se

considera o incluziune diferentiala de ordinul doi si se obtin conditii suficiente pentru o

controlabilitate h-locala de-a lungul traiectoriei de referinta

Icircn articolul [202014] ldquoSome topological properties of the solution set of a fractional integro-

differential inclusionrdquose studiaza incluziuni fractionale integro-diferentiale de

forma unde

este o derivata fractionala de tip Caputo este o hartă ldquoset-valuedrdquo si

este un operator neliniar integral Volterra

cu o functie data Se demonstreaza conexiunea prin arce a

multimii solutiilor cind harta set-value este Lipschitz icircn a doua si a treia variabila Mai mult icircn

asemenea conditii se stabileste o proprietate topologica mai generala asupra multimii de solutii

Icircn lucrarea [182014][142015] ldquoNoncontrollability for the Colemann-Gurtin model in several

dimensionsrdquo se demonstreaza ca pentru orice nucleu neted modelul corespunzator Colemann-

Gurtin icircn mai multe dimensiuni spatiale nu poate fi controlat la 0

Articolul [12015] ldquoFilippov Lemma for A Class of Hadamard-Type Fractional Differential

Inclusionsldquo studiază o clasă de incluziuni fracţionale integro-diferenţiale cu condiţii pe frontieră

integrale şi stabileşte un rezultat de existenţă icircn cazul unei hărţi cu valori mulţimi convexe

Icircn lucrarea [22015] Continuous Selections of Solution Sets of Fractional Integro-Differential

Inclusions autorul folosind rezultatele Bressan-Colombo cu privire la existenţa unor selecţii

continue de multifunctii semicontinue inferior cu valori decompozabile demonstrează o versiune

continuă a teoremei Filippov pentru o incluziune integro-diferenţial fracţională care implică

derivată fracţională a lui Caputo Acest rezultat permite obţinerea unei selecţii continue a soluţiei

mulţime a problemei icircn cauză

Icircn articolul [32015] ldquoOn the Solutions of Some Semilinear IntegrondashDifferential Inclusionsrdquo

autorul consideră problemele Cauchy asociate incluziunilor integro-diferenţiale de ordinul icircntacirci

şi doi semiliniare icircn spaţii Banach separabile şi stabileşte cicircteva rezultate de existenţa Filippov

Scopul posterului [222015] ldquoControllability for the vibrating string equation with Neumann

boundary conditionsrdquo este studiul controlabilităţii pentru o problema mixtă Neumann pentru

coardă vibranta şi articolul [162015] ldquoControllability for the Mixed Neumann Problem for the

Vibrating String Regularity Resultsrdquo prezintă două rezultate de regularitate care sunt importante

icircn studiul controlabilităţii acestei probleme Neumann pentru coarda vibrantă

29

Icircn articolul ldquoOn the existence of solutions for a nonconvex hyperbolic differential inclusion of

third orderrdquo ([42016]) sunt stabilite cicircteva teoreme de existența de tip Filippov pentru soluțiile

la o problemă Darboux asociată cu o incluziune diferențială hiperbolică de ordinul trei

Ecuațiile diferențiale cu maximum s-au dovedit a fi instrumente puternice icircn modelarea multor

probleme fizice sisteme cu reglare automată probleme din teoria controlului care corespund

unei deviații maximale a cantitătii reglate etc

Icircn lucrarea Existence results for differential inclusions with maxima ([142016]) se studiază o

problemă la limită asociată unei incluziunei diferentiale de ordinul doi cu maximum Mai multe

rezultate ale existenței sunt obținute prin utilizarea unor teoreme adecvate de punct fix atunci

cacircnd partea dreaptă are valori convexe sau non convexe

7 Studiul unor modele matematice noi Contributii in domeniul sintezei controlului

optimal

Lucrarea [72012] ldquoAnalysis of the dynamics of a delay system modeling a longitudinal flightrdquo

se concentreaza pe studiul oscilatiilor induse de pilot (PIO) intr-un zbor longitudinal Fenomenul

PIO este rezultatul interactiunii dintre miscarea avionului si pilot PIO sunt deseori prezente icircn

conditiile finalului de zbor Utilizand teoria calitativa a ecuatiilor diferentiale cu intarziere este

considerat un model conventional cu intarziere icircn timp si este analizata stabilitatea punctului de

echilibru Se arata ca apare un ciclu limita printr-o bifurcatie Hopf

Un lucrarea [32013] ldquoNew stabilization and tracking control laws for electrohydraulic

servomechanismsrdquo sunt prezentate unele legi de control neliniare pentru un model matematic de

ordinul cinci reprezentativ pentru un servomecanism electrohidraulic (EHS) Intrinsec modelul

matematic EHS are mai multe neajunsuri caz critic pentru stabilitate ldquorelative degree defectrdquo și

comutație (ldquoswitchingrdquo) de tip neliniaritate neneteda Icircn primul racircnd sinteza controlului este

abordată icircn cadrul așa numitei forme canonice Malkin pentru un caz critic icircn teoria stabilitătii

din perspectivă celor două paradigme că problemă de reglare sau de stabilizare și că problemă

de urmărire Icircn prima parte a lucrării problemă de stabilizare este rezolvată și o lege de control

de stabilizare de tip geometric este proiectată și apoi ilustrată prin simulări numerice Icircn

continuare soluția controlului de stabilizare este extinsă că și control geometric pentru problemă

de urmărire la un EHS dar avacircnd icircn vedere dificultatea extremă a problemei soluția propusă

functionează doar că o ipoteză bine confirmată de simulări numerice Icircn acest context a fost

stabilită importantă răspunsului dinamic al servovalvei electrohidraulice definită Icircn timp

constant pentru a asigură o robustețe parametrică rezonabilă a legii de control Icircn afară de

abordarea de control geometric problemă de urmărire la un EHS a fost rezolvată prin utilizarea

sintezei ldquobackstepping ldquo de asemenea validată prin simulări numerice

Icircn lucrarea [42013] ldquoNew Results on the Problem of the Stabilization of Equilibria for Models of

Electrohydraulic Servoactuatorsrdquo sinteza de control pentru servomecanisme electrohidraulice

(EHSA) este realizată folosind elemente de teoria controlului geometric Bazata pe o teoremă de

tip Malkin pentru sisteme cu comutare de ecuații diferențiale ordinare existența feedback-ul de

stabilizare a controlului este demonstrata icircn cazul specific al EHSAs atunci cacircnd gradul relativ

30

al sistemului de control neliniar este cu o unitate mai mic decacirct ordinul a sistemului

Demonstratia are la baza transformările de coordonate care aduc sistemul la o formă canonică

Lucrarea [202013] ldquoNicholsonrsquos blowflies equation and a delay independent Aizerman

problemrdquo se ocupa de ecuația Nicholson care descrie dinamica populației interesanta deoarece

acesta este un exemplu simplu de ecuații cu icircntacircrziere icircn care icircntacircrzierea apare icircn mod natural icircn

model ca o consecință a fenomenului (aici biologic) Rezultatul principal al lucrării este

răspunsul pozitiv la conjectura asociată Aizerman independenta de icircntacircrziere

Icircn lucrarea [212013] ldquoStability and Control of Systems with Propagation Phenomenardquo se

analizeaza controlul sistemelor cu parametrii distribuiti icircn dimensiune unu Modelul matematic

este dat de probleme inițiale mixte la limita pentru ecuații hiperbolice cu derivate parțiale icircn două

dimensiuni Controlul este efectuat lafrontieră fiind descris de ecuații diferențial ordinare pentru

dinamicacomenzilor Două sunt problemele standard pentru astfel de sisteme icircn special icircn cazul

neliniar problema este bine pusă icircn sensul lui Hadamard (existenta unicitate si dependenta

continuă de date ) și stabilitatea starilor de echilibru - o proprietate orientata pe control Icircn timp

ce sinteza feedbackului de control poate fi realizata la nivel formal validarea modelului rezultat

cu buclă icircnchisă precum și stabilitate lui trebuie să fie analizate cu rigoarea matematică

necesara ceruta de teoria ecuatiilor cu derivate partiale Se arată cum abordări diferite cunoscute

din fundamentele ecuatiilor cu derivate partiale pot fi folosite pentru a obține proprietățile

necesare

Lucrarea Feedback control for the nuclear reactors ([52016]) consideră modelul standard de

reactor nuclear cu dinamica zonei active pointwise impreună cu dinamica circuitelor exterioare

ale reactorului icircn versiunea linearizata Sunt prezentate cacircteva funcții Lyapunov și teoremele de

stabilitate corespunzătoare Aceste funcții Lyapunov pot fi utilizate icircn sintetiza controlerelor de

feedback pentru alimentarea reactorului Două cazuri-funcția Lyapunov de control și controlul icircn

modul de alunecare-sunt luate icircn considerare Se arată că aceleași funcții Lyapunov utilizate icircn

sinteză pot fi utilizate pentru a obține stabilitatea icircn buclă inchisă reactor-controler

Metoda de integrare de-a lungul caracteristicilor s-a dovedit a fi destul de fructuoasă pentru

analiza calitativă a sistemelor fizice și inginerești descrise de clase mari de ecuatii cu derivate

partiale de tip hiperbolic icircn planul (timp și o dimensiune spațială) cu caracteristici reale

Icircn lucrarea On functional differential equations associated to controlled structures with

propagation [62016] este prezentată o trecere icircn revistă a acestor modele conform abordării

menționate mai sus Mentionam modelele care descriu fenomene de transport (de exemplu

reactoare cu combustibil nuclear și reactoarele tubulare ale biotehnologiei) și a fenomenelor de

propagare (de exemplu linii electrice de transmisie cum ar fi waveguides sau apa abur și

conducte de gaz) Icircn primul caz (fenomene de transport) există o singură undă inainte

(progresivă) datorită faptului că există o singură familie de caracteristici care sunt icircn creștere Icircn

al doilea caz (icircnmulțire) trebuie combinate ambele unde icircnainte (progresive) și icircnapoi

(reflectate) Icircn cazul neliniar sistemele cu legi de conservare aparțin ambelor categorii Integrarea

de-a lungul caracteristicilor permite asocierea unor sisteme de ecuații (diferențiale) funcționale

corespondența dintre soluțiile cele două obiecte matematice este injectiva (problema valorii

limită pentru ecuațiile diferențiale parțiale și ecuațiile funcționale) Icircn acest fel soluțiile clasice

continue și discontinue pot fi analizate din punct de vedere al condiţiilor de problemă corect pusă

icircn sens Hadamard existența unor mulţimi invariante și stabilitateDiferitele ecuații funcționale

31

astfel introduse sunt obiecte matematice interesante ele icircnsele cum ar fi ecuațiile neutre

diferențiale funcționale care apar icircn propagarea undelor

Lucrarea ldquoStability analysis for a delay differential equations model of a hydraulic turbine speed

governorldquo ([172016]) icircși propune să modeleze comportamentul dinamic al unui regulator de

viteză pentru o turbină hidraulică cu ajutorul unui model matematic asociat Modelul matematic

neliniar nou introdus este format dintr-un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere (DDE) și va

fi comparat cu unele deja existente care utilizează ecuații diferențiale ordinare (ODE) Un nou tip

de neliniaritate este introdus prin icircntacircrzierea icircn timp Icircntacircrzierile pot caracteriza diferite condiții

de funcționare ale regulatorului de viteză De exemplu se poate icircntacircmpla ca deplasarea suveică a

amplificatorului hidraulic să fie blocată datorită impurităților de ulei din sistemul de alimentare

cu ulei și astfel amplificatorul hidraulic are o icircntacircrziere de timp Este realizata analiza stabilităţii

echilibrelor modelului pentru sistemul de control hidraulic Simulările numerice sunt prezentate

pentru a ilustra caracteristicile noului model icircn comparație cu cel clasic

8 Alte modele biologice

Icircn lucrarea [112015] Mathematical model describing the thyroids-pituitary axis with

distributed time delays icircn hormone transportation se prezintă un model matematic care descrie

axa hipotalamus-hipofiză-tiroidă icircn boală autoimună tiroiditei (Hashimoto) Deoarece există o

separare spaţială icircntre tiroidă şi hipofiză icircn corp este nevoie de timp pentru transportul de

tiotropina şi tiroxină icircntre aceste glande Astfel icircn model icircntacircrzierile de timp distribuite sunt

considerate ca fiind atacirct nuclee slabe cacirct şi Dirac Modelul cu icircntacircrziere este analizat icircn ceea ce

priveşte comportamentul de stabilitate şi apariţia bifurcaţiilor Ultima parte conţine unele

simulări numerice pentru a ilustra eficacitatea rezultatelor şi concluziilor autorilor

Icircn prezentarea [212015] Hopf bifurcation analysis for the model of the hypothalamic-pituitary-

adrenal axis with distributed time delay autorii analizează modelul matematic al axei

hipotalamus-hipofiză-glanda suprarenală Deoarece există o separare spaţială icircntre creier unde

sunt situate hipotalamusului şi hipofiza şi rinichi unde sunt situate glandele suprarenale este

nevoie de timp pentru transportul de hormoni icircntre glande Astfel icircntacircrzierile de timp distribuite

sunt considerate icircn model ca nuclee slabe şi Dirac Modelul descris de un sistem de ecuații

diferențiale neliniar cu icircntacircrziere distribuită este analizat icircn ceea ce priveşte comportamentul la

stabilitate şi bifurcare Mai mult decacirct atacirct este simulat şi comportamentul modelului cu ecuații

diferențiale fracţionale

Icircn lucrarea ldquoStability of a systemic degeneration model in schizophrenia with memoryrdquo

([132016]) este analizat un model matematic de degenerare sistemică icircn schizofrenie icircn cazul icircn

care se introduce intacircrzierea icircn timp distribuită Se consideră ambele tipuri de nuclee slab și

Dirac Modelul descris de un sistem differential neliniar este analizat icircn ceea ce privește

comportamentul de stabilitate și bifurcațiile Ultima parte conține unele simulări numerice

pentru a ilustra calitatea rezultatelor Mai mult comportamentul modelului fracțional este

evaluat

Lucrarea ldquoThe stability analysis of a hypothalamic pituitary adrenal axis model with inclusion of

the glucocorticoid receptor and memoryrdquo ([182016]) analizează un model al axului hipotalamo-

hipofizo-suprarenalian (HPA) care include receptorul glucocorticoid icircn glanda pituitară Din

32

cauza separării spațiale dintre hipotalamus glandă pituitară și glandele suprarenalese icircntroduc

icircntacircrzieri distribuite Existența punctului de echilibru pozitiv este dovedită și este realizată o

analiză de stabilitate locală cu mai multe tipuri de nuclee de icircntacircrziere De asemenea modelul

fracțional este luată icircn considerare Ultima parte conține unele simulări numerice pentru a ilustra

eficacitatea descoperirile noastre teoretice

6 Seminarul interdisciplinar de modelare matematica și biologie moleculara icircn domeniul

leucemiilor

Icircn cadrul proiectului s-a desfăşurat un seminar ştiinţific de cercetare icircn cadrul căruia membrii

echipei de cercetare au prezentat rezultatele cercetărilor proprii şi rezultate recente din literatura

de specialitate legate de tematica proiectului urmărindu-se şi crearea unei echipe

interdisciplinare care să permită realizarea obiectivelor proiectului Seminarul interdisciplinar de

modelare matematică şi biologie moleculară icircn domeniul leucemiilor s-a desfăşurat pe toată

durata proiectului la Institutul Clinic Fundeni Departamentul de Hematologie şi Transplant

Medular si la Politehnica Bucuresti Icircn cadrul seminarului icircn perioada octombrie 2011-octombrie

2016 au fost abordate următoarele tematici (lista detaliată a prezentărilor se află icircn Anexa 2)

Aspecte biologice și medicale Celulă stemndashconcept general Celulă stem hematopoietica

Hematopoieză normală Hematopoieză leucemica Leucemia Mieloida Cronică ndash model de

studiu Diviziunea asimetrică Un model recent de hematopoieză Acțiunea sistemului

imunitar suport biologic Principiile biologice ale acțiunii sistemului imunitar Mecanismele

interacțiunii dintre sistemul imunitar și celule leucemice Mecanismele interacțiunii dintre

sistemul imunitar și celulele leucemice Influența tratamentului inclusiv asupra sistemului

imunitar

Aspecte legate de modelarea matematică Ecuații diferențiale cu icircntacircrziere și modelarea

matematică a procesului de hematopoieză Modelarea tratamentului icircn LMC Tratamentului

leucemiilor și modelarea rezistenței Legea Goldie-Coldman Farmacokineza icircn

administrarea Imatinib Un model de tratament cu control optimal Modelarea matematică a

celulelor T icircn leucemii Model cu feedback pentru interacția sistem imunitar ndash leucemii

Modele ale competiției dintre specii Un model matematic al competiției pentru spațiu

dintre celulele sănătoase și cele bolnave icircn compartimentul celulelor stem Valorile

parametrilor pentru un model care ia icircn considerare acțiunea sistemului imunitar icircn

leucemii Rolul anumitor parametri ai modelelor de dinamică celulară pentru existența unor

bifurcații și stabilitatea ciclurilor limită Algoritmi și metode numerice pentru studiul

stabilitătii echilibrelor icircn sistemele cu icircnticircrzieri multipleModele noi care integrează acțiunea

sistemului imunitar icircn leucemii competiția dintre celule sănătoase și cele bolnave (stem și

mature) și influența tratamentului Rolul anumitor parametri icircn stabilitatea echilibrelor

sistemelor dezvoltate

Datele experimentale disponibile Corelarea datelor de expresie a genei BCR-ABL cu tabloul

clinic al pacienților Rezultate ale tratamentului leucemiilor și modelarea rezistenței la

tratament Actualizarea bazei de date CML cu date clinice și determinări ale expresiei

genice a BCR-ABL cu evoluția pacienților icircn anul 2015 Procesarea datelor din bază de date

pentru estimarea parametrilor modelelor Studiul comparativ al expresiei genice icircn leucemii

33

și hematopoieză normală Evaluarea și interpretarea datelor de expresie genica și observații

Procesarea datelor din baza de date CML și interpretarea rezultatelor

6 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie d baza de

date icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei

cronice sau acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări

genomice

Baza de date pentru LMC (Leucemie Mieloidă Cronică) de la Departamentul de Hematologie şi

Transplant Medular Institutul Clinic Fundeni conţine peste 1580 de probe (măsurători ale

nivelului de expresie al BCR-ABL şi date clinice) de la pacienţi trataţi icircn perioada 2007-2015

Mai jos sunt cacircteva statistici despre evoluţia şi structura informaţiilor conţinute icircn această baza

de date

bull 828 (2013) -gt 1580 de probe

bull 141 (2013) -gt 314 pacienți monitorizați de diagnostic

bull 413 (2013) -gt 675 pacienți cu cel puțin o proba

bull 60 (2013) -gt 148 de pacienți cu cel puțIcircn trei probe

bull 39 (2013) -gt 109 pacienți cu cel puțin patru probe

bull 27 (2013) -gt 87 de pacienti cu cel puțin cinci probe

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib 218

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib (concentrație constantă) 136

bull Numărul de pacienți tratați cu același medicament și aceeași concentrație 176

bull Numarul de pacienti la care s-a schimbat medicamentul și sau de concentrare 499

Datele din această baza de date vor fi folosite pentru a calibra parametrii modelelor matematice

dezvoltate Pentru a atinge acest obiectiv am selectat 52 de pacienţi care au fost urmăriţi de la

diagnostic fără transplant şi care au icircnregistrate cel puţin patru probe Caracteristicile acestor

pacienţi sunt prezentate icircn tabelele 1 şi 2 şi icircn figurile 9 si 10

Tabela 1 Caracteristicile celor 52 pacienţi selectaţi

Parameter Value

Number of selected patiens 52

Median age (range) 45(14-71)

Median WBC x 10^9L (range) 2211(286-53900)

Median platelets x 10^9L (range) 30139(3800-

350000) Median BCR_ABLABL (range) 472(000-10000)

Median hemoglobIcircn gdL (range) 1254(720-1690)

Number of patients () with

mutations

11(2115)

Number of patients () with b2a2

transcript

21(4038)

Number of patients () with b3a2

transcript

28(5385)

Number of patients () with b2a2 amp

b3b2 transcript

2(385)

34

Tabela 2 Structura grupului de pacienţi selectaţi după Răspunsul Molecular Major la

tratament (Major Molecular Response - Ratio of BCR-ABL to ABLlt=01)

Parameter Value

MMR lt 6

(months)

MMR gt 6

and lt 12

(months)

MMRgt12

(months)

Number of

selected patients 52 16 15 16

Median age

(range) 45(14-71) 43(22-71) 44(14-66) 47(25-67)

Median WBC x

10^9L (range)

2211(286-

53900) 17(3-151) 24(3-250) 20(3-275)

Median platelets

x 10^9L (range)

30139(3800-

350000)

47872(15900-

350000)

21204(3800-

83700)

24311(4700-

173300)

Median

BCR_ABLABL

(range)

472(000-

10000) 4(0-70) 5(0-61) 4(0-100)

Median

hemoglobin gdL

(range)

1254(720-

1690) 13(10-17) 12(8-15) 12(9-15)

Median

hematocrit

(range)

3724(2190-

4790) 39(31-48) 36(26-44) 36(27-45)

Number of

patients () with

utations

11(2115) 3(577) 2(385) 6(1154)

Number of

patients () with

b2a2 transcript

21(4038) 7(1346) 6(1154) 7(1346)

Number of

patients () with

b3a2 transcript

28(5385) 8(1538) 8(1538) 9(1731)

35

Figure 9 Răspunsul Molecular Major pentru cei 52 de pacienţi selectaţi

Figura 10 Un exemplu de evoluție a numărului de leucocite și a BCR-ABL pentru un pacient cu

MMR icircnainte de 6 luni

Au fost făcute icircncercări pentru a valida modelele şi pentru estimarea parametrilor folosind datele

experimentale Rezolvarea acestei probleme este dificilă deoarece există o serie de aspecte cum

ar fi

bull Datele experimentale disponibile sunt extrem de rare (măsurătorile sunt la mai mult de 3

luni şi simulările de modele sunt la nivel de zi)

bull Nu există măsurători icircn baza de date pentru numărul de celule stem

bull Nu sunt măsurate populaţiile de celulele canceroase pentru determinarea lor indirectă se

poate folosi procentul BCR-ABLABL care este măsurat

36

Datele disponibile icircn baza de date LMC care pot fi utilizate pentru a estima parametrii modelul

nostru sunt

bull BCR-ABL ABL ()

bull Numărul total de leucocite din sacircnge

Rezultatele preliminare sunt icircncurajatoare şi ne-am propus icircn viitor aplicarea unor metode

numerice pentru potrivirea parametrilor cei mai semnificativi ai modelului cu datele observate

7 Creşterea competenţei profesionale a tinerilor cercetători

Participarea la Scoala de vara a doctorandei Sorina Ghica cu tema ldquoModeacutelisation en

dynamique des populations et Eacutevolution organizata de CMAP Eacutecole Polytechnique INRIA

Lyon Scoala de vara s-a desfasurat la Londe les Maures Franta icircn perioada 6-14 Septembre

2012 si s-a adresat tinerilor cercetatori interesati de modelarea matematica modele deterministe

si probabiliste

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la modulul Modeling and estimation for

control din cadrul International Graduate School on Control 2013 Modulul a fost organizat de

European Embedded Control Institute la Universitatea din LrsquoAquila Italia și a fost susținut de

prof Emmanuel Witrant de la Universitatea rdquoJoseph Fourierrdquo GIPSA-lab Grenoble France

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta la National Genetics Reference Laboratory-

Wessex Salsbury Anglia privind noi teste genetice si diagnosticarea leucemiilor

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la un stagiu de cercetare la Politehnica din

Torino Torino Italia icircn perioada 04-13092014

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta privind noi teste genetice si diagnosticarea

leucemiilor Imperial College London Laboratorul de Biologie Moleculara icircn perioada

25092014-04102014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un stagiu de cercetare stiintifica icircn domeniul

metodelor numerice pentru sisteme de ecuații diferențiale cu intirziere Universitatea Claude

Bernard Lyon icircn perioada 2408-24092014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un curs de specializare icircn ecuații diferențiale cu

intirziere - Graduate Course in Delay Differential Equations Unversity of Vaxjo Vaxjo Suedia

icircn perioada 05-12102014

Alexandru Negrescu şi-a susţinut teza de doctorat Controllability study for heat memory type

equations icircn septembrie 2015

Doctoranda Irina Badralexi a participat la seminarul Dynamics of Multi-Level Systems ţinut la

Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems Dresda Germania icircn perioada

31052015-18062015 şi la colocviul THE FIRST ROMANIAN - TURKISH MATHEMATICS

COLLOQUIUM ţinut la Universitatea Ovidius Constanţa icircn perioada 14-18102015

Irina Badralexi şi-a susţinut teza de doctorat OSCILLATORY SOLUTIONS FOR DELAY

DIFFERENTIAL EQUATIONS WITH APPLICATIONS IcircN BIOLOGY (SOLUŢII

37

OSCILATORII PENTRU ECUAŢII DIFERENŢIALE CU IcircNTAcircRZIERE CU APLICAŢII IcircN

BIOLOGIE) icircn 15 septembrie 2016

Tinerii cercetători doctoranzi au participat la o serie de conferințe științifice sustinuți financiar

din fondurile proiectului după cum urmează

Sorina Ghica SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

Irina Badralexi CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi RomaniaXIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques

Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi Romania EMERGING TRENDS IN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

AlexandruNegrescu CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest RomaniaThe Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi Romania

Ana-Maria BordeiMathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA

2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

24

tip coardă icircn cazul mecanic sau linie de transmisie electrică pentru sistemele electrice) niște

ecuații diferențiale funcționale pot fi asociate prin integrarea de-a lungul caracteristicile Icircn

consecintă sincronizarea celor două oscilatoare locale poate fi analizată ca o problemă cu

oscilații forțate pentru ecuații diferențiale funcționale Icircn această lucrare două LC oscilatoare

neliniare locale sunt considerate că fiind conectate la o linie de transmisie fără pierderi LC de

lungime infinită Acesta este un analog electric al cazului de tip Huygens icircn care două pendule

neliniare sunt cuplate la o coardă vibrantă

Lucrarea bdquoSynchronization with Propagation - the Functional Differential Equationsrdquo ([82016])

prezinta structura reprezentată de unul sau mai multe oscilatoare cuplate la un mediu de

transmisie uni-dimensional (de exemplu un coardă vibrantă icircn cazul mecanic sau o linie de

transport fără pierderi icircn cazul electric) un subiect atractiv pentru cercetarea icircn domeniul

structurilor complexe și sau cu comportament complex Acest lucru se datorează faptului că o

astfel de structură reprezintă o anumită generalizare a diferitelor moduri de interconectare cu

parametri concentraţi pentru oscilatoare Pe de altă parte propagarea fără pierderi de-a lungul

liniilor de transmisie fără distorsiuni a generat mai multe cercetări icircn domeniul electric termic

hidro si ingineria controlului ceea ce duce la asocierea unor ecuații diferențiale funcționale la

problemele de bază cu condiţii initiale şi la limită Cercetarea de față se realizează la intersecția

dintre direcțiile menționate mai sus Se asociaza la modelele de pornire niste ecuații diferențiale

functionale - icircn cele mai multe cazuri de tip neutru - și se face uz de teoreme generale pentru

existență și stabilitate a oscilatiilor fortate pentru ecuații diferențiale functionale Dificultăţile

introduse de problemele analizate pentru teoria generală sunt importante ca si implicarea

rezultatelor pentru diverse aplicații

5 Estimarea parametrilor modelelor matematice cu specificitate pentru pacienti

individuali utilizand date genomice publice Analiza datelor genomice publice si

determinarea principalelor subclase ale bolii Corelarea raspunsului la tratament cu

determinari genomice

Articolul [102012] ldquoMultirelational consensus clustering with nonnegative decompositionsrdquo

dezvolta un algoritm de clustering multirelational cu consens bazat pe descompuneri non-

negative care sunt cunoscute ca produc grupari mai rare si mai usor interpretabile decat alti

algoritmi Se aplica acest algoritm pentru analiza simultana a celor mai mari seturi de date de

expresie genica pentru leucemie si respectiv hematopoieza normala pentru a dezvolta o

caracterizare genomica mai cuprinzatoare a eterogenitatii leucemiilor icircn raport cu 38 de stari

celulare ale hematopoiezei normale Icircn mod suprinzator se obtin programe de expresie genica

complexe care implica un număr ridicat de factori de transcriptie a caror analiza detaliata ar

putea ajuta icircn dezvoltarea unor tratamente personalizate

Icircn lucrarea [112012] ldquoUnsupervised analysis of leukemia and normal hematopoiesis by joint

clustering of gene expression datardquo si icircn lucrarea [152012] ldquoUnsupervised multirelational

learning in genomics Applications to the joint analysis of leukemia and normal hematopoiesisrdquo

se integreaza cele mai mari seturi de date de expresie genica pentru leucemie si respectiv

hematopoieza normala cu scopul descoperirii principalelor module genice implicate icircn

hematopoieza normala precum si icircn diferitele subtipuri de leucemie Utilizand un algoritm de

clustering simultan cu consens s-a reusit stabilirea unei relatii icircntre subtipurile principale de

25

leucemie si celulele lor de origine (intr-un mod nesupervizat) Icircn vreme ce modulele

corespunzatoare hematopoiezei normale sunt implicate si ele icircn leucemii care afecteaza tipurile

respective de celule abordarea din acest articol a determinat si o serie de module specifice

leucemiilor cu gene avand un rol cunoscut icircn leukemogeneza

Icircn lucrarea [62014][122014] ldquoExtracting Significant Sample-Specific Cancer Mutations Using

Their Protein Interactionsrdquo se prezinta o metodă de analiză comună pentru mutatii si date de

expresie genica folosindu-se informatii despre proteine care sunt extrem de interconectate la

nivel de interactiune proteina-proteina ( interactiuni pp ) Metoda este aplicata setului de date

pentru leucemie mieloidă acută (LMA) Avacircnd icircn vedere incidenta scazuta a celor mai multor

mutații icircn aproape toate tipurile de cancer precum și eterogenitatea semnificativa inter-pacient a

mutatiilor determinarea adevăratelor mutații cauzale pentru fiecare pacient icircn parte rămacircne una

dintre cele mai importante provocări pentru diagnosticarea cancerului personalizata si terapie

Sunt necesare mai multe metode automate pentru determinarea acestor mutații semnificative

pentru fiecare pacient icircn parte Icircn acest scop metoda exploatează două tipuri de informații

contextuale (1) interacțiunile pp din gene mutante precum și (2) corelatiile lor potențiale cu

clustere de expresie a genelor Utilizarea de interacțiuni pp se bazează pe constatarea noastră că

cele mai multe mutatii LMA au tendința de a afecta netrivial clicile de interactiune ale

proteinelor

Icircn comunicarea bdquoEstimation of parameters in a mathematical model of cell competiton in CMLrdquo

([122016]) cu ajutorul unor date experimentale estimăm valori realiste pentru parametrii cei mai

semnificativi care influentează evoluția bolii icircn timpul tratamentului cu imatinib ai unui model

DDE ce descrie interacțiunea dintre celulele sănătoase și leucemice icircn Leucemia Mieloida

Cronică Pentru fiecare pacient sunt disponibile numărul de leucocite și rezultatele RT-PCR

(Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction) care sunt utilizate pentru a determină

procentul BCR-ABLABL Principalele dificultăti care trebuie depăsite sunt legate de faptul că

datele experimentale disponibile sunt rare numărul de celule stem nu sunt măsurate și acuratețea

datelor este slabă Pentru a se realiză acest lucru sunt utilizați algoritmi pentru problemă celor

mai mici pătrateneliniară Comparacircnd evoluția dată de model cu datele experimentale estimările

numerice ale parametrilor care nu pot fi măsurate sunt derivate Astfel modelul matematic poate

fi validat Pentru aceste valori ale parametrilor se calculează stările de echilibru ale sistemului

Stabilitatea lor este analizată și interpretată din punct de vedere medical

Icircn articolul bdquoParameter estimation and sensitivity analysis for a mathematical model with time

delays of leukemiardquo ([192016]) se consideră un sistem de ecuații neliniare diferențiale de

icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre trei populații de celule concurente sănătoase

leucemice și celulele T anti-leucemie implicate icircn leucemia mieloida cronică (LMC) sub

tratament cu Imatinib Scopul acestei lucrări este de a stabili care dintre parametrii modelului

sunt cei mai semnificativi ca influența icircn succesul sau eșecul remisiei leucemiei sub tratament

folosind o analiză de sensitivitate a parametrilor modelului Scopul nostru este de a estima

valorile reale ale celor mai semnificativi parametri ai modelului care afectează evoluția LMC icircn

timpul tratamentului Imatinib cu ajutorul unor date experimentale Pentru acești parametri stările

de echilibru se calculează și stabilitatea lor este analizată și biologic interpretată

26

6 Obţinerea unor rezultate teoretice asupra unor ecuaţii cu derivate parţiale si a

incluziunilor diferenţiale

O direcție de cercetare teoretică din cadrul proiectului se referă la obținerea de rezultate

calitative pentru soluțiile incluziunilor diferențiale Icircn cadrul acestei tematicii se disting mai

multe componente

1 Rezultate de existența a soluțiilor monotone pentru o incluziune diferențială de ordinul al

doilea cu memorie avacircnd o perturbație de tip Caratheodory icircn cazul icircn care multifunctia

care definește incluziunea diferențială este superior semicontinua cu valori compacte și

conținută icircn subdiferentiala Frechet a unei funcții V -convexe de ordinul al doilea

2 Rezultate de existența de tip Filippov pentru diverse probleme la limită și probleme

Cauchy definite de diferite clase de incluziuni diferențiale fractionale fractionale

semiliniare Aceste rezultate au fost obținute pe de o parte folosind tehnici de punct fix

iar pe de altă parte utilizacircnd tehnică originală a lui Filippov

3 Condiții suficiențe de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

pentru o incluziune diferențială fracțională respectiv pentru o incluziune neliniară

4 Proprietăți topologice ale mulțimii soluțiilor pentru diverse clase de incluziuni

diferențiale Rezultatele obținute privesc icircn special conexiunea prin arce a mulțimii

soluțiilor și faptul că mulțimea selecțiilor corespunzătoare unei soluții formează o

mulțime retracta a spațiului funcțiilor integrabile

Toate rezultatele obținute au extins sau au ameliorat rezultate existente icircn literatură de

specialitate

Icircn lucrarea [12011] ldquoA note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusionrdquo s-a demonstrat existenta solutiilor monotone pentru o incluziune

diferentiala de ordinul al doilea cu memorie avand o perturbatie de tip Caratheodory icircn cazul icircn

care multifunctia care defineste incluziunea diferentiala este superior semicontinua cu valori

compacte si continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii V -convexe de ordinul al doilea

Acest rezultat este motivat de o lucrare recenta AG Ibrahim and FAladsani Monotone

solutions for nonconvex functional differential inclusion of second order with Caratheodory

perturbation Le Matematiche 65 2010 127-150 icircn care un rezultat similar este obtinut icircn cazul

icircn care functia V este presupusa convexa Rezultatul lui A Cernea relaxeaza ipoteza de

convexitate a functiei V care apare icircn lucrarea mai sus mentionata icircn sensul ca multifunctia este

presupusa a fi continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii -convexe de ordinul al doilea

Cum multimea functiilor convexe este continuta strict icircn multimea functiilor -convexe de

ordinul al doilea rezultatul generalizeaza rezultatul citat anterior

Articolul [32012] ldquoOn the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusionsrdquo stabileste cateva teoreme de existenta de tip Filippov pentru solutiile

incluziunilor diferentiale semiliniare fractionale ce implica derivata fractional a lui Caputo icircn

spatii Banach

Icircn lucrarea [82012] ldquoA note on the existence of solutions for some boundary value problems of

fractional differential inclusionsrdquo se studiaza existenta solutiilor incluziunilor diferentiale

27

fractionale de ordin q cu 1 lt q le 2 cu familii de conditii la frontiera inchise sau mixte Se

stabilesc rezultatele de existenta de tip Filippov icircn cazul hartilor ldquoset-valuedrdquo nonconvexe

Lucrarea [92012] ldquoOn controllability for fractional differential Inclusionrdquo analizeaza o

incluziune diferentiala fractionala icircn care e folosita derivata fractionala a lui Caputo Se obtine

astfel o conditie suficienta pentru controlabilitatea h-locala de-a lungul unei traiectorii de

referinta Pentru a ajunge la acest rezultat se utilizeaza liniarizari convexe ale incluziunii

diferentiale fractionale

Lucrarea [52013] ldquoOn the solution set of a fractional differential inclusionrdquo analizeaza o

problema Cauchy pentru o incluziune diferențială fracțională de ordin α (1 2] care implică o

hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De

asemenea se demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei

considerate este considerat o multime retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Lucrarea [62013] ldquoSome Remarks on a Multi Point Boundary Value Problem for a Fractional

Order Differential Inclusionrdquo se studiaza o problema la limita cu mai multe valori pentru o

incluziune fracțională diferențială care implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Se stabileste o

conditie de existență de tip Filippov și se demonstreaza conectivitatea arcelor pentru multimea

soluțiilor problemei luate icircn considerare

Icircn lucrarea [72013] ldquoFilippov lemma for a certain differential inclusion of fourth orderrdquo se

consideră o problemă la limită pentru o incluziune diferentiala nonconvexa de ordinul patru și

se stabilesc cateva rezultate de existentă de tip Filippov pentru această problemă

Icircn lucrarea [82014] ldquoA topological property of solution sets of semilinear differential

inclusionsrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferențială semiliniară care

implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă și se demonstreaza că multimea selecțiilor

corespunzătoare soluțiilor problemei considerate este o multime retracta a spațiul funcțiilor

integrabile pe un interval nelimitat Un rezultat similar este prevăzut pentru o clasă de incluziuni

diferențiale de ordinul al doilea

Icircn lucrarea [172013] ldquoOn the solutions for a class of nonlinear differential inclusionsrdquo se

consideră o incluziune diferențială neliniară și se demonstrează că multimea accesibilă unei

anumite incluziuni variațtionale este un con derivat icircn sensul Hestenes fata de mulțimea

accesibilă corespunzatoare incluziunii diferențiale inițiale Acest rezultat permite să se obțină o

condiție sufficientă de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

Icircn lucrarea [182013][112014] ldquoOn the existence of solutions for a nonlinear differential

inclusionrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferentială neliniară icircn spații

Banach separabile și nonseparabile care satisfac condiții de tip Filippov și se obțin mai multe

rezultate de existență

Icircn lucrarea [192013] ldquoOn controllability for a nonlinear differential inclusionrdquo se consideră o

includere diferențială neliniară și se obțin condiții suffciente pentru o controlabilitate h-locală

de-a lungul unei traiectorii de referință Pentru a obține acest rezultat se folosesc linearizari

convexe ale incluziunii diferentiale neliniare Mai precis se arată că incluziunea diferențială

neliniară este h-local controlabilă icircn jurul unei soluții z dacă o anumită incluziune liniarizată este

λ-local controlabilă icircn jurul soluției nule pentru fiecare λ δh(z(T)) icircn care δh denotă Jacobianul

generalizat Clarke al functiei Lipschitz locale h

28

Lucrarea [52014] ldquoOn a fractional integro-differential inclusionrdquo analizeaza o problema Cauchy

pentru o incluziune integro-diferențială de ordin α (1 2] care implică o hartă cu valori multimi

nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De asemenea se

demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei considerate este o

retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Icircn lucrarea [102014] ldquoOn the existence of solutions for a Fredholm-type integral inclusionrdquo se

considera o incluziune integrala de tipul Fredholm si se obtin mai multe rezultate de existenta

prin utilizarea unor teoreme de punct fix adecvate

Icircn lucrarea [92014] ldquoOn controllability for Sturm-Liouville type differential inclusionsrdquo se

considera o incluziune diferentiala de ordinul doi si se obtin conditii suficiente pentru o

controlabilitate h-locala de-a lungul traiectoriei de referinta

Icircn articolul [202014] ldquoSome topological properties of the solution set of a fractional integro-

differential inclusionrdquose studiaza incluziuni fractionale integro-diferentiale de

forma unde

este o derivata fractionala de tip Caputo este o hartă ldquoset-valuedrdquo si

este un operator neliniar integral Volterra

cu o functie data Se demonstreaza conexiunea prin arce a

multimii solutiilor cind harta set-value este Lipschitz icircn a doua si a treia variabila Mai mult icircn

asemenea conditii se stabileste o proprietate topologica mai generala asupra multimii de solutii

Icircn lucrarea [182014][142015] ldquoNoncontrollability for the Colemann-Gurtin model in several

dimensionsrdquo se demonstreaza ca pentru orice nucleu neted modelul corespunzator Colemann-

Gurtin icircn mai multe dimensiuni spatiale nu poate fi controlat la 0

Articolul [12015] ldquoFilippov Lemma for A Class of Hadamard-Type Fractional Differential

Inclusionsldquo studiază o clasă de incluziuni fracţionale integro-diferenţiale cu condiţii pe frontieră

integrale şi stabileşte un rezultat de existenţă icircn cazul unei hărţi cu valori mulţimi convexe

Icircn lucrarea [22015] Continuous Selections of Solution Sets of Fractional Integro-Differential

Inclusions autorul folosind rezultatele Bressan-Colombo cu privire la existenţa unor selecţii

continue de multifunctii semicontinue inferior cu valori decompozabile demonstrează o versiune

continuă a teoremei Filippov pentru o incluziune integro-diferenţial fracţională care implică

derivată fracţională a lui Caputo Acest rezultat permite obţinerea unei selecţii continue a soluţiei

mulţime a problemei icircn cauză

Icircn articolul [32015] ldquoOn the Solutions of Some Semilinear IntegrondashDifferential Inclusionsrdquo

autorul consideră problemele Cauchy asociate incluziunilor integro-diferenţiale de ordinul icircntacirci

şi doi semiliniare icircn spaţii Banach separabile şi stabileşte cicircteva rezultate de existenţa Filippov

Scopul posterului [222015] ldquoControllability for the vibrating string equation with Neumann

boundary conditionsrdquo este studiul controlabilităţii pentru o problema mixtă Neumann pentru

coardă vibranta şi articolul [162015] ldquoControllability for the Mixed Neumann Problem for the

Vibrating String Regularity Resultsrdquo prezintă două rezultate de regularitate care sunt importante

icircn studiul controlabilităţii acestei probleme Neumann pentru coarda vibrantă

29

Icircn articolul ldquoOn the existence of solutions for a nonconvex hyperbolic differential inclusion of

third orderrdquo ([42016]) sunt stabilite cicircteva teoreme de existența de tip Filippov pentru soluțiile

la o problemă Darboux asociată cu o incluziune diferențială hiperbolică de ordinul trei

Ecuațiile diferențiale cu maximum s-au dovedit a fi instrumente puternice icircn modelarea multor

probleme fizice sisteme cu reglare automată probleme din teoria controlului care corespund

unei deviații maximale a cantitătii reglate etc

Icircn lucrarea Existence results for differential inclusions with maxima ([142016]) se studiază o

problemă la limită asociată unei incluziunei diferentiale de ordinul doi cu maximum Mai multe

rezultate ale existenței sunt obținute prin utilizarea unor teoreme adecvate de punct fix atunci

cacircnd partea dreaptă are valori convexe sau non convexe

7 Studiul unor modele matematice noi Contributii in domeniul sintezei controlului

optimal

Lucrarea [72012] ldquoAnalysis of the dynamics of a delay system modeling a longitudinal flightrdquo

se concentreaza pe studiul oscilatiilor induse de pilot (PIO) intr-un zbor longitudinal Fenomenul

PIO este rezultatul interactiunii dintre miscarea avionului si pilot PIO sunt deseori prezente icircn

conditiile finalului de zbor Utilizand teoria calitativa a ecuatiilor diferentiale cu intarziere este

considerat un model conventional cu intarziere icircn timp si este analizata stabilitatea punctului de

echilibru Se arata ca apare un ciclu limita printr-o bifurcatie Hopf

Un lucrarea [32013] ldquoNew stabilization and tracking control laws for electrohydraulic

servomechanismsrdquo sunt prezentate unele legi de control neliniare pentru un model matematic de

ordinul cinci reprezentativ pentru un servomecanism electrohidraulic (EHS) Intrinsec modelul

matematic EHS are mai multe neajunsuri caz critic pentru stabilitate ldquorelative degree defectrdquo și

comutație (ldquoswitchingrdquo) de tip neliniaritate neneteda Icircn primul racircnd sinteza controlului este

abordată icircn cadrul așa numitei forme canonice Malkin pentru un caz critic icircn teoria stabilitătii

din perspectivă celor două paradigme că problemă de reglare sau de stabilizare și că problemă

de urmărire Icircn prima parte a lucrării problemă de stabilizare este rezolvată și o lege de control

de stabilizare de tip geometric este proiectată și apoi ilustrată prin simulări numerice Icircn

continuare soluția controlului de stabilizare este extinsă că și control geometric pentru problemă

de urmărire la un EHS dar avacircnd icircn vedere dificultatea extremă a problemei soluția propusă

functionează doar că o ipoteză bine confirmată de simulări numerice Icircn acest context a fost

stabilită importantă răspunsului dinamic al servovalvei electrohidraulice definită Icircn timp

constant pentru a asigură o robustețe parametrică rezonabilă a legii de control Icircn afară de

abordarea de control geometric problemă de urmărire la un EHS a fost rezolvată prin utilizarea

sintezei ldquobackstepping ldquo de asemenea validată prin simulări numerice

Icircn lucrarea [42013] ldquoNew Results on the Problem of the Stabilization of Equilibria for Models of

Electrohydraulic Servoactuatorsrdquo sinteza de control pentru servomecanisme electrohidraulice

(EHSA) este realizată folosind elemente de teoria controlului geometric Bazata pe o teoremă de

tip Malkin pentru sisteme cu comutare de ecuații diferențiale ordinare existența feedback-ul de

stabilizare a controlului este demonstrata icircn cazul specific al EHSAs atunci cacircnd gradul relativ

30

al sistemului de control neliniar este cu o unitate mai mic decacirct ordinul a sistemului

Demonstratia are la baza transformările de coordonate care aduc sistemul la o formă canonică

Lucrarea [202013] ldquoNicholsonrsquos blowflies equation and a delay independent Aizerman

problemrdquo se ocupa de ecuația Nicholson care descrie dinamica populației interesanta deoarece

acesta este un exemplu simplu de ecuații cu icircntacircrziere icircn care icircntacircrzierea apare icircn mod natural icircn

model ca o consecință a fenomenului (aici biologic) Rezultatul principal al lucrării este

răspunsul pozitiv la conjectura asociată Aizerman independenta de icircntacircrziere

Icircn lucrarea [212013] ldquoStability and Control of Systems with Propagation Phenomenardquo se

analizeaza controlul sistemelor cu parametrii distribuiti icircn dimensiune unu Modelul matematic

este dat de probleme inițiale mixte la limita pentru ecuații hiperbolice cu derivate parțiale icircn două

dimensiuni Controlul este efectuat lafrontieră fiind descris de ecuații diferențial ordinare pentru

dinamicacomenzilor Două sunt problemele standard pentru astfel de sisteme icircn special icircn cazul

neliniar problema este bine pusă icircn sensul lui Hadamard (existenta unicitate si dependenta

continuă de date ) și stabilitatea starilor de echilibru - o proprietate orientata pe control Icircn timp

ce sinteza feedbackului de control poate fi realizata la nivel formal validarea modelului rezultat

cu buclă icircnchisă precum și stabilitate lui trebuie să fie analizate cu rigoarea matematică

necesara ceruta de teoria ecuatiilor cu derivate partiale Se arată cum abordări diferite cunoscute

din fundamentele ecuatiilor cu derivate partiale pot fi folosite pentru a obține proprietățile

necesare

Lucrarea Feedback control for the nuclear reactors ([52016]) consideră modelul standard de

reactor nuclear cu dinamica zonei active pointwise impreună cu dinamica circuitelor exterioare

ale reactorului icircn versiunea linearizata Sunt prezentate cacircteva funcții Lyapunov și teoremele de

stabilitate corespunzătoare Aceste funcții Lyapunov pot fi utilizate icircn sintetiza controlerelor de

feedback pentru alimentarea reactorului Două cazuri-funcția Lyapunov de control și controlul icircn

modul de alunecare-sunt luate icircn considerare Se arată că aceleași funcții Lyapunov utilizate icircn

sinteză pot fi utilizate pentru a obține stabilitatea icircn buclă inchisă reactor-controler

Metoda de integrare de-a lungul caracteristicilor s-a dovedit a fi destul de fructuoasă pentru

analiza calitativă a sistemelor fizice și inginerești descrise de clase mari de ecuatii cu derivate

partiale de tip hiperbolic icircn planul (timp și o dimensiune spațială) cu caracteristici reale

Icircn lucrarea On functional differential equations associated to controlled structures with

propagation [62016] este prezentată o trecere icircn revistă a acestor modele conform abordării

menționate mai sus Mentionam modelele care descriu fenomene de transport (de exemplu

reactoare cu combustibil nuclear și reactoarele tubulare ale biotehnologiei) și a fenomenelor de

propagare (de exemplu linii electrice de transmisie cum ar fi waveguides sau apa abur și

conducte de gaz) Icircn primul caz (fenomene de transport) există o singură undă inainte

(progresivă) datorită faptului că există o singură familie de caracteristici care sunt icircn creștere Icircn

al doilea caz (icircnmulțire) trebuie combinate ambele unde icircnainte (progresive) și icircnapoi

(reflectate) Icircn cazul neliniar sistemele cu legi de conservare aparțin ambelor categorii Integrarea

de-a lungul caracteristicilor permite asocierea unor sisteme de ecuații (diferențiale) funcționale

corespondența dintre soluțiile cele două obiecte matematice este injectiva (problema valorii

limită pentru ecuațiile diferențiale parțiale și ecuațiile funcționale) Icircn acest fel soluțiile clasice

continue și discontinue pot fi analizate din punct de vedere al condiţiilor de problemă corect pusă

icircn sens Hadamard existența unor mulţimi invariante și stabilitateDiferitele ecuații funcționale

31

astfel introduse sunt obiecte matematice interesante ele icircnsele cum ar fi ecuațiile neutre

diferențiale funcționale care apar icircn propagarea undelor

Lucrarea ldquoStability analysis for a delay differential equations model of a hydraulic turbine speed

governorldquo ([172016]) icircși propune să modeleze comportamentul dinamic al unui regulator de

viteză pentru o turbină hidraulică cu ajutorul unui model matematic asociat Modelul matematic

neliniar nou introdus este format dintr-un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere (DDE) și va

fi comparat cu unele deja existente care utilizează ecuații diferențiale ordinare (ODE) Un nou tip

de neliniaritate este introdus prin icircntacircrzierea icircn timp Icircntacircrzierile pot caracteriza diferite condiții

de funcționare ale regulatorului de viteză De exemplu se poate icircntacircmpla ca deplasarea suveică a

amplificatorului hidraulic să fie blocată datorită impurităților de ulei din sistemul de alimentare

cu ulei și astfel amplificatorul hidraulic are o icircntacircrziere de timp Este realizata analiza stabilităţii

echilibrelor modelului pentru sistemul de control hidraulic Simulările numerice sunt prezentate

pentru a ilustra caracteristicile noului model icircn comparație cu cel clasic

8 Alte modele biologice

Icircn lucrarea [112015] Mathematical model describing the thyroids-pituitary axis with

distributed time delays icircn hormone transportation se prezintă un model matematic care descrie

axa hipotalamus-hipofiză-tiroidă icircn boală autoimună tiroiditei (Hashimoto) Deoarece există o

separare spaţială icircntre tiroidă şi hipofiză icircn corp este nevoie de timp pentru transportul de

tiotropina şi tiroxină icircntre aceste glande Astfel icircn model icircntacircrzierile de timp distribuite sunt

considerate ca fiind atacirct nuclee slabe cacirct şi Dirac Modelul cu icircntacircrziere este analizat icircn ceea ce

priveşte comportamentul de stabilitate şi apariţia bifurcaţiilor Ultima parte conţine unele

simulări numerice pentru a ilustra eficacitatea rezultatelor şi concluziilor autorilor

Icircn prezentarea [212015] Hopf bifurcation analysis for the model of the hypothalamic-pituitary-

adrenal axis with distributed time delay autorii analizează modelul matematic al axei

hipotalamus-hipofiză-glanda suprarenală Deoarece există o separare spaţială icircntre creier unde

sunt situate hipotalamusului şi hipofiza şi rinichi unde sunt situate glandele suprarenale este

nevoie de timp pentru transportul de hormoni icircntre glande Astfel icircntacircrzierile de timp distribuite

sunt considerate icircn model ca nuclee slabe şi Dirac Modelul descris de un sistem de ecuații

diferențiale neliniar cu icircntacircrziere distribuită este analizat icircn ceea ce priveşte comportamentul la

stabilitate şi bifurcare Mai mult decacirct atacirct este simulat şi comportamentul modelului cu ecuații

diferențiale fracţionale

Icircn lucrarea ldquoStability of a systemic degeneration model in schizophrenia with memoryrdquo

([132016]) este analizat un model matematic de degenerare sistemică icircn schizofrenie icircn cazul icircn

care se introduce intacircrzierea icircn timp distribuită Se consideră ambele tipuri de nuclee slab și

Dirac Modelul descris de un sistem differential neliniar este analizat icircn ceea ce privește

comportamentul de stabilitate și bifurcațiile Ultima parte conține unele simulări numerice

pentru a ilustra calitatea rezultatelor Mai mult comportamentul modelului fracțional este

evaluat

Lucrarea ldquoThe stability analysis of a hypothalamic pituitary adrenal axis model with inclusion of

the glucocorticoid receptor and memoryrdquo ([182016]) analizează un model al axului hipotalamo-

hipofizo-suprarenalian (HPA) care include receptorul glucocorticoid icircn glanda pituitară Din

32

cauza separării spațiale dintre hipotalamus glandă pituitară și glandele suprarenalese icircntroduc

icircntacircrzieri distribuite Existența punctului de echilibru pozitiv este dovedită și este realizată o

analiză de stabilitate locală cu mai multe tipuri de nuclee de icircntacircrziere De asemenea modelul

fracțional este luată icircn considerare Ultima parte conține unele simulări numerice pentru a ilustra

eficacitatea descoperirile noastre teoretice

6 Seminarul interdisciplinar de modelare matematica și biologie moleculara icircn domeniul

leucemiilor

Icircn cadrul proiectului s-a desfăşurat un seminar ştiinţific de cercetare icircn cadrul căruia membrii

echipei de cercetare au prezentat rezultatele cercetărilor proprii şi rezultate recente din literatura

de specialitate legate de tematica proiectului urmărindu-se şi crearea unei echipe

interdisciplinare care să permită realizarea obiectivelor proiectului Seminarul interdisciplinar de

modelare matematică şi biologie moleculară icircn domeniul leucemiilor s-a desfăşurat pe toată

durata proiectului la Institutul Clinic Fundeni Departamentul de Hematologie şi Transplant

Medular si la Politehnica Bucuresti Icircn cadrul seminarului icircn perioada octombrie 2011-octombrie

2016 au fost abordate următoarele tematici (lista detaliată a prezentărilor se află icircn Anexa 2)

Aspecte biologice și medicale Celulă stemndashconcept general Celulă stem hematopoietica

Hematopoieză normală Hematopoieză leucemica Leucemia Mieloida Cronică ndash model de

studiu Diviziunea asimetrică Un model recent de hematopoieză Acțiunea sistemului

imunitar suport biologic Principiile biologice ale acțiunii sistemului imunitar Mecanismele

interacțiunii dintre sistemul imunitar și celule leucemice Mecanismele interacțiunii dintre

sistemul imunitar și celulele leucemice Influența tratamentului inclusiv asupra sistemului

imunitar

Aspecte legate de modelarea matematică Ecuații diferențiale cu icircntacircrziere și modelarea

matematică a procesului de hematopoieză Modelarea tratamentului icircn LMC Tratamentului

leucemiilor și modelarea rezistenței Legea Goldie-Coldman Farmacokineza icircn

administrarea Imatinib Un model de tratament cu control optimal Modelarea matematică a

celulelor T icircn leucemii Model cu feedback pentru interacția sistem imunitar ndash leucemii

Modele ale competiției dintre specii Un model matematic al competiției pentru spațiu

dintre celulele sănătoase și cele bolnave icircn compartimentul celulelor stem Valorile

parametrilor pentru un model care ia icircn considerare acțiunea sistemului imunitar icircn

leucemii Rolul anumitor parametri ai modelelor de dinamică celulară pentru existența unor

bifurcații și stabilitatea ciclurilor limită Algoritmi și metode numerice pentru studiul

stabilitătii echilibrelor icircn sistemele cu icircnticircrzieri multipleModele noi care integrează acțiunea

sistemului imunitar icircn leucemii competiția dintre celule sănătoase și cele bolnave (stem și

mature) și influența tratamentului Rolul anumitor parametri icircn stabilitatea echilibrelor

sistemelor dezvoltate

Datele experimentale disponibile Corelarea datelor de expresie a genei BCR-ABL cu tabloul

clinic al pacienților Rezultate ale tratamentului leucemiilor și modelarea rezistenței la

tratament Actualizarea bazei de date CML cu date clinice și determinări ale expresiei

genice a BCR-ABL cu evoluția pacienților icircn anul 2015 Procesarea datelor din bază de date

pentru estimarea parametrilor modelelor Studiul comparativ al expresiei genice icircn leucemii

33

și hematopoieză normală Evaluarea și interpretarea datelor de expresie genica și observații

Procesarea datelor din baza de date CML și interpretarea rezultatelor

6 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie d baza de

date icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei

cronice sau acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări

genomice

Baza de date pentru LMC (Leucemie Mieloidă Cronică) de la Departamentul de Hematologie şi

Transplant Medular Institutul Clinic Fundeni conţine peste 1580 de probe (măsurători ale

nivelului de expresie al BCR-ABL şi date clinice) de la pacienţi trataţi icircn perioada 2007-2015

Mai jos sunt cacircteva statistici despre evoluţia şi structura informaţiilor conţinute icircn această baza

de date

bull 828 (2013) -gt 1580 de probe

bull 141 (2013) -gt 314 pacienți monitorizați de diagnostic

bull 413 (2013) -gt 675 pacienți cu cel puțin o proba

bull 60 (2013) -gt 148 de pacienți cu cel puțIcircn trei probe

bull 39 (2013) -gt 109 pacienți cu cel puțin patru probe

bull 27 (2013) -gt 87 de pacienti cu cel puțin cinci probe

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib 218

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib (concentrație constantă) 136

bull Numărul de pacienți tratați cu același medicament și aceeași concentrație 176

bull Numarul de pacienti la care s-a schimbat medicamentul și sau de concentrare 499

Datele din această baza de date vor fi folosite pentru a calibra parametrii modelelor matematice

dezvoltate Pentru a atinge acest obiectiv am selectat 52 de pacienţi care au fost urmăriţi de la

diagnostic fără transplant şi care au icircnregistrate cel puţin patru probe Caracteristicile acestor

pacienţi sunt prezentate icircn tabelele 1 şi 2 şi icircn figurile 9 si 10

Tabela 1 Caracteristicile celor 52 pacienţi selectaţi

Parameter Value

Number of selected patiens 52

Median age (range) 45(14-71)

Median WBC x 10^9L (range) 2211(286-53900)

Median platelets x 10^9L (range) 30139(3800-

350000) Median BCR_ABLABL (range) 472(000-10000)

Median hemoglobIcircn gdL (range) 1254(720-1690)

Number of patients () with

mutations

11(2115)

Number of patients () with b2a2

transcript

21(4038)

Number of patients () with b3a2

transcript

28(5385)

Number of patients () with b2a2 amp

b3b2 transcript

2(385)

34

Tabela 2 Structura grupului de pacienţi selectaţi după Răspunsul Molecular Major la

tratament (Major Molecular Response - Ratio of BCR-ABL to ABLlt=01)

Parameter Value

MMR lt 6

(months)

MMR gt 6

and lt 12

(months)

MMRgt12

(months)

Number of

selected patients 52 16 15 16

Median age

(range) 45(14-71) 43(22-71) 44(14-66) 47(25-67)

Median WBC x

10^9L (range)

2211(286-

53900) 17(3-151) 24(3-250) 20(3-275)

Median platelets

x 10^9L (range)

30139(3800-

350000)

47872(15900-

350000)

21204(3800-

83700)

24311(4700-

173300)

Median

BCR_ABLABL

(range)

472(000-

10000) 4(0-70) 5(0-61) 4(0-100)

Median

hemoglobin gdL

(range)

1254(720-

1690) 13(10-17) 12(8-15) 12(9-15)

Median

hematocrit

(range)

3724(2190-

4790) 39(31-48) 36(26-44) 36(27-45)

Number of

patients () with

utations

11(2115) 3(577) 2(385) 6(1154)

Number of

patients () with

b2a2 transcript

21(4038) 7(1346) 6(1154) 7(1346)

Number of

patients () with

b3a2 transcript

28(5385) 8(1538) 8(1538) 9(1731)

35

Figure 9 Răspunsul Molecular Major pentru cei 52 de pacienţi selectaţi

Figura 10 Un exemplu de evoluție a numărului de leucocite și a BCR-ABL pentru un pacient cu

MMR icircnainte de 6 luni

Au fost făcute icircncercări pentru a valida modelele şi pentru estimarea parametrilor folosind datele

experimentale Rezolvarea acestei probleme este dificilă deoarece există o serie de aspecte cum

ar fi

bull Datele experimentale disponibile sunt extrem de rare (măsurătorile sunt la mai mult de 3

luni şi simulările de modele sunt la nivel de zi)

bull Nu există măsurători icircn baza de date pentru numărul de celule stem

bull Nu sunt măsurate populaţiile de celulele canceroase pentru determinarea lor indirectă se

poate folosi procentul BCR-ABLABL care este măsurat

36

Datele disponibile icircn baza de date LMC care pot fi utilizate pentru a estima parametrii modelul

nostru sunt

bull BCR-ABL ABL ()

bull Numărul total de leucocite din sacircnge

Rezultatele preliminare sunt icircncurajatoare şi ne-am propus icircn viitor aplicarea unor metode

numerice pentru potrivirea parametrilor cei mai semnificativi ai modelului cu datele observate

7 Creşterea competenţei profesionale a tinerilor cercetători

Participarea la Scoala de vara a doctorandei Sorina Ghica cu tema ldquoModeacutelisation en

dynamique des populations et Eacutevolution organizata de CMAP Eacutecole Polytechnique INRIA

Lyon Scoala de vara s-a desfasurat la Londe les Maures Franta icircn perioada 6-14 Septembre

2012 si s-a adresat tinerilor cercetatori interesati de modelarea matematica modele deterministe

si probabiliste

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la modulul Modeling and estimation for

control din cadrul International Graduate School on Control 2013 Modulul a fost organizat de

European Embedded Control Institute la Universitatea din LrsquoAquila Italia și a fost susținut de

prof Emmanuel Witrant de la Universitatea rdquoJoseph Fourierrdquo GIPSA-lab Grenoble France

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta la National Genetics Reference Laboratory-

Wessex Salsbury Anglia privind noi teste genetice si diagnosticarea leucemiilor

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la un stagiu de cercetare la Politehnica din

Torino Torino Italia icircn perioada 04-13092014

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta privind noi teste genetice si diagnosticarea

leucemiilor Imperial College London Laboratorul de Biologie Moleculara icircn perioada

25092014-04102014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un stagiu de cercetare stiintifica icircn domeniul

metodelor numerice pentru sisteme de ecuații diferențiale cu intirziere Universitatea Claude

Bernard Lyon icircn perioada 2408-24092014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un curs de specializare icircn ecuații diferențiale cu

intirziere - Graduate Course in Delay Differential Equations Unversity of Vaxjo Vaxjo Suedia

icircn perioada 05-12102014

Alexandru Negrescu şi-a susţinut teza de doctorat Controllability study for heat memory type

equations icircn septembrie 2015

Doctoranda Irina Badralexi a participat la seminarul Dynamics of Multi-Level Systems ţinut la

Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems Dresda Germania icircn perioada

31052015-18062015 şi la colocviul THE FIRST ROMANIAN - TURKISH MATHEMATICS

COLLOQUIUM ţinut la Universitatea Ovidius Constanţa icircn perioada 14-18102015

Irina Badralexi şi-a susţinut teza de doctorat OSCILLATORY SOLUTIONS FOR DELAY

DIFFERENTIAL EQUATIONS WITH APPLICATIONS IcircN BIOLOGY (SOLUŢII

37

OSCILATORII PENTRU ECUAŢII DIFERENŢIALE CU IcircNTAcircRZIERE CU APLICAŢII IcircN

BIOLOGIE) icircn 15 septembrie 2016

Tinerii cercetători doctoranzi au participat la o serie de conferințe științifice sustinuți financiar

din fondurile proiectului după cum urmează

Sorina Ghica SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

Irina Badralexi CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi RomaniaXIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques

Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi Romania EMERGING TRENDS IN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

AlexandruNegrescu CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest RomaniaThe Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi Romania

Ana-Maria BordeiMathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA

2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

25

leucemie si celulele lor de origine (intr-un mod nesupervizat) Icircn vreme ce modulele

corespunzatoare hematopoiezei normale sunt implicate si ele icircn leucemii care afecteaza tipurile

respective de celule abordarea din acest articol a determinat si o serie de module specifice

leucemiilor cu gene avand un rol cunoscut icircn leukemogeneza

Icircn lucrarea [62014][122014] ldquoExtracting Significant Sample-Specific Cancer Mutations Using

Their Protein Interactionsrdquo se prezinta o metodă de analiză comună pentru mutatii si date de

expresie genica folosindu-se informatii despre proteine care sunt extrem de interconectate la

nivel de interactiune proteina-proteina ( interactiuni pp ) Metoda este aplicata setului de date

pentru leucemie mieloidă acută (LMA) Avacircnd icircn vedere incidenta scazuta a celor mai multor

mutații icircn aproape toate tipurile de cancer precum și eterogenitatea semnificativa inter-pacient a

mutatiilor determinarea adevăratelor mutații cauzale pentru fiecare pacient icircn parte rămacircne una

dintre cele mai importante provocări pentru diagnosticarea cancerului personalizata si terapie

Sunt necesare mai multe metode automate pentru determinarea acestor mutații semnificative

pentru fiecare pacient icircn parte Icircn acest scop metoda exploatează două tipuri de informații

contextuale (1) interacțiunile pp din gene mutante precum și (2) corelatiile lor potențiale cu

clustere de expresie a genelor Utilizarea de interacțiuni pp se bazează pe constatarea noastră că

cele mai multe mutatii LMA au tendința de a afecta netrivial clicile de interactiune ale

proteinelor

Icircn comunicarea bdquoEstimation of parameters in a mathematical model of cell competiton in CMLrdquo

([122016]) cu ajutorul unor date experimentale estimăm valori realiste pentru parametrii cei mai

semnificativi care influentează evoluția bolii icircn timpul tratamentului cu imatinib ai unui model

DDE ce descrie interacțiunea dintre celulele sănătoase și leucemice icircn Leucemia Mieloida

Cronică Pentru fiecare pacient sunt disponibile numărul de leucocite și rezultatele RT-PCR

(Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction) care sunt utilizate pentru a determină

procentul BCR-ABLABL Principalele dificultăti care trebuie depăsite sunt legate de faptul că

datele experimentale disponibile sunt rare numărul de celule stem nu sunt măsurate și acuratețea

datelor este slabă Pentru a se realiză acest lucru sunt utilizați algoritmi pentru problemă celor

mai mici pătrateneliniară Comparacircnd evoluția dată de model cu datele experimentale estimările

numerice ale parametrilor care nu pot fi măsurate sunt derivate Astfel modelul matematic poate

fi validat Pentru aceste valori ale parametrilor se calculează stările de echilibru ale sistemului

Stabilitatea lor este analizată și interpretată din punct de vedere medical

Icircn articolul bdquoParameter estimation and sensitivity analysis for a mathematical model with time

delays of leukemiardquo ([192016]) se consideră un sistem de ecuații neliniare diferențiale de

icircntacircrziere care descrie interacțiunea dintre trei populații de celule concurente sănătoase

leucemice și celulele T anti-leucemie implicate icircn leucemia mieloida cronică (LMC) sub

tratament cu Imatinib Scopul acestei lucrări este de a stabili care dintre parametrii modelului

sunt cei mai semnificativi ca influența icircn succesul sau eșecul remisiei leucemiei sub tratament

folosind o analiză de sensitivitate a parametrilor modelului Scopul nostru este de a estima

valorile reale ale celor mai semnificativi parametri ai modelului care afectează evoluția LMC icircn

timpul tratamentului Imatinib cu ajutorul unor date experimentale Pentru acești parametri stările

de echilibru se calculează și stabilitatea lor este analizată și biologic interpretată

26

6 Obţinerea unor rezultate teoretice asupra unor ecuaţii cu derivate parţiale si a

incluziunilor diferenţiale

O direcție de cercetare teoretică din cadrul proiectului se referă la obținerea de rezultate

calitative pentru soluțiile incluziunilor diferențiale Icircn cadrul acestei tematicii se disting mai

multe componente

1 Rezultate de existența a soluțiilor monotone pentru o incluziune diferențială de ordinul al

doilea cu memorie avacircnd o perturbație de tip Caratheodory icircn cazul icircn care multifunctia

care definește incluziunea diferențială este superior semicontinua cu valori compacte și

conținută icircn subdiferentiala Frechet a unei funcții V -convexe de ordinul al doilea

2 Rezultate de existența de tip Filippov pentru diverse probleme la limită și probleme

Cauchy definite de diferite clase de incluziuni diferențiale fractionale fractionale

semiliniare Aceste rezultate au fost obținute pe de o parte folosind tehnici de punct fix

iar pe de altă parte utilizacircnd tehnică originală a lui Filippov

3 Condiții suficiențe de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

pentru o incluziune diferențială fracțională respectiv pentru o incluziune neliniară

4 Proprietăți topologice ale mulțimii soluțiilor pentru diverse clase de incluziuni

diferențiale Rezultatele obținute privesc icircn special conexiunea prin arce a mulțimii

soluțiilor și faptul că mulțimea selecțiilor corespunzătoare unei soluții formează o

mulțime retracta a spațiului funcțiilor integrabile

Toate rezultatele obținute au extins sau au ameliorat rezultate existente icircn literatură de

specialitate

Icircn lucrarea [12011] ldquoA note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusionrdquo s-a demonstrat existenta solutiilor monotone pentru o incluziune

diferentiala de ordinul al doilea cu memorie avand o perturbatie de tip Caratheodory icircn cazul icircn

care multifunctia care defineste incluziunea diferentiala este superior semicontinua cu valori

compacte si continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii V -convexe de ordinul al doilea

Acest rezultat este motivat de o lucrare recenta AG Ibrahim and FAladsani Monotone

solutions for nonconvex functional differential inclusion of second order with Caratheodory

perturbation Le Matematiche 65 2010 127-150 icircn care un rezultat similar este obtinut icircn cazul

icircn care functia V este presupusa convexa Rezultatul lui A Cernea relaxeaza ipoteza de

convexitate a functiei V care apare icircn lucrarea mai sus mentionata icircn sensul ca multifunctia este

presupusa a fi continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii -convexe de ordinul al doilea

Cum multimea functiilor convexe este continuta strict icircn multimea functiilor -convexe de

ordinul al doilea rezultatul generalizeaza rezultatul citat anterior

Articolul [32012] ldquoOn the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusionsrdquo stabileste cateva teoreme de existenta de tip Filippov pentru solutiile

incluziunilor diferentiale semiliniare fractionale ce implica derivata fractional a lui Caputo icircn

spatii Banach

Icircn lucrarea [82012] ldquoA note on the existence of solutions for some boundary value problems of

fractional differential inclusionsrdquo se studiaza existenta solutiilor incluziunilor diferentiale

27

fractionale de ordin q cu 1 lt q le 2 cu familii de conditii la frontiera inchise sau mixte Se

stabilesc rezultatele de existenta de tip Filippov icircn cazul hartilor ldquoset-valuedrdquo nonconvexe

Lucrarea [92012] ldquoOn controllability for fractional differential Inclusionrdquo analizeaza o

incluziune diferentiala fractionala icircn care e folosita derivata fractionala a lui Caputo Se obtine

astfel o conditie suficienta pentru controlabilitatea h-locala de-a lungul unei traiectorii de

referinta Pentru a ajunge la acest rezultat se utilizeaza liniarizari convexe ale incluziunii

diferentiale fractionale

Lucrarea [52013] ldquoOn the solution set of a fractional differential inclusionrdquo analizeaza o

problema Cauchy pentru o incluziune diferențială fracțională de ordin α (1 2] care implică o

hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De

asemenea se demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei

considerate este considerat o multime retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Lucrarea [62013] ldquoSome Remarks on a Multi Point Boundary Value Problem for a Fractional

Order Differential Inclusionrdquo se studiaza o problema la limita cu mai multe valori pentru o

incluziune fracțională diferențială care implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Se stabileste o

conditie de existență de tip Filippov și se demonstreaza conectivitatea arcelor pentru multimea

soluțiilor problemei luate icircn considerare

Icircn lucrarea [72013] ldquoFilippov lemma for a certain differential inclusion of fourth orderrdquo se

consideră o problemă la limită pentru o incluziune diferentiala nonconvexa de ordinul patru și

se stabilesc cateva rezultate de existentă de tip Filippov pentru această problemă

Icircn lucrarea [82014] ldquoA topological property of solution sets of semilinear differential

inclusionsrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferențială semiliniară care

implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă și se demonstreaza că multimea selecțiilor

corespunzătoare soluțiilor problemei considerate este o multime retracta a spațiul funcțiilor

integrabile pe un interval nelimitat Un rezultat similar este prevăzut pentru o clasă de incluziuni

diferențiale de ordinul al doilea

Icircn lucrarea [172013] ldquoOn the solutions for a class of nonlinear differential inclusionsrdquo se

consideră o incluziune diferențială neliniară și se demonstrează că multimea accesibilă unei

anumite incluziuni variațtionale este un con derivat icircn sensul Hestenes fata de mulțimea

accesibilă corespunzatoare incluziunii diferențiale inițiale Acest rezultat permite să se obțină o

condiție sufficientă de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

Icircn lucrarea [182013][112014] ldquoOn the existence of solutions for a nonlinear differential

inclusionrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferentială neliniară icircn spații

Banach separabile și nonseparabile care satisfac condiții de tip Filippov și se obțin mai multe

rezultate de existență

Icircn lucrarea [192013] ldquoOn controllability for a nonlinear differential inclusionrdquo se consideră o

includere diferențială neliniară și se obțin condiții suffciente pentru o controlabilitate h-locală

de-a lungul unei traiectorii de referință Pentru a obține acest rezultat se folosesc linearizari

convexe ale incluziunii diferentiale neliniare Mai precis se arată că incluziunea diferențială

neliniară este h-local controlabilă icircn jurul unei soluții z dacă o anumită incluziune liniarizată este

λ-local controlabilă icircn jurul soluției nule pentru fiecare λ δh(z(T)) icircn care δh denotă Jacobianul

generalizat Clarke al functiei Lipschitz locale h

28

Lucrarea [52014] ldquoOn a fractional integro-differential inclusionrdquo analizeaza o problema Cauchy

pentru o incluziune integro-diferențială de ordin α (1 2] care implică o hartă cu valori multimi

nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De asemenea se

demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei considerate este o

retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Icircn lucrarea [102014] ldquoOn the existence of solutions for a Fredholm-type integral inclusionrdquo se

considera o incluziune integrala de tipul Fredholm si se obtin mai multe rezultate de existenta

prin utilizarea unor teoreme de punct fix adecvate

Icircn lucrarea [92014] ldquoOn controllability for Sturm-Liouville type differential inclusionsrdquo se

considera o incluziune diferentiala de ordinul doi si se obtin conditii suficiente pentru o

controlabilitate h-locala de-a lungul traiectoriei de referinta

Icircn articolul [202014] ldquoSome topological properties of the solution set of a fractional integro-

differential inclusionrdquose studiaza incluziuni fractionale integro-diferentiale de

forma unde

este o derivata fractionala de tip Caputo este o hartă ldquoset-valuedrdquo si

este un operator neliniar integral Volterra

cu o functie data Se demonstreaza conexiunea prin arce a

multimii solutiilor cind harta set-value este Lipschitz icircn a doua si a treia variabila Mai mult icircn

asemenea conditii se stabileste o proprietate topologica mai generala asupra multimii de solutii

Icircn lucrarea [182014][142015] ldquoNoncontrollability for the Colemann-Gurtin model in several

dimensionsrdquo se demonstreaza ca pentru orice nucleu neted modelul corespunzator Colemann-

Gurtin icircn mai multe dimensiuni spatiale nu poate fi controlat la 0

Articolul [12015] ldquoFilippov Lemma for A Class of Hadamard-Type Fractional Differential

Inclusionsldquo studiază o clasă de incluziuni fracţionale integro-diferenţiale cu condiţii pe frontieră

integrale şi stabileşte un rezultat de existenţă icircn cazul unei hărţi cu valori mulţimi convexe

Icircn lucrarea [22015] Continuous Selections of Solution Sets of Fractional Integro-Differential

Inclusions autorul folosind rezultatele Bressan-Colombo cu privire la existenţa unor selecţii

continue de multifunctii semicontinue inferior cu valori decompozabile demonstrează o versiune

continuă a teoremei Filippov pentru o incluziune integro-diferenţial fracţională care implică

derivată fracţională a lui Caputo Acest rezultat permite obţinerea unei selecţii continue a soluţiei

mulţime a problemei icircn cauză

Icircn articolul [32015] ldquoOn the Solutions of Some Semilinear IntegrondashDifferential Inclusionsrdquo

autorul consideră problemele Cauchy asociate incluziunilor integro-diferenţiale de ordinul icircntacirci

şi doi semiliniare icircn spaţii Banach separabile şi stabileşte cicircteva rezultate de existenţa Filippov

Scopul posterului [222015] ldquoControllability for the vibrating string equation with Neumann

boundary conditionsrdquo este studiul controlabilităţii pentru o problema mixtă Neumann pentru

coardă vibranta şi articolul [162015] ldquoControllability for the Mixed Neumann Problem for the

Vibrating String Regularity Resultsrdquo prezintă două rezultate de regularitate care sunt importante

icircn studiul controlabilităţii acestei probleme Neumann pentru coarda vibrantă

29

Icircn articolul ldquoOn the existence of solutions for a nonconvex hyperbolic differential inclusion of

third orderrdquo ([42016]) sunt stabilite cicircteva teoreme de existența de tip Filippov pentru soluțiile

la o problemă Darboux asociată cu o incluziune diferențială hiperbolică de ordinul trei

Ecuațiile diferențiale cu maximum s-au dovedit a fi instrumente puternice icircn modelarea multor

probleme fizice sisteme cu reglare automată probleme din teoria controlului care corespund

unei deviații maximale a cantitătii reglate etc

Icircn lucrarea Existence results for differential inclusions with maxima ([142016]) se studiază o

problemă la limită asociată unei incluziunei diferentiale de ordinul doi cu maximum Mai multe

rezultate ale existenței sunt obținute prin utilizarea unor teoreme adecvate de punct fix atunci

cacircnd partea dreaptă are valori convexe sau non convexe

7 Studiul unor modele matematice noi Contributii in domeniul sintezei controlului

optimal

Lucrarea [72012] ldquoAnalysis of the dynamics of a delay system modeling a longitudinal flightrdquo

se concentreaza pe studiul oscilatiilor induse de pilot (PIO) intr-un zbor longitudinal Fenomenul

PIO este rezultatul interactiunii dintre miscarea avionului si pilot PIO sunt deseori prezente icircn

conditiile finalului de zbor Utilizand teoria calitativa a ecuatiilor diferentiale cu intarziere este

considerat un model conventional cu intarziere icircn timp si este analizata stabilitatea punctului de

echilibru Se arata ca apare un ciclu limita printr-o bifurcatie Hopf

Un lucrarea [32013] ldquoNew stabilization and tracking control laws for electrohydraulic

servomechanismsrdquo sunt prezentate unele legi de control neliniare pentru un model matematic de

ordinul cinci reprezentativ pentru un servomecanism electrohidraulic (EHS) Intrinsec modelul

matematic EHS are mai multe neajunsuri caz critic pentru stabilitate ldquorelative degree defectrdquo și

comutație (ldquoswitchingrdquo) de tip neliniaritate neneteda Icircn primul racircnd sinteza controlului este

abordată icircn cadrul așa numitei forme canonice Malkin pentru un caz critic icircn teoria stabilitătii

din perspectivă celor două paradigme că problemă de reglare sau de stabilizare și că problemă

de urmărire Icircn prima parte a lucrării problemă de stabilizare este rezolvată și o lege de control

de stabilizare de tip geometric este proiectată și apoi ilustrată prin simulări numerice Icircn

continuare soluția controlului de stabilizare este extinsă că și control geometric pentru problemă

de urmărire la un EHS dar avacircnd icircn vedere dificultatea extremă a problemei soluția propusă

functionează doar că o ipoteză bine confirmată de simulări numerice Icircn acest context a fost

stabilită importantă răspunsului dinamic al servovalvei electrohidraulice definită Icircn timp

constant pentru a asigură o robustețe parametrică rezonabilă a legii de control Icircn afară de

abordarea de control geometric problemă de urmărire la un EHS a fost rezolvată prin utilizarea

sintezei ldquobackstepping ldquo de asemenea validată prin simulări numerice

Icircn lucrarea [42013] ldquoNew Results on the Problem of the Stabilization of Equilibria for Models of

Electrohydraulic Servoactuatorsrdquo sinteza de control pentru servomecanisme electrohidraulice

(EHSA) este realizată folosind elemente de teoria controlului geometric Bazata pe o teoremă de

tip Malkin pentru sisteme cu comutare de ecuații diferențiale ordinare existența feedback-ul de

stabilizare a controlului este demonstrata icircn cazul specific al EHSAs atunci cacircnd gradul relativ

30

al sistemului de control neliniar este cu o unitate mai mic decacirct ordinul a sistemului

Demonstratia are la baza transformările de coordonate care aduc sistemul la o formă canonică

Lucrarea [202013] ldquoNicholsonrsquos blowflies equation and a delay independent Aizerman

problemrdquo se ocupa de ecuația Nicholson care descrie dinamica populației interesanta deoarece

acesta este un exemplu simplu de ecuații cu icircntacircrziere icircn care icircntacircrzierea apare icircn mod natural icircn

model ca o consecință a fenomenului (aici biologic) Rezultatul principal al lucrării este

răspunsul pozitiv la conjectura asociată Aizerman independenta de icircntacircrziere

Icircn lucrarea [212013] ldquoStability and Control of Systems with Propagation Phenomenardquo se

analizeaza controlul sistemelor cu parametrii distribuiti icircn dimensiune unu Modelul matematic

este dat de probleme inițiale mixte la limita pentru ecuații hiperbolice cu derivate parțiale icircn două

dimensiuni Controlul este efectuat lafrontieră fiind descris de ecuații diferențial ordinare pentru

dinamicacomenzilor Două sunt problemele standard pentru astfel de sisteme icircn special icircn cazul

neliniar problema este bine pusă icircn sensul lui Hadamard (existenta unicitate si dependenta

continuă de date ) și stabilitatea starilor de echilibru - o proprietate orientata pe control Icircn timp

ce sinteza feedbackului de control poate fi realizata la nivel formal validarea modelului rezultat

cu buclă icircnchisă precum și stabilitate lui trebuie să fie analizate cu rigoarea matematică

necesara ceruta de teoria ecuatiilor cu derivate partiale Se arată cum abordări diferite cunoscute

din fundamentele ecuatiilor cu derivate partiale pot fi folosite pentru a obține proprietățile

necesare

Lucrarea Feedback control for the nuclear reactors ([52016]) consideră modelul standard de

reactor nuclear cu dinamica zonei active pointwise impreună cu dinamica circuitelor exterioare

ale reactorului icircn versiunea linearizata Sunt prezentate cacircteva funcții Lyapunov și teoremele de

stabilitate corespunzătoare Aceste funcții Lyapunov pot fi utilizate icircn sintetiza controlerelor de

feedback pentru alimentarea reactorului Două cazuri-funcția Lyapunov de control și controlul icircn

modul de alunecare-sunt luate icircn considerare Se arată că aceleași funcții Lyapunov utilizate icircn

sinteză pot fi utilizate pentru a obține stabilitatea icircn buclă inchisă reactor-controler

Metoda de integrare de-a lungul caracteristicilor s-a dovedit a fi destul de fructuoasă pentru

analiza calitativă a sistemelor fizice și inginerești descrise de clase mari de ecuatii cu derivate

partiale de tip hiperbolic icircn planul (timp și o dimensiune spațială) cu caracteristici reale

Icircn lucrarea On functional differential equations associated to controlled structures with

propagation [62016] este prezentată o trecere icircn revistă a acestor modele conform abordării

menționate mai sus Mentionam modelele care descriu fenomene de transport (de exemplu

reactoare cu combustibil nuclear și reactoarele tubulare ale biotehnologiei) și a fenomenelor de

propagare (de exemplu linii electrice de transmisie cum ar fi waveguides sau apa abur și

conducte de gaz) Icircn primul caz (fenomene de transport) există o singură undă inainte

(progresivă) datorită faptului că există o singură familie de caracteristici care sunt icircn creștere Icircn

al doilea caz (icircnmulțire) trebuie combinate ambele unde icircnainte (progresive) și icircnapoi

(reflectate) Icircn cazul neliniar sistemele cu legi de conservare aparțin ambelor categorii Integrarea

de-a lungul caracteristicilor permite asocierea unor sisteme de ecuații (diferențiale) funcționale

corespondența dintre soluțiile cele două obiecte matematice este injectiva (problema valorii

limită pentru ecuațiile diferențiale parțiale și ecuațiile funcționale) Icircn acest fel soluțiile clasice

continue și discontinue pot fi analizate din punct de vedere al condiţiilor de problemă corect pusă

icircn sens Hadamard existența unor mulţimi invariante și stabilitateDiferitele ecuații funcționale

31

astfel introduse sunt obiecte matematice interesante ele icircnsele cum ar fi ecuațiile neutre

diferențiale funcționale care apar icircn propagarea undelor

Lucrarea ldquoStability analysis for a delay differential equations model of a hydraulic turbine speed

governorldquo ([172016]) icircși propune să modeleze comportamentul dinamic al unui regulator de

viteză pentru o turbină hidraulică cu ajutorul unui model matematic asociat Modelul matematic

neliniar nou introdus este format dintr-un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere (DDE) și va

fi comparat cu unele deja existente care utilizează ecuații diferențiale ordinare (ODE) Un nou tip

de neliniaritate este introdus prin icircntacircrzierea icircn timp Icircntacircrzierile pot caracteriza diferite condiții

de funcționare ale regulatorului de viteză De exemplu se poate icircntacircmpla ca deplasarea suveică a

amplificatorului hidraulic să fie blocată datorită impurităților de ulei din sistemul de alimentare

cu ulei și astfel amplificatorul hidraulic are o icircntacircrziere de timp Este realizata analiza stabilităţii

echilibrelor modelului pentru sistemul de control hidraulic Simulările numerice sunt prezentate

pentru a ilustra caracteristicile noului model icircn comparație cu cel clasic

8 Alte modele biologice

Icircn lucrarea [112015] Mathematical model describing the thyroids-pituitary axis with

distributed time delays icircn hormone transportation se prezintă un model matematic care descrie

axa hipotalamus-hipofiză-tiroidă icircn boală autoimună tiroiditei (Hashimoto) Deoarece există o

separare spaţială icircntre tiroidă şi hipofiză icircn corp este nevoie de timp pentru transportul de

tiotropina şi tiroxină icircntre aceste glande Astfel icircn model icircntacircrzierile de timp distribuite sunt

considerate ca fiind atacirct nuclee slabe cacirct şi Dirac Modelul cu icircntacircrziere este analizat icircn ceea ce

priveşte comportamentul de stabilitate şi apariţia bifurcaţiilor Ultima parte conţine unele

simulări numerice pentru a ilustra eficacitatea rezultatelor şi concluziilor autorilor

Icircn prezentarea [212015] Hopf bifurcation analysis for the model of the hypothalamic-pituitary-

adrenal axis with distributed time delay autorii analizează modelul matematic al axei

hipotalamus-hipofiză-glanda suprarenală Deoarece există o separare spaţială icircntre creier unde

sunt situate hipotalamusului şi hipofiza şi rinichi unde sunt situate glandele suprarenale este

nevoie de timp pentru transportul de hormoni icircntre glande Astfel icircntacircrzierile de timp distribuite

sunt considerate icircn model ca nuclee slabe şi Dirac Modelul descris de un sistem de ecuații

diferențiale neliniar cu icircntacircrziere distribuită este analizat icircn ceea ce priveşte comportamentul la

stabilitate şi bifurcare Mai mult decacirct atacirct este simulat şi comportamentul modelului cu ecuații

diferențiale fracţionale

Icircn lucrarea ldquoStability of a systemic degeneration model in schizophrenia with memoryrdquo

([132016]) este analizat un model matematic de degenerare sistemică icircn schizofrenie icircn cazul icircn

care se introduce intacircrzierea icircn timp distribuită Se consideră ambele tipuri de nuclee slab și

Dirac Modelul descris de un sistem differential neliniar este analizat icircn ceea ce privește

comportamentul de stabilitate și bifurcațiile Ultima parte conține unele simulări numerice

pentru a ilustra calitatea rezultatelor Mai mult comportamentul modelului fracțional este

evaluat

Lucrarea ldquoThe stability analysis of a hypothalamic pituitary adrenal axis model with inclusion of

the glucocorticoid receptor and memoryrdquo ([182016]) analizează un model al axului hipotalamo-

hipofizo-suprarenalian (HPA) care include receptorul glucocorticoid icircn glanda pituitară Din

32

cauza separării spațiale dintre hipotalamus glandă pituitară și glandele suprarenalese icircntroduc

icircntacircrzieri distribuite Existența punctului de echilibru pozitiv este dovedită și este realizată o

analiză de stabilitate locală cu mai multe tipuri de nuclee de icircntacircrziere De asemenea modelul

fracțional este luată icircn considerare Ultima parte conține unele simulări numerice pentru a ilustra

eficacitatea descoperirile noastre teoretice

6 Seminarul interdisciplinar de modelare matematica și biologie moleculara icircn domeniul

leucemiilor

Icircn cadrul proiectului s-a desfăşurat un seminar ştiinţific de cercetare icircn cadrul căruia membrii

echipei de cercetare au prezentat rezultatele cercetărilor proprii şi rezultate recente din literatura

de specialitate legate de tematica proiectului urmărindu-se şi crearea unei echipe

interdisciplinare care să permită realizarea obiectivelor proiectului Seminarul interdisciplinar de

modelare matematică şi biologie moleculară icircn domeniul leucemiilor s-a desfăşurat pe toată

durata proiectului la Institutul Clinic Fundeni Departamentul de Hematologie şi Transplant

Medular si la Politehnica Bucuresti Icircn cadrul seminarului icircn perioada octombrie 2011-octombrie

2016 au fost abordate următoarele tematici (lista detaliată a prezentărilor se află icircn Anexa 2)

Aspecte biologice și medicale Celulă stemndashconcept general Celulă stem hematopoietica

Hematopoieză normală Hematopoieză leucemica Leucemia Mieloida Cronică ndash model de

studiu Diviziunea asimetrică Un model recent de hematopoieză Acțiunea sistemului

imunitar suport biologic Principiile biologice ale acțiunii sistemului imunitar Mecanismele

interacțiunii dintre sistemul imunitar și celule leucemice Mecanismele interacțiunii dintre

sistemul imunitar și celulele leucemice Influența tratamentului inclusiv asupra sistemului

imunitar

Aspecte legate de modelarea matematică Ecuații diferențiale cu icircntacircrziere și modelarea

matematică a procesului de hematopoieză Modelarea tratamentului icircn LMC Tratamentului

leucemiilor și modelarea rezistenței Legea Goldie-Coldman Farmacokineza icircn

administrarea Imatinib Un model de tratament cu control optimal Modelarea matematică a

celulelor T icircn leucemii Model cu feedback pentru interacția sistem imunitar ndash leucemii

Modele ale competiției dintre specii Un model matematic al competiției pentru spațiu

dintre celulele sănătoase și cele bolnave icircn compartimentul celulelor stem Valorile

parametrilor pentru un model care ia icircn considerare acțiunea sistemului imunitar icircn

leucemii Rolul anumitor parametri ai modelelor de dinamică celulară pentru existența unor

bifurcații și stabilitatea ciclurilor limită Algoritmi și metode numerice pentru studiul

stabilitătii echilibrelor icircn sistemele cu icircnticircrzieri multipleModele noi care integrează acțiunea

sistemului imunitar icircn leucemii competiția dintre celule sănătoase și cele bolnave (stem și

mature) și influența tratamentului Rolul anumitor parametri icircn stabilitatea echilibrelor

sistemelor dezvoltate

Datele experimentale disponibile Corelarea datelor de expresie a genei BCR-ABL cu tabloul

clinic al pacienților Rezultate ale tratamentului leucemiilor și modelarea rezistenței la

tratament Actualizarea bazei de date CML cu date clinice și determinări ale expresiei

genice a BCR-ABL cu evoluția pacienților icircn anul 2015 Procesarea datelor din bază de date

pentru estimarea parametrilor modelelor Studiul comparativ al expresiei genice icircn leucemii

33

și hematopoieză normală Evaluarea și interpretarea datelor de expresie genica și observații

Procesarea datelor din baza de date CML și interpretarea rezultatelor

6 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie d baza de

date icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei

cronice sau acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări

genomice

Baza de date pentru LMC (Leucemie Mieloidă Cronică) de la Departamentul de Hematologie şi

Transplant Medular Institutul Clinic Fundeni conţine peste 1580 de probe (măsurători ale

nivelului de expresie al BCR-ABL şi date clinice) de la pacienţi trataţi icircn perioada 2007-2015

Mai jos sunt cacircteva statistici despre evoluţia şi structura informaţiilor conţinute icircn această baza

de date

bull 828 (2013) -gt 1580 de probe

bull 141 (2013) -gt 314 pacienți monitorizați de diagnostic

bull 413 (2013) -gt 675 pacienți cu cel puțin o proba

bull 60 (2013) -gt 148 de pacienți cu cel puțIcircn trei probe

bull 39 (2013) -gt 109 pacienți cu cel puțin patru probe

bull 27 (2013) -gt 87 de pacienti cu cel puțin cinci probe

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib 218

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib (concentrație constantă) 136

bull Numărul de pacienți tratați cu același medicament și aceeași concentrație 176

bull Numarul de pacienti la care s-a schimbat medicamentul și sau de concentrare 499

Datele din această baza de date vor fi folosite pentru a calibra parametrii modelelor matematice

dezvoltate Pentru a atinge acest obiectiv am selectat 52 de pacienţi care au fost urmăriţi de la

diagnostic fără transplant şi care au icircnregistrate cel puţin patru probe Caracteristicile acestor

pacienţi sunt prezentate icircn tabelele 1 şi 2 şi icircn figurile 9 si 10

Tabela 1 Caracteristicile celor 52 pacienţi selectaţi

Parameter Value

Number of selected patiens 52

Median age (range) 45(14-71)

Median WBC x 10^9L (range) 2211(286-53900)

Median platelets x 10^9L (range) 30139(3800-

350000) Median BCR_ABLABL (range) 472(000-10000)

Median hemoglobIcircn gdL (range) 1254(720-1690)

Number of patients () with

mutations

11(2115)

Number of patients () with b2a2

transcript

21(4038)

Number of patients () with b3a2

transcript

28(5385)

Number of patients () with b2a2 amp

b3b2 transcript

2(385)

34

Tabela 2 Structura grupului de pacienţi selectaţi după Răspunsul Molecular Major la

tratament (Major Molecular Response - Ratio of BCR-ABL to ABLlt=01)

Parameter Value

MMR lt 6

(months)

MMR gt 6

and lt 12

(months)

MMRgt12

(months)

Number of

selected patients 52 16 15 16

Median age

(range) 45(14-71) 43(22-71) 44(14-66) 47(25-67)

Median WBC x

10^9L (range)

2211(286-

53900) 17(3-151) 24(3-250) 20(3-275)

Median platelets

x 10^9L (range)

30139(3800-

350000)

47872(15900-

350000)

21204(3800-

83700)

24311(4700-

173300)

Median

BCR_ABLABL

(range)

472(000-

10000) 4(0-70) 5(0-61) 4(0-100)

Median

hemoglobin gdL

(range)

1254(720-

1690) 13(10-17) 12(8-15) 12(9-15)

Median

hematocrit

(range)

3724(2190-

4790) 39(31-48) 36(26-44) 36(27-45)

Number of

patients () with

utations

11(2115) 3(577) 2(385) 6(1154)

Number of

patients () with

b2a2 transcript

21(4038) 7(1346) 6(1154) 7(1346)

Number of

patients () with

b3a2 transcript

28(5385) 8(1538) 8(1538) 9(1731)

35

Figure 9 Răspunsul Molecular Major pentru cei 52 de pacienţi selectaţi

Figura 10 Un exemplu de evoluție a numărului de leucocite și a BCR-ABL pentru un pacient cu

MMR icircnainte de 6 luni

Au fost făcute icircncercări pentru a valida modelele şi pentru estimarea parametrilor folosind datele

experimentale Rezolvarea acestei probleme este dificilă deoarece există o serie de aspecte cum

ar fi

bull Datele experimentale disponibile sunt extrem de rare (măsurătorile sunt la mai mult de 3

luni şi simulările de modele sunt la nivel de zi)

bull Nu există măsurători icircn baza de date pentru numărul de celule stem

bull Nu sunt măsurate populaţiile de celulele canceroase pentru determinarea lor indirectă se

poate folosi procentul BCR-ABLABL care este măsurat

36

Datele disponibile icircn baza de date LMC care pot fi utilizate pentru a estima parametrii modelul

nostru sunt

bull BCR-ABL ABL ()

bull Numărul total de leucocite din sacircnge

Rezultatele preliminare sunt icircncurajatoare şi ne-am propus icircn viitor aplicarea unor metode

numerice pentru potrivirea parametrilor cei mai semnificativi ai modelului cu datele observate

7 Creşterea competenţei profesionale a tinerilor cercetători

Participarea la Scoala de vara a doctorandei Sorina Ghica cu tema ldquoModeacutelisation en

dynamique des populations et Eacutevolution organizata de CMAP Eacutecole Polytechnique INRIA

Lyon Scoala de vara s-a desfasurat la Londe les Maures Franta icircn perioada 6-14 Septembre

2012 si s-a adresat tinerilor cercetatori interesati de modelarea matematica modele deterministe

si probabiliste

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la modulul Modeling and estimation for

control din cadrul International Graduate School on Control 2013 Modulul a fost organizat de

European Embedded Control Institute la Universitatea din LrsquoAquila Italia și a fost susținut de

prof Emmanuel Witrant de la Universitatea rdquoJoseph Fourierrdquo GIPSA-lab Grenoble France

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta la National Genetics Reference Laboratory-

Wessex Salsbury Anglia privind noi teste genetice si diagnosticarea leucemiilor

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la un stagiu de cercetare la Politehnica din

Torino Torino Italia icircn perioada 04-13092014

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta privind noi teste genetice si diagnosticarea

leucemiilor Imperial College London Laboratorul de Biologie Moleculara icircn perioada

25092014-04102014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un stagiu de cercetare stiintifica icircn domeniul

metodelor numerice pentru sisteme de ecuații diferențiale cu intirziere Universitatea Claude

Bernard Lyon icircn perioada 2408-24092014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un curs de specializare icircn ecuații diferențiale cu

intirziere - Graduate Course in Delay Differential Equations Unversity of Vaxjo Vaxjo Suedia

icircn perioada 05-12102014

Alexandru Negrescu şi-a susţinut teza de doctorat Controllability study for heat memory type

equations icircn septembrie 2015

Doctoranda Irina Badralexi a participat la seminarul Dynamics of Multi-Level Systems ţinut la

Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems Dresda Germania icircn perioada

31052015-18062015 şi la colocviul THE FIRST ROMANIAN - TURKISH MATHEMATICS

COLLOQUIUM ţinut la Universitatea Ovidius Constanţa icircn perioada 14-18102015

Irina Badralexi şi-a susţinut teza de doctorat OSCILLATORY SOLUTIONS FOR DELAY

DIFFERENTIAL EQUATIONS WITH APPLICATIONS IcircN BIOLOGY (SOLUŢII

37

OSCILATORII PENTRU ECUAŢII DIFERENŢIALE CU IcircNTAcircRZIERE CU APLICAŢII IcircN

BIOLOGIE) icircn 15 septembrie 2016

Tinerii cercetători doctoranzi au participat la o serie de conferințe științifice sustinuți financiar

din fondurile proiectului după cum urmează

Sorina Ghica SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

Irina Badralexi CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi RomaniaXIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques

Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi Romania EMERGING TRENDS IN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

AlexandruNegrescu CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest RomaniaThe Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi Romania

Ana-Maria BordeiMathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA

2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

26

6 Obţinerea unor rezultate teoretice asupra unor ecuaţii cu derivate parţiale si a

incluziunilor diferenţiale

O direcție de cercetare teoretică din cadrul proiectului se referă la obținerea de rezultate

calitative pentru soluțiile incluziunilor diferențiale Icircn cadrul acestei tematicii se disting mai

multe componente

1 Rezultate de existența a soluțiilor monotone pentru o incluziune diferențială de ordinul al

doilea cu memorie avacircnd o perturbație de tip Caratheodory icircn cazul icircn care multifunctia

care definește incluziunea diferențială este superior semicontinua cu valori compacte și

conținută icircn subdiferentiala Frechet a unei funcții V -convexe de ordinul al doilea

2 Rezultate de existența de tip Filippov pentru diverse probleme la limită și probleme

Cauchy definite de diferite clase de incluziuni diferențiale fractionale fractionale

semiliniare Aceste rezultate au fost obținute pe de o parte folosind tehnici de punct fix

iar pe de altă parte utilizacircnd tehnică originală a lui Filippov

3 Condiții suficiențe de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

pentru o incluziune diferențială fracțională respectiv pentru o incluziune neliniară

4 Proprietăți topologice ale mulțimii soluțiilor pentru diverse clase de incluziuni

diferențiale Rezultatele obținute privesc icircn special conexiunea prin arce a mulțimii

soluțiilor și faptul că mulțimea selecțiilor corespunzătoare unei soluții formează o

mulțime retracta a spațiului funcțiilor integrabile

Toate rezultatele obținute au extins sau au ameliorat rezultate existente icircn literatură de

specialitate

Icircn lucrarea [12011] ldquoA note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusionrdquo s-a demonstrat existenta solutiilor monotone pentru o incluziune

diferentiala de ordinul al doilea cu memorie avand o perturbatie de tip Caratheodory icircn cazul icircn

care multifunctia care defineste incluziunea diferentiala este superior semicontinua cu valori

compacte si continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii V -convexe de ordinul al doilea

Acest rezultat este motivat de o lucrare recenta AG Ibrahim and FAladsani Monotone

solutions for nonconvex functional differential inclusion of second order with Caratheodory

perturbation Le Matematiche 65 2010 127-150 icircn care un rezultat similar este obtinut icircn cazul

icircn care functia V este presupusa convexa Rezultatul lui A Cernea relaxeaza ipoteza de

convexitate a functiei V care apare icircn lucrarea mai sus mentionata icircn sensul ca multifunctia este

presupusa a fi continuta icircn subdiferentiala Frechet a unei functii -convexe de ordinul al doilea

Cum multimea functiilor convexe este continuta strict icircn multimea functiilor -convexe de

ordinul al doilea rezultatul generalizeaza rezultatul citat anterior

Articolul [32012] ldquoOn the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusionsrdquo stabileste cateva teoreme de existenta de tip Filippov pentru solutiile

incluziunilor diferentiale semiliniare fractionale ce implica derivata fractional a lui Caputo icircn

spatii Banach

Icircn lucrarea [82012] ldquoA note on the existence of solutions for some boundary value problems of

fractional differential inclusionsrdquo se studiaza existenta solutiilor incluziunilor diferentiale

27

fractionale de ordin q cu 1 lt q le 2 cu familii de conditii la frontiera inchise sau mixte Se

stabilesc rezultatele de existenta de tip Filippov icircn cazul hartilor ldquoset-valuedrdquo nonconvexe

Lucrarea [92012] ldquoOn controllability for fractional differential Inclusionrdquo analizeaza o

incluziune diferentiala fractionala icircn care e folosita derivata fractionala a lui Caputo Se obtine

astfel o conditie suficienta pentru controlabilitatea h-locala de-a lungul unei traiectorii de

referinta Pentru a ajunge la acest rezultat se utilizeaza liniarizari convexe ale incluziunii

diferentiale fractionale

Lucrarea [52013] ldquoOn the solution set of a fractional differential inclusionrdquo analizeaza o

problema Cauchy pentru o incluziune diferențială fracțională de ordin α (1 2] care implică o

hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De

asemenea se demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei

considerate este considerat o multime retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Lucrarea [62013] ldquoSome Remarks on a Multi Point Boundary Value Problem for a Fractional

Order Differential Inclusionrdquo se studiaza o problema la limita cu mai multe valori pentru o

incluziune fracțională diferențială care implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Se stabileste o

conditie de existență de tip Filippov și se demonstreaza conectivitatea arcelor pentru multimea

soluțiilor problemei luate icircn considerare

Icircn lucrarea [72013] ldquoFilippov lemma for a certain differential inclusion of fourth orderrdquo se

consideră o problemă la limită pentru o incluziune diferentiala nonconvexa de ordinul patru și

se stabilesc cateva rezultate de existentă de tip Filippov pentru această problemă

Icircn lucrarea [82014] ldquoA topological property of solution sets of semilinear differential

inclusionsrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferențială semiliniară care

implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă și se demonstreaza că multimea selecțiilor

corespunzătoare soluțiilor problemei considerate este o multime retracta a spațiul funcțiilor

integrabile pe un interval nelimitat Un rezultat similar este prevăzut pentru o clasă de incluziuni

diferențiale de ordinul al doilea

Icircn lucrarea [172013] ldquoOn the solutions for a class of nonlinear differential inclusionsrdquo se

consideră o incluziune diferențială neliniară și se demonstrează că multimea accesibilă unei

anumite incluziuni variațtionale este un con derivat icircn sensul Hestenes fata de mulțimea

accesibilă corespunzatoare incluziunii diferențiale inițiale Acest rezultat permite să se obțină o

condiție sufficientă de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

Icircn lucrarea [182013][112014] ldquoOn the existence of solutions for a nonlinear differential

inclusionrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferentială neliniară icircn spații

Banach separabile și nonseparabile care satisfac condiții de tip Filippov și se obțin mai multe

rezultate de existență

Icircn lucrarea [192013] ldquoOn controllability for a nonlinear differential inclusionrdquo se consideră o

includere diferențială neliniară și se obțin condiții suffciente pentru o controlabilitate h-locală

de-a lungul unei traiectorii de referință Pentru a obține acest rezultat se folosesc linearizari

convexe ale incluziunii diferentiale neliniare Mai precis se arată că incluziunea diferențială

neliniară este h-local controlabilă icircn jurul unei soluții z dacă o anumită incluziune liniarizată este

λ-local controlabilă icircn jurul soluției nule pentru fiecare λ δh(z(T)) icircn care δh denotă Jacobianul

generalizat Clarke al functiei Lipschitz locale h

28

Lucrarea [52014] ldquoOn a fractional integro-differential inclusionrdquo analizeaza o problema Cauchy

pentru o incluziune integro-diferențială de ordin α (1 2] care implică o hartă cu valori multimi

nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De asemenea se

demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei considerate este o

retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Icircn lucrarea [102014] ldquoOn the existence of solutions for a Fredholm-type integral inclusionrdquo se

considera o incluziune integrala de tipul Fredholm si se obtin mai multe rezultate de existenta

prin utilizarea unor teoreme de punct fix adecvate

Icircn lucrarea [92014] ldquoOn controllability for Sturm-Liouville type differential inclusionsrdquo se

considera o incluziune diferentiala de ordinul doi si se obtin conditii suficiente pentru o

controlabilitate h-locala de-a lungul traiectoriei de referinta

Icircn articolul [202014] ldquoSome topological properties of the solution set of a fractional integro-

differential inclusionrdquose studiaza incluziuni fractionale integro-diferentiale de

forma unde

este o derivata fractionala de tip Caputo este o hartă ldquoset-valuedrdquo si

este un operator neliniar integral Volterra

cu o functie data Se demonstreaza conexiunea prin arce a

multimii solutiilor cind harta set-value este Lipschitz icircn a doua si a treia variabila Mai mult icircn

asemenea conditii se stabileste o proprietate topologica mai generala asupra multimii de solutii

Icircn lucrarea [182014][142015] ldquoNoncontrollability for the Colemann-Gurtin model in several

dimensionsrdquo se demonstreaza ca pentru orice nucleu neted modelul corespunzator Colemann-

Gurtin icircn mai multe dimensiuni spatiale nu poate fi controlat la 0

Articolul [12015] ldquoFilippov Lemma for A Class of Hadamard-Type Fractional Differential

Inclusionsldquo studiază o clasă de incluziuni fracţionale integro-diferenţiale cu condiţii pe frontieră

integrale şi stabileşte un rezultat de existenţă icircn cazul unei hărţi cu valori mulţimi convexe

Icircn lucrarea [22015] Continuous Selections of Solution Sets of Fractional Integro-Differential

Inclusions autorul folosind rezultatele Bressan-Colombo cu privire la existenţa unor selecţii

continue de multifunctii semicontinue inferior cu valori decompozabile demonstrează o versiune

continuă a teoremei Filippov pentru o incluziune integro-diferenţial fracţională care implică

derivată fracţională a lui Caputo Acest rezultat permite obţinerea unei selecţii continue a soluţiei

mulţime a problemei icircn cauză

Icircn articolul [32015] ldquoOn the Solutions of Some Semilinear IntegrondashDifferential Inclusionsrdquo

autorul consideră problemele Cauchy asociate incluziunilor integro-diferenţiale de ordinul icircntacirci

şi doi semiliniare icircn spaţii Banach separabile şi stabileşte cicircteva rezultate de existenţa Filippov

Scopul posterului [222015] ldquoControllability for the vibrating string equation with Neumann

boundary conditionsrdquo este studiul controlabilităţii pentru o problema mixtă Neumann pentru

coardă vibranta şi articolul [162015] ldquoControllability for the Mixed Neumann Problem for the

Vibrating String Regularity Resultsrdquo prezintă două rezultate de regularitate care sunt importante

icircn studiul controlabilităţii acestei probleme Neumann pentru coarda vibrantă

29

Icircn articolul ldquoOn the existence of solutions for a nonconvex hyperbolic differential inclusion of

third orderrdquo ([42016]) sunt stabilite cicircteva teoreme de existența de tip Filippov pentru soluțiile

la o problemă Darboux asociată cu o incluziune diferențială hiperbolică de ordinul trei

Ecuațiile diferențiale cu maximum s-au dovedit a fi instrumente puternice icircn modelarea multor

probleme fizice sisteme cu reglare automată probleme din teoria controlului care corespund

unei deviații maximale a cantitătii reglate etc

Icircn lucrarea Existence results for differential inclusions with maxima ([142016]) se studiază o

problemă la limită asociată unei incluziunei diferentiale de ordinul doi cu maximum Mai multe

rezultate ale existenței sunt obținute prin utilizarea unor teoreme adecvate de punct fix atunci

cacircnd partea dreaptă are valori convexe sau non convexe

7 Studiul unor modele matematice noi Contributii in domeniul sintezei controlului

optimal

Lucrarea [72012] ldquoAnalysis of the dynamics of a delay system modeling a longitudinal flightrdquo

se concentreaza pe studiul oscilatiilor induse de pilot (PIO) intr-un zbor longitudinal Fenomenul

PIO este rezultatul interactiunii dintre miscarea avionului si pilot PIO sunt deseori prezente icircn

conditiile finalului de zbor Utilizand teoria calitativa a ecuatiilor diferentiale cu intarziere este

considerat un model conventional cu intarziere icircn timp si este analizata stabilitatea punctului de

echilibru Se arata ca apare un ciclu limita printr-o bifurcatie Hopf

Un lucrarea [32013] ldquoNew stabilization and tracking control laws for electrohydraulic

servomechanismsrdquo sunt prezentate unele legi de control neliniare pentru un model matematic de

ordinul cinci reprezentativ pentru un servomecanism electrohidraulic (EHS) Intrinsec modelul

matematic EHS are mai multe neajunsuri caz critic pentru stabilitate ldquorelative degree defectrdquo și

comutație (ldquoswitchingrdquo) de tip neliniaritate neneteda Icircn primul racircnd sinteza controlului este

abordată icircn cadrul așa numitei forme canonice Malkin pentru un caz critic icircn teoria stabilitătii

din perspectivă celor două paradigme că problemă de reglare sau de stabilizare și că problemă

de urmărire Icircn prima parte a lucrării problemă de stabilizare este rezolvată și o lege de control

de stabilizare de tip geometric este proiectată și apoi ilustrată prin simulări numerice Icircn

continuare soluția controlului de stabilizare este extinsă că și control geometric pentru problemă

de urmărire la un EHS dar avacircnd icircn vedere dificultatea extremă a problemei soluția propusă

functionează doar că o ipoteză bine confirmată de simulări numerice Icircn acest context a fost

stabilită importantă răspunsului dinamic al servovalvei electrohidraulice definită Icircn timp

constant pentru a asigură o robustețe parametrică rezonabilă a legii de control Icircn afară de

abordarea de control geometric problemă de urmărire la un EHS a fost rezolvată prin utilizarea

sintezei ldquobackstepping ldquo de asemenea validată prin simulări numerice

Icircn lucrarea [42013] ldquoNew Results on the Problem of the Stabilization of Equilibria for Models of

Electrohydraulic Servoactuatorsrdquo sinteza de control pentru servomecanisme electrohidraulice

(EHSA) este realizată folosind elemente de teoria controlului geometric Bazata pe o teoremă de

tip Malkin pentru sisteme cu comutare de ecuații diferențiale ordinare existența feedback-ul de

stabilizare a controlului este demonstrata icircn cazul specific al EHSAs atunci cacircnd gradul relativ

30

al sistemului de control neliniar este cu o unitate mai mic decacirct ordinul a sistemului

Demonstratia are la baza transformările de coordonate care aduc sistemul la o formă canonică

Lucrarea [202013] ldquoNicholsonrsquos blowflies equation and a delay independent Aizerman

problemrdquo se ocupa de ecuația Nicholson care descrie dinamica populației interesanta deoarece

acesta este un exemplu simplu de ecuații cu icircntacircrziere icircn care icircntacircrzierea apare icircn mod natural icircn

model ca o consecință a fenomenului (aici biologic) Rezultatul principal al lucrării este

răspunsul pozitiv la conjectura asociată Aizerman independenta de icircntacircrziere

Icircn lucrarea [212013] ldquoStability and Control of Systems with Propagation Phenomenardquo se

analizeaza controlul sistemelor cu parametrii distribuiti icircn dimensiune unu Modelul matematic

este dat de probleme inițiale mixte la limita pentru ecuații hiperbolice cu derivate parțiale icircn două

dimensiuni Controlul este efectuat lafrontieră fiind descris de ecuații diferențial ordinare pentru

dinamicacomenzilor Două sunt problemele standard pentru astfel de sisteme icircn special icircn cazul

neliniar problema este bine pusă icircn sensul lui Hadamard (existenta unicitate si dependenta

continuă de date ) și stabilitatea starilor de echilibru - o proprietate orientata pe control Icircn timp

ce sinteza feedbackului de control poate fi realizata la nivel formal validarea modelului rezultat

cu buclă icircnchisă precum și stabilitate lui trebuie să fie analizate cu rigoarea matematică

necesara ceruta de teoria ecuatiilor cu derivate partiale Se arată cum abordări diferite cunoscute

din fundamentele ecuatiilor cu derivate partiale pot fi folosite pentru a obține proprietățile

necesare

Lucrarea Feedback control for the nuclear reactors ([52016]) consideră modelul standard de

reactor nuclear cu dinamica zonei active pointwise impreună cu dinamica circuitelor exterioare

ale reactorului icircn versiunea linearizata Sunt prezentate cacircteva funcții Lyapunov și teoremele de

stabilitate corespunzătoare Aceste funcții Lyapunov pot fi utilizate icircn sintetiza controlerelor de

feedback pentru alimentarea reactorului Două cazuri-funcția Lyapunov de control și controlul icircn

modul de alunecare-sunt luate icircn considerare Se arată că aceleași funcții Lyapunov utilizate icircn

sinteză pot fi utilizate pentru a obține stabilitatea icircn buclă inchisă reactor-controler

Metoda de integrare de-a lungul caracteristicilor s-a dovedit a fi destul de fructuoasă pentru

analiza calitativă a sistemelor fizice și inginerești descrise de clase mari de ecuatii cu derivate

partiale de tip hiperbolic icircn planul (timp și o dimensiune spațială) cu caracteristici reale

Icircn lucrarea On functional differential equations associated to controlled structures with

propagation [62016] este prezentată o trecere icircn revistă a acestor modele conform abordării

menționate mai sus Mentionam modelele care descriu fenomene de transport (de exemplu

reactoare cu combustibil nuclear și reactoarele tubulare ale biotehnologiei) și a fenomenelor de

propagare (de exemplu linii electrice de transmisie cum ar fi waveguides sau apa abur și

conducte de gaz) Icircn primul caz (fenomene de transport) există o singură undă inainte

(progresivă) datorită faptului că există o singură familie de caracteristici care sunt icircn creștere Icircn

al doilea caz (icircnmulțire) trebuie combinate ambele unde icircnainte (progresive) și icircnapoi

(reflectate) Icircn cazul neliniar sistemele cu legi de conservare aparțin ambelor categorii Integrarea

de-a lungul caracteristicilor permite asocierea unor sisteme de ecuații (diferențiale) funcționale

corespondența dintre soluțiile cele două obiecte matematice este injectiva (problema valorii

limită pentru ecuațiile diferențiale parțiale și ecuațiile funcționale) Icircn acest fel soluțiile clasice

continue și discontinue pot fi analizate din punct de vedere al condiţiilor de problemă corect pusă

icircn sens Hadamard existența unor mulţimi invariante și stabilitateDiferitele ecuații funcționale

31

astfel introduse sunt obiecte matematice interesante ele icircnsele cum ar fi ecuațiile neutre

diferențiale funcționale care apar icircn propagarea undelor

Lucrarea ldquoStability analysis for a delay differential equations model of a hydraulic turbine speed

governorldquo ([172016]) icircși propune să modeleze comportamentul dinamic al unui regulator de

viteză pentru o turbină hidraulică cu ajutorul unui model matematic asociat Modelul matematic

neliniar nou introdus este format dintr-un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere (DDE) și va

fi comparat cu unele deja existente care utilizează ecuații diferențiale ordinare (ODE) Un nou tip

de neliniaritate este introdus prin icircntacircrzierea icircn timp Icircntacircrzierile pot caracteriza diferite condiții

de funcționare ale regulatorului de viteză De exemplu se poate icircntacircmpla ca deplasarea suveică a

amplificatorului hidraulic să fie blocată datorită impurităților de ulei din sistemul de alimentare

cu ulei și astfel amplificatorul hidraulic are o icircntacircrziere de timp Este realizata analiza stabilităţii

echilibrelor modelului pentru sistemul de control hidraulic Simulările numerice sunt prezentate

pentru a ilustra caracteristicile noului model icircn comparație cu cel clasic

8 Alte modele biologice

Icircn lucrarea [112015] Mathematical model describing the thyroids-pituitary axis with

distributed time delays icircn hormone transportation se prezintă un model matematic care descrie

axa hipotalamus-hipofiză-tiroidă icircn boală autoimună tiroiditei (Hashimoto) Deoarece există o

separare spaţială icircntre tiroidă şi hipofiză icircn corp este nevoie de timp pentru transportul de

tiotropina şi tiroxină icircntre aceste glande Astfel icircn model icircntacircrzierile de timp distribuite sunt

considerate ca fiind atacirct nuclee slabe cacirct şi Dirac Modelul cu icircntacircrziere este analizat icircn ceea ce

priveşte comportamentul de stabilitate şi apariţia bifurcaţiilor Ultima parte conţine unele

simulări numerice pentru a ilustra eficacitatea rezultatelor şi concluziilor autorilor

Icircn prezentarea [212015] Hopf bifurcation analysis for the model of the hypothalamic-pituitary-

adrenal axis with distributed time delay autorii analizează modelul matematic al axei

hipotalamus-hipofiză-glanda suprarenală Deoarece există o separare spaţială icircntre creier unde

sunt situate hipotalamusului şi hipofiza şi rinichi unde sunt situate glandele suprarenale este

nevoie de timp pentru transportul de hormoni icircntre glande Astfel icircntacircrzierile de timp distribuite

sunt considerate icircn model ca nuclee slabe şi Dirac Modelul descris de un sistem de ecuații

diferențiale neliniar cu icircntacircrziere distribuită este analizat icircn ceea ce priveşte comportamentul la

stabilitate şi bifurcare Mai mult decacirct atacirct este simulat şi comportamentul modelului cu ecuații

diferențiale fracţionale

Icircn lucrarea ldquoStability of a systemic degeneration model in schizophrenia with memoryrdquo

([132016]) este analizat un model matematic de degenerare sistemică icircn schizofrenie icircn cazul icircn

care se introduce intacircrzierea icircn timp distribuită Se consideră ambele tipuri de nuclee slab și

Dirac Modelul descris de un sistem differential neliniar este analizat icircn ceea ce privește

comportamentul de stabilitate și bifurcațiile Ultima parte conține unele simulări numerice

pentru a ilustra calitatea rezultatelor Mai mult comportamentul modelului fracțional este

evaluat

Lucrarea ldquoThe stability analysis of a hypothalamic pituitary adrenal axis model with inclusion of

the glucocorticoid receptor and memoryrdquo ([182016]) analizează un model al axului hipotalamo-

hipofizo-suprarenalian (HPA) care include receptorul glucocorticoid icircn glanda pituitară Din

32

cauza separării spațiale dintre hipotalamus glandă pituitară și glandele suprarenalese icircntroduc

icircntacircrzieri distribuite Existența punctului de echilibru pozitiv este dovedită și este realizată o

analiză de stabilitate locală cu mai multe tipuri de nuclee de icircntacircrziere De asemenea modelul

fracțional este luată icircn considerare Ultima parte conține unele simulări numerice pentru a ilustra

eficacitatea descoperirile noastre teoretice

6 Seminarul interdisciplinar de modelare matematica și biologie moleculara icircn domeniul

leucemiilor

Icircn cadrul proiectului s-a desfăşurat un seminar ştiinţific de cercetare icircn cadrul căruia membrii

echipei de cercetare au prezentat rezultatele cercetărilor proprii şi rezultate recente din literatura

de specialitate legate de tematica proiectului urmărindu-se şi crearea unei echipe

interdisciplinare care să permită realizarea obiectivelor proiectului Seminarul interdisciplinar de

modelare matematică şi biologie moleculară icircn domeniul leucemiilor s-a desfăşurat pe toată

durata proiectului la Institutul Clinic Fundeni Departamentul de Hematologie şi Transplant

Medular si la Politehnica Bucuresti Icircn cadrul seminarului icircn perioada octombrie 2011-octombrie

2016 au fost abordate următoarele tematici (lista detaliată a prezentărilor se află icircn Anexa 2)

Aspecte biologice și medicale Celulă stemndashconcept general Celulă stem hematopoietica

Hematopoieză normală Hematopoieză leucemica Leucemia Mieloida Cronică ndash model de

studiu Diviziunea asimetrică Un model recent de hematopoieză Acțiunea sistemului

imunitar suport biologic Principiile biologice ale acțiunii sistemului imunitar Mecanismele

interacțiunii dintre sistemul imunitar și celule leucemice Mecanismele interacțiunii dintre

sistemul imunitar și celulele leucemice Influența tratamentului inclusiv asupra sistemului

imunitar

Aspecte legate de modelarea matematică Ecuații diferențiale cu icircntacircrziere și modelarea

matematică a procesului de hematopoieză Modelarea tratamentului icircn LMC Tratamentului

leucemiilor și modelarea rezistenței Legea Goldie-Coldman Farmacokineza icircn

administrarea Imatinib Un model de tratament cu control optimal Modelarea matematică a

celulelor T icircn leucemii Model cu feedback pentru interacția sistem imunitar ndash leucemii

Modele ale competiției dintre specii Un model matematic al competiției pentru spațiu

dintre celulele sănătoase și cele bolnave icircn compartimentul celulelor stem Valorile

parametrilor pentru un model care ia icircn considerare acțiunea sistemului imunitar icircn

leucemii Rolul anumitor parametri ai modelelor de dinamică celulară pentru existența unor

bifurcații și stabilitatea ciclurilor limită Algoritmi și metode numerice pentru studiul

stabilitătii echilibrelor icircn sistemele cu icircnticircrzieri multipleModele noi care integrează acțiunea

sistemului imunitar icircn leucemii competiția dintre celule sănătoase și cele bolnave (stem și

mature) și influența tratamentului Rolul anumitor parametri icircn stabilitatea echilibrelor

sistemelor dezvoltate

Datele experimentale disponibile Corelarea datelor de expresie a genei BCR-ABL cu tabloul

clinic al pacienților Rezultate ale tratamentului leucemiilor și modelarea rezistenței la

tratament Actualizarea bazei de date CML cu date clinice și determinări ale expresiei

genice a BCR-ABL cu evoluția pacienților icircn anul 2015 Procesarea datelor din bază de date

pentru estimarea parametrilor modelelor Studiul comparativ al expresiei genice icircn leucemii

33

și hematopoieză normală Evaluarea și interpretarea datelor de expresie genica și observații

Procesarea datelor din baza de date CML și interpretarea rezultatelor

6 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie d baza de

date icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei

cronice sau acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări

genomice

Baza de date pentru LMC (Leucemie Mieloidă Cronică) de la Departamentul de Hematologie şi

Transplant Medular Institutul Clinic Fundeni conţine peste 1580 de probe (măsurători ale

nivelului de expresie al BCR-ABL şi date clinice) de la pacienţi trataţi icircn perioada 2007-2015

Mai jos sunt cacircteva statistici despre evoluţia şi structura informaţiilor conţinute icircn această baza

de date

bull 828 (2013) -gt 1580 de probe

bull 141 (2013) -gt 314 pacienți monitorizați de diagnostic

bull 413 (2013) -gt 675 pacienți cu cel puțin o proba

bull 60 (2013) -gt 148 de pacienți cu cel puțIcircn trei probe

bull 39 (2013) -gt 109 pacienți cu cel puțin patru probe

bull 27 (2013) -gt 87 de pacienti cu cel puțin cinci probe

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib 218

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib (concentrație constantă) 136

bull Numărul de pacienți tratați cu același medicament și aceeași concentrație 176

bull Numarul de pacienti la care s-a schimbat medicamentul și sau de concentrare 499

Datele din această baza de date vor fi folosite pentru a calibra parametrii modelelor matematice

dezvoltate Pentru a atinge acest obiectiv am selectat 52 de pacienţi care au fost urmăriţi de la

diagnostic fără transplant şi care au icircnregistrate cel puţin patru probe Caracteristicile acestor

pacienţi sunt prezentate icircn tabelele 1 şi 2 şi icircn figurile 9 si 10

Tabela 1 Caracteristicile celor 52 pacienţi selectaţi

Parameter Value

Number of selected patiens 52

Median age (range) 45(14-71)

Median WBC x 10^9L (range) 2211(286-53900)

Median platelets x 10^9L (range) 30139(3800-

350000) Median BCR_ABLABL (range) 472(000-10000)

Median hemoglobIcircn gdL (range) 1254(720-1690)

Number of patients () with

mutations

11(2115)

Number of patients () with b2a2

transcript

21(4038)

Number of patients () with b3a2

transcript

28(5385)

Number of patients () with b2a2 amp

b3b2 transcript

2(385)

34

Tabela 2 Structura grupului de pacienţi selectaţi după Răspunsul Molecular Major la

tratament (Major Molecular Response - Ratio of BCR-ABL to ABLlt=01)

Parameter Value

MMR lt 6

(months)

MMR gt 6

and lt 12

(months)

MMRgt12

(months)

Number of

selected patients 52 16 15 16

Median age

(range) 45(14-71) 43(22-71) 44(14-66) 47(25-67)

Median WBC x

10^9L (range)

2211(286-

53900) 17(3-151) 24(3-250) 20(3-275)

Median platelets

x 10^9L (range)

30139(3800-

350000)

47872(15900-

350000)

21204(3800-

83700)

24311(4700-

173300)

Median

BCR_ABLABL

(range)

472(000-

10000) 4(0-70) 5(0-61) 4(0-100)

Median

hemoglobin gdL

(range)

1254(720-

1690) 13(10-17) 12(8-15) 12(9-15)

Median

hematocrit

(range)

3724(2190-

4790) 39(31-48) 36(26-44) 36(27-45)

Number of

patients () with

utations

11(2115) 3(577) 2(385) 6(1154)

Number of

patients () with

b2a2 transcript

21(4038) 7(1346) 6(1154) 7(1346)

Number of

patients () with

b3a2 transcript

28(5385) 8(1538) 8(1538) 9(1731)

35

Figure 9 Răspunsul Molecular Major pentru cei 52 de pacienţi selectaţi

Figura 10 Un exemplu de evoluție a numărului de leucocite și a BCR-ABL pentru un pacient cu

MMR icircnainte de 6 luni

Au fost făcute icircncercări pentru a valida modelele şi pentru estimarea parametrilor folosind datele

experimentale Rezolvarea acestei probleme este dificilă deoarece există o serie de aspecte cum

ar fi

bull Datele experimentale disponibile sunt extrem de rare (măsurătorile sunt la mai mult de 3

luni şi simulările de modele sunt la nivel de zi)

bull Nu există măsurători icircn baza de date pentru numărul de celule stem

bull Nu sunt măsurate populaţiile de celulele canceroase pentru determinarea lor indirectă se

poate folosi procentul BCR-ABLABL care este măsurat

36

Datele disponibile icircn baza de date LMC care pot fi utilizate pentru a estima parametrii modelul

nostru sunt

bull BCR-ABL ABL ()

bull Numărul total de leucocite din sacircnge

Rezultatele preliminare sunt icircncurajatoare şi ne-am propus icircn viitor aplicarea unor metode

numerice pentru potrivirea parametrilor cei mai semnificativi ai modelului cu datele observate

7 Creşterea competenţei profesionale a tinerilor cercetători

Participarea la Scoala de vara a doctorandei Sorina Ghica cu tema ldquoModeacutelisation en

dynamique des populations et Eacutevolution organizata de CMAP Eacutecole Polytechnique INRIA

Lyon Scoala de vara s-a desfasurat la Londe les Maures Franta icircn perioada 6-14 Septembre

2012 si s-a adresat tinerilor cercetatori interesati de modelarea matematica modele deterministe

si probabiliste

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la modulul Modeling and estimation for

control din cadrul International Graduate School on Control 2013 Modulul a fost organizat de

European Embedded Control Institute la Universitatea din LrsquoAquila Italia și a fost susținut de

prof Emmanuel Witrant de la Universitatea rdquoJoseph Fourierrdquo GIPSA-lab Grenoble France

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta la National Genetics Reference Laboratory-

Wessex Salsbury Anglia privind noi teste genetice si diagnosticarea leucemiilor

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la un stagiu de cercetare la Politehnica din

Torino Torino Italia icircn perioada 04-13092014

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta privind noi teste genetice si diagnosticarea

leucemiilor Imperial College London Laboratorul de Biologie Moleculara icircn perioada

25092014-04102014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un stagiu de cercetare stiintifica icircn domeniul

metodelor numerice pentru sisteme de ecuații diferențiale cu intirziere Universitatea Claude

Bernard Lyon icircn perioada 2408-24092014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un curs de specializare icircn ecuații diferențiale cu

intirziere - Graduate Course in Delay Differential Equations Unversity of Vaxjo Vaxjo Suedia

icircn perioada 05-12102014

Alexandru Negrescu şi-a susţinut teza de doctorat Controllability study for heat memory type

equations icircn septembrie 2015

Doctoranda Irina Badralexi a participat la seminarul Dynamics of Multi-Level Systems ţinut la

Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems Dresda Germania icircn perioada

31052015-18062015 şi la colocviul THE FIRST ROMANIAN - TURKISH MATHEMATICS

COLLOQUIUM ţinut la Universitatea Ovidius Constanţa icircn perioada 14-18102015

Irina Badralexi şi-a susţinut teza de doctorat OSCILLATORY SOLUTIONS FOR DELAY

DIFFERENTIAL EQUATIONS WITH APPLICATIONS IcircN BIOLOGY (SOLUŢII

37

OSCILATORII PENTRU ECUAŢII DIFERENŢIALE CU IcircNTAcircRZIERE CU APLICAŢII IcircN

BIOLOGIE) icircn 15 septembrie 2016

Tinerii cercetători doctoranzi au participat la o serie de conferințe științifice sustinuți financiar

din fondurile proiectului după cum urmează

Sorina Ghica SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

Irina Badralexi CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi RomaniaXIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques

Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi Romania EMERGING TRENDS IN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

AlexandruNegrescu CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest RomaniaThe Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi Romania

Ana-Maria BordeiMathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA

2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

27

fractionale de ordin q cu 1 lt q le 2 cu familii de conditii la frontiera inchise sau mixte Se

stabilesc rezultatele de existenta de tip Filippov icircn cazul hartilor ldquoset-valuedrdquo nonconvexe

Lucrarea [92012] ldquoOn controllability for fractional differential Inclusionrdquo analizeaza o

incluziune diferentiala fractionala icircn care e folosita derivata fractionala a lui Caputo Se obtine

astfel o conditie suficienta pentru controlabilitatea h-locala de-a lungul unei traiectorii de

referinta Pentru a ajunge la acest rezultat se utilizeaza liniarizari convexe ale incluziunii

diferentiale fractionale

Lucrarea [52013] ldquoOn the solution set of a fractional differential inclusionrdquo analizeaza o

problema Cauchy pentru o incluziune diferențială fracțională de ordin α (1 2] care implică o

hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De

asemenea se demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei

considerate este considerat o multime retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Lucrarea [62013] ldquoSome Remarks on a Multi Point Boundary Value Problem for a Fractional

Order Differential Inclusionrdquo se studiaza o problema la limita cu mai multe valori pentru o

incluziune fracțională diferențială care implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă Se stabileste o

conditie de existență de tip Filippov și se demonstreaza conectivitatea arcelor pentru multimea

soluțiilor problemei luate icircn considerare

Icircn lucrarea [72013] ldquoFilippov lemma for a certain differential inclusion of fourth orderrdquo se

consideră o problemă la limită pentru o incluziune diferentiala nonconvexa de ordinul patru și

se stabilesc cateva rezultate de existentă de tip Filippov pentru această problemă

Icircn lucrarea [82014] ldquoA topological property of solution sets of semilinear differential

inclusionsrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferențială semiliniară care

implică o hartă ldquoset-valuedrdquo nonconvexă și se demonstreaza că multimea selecțiilor

corespunzătoare soluțiilor problemei considerate este o multime retracta a spațiul funcțiilor

integrabile pe un interval nelimitat Un rezultat similar este prevăzut pentru o clasă de incluziuni

diferențiale de ordinul al doilea

Icircn lucrarea [172013] ldquoOn the solutions for a class of nonlinear differential inclusionsrdquo se

consideră o incluziune diferențială neliniară și se demonstrează că multimea accesibilă unei

anumite incluziuni variațtionale este un con derivat icircn sensul Hestenes fata de mulțimea

accesibilă corespunzatoare incluziunii diferențiale inițiale Acest rezultat permite să se obțină o

condiție sufficientă de controlabilitate locală de-a lungul unei traiectorii de referință

Icircn lucrarea [182013][112014] ldquoOn the existence of solutions for a nonlinear differential

inclusionrdquo se consideră o problemă Cauchy pentru o incluziune diferentială neliniară icircn spații

Banach separabile și nonseparabile care satisfac condiții de tip Filippov și se obțin mai multe

rezultate de existență

Icircn lucrarea [192013] ldquoOn controllability for a nonlinear differential inclusionrdquo se consideră o

includere diferențială neliniară și se obțin condiții suffciente pentru o controlabilitate h-locală

de-a lungul unei traiectorii de referință Pentru a obține acest rezultat se folosesc linearizari

convexe ale incluziunii diferentiale neliniare Mai precis se arată că incluziunea diferențială

neliniară este h-local controlabilă icircn jurul unei soluții z dacă o anumită incluziune liniarizată este

λ-local controlabilă icircn jurul soluției nule pentru fiecare λ δh(z(T)) icircn care δh denotă Jacobianul

generalizat Clarke al functiei Lipschitz locale h

28

Lucrarea [52014] ldquoOn a fractional integro-differential inclusionrdquo analizeaza o problema Cauchy

pentru o incluziune integro-diferențială de ordin α (1 2] care implică o hartă cu valori multimi

nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De asemenea se

demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei considerate este o

retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Icircn lucrarea [102014] ldquoOn the existence of solutions for a Fredholm-type integral inclusionrdquo se

considera o incluziune integrala de tipul Fredholm si se obtin mai multe rezultate de existenta

prin utilizarea unor teoreme de punct fix adecvate

Icircn lucrarea [92014] ldquoOn controllability for Sturm-Liouville type differential inclusionsrdquo se

considera o incluziune diferentiala de ordinul doi si se obtin conditii suficiente pentru o

controlabilitate h-locala de-a lungul traiectoriei de referinta

Icircn articolul [202014] ldquoSome topological properties of the solution set of a fractional integro-

differential inclusionrdquose studiaza incluziuni fractionale integro-diferentiale de

forma unde

este o derivata fractionala de tip Caputo este o hartă ldquoset-valuedrdquo si

este un operator neliniar integral Volterra

cu o functie data Se demonstreaza conexiunea prin arce a

multimii solutiilor cind harta set-value este Lipschitz icircn a doua si a treia variabila Mai mult icircn

asemenea conditii se stabileste o proprietate topologica mai generala asupra multimii de solutii

Icircn lucrarea [182014][142015] ldquoNoncontrollability for the Colemann-Gurtin model in several

dimensionsrdquo se demonstreaza ca pentru orice nucleu neted modelul corespunzator Colemann-

Gurtin icircn mai multe dimensiuni spatiale nu poate fi controlat la 0

Articolul [12015] ldquoFilippov Lemma for A Class of Hadamard-Type Fractional Differential

Inclusionsldquo studiază o clasă de incluziuni fracţionale integro-diferenţiale cu condiţii pe frontieră

integrale şi stabileşte un rezultat de existenţă icircn cazul unei hărţi cu valori mulţimi convexe

Icircn lucrarea [22015] Continuous Selections of Solution Sets of Fractional Integro-Differential

Inclusions autorul folosind rezultatele Bressan-Colombo cu privire la existenţa unor selecţii

continue de multifunctii semicontinue inferior cu valori decompozabile demonstrează o versiune

continuă a teoremei Filippov pentru o incluziune integro-diferenţial fracţională care implică

derivată fracţională a lui Caputo Acest rezultat permite obţinerea unei selecţii continue a soluţiei

mulţime a problemei icircn cauză

Icircn articolul [32015] ldquoOn the Solutions of Some Semilinear IntegrondashDifferential Inclusionsrdquo

autorul consideră problemele Cauchy asociate incluziunilor integro-diferenţiale de ordinul icircntacirci

şi doi semiliniare icircn spaţii Banach separabile şi stabileşte cicircteva rezultate de existenţa Filippov

Scopul posterului [222015] ldquoControllability for the vibrating string equation with Neumann

boundary conditionsrdquo este studiul controlabilităţii pentru o problema mixtă Neumann pentru

coardă vibranta şi articolul [162015] ldquoControllability for the Mixed Neumann Problem for the

Vibrating String Regularity Resultsrdquo prezintă două rezultate de regularitate care sunt importante

icircn studiul controlabilităţii acestei probleme Neumann pentru coarda vibrantă

29

Icircn articolul ldquoOn the existence of solutions for a nonconvex hyperbolic differential inclusion of

third orderrdquo ([42016]) sunt stabilite cicircteva teoreme de existența de tip Filippov pentru soluțiile

la o problemă Darboux asociată cu o incluziune diferențială hiperbolică de ordinul trei

Ecuațiile diferențiale cu maximum s-au dovedit a fi instrumente puternice icircn modelarea multor

probleme fizice sisteme cu reglare automată probleme din teoria controlului care corespund

unei deviații maximale a cantitătii reglate etc

Icircn lucrarea Existence results for differential inclusions with maxima ([142016]) se studiază o

problemă la limită asociată unei incluziunei diferentiale de ordinul doi cu maximum Mai multe

rezultate ale existenței sunt obținute prin utilizarea unor teoreme adecvate de punct fix atunci

cacircnd partea dreaptă are valori convexe sau non convexe

7 Studiul unor modele matematice noi Contributii in domeniul sintezei controlului

optimal

Lucrarea [72012] ldquoAnalysis of the dynamics of a delay system modeling a longitudinal flightrdquo

se concentreaza pe studiul oscilatiilor induse de pilot (PIO) intr-un zbor longitudinal Fenomenul

PIO este rezultatul interactiunii dintre miscarea avionului si pilot PIO sunt deseori prezente icircn

conditiile finalului de zbor Utilizand teoria calitativa a ecuatiilor diferentiale cu intarziere este

considerat un model conventional cu intarziere icircn timp si este analizata stabilitatea punctului de

echilibru Se arata ca apare un ciclu limita printr-o bifurcatie Hopf

Un lucrarea [32013] ldquoNew stabilization and tracking control laws for electrohydraulic

servomechanismsrdquo sunt prezentate unele legi de control neliniare pentru un model matematic de

ordinul cinci reprezentativ pentru un servomecanism electrohidraulic (EHS) Intrinsec modelul

matematic EHS are mai multe neajunsuri caz critic pentru stabilitate ldquorelative degree defectrdquo și

comutație (ldquoswitchingrdquo) de tip neliniaritate neneteda Icircn primul racircnd sinteza controlului este

abordată icircn cadrul așa numitei forme canonice Malkin pentru un caz critic icircn teoria stabilitătii

din perspectivă celor două paradigme că problemă de reglare sau de stabilizare și că problemă

de urmărire Icircn prima parte a lucrării problemă de stabilizare este rezolvată și o lege de control

de stabilizare de tip geometric este proiectată și apoi ilustrată prin simulări numerice Icircn

continuare soluția controlului de stabilizare este extinsă că și control geometric pentru problemă

de urmărire la un EHS dar avacircnd icircn vedere dificultatea extremă a problemei soluția propusă

functionează doar că o ipoteză bine confirmată de simulări numerice Icircn acest context a fost

stabilită importantă răspunsului dinamic al servovalvei electrohidraulice definită Icircn timp

constant pentru a asigură o robustețe parametrică rezonabilă a legii de control Icircn afară de

abordarea de control geometric problemă de urmărire la un EHS a fost rezolvată prin utilizarea

sintezei ldquobackstepping ldquo de asemenea validată prin simulări numerice

Icircn lucrarea [42013] ldquoNew Results on the Problem of the Stabilization of Equilibria for Models of

Electrohydraulic Servoactuatorsrdquo sinteza de control pentru servomecanisme electrohidraulice

(EHSA) este realizată folosind elemente de teoria controlului geometric Bazata pe o teoremă de

tip Malkin pentru sisteme cu comutare de ecuații diferențiale ordinare existența feedback-ul de

stabilizare a controlului este demonstrata icircn cazul specific al EHSAs atunci cacircnd gradul relativ

30

al sistemului de control neliniar este cu o unitate mai mic decacirct ordinul a sistemului

Demonstratia are la baza transformările de coordonate care aduc sistemul la o formă canonică

Lucrarea [202013] ldquoNicholsonrsquos blowflies equation and a delay independent Aizerman

problemrdquo se ocupa de ecuația Nicholson care descrie dinamica populației interesanta deoarece

acesta este un exemplu simplu de ecuații cu icircntacircrziere icircn care icircntacircrzierea apare icircn mod natural icircn

model ca o consecință a fenomenului (aici biologic) Rezultatul principal al lucrării este

răspunsul pozitiv la conjectura asociată Aizerman independenta de icircntacircrziere

Icircn lucrarea [212013] ldquoStability and Control of Systems with Propagation Phenomenardquo se

analizeaza controlul sistemelor cu parametrii distribuiti icircn dimensiune unu Modelul matematic

este dat de probleme inițiale mixte la limita pentru ecuații hiperbolice cu derivate parțiale icircn două

dimensiuni Controlul este efectuat lafrontieră fiind descris de ecuații diferențial ordinare pentru

dinamicacomenzilor Două sunt problemele standard pentru astfel de sisteme icircn special icircn cazul

neliniar problema este bine pusă icircn sensul lui Hadamard (existenta unicitate si dependenta

continuă de date ) și stabilitatea starilor de echilibru - o proprietate orientata pe control Icircn timp

ce sinteza feedbackului de control poate fi realizata la nivel formal validarea modelului rezultat

cu buclă icircnchisă precum și stabilitate lui trebuie să fie analizate cu rigoarea matematică

necesara ceruta de teoria ecuatiilor cu derivate partiale Se arată cum abordări diferite cunoscute

din fundamentele ecuatiilor cu derivate partiale pot fi folosite pentru a obține proprietățile

necesare

Lucrarea Feedback control for the nuclear reactors ([52016]) consideră modelul standard de

reactor nuclear cu dinamica zonei active pointwise impreună cu dinamica circuitelor exterioare

ale reactorului icircn versiunea linearizata Sunt prezentate cacircteva funcții Lyapunov și teoremele de

stabilitate corespunzătoare Aceste funcții Lyapunov pot fi utilizate icircn sintetiza controlerelor de

feedback pentru alimentarea reactorului Două cazuri-funcția Lyapunov de control și controlul icircn

modul de alunecare-sunt luate icircn considerare Se arată că aceleași funcții Lyapunov utilizate icircn

sinteză pot fi utilizate pentru a obține stabilitatea icircn buclă inchisă reactor-controler

Metoda de integrare de-a lungul caracteristicilor s-a dovedit a fi destul de fructuoasă pentru

analiza calitativă a sistemelor fizice și inginerești descrise de clase mari de ecuatii cu derivate

partiale de tip hiperbolic icircn planul (timp și o dimensiune spațială) cu caracteristici reale

Icircn lucrarea On functional differential equations associated to controlled structures with

propagation [62016] este prezentată o trecere icircn revistă a acestor modele conform abordării

menționate mai sus Mentionam modelele care descriu fenomene de transport (de exemplu

reactoare cu combustibil nuclear și reactoarele tubulare ale biotehnologiei) și a fenomenelor de

propagare (de exemplu linii electrice de transmisie cum ar fi waveguides sau apa abur și

conducte de gaz) Icircn primul caz (fenomene de transport) există o singură undă inainte

(progresivă) datorită faptului că există o singură familie de caracteristici care sunt icircn creștere Icircn

al doilea caz (icircnmulțire) trebuie combinate ambele unde icircnainte (progresive) și icircnapoi

(reflectate) Icircn cazul neliniar sistemele cu legi de conservare aparțin ambelor categorii Integrarea

de-a lungul caracteristicilor permite asocierea unor sisteme de ecuații (diferențiale) funcționale

corespondența dintre soluțiile cele două obiecte matematice este injectiva (problema valorii

limită pentru ecuațiile diferențiale parțiale și ecuațiile funcționale) Icircn acest fel soluțiile clasice

continue și discontinue pot fi analizate din punct de vedere al condiţiilor de problemă corect pusă

icircn sens Hadamard existența unor mulţimi invariante și stabilitateDiferitele ecuații funcționale

31

astfel introduse sunt obiecte matematice interesante ele icircnsele cum ar fi ecuațiile neutre

diferențiale funcționale care apar icircn propagarea undelor

Lucrarea ldquoStability analysis for a delay differential equations model of a hydraulic turbine speed

governorldquo ([172016]) icircși propune să modeleze comportamentul dinamic al unui regulator de

viteză pentru o turbină hidraulică cu ajutorul unui model matematic asociat Modelul matematic

neliniar nou introdus este format dintr-un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere (DDE) și va

fi comparat cu unele deja existente care utilizează ecuații diferențiale ordinare (ODE) Un nou tip

de neliniaritate este introdus prin icircntacircrzierea icircn timp Icircntacircrzierile pot caracteriza diferite condiții

de funcționare ale regulatorului de viteză De exemplu se poate icircntacircmpla ca deplasarea suveică a

amplificatorului hidraulic să fie blocată datorită impurităților de ulei din sistemul de alimentare

cu ulei și astfel amplificatorul hidraulic are o icircntacircrziere de timp Este realizata analiza stabilităţii

echilibrelor modelului pentru sistemul de control hidraulic Simulările numerice sunt prezentate

pentru a ilustra caracteristicile noului model icircn comparație cu cel clasic

8 Alte modele biologice

Icircn lucrarea [112015] Mathematical model describing the thyroids-pituitary axis with

distributed time delays icircn hormone transportation se prezintă un model matematic care descrie

axa hipotalamus-hipofiză-tiroidă icircn boală autoimună tiroiditei (Hashimoto) Deoarece există o

separare spaţială icircntre tiroidă şi hipofiză icircn corp este nevoie de timp pentru transportul de

tiotropina şi tiroxină icircntre aceste glande Astfel icircn model icircntacircrzierile de timp distribuite sunt

considerate ca fiind atacirct nuclee slabe cacirct şi Dirac Modelul cu icircntacircrziere este analizat icircn ceea ce

priveşte comportamentul de stabilitate şi apariţia bifurcaţiilor Ultima parte conţine unele

simulări numerice pentru a ilustra eficacitatea rezultatelor şi concluziilor autorilor

Icircn prezentarea [212015] Hopf bifurcation analysis for the model of the hypothalamic-pituitary-

adrenal axis with distributed time delay autorii analizează modelul matematic al axei

hipotalamus-hipofiză-glanda suprarenală Deoarece există o separare spaţială icircntre creier unde

sunt situate hipotalamusului şi hipofiza şi rinichi unde sunt situate glandele suprarenale este

nevoie de timp pentru transportul de hormoni icircntre glande Astfel icircntacircrzierile de timp distribuite

sunt considerate icircn model ca nuclee slabe şi Dirac Modelul descris de un sistem de ecuații

diferențiale neliniar cu icircntacircrziere distribuită este analizat icircn ceea ce priveşte comportamentul la

stabilitate şi bifurcare Mai mult decacirct atacirct este simulat şi comportamentul modelului cu ecuații

diferențiale fracţionale

Icircn lucrarea ldquoStability of a systemic degeneration model in schizophrenia with memoryrdquo

([132016]) este analizat un model matematic de degenerare sistemică icircn schizofrenie icircn cazul icircn

care se introduce intacircrzierea icircn timp distribuită Se consideră ambele tipuri de nuclee slab și

Dirac Modelul descris de un sistem differential neliniar este analizat icircn ceea ce privește

comportamentul de stabilitate și bifurcațiile Ultima parte conține unele simulări numerice

pentru a ilustra calitatea rezultatelor Mai mult comportamentul modelului fracțional este

evaluat

Lucrarea ldquoThe stability analysis of a hypothalamic pituitary adrenal axis model with inclusion of

the glucocorticoid receptor and memoryrdquo ([182016]) analizează un model al axului hipotalamo-

hipofizo-suprarenalian (HPA) care include receptorul glucocorticoid icircn glanda pituitară Din

32

cauza separării spațiale dintre hipotalamus glandă pituitară și glandele suprarenalese icircntroduc

icircntacircrzieri distribuite Existența punctului de echilibru pozitiv este dovedită și este realizată o

analiză de stabilitate locală cu mai multe tipuri de nuclee de icircntacircrziere De asemenea modelul

fracțional este luată icircn considerare Ultima parte conține unele simulări numerice pentru a ilustra

eficacitatea descoperirile noastre teoretice

6 Seminarul interdisciplinar de modelare matematica și biologie moleculara icircn domeniul

leucemiilor

Icircn cadrul proiectului s-a desfăşurat un seminar ştiinţific de cercetare icircn cadrul căruia membrii

echipei de cercetare au prezentat rezultatele cercetărilor proprii şi rezultate recente din literatura

de specialitate legate de tematica proiectului urmărindu-se şi crearea unei echipe

interdisciplinare care să permită realizarea obiectivelor proiectului Seminarul interdisciplinar de

modelare matematică şi biologie moleculară icircn domeniul leucemiilor s-a desfăşurat pe toată

durata proiectului la Institutul Clinic Fundeni Departamentul de Hematologie şi Transplant

Medular si la Politehnica Bucuresti Icircn cadrul seminarului icircn perioada octombrie 2011-octombrie

2016 au fost abordate următoarele tematici (lista detaliată a prezentărilor se află icircn Anexa 2)

Aspecte biologice și medicale Celulă stemndashconcept general Celulă stem hematopoietica

Hematopoieză normală Hematopoieză leucemica Leucemia Mieloida Cronică ndash model de

studiu Diviziunea asimetrică Un model recent de hematopoieză Acțiunea sistemului

imunitar suport biologic Principiile biologice ale acțiunii sistemului imunitar Mecanismele

interacțiunii dintre sistemul imunitar și celule leucemice Mecanismele interacțiunii dintre

sistemul imunitar și celulele leucemice Influența tratamentului inclusiv asupra sistemului

imunitar

Aspecte legate de modelarea matematică Ecuații diferențiale cu icircntacircrziere și modelarea

matematică a procesului de hematopoieză Modelarea tratamentului icircn LMC Tratamentului

leucemiilor și modelarea rezistenței Legea Goldie-Coldman Farmacokineza icircn

administrarea Imatinib Un model de tratament cu control optimal Modelarea matematică a

celulelor T icircn leucemii Model cu feedback pentru interacția sistem imunitar ndash leucemii

Modele ale competiției dintre specii Un model matematic al competiției pentru spațiu

dintre celulele sănătoase și cele bolnave icircn compartimentul celulelor stem Valorile

parametrilor pentru un model care ia icircn considerare acțiunea sistemului imunitar icircn

leucemii Rolul anumitor parametri ai modelelor de dinamică celulară pentru existența unor

bifurcații și stabilitatea ciclurilor limită Algoritmi și metode numerice pentru studiul

stabilitătii echilibrelor icircn sistemele cu icircnticircrzieri multipleModele noi care integrează acțiunea

sistemului imunitar icircn leucemii competiția dintre celule sănătoase și cele bolnave (stem și

mature) și influența tratamentului Rolul anumitor parametri icircn stabilitatea echilibrelor

sistemelor dezvoltate

Datele experimentale disponibile Corelarea datelor de expresie a genei BCR-ABL cu tabloul

clinic al pacienților Rezultate ale tratamentului leucemiilor și modelarea rezistenței la

tratament Actualizarea bazei de date CML cu date clinice și determinări ale expresiei

genice a BCR-ABL cu evoluția pacienților icircn anul 2015 Procesarea datelor din bază de date

pentru estimarea parametrilor modelelor Studiul comparativ al expresiei genice icircn leucemii

33

și hematopoieză normală Evaluarea și interpretarea datelor de expresie genica și observații

Procesarea datelor din baza de date CML și interpretarea rezultatelor

6 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie d baza de

date icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei

cronice sau acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări

genomice

Baza de date pentru LMC (Leucemie Mieloidă Cronică) de la Departamentul de Hematologie şi

Transplant Medular Institutul Clinic Fundeni conţine peste 1580 de probe (măsurători ale

nivelului de expresie al BCR-ABL şi date clinice) de la pacienţi trataţi icircn perioada 2007-2015

Mai jos sunt cacircteva statistici despre evoluţia şi structura informaţiilor conţinute icircn această baza

de date

bull 828 (2013) -gt 1580 de probe

bull 141 (2013) -gt 314 pacienți monitorizați de diagnostic

bull 413 (2013) -gt 675 pacienți cu cel puțin o proba

bull 60 (2013) -gt 148 de pacienți cu cel puțIcircn trei probe

bull 39 (2013) -gt 109 pacienți cu cel puțin patru probe

bull 27 (2013) -gt 87 de pacienti cu cel puțin cinci probe

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib 218

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib (concentrație constantă) 136

bull Numărul de pacienți tratați cu același medicament și aceeași concentrație 176

bull Numarul de pacienti la care s-a schimbat medicamentul și sau de concentrare 499

Datele din această baza de date vor fi folosite pentru a calibra parametrii modelelor matematice

dezvoltate Pentru a atinge acest obiectiv am selectat 52 de pacienţi care au fost urmăriţi de la

diagnostic fără transplant şi care au icircnregistrate cel puţin patru probe Caracteristicile acestor

pacienţi sunt prezentate icircn tabelele 1 şi 2 şi icircn figurile 9 si 10

Tabela 1 Caracteristicile celor 52 pacienţi selectaţi

Parameter Value

Number of selected patiens 52

Median age (range) 45(14-71)

Median WBC x 10^9L (range) 2211(286-53900)

Median platelets x 10^9L (range) 30139(3800-

350000) Median BCR_ABLABL (range) 472(000-10000)

Median hemoglobIcircn gdL (range) 1254(720-1690)

Number of patients () with

mutations

11(2115)

Number of patients () with b2a2

transcript

21(4038)

Number of patients () with b3a2

transcript

28(5385)

Number of patients () with b2a2 amp

b3b2 transcript

2(385)

34

Tabela 2 Structura grupului de pacienţi selectaţi după Răspunsul Molecular Major la

tratament (Major Molecular Response - Ratio of BCR-ABL to ABLlt=01)

Parameter Value

MMR lt 6

(months)

MMR gt 6

and lt 12

(months)

MMRgt12

(months)

Number of

selected patients 52 16 15 16

Median age

(range) 45(14-71) 43(22-71) 44(14-66) 47(25-67)

Median WBC x

10^9L (range)

2211(286-

53900) 17(3-151) 24(3-250) 20(3-275)

Median platelets

x 10^9L (range)

30139(3800-

350000)

47872(15900-

350000)

21204(3800-

83700)

24311(4700-

173300)

Median

BCR_ABLABL

(range)

472(000-

10000) 4(0-70) 5(0-61) 4(0-100)

Median

hemoglobin gdL

(range)

1254(720-

1690) 13(10-17) 12(8-15) 12(9-15)

Median

hematocrit

(range)

3724(2190-

4790) 39(31-48) 36(26-44) 36(27-45)

Number of

patients () with

utations

11(2115) 3(577) 2(385) 6(1154)

Number of

patients () with

b2a2 transcript

21(4038) 7(1346) 6(1154) 7(1346)

Number of

patients () with

b3a2 transcript

28(5385) 8(1538) 8(1538) 9(1731)

35

Figure 9 Răspunsul Molecular Major pentru cei 52 de pacienţi selectaţi

Figura 10 Un exemplu de evoluție a numărului de leucocite și a BCR-ABL pentru un pacient cu

MMR icircnainte de 6 luni

Au fost făcute icircncercări pentru a valida modelele şi pentru estimarea parametrilor folosind datele

experimentale Rezolvarea acestei probleme este dificilă deoarece există o serie de aspecte cum

ar fi

bull Datele experimentale disponibile sunt extrem de rare (măsurătorile sunt la mai mult de 3

luni şi simulările de modele sunt la nivel de zi)

bull Nu există măsurători icircn baza de date pentru numărul de celule stem

bull Nu sunt măsurate populaţiile de celulele canceroase pentru determinarea lor indirectă se

poate folosi procentul BCR-ABLABL care este măsurat

36

Datele disponibile icircn baza de date LMC care pot fi utilizate pentru a estima parametrii modelul

nostru sunt

bull BCR-ABL ABL ()

bull Numărul total de leucocite din sacircnge

Rezultatele preliminare sunt icircncurajatoare şi ne-am propus icircn viitor aplicarea unor metode

numerice pentru potrivirea parametrilor cei mai semnificativi ai modelului cu datele observate

7 Creşterea competenţei profesionale a tinerilor cercetători

Participarea la Scoala de vara a doctorandei Sorina Ghica cu tema ldquoModeacutelisation en

dynamique des populations et Eacutevolution organizata de CMAP Eacutecole Polytechnique INRIA

Lyon Scoala de vara s-a desfasurat la Londe les Maures Franta icircn perioada 6-14 Septembre

2012 si s-a adresat tinerilor cercetatori interesati de modelarea matematica modele deterministe

si probabiliste

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la modulul Modeling and estimation for

control din cadrul International Graduate School on Control 2013 Modulul a fost organizat de

European Embedded Control Institute la Universitatea din LrsquoAquila Italia și a fost susținut de

prof Emmanuel Witrant de la Universitatea rdquoJoseph Fourierrdquo GIPSA-lab Grenoble France

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta la National Genetics Reference Laboratory-

Wessex Salsbury Anglia privind noi teste genetice si diagnosticarea leucemiilor

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la un stagiu de cercetare la Politehnica din

Torino Torino Italia icircn perioada 04-13092014

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta privind noi teste genetice si diagnosticarea

leucemiilor Imperial College London Laboratorul de Biologie Moleculara icircn perioada

25092014-04102014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un stagiu de cercetare stiintifica icircn domeniul

metodelor numerice pentru sisteme de ecuații diferențiale cu intirziere Universitatea Claude

Bernard Lyon icircn perioada 2408-24092014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un curs de specializare icircn ecuații diferențiale cu

intirziere - Graduate Course in Delay Differential Equations Unversity of Vaxjo Vaxjo Suedia

icircn perioada 05-12102014

Alexandru Negrescu şi-a susţinut teza de doctorat Controllability study for heat memory type

equations icircn septembrie 2015

Doctoranda Irina Badralexi a participat la seminarul Dynamics of Multi-Level Systems ţinut la

Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems Dresda Germania icircn perioada

31052015-18062015 şi la colocviul THE FIRST ROMANIAN - TURKISH MATHEMATICS

COLLOQUIUM ţinut la Universitatea Ovidius Constanţa icircn perioada 14-18102015

Irina Badralexi şi-a susţinut teza de doctorat OSCILLATORY SOLUTIONS FOR DELAY

DIFFERENTIAL EQUATIONS WITH APPLICATIONS IcircN BIOLOGY (SOLUŢII

37

OSCILATORII PENTRU ECUAŢII DIFERENŢIALE CU IcircNTAcircRZIERE CU APLICAŢII IcircN

BIOLOGIE) icircn 15 septembrie 2016

Tinerii cercetători doctoranzi au participat la o serie de conferințe științifice sustinuți financiar

din fondurile proiectului după cum urmează

Sorina Ghica SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

Irina Badralexi CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi RomaniaXIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques

Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi Romania EMERGING TRENDS IN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

AlexandruNegrescu CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest RomaniaThe Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi Romania

Ana-Maria BordeiMathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA

2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

28

Lucrarea [52014] ldquoOn a fractional integro-differential inclusionrdquo analizeaza o problema Cauchy

pentru o incluziune integro-diferențială de ordin α (1 2] care implică o hartă cu valori multimi

nonconvexă Este demonstrată conexiunea prin arce a multimii solutiilor De asemenea se

demonstreaza că multimea selecțiilor corespunzătoare soluțiile problemei considerate este o

retracta a spatiului funcțiilor integrabile pe un interval dat

Icircn lucrarea [102014] ldquoOn the existence of solutions for a Fredholm-type integral inclusionrdquo se

considera o incluziune integrala de tipul Fredholm si se obtin mai multe rezultate de existenta

prin utilizarea unor teoreme de punct fix adecvate

Icircn lucrarea [92014] ldquoOn controllability for Sturm-Liouville type differential inclusionsrdquo se

considera o incluziune diferentiala de ordinul doi si se obtin conditii suficiente pentru o

controlabilitate h-locala de-a lungul traiectoriei de referinta

Icircn articolul [202014] ldquoSome topological properties of the solution set of a fractional integro-

differential inclusionrdquose studiaza incluziuni fractionale integro-diferentiale de

forma unde

este o derivata fractionala de tip Caputo este o hartă ldquoset-valuedrdquo si

este un operator neliniar integral Volterra

cu o functie data Se demonstreaza conexiunea prin arce a

multimii solutiilor cind harta set-value este Lipschitz icircn a doua si a treia variabila Mai mult icircn

asemenea conditii se stabileste o proprietate topologica mai generala asupra multimii de solutii

Icircn lucrarea [182014][142015] ldquoNoncontrollability for the Colemann-Gurtin model in several

dimensionsrdquo se demonstreaza ca pentru orice nucleu neted modelul corespunzator Colemann-

Gurtin icircn mai multe dimensiuni spatiale nu poate fi controlat la 0

Articolul [12015] ldquoFilippov Lemma for A Class of Hadamard-Type Fractional Differential

Inclusionsldquo studiază o clasă de incluziuni fracţionale integro-diferenţiale cu condiţii pe frontieră

integrale şi stabileşte un rezultat de existenţă icircn cazul unei hărţi cu valori mulţimi convexe

Icircn lucrarea [22015] Continuous Selections of Solution Sets of Fractional Integro-Differential

Inclusions autorul folosind rezultatele Bressan-Colombo cu privire la existenţa unor selecţii

continue de multifunctii semicontinue inferior cu valori decompozabile demonstrează o versiune

continuă a teoremei Filippov pentru o incluziune integro-diferenţial fracţională care implică

derivată fracţională a lui Caputo Acest rezultat permite obţinerea unei selecţii continue a soluţiei

mulţime a problemei icircn cauză

Icircn articolul [32015] ldquoOn the Solutions of Some Semilinear IntegrondashDifferential Inclusionsrdquo

autorul consideră problemele Cauchy asociate incluziunilor integro-diferenţiale de ordinul icircntacirci

şi doi semiliniare icircn spaţii Banach separabile şi stabileşte cicircteva rezultate de existenţa Filippov

Scopul posterului [222015] ldquoControllability for the vibrating string equation with Neumann

boundary conditionsrdquo este studiul controlabilităţii pentru o problema mixtă Neumann pentru

coardă vibranta şi articolul [162015] ldquoControllability for the Mixed Neumann Problem for the

Vibrating String Regularity Resultsrdquo prezintă două rezultate de regularitate care sunt importante

icircn studiul controlabilităţii acestei probleme Neumann pentru coarda vibrantă

29

Icircn articolul ldquoOn the existence of solutions for a nonconvex hyperbolic differential inclusion of

third orderrdquo ([42016]) sunt stabilite cicircteva teoreme de existența de tip Filippov pentru soluțiile

la o problemă Darboux asociată cu o incluziune diferențială hiperbolică de ordinul trei

Ecuațiile diferențiale cu maximum s-au dovedit a fi instrumente puternice icircn modelarea multor

probleme fizice sisteme cu reglare automată probleme din teoria controlului care corespund

unei deviații maximale a cantitătii reglate etc

Icircn lucrarea Existence results for differential inclusions with maxima ([142016]) se studiază o

problemă la limită asociată unei incluziunei diferentiale de ordinul doi cu maximum Mai multe

rezultate ale existenței sunt obținute prin utilizarea unor teoreme adecvate de punct fix atunci

cacircnd partea dreaptă are valori convexe sau non convexe

7 Studiul unor modele matematice noi Contributii in domeniul sintezei controlului

optimal

Lucrarea [72012] ldquoAnalysis of the dynamics of a delay system modeling a longitudinal flightrdquo

se concentreaza pe studiul oscilatiilor induse de pilot (PIO) intr-un zbor longitudinal Fenomenul

PIO este rezultatul interactiunii dintre miscarea avionului si pilot PIO sunt deseori prezente icircn

conditiile finalului de zbor Utilizand teoria calitativa a ecuatiilor diferentiale cu intarziere este

considerat un model conventional cu intarziere icircn timp si este analizata stabilitatea punctului de

echilibru Se arata ca apare un ciclu limita printr-o bifurcatie Hopf

Un lucrarea [32013] ldquoNew stabilization and tracking control laws for electrohydraulic

servomechanismsrdquo sunt prezentate unele legi de control neliniare pentru un model matematic de

ordinul cinci reprezentativ pentru un servomecanism electrohidraulic (EHS) Intrinsec modelul

matematic EHS are mai multe neajunsuri caz critic pentru stabilitate ldquorelative degree defectrdquo și

comutație (ldquoswitchingrdquo) de tip neliniaritate neneteda Icircn primul racircnd sinteza controlului este

abordată icircn cadrul așa numitei forme canonice Malkin pentru un caz critic icircn teoria stabilitătii

din perspectivă celor două paradigme că problemă de reglare sau de stabilizare și că problemă

de urmărire Icircn prima parte a lucrării problemă de stabilizare este rezolvată și o lege de control

de stabilizare de tip geometric este proiectată și apoi ilustrată prin simulări numerice Icircn

continuare soluția controlului de stabilizare este extinsă că și control geometric pentru problemă

de urmărire la un EHS dar avacircnd icircn vedere dificultatea extremă a problemei soluția propusă

functionează doar că o ipoteză bine confirmată de simulări numerice Icircn acest context a fost

stabilită importantă răspunsului dinamic al servovalvei electrohidraulice definită Icircn timp

constant pentru a asigură o robustețe parametrică rezonabilă a legii de control Icircn afară de

abordarea de control geometric problemă de urmărire la un EHS a fost rezolvată prin utilizarea

sintezei ldquobackstepping ldquo de asemenea validată prin simulări numerice

Icircn lucrarea [42013] ldquoNew Results on the Problem of the Stabilization of Equilibria for Models of

Electrohydraulic Servoactuatorsrdquo sinteza de control pentru servomecanisme electrohidraulice

(EHSA) este realizată folosind elemente de teoria controlului geometric Bazata pe o teoremă de

tip Malkin pentru sisteme cu comutare de ecuații diferențiale ordinare existența feedback-ul de

stabilizare a controlului este demonstrata icircn cazul specific al EHSAs atunci cacircnd gradul relativ

30

al sistemului de control neliniar este cu o unitate mai mic decacirct ordinul a sistemului

Demonstratia are la baza transformările de coordonate care aduc sistemul la o formă canonică

Lucrarea [202013] ldquoNicholsonrsquos blowflies equation and a delay independent Aizerman

problemrdquo se ocupa de ecuația Nicholson care descrie dinamica populației interesanta deoarece

acesta este un exemplu simplu de ecuații cu icircntacircrziere icircn care icircntacircrzierea apare icircn mod natural icircn

model ca o consecință a fenomenului (aici biologic) Rezultatul principal al lucrării este

răspunsul pozitiv la conjectura asociată Aizerman independenta de icircntacircrziere

Icircn lucrarea [212013] ldquoStability and Control of Systems with Propagation Phenomenardquo se

analizeaza controlul sistemelor cu parametrii distribuiti icircn dimensiune unu Modelul matematic

este dat de probleme inițiale mixte la limita pentru ecuații hiperbolice cu derivate parțiale icircn două

dimensiuni Controlul este efectuat lafrontieră fiind descris de ecuații diferențial ordinare pentru

dinamicacomenzilor Două sunt problemele standard pentru astfel de sisteme icircn special icircn cazul

neliniar problema este bine pusă icircn sensul lui Hadamard (existenta unicitate si dependenta

continuă de date ) și stabilitatea starilor de echilibru - o proprietate orientata pe control Icircn timp

ce sinteza feedbackului de control poate fi realizata la nivel formal validarea modelului rezultat

cu buclă icircnchisă precum și stabilitate lui trebuie să fie analizate cu rigoarea matematică

necesara ceruta de teoria ecuatiilor cu derivate partiale Se arată cum abordări diferite cunoscute

din fundamentele ecuatiilor cu derivate partiale pot fi folosite pentru a obține proprietățile

necesare

Lucrarea Feedback control for the nuclear reactors ([52016]) consideră modelul standard de

reactor nuclear cu dinamica zonei active pointwise impreună cu dinamica circuitelor exterioare

ale reactorului icircn versiunea linearizata Sunt prezentate cacircteva funcții Lyapunov și teoremele de

stabilitate corespunzătoare Aceste funcții Lyapunov pot fi utilizate icircn sintetiza controlerelor de

feedback pentru alimentarea reactorului Două cazuri-funcția Lyapunov de control și controlul icircn

modul de alunecare-sunt luate icircn considerare Se arată că aceleași funcții Lyapunov utilizate icircn

sinteză pot fi utilizate pentru a obține stabilitatea icircn buclă inchisă reactor-controler

Metoda de integrare de-a lungul caracteristicilor s-a dovedit a fi destul de fructuoasă pentru

analiza calitativă a sistemelor fizice și inginerești descrise de clase mari de ecuatii cu derivate

partiale de tip hiperbolic icircn planul (timp și o dimensiune spațială) cu caracteristici reale

Icircn lucrarea On functional differential equations associated to controlled structures with

propagation [62016] este prezentată o trecere icircn revistă a acestor modele conform abordării

menționate mai sus Mentionam modelele care descriu fenomene de transport (de exemplu

reactoare cu combustibil nuclear și reactoarele tubulare ale biotehnologiei) și a fenomenelor de

propagare (de exemplu linii electrice de transmisie cum ar fi waveguides sau apa abur și

conducte de gaz) Icircn primul caz (fenomene de transport) există o singură undă inainte

(progresivă) datorită faptului că există o singură familie de caracteristici care sunt icircn creștere Icircn

al doilea caz (icircnmulțire) trebuie combinate ambele unde icircnainte (progresive) și icircnapoi

(reflectate) Icircn cazul neliniar sistemele cu legi de conservare aparțin ambelor categorii Integrarea

de-a lungul caracteristicilor permite asocierea unor sisteme de ecuații (diferențiale) funcționale

corespondența dintre soluțiile cele două obiecte matematice este injectiva (problema valorii

limită pentru ecuațiile diferențiale parțiale și ecuațiile funcționale) Icircn acest fel soluțiile clasice

continue și discontinue pot fi analizate din punct de vedere al condiţiilor de problemă corect pusă

icircn sens Hadamard existența unor mulţimi invariante și stabilitateDiferitele ecuații funcționale

31

astfel introduse sunt obiecte matematice interesante ele icircnsele cum ar fi ecuațiile neutre

diferențiale funcționale care apar icircn propagarea undelor

Lucrarea ldquoStability analysis for a delay differential equations model of a hydraulic turbine speed

governorldquo ([172016]) icircși propune să modeleze comportamentul dinamic al unui regulator de

viteză pentru o turbină hidraulică cu ajutorul unui model matematic asociat Modelul matematic

neliniar nou introdus este format dintr-un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere (DDE) și va

fi comparat cu unele deja existente care utilizează ecuații diferențiale ordinare (ODE) Un nou tip

de neliniaritate este introdus prin icircntacircrzierea icircn timp Icircntacircrzierile pot caracteriza diferite condiții

de funcționare ale regulatorului de viteză De exemplu se poate icircntacircmpla ca deplasarea suveică a

amplificatorului hidraulic să fie blocată datorită impurităților de ulei din sistemul de alimentare

cu ulei și astfel amplificatorul hidraulic are o icircntacircrziere de timp Este realizata analiza stabilităţii

echilibrelor modelului pentru sistemul de control hidraulic Simulările numerice sunt prezentate

pentru a ilustra caracteristicile noului model icircn comparație cu cel clasic

8 Alte modele biologice

Icircn lucrarea [112015] Mathematical model describing the thyroids-pituitary axis with

distributed time delays icircn hormone transportation se prezintă un model matematic care descrie

axa hipotalamus-hipofiză-tiroidă icircn boală autoimună tiroiditei (Hashimoto) Deoarece există o

separare spaţială icircntre tiroidă şi hipofiză icircn corp este nevoie de timp pentru transportul de

tiotropina şi tiroxină icircntre aceste glande Astfel icircn model icircntacircrzierile de timp distribuite sunt

considerate ca fiind atacirct nuclee slabe cacirct şi Dirac Modelul cu icircntacircrziere este analizat icircn ceea ce

priveşte comportamentul de stabilitate şi apariţia bifurcaţiilor Ultima parte conţine unele

simulări numerice pentru a ilustra eficacitatea rezultatelor şi concluziilor autorilor

Icircn prezentarea [212015] Hopf bifurcation analysis for the model of the hypothalamic-pituitary-

adrenal axis with distributed time delay autorii analizează modelul matematic al axei

hipotalamus-hipofiză-glanda suprarenală Deoarece există o separare spaţială icircntre creier unde

sunt situate hipotalamusului şi hipofiza şi rinichi unde sunt situate glandele suprarenale este

nevoie de timp pentru transportul de hormoni icircntre glande Astfel icircntacircrzierile de timp distribuite

sunt considerate icircn model ca nuclee slabe şi Dirac Modelul descris de un sistem de ecuații

diferențiale neliniar cu icircntacircrziere distribuită este analizat icircn ceea ce priveşte comportamentul la

stabilitate şi bifurcare Mai mult decacirct atacirct este simulat şi comportamentul modelului cu ecuații

diferențiale fracţionale

Icircn lucrarea ldquoStability of a systemic degeneration model in schizophrenia with memoryrdquo

([132016]) este analizat un model matematic de degenerare sistemică icircn schizofrenie icircn cazul icircn

care se introduce intacircrzierea icircn timp distribuită Se consideră ambele tipuri de nuclee slab și

Dirac Modelul descris de un sistem differential neliniar este analizat icircn ceea ce privește

comportamentul de stabilitate și bifurcațiile Ultima parte conține unele simulări numerice

pentru a ilustra calitatea rezultatelor Mai mult comportamentul modelului fracțional este

evaluat

Lucrarea ldquoThe stability analysis of a hypothalamic pituitary adrenal axis model with inclusion of

the glucocorticoid receptor and memoryrdquo ([182016]) analizează un model al axului hipotalamo-

hipofizo-suprarenalian (HPA) care include receptorul glucocorticoid icircn glanda pituitară Din

32

cauza separării spațiale dintre hipotalamus glandă pituitară și glandele suprarenalese icircntroduc

icircntacircrzieri distribuite Existența punctului de echilibru pozitiv este dovedită și este realizată o

analiză de stabilitate locală cu mai multe tipuri de nuclee de icircntacircrziere De asemenea modelul

fracțional este luată icircn considerare Ultima parte conține unele simulări numerice pentru a ilustra

eficacitatea descoperirile noastre teoretice

6 Seminarul interdisciplinar de modelare matematica și biologie moleculara icircn domeniul

leucemiilor

Icircn cadrul proiectului s-a desfăşurat un seminar ştiinţific de cercetare icircn cadrul căruia membrii

echipei de cercetare au prezentat rezultatele cercetărilor proprii şi rezultate recente din literatura

de specialitate legate de tematica proiectului urmărindu-se şi crearea unei echipe

interdisciplinare care să permită realizarea obiectivelor proiectului Seminarul interdisciplinar de

modelare matematică şi biologie moleculară icircn domeniul leucemiilor s-a desfăşurat pe toată

durata proiectului la Institutul Clinic Fundeni Departamentul de Hematologie şi Transplant

Medular si la Politehnica Bucuresti Icircn cadrul seminarului icircn perioada octombrie 2011-octombrie

2016 au fost abordate următoarele tematici (lista detaliată a prezentărilor se află icircn Anexa 2)

Aspecte biologice și medicale Celulă stemndashconcept general Celulă stem hematopoietica

Hematopoieză normală Hematopoieză leucemica Leucemia Mieloida Cronică ndash model de

studiu Diviziunea asimetrică Un model recent de hematopoieză Acțiunea sistemului

imunitar suport biologic Principiile biologice ale acțiunii sistemului imunitar Mecanismele

interacțiunii dintre sistemul imunitar și celule leucemice Mecanismele interacțiunii dintre

sistemul imunitar și celulele leucemice Influența tratamentului inclusiv asupra sistemului

imunitar

Aspecte legate de modelarea matematică Ecuații diferențiale cu icircntacircrziere și modelarea

matematică a procesului de hematopoieză Modelarea tratamentului icircn LMC Tratamentului

leucemiilor și modelarea rezistenței Legea Goldie-Coldman Farmacokineza icircn

administrarea Imatinib Un model de tratament cu control optimal Modelarea matematică a

celulelor T icircn leucemii Model cu feedback pentru interacția sistem imunitar ndash leucemii

Modele ale competiției dintre specii Un model matematic al competiției pentru spațiu

dintre celulele sănătoase și cele bolnave icircn compartimentul celulelor stem Valorile

parametrilor pentru un model care ia icircn considerare acțiunea sistemului imunitar icircn

leucemii Rolul anumitor parametri ai modelelor de dinamică celulară pentru existența unor

bifurcații și stabilitatea ciclurilor limită Algoritmi și metode numerice pentru studiul

stabilitătii echilibrelor icircn sistemele cu icircnticircrzieri multipleModele noi care integrează acțiunea

sistemului imunitar icircn leucemii competiția dintre celule sănătoase și cele bolnave (stem și

mature) și influența tratamentului Rolul anumitor parametri icircn stabilitatea echilibrelor

sistemelor dezvoltate

Datele experimentale disponibile Corelarea datelor de expresie a genei BCR-ABL cu tabloul

clinic al pacienților Rezultate ale tratamentului leucemiilor și modelarea rezistenței la

tratament Actualizarea bazei de date CML cu date clinice și determinări ale expresiei

genice a BCR-ABL cu evoluția pacienților icircn anul 2015 Procesarea datelor din bază de date

pentru estimarea parametrilor modelelor Studiul comparativ al expresiei genice icircn leucemii

33

și hematopoieză normală Evaluarea și interpretarea datelor de expresie genica și observații

Procesarea datelor din baza de date CML și interpretarea rezultatelor

6 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie d baza de

date icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei

cronice sau acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări

genomice

Baza de date pentru LMC (Leucemie Mieloidă Cronică) de la Departamentul de Hematologie şi

Transplant Medular Institutul Clinic Fundeni conţine peste 1580 de probe (măsurători ale

nivelului de expresie al BCR-ABL şi date clinice) de la pacienţi trataţi icircn perioada 2007-2015

Mai jos sunt cacircteva statistici despre evoluţia şi structura informaţiilor conţinute icircn această baza

de date

bull 828 (2013) -gt 1580 de probe

bull 141 (2013) -gt 314 pacienți monitorizați de diagnostic

bull 413 (2013) -gt 675 pacienți cu cel puțin o proba

bull 60 (2013) -gt 148 de pacienți cu cel puțIcircn trei probe

bull 39 (2013) -gt 109 pacienți cu cel puțin patru probe

bull 27 (2013) -gt 87 de pacienti cu cel puțin cinci probe

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib 218

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib (concentrație constantă) 136

bull Numărul de pacienți tratați cu același medicament și aceeași concentrație 176

bull Numarul de pacienti la care s-a schimbat medicamentul și sau de concentrare 499

Datele din această baza de date vor fi folosite pentru a calibra parametrii modelelor matematice

dezvoltate Pentru a atinge acest obiectiv am selectat 52 de pacienţi care au fost urmăriţi de la

diagnostic fără transplant şi care au icircnregistrate cel puţin patru probe Caracteristicile acestor

pacienţi sunt prezentate icircn tabelele 1 şi 2 şi icircn figurile 9 si 10

Tabela 1 Caracteristicile celor 52 pacienţi selectaţi

Parameter Value

Number of selected patiens 52

Median age (range) 45(14-71)

Median WBC x 10^9L (range) 2211(286-53900)

Median platelets x 10^9L (range) 30139(3800-

350000) Median BCR_ABLABL (range) 472(000-10000)

Median hemoglobIcircn gdL (range) 1254(720-1690)

Number of patients () with

mutations

11(2115)

Number of patients () with b2a2

transcript

21(4038)

Number of patients () with b3a2

transcript

28(5385)

Number of patients () with b2a2 amp

b3b2 transcript

2(385)

34

Tabela 2 Structura grupului de pacienţi selectaţi după Răspunsul Molecular Major la

tratament (Major Molecular Response - Ratio of BCR-ABL to ABLlt=01)

Parameter Value

MMR lt 6

(months)

MMR gt 6

and lt 12

(months)

MMRgt12

(months)

Number of

selected patients 52 16 15 16

Median age

(range) 45(14-71) 43(22-71) 44(14-66) 47(25-67)

Median WBC x

10^9L (range)

2211(286-

53900) 17(3-151) 24(3-250) 20(3-275)

Median platelets

x 10^9L (range)

30139(3800-

350000)

47872(15900-

350000)

21204(3800-

83700)

24311(4700-

173300)

Median

BCR_ABLABL

(range)

472(000-

10000) 4(0-70) 5(0-61) 4(0-100)

Median

hemoglobin gdL

(range)

1254(720-

1690) 13(10-17) 12(8-15) 12(9-15)

Median

hematocrit

(range)

3724(2190-

4790) 39(31-48) 36(26-44) 36(27-45)

Number of

patients () with

utations

11(2115) 3(577) 2(385) 6(1154)

Number of

patients () with

b2a2 transcript

21(4038) 7(1346) 6(1154) 7(1346)

Number of

patients () with

b3a2 transcript

28(5385) 8(1538) 8(1538) 9(1731)

35

Figure 9 Răspunsul Molecular Major pentru cei 52 de pacienţi selectaţi

Figura 10 Un exemplu de evoluție a numărului de leucocite și a BCR-ABL pentru un pacient cu

MMR icircnainte de 6 luni

Au fost făcute icircncercări pentru a valida modelele şi pentru estimarea parametrilor folosind datele

experimentale Rezolvarea acestei probleme este dificilă deoarece există o serie de aspecte cum

ar fi

bull Datele experimentale disponibile sunt extrem de rare (măsurătorile sunt la mai mult de 3

luni şi simulările de modele sunt la nivel de zi)

bull Nu există măsurători icircn baza de date pentru numărul de celule stem

bull Nu sunt măsurate populaţiile de celulele canceroase pentru determinarea lor indirectă se

poate folosi procentul BCR-ABLABL care este măsurat

36

Datele disponibile icircn baza de date LMC care pot fi utilizate pentru a estima parametrii modelul

nostru sunt

bull BCR-ABL ABL ()

bull Numărul total de leucocite din sacircnge

Rezultatele preliminare sunt icircncurajatoare şi ne-am propus icircn viitor aplicarea unor metode

numerice pentru potrivirea parametrilor cei mai semnificativi ai modelului cu datele observate

7 Creşterea competenţei profesionale a tinerilor cercetători

Participarea la Scoala de vara a doctorandei Sorina Ghica cu tema ldquoModeacutelisation en

dynamique des populations et Eacutevolution organizata de CMAP Eacutecole Polytechnique INRIA

Lyon Scoala de vara s-a desfasurat la Londe les Maures Franta icircn perioada 6-14 Septembre

2012 si s-a adresat tinerilor cercetatori interesati de modelarea matematica modele deterministe

si probabiliste

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la modulul Modeling and estimation for

control din cadrul International Graduate School on Control 2013 Modulul a fost organizat de

European Embedded Control Institute la Universitatea din LrsquoAquila Italia și a fost susținut de

prof Emmanuel Witrant de la Universitatea rdquoJoseph Fourierrdquo GIPSA-lab Grenoble France

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta la National Genetics Reference Laboratory-

Wessex Salsbury Anglia privind noi teste genetice si diagnosticarea leucemiilor

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la un stagiu de cercetare la Politehnica din

Torino Torino Italia icircn perioada 04-13092014

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta privind noi teste genetice si diagnosticarea

leucemiilor Imperial College London Laboratorul de Biologie Moleculara icircn perioada

25092014-04102014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un stagiu de cercetare stiintifica icircn domeniul

metodelor numerice pentru sisteme de ecuații diferențiale cu intirziere Universitatea Claude

Bernard Lyon icircn perioada 2408-24092014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un curs de specializare icircn ecuații diferențiale cu

intirziere - Graduate Course in Delay Differential Equations Unversity of Vaxjo Vaxjo Suedia

icircn perioada 05-12102014

Alexandru Negrescu şi-a susţinut teza de doctorat Controllability study for heat memory type

equations icircn septembrie 2015

Doctoranda Irina Badralexi a participat la seminarul Dynamics of Multi-Level Systems ţinut la

Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems Dresda Germania icircn perioada

31052015-18062015 şi la colocviul THE FIRST ROMANIAN - TURKISH MATHEMATICS

COLLOQUIUM ţinut la Universitatea Ovidius Constanţa icircn perioada 14-18102015

Irina Badralexi şi-a susţinut teza de doctorat OSCILLATORY SOLUTIONS FOR DELAY

DIFFERENTIAL EQUATIONS WITH APPLICATIONS IcircN BIOLOGY (SOLUŢII

37

OSCILATORII PENTRU ECUAŢII DIFERENŢIALE CU IcircNTAcircRZIERE CU APLICAŢII IcircN

BIOLOGIE) icircn 15 septembrie 2016

Tinerii cercetători doctoranzi au participat la o serie de conferințe științifice sustinuți financiar

din fondurile proiectului după cum urmează

Sorina Ghica SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

Irina Badralexi CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi RomaniaXIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques

Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi Romania EMERGING TRENDS IN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

AlexandruNegrescu CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest RomaniaThe Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi Romania

Ana-Maria BordeiMathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA

2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

29

Icircn articolul ldquoOn the existence of solutions for a nonconvex hyperbolic differential inclusion of

third orderrdquo ([42016]) sunt stabilite cicircteva teoreme de existența de tip Filippov pentru soluțiile

la o problemă Darboux asociată cu o incluziune diferențială hiperbolică de ordinul trei

Ecuațiile diferențiale cu maximum s-au dovedit a fi instrumente puternice icircn modelarea multor

probleme fizice sisteme cu reglare automată probleme din teoria controlului care corespund

unei deviații maximale a cantitătii reglate etc

Icircn lucrarea Existence results for differential inclusions with maxima ([142016]) se studiază o

problemă la limită asociată unei incluziunei diferentiale de ordinul doi cu maximum Mai multe

rezultate ale existenței sunt obținute prin utilizarea unor teoreme adecvate de punct fix atunci

cacircnd partea dreaptă are valori convexe sau non convexe

7 Studiul unor modele matematice noi Contributii in domeniul sintezei controlului

optimal

Lucrarea [72012] ldquoAnalysis of the dynamics of a delay system modeling a longitudinal flightrdquo

se concentreaza pe studiul oscilatiilor induse de pilot (PIO) intr-un zbor longitudinal Fenomenul

PIO este rezultatul interactiunii dintre miscarea avionului si pilot PIO sunt deseori prezente icircn

conditiile finalului de zbor Utilizand teoria calitativa a ecuatiilor diferentiale cu intarziere este

considerat un model conventional cu intarziere icircn timp si este analizata stabilitatea punctului de

echilibru Se arata ca apare un ciclu limita printr-o bifurcatie Hopf

Un lucrarea [32013] ldquoNew stabilization and tracking control laws for electrohydraulic

servomechanismsrdquo sunt prezentate unele legi de control neliniare pentru un model matematic de

ordinul cinci reprezentativ pentru un servomecanism electrohidraulic (EHS) Intrinsec modelul

matematic EHS are mai multe neajunsuri caz critic pentru stabilitate ldquorelative degree defectrdquo și

comutație (ldquoswitchingrdquo) de tip neliniaritate neneteda Icircn primul racircnd sinteza controlului este

abordată icircn cadrul așa numitei forme canonice Malkin pentru un caz critic icircn teoria stabilitătii

din perspectivă celor două paradigme că problemă de reglare sau de stabilizare și că problemă

de urmărire Icircn prima parte a lucrării problemă de stabilizare este rezolvată și o lege de control

de stabilizare de tip geometric este proiectată și apoi ilustrată prin simulări numerice Icircn

continuare soluția controlului de stabilizare este extinsă că și control geometric pentru problemă

de urmărire la un EHS dar avacircnd icircn vedere dificultatea extremă a problemei soluția propusă

functionează doar că o ipoteză bine confirmată de simulări numerice Icircn acest context a fost

stabilită importantă răspunsului dinamic al servovalvei electrohidraulice definită Icircn timp

constant pentru a asigură o robustețe parametrică rezonabilă a legii de control Icircn afară de

abordarea de control geometric problemă de urmărire la un EHS a fost rezolvată prin utilizarea

sintezei ldquobackstepping ldquo de asemenea validată prin simulări numerice

Icircn lucrarea [42013] ldquoNew Results on the Problem of the Stabilization of Equilibria for Models of

Electrohydraulic Servoactuatorsrdquo sinteza de control pentru servomecanisme electrohidraulice

(EHSA) este realizată folosind elemente de teoria controlului geometric Bazata pe o teoremă de

tip Malkin pentru sisteme cu comutare de ecuații diferențiale ordinare existența feedback-ul de

stabilizare a controlului este demonstrata icircn cazul specific al EHSAs atunci cacircnd gradul relativ

30

al sistemului de control neliniar este cu o unitate mai mic decacirct ordinul a sistemului

Demonstratia are la baza transformările de coordonate care aduc sistemul la o formă canonică

Lucrarea [202013] ldquoNicholsonrsquos blowflies equation and a delay independent Aizerman

problemrdquo se ocupa de ecuația Nicholson care descrie dinamica populației interesanta deoarece

acesta este un exemplu simplu de ecuații cu icircntacircrziere icircn care icircntacircrzierea apare icircn mod natural icircn

model ca o consecință a fenomenului (aici biologic) Rezultatul principal al lucrării este

răspunsul pozitiv la conjectura asociată Aizerman independenta de icircntacircrziere

Icircn lucrarea [212013] ldquoStability and Control of Systems with Propagation Phenomenardquo se

analizeaza controlul sistemelor cu parametrii distribuiti icircn dimensiune unu Modelul matematic

este dat de probleme inițiale mixte la limita pentru ecuații hiperbolice cu derivate parțiale icircn două

dimensiuni Controlul este efectuat lafrontieră fiind descris de ecuații diferențial ordinare pentru

dinamicacomenzilor Două sunt problemele standard pentru astfel de sisteme icircn special icircn cazul

neliniar problema este bine pusă icircn sensul lui Hadamard (existenta unicitate si dependenta

continuă de date ) și stabilitatea starilor de echilibru - o proprietate orientata pe control Icircn timp

ce sinteza feedbackului de control poate fi realizata la nivel formal validarea modelului rezultat

cu buclă icircnchisă precum și stabilitate lui trebuie să fie analizate cu rigoarea matematică

necesara ceruta de teoria ecuatiilor cu derivate partiale Se arată cum abordări diferite cunoscute

din fundamentele ecuatiilor cu derivate partiale pot fi folosite pentru a obține proprietățile

necesare

Lucrarea Feedback control for the nuclear reactors ([52016]) consideră modelul standard de

reactor nuclear cu dinamica zonei active pointwise impreună cu dinamica circuitelor exterioare

ale reactorului icircn versiunea linearizata Sunt prezentate cacircteva funcții Lyapunov și teoremele de

stabilitate corespunzătoare Aceste funcții Lyapunov pot fi utilizate icircn sintetiza controlerelor de

feedback pentru alimentarea reactorului Două cazuri-funcția Lyapunov de control și controlul icircn

modul de alunecare-sunt luate icircn considerare Se arată că aceleași funcții Lyapunov utilizate icircn

sinteză pot fi utilizate pentru a obține stabilitatea icircn buclă inchisă reactor-controler

Metoda de integrare de-a lungul caracteristicilor s-a dovedit a fi destul de fructuoasă pentru

analiza calitativă a sistemelor fizice și inginerești descrise de clase mari de ecuatii cu derivate

partiale de tip hiperbolic icircn planul (timp și o dimensiune spațială) cu caracteristici reale

Icircn lucrarea On functional differential equations associated to controlled structures with

propagation [62016] este prezentată o trecere icircn revistă a acestor modele conform abordării

menționate mai sus Mentionam modelele care descriu fenomene de transport (de exemplu

reactoare cu combustibil nuclear și reactoarele tubulare ale biotehnologiei) și a fenomenelor de

propagare (de exemplu linii electrice de transmisie cum ar fi waveguides sau apa abur și

conducte de gaz) Icircn primul caz (fenomene de transport) există o singură undă inainte

(progresivă) datorită faptului că există o singură familie de caracteristici care sunt icircn creștere Icircn

al doilea caz (icircnmulțire) trebuie combinate ambele unde icircnainte (progresive) și icircnapoi

(reflectate) Icircn cazul neliniar sistemele cu legi de conservare aparțin ambelor categorii Integrarea

de-a lungul caracteristicilor permite asocierea unor sisteme de ecuații (diferențiale) funcționale

corespondența dintre soluțiile cele două obiecte matematice este injectiva (problema valorii

limită pentru ecuațiile diferențiale parțiale și ecuațiile funcționale) Icircn acest fel soluțiile clasice

continue și discontinue pot fi analizate din punct de vedere al condiţiilor de problemă corect pusă

icircn sens Hadamard existența unor mulţimi invariante și stabilitateDiferitele ecuații funcționale

31

astfel introduse sunt obiecte matematice interesante ele icircnsele cum ar fi ecuațiile neutre

diferențiale funcționale care apar icircn propagarea undelor

Lucrarea ldquoStability analysis for a delay differential equations model of a hydraulic turbine speed

governorldquo ([172016]) icircși propune să modeleze comportamentul dinamic al unui regulator de

viteză pentru o turbină hidraulică cu ajutorul unui model matematic asociat Modelul matematic

neliniar nou introdus este format dintr-un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere (DDE) și va

fi comparat cu unele deja existente care utilizează ecuații diferențiale ordinare (ODE) Un nou tip

de neliniaritate este introdus prin icircntacircrzierea icircn timp Icircntacircrzierile pot caracteriza diferite condiții

de funcționare ale regulatorului de viteză De exemplu se poate icircntacircmpla ca deplasarea suveică a

amplificatorului hidraulic să fie blocată datorită impurităților de ulei din sistemul de alimentare

cu ulei și astfel amplificatorul hidraulic are o icircntacircrziere de timp Este realizata analiza stabilităţii

echilibrelor modelului pentru sistemul de control hidraulic Simulările numerice sunt prezentate

pentru a ilustra caracteristicile noului model icircn comparație cu cel clasic

8 Alte modele biologice

Icircn lucrarea [112015] Mathematical model describing the thyroids-pituitary axis with

distributed time delays icircn hormone transportation se prezintă un model matematic care descrie

axa hipotalamus-hipofiză-tiroidă icircn boală autoimună tiroiditei (Hashimoto) Deoarece există o

separare spaţială icircntre tiroidă şi hipofiză icircn corp este nevoie de timp pentru transportul de

tiotropina şi tiroxină icircntre aceste glande Astfel icircn model icircntacircrzierile de timp distribuite sunt

considerate ca fiind atacirct nuclee slabe cacirct şi Dirac Modelul cu icircntacircrziere este analizat icircn ceea ce

priveşte comportamentul de stabilitate şi apariţia bifurcaţiilor Ultima parte conţine unele

simulări numerice pentru a ilustra eficacitatea rezultatelor şi concluziilor autorilor

Icircn prezentarea [212015] Hopf bifurcation analysis for the model of the hypothalamic-pituitary-

adrenal axis with distributed time delay autorii analizează modelul matematic al axei

hipotalamus-hipofiză-glanda suprarenală Deoarece există o separare spaţială icircntre creier unde

sunt situate hipotalamusului şi hipofiza şi rinichi unde sunt situate glandele suprarenale este

nevoie de timp pentru transportul de hormoni icircntre glande Astfel icircntacircrzierile de timp distribuite

sunt considerate icircn model ca nuclee slabe şi Dirac Modelul descris de un sistem de ecuații

diferențiale neliniar cu icircntacircrziere distribuită este analizat icircn ceea ce priveşte comportamentul la

stabilitate şi bifurcare Mai mult decacirct atacirct este simulat şi comportamentul modelului cu ecuații

diferențiale fracţionale

Icircn lucrarea ldquoStability of a systemic degeneration model in schizophrenia with memoryrdquo

([132016]) este analizat un model matematic de degenerare sistemică icircn schizofrenie icircn cazul icircn

care se introduce intacircrzierea icircn timp distribuită Se consideră ambele tipuri de nuclee slab și

Dirac Modelul descris de un sistem differential neliniar este analizat icircn ceea ce privește

comportamentul de stabilitate și bifurcațiile Ultima parte conține unele simulări numerice

pentru a ilustra calitatea rezultatelor Mai mult comportamentul modelului fracțional este

evaluat

Lucrarea ldquoThe stability analysis of a hypothalamic pituitary adrenal axis model with inclusion of

the glucocorticoid receptor and memoryrdquo ([182016]) analizează un model al axului hipotalamo-

hipofizo-suprarenalian (HPA) care include receptorul glucocorticoid icircn glanda pituitară Din

32

cauza separării spațiale dintre hipotalamus glandă pituitară și glandele suprarenalese icircntroduc

icircntacircrzieri distribuite Existența punctului de echilibru pozitiv este dovedită și este realizată o

analiză de stabilitate locală cu mai multe tipuri de nuclee de icircntacircrziere De asemenea modelul

fracțional este luată icircn considerare Ultima parte conține unele simulări numerice pentru a ilustra

eficacitatea descoperirile noastre teoretice

6 Seminarul interdisciplinar de modelare matematica și biologie moleculara icircn domeniul

leucemiilor

Icircn cadrul proiectului s-a desfăşurat un seminar ştiinţific de cercetare icircn cadrul căruia membrii

echipei de cercetare au prezentat rezultatele cercetărilor proprii şi rezultate recente din literatura

de specialitate legate de tematica proiectului urmărindu-se şi crearea unei echipe

interdisciplinare care să permită realizarea obiectivelor proiectului Seminarul interdisciplinar de

modelare matematică şi biologie moleculară icircn domeniul leucemiilor s-a desfăşurat pe toată

durata proiectului la Institutul Clinic Fundeni Departamentul de Hematologie şi Transplant

Medular si la Politehnica Bucuresti Icircn cadrul seminarului icircn perioada octombrie 2011-octombrie

2016 au fost abordate următoarele tematici (lista detaliată a prezentărilor se află icircn Anexa 2)

Aspecte biologice și medicale Celulă stemndashconcept general Celulă stem hematopoietica

Hematopoieză normală Hematopoieză leucemica Leucemia Mieloida Cronică ndash model de

studiu Diviziunea asimetrică Un model recent de hematopoieză Acțiunea sistemului

imunitar suport biologic Principiile biologice ale acțiunii sistemului imunitar Mecanismele

interacțiunii dintre sistemul imunitar și celule leucemice Mecanismele interacțiunii dintre

sistemul imunitar și celulele leucemice Influența tratamentului inclusiv asupra sistemului

imunitar

Aspecte legate de modelarea matematică Ecuații diferențiale cu icircntacircrziere și modelarea

matematică a procesului de hematopoieză Modelarea tratamentului icircn LMC Tratamentului

leucemiilor și modelarea rezistenței Legea Goldie-Coldman Farmacokineza icircn

administrarea Imatinib Un model de tratament cu control optimal Modelarea matematică a

celulelor T icircn leucemii Model cu feedback pentru interacția sistem imunitar ndash leucemii

Modele ale competiției dintre specii Un model matematic al competiției pentru spațiu

dintre celulele sănătoase și cele bolnave icircn compartimentul celulelor stem Valorile

parametrilor pentru un model care ia icircn considerare acțiunea sistemului imunitar icircn

leucemii Rolul anumitor parametri ai modelelor de dinamică celulară pentru existența unor

bifurcații și stabilitatea ciclurilor limită Algoritmi și metode numerice pentru studiul

stabilitătii echilibrelor icircn sistemele cu icircnticircrzieri multipleModele noi care integrează acțiunea

sistemului imunitar icircn leucemii competiția dintre celule sănătoase și cele bolnave (stem și

mature) și influența tratamentului Rolul anumitor parametri icircn stabilitatea echilibrelor

sistemelor dezvoltate

Datele experimentale disponibile Corelarea datelor de expresie a genei BCR-ABL cu tabloul

clinic al pacienților Rezultate ale tratamentului leucemiilor și modelarea rezistenței la

tratament Actualizarea bazei de date CML cu date clinice și determinări ale expresiei

genice a BCR-ABL cu evoluția pacienților icircn anul 2015 Procesarea datelor din bază de date

pentru estimarea parametrilor modelelor Studiul comparativ al expresiei genice icircn leucemii

33

și hematopoieză normală Evaluarea și interpretarea datelor de expresie genica și observații

Procesarea datelor din baza de date CML și interpretarea rezultatelor

6 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie d baza de

date icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei

cronice sau acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări

genomice

Baza de date pentru LMC (Leucemie Mieloidă Cronică) de la Departamentul de Hematologie şi

Transplant Medular Institutul Clinic Fundeni conţine peste 1580 de probe (măsurători ale

nivelului de expresie al BCR-ABL şi date clinice) de la pacienţi trataţi icircn perioada 2007-2015

Mai jos sunt cacircteva statistici despre evoluţia şi structura informaţiilor conţinute icircn această baza

de date

bull 828 (2013) -gt 1580 de probe

bull 141 (2013) -gt 314 pacienți monitorizați de diagnostic

bull 413 (2013) -gt 675 pacienți cu cel puțin o proba

bull 60 (2013) -gt 148 de pacienți cu cel puțIcircn trei probe

bull 39 (2013) -gt 109 pacienți cu cel puțin patru probe

bull 27 (2013) -gt 87 de pacienti cu cel puțin cinci probe

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib 218

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib (concentrație constantă) 136

bull Numărul de pacienți tratați cu același medicament și aceeași concentrație 176

bull Numarul de pacienti la care s-a schimbat medicamentul și sau de concentrare 499

Datele din această baza de date vor fi folosite pentru a calibra parametrii modelelor matematice

dezvoltate Pentru a atinge acest obiectiv am selectat 52 de pacienţi care au fost urmăriţi de la

diagnostic fără transplant şi care au icircnregistrate cel puţin patru probe Caracteristicile acestor

pacienţi sunt prezentate icircn tabelele 1 şi 2 şi icircn figurile 9 si 10

Tabela 1 Caracteristicile celor 52 pacienţi selectaţi

Parameter Value

Number of selected patiens 52

Median age (range) 45(14-71)

Median WBC x 10^9L (range) 2211(286-53900)

Median platelets x 10^9L (range) 30139(3800-

350000) Median BCR_ABLABL (range) 472(000-10000)

Median hemoglobIcircn gdL (range) 1254(720-1690)

Number of patients () with

mutations

11(2115)

Number of patients () with b2a2

transcript

21(4038)

Number of patients () with b3a2

transcript

28(5385)

Number of patients () with b2a2 amp

b3b2 transcript

2(385)

34

Tabela 2 Structura grupului de pacienţi selectaţi după Răspunsul Molecular Major la

tratament (Major Molecular Response - Ratio of BCR-ABL to ABLlt=01)

Parameter Value

MMR lt 6

(months)

MMR gt 6

and lt 12

(months)

MMRgt12

(months)

Number of

selected patients 52 16 15 16

Median age

(range) 45(14-71) 43(22-71) 44(14-66) 47(25-67)

Median WBC x

10^9L (range)

2211(286-

53900) 17(3-151) 24(3-250) 20(3-275)

Median platelets

x 10^9L (range)

30139(3800-

350000)

47872(15900-

350000)

21204(3800-

83700)

24311(4700-

173300)

Median

BCR_ABLABL

(range)

472(000-

10000) 4(0-70) 5(0-61) 4(0-100)

Median

hemoglobin gdL

(range)

1254(720-

1690) 13(10-17) 12(8-15) 12(9-15)

Median

hematocrit

(range)

3724(2190-

4790) 39(31-48) 36(26-44) 36(27-45)

Number of

patients () with

utations

11(2115) 3(577) 2(385) 6(1154)

Number of

patients () with

b2a2 transcript

21(4038) 7(1346) 6(1154) 7(1346)

Number of

patients () with

b3a2 transcript

28(5385) 8(1538) 8(1538) 9(1731)

35

Figure 9 Răspunsul Molecular Major pentru cei 52 de pacienţi selectaţi

Figura 10 Un exemplu de evoluție a numărului de leucocite și a BCR-ABL pentru un pacient cu

MMR icircnainte de 6 luni

Au fost făcute icircncercări pentru a valida modelele şi pentru estimarea parametrilor folosind datele

experimentale Rezolvarea acestei probleme este dificilă deoarece există o serie de aspecte cum

ar fi

bull Datele experimentale disponibile sunt extrem de rare (măsurătorile sunt la mai mult de 3

luni şi simulările de modele sunt la nivel de zi)

bull Nu există măsurători icircn baza de date pentru numărul de celule stem

bull Nu sunt măsurate populaţiile de celulele canceroase pentru determinarea lor indirectă se

poate folosi procentul BCR-ABLABL care este măsurat

36

Datele disponibile icircn baza de date LMC care pot fi utilizate pentru a estima parametrii modelul

nostru sunt

bull BCR-ABL ABL ()

bull Numărul total de leucocite din sacircnge

Rezultatele preliminare sunt icircncurajatoare şi ne-am propus icircn viitor aplicarea unor metode

numerice pentru potrivirea parametrilor cei mai semnificativi ai modelului cu datele observate

7 Creşterea competenţei profesionale a tinerilor cercetători

Participarea la Scoala de vara a doctorandei Sorina Ghica cu tema ldquoModeacutelisation en

dynamique des populations et Eacutevolution organizata de CMAP Eacutecole Polytechnique INRIA

Lyon Scoala de vara s-a desfasurat la Londe les Maures Franta icircn perioada 6-14 Septembre

2012 si s-a adresat tinerilor cercetatori interesati de modelarea matematica modele deterministe

si probabiliste

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la modulul Modeling and estimation for

control din cadrul International Graduate School on Control 2013 Modulul a fost organizat de

European Embedded Control Institute la Universitatea din LrsquoAquila Italia și a fost susținut de

prof Emmanuel Witrant de la Universitatea rdquoJoseph Fourierrdquo GIPSA-lab Grenoble France

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta la National Genetics Reference Laboratory-

Wessex Salsbury Anglia privind noi teste genetice si diagnosticarea leucemiilor

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la un stagiu de cercetare la Politehnica din

Torino Torino Italia icircn perioada 04-13092014

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta privind noi teste genetice si diagnosticarea

leucemiilor Imperial College London Laboratorul de Biologie Moleculara icircn perioada

25092014-04102014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un stagiu de cercetare stiintifica icircn domeniul

metodelor numerice pentru sisteme de ecuații diferențiale cu intirziere Universitatea Claude

Bernard Lyon icircn perioada 2408-24092014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un curs de specializare icircn ecuații diferențiale cu

intirziere - Graduate Course in Delay Differential Equations Unversity of Vaxjo Vaxjo Suedia

icircn perioada 05-12102014

Alexandru Negrescu şi-a susţinut teza de doctorat Controllability study for heat memory type

equations icircn septembrie 2015

Doctoranda Irina Badralexi a participat la seminarul Dynamics of Multi-Level Systems ţinut la

Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems Dresda Germania icircn perioada

31052015-18062015 şi la colocviul THE FIRST ROMANIAN - TURKISH MATHEMATICS

COLLOQUIUM ţinut la Universitatea Ovidius Constanţa icircn perioada 14-18102015

Irina Badralexi şi-a susţinut teza de doctorat OSCILLATORY SOLUTIONS FOR DELAY

DIFFERENTIAL EQUATIONS WITH APPLICATIONS IcircN BIOLOGY (SOLUŢII

37

OSCILATORII PENTRU ECUAŢII DIFERENŢIALE CU IcircNTAcircRZIERE CU APLICAŢII IcircN

BIOLOGIE) icircn 15 septembrie 2016

Tinerii cercetători doctoranzi au participat la o serie de conferințe științifice sustinuți financiar

din fondurile proiectului după cum urmează

Sorina Ghica SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

Irina Badralexi CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi RomaniaXIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques

Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi Romania EMERGING TRENDS IN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

AlexandruNegrescu CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest RomaniaThe Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi Romania

Ana-Maria BordeiMathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA

2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

30

al sistemului de control neliniar este cu o unitate mai mic decacirct ordinul a sistemului

Demonstratia are la baza transformările de coordonate care aduc sistemul la o formă canonică

Lucrarea [202013] ldquoNicholsonrsquos blowflies equation and a delay independent Aizerman

problemrdquo se ocupa de ecuația Nicholson care descrie dinamica populației interesanta deoarece

acesta este un exemplu simplu de ecuații cu icircntacircrziere icircn care icircntacircrzierea apare icircn mod natural icircn

model ca o consecință a fenomenului (aici biologic) Rezultatul principal al lucrării este

răspunsul pozitiv la conjectura asociată Aizerman independenta de icircntacircrziere

Icircn lucrarea [212013] ldquoStability and Control of Systems with Propagation Phenomenardquo se

analizeaza controlul sistemelor cu parametrii distribuiti icircn dimensiune unu Modelul matematic

este dat de probleme inițiale mixte la limita pentru ecuații hiperbolice cu derivate parțiale icircn două

dimensiuni Controlul este efectuat lafrontieră fiind descris de ecuații diferențial ordinare pentru

dinamicacomenzilor Două sunt problemele standard pentru astfel de sisteme icircn special icircn cazul

neliniar problema este bine pusă icircn sensul lui Hadamard (existenta unicitate si dependenta

continuă de date ) și stabilitatea starilor de echilibru - o proprietate orientata pe control Icircn timp

ce sinteza feedbackului de control poate fi realizata la nivel formal validarea modelului rezultat

cu buclă icircnchisă precum și stabilitate lui trebuie să fie analizate cu rigoarea matematică

necesara ceruta de teoria ecuatiilor cu derivate partiale Se arată cum abordări diferite cunoscute

din fundamentele ecuatiilor cu derivate partiale pot fi folosite pentru a obține proprietățile

necesare

Lucrarea Feedback control for the nuclear reactors ([52016]) consideră modelul standard de

reactor nuclear cu dinamica zonei active pointwise impreună cu dinamica circuitelor exterioare

ale reactorului icircn versiunea linearizata Sunt prezentate cacircteva funcții Lyapunov și teoremele de

stabilitate corespunzătoare Aceste funcții Lyapunov pot fi utilizate icircn sintetiza controlerelor de

feedback pentru alimentarea reactorului Două cazuri-funcția Lyapunov de control și controlul icircn

modul de alunecare-sunt luate icircn considerare Se arată că aceleași funcții Lyapunov utilizate icircn

sinteză pot fi utilizate pentru a obține stabilitatea icircn buclă inchisă reactor-controler

Metoda de integrare de-a lungul caracteristicilor s-a dovedit a fi destul de fructuoasă pentru

analiza calitativă a sistemelor fizice și inginerești descrise de clase mari de ecuatii cu derivate

partiale de tip hiperbolic icircn planul (timp și o dimensiune spațială) cu caracteristici reale

Icircn lucrarea On functional differential equations associated to controlled structures with

propagation [62016] este prezentată o trecere icircn revistă a acestor modele conform abordării

menționate mai sus Mentionam modelele care descriu fenomene de transport (de exemplu

reactoare cu combustibil nuclear și reactoarele tubulare ale biotehnologiei) și a fenomenelor de

propagare (de exemplu linii electrice de transmisie cum ar fi waveguides sau apa abur și

conducte de gaz) Icircn primul caz (fenomene de transport) există o singură undă inainte

(progresivă) datorită faptului că există o singură familie de caracteristici care sunt icircn creștere Icircn

al doilea caz (icircnmulțire) trebuie combinate ambele unde icircnainte (progresive) și icircnapoi

(reflectate) Icircn cazul neliniar sistemele cu legi de conservare aparțin ambelor categorii Integrarea

de-a lungul caracteristicilor permite asocierea unor sisteme de ecuații (diferențiale) funcționale

corespondența dintre soluțiile cele două obiecte matematice este injectiva (problema valorii

limită pentru ecuațiile diferențiale parțiale și ecuațiile funcționale) Icircn acest fel soluțiile clasice

continue și discontinue pot fi analizate din punct de vedere al condiţiilor de problemă corect pusă

icircn sens Hadamard existența unor mulţimi invariante și stabilitateDiferitele ecuații funcționale

31

astfel introduse sunt obiecte matematice interesante ele icircnsele cum ar fi ecuațiile neutre

diferențiale funcționale care apar icircn propagarea undelor

Lucrarea ldquoStability analysis for a delay differential equations model of a hydraulic turbine speed

governorldquo ([172016]) icircși propune să modeleze comportamentul dinamic al unui regulator de

viteză pentru o turbină hidraulică cu ajutorul unui model matematic asociat Modelul matematic

neliniar nou introdus este format dintr-un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere (DDE) și va

fi comparat cu unele deja existente care utilizează ecuații diferențiale ordinare (ODE) Un nou tip

de neliniaritate este introdus prin icircntacircrzierea icircn timp Icircntacircrzierile pot caracteriza diferite condiții

de funcționare ale regulatorului de viteză De exemplu se poate icircntacircmpla ca deplasarea suveică a

amplificatorului hidraulic să fie blocată datorită impurităților de ulei din sistemul de alimentare

cu ulei și astfel amplificatorul hidraulic are o icircntacircrziere de timp Este realizata analiza stabilităţii

echilibrelor modelului pentru sistemul de control hidraulic Simulările numerice sunt prezentate

pentru a ilustra caracteristicile noului model icircn comparație cu cel clasic

8 Alte modele biologice

Icircn lucrarea [112015] Mathematical model describing the thyroids-pituitary axis with

distributed time delays icircn hormone transportation se prezintă un model matematic care descrie

axa hipotalamus-hipofiză-tiroidă icircn boală autoimună tiroiditei (Hashimoto) Deoarece există o

separare spaţială icircntre tiroidă şi hipofiză icircn corp este nevoie de timp pentru transportul de

tiotropina şi tiroxină icircntre aceste glande Astfel icircn model icircntacircrzierile de timp distribuite sunt

considerate ca fiind atacirct nuclee slabe cacirct şi Dirac Modelul cu icircntacircrziere este analizat icircn ceea ce

priveşte comportamentul de stabilitate şi apariţia bifurcaţiilor Ultima parte conţine unele

simulări numerice pentru a ilustra eficacitatea rezultatelor şi concluziilor autorilor

Icircn prezentarea [212015] Hopf bifurcation analysis for the model of the hypothalamic-pituitary-

adrenal axis with distributed time delay autorii analizează modelul matematic al axei

hipotalamus-hipofiză-glanda suprarenală Deoarece există o separare spaţială icircntre creier unde

sunt situate hipotalamusului şi hipofiza şi rinichi unde sunt situate glandele suprarenale este

nevoie de timp pentru transportul de hormoni icircntre glande Astfel icircntacircrzierile de timp distribuite

sunt considerate icircn model ca nuclee slabe şi Dirac Modelul descris de un sistem de ecuații

diferențiale neliniar cu icircntacircrziere distribuită este analizat icircn ceea ce priveşte comportamentul la

stabilitate şi bifurcare Mai mult decacirct atacirct este simulat şi comportamentul modelului cu ecuații

diferențiale fracţionale

Icircn lucrarea ldquoStability of a systemic degeneration model in schizophrenia with memoryrdquo

([132016]) este analizat un model matematic de degenerare sistemică icircn schizofrenie icircn cazul icircn

care se introduce intacircrzierea icircn timp distribuită Se consideră ambele tipuri de nuclee slab și

Dirac Modelul descris de un sistem differential neliniar este analizat icircn ceea ce privește

comportamentul de stabilitate și bifurcațiile Ultima parte conține unele simulări numerice

pentru a ilustra calitatea rezultatelor Mai mult comportamentul modelului fracțional este

evaluat

Lucrarea ldquoThe stability analysis of a hypothalamic pituitary adrenal axis model with inclusion of

the glucocorticoid receptor and memoryrdquo ([182016]) analizează un model al axului hipotalamo-

hipofizo-suprarenalian (HPA) care include receptorul glucocorticoid icircn glanda pituitară Din

32

cauza separării spațiale dintre hipotalamus glandă pituitară și glandele suprarenalese icircntroduc

icircntacircrzieri distribuite Existența punctului de echilibru pozitiv este dovedită și este realizată o

analiză de stabilitate locală cu mai multe tipuri de nuclee de icircntacircrziere De asemenea modelul

fracțional este luată icircn considerare Ultima parte conține unele simulări numerice pentru a ilustra

eficacitatea descoperirile noastre teoretice

6 Seminarul interdisciplinar de modelare matematica și biologie moleculara icircn domeniul

leucemiilor

Icircn cadrul proiectului s-a desfăşurat un seminar ştiinţific de cercetare icircn cadrul căruia membrii

echipei de cercetare au prezentat rezultatele cercetărilor proprii şi rezultate recente din literatura

de specialitate legate de tematica proiectului urmărindu-se şi crearea unei echipe

interdisciplinare care să permită realizarea obiectivelor proiectului Seminarul interdisciplinar de

modelare matematică şi biologie moleculară icircn domeniul leucemiilor s-a desfăşurat pe toată

durata proiectului la Institutul Clinic Fundeni Departamentul de Hematologie şi Transplant

Medular si la Politehnica Bucuresti Icircn cadrul seminarului icircn perioada octombrie 2011-octombrie

2016 au fost abordate următoarele tematici (lista detaliată a prezentărilor se află icircn Anexa 2)

Aspecte biologice și medicale Celulă stemndashconcept general Celulă stem hematopoietica

Hematopoieză normală Hematopoieză leucemica Leucemia Mieloida Cronică ndash model de

studiu Diviziunea asimetrică Un model recent de hematopoieză Acțiunea sistemului

imunitar suport biologic Principiile biologice ale acțiunii sistemului imunitar Mecanismele

interacțiunii dintre sistemul imunitar și celule leucemice Mecanismele interacțiunii dintre

sistemul imunitar și celulele leucemice Influența tratamentului inclusiv asupra sistemului

imunitar

Aspecte legate de modelarea matematică Ecuații diferențiale cu icircntacircrziere și modelarea

matematică a procesului de hematopoieză Modelarea tratamentului icircn LMC Tratamentului

leucemiilor și modelarea rezistenței Legea Goldie-Coldman Farmacokineza icircn

administrarea Imatinib Un model de tratament cu control optimal Modelarea matematică a

celulelor T icircn leucemii Model cu feedback pentru interacția sistem imunitar ndash leucemii

Modele ale competiției dintre specii Un model matematic al competiției pentru spațiu

dintre celulele sănătoase și cele bolnave icircn compartimentul celulelor stem Valorile

parametrilor pentru un model care ia icircn considerare acțiunea sistemului imunitar icircn

leucemii Rolul anumitor parametri ai modelelor de dinamică celulară pentru existența unor

bifurcații și stabilitatea ciclurilor limită Algoritmi și metode numerice pentru studiul

stabilitătii echilibrelor icircn sistemele cu icircnticircrzieri multipleModele noi care integrează acțiunea

sistemului imunitar icircn leucemii competiția dintre celule sănătoase și cele bolnave (stem și

mature) și influența tratamentului Rolul anumitor parametri icircn stabilitatea echilibrelor

sistemelor dezvoltate

Datele experimentale disponibile Corelarea datelor de expresie a genei BCR-ABL cu tabloul

clinic al pacienților Rezultate ale tratamentului leucemiilor și modelarea rezistenței la

tratament Actualizarea bazei de date CML cu date clinice și determinări ale expresiei

genice a BCR-ABL cu evoluția pacienților icircn anul 2015 Procesarea datelor din bază de date

pentru estimarea parametrilor modelelor Studiul comparativ al expresiei genice icircn leucemii

33

și hematopoieză normală Evaluarea și interpretarea datelor de expresie genica și observații

Procesarea datelor din baza de date CML și interpretarea rezultatelor

6 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie d baza de

date icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei

cronice sau acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări

genomice

Baza de date pentru LMC (Leucemie Mieloidă Cronică) de la Departamentul de Hematologie şi

Transplant Medular Institutul Clinic Fundeni conţine peste 1580 de probe (măsurători ale

nivelului de expresie al BCR-ABL şi date clinice) de la pacienţi trataţi icircn perioada 2007-2015

Mai jos sunt cacircteva statistici despre evoluţia şi structura informaţiilor conţinute icircn această baza

de date

bull 828 (2013) -gt 1580 de probe

bull 141 (2013) -gt 314 pacienți monitorizați de diagnostic

bull 413 (2013) -gt 675 pacienți cu cel puțin o proba

bull 60 (2013) -gt 148 de pacienți cu cel puțIcircn trei probe

bull 39 (2013) -gt 109 pacienți cu cel puțin patru probe

bull 27 (2013) -gt 87 de pacienti cu cel puțin cinci probe

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib 218

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib (concentrație constantă) 136

bull Numărul de pacienți tratați cu același medicament și aceeași concentrație 176

bull Numarul de pacienti la care s-a schimbat medicamentul și sau de concentrare 499

Datele din această baza de date vor fi folosite pentru a calibra parametrii modelelor matematice

dezvoltate Pentru a atinge acest obiectiv am selectat 52 de pacienţi care au fost urmăriţi de la

diagnostic fără transplant şi care au icircnregistrate cel puţin patru probe Caracteristicile acestor

pacienţi sunt prezentate icircn tabelele 1 şi 2 şi icircn figurile 9 si 10

Tabela 1 Caracteristicile celor 52 pacienţi selectaţi

Parameter Value

Number of selected patiens 52

Median age (range) 45(14-71)

Median WBC x 10^9L (range) 2211(286-53900)

Median platelets x 10^9L (range) 30139(3800-

350000) Median BCR_ABLABL (range) 472(000-10000)

Median hemoglobIcircn gdL (range) 1254(720-1690)

Number of patients () with

mutations

11(2115)

Number of patients () with b2a2

transcript

21(4038)

Number of patients () with b3a2

transcript

28(5385)

Number of patients () with b2a2 amp

b3b2 transcript

2(385)

34

Tabela 2 Structura grupului de pacienţi selectaţi după Răspunsul Molecular Major la

tratament (Major Molecular Response - Ratio of BCR-ABL to ABLlt=01)

Parameter Value

MMR lt 6

(months)

MMR gt 6

and lt 12

(months)

MMRgt12

(months)

Number of

selected patients 52 16 15 16

Median age

(range) 45(14-71) 43(22-71) 44(14-66) 47(25-67)

Median WBC x

10^9L (range)

2211(286-

53900) 17(3-151) 24(3-250) 20(3-275)

Median platelets

x 10^9L (range)

30139(3800-

350000)

47872(15900-

350000)

21204(3800-

83700)

24311(4700-

173300)

Median

BCR_ABLABL

(range)

472(000-

10000) 4(0-70) 5(0-61) 4(0-100)

Median

hemoglobin gdL

(range)

1254(720-

1690) 13(10-17) 12(8-15) 12(9-15)

Median

hematocrit

(range)

3724(2190-

4790) 39(31-48) 36(26-44) 36(27-45)

Number of

patients () with

utations

11(2115) 3(577) 2(385) 6(1154)

Number of

patients () with

b2a2 transcript

21(4038) 7(1346) 6(1154) 7(1346)

Number of

patients () with

b3a2 transcript

28(5385) 8(1538) 8(1538) 9(1731)

35

Figure 9 Răspunsul Molecular Major pentru cei 52 de pacienţi selectaţi

Figura 10 Un exemplu de evoluție a numărului de leucocite și a BCR-ABL pentru un pacient cu

MMR icircnainte de 6 luni

Au fost făcute icircncercări pentru a valida modelele şi pentru estimarea parametrilor folosind datele

experimentale Rezolvarea acestei probleme este dificilă deoarece există o serie de aspecte cum

ar fi

bull Datele experimentale disponibile sunt extrem de rare (măsurătorile sunt la mai mult de 3

luni şi simulările de modele sunt la nivel de zi)

bull Nu există măsurători icircn baza de date pentru numărul de celule stem

bull Nu sunt măsurate populaţiile de celulele canceroase pentru determinarea lor indirectă se

poate folosi procentul BCR-ABLABL care este măsurat

36

Datele disponibile icircn baza de date LMC care pot fi utilizate pentru a estima parametrii modelul

nostru sunt

bull BCR-ABL ABL ()

bull Numărul total de leucocite din sacircnge

Rezultatele preliminare sunt icircncurajatoare şi ne-am propus icircn viitor aplicarea unor metode

numerice pentru potrivirea parametrilor cei mai semnificativi ai modelului cu datele observate

7 Creşterea competenţei profesionale a tinerilor cercetători

Participarea la Scoala de vara a doctorandei Sorina Ghica cu tema ldquoModeacutelisation en

dynamique des populations et Eacutevolution organizata de CMAP Eacutecole Polytechnique INRIA

Lyon Scoala de vara s-a desfasurat la Londe les Maures Franta icircn perioada 6-14 Septembre

2012 si s-a adresat tinerilor cercetatori interesati de modelarea matematica modele deterministe

si probabiliste

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la modulul Modeling and estimation for

control din cadrul International Graduate School on Control 2013 Modulul a fost organizat de

European Embedded Control Institute la Universitatea din LrsquoAquila Italia și a fost susținut de

prof Emmanuel Witrant de la Universitatea rdquoJoseph Fourierrdquo GIPSA-lab Grenoble France

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta la National Genetics Reference Laboratory-

Wessex Salsbury Anglia privind noi teste genetice si diagnosticarea leucemiilor

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la un stagiu de cercetare la Politehnica din

Torino Torino Italia icircn perioada 04-13092014

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta privind noi teste genetice si diagnosticarea

leucemiilor Imperial College London Laboratorul de Biologie Moleculara icircn perioada

25092014-04102014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un stagiu de cercetare stiintifica icircn domeniul

metodelor numerice pentru sisteme de ecuații diferențiale cu intirziere Universitatea Claude

Bernard Lyon icircn perioada 2408-24092014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un curs de specializare icircn ecuații diferențiale cu

intirziere - Graduate Course in Delay Differential Equations Unversity of Vaxjo Vaxjo Suedia

icircn perioada 05-12102014

Alexandru Negrescu şi-a susţinut teza de doctorat Controllability study for heat memory type

equations icircn septembrie 2015

Doctoranda Irina Badralexi a participat la seminarul Dynamics of Multi-Level Systems ţinut la

Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems Dresda Germania icircn perioada

31052015-18062015 şi la colocviul THE FIRST ROMANIAN - TURKISH MATHEMATICS

COLLOQUIUM ţinut la Universitatea Ovidius Constanţa icircn perioada 14-18102015

Irina Badralexi şi-a susţinut teza de doctorat OSCILLATORY SOLUTIONS FOR DELAY

DIFFERENTIAL EQUATIONS WITH APPLICATIONS IcircN BIOLOGY (SOLUŢII

37

OSCILATORII PENTRU ECUAŢII DIFERENŢIALE CU IcircNTAcircRZIERE CU APLICAŢII IcircN

BIOLOGIE) icircn 15 septembrie 2016

Tinerii cercetători doctoranzi au participat la o serie de conferințe științifice sustinuți financiar

din fondurile proiectului după cum urmează

Sorina Ghica SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

Irina Badralexi CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi RomaniaXIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques

Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi Romania EMERGING TRENDS IN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

AlexandruNegrescu CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest RomaniaThe Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi Romania

Ana-Maria BordeiMathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA

2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

31

astfel introduse sunt obiecte matematice interesante ele icircnsele cum ar fi ecuațiile neutre

diferențiale funcționale care apar icircn propagarea undelor

Lucrarea ldquoStability analysis for a delay differential equations model of a hydraulic turbine speed

governorldquo ([172016]) icircși propune să modeleze comportamentul dinamic al unui regulator de

viteză pentru o turbină hidraulică cu ajutorul unui model matematic asociat Modelul matematic

neliniar nou introdus este format dintr-un sistem de ecuații diferențiale cu icircntacircrziere (DDE) și va

fi comparat cu unele deja existente care utilizează ecuații diferențiale ordinare (ODE) Un nou tip

de neliniaritate este introdus prin icircntacircrzierea icircn timp Icircntacircrzierile pot caracteriza diferite condiții

de funcționare ale regulatorului de viteză De exemplu se poate icircntacircmpla ca deplasarea suveică a

amplificatorului hidraulic să fie blocată datorită impurităților de ulei din sistemul de alimentare

cu ulei și astfel amplificatorul hidraulic are o icircntacircrziere de timp Este realizata analiza stabilităţii

echilibrelor modelului pentru sistemul de control hidraulic Simulările numerice sunt prezentate

pentru a ilustra caracteristicile noului model icircn comparație cu cel clasic

8 Alte modele biologice

Icircn lucrarea [112015] Mathematical model describing the thyroids-pituitary axis with

distributed time delays icircn hormone transportation se prezintă un model matematic care descrie

axa hipotalamus-hipofiză-tiroidă icircn boală autoimună tiroiditei (Hashimoto) Deoarece există o

separare spaţială icircntre tiroidă şi hipofiză icircn corp este nevoie de timp pentru transportul de

tiotropina şi tiroxină icircntre aceste glande Astfel icircn model icircntacircrzierile de timp distribuite sunt

considerate ca fiind atacirct nuclee slabe cacirct şi Dirac Modelul cu icircntacircrziere este analizat icircn ceea ce

priveşte comportamentul de stabilitate şi apariţia bifurcaţiilor Ultima parte conţine unele

simulări numerice pentru a ilustra eficacitatea rezultatelor şi concluziilor autorilor

Icircn prezentarea [212015] Hopf bifurcation analysis for the model of the hypothalamic-pituitary-

adrenal axis with distributed time delay autorii analizează modelul matematic al axei

hipotalamus-hipofiză-glanda suprarenală Deoarece există o separare spaţială icircntre creier unde

sunt situate hipotalamusului şi hipofiza şi rinichi unde sunt situate glandele suprarenale este

nevoie de timp pentru transportul de hormoni icircntre glande Astfel icircntacircrzierile de timp distribuite

sunt considerate icircn model ca nuclee slabe şi Dirac Modelul descris de un sistem de ecuații

diferențiale neliniar cu icircntacircrziere distribuită este analizat icircn ceea ce priveşte comportamentul la

stabilitate şi bifurcare Mai mult decacirct atacirct este simulat şi comportamentul modelului cu ecuații

diferențiale fracţionale

Icircn lucrarea ldquoStability of a systemic degeneration model in schizophrenia with memoryrdquo

([132016]) este analizat un model matematic de degenerare sistemică icircn schizofrenie icircn cazul icircn

care se introduce intacircrzierea icircn timp distribuită Se consideră ambele tipuri de nuclee slab și

Dirac Modelul descris de un sistem differential neliniar este analizat icircn ceea ce privește

comportamentul de stabilitate și bifurcațiile Ultima parte conține unele simulări numerice

pentru a ilustra calitatea rezultatelor Mai mult comportamentul modelului fracțional este

evaluat

Lucrarea ldquoThe stability analysis of a hypothalamic pituitary adrenal axis model with inclusion of

the glucocorticoid receptor and memoryrdquo ([182016]) analizează un model al axului hipotalamo-

hipofizo-suprarenalian (HPA) care include receptorul glucocorticoid icircn glanda pituitară Din

32

cauza separării spațiale dintre hipotalamus glandă pituitară și glandele suprarenalese icircntroduc

icircntacircrzieri distribuite Existența punctului de echilibru pozitiv este dovedită și este realizată o

analiză de stabilitate locală cu mai multe tipuri de nuclee de icircntacircrziere De asemenea modelul

fracțional este luată icircn considerare Ultima parte conține unele simulări numerice pentru a ilustra

eficacitatea descoperirile noastre teoretice

6 Seminarul interdisciplinar de modelare matematica și biologie moleculara icircn domeniul

leucemiilor

Icircn cadrul proiectului s-a desfăşurat un seminar ştiinţific de cercetare icircn cadrul căruia membrii

echipei de cercetare au prezentat rezultatele cercetărilor proprii şi rezultate recente din literatura

de specialitate legate de tematica proiectului urmărindu-se şi crearea unei echipe

interdisciplinare care să permită realizarea obiectivelor proiectului Seminarul interdisciplinar de

modelare matematică şi biologie moleculară icircn domeniul leucemiilor s-a desfăşurat pe toată

durata proiectului la Institutul Clinic Fundeni Departamentul de Hematologie şi Transplant

Medular si la Politehnica Bucuresti Icircn cadrul seminarului icircn perioada octombrie 2011-octombrie

2016 au fost abordate următoarele tematici (lista detaliată a prezentărilor se află icircn Anexa 2)

Aspecte biologice și medicale Celulă stemndashconcept general Celulă stem hematopoietica

Hematopoieză normală Hematopoieză leucemica Leucemia Mieloida Cronică ndash model de

studiu Diviziunea asimetrică Un model recent de hematopoieză Acțiunea sistemului

imunitar suport biologic Principiile biologice ale acțiunii sistemului imunitar Mecanismele

interacțiunii dintre sistemul imunitar și celule leucemice Mecanismele interacțiunii dintre

sistemul imunitar și celulele leucemice Influența tratamentului inclusiv asupra sistemului

imunitar

Aspecte legate de modelarea matematică Ecuații diferențiale cu icircntacircrziere și modelarea

matematică a procesului de hematopoieză Modelarea tratamentului icircn LMC Tratamentului

leucemiilor și modelarea rezistenței Legea Goldie-Coldman Farmacokineza icircn

administrarea Imatinib Un model de tratament cu control optimal Modelarea matematică a

celulelor T icircn leucemii Model cu feedback pentru interacția sistem imunitar ndash leucemii

Modele ale competiției dintre specii Un model matematic al competiției pentru spațiu

dintre celulele sănătoase și cele bolnave icircn compartimentul celulelor stem Valorile

parametrilor pentru un model care ia icircn considerare acțiunea sistemului imunitar icircn

leucemii Rolul anumitor parametri ai modelelor de dinamică celulară pentru existența unor

bifurcații și stabilitatea ciclurilor limită Algoritmi și metode numerice pentru studiul

stabilitătii echilibrelor icircn sistemele cu icircnticircrzieri multipleModele noi care integrează acțiunea

sistemului imunitar icircn leucemii competiția dintre celule sănătoase și cele bolnave (stem și

mature) și influența tratamentului Rolul anumitor parametri icircn stabilitatea echilibrelor

sistemelor dezvoltate

Datele experimentale disponibile Corelarea datelor de expresie a genei BCR-ABL cu tabloul

clinic al pacienților Rezultate ale tratamentului leucemiilor și modelarea rezistenței la

tratament Actualizarea bazei de date CML cu date clinice și determinări ale expresiei

genice a BCR-ABL cu evoluția pacienților icircn anul 2015 Procesarea datelor din bază de date

pentru estimarea parametrilor modelelor Studiul comparativ al expresiei genice icircn leucemii

33

și hematopoieză normală Evaluarea și interpretarea datelor de expresie genica și observații

Procesarea datelor din baza de date CML și interpretarea rezultatelor

6 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie d baza de

date icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei

cronice sau acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări

genomice

Baza de date pentru LMC (Leucemie Mieloidă Cronică) de la Departamentul de Hematologie şi

Transplant Medular Institutul Clinic Fundeni conţine peste 1580 de probe (măsurători ale

nivelului de expresie al BCR-ABL şi date clinice) de la pacienţi trataţi icircn perioada 2007-2015

Mai jos sunt cacircteva statistici despre evoluţia şi structura informaţiilor conţinute icircn această baza

de date

bull 828 (2013) -gt 1580 de probe

bull 141 (2013) -gt 314 pacienți monitorizați de diagnostic

bull 413 (2013) -gt 675 pacienți cu cel puțin o proba

bull 60 (2013) -gt 148 de pacienți cu cel puțIcircn trei probe

bull 39 (2013) -gt 109 pacienți cu cel puțin patru probe

bull 27 (2013) -gt 87 de pacienti cu cel puțin cinci probe

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib 218

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib (concentrație constantă) 136

bull Numărul de pacienți tratați cu același medicament și aceeași concentrație 176

bull Numarul de pacienti la care s-a schimbat medicamentul și sau de concentrare 499

Datele din această baza de date vor fi folosite pentru a calibra parametrii modelelor matematice

dezvoltate Pentru a atinge acest obiectiv am selectat 52 de pacienţi care au fost urmăriţi de la

diagnostic fără transplant şi care au icircnregistrate cel puţin patru probe Caracteristicile acestor

pacienţi sunt prezentate icircn tabelele 1 şi 2 şi icircn figurile 9 si 10

Tabela 1 Caracteristicile celor 52 pacienţi selectaţi

Parameter Value

Number of selected patiens 52

Median age (range) 45(14-71)

Median WBC x 10^9L (range) 2211(286-53900)

Median platelets x 10^9L (range) 30139(3800-

350000) Median BCR_ABLABL (range) 472(000-10000)

Median hemoglobIcircn gdL (range) 1254(720-1690)

Number of patients () with

mutations

11(2115)

Number of patients () with b2a2

transcript

21(4038)

Number of patients () with b3a2

transcript

28(5385)

Number of patients () with b2a2 amp

b3b2 transcript

2(385)

34

Tabela 2 Structura grupului de pacienţi selectaţi după Răspunsul Molecular Major la

tratament (Major Molecular Response - Ratio of BCR-ABL to ABLlt=01)

Parameter Value

MMR lt 6

(months)

MMR gt 6

and lt 12

(months)

MMRgt12

(months)

Number of

selected patients 52 16 15 16

Median age

(range) 45(14-71) 43(22-71) 44(14-66) 47(25-67)

Median WBC x

10^9L (range)

2211(286-

53900) 17(3-151) 24(3-250) 20(3-275)

Median platelets

x 10^9L (range)

30139(3800-

350000)

47872(15900-

350000)

21204(3800-

83700)

24311(4700-

173300)

Median

BCR_ABLABL

(range)

472(000-

10000) 4(0-70) 5(0-61) 4(0-100)

Median

hemoglobin gdL

(range)

1254(720-

1690) 13(10-17) 12(8-15) 12(9-15)

Median

hematocrit

(range)

3724(2190-

4790) 39(31-48) 36(26-44) 36(27-45)

Number of

patients () with

utations

11(2115) 3(577) 2(385) 6(1154)

Number of

patients () with

b2a2 transcript

21(4038) 7(1346) 6(1154) 7(1346)

Number of

patients () with

b3a2 transcript

28(5385) 8(1538) 8(1538) 9(1731)

35

Figure 9 Răspunsul Molecular Major pentru cei 52 de pacienţi selectaţi

Figura 10 Un exemplu de evoluție a numărului de leucocite și a BCR-ABL pentru un pacient cu

MMR icircnainte de 6 luni

Au fost făcute icircncercări pentru a valida modelele şi pentru estimarea parametrilor folosind datele

experimentale Rezolvarea acestei probleme este dificilă deoarece există o serie de aspecte cum

ar fi

bull Datele experimentale disponibile sunt extrem de rare (măsurătorile sunt la mai mult de 3

luni şi simulările de modele sunt la nivel de zi)

bull Nu există măsurători icircn baza de date pentru numărul de celule stem

bull Nu sunt măsurate populaţiile de celulele canceroase pentru determinarea lor indirectă se

poate folosi procentul BCR-ABLABL care este măsurat

36

Datele disponibile icircn baza de date LMC care pot fi utilizate pentru a estima parametrii modelul

nostru sunt

bull BCR-ABL ABL ()

bull Numărul total de leucocite din sacircnge

Rezultatele preliminare sunt icircncurajatoare şi ne-am propus icircn viitor aplicarea unor metode

numerice pentru potrivirea parametrilor cei mai semnificativi ai modelului cu datele observate

7 Creşterea competenţei profesionale a tinerilor cercetători

Participarea la Scoala de vara a doctorandei Sorina Ghica cu tema ldquoModeacutelisation en

dynamique des populations et Eacutevolution organizata de CMAP Eacutecole Polytechnique INRIA

Lyon Scoala de vara s-a desfasurat la Londe les Maures Franta icircn perioada 6-14 Septembre

2012 si s-a adresat tinerilor cercetatori interesati de modelarea matematica modele deterministe

si probabiliste

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la modulul Modeling and estimation for

control din cadrul International Graduate School on Control 2013 Modulul a fost organizat de

European Embedded Control Institute la Universitatea din LrsquoAquila Italia și a fost susținut de

prof Emmanuel Witrant de la Universitatea rdquoJoseph Fourierrdquo GIPSA-lab Grenoble France

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta la National Genetics Reference Laboratory-

Wessex Salsbury Anglia privind noi teste genetice si diagnosticarea leucemiilor

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la un stagiu de cercetare la Politehnica din

Torino Torino Italia icircn perioada 04-13092014

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta privind noi teste genetice si diagnosticarea

leucemiilor Imperial College London Laboratorul de Biologie Moleculara icircn perioada

25092014-04102014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un stagiu de cercetare stiintifica icircn domeniul

metodelor numerice pentru sisteme de ecuații diferențiale cu intirziere Universitatea Claude

Bernard Lyon icircn perioada 2408-24092014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un curs de specializare icircn ecuații diferențiale cu

intirziere - Graduate Course in Delay Differential Equations Unversity of Vaxjo Vaxjo Suedia

icircn perioada 05-12102014

Alexandru Negrescu şi-a susţinut teza de doctorat Controllability study for heat memory type

equations icircn septembrie 2015

Doctoranda Irina Badralexi a participat la seminarul Dynamics of Multi-Level Systems ţinut la

Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems Dresda Germania icircn perioada

31052015-18062015 şi la colocviul THE FIRST ROMANIAN - TURKISH MATHEMATICS

COLLOQUIUM ţinut la Universitatea Ovidius Constanţa icircn perioada 14-18102015

Irina Badralexi şi-a susţinut teza de doctorat OSCILLATORY SOLUTIONS FOR DELAY

DIFFERENTIAL EQUATIONS WITH APPLICATIONS IcircN BIOLOGY (SOLUŢII

37

OSCILATORII PENTRU ECUAŢII DIFERENŢIALE CU IcircNTAcircRZIERE CU APLICAŢII IcircN

BIOLOGIE) icircn 15 septembrie 2016

Tinerii cercetători doctoranzi au participat la o serie de conferințe științifice sustinuți financiar

din fondurile proiectului după cum urmează

Sorina Ghica SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

Irina Badralexi CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi RomaniaXIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques

Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi Romania EMERGING TRENDS IN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

AlexandruNegrescu CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest RomaniaThe Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi Romania

Ana-Maria BordeiMathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA

2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

32

cauza separării spațiale dintre hipotalamus glandă pituitară și glandele suprarenalese icircntroduc

icircntacircrzieri distribuite Existența punctului de echilibru pozitiv este dovedită și este realizată o

analiză de stabilitate locală cu mai multe tipuri de nuclee de icircntacircrziere De asemenea modelul

fracțional este luată icircn considerare Ultima parte conține unele simulări numerice pentru a ilustra

eficacitatea descoperirile noastre teoretice

6 Seminarul interdisciplinar de modelare matematica și biologie moleculara icircn domeniul

leucemiilor

Icircn cadrul proiectului s-a desfăşurat un seminar ştiinţific de cercetare icircn cadrul căruia membrii

echipei de cercetare au prezentat rezultatele cercetărilor proprii şi rezultate recente din literatura

de specialitate legate de tematica proiectului urmărindu-se şi crearea unei echipe

interdisciplinare care să permită realizarea obiectivelor proiectului Seminarul interdisciplinar de

modelare matematică şi biologie moleculară icircn domeniul leucemiilor s-a desfăşurat pe toată

durata proiectului la Institutul Clinic Fundeni Departamentul de Hematologie şi Transplant

Medular si la Politehnica Bucuresti Icircn cadrul seminarului icircn perioada octombrie 2011-octombrie

2016 au fost abordate următoarele tematici (lista detaliată a prezentărilor se află icircn Anexa 2)

Aspecte biologice și medicale Celulă stemndashconcept general Celulă stem hematopoietica

Hematopoieză normală Hematopoieză leucemica Leucemia Mieloida Cronică ndash model de

studiu Diviziunea asimetrică Un model recent de hematopoieză Acțiunea sistemului

imunitar suport biologic Principiile biologice ale acțiunii sistemului imunitar Mecanismele

interacțiunii dintre sistemul imunitar și celule leucemice Mecanismele interacțiunii dintre

sistemul imunitar și celulele leucemice Influența tratamentului inclusiv asupra sistemului

imunitar

Aspecte legate de modelarea matematică Ecuații diferențiale cu icircntacircrziere și modelarea

matematică a procesului de hematopoieză Modelarea tratamentului icircn LMC Tratamentului

leucemiilor și modelarea rezistenței Legea Goldie-Coldman Farmacokineza icircn

administrarea Imatinib Un model de tratament cu control optimal Modelarea matematică a

celulelor T icircn leucemii Model cu feedback pentru interacția sistem imunitar ndash leucemii

Modele ale competiției dintre specii Un model matematic al competiției pentru spațiu

dintre celulele sănătoase și cele bolnave icircn compartimentul celulelor stem Valorile

parametrilor pentru un model care ia icircn considerare acțiunea sistemului imunitar icircn

leucemii Rolul anumitor parametri ai modelelor de dinamică celulară pentru existența unor

bifurcații și stabilitatea ciclurilor limită Algoritmi și metode numerice pentru studiul

stabilitătii echilibrelor icircn sistemele cu icircnticircrzieri multipleModele noi care integrează acțiunea

sistemului imunitar icircn leucemii competiția dintre celule sănătoase și cele bolnave (stem și

mature) și influența tratamentului Rolul anumitor parametri icircn stabilitatea echilibrelor

sistemelor dezvoltate

Datele experimentale disponibile Corelarea datelor de expresie a genei BCR-ABL cu tabloul

clinic al pacienților Rezultate ale tratamentului leucemiilor și modelarea rezistenței la

tratament Actualizarea bazei de date CML cu date clinice și determinări ale expresiei

genice a BCR-ABL cu evoluția pacienților icircn anul 2015 Procesarea datelor din bază de date

pentru estimarea parametrilor modelelor Studiul comparativ al expresiei genice icircn leucemii

33

și hematopoieză normală Evaluarea și interpretarea datelor de expresie genica și observații

Procesarea datelor din baza de date CML și interpretarea rezultatelor

6 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie d baza de

date icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei

cronice sau acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări

genomice

Baza de date pentru LMC (Leucemie Mieloidă Cronică) de la Departamentul de Hematologie şi

Transplant Medular Institutul Clinic Fundeni conţine peste 1580 de probe (măsurători ale

nivelului de expresie al BCR-ABL şi date clinice) de la pacienţi trataţi icircn perioada 2007-2015

Mai jos sunt cacircteva statistici despre evoluţia şi structura informaţiilor conţinute icircn această baza

de date

bull 828 (2013) -gt 1580 de probe

bull 141 (2013) -gt 314 pacienți monitorizați de diagnostic

bull 413 (2013) -gt 675 pacienți cu cel puțin o proba

bull 60 (2013) -gt 148 de pacienți cu cel puțIcircn trei probe

bull 39 (2013) -gt 109 pacienți cu cel puțin patru probe

bull 27 (2013) -gt 87 de pacienti cu cel puțin cinci probe

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib 218

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib (concentrație constantă) 136

bull Numărul de pacienți tratați cu același medicament și aceeași concentrație 176

bull Numarul de pacienti la care s-a schimbat medicamentul și sau de concentrare 499

Datele din această baza de date vor fi folosite pentru a calibra parametrii modelelor matematice

dezvoltate Pentru a atinge acest obiectiv am selectat 52 de pacienţi care au fost urmăriţi de la

diagnostic fără transplant şi care au icircnregistrate cel puţin patru probe Caracteristicile acestor

pacienţi sunt prezentate icircn tabelele 1 şi 2 şi icircn figurile 9 si 10

Tabela 1 Caracteristicile celor 52 pacienţi selectaţi

Parameter Value

Number of selected patiens 52

Median age (range) 45(14-71)

Median WBC x 10^9L (range) 2211(286-53900)

Median platelets x 10^9L (range) 30139(3800-

350000) Median BCR_ABLABL (range) 472(000-10000)

Median hemoglobIcircn gdL (range) 1254(720-1690)

Number of patients () with

mutations

11(2115)

Number of patients () with b2a2

transcript

21(4038)

Number of patients () with b3a2

transcript

28(5385)

Number of patients () with b2a2 amp

b3b2 transcript

2(385)

34

Tabela 2 Structura grupului de pacienţi selectaţi după Răspunsul Molecular Major la

tratament (Major Molecular Response - Ratio of BCR-ABL to ABLlt=01)

Parameter Value

MMR lt 6

(months)

MMR gt 6

and lt 12

(months)

MMRgt12

(months)

Number of

selected patients 52 16 15 16

Median age

(range) 45(14-71) 43(22-71) 44(14-66) 47(25-67)

Median WBC x

10^9L (range)

2211(286-

53900) 17(3-151) 24(3-250) 20(3-275)

Median platelets

x 10^9L (range)

30139(3800-

350000)

47872(15900-

350000)

21204(3800-

83700)

24311(4700-

173300)

Median

BCR_ABLABL

(range)

472(000-

10000) 4(0-70) 5(0-61) 4(0-100)

Median

hemoglobin gdL

(range)

1254(720-

1690) 13(10-17) 12(8-15) 12(9-15)

Median

hematocrit

(range)

3724(2190-

4790) 39(31-48) 36(26-44) 36(27-45)

Number of

patients () with

utations

11(2115) 3(577) 2(385) 6(1154)

Number of

patients () with

b2a2 transcript

21(4038) 7(1346) 6(1154) 7(1346)

Number of

patients () with

b3a2 transcript

28(5385) 8(1538) 8(1538) 9(1731)

35

Figure 9 Răspunsul Molecular Major pentru cei 52 de pacienţi selectaţi

Figura 10 Un exemplu de evoluție a numărului de leucocite și a BCR-ABL pentru un pacient cu

MMR icircnainte de 6 luni

Au fost făcute icircncercări pentru a valida modelele şi pentru estimarea parametrilor folosind datele

experimentale Rezolvarea acestei probleme este dificilă deoarece există o serie de aspecte cum

ar fi

bull Datele experimentale disponibile sunt extrem de rare (măsurătorile sunt la mai mult de 3

luni şi simulările de modele sunt la nivel de zi)

bull Nu există măsurători icircn baza de date pentru numărul de celule stem

bull Nu sunt măsurate populaţiile de celulele canceroase pentru determinarea lor indirectă se

poate folosi procentul BCR-ABLABL care este măsurat

36

Datele disponibile icircn baza de date LMC care pot fi utilizate pentru a estima parametrii modelul

nostru sunt

bull BCR-ABL ABL ()

bull Numărul total de leucocite din sacircnge

Rezultatele preliminare sunt icircncurajatoare şi ne-am propus icircn viitor aplicarea unor metode

numerice pentru potrivirea parametrilor cei mai semnificativi ai modelului cu datele observate

7 Creşterea competenţei profesionale a tinerilor cercetători

Participarea la Scoala de vara a doctorandei Sorina Ghica cu tema ldquoModeacutelisation en

dynamique des populations et Eacutevolution organizata de CMAP Eacutecole Polytechnique INRIA

Lyon Scoala de vara s-a desfasurat la Londe les Maures Franta icircn perioada 6-14 Septembre

2012 si s-a adresat tinerilor cercetatori interesati de modelarea matematica modele deterministe

si probabiliste

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la modulul Modeling and estimation for

control din cadrul International Graduate School on Control 2013 Modulul a fost organizat de

European Embedded Control Institute la Universitatea din LrsquoAquila Italia și a fost susținut de

prof Emmanuel Witrant de la Universitatea rdquoJoseph Fourierrdquo GIPSA-lab Grenoble France

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta la National Genetics Reference Laboratory-

Wessex Salsbury Anglia privind noi teste genetice si diagnosticarea leucemiilor

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la un stagiu de cercetare la Politehnica din

Torino Torino Italia icircn perioada 04-13092014

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta privind noi teste genetice si diagnosticarea

leucemiilor Imperial College London Laboratorul de Biologie Moleculara icircn perioada

25092014-04102014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un stagiu de cercetare stiintifica icircn domeniul

metodelor numerice pentru sisteme de ecuații diferențiale cu intirziere Universitatea Claude

Bernard Lyon icircn perioada 2408-24092014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un curs de specializare icircn ecuații diferențiale cu

intirziere - Graduate Course in Delay Differential Equations Unversity of Vaxjo Vaxjo Suedia

icircn perioada 05-12102014

Alexandru Negrescu şi-a susţinut teza de doctorat Controllability study for heat memory type

equations icircn septembrie 2015

Doctoranda Irina Badralexi a participat la seminarul Dynamics of Multi-Level Systems ţinut la

Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems Dresda Germania icircn perioada

31052015-18062015 şi la colocviul THE FIRST ROMANIAN - TURKISH MATHEMATICS

COLLOQUIUM ţinut la Universitatea Ovidius Constanţa icircn perioada 14-18102015

Irina Badralexi şi-a susţinut teza de doctorat OSCILLATORY SOLUTIONS FOR DELAY

DIFFERENTIAL EQUATIONS WITH APPLICATIONS IcircN BIOLOGY (SOLUŢII

37

OSCILATORII PENTRU ECUAŢII DIFERENŢIALE CU IcircNTAcircRZIERE CU APLICAŢII IcircN

BIOLOGIE) icircn 15 septembrie 2016

Tinerii cercetători doctoranzi au participat la o serie de conferințe științifice sustinuți financiar

din fondurile proiectului după cum urmează

Sorina Ghica SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

Irina Badralexi CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi RomaniaXIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques

Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi Romania EMERGING TRENDS IN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

AlexandruNegrescu CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest RomaniaThe Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi Romania

Ana-Maria BordeiMathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA

2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

33

și hematopoieză normală Evaluarea și interpretarea datelor de expresie genica și observații

Procesarea datelor din baza de date CML și interpretarea rezultatelor

6 Baza de date CML (2007-2016) Prelucrarea datelor genomice de leucemie d baza de

date icircn vederea estimării parametrilor modelelor folosite parametri specifici evoluţiei

cronice sau acute a bolii Corelarea răspunsului la tratament cu aceste determinări

genomice

Baza de date pentru LMC (Leucemie Mieloidă Cronică) de la Departamentul de Hematologie şi

Transplant Medular Institutul Clinic Fundeni conţine peste 1580 de probe (măsurători ale

nivelului de expresie al BCR-ABL şi date clinice) de la pacienţi trataţi icircn perioada 2007-2015

Mai jos sunt cacircteva statistici despre evoluţia şi structura informaţiilor conţinute icircn această baza

de date

bull 828 (2013) -gt 1580 de probe

bull 141 (2013) -gt 314 pacienți monitorizați de diagnostic

bull 413 (2013) -gt 675 pacienți cu cel puțin o proba

bull 60 (2013) -gt 148 de pacienți cu cel puțIcircn trei probe

bull 39 (2013) -gt 109 pacienți cu cel puțin patru probe

bull 27 (2013) -gt 87 de pacienti cu cel puțin cinci probe

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib 218

bull Numărul de pacienți tratați doar cu Imatinib (concentrație constantă) 136

bull Numărul de pacienți tratați cu același medicament și aceeași concentrație 176

bull Numarul de pacienti la care s-a schimbat medicamentul și sau de concentrare 499

Datele din această baza de date vor fi folosite pentru a calibra parametrii modelelor matematice

dezvoltate Pentru a atinge acest obiectiv am selectat 52 de pacienţi care au fost urmăriţi de la

diagnostic fără transplant şi care au icircnregistrate cel puţin patru probe Caracteristicile acestor

pacienţi sunt prezentate icircn tabelele 1 şi 2 şi icircn figurile 9 si 10

Tabela 1 Caracteristicile celor 52 pacienţi selectaţi

Parameter Value

Number of selected patiens 52

Median age (range) 45(14-71)

Median WBC x 10^9L (range) 2211(286-53900)

Median platelets x 10^9L (range) 30139(3800-

350000) Median BCR_ABLABL (range) 472(000-10000)

Median hemoglobIcircn gdL (range) 1254(720-1690)

Number of patients () with

mutations

11(2115)

Number of patients () with b2a2

transcript

21(4038)

Number of patients () with b3a2

transcript

28(5385)

Number of patients () with b2a2 amp

b3b2 transcript

2(385)

34

Tabela 2 Structura grupului de pacienţi selectaţi după Răspunsul Molecular Major la

tratament (Major Molecular Response - Ratio of BCR-ABL to ABLlt=01)

Parameter Value

MMR lt 6

(months)

MMR gt 6

and lt 12

(months)

MMRgt12

(months)

Number of

selected patients 52 16 15 16

Median age

(range) 45(14-71) 43(22-71) 44(14-66) 47(25-67)

Median WBC x

10^9L (range)

2211(286-

53900) 17(3-151) 24(3-250) 20(3-275)

Median platelets

x 10^9L (range)

30139(3800-

350000)

47872(15900-

350000)

21204(3800-

83700)

24311(4700-

173300)

Median

BCR_ABLABL

(range)

472(000-

10000) 4(0-70) 5(0-61) 4(0-100)

Median

hemoglobin gdL

(range)

1254(720-

1690) 13(10-17) 12(8-15) 12(9-15)

Median

hematocrit

(range)

3724(2190-

4790) 39(31-48) 36(26-44) 36(27-45)

Number of

patients () with

utations

11(2115) 3(577) 2(385) 6(1154)

Number of

patients () with

b2a2 transcript

21(4038) 7(1346) 6(1154) 7(1346)

Number of

patients () with

b3a2 transcript

28(5385) 8(1538) 8(1538) 9(1731)

35

Figure 9 Răspunsul Molecular Major pentru cei 52 de pacienţi selectaţi

Figura 10 Un exemplu de evoluție a numărului de leucocite și a BCR-ABL pentru un pacient cu

MMR icircnainte de 6 luni

Au fost făcute icircncercări pentru a valida modelele şi pentru estimarea parametrilor folosind datele

experimentale Rezolvarea acestei probleme este dificilă deoarece există o serie de aspecte cum

ar fi

bull Datele experimentale disponibile sunt extrem de rare (măsurătorile sunt la mai mult de 3

luni şi simulările de modele sunt la nivel de zi)

bull Nu există măsurători icircn baza de date pentru numărul de celule stem

bull Nu sunt măsurate populaţiile de celulele canceroase pentru determinarea lor indirectă se

poate folosi procentul BCR-ABLABL care este măsurat

36

Datele disponibile icircn baza de date LMC care pot fi utilizate pentru a estima parametrii modelul

nostru sunt

bull BCR-ABL ABL ()

bull Numărul total de leucocite din sacircnge

Rezultatele preliminare sunt icircncurajatoare şi ne-am propus icircn viitor aplicarea unor metode

numerice pentru potrivirea parametrilor cei mai semnificativi ai modelului cu datele observate

7 Creşterea competenţei profesionale a tinerilor cercetători

Participarea la Scoala de vara a doctorandei Sorina Ghica cu tema ldquoModeacutelisation en

dynamique des populations et Eacutevolution organizata de CMAP Eacutecole Polytechnique INRIA

Lyon Scoala de vara s-a desfasurat la Londe les Maures Franta icircn perioada 6-14 Septembre

2012 si s-a adresat tinerilor cercetatori interesati de modelarea matematica modele deterministe

si probabiliste

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la modulul Modeling and estimation for

control din cadrul International Graduate School on Control 2013 Modulul a fost organizat de

European Embedded Control Institute la Universitatea din LrsquoAquila Italia și a fost susținut de

prof Emmanuel Witrant de la Universitatea rdquoJoseph Fourierrdquo GIPSA-lab Grenoble France

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta la National Genetics Reference Laboratory-

Wessex Salsbury Anglia privind noi teste genetice si diagnosticarea leucemiilor

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la un stagiu de cercetare la Politehnica din

Torino Torino Italia icircn perioada 04-13092014

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta privind noi teste genetice si diagnosticarea

leucemiilor Imperial College London Laboratorul de Biologie Moleculara icircn perioada

25092014-04102014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un stagiu de cercetare stiintifica icircn domeniul

metodelor numerice pentru sisteme de ecuații diferențiale cu intirziere Universitatea Claude

Bernard Lyon icircn perioada 2408-24092014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un curs de specializare icircn ecuații diferențiale cu

intirziere - Graduate Course in Delay Differential Equations Unversity of Vaxjo Vaxjo Suedia

icircn perioada 05-12102014

Alexandru Negrescu şi-a susţinut teza de doctorat Controllability study for heat memory type

equations icircn septembrie 2015

Doctoranda Irina Badralexi a participat la seminarul Dynamics of Multi-Level Systems ţinut la

Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems Dresda Germania icircn perioada

31052015-18062015 şi la colocviul THE FIRST ROMANIAN - TURKISH MATHEMATICS

COLLOQUIUM ţinut la Universitatea Ovidius Constanţa icircn perioada 14-18102015

Irina Badralexi şi-a susţinut teza de doctorat OSCILLATORY SOLUTIONS FOR DELAY

DIFFERENTIAL EQUATIONS WITH APPLICATIONS IcircN BIOLOGY (SOLUŢII

37

OSCILATORII PENTRU ECUAŢII DIFERENŢIALE CU IcircNTAcircRZIERE CU APLICAŢII IcircN

BIOLOGIE) icircn 15 septembrie 2016

Tinerii cercetători doctoranzi au participat la o serie de conferințe științifice sustinuți financiar

din fondurile proiectului după cum urmează

Sorina Ghica SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

Irina Badralexi CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi RomaniaXIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques

Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi Romania EMERGING TRENDS IN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

AlexandruNegrescu CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest RomaniaThe Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi Romania

Ana-Maria BordeiMathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA

2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

34

Tabela 2 Structura grupului de pacienţi selectaţi după Răspunsul Molecular Major la

tratament (Major Molecular Response - Ratio of BCR-ABL to ABLlt=01)

Parameter Value

MMR lt 6

(months)

MMR gt 6

and lt 12

(months)

MMRgt12

(months)

Number of

selected patients 52 16 15 16

Median age

(range) 45(14-71) 43(22-71) 44(14-66) 47(25-67)

Median WBC x

10^9L (range)

2211(286-

53900) 17(3-151) 24(3-250) 20(3-275)

Median platelets

x 10^9L (range)

30139(3800-

350000)

47872(15900-

350000)

21204(3800-

83700)

24311(4700-

173300)

Median

BCR_ABLABL

(range)

472(000-

10000) 4(0-70) 5(0-61) 4(0-100)

Median

hemoglobin gdL

(range)

1254(720-

1690) 13(10-17) 12(8-15) 12(9-15)

Median

hematocrit

(range)

3724(2190-

4790) 39(31-48) 36(26-44) 36(27-45)

Number of

patients () with

utations

11(2115) 3(577) 2(385) 6(1154)

Number of

patients () with

b2a2 transcript

21(4038) 7(1346) 6(1154) 7(1346)

Number of

patients () with

b3a2 transcript

28(5385) 8(1538) 8(1538) 9(1731)

35

Figure 9 Răspunsul Molecular Major pentru cei 52 de pacienţi selectaţi

Figura 10 Un exemplu de evoluție a numărului de leucocite și a BCR-ABL pentru un pacient cu

MMR icircnainte de 6 luni

Au fost făcute icircncercări pentru a valida modelele şi pentru estimarea parametrilor folosind datele

experimentale Rezolvarea acestei probleme este dificilă deoarece există o serie de aspecte cum

ar fi

bull Datele experimentale disponibile sunt extrem de rare (măsurătorile sunt la mai mult de 3

luni şi simulările de modele sunt la nivel de zi)

bull Nu există măsurători icircn baza de date pentru numărul de celule stem

bull Nu sunt măsurate populaţiile de celulele canceroase pentru determinarea lor indirectă se

poate folosi procentul BCR-ABLABL care este măsurat

36

Datele disponibile icircn baza de date LMC care pot fi utilizate pentru a estima parametrii modelul

nostru sunt

bull BCR-ABL ABL ()

bull Numărul total de leucocite din sacircnge

Rezultatele preliminare sunt icircncurajatoare şi ne-am propus icircn viitor aplicarea unor metode

numerice pentru potrivirea parametrilor cei mai semnificativi ai modelului cu datele observate

7 Creşterea competenţei profesionale a tinerilor cercetători

Participarea la Scoala de vara a doctorandei Sorina Ghica cu tema ldquoModeacutelisation en

dynamique des populations et Eacutevolution organizata de CMAP Eacutecole Polytechnique INRIA

Lyon Scoala de vara s-a desfasurat la Londe les Maures Franta icircn perioada 6-14 Septembre

2012 si s-a adresat tinerilor cercetatori interesati de modelarea matematica modele deterministe

si probabiliste

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la modulul Modeling and estimation for

control din cadrul International Graduate School on Control 2013 Modulul a fost organizat de

European Embedded Control Institute la Universitatea din LrsquoAquila Italia și a fost susținut de

prof Emmanuel Witrant de la Universitatea rdquoJoseph Fourierrdquo GIPSA-lab Grenoble France

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta la National Genetics Reference Laboratory-

Wessex Salsbury Anglia privind noi teste genetice si diagnosticarea leucemiilor

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la un stagiu de cercetare la Politehnica din

Torino Torino Italia icircn perioada 04-13092014

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta privind noi teste genetice si diagnosticarea

leucemiilor Imperial College London Laboratorul de Biologie Moleculara icircn perioada

25092014-04102014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un stagiu de cercetare stiintifica icircn domeniul

metodelor numerice pentru sisteme de ecuații diferențiale cu intirziere Universitatea Claude

Bernard Lyon icircn perioada 2408-24092014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un curs de specializare icircn ecuații diferențiale cu

intirziere - Graduate Course in Delay Differential Equations Unversity of Vaxjo Vaxjo Suedia

icircn perioada 05-12102014

Alexandru Negrescu şi-a susţinut teza de doctorat Controllability study for heat memory type

equations icircn septembrie 2015

Doctoranda Irina Badralexi a participat la seminarul Dynamics of Multi-Level Systems ţinut la

Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems Dresda Germania icircn perioada

31052015-18062015 şi la colocviul THE FIRST ROMANIAN - TURKISH MATHEMATICS

COLLOQUIUM ţinut la Universitatea Ovidius Constanţa icircn perioada 14-18102015

Irina Badralexi şi-a susţinut teza de doctorat OSCILLATORY SOLUTIONS FOR DELAY

DIFFERENTIAL EQUATIONS WITH APPLICATIONS IcircN BIOLOGY (SOLUŢII

37

OSCILATORII PENTRU ECUAŢII DIFERENŢIALE CU IcircNTAcircRZIERE CU APLICAŢII IcircN

BIOLOGIE) icircn 15 septembrie 2016

Tinerii cercetători doctoranzi au participat la o serie de conferințe științifice sustinuți financiar

din fondurile proiectului după cum urmează

Sorina Ghica SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

Irina Badralexi CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi RomaniaXIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques

Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi Romania EMERGING TRENDS IN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

AlexandruNegrescu CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest RomaniaThe Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi Romania

Ana-Maria BordeiMathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA

2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

35

Figure 9 Răspunsul Molecular Major pentru cei 52 de pacienţi selectaţi

Figura 10 Un exemplu de evoluție a numărului de leucocite și a BCR-ABL pentru un pacient cu

MMR icircnainte de 6 luni

Au fost făcute icircncercări pentru a valida modelele şi pentru estimarea parametrilor folosind datele

experimentale Rezolvarea acestei probleme este dificilă deoarece există o serie de aspecte cum

ar fi

bull Datele experimentale disponibile sunt extrem de rare (măsurătorile sunt la mai mult de 3

luni şi simulările de modele sunt la nivel de zi)

bull Nu există măsurători icircn baza de date pentru numărul de celule stem

bull Nu sunt măsurate populaţiile de celulele canceroase pentru determinarea lor indirectă se

poate folosi procentul BCR-ABLABL care este măsurat

36

Datele disponibile icircn baza de date LMC care pot fi utilizate pentru a estima parametrii modelul

nostru sunt

bull BCR-ABL ABL ()

bull Numărul total de leucocite din sacircnge

Rezultatele preliminare sunt icircncurajatoare şi ne-am propus icircn viitor aplicarea unor metode

numerice pentru potrivirea parametrilor cei mai semnificativi ai modelului cu datele observate

7 Creşterea competenţei profesionale a tinerilor cercetători

Participarea la Scoala de vara a doctorandei Sorina Ghica cu tema ldquoModeacutelisation en

dynamique des populations et Eacutevolution organizata de CMAP Eacutecole Polytechnique INRIA

Lyon Scoala de vara s-a desfasurat la Londe les Maures Franta icircn perioada 6-14 Septembre

2012 si s-a adresat tinerilor cercetatori interesati de modelarea matematica modele deterministe

si probabiliste

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la modulul Modeling and estimation for

control din cadrul International Graduate School on Control 2013 Modulul a fost organizat de

European Embedded Control Institute la Universitatea din LrsquoAquila Italia și a fost susținut de

prof Emmanuel Witrant de la Universitatea rdquoJoseph Fourierrdquo GIPSA-lab Grenoble France

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta la National Genetics Reference Laboratory-

Wessex Salsbury Anglia privind noi teste genetice si diagnosticarea leucemiilor

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la un stagiu de cercetare la Politehnica din

Torino Torino Italia icircn perioada 04-13092014

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta privind noi teste genetice si diagnosticarea

leucemiilor Imperial College London Laboratorul de Biologie Moleculara icircn perioada

25092014-04102014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un stagiu de cercetare stiintifica icircn domeniul

metodelor numerice pentru sisteme de ecuații diferențiale cu intirziere Universitatea Claude

Bernard Lyon icircn perioada 2408-24092014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un curs de specializare icircn ecuații diferențiale cu

intirziere - Graduate Course in Delay Differential Equations Unversity of Vaxjo Vaxjo Suedia

icircn perioada 05-12102014

Alexandru Negrescu şi-a susţinut teza de doctorat Controllability study for heat memory type

equations icircn septembrie 2015

Doctoranda Irina Badralexi a participat la seminarul Dynamics of Multi-Level Systems ţinut la

Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems Dresda Germania icircn perioada

31052015-18062015 şi la colocviul THE FIRST ROMANIAN - TURKISH MATHEMATICS

COLLOQUIUM ţinut la Universitatea Ovidius Constanţa icircn perioada 14-18102015

Irina Badralexi şi-a susţinut teza de doctorat OSCILLATORY SOLUTIONS FOR DELAY

DIFFERENTIAL EQUATIONS WITH APPLICATIONS IcircN BIOLOGY (SOLUŢII

37

OSCILATORII PENTRU ECUAŢII DIFERENŢIALE CU IcircNTAcircRZIERE CU APLICAŢII IcircN

BIOLOGIE) icircn 15 septembrie 2016

Tinerii cercetători doctoranzi au participat la o serie de conferințe științifice sustinuți financiar

din fondurile proiectului după cum urmează

Sorina Ghica SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

Irina Badralexi CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi RomaniaXIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques

Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi Romania EMERGING TRENDS IN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

AlexandruNegrescu CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest RomaniaThe Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi Romania

Ana-Maria BordeiMathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA

2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

36

Datele disponibile icircn baza de date LMC care pot fi utilizate pentru a estima parametrii modelul

nostru sunt

bull BCR-ABL ABL ()

bull Numărul total de leucocite din sacircnge

Rezultatele preliminare sunt icircncurajatoare şi ne-am propus icircn viitor aplicarea unor metode

numerice pentru potrivirea parametrilor cei mai semnificativi ai modelului cu datele observate

7 Creşterea competenţei profesionale a tinerilor cercetători

Participarea la Scoala de vara a doctorandei Sorina Ghica cu tema ldquoModeacutelisation en

dynamique des populations et Eacutevolution organizata de CMAP Eacutecole Polytechnique INRIA

Lyon Scoala de vara s-a desfasurat la Londe les Maures Franta icircn perioada 6-14 Septembre

2012 si s-a adresat tinerilor cercetatori interesati de modelarea matematica modele deterministe

si probabiliste

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la modulul Modeling and estimation for

control din cadrul International Graduate School on Control 2013 Modulul a fost organizat de

European Embedded Control Institute la Universitatea din LrsquoAquila Italia și a fost susținut de

prof Emmanuel Witrant de la Universitatea rdquoJoseph Fourierrdquo GIPSA-lab Grenoble France

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta la National Genetics Reference Laboratory-

Wessex Salsbury Anglia privind noi teste genetice si diagnosticarea leucemiilor

Participarea doctorandului Alexandru Negrescu la un stagiu de cercetare la Politehnica din

Torino Torino Italia icircn perioada 04-13092014

Participarea dr Rodica Talmaci coordonator al Laboratorului de Biologie Moleculara de la

Institutul Clinic Fundeni la un schimb de experienta privind noi teste genetice si diagnosticarea

leucemiilor Imperial College London Laboratorul de Biologie Moleculara icircn perioada

25092014-04102014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un stagiu de cercetare stiintifica icircn domeniul

metodelor numerice pentru sisteme de ecuații diferențiale cu intirziere Universitatea Claude

Bernard Lyon icircn perioada 2408-24092014

Participarea doctorandei Irina Badralexi la un curs de specializare icircn ecuații diferențiale cu

intirziere - Graduate Course in Delay Differential Equations Unversity of Vaxjo Vaxjo Suedia

icircn perioada 05-12102014

Alexandru Negrescu şi-a susţinut teza de doctorat Controllability study for heat memory type

equations icircn septembrie 2015

Doctoranda Irina Badralexi a participat la seminarul Dynamics of Multi-Level Systems ţinut la

Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems Dresda Germania icircn perioada

31052015-18062015 şi la colocviul THE FIRST ROMANIAN - TURKISH MATHEMATICS

COLLOQUIUM ţinut la Universitatea Ovidius Constanţa icircn perioada 14-18102015

Irina Badralexi şi-a susţinut teza de doctorat OSCILLATORY SOLUTIONS FOR DELAY

DIFFERENTIAL EQUATIONS WITH APPLICATIONS IcircN BIOLOGY (SOLUŢII

37

OSCILATORII PENTRU ECUAŢII DIFERENŢIALE CU IcircNTAcircRZIERE CU APLICAŢII IcircN

BIOLOGIE) icircn 15 septembrie 2016

Tinerii cercetători doctoranzi au participat la o serie de conferințe științifice sustinuți financiar

din fondurile proiectului după cum urmează

Sorina Ghica SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

Irina Badralexi CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi RomaniaXIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques

Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi Romania EMERGING TRENDS IN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

AlexandruNegrescu CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest RomaniaThe Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi Romania

Ana-Maria BordeiMathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA

2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

37

OSCILATORII PENTRU ECUAŢII DIFERENŢIALE CU IcircNTAcircRZIERE CU APLICAŢII IcircN

BIOLOGIE) icircn 15 septembrie 2016

Tinerii cercetători doctoranzi au participat la o serie de conferințe științifice sustinuți financiar

din fondurile proiectului după cum urmează

Sorina Ghica SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

Irina Badralexi CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi RomaniaXIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques

Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi Romania EMERGING TRENDS IN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

AlexandruNegrescu CSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest RomaniaThe Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26

- July 1 2015 Iasi Romania

Ana-Maria BordeiMathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA

2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La Rochelle France

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

38

APPENDIX 1 Publications and conferences

Publications 2011

[12011] A Cernea A note on monotone solutions for a nonconvex second-order functional

differential inclusion Le Matematiche 62 2 2011 23ndash33 link

Publications 2012

[22012] A Halanay Periodic Solutions in a Mathematical Model for the Treatment of

Chronic Myelogenous LeukemiaMathematical Modeling of Natural Phenomena (2012) vol7

no 1 235-244 ISSN 0973-5348 link

[32012] A Cernea On the existence of mild solutions for nonconvex fractional semilinear

differential inclusions Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2012 No 64 1-15 httpwwwmathu-szegedhuejqtde link

[42012] S Balea A Halanay D Jardan A delay differential equations mathematical model

for the immune response in leukemia 9th International Conference on Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 67-71 (2012) doi

10106314765470 (ISI Proceedings) link

[52012] A HalanayPeriodicity in cell dynamics in some mathematical models for the

treatment of leukemia 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 446-450 (2012) doi

10106314765527 (ISI Proceedings)link

[62012] IR Radulescu D Cacircndea A Halanay Stability and bifurcation in a model for the

dynamics of stem-like cells in leukemia under treatment 9th International Conference on

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 758-763

(2012) doi 10106314765573 (ISI Proceedings) link

[72012] CA Safta A Halanay A Ionita Analysis of the dynamics of a delay system

modeling a longitudinal flight 9th International Conference on Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Sciences AIP Conf Proc 1493 854-858 (2012) doi

10106314765587 (ISI Proceedings) link

[82012] A Cernea A note on the existence of solutions for some boundary value problems

of fractional differential inclusionsFract Calc Appl Anal Vol 15 No 2 (2012) pp 183ndash

194 DOI 102478s13540-012-0013-4link

[92012] A Cernea On controllability for fractional differential Inclusion NSC 2012 ndash 4th

IEEE International Conference on Nonlinear Science and Complexity August 6-11 2012

Budapest Hungary Published in Nonlinear Science and Complexity (NSC) 2012 IEEE 4th

International Conference on Pages 127-130 E-ISBN978-1-4673-2701-5

DOI101109NSC20126304741 link

[102012] L Badea Multirelational consensus clustering with nonnegative

decompositions ECAI 2012 - 20th European Conference on Artificial Intelligence Including

39

Prestigious Applications of Including Prestigious Applications of Artificial Intelligence (PAIS-

2012) System Demonstrations Track Montpellier France August 27-31 2012 Proceedings of

the 20th European Conference on Artificial Intelligence ECAI 2012 Montpellier France August

27-31 2012 pp 97-102 Frontiers in Artificial Intelligence and Applications 242 IOS Press

2012 ISBN 978-1-61499-097-0 link

[112012] L Badea Unsupervised analysis of leukemia and normal hematopoiesis by joint

clustering of gene expression data Proceedings of the 2012 IEEE 12th International

Conference on Bioinformatics amp Bioengineering (BIBE) Larnaca Cyprus 11-13 November

2012 pp 338-343 IEEE ISBN 978-1-4673-4358-9link

Conferences 2012

[122012] A Halanay D Candea IR Radulescu Stability analysis of equilibria in a delay

differential equations model of CML including asymmetric division and treatment Workshop SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli Italy

June 12-15 2012

[132012] S Balea A Halanay D Jardan M Neamtu Stability analysis of a feedback model

for the immune system in leukemia 3rd International Conference of the Moroccan Society of

Applied Mathematics Marrakesh Morocco 10-13 September 2012

[142012] A Halanay D Candea IR Radulescu Stability analysis of equilibria in a delay

differential equations model of hematopoiesis including asymmetric division 3rd

International Conference of the Moroccan Society of Applied Mathematics Marrakesh

Morocco 10-13 September 2012

[152012] L Badea Unsupervised multirelational learning in genomics Applications to the

joint analysis of leukemia and normal hematopoiesis 3rd International Conference of the

Moroccan Society of Applied Mathematics Marrakesh Morocco 10-13 September 2012

[162012] IR Radulescu A Halanay Optimal control of drug administration in a specific

leukemia model 3rd International Conference of the Moroccan Society of Applied

Mathematics Marrakesh Morocco 10-13 September 2012

[172012] IR Radulescu A Halanay Optimal control analysis of a leukemia

model Workshop SDS2012 Structural Dynamical Systems Computational Aspects Monopoli

Italy June 12-15 2012

[182012] V Rasvan Around a theorem of IG Malkin in the theory of forced

oscillations CDDEA Conference on Differential and Difference Equations and

Applications 2012 Zilina Slovacia 25-29 iunie

Publications 2013

[12013] D Candea A Halanay R Radulescu Stability analysis in a model for stem-like

hematopoietic cells dynamics in leukemia under treatment Ann Acad Rom Sci

Mathematics and its Applications vol5 no 1-2 pp 148-176 2013 ISSN 2066 - 5997 Editura

Academiei Oamenilor De Stiinta Din Romacircnia link

40

[22013] IR Radulescu D Candea A Halanay Optimal control analysis of a leukemia

model under imatinib treatment Mathematics and Computers in Simulation ISSN 0378-4754

Elsevier submitted

[32013] I Ursu A Toader A Halanay S Balea (2013) New stabilization and tracking

control laws for electrohydraulic servomechanisms European Journal of Control Volume 19

Issue 1 January 2013 Pages 65-80 link

[42013] S Balea A Halanay I Ursu (2013) New Results on the Problem of the

Stabilization of Equilibria for Models of Electrohydraulic Servoactuators Discrete and

Continuous Dynamical Systems series S vol 6 no 6 1551-1567 December 2013

doi103934dcdss20136xxlink

[52013] A Cernea On the solution set of a fractional differential inclusion Mathematical

Reports 15(65) 1 2013 34ndash47 ISSN 2285-3898 link

[62013] A Cernea Some Remarks on a Multi Point Boundary Value Problem for a

Fractional Order Differential InclusionJournal of Applied Nonlinear Dynamics volume 2

issue 2 2013 151 ndash160 ISSN2164-6457 DOI 105890JAND201304004 link

[72013] A Cernea Filippov lemma for a certain differential inclusion of fourth

order Bulletin Mathematique de la Societe des Sciences Mathematiques de Roumanie 56104

2 2013 181ndash189 link

[82013] A Halanay D Candea IR Radulescu Existence and stability of limit cycles in a

two-delays model of hematopoiesis including asymmetric division Mathematical Modeling of

Natural Phenomena ISSN 0973-5348 accepted

[92013] S Balea AHalanay D Jardan M Neamtu C Safta Stability analysis of a feedback

model for the action of the immune system in leukemia Mathematical Modeling of Natural

Phenomena ISSN 0973-5348

Conferences 2013

[102013] S Balea A Halanay D Jardan M Neamtu A feedback model for the immune

response in leukemia considering asymmetric division of stem-like cells US-Sydney

Workshop on Mathematical Models of Tumor-Immune System Dynamics 7-10 2013 The

University of SydneySydney Australia

[112013] A Halanay D Candea IR Radulescu Hopf bifurcations in a model of

leokopoiesis including asymmetric division BIOMATH SPRING LYON Conference in honour

of Michael Mackeys 70th birthday 3-6 Jun 2013 Lyon (France)

[122013] S Balea AHalanay C Safta M Neamtu D Jardan Modelling the immune

response in leukemia BIOMATH SPRING LYON Conference in honour of Michael Mackeys

70th birthday 3-6 Jun 2013 Lyon (France)

[132013] IR Radulescu DCandea A Halanay Stability and Hopf bifurcations for a delay

model of CML with cell competition and treatment in a model BIOMATH SPRING LYON

Conference in honour of Michael Mackeys 70th birthday 3-6 Jun 2013 Lyon (France)

41

[142013] A Halanay D Cacircndea RRadulescu Periodic solutions for systems of delay

differential equations modeling leukemia under treatment Joint International Meeting of the

American Mathematical Society and the Romanian Mathematical Society in partnership with the

Simion Stoilow Institute of Mathematics of the Romanian Academy June 27 - 30 2013 Alba

Iulia Romania

[152013] A Halanay S Balea D Cacircndea D Jardan M Neamtu RRadulescu C Safta Hopf

bifurcations in models for blood cells evolution in leukemia considering competition

feedback action of the immune system and treatment Anniversary Conference bdquoFaculty of

Sciences ndash 150 yearsrdquoFaculty of Mathematics and Computer Sciences University of Bucharest

august 29th- september 1st 2013

[162013] IR Radulescu DCandea A Halanay A Control Delay Differential Equations

Model of Evolution of Normal and Leukemic Cell Populations Under Treatment 26th IFIP

TC7 Conference 2013 on Modelling and Optimization September 8-13 2013 Alpen-Adria

Universitaumlt Klagenfurt (AAU) Austria

[172013] A Cernea On the solutions for a class of nonlinear differential inclusions Joint

International Meeting of the American Mathematical Society and the Romanian Mathematical

Society Alba Iulia 27-30 06 2013

[182013] ACernea On the existence of solutions for a nonlinear differential

inclusion Equadiff 13 Conference Praga Cehia 26-30 08 2013

[192013] A Cernea On controllability for a nonlinear differential

inclusion 17th International Conference on System Theory Control and Computing Sinaia

(ICSTC)(Joint Conference of SINTES 17 SACCS 13 SIMSIS 17) PROCEEDINGS October 11

ndash 13 2013 Sinaia ROMANIA Pages 109-112 ISBN 978-1-4799-2228-4 IEEE

[202013] V Rasvan Nicholsonrsquos blowflies equation and a delay independent Aizerman

problem 11th Workshop on Time-Delay Systems Part of 2013 IFAC Joint Conference SSSC

Grenoble France February 4-6 2013 published in IFAC PapersOnLine Time Delay Systems

Volume 11 Part 1 DOI10318220130204-3-FR-403100207 Page(s) 238-241

[212013] V Rasvan Stability and Control of Systems with Propagation Phenomena

17th International Conference on System Theory Control and Computing Sinaia (ICSTC)(Joint

Conference of SINTES 17 SACCS 13 SIMSIS 17) PROCEEDINGS October 11 ndash 13 2013

Sinaia ROMANIA Pages 445-452 ISBN 978-1-4799-2228-4 IEEE

----------------------------------------------------------------------------------------------------------

Publications 2014

[12014] A Halanay D Candea IR Radulescu Existence and Stability of Limit Cycles in a

Two-delays Model of Hematopoiesis Including Asymmetric Division Mathematical

Modelling of Natural Phenomena Volume 9 Issue 01 January 2014 pp 58-78

doi101051mmnp20149105 Published online by Cambridge University Press 07 Feb 2014

ISSN 0973-5348 (ISI - IF=0725)

[22014] S Balea A Halanay D Jardan M Neamtu C Safta Stability Analysis of a

Feedback Model for the Action of the Immune System in Leukemia Mathematical

Modelling of Natural Phenomena Volume 9 Issue 01 January 2014 pp 108-132

42

doi101051mmnp20149108 Published online by Cambridge University Press 07 Feb 2014

ISSN 0973-5348 (ISI - IF=0725)

[32014] IR Radulescu DCandea A Halanay A study on stability and medical

implicațions for a complex delay model for CML with cell competition and treatment Journal of Theoretical Biology (2014) pp 30-40 ISSN 0022-5193 Final version published

online by Elsevier 27-AUG-2014 DOI information 101016jjtbi201408009 (ISI - IF=2303

(5-year 2394))

[52014] A Cernea On a fractional integro-differential inclusion Electronic Journal Of

Qualitative Theory Of Differential Equations 2014 No 25 1-11 (ISI ndash IF=0638)

httpwwwmathu-szegedhuejqtde abstract

[62014] L Badea Extracting Significant Sample-Specific Cancer Mutations Using Their

Protein Interactions in Pacific Symposium on Biocomputing Proceedings of the Pacific

Symposium on Biocomputing vol 19 pp 15-26 World Scientific 2014

httpwwwworldscientificcomdoipdf1011429789814583220_0003

[72014] A Halanay D Candea IR Radulescu Stability analysis of equilibria in a delay

differential equations model of CML including asymmetric division and treatment Mathematics and Computers in Simulation ISSN 0378-4754 Elsevier

httpdxdoiorg101016jmatcom201404008 (ISI - IF=0856 (5-year 1109)) Available

online 1 June 2014

[82014] A Cernea A topological property of solution sets of semilinear differential

inclusions Fixed Point Theory vol15 1 2014 pp 33-12 ISSN 1583-5022 (ISI-IF=0951)

[92014] A Cernea On controllability for Sturm-Liouville type differential inclusions

FILOMAT vol27nr7 pp 1321-1327 ISSN 0354-5180 (ISI ndash IF= 0753) DOI

102298FIL1307321C

[102014] A Cernea On the existence of solutions for a Fredholm-type integral inclusion

Bull Math Soc Sci Math RoumanieTome 57(105) No 3 2014 pp 253ndash259 (ISI-IF=0452)

[112014] I Capraru A Cernea ON THE EXISTENCE OF SOLUTIONS FOR

NONLINEAR DIFFERENTIAL INCLUSIONS ANALELE STIINTIFICE ALE

UNIVERSITATII ldquoALI CUZA DIcircN IASI (SN) MATEMATICA DOI 102478aicu-2014-0016

ISSN 1221-8421 (ISI-IF=0108) link

Conferences 2014

[122014] L Badea Extracting Significant Sample-Specific Cancer Mutations Using Their

Protein Interactions Pacific Symposium on Biocomputing (PSB) 2014 January 3-7 2014 The

Big Island of Hawaii published in Electronic PSB Proceedings 2014

[132014] V Rasvan Variational models and associated equations with deviated arguments

for systems with propagation CDDEA Conference on Differential and Difference Equations

and Applications 2014 Jasna Slovacia 25-29 iunie

42

doi101051mmnp20149108 Published online by Cambridge University Press 07 Feb 2014

ISSN 0973-5348 (ISI - IF=0725)

[32014] IR Radulescu DCandea A Halanay A study on stability and medical

implicațions for a complex delay model for CML with cell competition and treatment Journal of Theoretical Biology (2014) pp 30-40 ISSN 0022-5193 Final version published

online by Elsevier 27-AUG-2014 DOI information 101016jjtbi201408009 (ISI - IF=2303

(5-year 2394))

[52014] A Cernea On a fractional integro-differential inclusion Electronic Journal Of

Qualitative Theory Of Differential Equations 2014 No 25 1-11 (ISI ndash IF=0638)

httpwwwmathu-szegedhuejqtde abstract

[62014] L Badea Extracting Significant Sample-Specific Cancer Mutations Using Their

Protein Interactions in Pacific Symposium on Biocomputing Proceedings of the Pacific

Symposium on Biocomputing vol 19 pp 15-26 World Scientific 2014

httpwwwworldscientificcomdoipdf1011429789814583220_0003

[72014] A Halanay D Candea IR Radulescu Stability analysis of equilibria in a delay

differential equations model of CML including asymmetric division and treatment Mathematics and Computers in Simulation ISSN 0378-4754 Elsevier

httpdxdoiorg101016jmatcom201404008 (ISI - IF=0856 (5-year 1109)) Available

online 1 June 2014

[82014] A Cernea A topological property of solution sets of semilinear differential

inclusions Fixed Point Theory vol15 1 2014 pp 33-12 ISSN 1583-5022 (ISI-IF=0951)

[92014] A Cernea On controllability for Sturm-Liouville type differential inclusions

FILOMAT vol27nr7 pp 1321-1327 ISSN 0354-5180 (ISI ndash IF= 0753) DOI

102298FIL1307321C

[102014] A Cernea On the existence of solutions for a Fredholm-type integral inclusion

Bull Math Soc Sci Math RoumanieTome 57(105) No 3 2014 pp 253ndash259 (ISI-IF=0452)

[112014] I Capraru A Cernea ON THE EXISTENCE OF SOLUTIONS FOR

NONLINEAR DIFFERENTIAL INCLUSIONS ANALELE STIINTIFICE ALE

UNIVERSITATII ldquoALI CUZA DIcircN IASI (SN) MATEMATICA DOI 102478aicu-2014-0016

ISSN 1221-8421 (ISI-IF=0108) link

Conferences 2014

[122014] L Badea Extracting Significant Sample-Specific Cancer Mutations Using Their

Protein Interactions Pacific Symposium on Biocomputing (PSB) 2014 January 3-7 2014 The

Big Island of Hawaii published in Electronic PSB Proceedings 2014

[132014] V Rasvan Variational models and associated equations with deviated arguments

for systems with propagation CDDEA Conference on Differential and Difference Equations

and Applications 2014 Jasna Slovacia 25-29 iunie

43

[142014] C A Safta S Balea A Halanay M Neamtu Parameter analysis for a

mathematical model of the immune system in leukemia ICNPAA 2014 Congress

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science Delay Differential Equations

Models in Life Sciences Engineering and Economics Manuscript submitted ICNPAA 2014

Congress Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science Proceedings

[152014] A Halanay D Candea R Radulescu A model for competition between cell lines

in leukemia under treatment ICNPAA 2014 Congress Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Science Delay Differential Equations Models in Life Sciences

Engineering and Economics Manuscript submitted ICNPAA 2014 Congress Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Science Proceedings

[162014] S Balea M Neamtu A Halanay A complex model for the action of the immune

system and the competition between cell populations in leukemia ICNPAA 2014 Congress

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science Delay Differential Equations

Models in Life Sciences Engineering and Economics Manuscript submitted ICNPAA 2014

Congress Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science Proceedings

[172014] R Radulescu D Candea A Halanay Stability analysis of a complex time-delay

system for leukemia The 10th AIMS Conference on Dynamical Systems Differential Equations

and Applications July 07 - July 11 2014 Madrid Spain Deterministic and Stochastic Models

in Biology and Medicine Manuscript submitted to AIMS Journals Proceedings of the 10th

AIMS Conference on Dynamical Systems Differential Equations and Applications July 07 - July

11 2014 Madrid Spain Deterministic and Stochastic Models in Biology and Medicine

[182014] A Halanay L Pandolfi Noncontrollability for the Colemann-Gurtin model in

several dimensions The 10th AIMS Conference on Dynamical Systems Differential Equations

and Applications July 07 - July 11 2014 Madrid Spain Evolution Equations and Inclusions

With Applications to Control Mathematical Modeling and Mechanics Manuscript submitted to

AIMS Journals Proceedings of the the 10th AIMS Conference on Dynamical Systems

Differential Equations and Applications Mathematical Modeling and Mechanics July 07 - July

11 2014 Madrid Spain

[192014] A Halanay S Balea D Candea R Radulescu A model with competition

between the cell lines and the action of the immune system in leukemia under treatment

12e Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques Appliqueacutees Lyon 25-30 Aoucirct 2014

[202014] A Cernea Some topological properties of the solution set of a fractional integro-

differential inclusion 12e Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques Appliqueacutees Lyon 25-

30 Aoucirct 2014

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Chapters in books 2014

[212014] V Rasvan Chapter Title Stability and Control of Systems with Propagation F

Hartung and M Pituk (eds) Recent Advances in Delay Differential and Difference Equations

Springer Proceedings in Mathematics amp Statistics 94 DOI 101007978-3-319-08251-6__9 copy

Springer International Publishing Switzerland 2014 ISBN 3319082515 9783319082516

44

[222014] D DanciuV Rasvan Chapter Title Delays and Propagation Control Liapunov

Functionals and Computational Issues A Seuret et al (eds) Low-Complexity Controllers for

Time-Delay Systems Advances in Delays and Dynamics 2 DOI 101007978-3-319-05576-

3_10 Springer International Publishing Switzerland 2014 vol 2 pag 141-154 ISBN 978-3-

319-05575-6 (Print) 978-3-319-05576-3 (Online)

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Publications 2015

[12015] A Cernea FILIPPOV LEMMA FOR A CLASS OF HADAMARD-TYPE

FRACTIONAL DIFFERENTIAL INCLUSIONS Fract Calc Appl Anal Vol 18 No 1

(2015)pp 163-171 ISSN 1311-0454 (ISI IF=2679) DOI 101515fca-2015-0011

[22015] A Cernea CONTINUOUS SELECTIONS OF SOLUTION SETS OF

FRACTIONAL INTEGRO-DIFFERENTIAL INCLUSIONS Acta Mathematica Scientia

Volume 35 Issue 2 March 2015 Pages 399ndash406 ISSN 0378-4754

Elsevier doi101016S0252-9602(15)60011-Xlt(ISI IF=0742 (5-year 0633))

[32015] A Cernea ON THE SOLUTIONS OF SOME SEMILINEAR INTEGRO ndash

DIFFERENTIAL INCLUSIONS Differential Equations amp Applications Volume 7 Number 3

(2015) 347-361 doi107153dea-07-20 ISSN 1847-120X (print) 1848-9605 (online) Elsevier

[52015] IBadralexi A Halanay IR Radulescu A LYAPUNOV-KRASOVSKII

FUNCTIONAL FOR A COMPLEX SYSTEM OF DELAY-DIFFERETIAL

EQUATIONS UPB Sci Bull Series A Vol 77 Iss 2 2015 ISSN 1223-7027 (ISI IF=041)

[62015] IR Radulescu DCandea AHalanay Stability analysis of some equilibria icircn a

time-delay model for competiţion of leukemia and healthy cells icircn CML BULLETIcircN

MATHEacuteMATIQUE de la Socieacuteteacute des Sciences Matheacutematiques de Roumanie ISSN 1220-3874

(ISI IF=045) accepted

[72015] IR Radulescu DCandea AHalanay Stability analysis of some equilibria icircn a

time-delay model for cell dynamics icircn leukemia including the action of the immune system

Mathematics icircn Engineering Science and Aerospace MESA The Transdisciplinary International

Journal ISSN 2041-3165 2041-3173 submitted

[82015] C A Safta S Balea A Halanay M Neamtu Parameter analysis for a

mathematical model of the immune system icircn leukemia AIP Conference Proceedings 1637

1307-1515 (2014) (ISI Proceedings) doi10106314907296

[92015] A Halanay D Candea R Radulescu A model for competiţion between cell lines icircn

leukemia under treatment AIP Conference Proceedings 1637 1325-1334 (2014) (ISI

Proceedings) doi10106314907298

[102015] S Balea M Neamtu A Halanay A complex model for the action of the immune

system and the competiţion between cell populations icircn leukemia AIP Conference

Proceedings 1637 1316-1324 (2014) (ISI Proceedings) doi 10106314907297

44

[222014] D DanciuV Rasvan Chapter Title Delays and Propagation Control Liapunov

Functionals and Computational Issues A Seuret et al (eds) Low-Complexity Controllers for

Time-Delay Systems Advances in Delays and Dynamics 2 DOI 101007978-3-319-05576-

3_10 Springer International Publishing Switzerland 2014 vol 2 pag 141-154 ISBN 978-3-

319-05575-6 (Print) 978-3-319-05576-3 (Online)

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Publications 2015

[12015] A Cernea FILIPPOV LEMMA FOR A CLASS OF HADAMARD-TYPE

FRACTIONAL DIFFERENTIAL INCLUSIONS Fract Calc Appl Anal Vol 18 No 1

(2015)pp 163-171 ISSN 1311-0454 (ISI IF=2679) DOI 101515fca-2015-0011

[22015] A Cernea CONTINUOUS SELECTIONS OF SOLUTION SETS OF

FRACTIONAL INTEGRO-DIFFERENTIAL INCLUSIONS Acta Mathematica Scientia

Volume 35 Issue 2 March 2015 Pages 399ndash406 ISSN 0378-4754

Elsevier doi101016S0252-9602(15)60011-Xlt(ISI IF=0742 (5-year 0633))

[32015] A Cernea ON THE SOLUTIONS OF SOME SEMILINEAR INTEGRO ndash

DIFFERENTIAL INCLUSIONS Differential Equations amp Applications Volume 7 Number 3

(2015) 347-361 doi107153dea-07-20 ISSN 1847-120X (print) 1848-9605 (online) Elsevier

[52015] IBadralexi A Halanay IR Radulescu A LYAPUNOV-KRASOVSKII

FUNCTIONAL FOR A COMPLEX SYSTEM OF DELAY-DIFFERETIAL

EQUATIONS UPB Sci Bull Series A Vol 77 Iss 2 2015 ISSN 1223-7027 (ISI IF=041)

[62015] IR Radulescu DCandea AHalanay Stability analysis of some equilibria icircn a

time-delay model for competiţion of leukemia and healthy cells icircn CML BULLETIcircN

MATHEacuteMATIQUE de la Socieacuteteacute des Sciences Matheacutematiques de Roumanie ISSN 1220-3874

(ISI IF=045) accepted

[72015] IR Radulescu DCandea AHalanay Stability analysis of some equilibria icircn a

time-delay model for cell dynamics icircn leukemia including the action of the immune system

Mathematics icircn Engineering Science and Aerospace MESA The Transdisciplinary International

Journal ISSN 2041-3165 2041-3173 submitted

[82015] C A Safta S Balea A Halanay M Neamtu Parameter analysis for a

mathematical model of the immune system icircn leukemia AIP Conference Proceedings 1637

1307-1515 (2014) (ISI Proceedings) doi10106314907296

[92015] A Halanay D Candea R Radulescu A model for competiţion between cell lines icircn

leukemia under treatment AIP Conference Proceedings 1637 1325-1334 (2014) (ISI

Proceedings) doi10106314907298

[102015] S Balea M Neamtu A Halanay A complex model for the action of the immune

system and the competiţion between cell populations icircn leukemia AIP Conference

Proceedings 1637 1316-1324 (2014) (ISI Proceedings) doi 10106314907297

45

[112015] M Neamtu D Stoian D B Navolan Mathematical model describing the

thyroids-pituitary axis with distributed time delays icircn hormone transportation AIP Conf

Proc 1637 724-733 (2014) (ISI Proceedings) httpdxdoiorg10106314904644

[122015] V Rasvan Synchronization with propagation - the functional differential

equations 13th International Conference of Numerical Analysis and Applied Mathematics

ICNAM 2015 Rodhes Greece September 23-29 2015 accepted to be published icircn ICNAM

2015 AIP Conference Proceedings

[132015] V Rasvan From conservation laws to wave propagation and back - dynamics

and control icircn combined heatelectricity generation 1st IFAC Conference on Modelling

Identification and Control of Nonlinear Systems MICNON 2015 - Saint Petersburg Russia 24-

26 June 2015 IFAC-PapersOnLine Volume 48 Issue 11 2015 Pages 402ndash407 Elsevier

ISSN2405-8963 doi101016jifacol201509219

[142015] A Halanay L Pandolfi Noncontrollability for the Colemann-Gurtin model icircn

several dimensions Dynamical Systems Diferential Equations and Applications

AIMS Proceedings 2015 pp 588-595 doi103934proc20150588

[152015] I Badralexi A Halanay A Complex Model for Blood Cells Evoluţion icircn

Chronic Myelogenous LeukemiaCSCS20 The 20th International Conference on Control

Systems and Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers

University Politehnica of Bucharest Romania Control Systems and Computer Science (CSCS)

2015 20th International Conference on 27-29 May 2015 Page(s) 611-617 Publisher IEEE

Print ISBN 978-1-4799-1779-2 DOI101109CSCS2015107

[162015] A Negrescu Controllability for the Mixed Neumann Problem for the Vibrating

String Regularity ResultsCSCS20 The 20th International Conference on Control Systems and

Computer Science 27-29 MAY 2015 Faculty of Automatic Control and Computers University

Politehnica of Bucharest Romania Control Systems and Computer Science (CSCS) 2015 20th

International Conference on 27-29 May 2015 Page(s) 618-622 Publisher IEEE Print ISBN

978-1-4799-1779-2 DOI101109CSCS201592

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Conferences 2015

[172015] IR Radulescu D Candea A Halanay A complex mathematical model of

competiţion icircn leukemia with immune response - an optimal control approach 27 th IFIP

TC7 Conference 2015 on System Modelling and Optimization June 29 - July 3 2015

SophiaTech Campus Sophia Antipolis Manuscript submitted

[182015] V Rasvan Assessing stability for systems displaying transport and propagation

phenomena III INTERNATIONAL CONFERENCE STABILITY AND CONTROL PROCESSES

dedicated to the 85th anniversary of professor Vladimir I Zubov Saint-Petersburg October 5 -

9 2015

[192015] I Badralexi A Halanay Stability analysis of some equilibrium points icircn a

complex model for blood cellsrsquoevoluţion icircn CML The Eighth Congress of Romanian

Mathematicians June 26 - July 1 2015 Iasi Romania

46

[202015] IR Radulescu D Candea A Halanay Optimal control of Imatinib treatment icircn a

competiţion model of Chronic Myelogenous Leukemia with immune response The Eighth

Congress of Romanian Mathematicians June 26 - July 1 2015 Iasi Romania

[212015] Mihaela Neamtu Eva Kaslik Dana Stoian Dan B Navolan Hopf bifurcation

analysis for the model of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis with distributed time

delay The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26 - July 1 2015 Iasi

Romania

[222015] Alexandru Negrescu Controllability for the vibrating string equation with

Neumann boundary conditions (Poster) The Eighth Congress of Romanian Mathematicians

June 26 - July 1 2015 Iasi Romania

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Chapters in books 2015

[232015] IR Radulescu DCandea A Halanay Chapter Title A Control Delay Differential

Equations Model of Evoluţion of Normal and Leukemic Cell Populations Under

Treatment System Modeling and Optimization 26th IFIP TC 7 Conference CSMO 2013

Klagenfurt Austria September 9-13 2013 Revised Selected Papers Series IFIP Advances icircn

Information and Communication Technology Vol 443 Poumltzsche C Heuberger C

Kaltenbacher B Rendl F (Eds) Springer 2014 XI pp 257-266 ISBN 978-3-662-45504-3

[242015] V Rasvan Chapter Title Models and Stabilization for Mechanical Systems with

Propagation and Linear Motion Coordinates Editors Witrant E Fridman E Sename O

Dugard L (Eds) Recent Results on Time-delay Systems Springer International Publishing

Switzerland 2016 ISBN 978-3-319-26369-4

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Books 2015

[252015] A Halanay A Carabineanu A Halanay A Carabineanu Ecuatii integraleeditia a

doua Edit Politehnica Press 2014 142 p ISBN 978-606-515-570-1

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Publications 2016

[12016] IR Radulescu DCandea AHalanay Optimal control analysis of a leukemia model

under imatinib treatment Mathematics and Computers in Simulation 121 (2016) 1ndash11 ISSN

0378-4754 Elsevier dxdoiorg101016jmatcom201503002lt (ISI IF=1124 (5-year

1225))

[22016] D Candea A Halanay IR Radulescu Stability analysis of some equilibria in a

time-delay model for cell dynamics in leukemia including the action of the immune system

Mathematics in Engineering Science and Aerospace MESA The Transdisciplinary International

JournalVol 7 No 2 pp 313-337 2016 ISSN 2041-3165 2041-3173

[32016] D Candea A Halanay IR Radulescu Stability analysis of some equilibria in a

time-delay model for competition of leukemia and healthy cells in CML BULLETIcircN

46

[202015] IR Radulescu D Candea A Halanay Optimal control of Imatinib treatment icircn a

competiţion model of Chronic Myelogenous Leukemia with immune response The Eighth

Congress of Romanian Mathematicians June 26 - July 1 2015 Iasi Romania

[212015] Mihaela Neamtu Eva Kaslik Dana Stoian Dan B Navolan Hopf bifurcation

analysis for the model of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis with distributed time

delay The Eighth Congress of Romanian Mathematicians June 26 - July 1 2015 Iasi

Romania

[222015] Alexandru Negrescu Controllability for the vibrating string equation with

Neumann boundary conditions (Poster) The Eighth Congress of Romanian Mathematicians

June 26 - July 1 2015 Iasi Romania

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Chapters in books 2015

[232015] IR Radulescu DCandea A Halanay Chapter Title A Control Delay Differential

Equations Model of Evoluţion of Normal and Leukemic Cell Populations Under

Treatment System Modeling and Optimization 26th IFIP TC 7 Conference CSMO 2013

Klagenfurt Austria September 9-13 2013 Revised Selected Papers Series IFIP Advances icircn

Information and Communication Technology Vol 443 Poumltzsche C Heuberger C

Kaltenbacher B Rendl F (Eds) Springer 2014 XI pp 257-266 ISBN 978-3-662-45504-3

[242015] V Rasvan Chapter Title Models and Stabilization for Mechanical Systems with

Propagation and Linear Motion Coordinates Editors Witrant E Fridman E Sename O

Dugard L (Eds) Recent Results on Time-delay Systems Springer International Publishing

Switzerland 2016 ISBN 978-3-319-26369-4

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Books 2015

[252015] A Halanay A Carabineanu A Halanay A Carabineanu Ecuatii integraleeditia a

doua Edit Politehnica Press 2014 142 p ISBN 978-606-515-570-1

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Publications 2016

[12016] IR Radulescu DCandea AHalanay Optimal control analysis of a leukemia model

under imatinib treatment Mathematics and Computers in Simulation 121 (2016) 1ndash11 ISSN

0378-4754 Elsevier dxdoiorg101016jmatcom201503002lt (ISI IF=1124 (5-year

1225))

[22016] D Candea A Halanay IR Radulescu Stability analysis of some equilibria in a

time-delay model for cell dynamics in leukemia including the action of the immune system

Mathematics in Engineering Science and Aerospace MESA The Transdisciplinary International

JournalVol 7 No 2 pp 313-337 2016 ISSN 2041-3165 2041-3173

[32016] D Candea A Halanay IR Radulescu Stability analysis of some equilibria in a

time-delay model for competition of leukemia and healthy cells in CML BULLETIcircN

47

MATHEacuteMATIQUE de la Socieacuteteacute des Sciences Matheacutematiques de Roumanie Tome 59(107) No

2 2016 135ndash150ISSN 1220-3874 (ISI IF=0395 IS=032) abstract

[42016] A Cernea On the existence of solutions for a nonconvex hyperbolic differential

inclusion of third order Electronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations

2016 No 8 1ndash10 doi 1014232ejqtde201688ISSN 1417-3875 ISSN 1417-3875 (ISI -

IF=0732) httpwwwmathu-szegedhuejqtde

[52016] V Rasvan On Feedback control for the nuclear reactors International Journal of

Control DOI 1010800020717920161214878 ISSN 0020-7179 (Print) 1366-5820 (Online)

1-12 (ISI - IF= 1880 ) Published online 05 Aug 2016

httpdxdoiorg1010800020717920161214878

[62016] V Rasvan On functional differential equations associated to controlled structures

with propagationElectronic Journal Of Qualitative Theory Of Differential Equations 2016

No 20 1ndash18 doi 1014232ejqtde2016820 ISSN HU ISSN 1417-3875 (ISI - IF=0732)

httpwwwmathu-szegedhuejqtde

[72016] D Danciu V Rasvan Delays Nonlinearity Synchronization in Procedings IFAC

Workshop on Time Delay Systems Istanbul iunie 2016 IFAC-PapersOnLine 49-10 (2016)

200ndash205 IFAC-PapersOnLine ISSN 2405-8963

[82016] V Rasvan Synchronization with Propagation - the Functional Differential

Equations International Conference of Numerical Analysis and Applied Mathematics 2015

(ICNAAM 2015) 23-29 September 2015 Rodos Palace Hotel Rhodes Greece AIP Conf Proc

1738 210011 (2016) 210011-1ndash210011-4 doi 10106314951994 Published by AIP

Publishing 978-0-7354-1392-4

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Conferences 2016

[92016] IR Radulescu D Candea E Kaslik A Comparison between the Stability

Properties in a DDEs Model for Leukemia and in the Modified Fractional Counterpart

EMERGING TRENDS IcircN APPLIED MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 -

June 3 2016 Perpignan France

[102016] I Badralexi A Halanay Periodic Solutions in a Model for CML EMERGING

TRENDS IcircN APPLIED MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016

Perpignan France

[112016] A Halanay I Badralexi S Balea D Cacircndea D Jardan R Radulescu A Complex

Model for Cell Evolution in CML Incorporating Treatment and the Action of the Immune

System EMERGING TRENDS IcircN APPLIED MATHEMATICS AND MECHANICS

2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

[122016] D Candea A Halanay R Radulescu R Talmaci Estimation of Parameters in a

Mathematical Model of Cell Competiton in CML EMERGING TRENDS IcircN APPLIED

MATHEMATICS AND MECHANICS 2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

48

[132016] M Neamţu Stability of a Systemic Degeneration Model in Schizophrenia with

Memory EMERGING TRENDS IcircN APPLIED MATHEMATICS AND MECHANICS

2016 May 30 - June 3 2016 Perpignan France

[142016] A Cernea Existence Results for Differential Inclusions with

Maxima EMERGING TRENDS IcircN APPLIED MATHEMATICS AND MECHANICS 2016

May 30 ndash June 3 2016 Perpignan France

[152016] D Danciu V Rasvan Delays Nonlinearity Synchronization Joint IFAC Meeting

6th Symposium on System Structure and Control (SSSC2016) and 13th Workshop on Time Delay

Systems (TDS2016)Istambul 21-25062016

[162016] I Badralexi A Halanay Stability and oscillations in a CML model Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress July 4 - July

9 2016 La Rochelle France 11TH INTERNATIONAL CONFERENCE ON MATHEMATICAL

PROBLEMS IcircN ENGINEERING AEROSPACE AND SCIENCES ICNPAA 2016 Proceedings

(AIP Conference Proceedings ISI) accepted

[172016] Halanay A Safta C A Dragoi C Piraianu V Stability analysis for a delay

differential equations model of a hydraulic turbine speed governor model Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress July 4 - July

9 2016 La Rochelle France 11TH INTERNATIONAL CONFERENCE ON MATHEMATICAL

PROBLEMS IcircN ENGINEERING AEROSPACE AND SCIENCES ICNPAA 2016 Proceedings

(AIP Conference Proceedings ISI) accepted

[182016] M NeamtuThe stability analysis of a hypothalamic pituitary adrenal axis model

with inclusion of the glucocorticoid receptor and memory Mathematical Problems in

Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress July 4 - July 9 2016 La

Rochelle France 11TH INTERNATIONAL CONFERENCE ON MATHEMATICAL PROBLEMS

IcircN ENGINEERING AEROSPACE AND SCIENCES ICNPAA 2016 Proceedings (AIP

Conference Proceedings ISI) accepted

[192016] D Candea A Halanay R Radulescu R Talmaci Parameter estimation and

sensitivity analysis for a mathematical model with time delays of leukemia Mathematical

Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress July 4 - July

9 2016 La Rochelle France 11TH INTERNATIONAL CONFERENCE ON MATHEMATICAL

PROBLEMS IcircN ENGINEERING AEROSPACE AND SCIENCES ICNPAA 2016 Proceedings

(AIP Conference Proceedings ISI) accepted

[202016] IR Radulescu D Candea E Kaslik A Comparison between the Stability

Properties in a DDEs Model for Leukemia and in the Modified Fractional Counterpart

Mathematical Problems in Engineering Aerospace and Science ICNPAA 2016 World Congress

July 4 - July 9 2016 La Rochelle France 11TH INTERNATIONAL CONFERENCE ON

MATHEMATICAL PROBLEMS IcircN ENGINEERING AEROSPACE AND SCIENCES ICNPAA

2016 Proceedings (AIP Conference Proceedings ISI) accepted

[212016] A Halanay D Candea A complex model for cell evolution in hematological

diseases incorporating treatment competition and the action of the immune

system XIIIeme Colloque Franco-Roumain de Matheacutematiques Appliqueacutees August 25 - August

29 2016 Iasi Romania

49

[222016] I Badralexi AHalanayPeriodic solutions in a DDE model XIIIeme Colloque

Franco-Roumain de Matheacutematiques Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi

Romania abstract

49

[222016] I Badralexi AHalanayPeriodic solutions in a DDE model XIIIeme Colloque

Franco-Roumain de Matheacutematiques Appliqueacutees August 26 - August 29 2016 Iasi

Romania abstract

50

APPENDIX 2 Mathematical modeling of leukemia-interdisciplinary seminar of project

Date Title

16112011 Silvia Balea Mathematical modeling of hematopoiesis (I) delay differential

equations

30112011 Daniel Coriu Stem cell-general concept hematopoietic stem cellsThe normal and

leukemic hematopoiesisCML case study

11012012 Andrei Halanay Delay differential equations and models for hematopoiesis (II)

03022012 Dumitru Jardan Asymmetric division the role of the environment

03022012 Rodica Radulescu The Goldie-Coldman lawModeling farmacokinesis icircn the

administration of Imatinib

08032012 Rodica Talmaci Resistence to Imatinib evidenced by molecular investigations

21032012 Silvia Balea Mathematical models for the action of T-cells icircn leukemia

05042012 Dumitru Jardan Immune system action icircn cancer

19042012 Liviu Badea A study of gene expression icircn leukemia and icircn normal hematopoiesis

10052012 Sorina Ghica Mathematical models for thrombopoiesis

24052012 Rodica Talmaci Correlation between BCR-ABL expression and clinical data

31052012 Andrei Halanay Evaluation of the results and of the stage of the journal papers

and communications on the new models

16102012 Silvia Balea A feedback model for the interaction leukemic cells ndash immune

system

30102012 Dumitru Jardan The biological principles of the immune system action

13112012 Rodica Radulescu An optimal control model for the treatment icircn CML

1112 2012 Dumitru Jardan Mechanisms of the interaction between the immune system and

leukemic cells

08012013 Rodica Radulescu A Lotka-Volterra model for the competiţion between healthy

and cancer cells

15012013 Silvia Balea Report on the participation at the workshop icircn Sydney control icircn

cancer therapy

12022013 Rodica Talmaci Daniel Coriu Gene expression data and clinical observations

26022013 Rodica Radulescu A model of inter species competiţion

Rodica Talmaci On the interpretation of the determinations of gene expressions

12032013 Doina Candea Computer assisted study of CML clinical data and BCR-ABL

51

expression

26032013 Rodica Radulescu A mathematical model of the competiţion for space icircn the stem

cell compartment

09042013 Andrei Halanay Dumitru Jardan Silvia Balea The values of parameters and the

initial data icircn the model for the action of the immune system icircn leukemia

14052013 Doina Candea The role of certain parameters of cellular dynamics model for the

existence of Hopf bifurcation and stability of limit cycles

22102013 Daniel Coriu Acute and chronic leukemias classification and pathogenesis

05112013 Rodica Talmaci New methods of research icircn molecular biology following the

visit to the genetic laboratory icircn Salisbury UK

19112013 Liviu Badea The determination of patient-specific driver mutations icircn acute

myeloid leukemia based on multi-modal genomic data

03122013 Liviu Badea The link between genomic findings and dynamic models of leukemia

with potential clinical implicațions

17122013 Andrei Halanay A complex model (with 9 equations) of action of the immune

system icircn leukemia icircn terms of competiţion between leukemic cells and healthy

cells lines

14012014 Doina Candea Evoluţion of cell populations icircn a leukemia model with competiţion

and constant treatment

11022014 Liviu Badea Brief overview of the main research directions icircn bioinformatics

discussed icircn Pacific Symposium on Biocomputing 2014 Cancer panomics

Computational Approaches to drug repurposing and repositioning personalized

medicine

03032014 Rodica Radulescu Medical implicațions of mathematical results on

hematopoiesis

06032014 Vladimir Rasvan Boundary value problems for hyperbolic equations and

equations of neutral type (IMAR)

17032014 Irina Badralexi Algorithms and numerical methods to study the stability of

equilibrium points icircn systems with multiple delays

14042014 Dumitru Jardan Pharmacokinetics pharmacodynamics and cellular action of

imatinib

28042014 Andrei Halanay New mathematical models of the evoluţion of CML considering

treatment with Imatinib

28052014 Rodica Radulescu The role of some parameters icircn the stability of equilibria icircn

models with consideration of healthy and leukemic cells competiţion delayed

treatment effect andor the action of T lymphocytes

52

15102014 Rodica Talmaci New methods for diagnosis and monitoring of CML

myeloproliferative syndromes and mutations icircn the ABL kinase the experience of

activity icircn the Laboratory of Molecular Biology -Imperial College London

Hammersmith Hospital

29102014 Dumitru Jardan Imatinib mechanisms of action potential targets and side

effects

12112014 Andrei Halanay Modeling the action of the immune system icircn conditions of

treatment icircn CML

29112014 Irina Badralexi Analytical and numerical study of the stability of equilibria icircn the

model with the new equations of evoluţion icircn CML cell lines considering the

action of the immune system and treatment

17122014 Andrei Halanay A simplified model of action on the immune system icircn CML

treatment conditions

14012015 Andrei Halanay Strategic treatement interruptions during Imatinib treatement of

CML

02032015 Doina Candea The possibility of estimating the parameters of mathematical

model for CML using the data from molecular biology lab Fundeni

09032015 Dumitru Jardan The interaction between the immune system and leukemia cells

04052015 Andrei Halanay The action of immune system and strategic stimulation of CML

therapy

25052015 Andrei Halanay Parameter estimation of the immune system icircn the model with

nine equations

19062015 Andrei Halanay Doina Candea Parameter estimation icircn the model with nine

equations of the action of immune system icircn CML treated with imatinib

22102015 Andrei Halanay Coupling modeling therapy icircn CML with pharmacodynamic of

imatinib

05112015 Irina Badralexi Stability and oscillations icircn the complex model of CML with

therapy

19112015 Doina Candea Stability analysis of some equilibria icircn a model for CML including

the action of the immune system

03122015 Jardan Dumitru Numerical determination of the treatment effects on

characteristics of leukemia cells and the immune system 17122015 Andrei Halanay The complete system (eleven equations) with treatment and the

pharmacokinetics 07012016 Andrei Halanay Description of the effects of drug treatment as functions of

concentration of drug 01032016 Rodica Radulescu Estimating the pharmacokinetic parameters in the model of

evolution of CML therapy

53

15032016 Rodica Talmaci A specific disease biology in CML with b2a2 transcript versus

b3a2 disease chraracteristics at diagnosis and dinamics during imatinib therapy 22032016 Irina Badralexi Parameters and simulation of system with nine equations 05042016 Doina Candea Parameter estimations and simulations of the evolution of cells

populations in CML under treatment with and without influence of immune system 10052016 Jardan Dumitru Blood diseases susceptible to be modeled using interaction of

healthy cells cancerous cell and immune system 24052016 Rodica Radulescu Qualitative theory of delayed fractional equations and modeling of

hematopoiesis 29062016 Daniel Coriu Acute and chronic myeloproliferative diseases - clinical presentation and

hematology

51

expression

26032013 Rodica Radulescu A mathematical model of the competiţion for space icircn the stem

cell compartment

09042013 Andrei Halanay Dumitru Jardan Silvia Balea The values of parameters and the

initial data icircn the model for the action of the immune system icircn leukemia

14052013 Doina Candea The role of certain parameters of cellular dynamics model for the

existence of Hopf bifurcation and stability of limit cycles

22102013 Daniel Coriu Acute and chronic leukemias classification and pathogenesis

05112013 Rodica Talmaci New methods of research icircn molecular biology following the

visit to the genetic laboratory icircn Salisbury UK

19112013 Liviu Badea The determination of patient-specific driver mutations icircn acute

myeloid leukemia based on multi-modal genomic data

03122013 Liviu Badea The link between genomic findings and dynamic models of leukemia

with potential clinical implicațions

17122013 Andrei Halanay A complex model (with 9 equations) of action of the immune

system icircn leukemia icircn terms of competiţion between leukemic cells and healthy

cells lines

14012014 Doina Candea Evoluţion of cell populations icircn a leukemia model with competiţion

and constant treatment

11022014 Liviu Badea Brief overview of the main research directions icircn bioinformatics

discussed icircn Pacific Symposium on Biocomputing 2014 Cancer panomics

Computational Approaches to drug repurposing and repositioning personalized

medicine

03032014 Rodica Radulescu Medical implicațions of mathematical results on

hematopoiesis

06032014 Vladimir Rasvan Boundary value problems for hyperbolic equations and

equations of neutral type (IMAR)

17032014 Irina Badralexi Algorithms and numerical methods to study the stability of

equilibrium points icircn systems with multiple delays

14042014 Dumitru Jardan Pharmacokinetics pharmacodynamics and cellular action of

imatinib

28042014 Andrei Halanay New mathematical models of the evoluţion of CML considering

treatment with Imatinib

28052014 Rodica Radulescu The role of some parameters icircn the stability of equilibria icircn

models with consideration of healthy and leukemic cells competiţion delayed

treatment effect andor the action of T lymphocytes

52

15102014 Rodica Talmaci New methods for diagnosis and monitoring of CML

myeloproliferative syndromes and mutations icircn the ABL kinase the experience of

activity icircn the Laboratory of Molecular Biology -Imperial College London

Hammersmith Hospital

29102014 Dumitru Jardan Imatinib mechanisms of action potential targets and side

effects

12112014 Andrei Halanay Modeling the action of the immune system icircn conditions of

treatment icircn CML

29112014 Irina Badralexi Analytical and numerical study of the stability of equilibria icircn the

model with the new equations of evoluţion icircn CML cell lines considering the

action of the immune system and treatment

17122014 Andrei Halanay A simplified model of action on the immune system icircn CML

treatment conditions

14012015 Andrei Halanay Strategic treatement interruptions during Imatinib treatement of

CML

02032015 Doina Candea The possibility of estimating the parameters of mathematical

model for CML using the data from molecular biology lab Fundeni

09032015 Dumitru Jardan The interaction between the immune system and leukemia cells

04052015 Andrei Halanay The action of immune system and strategic stimulation of CML

therapy

25052015 Andrei Halanay Parameter estimation of the immune system icircn the model with

nine equations

19062015 Andrei Halanay Doina Candea Parameter estimation icircn the model with nine

equations of the action of immune system icircn CML treated with imatinib

22102015 Andrei Halanay Coupling modeling therapy icircn CML with pharmacodynamic of

imatinib

05112015 Irina Badralexi Stability and oscillations icircn the complex model of CML with

therapy

19112015 Doina Candea Stability analysis of some equilibria icircn a model for CML including

the action of the immune system

03122015 Jardan Dumitru Numerical determination of the treatment effects on

characteristics of leukemia cells and the immune system 17122015 Andrei Halanay The complete system (eleven equations) with treatment and the

pharmacokinetics 07012016 Andrei Halanay Description of the effects of drug treatment as functions of

concentration of drug 01032016 Rodica Radulescu Estimating the pharmacokinetic parameters in the model of

evolution of CML therapy

53

15032016 Rodica Talmaci A specific disease biology in CML with b2a2 transcript versus

b3a2 disease chraracteristics at diagnosis and dinamics during imatinib therapy 22032016 Irina Badralexi Parameters and simulation of system with nine equations 05042016 Doina Candea Parameter estimations and simulations of the evolution of cells

populations in CML under treatment with and without influence of immune system 10052016 Jardan Dumitru Blood diseases susceptible to be modeled using interaction of

healthy cells cancerous cell and immune system 24052016 Rodica Radulescu Qualitative theory of delayed fractional equations and modeling of

hematopoiesis 29062016 Daniel Coriu Acute and chronic myeloproliferative diseases - clinical presentation and

hematology

52

15102014 Rodica Talmaci New methods for diagnosis and monitoring of CML

myeloproliferative syndromes and mutations icircn the ABL kinase the experience of

activity icircn the Laboratory of Molecular Biology -Imperial College London

Hammersmith Hospital

29102014 Dumitru Jardan Imatinib mechanisms of action potential targets and side

effects

12112014 Andrei Halanay Modeling the action of the immune system icircn conditions of

treatment icircn CML

29112014 Irina Badralexi Analytical and numerical study of the stability of equilibria icircn the

model with the new equations of evoluţion icircn CML cell lines considering the

action of the immune system and treatment

17122014 Andrei Halanay A simplified model of action on the immune system icircn CML

treatment conditions

14012015 Andrei Halanay Strategic treatement interruptions during Imatinib treatement of

CML

02032015 Doina Candea The possibility of estimating the parameters of mathematical

model for CML using the data from molecular biology lab Fundeni

09032015 Dumitru Jardan The interaction between the immune system and leukemia cells

04052015 Andrei Halanay The action of immune system and strategic stimulation of CML

therapy

25052015 Andrei Halanay Parameter estimation of the immune system icircn the model with

nine equations

19062015 Andrei Halanay Doina Candea Parameter estimation icircn the model with nine

equations of the action of immune system icircn CML treated with imatinib

22102015 Andrei Halanay Coupling modeling therapy icircn CML with pharmacodynamic of

imatinib

05112015 Irina Badralexi Stability and oscillations icircn the complex model of CML with

therapy

19112015 Doina Candea Stability analysis of some equilibria icircn a model for CML including

the action of the immune system

03122015 Jardan Dumitru Numerical determination of the treatment effects on

characteristics of leukemia cells and the immune system 17122015 Andrei Halanay The complete system (eleven equations) with treatment and the

pharmacokinetics 07012016 Andrei Halanay Description of the effects of drug treatment as functions of

concentration of drug 01032016 Rodica Radulescu Estimating the pharmacokinetic parameters in the model of

evolution of CML therapy

53

15032016 Rodica Talmaci A specific disease biology in CML with b2a2 transcript versus

b3a2 disease chraracteristics at diagnosis and dinamics during imatinib therapy 22032016 Irina Badralexi Parameters and simulation of system with nine equations 05042016 Doina Candea Parameter estimations and simulations of the evolution of cells

populations in CML under treatment with and without influence of immune system 10052016 Jardan Dumitru Blood diseases susceptible to be modeled using interaction of

healthy cells cancerous cell and immune system 24052016 Rodica Radulescu Qualitative theory of delayed fractional equations and modeling of

hematopoiesis 29062016 Daniel Coriu Acute and chronic myeloproliferative diseases - clinical presentation and

hematology

53

15032016 Rodica Talmaci A specific disease biology in CML with b2a2 transcript versus

b3a2 disease chraracteristics at diagnosis and dinamics during imatinib therapy 22032016 Irina Badralexi Parameters and simulation of system with nine equations 05042016 Doina Candea Parameter estimations and simulations of the evolution of cells

populations in CML under treatment with and without influence of immune system 10052016 Jardan Dumitru Blood diseases susceptible to be modeled using interaction of

healthy cells cancerous cell and immune system 24052016 Rodica Radulescu Qualitative theory of delayed fractional equations and modeling of

hematopoiesis 29062016 Daniel Coriu Acute and chronic myeloproliferative diseases - clinical presentation and

hematology