REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 3, AN 2009254

Aceastå entitate, descriså în 1966 de un neuro-pediatru vienez, Andreas Rett, ¿i prezentatå ca atro-fie cerebralå cu hiperamoniemie la fete, n-a fostclar identificatå ¿i recunoscutå decât câ¡iva ani maitârziu, de Hagberg, Aicardi, Dias ¿i Ramos (1983)prin publicarea unor cazuri observate în Suedia,Fran¡a ¿i Portugalia.

De atunci, numeroase cazuri au fost identificatela fete, cazuri considerate pânå atunci ca sin-droame autiste. Eviden¡a unei tulburåri majore acomunicårii explicå tendin¡a actualå de a nu maiconsidera sindromul Rett ca o encefalopatie dege-nerativå, ci mai degrabå o tulburare gravå ¿i glo-balå a dezvoltårii sistemului nervos central (SNC).

7 REFERATE GENERALE

SINDROMUL RETTRett syndrome

Dr. Andrei ZamfirescuClinica de Pediatrie ¿i Neurologie pediatricå, Spitalul Clinic de copii„Dr. Victor Gomoiu“, Bucure¿ti

Adreså de coresponden¡å:Dr. Andrei Zamfirescu, Spitalul Clinic de Copii „Dr. Victor Gomoiu“, Bulevardul Basarabia Nr. 21, Sector 2, Bucure¿ti

REZUMATÎn lucrare sunt prezentate: istoricul acestei entitå¡i descrise de neuropediatrul vienez Andreas Rett în 1966;datele genetice; neuropatologia ¿i fiziopatologia; aspectele clinice; formele clinice atipice ale acestei entitå¡i;investiga¡ii (EEG, imagistica func¡ionalå ¿i neurologicå, anomaliile cåii dopaminergice ¿i endorfinelor); tratamentul.

Cuvinte cheie: sindromul Rett, endorfine, tablou clinic, tratament

ABSTRACTRett syndrome, a neurodegenerative disorder, occurs almost exclusively in female children and has anincidence of 1/15.000.Development proceeds normally until 1 year of age when regression of language and motor milestones andacquired microcephaly become apparent. An ataxic gait or fine tremor of hand movements is an earlyneurologic finding. Most children develop peculiar sighing respirations with intermittent periods of apnea thatmay be associated with cyanosis.The hallmark of Rett syndrome is repetitive hand-wringing movements and a loss of purposeful and spontaneoususe of the hands which may not appear until 2-3 years of age.Autistic behavior is a typical findings in all patients. Generalized tonic-clonic convulsions occur in the majorityand are usually well controlled by anticonvulsivants. Feeding disorders and poor weight gain are common.Several studies have shown elevated CSF levels of endorphins in Rett syndrome. Trials of opiate receptor-blocking agents (e.g., naltrexone) have improved the apnea and behavior abnormalities in some patients.After the initial period of neurologic regression, the disease process appears to plateau, with a persistence ofthe autistic behavior.

Key words: Rett syndrome; endorphins, clinical manifestations, treatment

Sindromul Rett afecteazå aproape în exclusivitatefetele ¿i, dupå cercetåri multiple genetice, anomaliaa fost izolatå pe cromozomul X.

DATE GENETICE

Pânå la descoperirea anomaliei cromozomiale,mai multe argumente pledau în favoarea originiigenetice a sindromului Rett:

– sindromul Rett afecteazå aproape exclusivsexul feminin;

– gemenele monozigote cunoscute sunt am-bele purtåtoare ale sindromului; în timp ce

255REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 3, AN 2009

la gemenele dizigote numai o singurå fatåeste afectatå;

– omogenitatea maladiei este compatibilå cuo boalå geneticå.

Modul de transmitere obi¿nuit al maladiilor mo-nogenice nu se poate aplica sindromului Rett. Dinstudiile citogenetice ¿i de biologie molecularå efec-tuate pe cromozomul X în sindromul Rett, ipotezaunei disomii monoparentale poate fi eliminatå.

În schimb, o inactivare par¡ialå preferen¡ialå acromozomului X patern, a fost demonstratå recent,låsând så se presupunå cå acesta este implicat înacest sindrom (Camus P ¿i colab, 1996). Se poateevoca posibilitatea unei neomuta¡ii pe cromozomulX matern cu efect letal la båie¡i. Studii demograficerealizate în Suedia eviden¡iazå prezen¡a de regiunirurale în care sindromul Rett este mai frecventobservat. În aceste regiuni s-a gåsit un stråmo¿comun pentru douå perechi cu sindrom Rett. Acestfapt laså så se presupunå o transmitere pe maimulte genera¡ii a unei gene, transmitere care nu s-armanifesta decât în anumite condi¡ii (Akesson HO¿i colab, 1992).

Modelul Erika Buhler, dupå care o genå ar fipurtatå de cromozomul X, o alta de un autozom,ar putea fi aplicat la formele spontane, ca ¿i lacazurile rare familiale (Buhler EM ¿i colab, 1990).

Gena pentru sindromul Rett a fost identificatåîn 1999 (Amir RE ¿i colab), fiind situatå pe bra¡ullung al cromozomului X – Xq28. Ea a fost de-numitå MeCP2. Aceastå genå codificå o proteinåmetilatå – „methylated CpG-binding protein 2“.Aceasta este una din cele 4 proteine care se leagåselectiv de ADN-ul metilat ¿i mediazå regresiatranscrip¡ionalå (interac¡ioneazå cu co-represorulSin3A/histona, care determinå deacetilarea histo-nelor, acestea fiind implicate în transformareastructurii cromatinei active într-o stare inactivå).

FIZIOPATOLOGIE

Gena MeCP2 are o expresie largå ¿i este abun-dentå în creier. Amir ¿i colab (1999) au aråtat cåmuta¡iile genei apar în majoritatea cazurilor denovo, pe cromozomul X parental, la 70-80% dintrepacien¡ii cu sindrom Rett. Au fost raportate peste200 de muta¡ii de-a lungul genei, incluzând ano-malii nonsens sau cu sens gre¿it.

Cu toate cå majoritatea muta¡iilor MeCP2 suntletale la båie¡i, Dotti ¿i colab (2002) au gåsit 6båie¡i cu retard mental ¿i paraparezå spasticå lacare existau muta¡ii punctiforme ale genei. Al¡i pa-cien¡i de sex masculin aveau autism, retard mental¿i sindrom Angelman-like, majoritatea prezentândmozaicism.

DATE DE NEUROPATOLOGIE

Decelerarea cre¿terii perimetrului cranian ob-servatå dupå primul an de via¡å corespunde uneiatrofii cerebrale difuze, importante, ce intereseazåmai ales substan¡a cenu¿ie. Aceasta pare så fie le-gatå de o anomalie a factorului de cre¿tere nervos.În prezent, mecanismele moleculare ce privescfactorii trofici care joacå un rol în dezvoltarea cere-bralå sunt insuficient cunoscu¡i. Incriminarea pro-teinei b-cl2, factor esen¡ial în derularea procesuluiapoptozei, presupus în creierul fetelor cu sindromRett, nu a fost confirmatå. Constatarea de arbo-riza¡ii dendritice, anormal de sårace în unele ariicorticale, absen¡a acestora în alte arii, au pus îndiscu¡ie o oprire a procesului de aferentare nece-sarå continuårii dezvoltårii armonioase a creierului(Belichenko P ¿i colab, 1994). Aeastå constatarea fost corelatå cu unele aspecte eviden¡iate de in-vestiga¡iile imagistice func¡ionale; datele privescmai ales tehnica SPECT. La fetele cu sindrom Rett,în vârstå de 2-3 ani, s-a vizualizat o hipoperfuzie,în acela¿i timp, în ariile prefrontale ¿i în parteaînaltå a trunchiului cerebral; acest model de per-fuzie este comparabil cu cel observat la sugarii de2-3 luni (Uvebrant P ¿i colab, 1993).

S-au remarcat, de asemenea, o reducere a pig-mentårii locus-ului niger, evocatoare de anomaliiale cåii dopaminergice ¿i diminuarea numåruluide celule ce apar¡in sistemului cholinergic! Cerce-tårile asupra metaboli¡ilor dopaminei, serotoninei¿i noradrenalinei au adus date contradictorii. Ano-maliile constatate pot de fapt så fie consecin¡a de-rulårii maladiei, ¿i nu cauza.

ASPECTE CLINICE

Sindromul Rett existå în diferite pår¡i ale lumii.Prevalen¡a sa în Europa ar fi de aproximativ de 1/15.000.

La reuniunea interna¡ioanlå de la Viena privindsindromul Rett s-au stabilit criteriile de diagnostic(Hagberg B, 1993); unele criterii sunt considerateca indispensabile (tabelul 1).

Tabelul 1. Criterii necesare pentru diagnosticulsindromului Rett

1. Perioadele pre- ¿i perinatalå aparent normale.2. Dezvoltarea psihomotorie aparent normalå pânå

la vârsta de 6 luni.3. Perimetrul cranian normal la na¿tere.4. Încetinirea cre¿terii perimetrului cranian (între 6

luni ¿i 4 ani).5. Pierderea utilizårii voluntare a mâinilor (între 6

¿i 30 de luni) asociatå cu tulburåri de comunicare¿i cu desocializare.

256 REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 3, AN 2009

6. Absen¡a dezvoltårii limbajului sau dezvoltareaunui limbaj rudimentar asociatå cu retard psiho-motor sever.

7. Mi¿cåri stereotipe cum ar fi strånutul ¿i desfåcutulpumnului, aplaudare, grimase ¿i automatisme defrecare – spålatul mâinilor, apårute dupå pier-derea îndemânårii.

8. Apraxia mersului ¿i apraxia/ataxia trunchiuluiîntre 1 an ¿i 4 ani.

9. Diagnostic ferm în a¿teptare pânå la vârsta de 2-5 ani.

Altele reprezintå un ajutor pentru sus¡inereadiagnosticului (tabelul 2). Au fost, de asemenea,definite criteriile de excludere (tabelul 3).

Tabelul 2. Criterii de sus¡inere a diagnosticului însindromul Rett

Disfunc¡ie respiratorieEpisoade de apnee în perioadele de vegheHiperventila¡ie intermitentåEpisoade de oprire a respira¡iei (breath-holding)Expulzie for¡atå de aer sau de salivåAnomalii electroencefalograficeActivitate de fond lentå în stare de veghe ¿i încetinirealentå a ritmului (3-5 Hz)Descårcåri paroxistice cu aspect iritativ, cu sau fåråconvulsii cliniceEpilepsieSpasticitate, adesea asociatå cu atrofie muscularå¿i distonieTulburåri vasomotorii perifericeScoliozåÎntârziere a cre¿teriiPicioare hipotrofice

Tabelul 3. Criterii de excludere în sindromul Rett

Retard al cre¿terii intrauterineOrganomegalie sau alte semne de boalå de tezaurizareRetinopatie sau atrofie opticåMicrocefalie congenitalåSemne evocatoare de leziuni cerebrale câ¿tigate înperioada perinatalåSemne ale unei maladii metabolice identificabile sauale unei maladii neurologice progresiveMaladie neurologicå câ¿tigatå ca urmare a unei infec¡iisevere sau a unui traumatism cranian

Alte semne permit suspectarea diagnosticului,înscriindu-se într-un profil evolutiv particular ca-racteristic al afec¡iunii (tabelul 4) (Hagberg B,1995).

Tabelul 4. Sindromul Rett: stadii evolutive

Stadiul I: Stagnare precoce în dezvoltareDebut: 6-18 luniOprirea dezvoltårii: stagnareDiminuarea interesului pentru jucårii ¿i anturaj

HipotonieÎntârzierea cre¿terii craniuluiDurata: luni de zileStadiul II: Regres rapidDebut: 1-3 aniRegres rapid; deteriorarea comportamentuluiPierderea abilitå¡ii de utilizare a mâinilor cu scop definitConvulsiiStereotipii ale mâinilor: strânsul pumnilor, aplaudatul,pocnitul mâinilor ¿i grimaseManifeståri autisticePierderea limbajului expresivMotricitate stângaceInsomnieComportament autoagresiv (mu¿carea degetelor, pål-muirea fe¡ei)EEG – încetinirea ritmului de fond, vârfuri-undå focalesau multifocaleDurata: câteva såptåmâni sau luniStadiul III: Stabilizare aparentåDebut: 2-16 aniRetard mental sever/demen¡å aparentåRegresia tråsåturilor autisticeConvulsiiStereotipii tipice ale mâinilorSpasticitate, ataxie, apraxieDisfunc¡ie respiratoriePierdere în greutate în ciuda unui apetit excelentScoliozå precoceEEG: dispari¡ia treptatå a ritmului posterior, încetiniregeneralizatå, anomalii paroxistice convulsivante acti-vate de somnDurata: câteva luni pânå la ani de zileStadiul IV:Deteriorare motorie tardivåDebut: dupå vârsta de 12 aniPierderea motricitå¡ii (utilizarea unui fotoliu rulant)Scoliozå, atrofie muscularå, rigiditateSindroame piramidal ¿i extrapiramidal marcateRetard al cre¿teriiAbsen¡a virtualå a limbajului expresiv ¿i receptivAmeliorarea contactului vizualEpilepsie mai pu¡in severåTulburåri trofice la nivelul picioarelorEEG: organizare de fond såracå, lentoare marcatå,vârfuri polifocale, vârfuri-undå lente, activare prin somnDurata: ani de zile

Dezvoltarea în cursul primelor luni de via¡åpare normalå. Cel mult se poate remarca faptul cåunele feti¡e sunt prea calme ¿i mai degrabå hipotone.O oarecare „încetinire“ a dezvoltårii psihomotoriisurvine de fapt din al doilea semestru de via¡å.Feti¡ele nu merg în patru labe ¿i se deplaseazå multtimp pe fese. Mersul fårå sprijin este realizat tardiv.Unele feti¡e (aprox. 20%) nu ating acest stadiu. Seremarcå, de asemenea, o anomalie a echilibrului.Toate aceste semne ini¡iale sunt înså atât de discrete,încât de cele mai multe ori, sunt neglijate.

În cursul celui de-al doilea an de via¡å survineo fazå care este dominatå de preocuparea accen-tuårii anturajului fa¡å de copilul cu sindrom Rett.În câteva luni, frecvent câteva såptåmâni ¿i uneori

257REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 3, AN 2009

chiar câteva ore, pårin¡ii asistå la pierderea inte-resului copilului fa¡å de tot ce este în jur, a folosiriicelor câteva cuvinte pe care copilul le utiliza an-terior. Fapt foarte important, feti¡ele î¿i pierd bunaabilitate de a folosi mâinile, uneori plâng fårå motivaparent, într-un mod brutal ¿i prelungit. Pu¡in câtepu¡in, în anii care urmeazå se noteazå pierdereaabilitå¡ii de a folosi mâinile, stereotipiile care în-locuiesc gesturile adaptate devin mai numeroase¿i mai bogate. Modelul stereotipiilor efectuate cumâinile sunt proprii fiecårei feti¡e bolnave. Frec-vente pe linia medianå a corpului, mi¿cårile auaspet de frecare a mâinilor, de spålare a mâinilor,de rigurozitate. Cel mai frecvent, stereotipiile pri-vesc mi¿carea mânå-gurå. Sugerea mâinilor poateantrena leziunile cutanate. Mai rar, mi¿cårile seefectueazå la fiecare mânå, de o parte ¿i de alta acorpului (mi¿cåri de fårâmi¡are, de flexie-exten-sie a degetelor pe palmå). În cursul acestei faze,feti¡ele sunt frecvent considerate ca autiste, din cauzafaptului cå ele se izoleazå de persoanele din jur.Se eviden¡iazå, de asemenea, o decelerare a vitezeide cre¿tere a perimetrului cranian; acesta, normalla na¿tere (criteriu de diagnostic), tinde så se mic-¿oreze în primii ani de via¡å. Aceastå fazå de re-gresie rapidå dureazå de la câteva luni la câ¡ivaani (stadiul II). Retardul mental, absen¡a limbajului¿i dificultå¡ile motorii sunt evidente. În acest sta-diu, uneori chiar în stadiul precedent, se noteazådferite tipuri de fenomene paroxistice.

Crizele epileptice. Sunt de tip variat, fie par-¡iale, fie generalizate. Epilepsia poate fi dificil decontrolat la unele feti¡e, agravând considerabil han-dicapul. Crizele epileptice pot uneori precede oricealte manifeståri ale sindromului Rett, când ele setraduc ini¡ial prin tabloul de spasme infantile(sindrom West). O astfel de eventualitate claseazåsindromul Rett în cadrul formelor sale atipice. Îngeneral, anomaliile EEG preced survenirea crizelorconvulsive; ele sunt rar izolate, fårå fenomene cli-nice critice. De la vârsta de 18 luni se poateobserva un traseu lent ¿i monomorf în stare deveghe. Mai târziu, între 3 ¿i 8 ani, bufeurile de undelente intermitente ¿i ritmice se supraadaugå rit-mului de fond. Anomaliile paroxistice sunt cel maibine eviden¡iate în cursul somnului, sub forma defocare de vârfuri sau de vârfuri bilaterale.

Anomaliile ritmului respirator. Nu trebuieconfundate crizele epileptice cu episoadele apneice¿i mai ales cu crizele postanoxice care pot så lesucceadå. Feti¡ele prezintå anomalii frecvente aleritmului respirator, fie de tipul crizelor de apnee,fie, din contrå, de tipul episoadelor de hiperventi-la¡ie. Trebuie semnalatå, de asemenea, posibilitatea

episoadelor de balansare abdominalå în raport cuabsorb¡ia de cantitå¡i de aer, mai mult sau mai pu¡inimportante.

Bruxismul. Este banal la copil, în cursulsomnului. Survine în cursul stårii de veghe ¿i este,în particular, acut ¿i realizeazå un zgomot deza-greabil. Se produce prin frecarea pår¡ii posterioarea maxilarelor care sunt men¡inute strâns.

Tulburårile de somn. Se caracterizeazå prinståri de veghe nocturne repetate, survenind la 80-90% dintre copii, de episoade de hohote de râsfoarte evocatoare.

Alåturi de manifestårile paroxistice frecvente,pe prim plan se instaleazå semne neurologice cuaspect esen¡ial de dispraxie ¿i apraxie.

Tulburårile de mers. Sunt caracteristice.Ataxia, bine descriså de Hagberg (1995), este defapt o dispraxie a trunchiului. Feti¡ele au maridificultå¡i în påstrarea echilibrului în cursul ortosta-tismului. Tabloul este fårå îndoialå în raport cu otulburare a aferen¡elor proprioceptive ¿i este cutotul diferitå de ataxia cerebeloaså. Pacientele aucu toate acestea o lårgire a bazei de sus¡inere, elese balanseazå frecvent de pe un picior pe altulînainte de a efectua pasul urmåtor ¿i au tendin¡ade a se învârti în cerc.

Praxiile buco-faciale. Sunt perturbate ¿i con-stau în dificultatea de mastica¡ie ¿i înghi¡ire. Hiper-sialoreea este deseori în raport cu hipotonia mus-culaturii fe¡ei.

La examen se pot nota unele posturi distoniceale extremitå¡ilor ¿i apari¡ia unui sindrom piramidal.

Cu toate acestea, în cursul fazei a 3-a, contactulse amelioreazå printr-un mod particular de co-municare – comunicare prin privire – la cele maimulte feti¡e. Privirea este strålucitoare, intenså,foarte diferitå de aceea a pacientelor cu alte ence-falopatii. Aceastå anomalie traduce cu toate acesteao suferin¡å cerebralå persistentå. Acest tip de fixareprin privire va persista în cursul fazei urmåtoaredin cauza absen¡ei fenomenului degenerativ peplan oftalmologic.

Ultima fazå evolutivå denumitå faza de dete-riorare motorie tardivå se situeazå în a douadecadå (stadiul IV). Faza aceasta se caracterizeazåprintr-o pierdere progresivå a motricitå¡ii. Semnelepiramidale sunt totdeauna prezente, dar ele nu suntpe primul plan. Se instaleazå o distonie care poatefi focalå sau generalizatå, simetricå sau nu, do-minând mai ales la extremitå¡i. Distonia împiedicåmersul, la nivelul gâtului antreneazå posturi de tor-siune extrem de jenante sau devierea conjugatå aochilor. Mai târziu, tabloul neurologic evolueazå

258 REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 3, AN 2009

cåtre un autentic sindrom parkinsonian. Astfel,hiperkineziei ini¡iale îi succede o bradikinezie ma-nifestå. Scolioza este constantå în acest stadiu;aceasta constituie o complica¡ie severå datoratågravelor deforma¡ii pe care le poate antrena. Sco-lioza poate apårea foarte curând la pacientele hipo-tone; ea råmâne moderatå la fetele care au începutdeja så meargå. Scolioza realizeazå, de regulå, odeforma¡ie cu dublå curburå toraco-lombarå. Înacest stadiu tardiv de evolu¡ie se noteazå, de ase-menea, semne legate de afectarea sistemuluinervos periferic, ce se traduce prin asocierea deamiotrofie peronierå ¿i deforma¡ie equin de tipdistonic. Se considerå cå este vorba de o neuro-patie axonalå (Jellinger K ¿i colab, 1990) sau de oimplicare asociatå a måduvei spinårii ¿i rådåcinilor(Oldfords A ¿i colab, 1988). Se eviden¡iazå, în fine,un retard al cre¿terii globale, care se instaleazåfoarte curând, uneori paralel cu decelerarea cre¿teriiperimetrului cranian. Picioarele sunt, în particular,mici; degetele de la picioare pot fi în hiperflexie.Picioarele sunt reci ¿i de culoare albåstruie. Seobservå uneori anomalii ale pielii ¿i unghiilor. Sim-patectomia poate avea un efect benefic asupraacestui tip de tulburare.

Speran¡a de via¡å este variabilå. În ¡årile scan-dinave, unele femei au depå¿it vârsta de 40 deani. Trebuie subliniatå ¿i posibilitatea de moartesubitå (Mancini J, 1998).

FORME CLINICE ATIPICE

Alåturi de fenotipul descris, în prezent se sub-liniazå unele forme clinice, care se disting de sin-dromul Rett clasic prin elementele precise.

S-au raportat astfel:– forme fruste. Acestea au o evolu¡ie mai

lentå, cu manifeståri clinice atenuate. Utili-zarea mâinilor råmâne posibilå;

– forme ce debuteazå prin epilepsie (10%dintre cazuri). Ele par så corespundå sindro-mului Rett autentic. Evolu¡ia cu o dezvoltare

normalå este, în aceste forme, limitatå laprimele luni de via¡å;

– forme cu conservarea limbajului. Acesteasunt foarte limitate ¿i discutabile;

– forme cu debut congenital. Acestea fac diag-nosticul mult mai greu ¿i sunt dificil desuspectat ca sindroame Rett.

Pânå la confirmarea biologicå a diagnosticuluitrebuie så se considere aceste forme atipice ca apar-¡inând sindromului Rett tipic (Mancini J, 1998).

EXAMENE COMPLEMENTARE

Acestea au importan¡å în stabilirea diagnostiuluidiferen¡ial ¿i în cercetarea morfologicå.

EEG realizatå cu poligrafie demonstreazå oalternan¡å a pauzelor respiratorii ¿i tahipneelor fåråmodificåri EEG concomitente, o „såråcire“ a rit-mului de bazå ¿i prezen¡a în cursul somnului debufeuri de vârfuri-undå generalizate cu o puternicåactivare a vârfurilor multifocale. Au fost descrise¿i aspecte apropiate hipoaritmiei ¿i sindromuluiLennox-Gastaut, precum ¿i prezen¡a de crizefocale, absen¡e, status-absen¡å, mioclonii, statusmioclonic (Perrin Plouin et al, 2005).

Imagistica cerebralå eviden¡iazå atrofie cere-bralå nespecificå. Datele imagisticii func¡ionale ¿ineurobiologiei trebuie considerate pentru momentca instrumente de cercetare ce sugereazå anoma-liile cåii dopaminergice ¿i endorfinelor (Chiron C.¿i colab, 1993).

TRATAMENT

Scåderea în LCR a nivelului metaboli¡ilor siste-melor dopaminergic ¿i cholinergic, cre¿terea frec-ventå a concentra¡iei endorfinelor a determinat peunii autori så recomande ca terapie naltrexonul.Din nefericire, rezultatele nu au fost concludente.Nu existå deci un tratament etiologic în sindromulRett. Este totu¿i important så se utilizeze o terapiesimptomaticå, atunci când este necesar (antiepi-leptice, terapia specificå a scoliozei…) ¿i instituireaunui program educativ adaptat fiecårui caz.

BIBLIOGRAFIE

1. Akesson HD, Hagberg B, Walhstrom J et al – Rett syndrome asearch for gene source. Am J Med Genet, 1992, 42, 104-108.

2. Amir RE, Van der Veyver IB, Wan M et al – Rett syndrome iscaused by mutations in X-linked MeCP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2. Nat Genet, 1999, 23, 155-158.

3. Anvret M, Zang ZP, Hagberg B – Rett syndrome: the b-cl2 gene:a mediator of neurotrophic mechanisms. Neuropediatrics, 1994, 25323-324.

4. Belichenko PV, Oldfors A, Hagberg B et al – Rett syndrome: 3Dconfocal microscopy of cortical pyramidal dendrites and afferents.Neuro Report, 1994 5, 1509-1513.

5. Buhler EM, Malik NJ, Alkan M – Another model for theinheritance of Rett syndrome. Am J Med Genet, 1990, 36, 126-131.

6. Camus P, Abbadi N, Perrier MC et al – X chromosomeinactivation in 30 girls with Rett syndrome: analysis using the probe.Hum Genet, 1996, 97, 247-250.

259REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 3, AN 2009

7. Chiron C, Bulteau C, L Loc’H C et al – Dopamine D2 receptorSPECT imaging in Rett syndrome> increase specific binding instriatum. J Nucl Med, 1993, 34, 1717-1721.

8. Dotti MT, Orrico A, De Stefano N et al – A Rett syndromeMECP2 mutations that causes mental retardation in man.Neurology, 2002, 58, 226-230.

9. Fuk F, Hurd PG, Wolff D et al – The methyl-CpG-binding MeCP2links DNA methylation to histone methylation. J Biol Chem, 2002,278, 4035-4040.

10. Gilgenkrantz S – Aspects génétiques du syndrome de Rett. In:Association française du syndrome de Rett. Une maladie génétique,le syndrome de Rett. Laboratoires Sanofi/Winthrop, Paris, 1995.

11. Glaze DG, Frost JD, Zoghbi HY et al – Correlations ofelectroencephalographic characteristics with clinical staging. ArchNeurol, 1987, 44, 1053-1056.

12. Hagberg B – Clinical criteria, stages and natural history. In:Hagberg B (ed) Rett syndrome: clinical and biological aspects.Clinics in developmental medicine, 1993, 127, 4-21.

13. Hagberg B – Rett syndrome: clinical peculiarities and biologicalmysteries. Acta Paediatr, 1995, 84, 971-976.

14. Hagberg B (ed) – Rett syndrome clinical and biological aspects.Clinics in development medicine, 1993, 127, 86-98.

15. Hagberg B, Aicardi J, Dias K et al – A progressive syndrome ofautism, dementia, ataxia and lose of purposeful bands in girls: Rettsyndrome. Report of 35 cases. Ann Neurol, 1983, 14, 471-479.

16. Hagberg B, Goutieres F, Hanefeld F et al – Rett syndrome:criteria for inclusion and exclusion. Brain Dev, 1985, 7, 372-373.

17. Jellinger K, Grinsold W, Armstrong D, Rett A – Peripheral nerveinvolvement in the Rett syndrome. Brain Dev, 1990, 12, 109-114.

18. Mancini J – Syndrome de Rett. In: Arthuis M, Pinsard N, Ponsot Get al (eds) Neurologie pédiatrique, 2e ed, 758-762 Médecine-ScienceFlammarion, Paris, 1998.

19. Mittenberger-Mittenyl G, Laccome F – Mutations andpolymorphism in the human methyl CpG-binding protein MeCP2.Hum Mutat, 2003, 22, 107-115.

20. Oldfords A, Hagberg B, Nordgren H et al – Rett syndrome,spinal cord neuropathology. Pediatr Neurol, 1988, 4, 172-174.

21. Rett A – Ûber ein cerebralatrophishers syndrome beiHyperammoniämie. Brûder Hollinek, Wien Med Wochenschr, 1966,116, 723-726.

22. Schannen C, Houwink EJ, Dorrani N et al – Phenotypicmanifestations of MECP2 mutations in classical and atypical Rettsyndrome. Am J Med Genet, 2004, 126A, 129-140

23. Trevahan E, Moser HW – Diagnostic criteria for Rett syndrome.Ann Neurol, 1988, 23, 425-428.

24. Uvebrant P, Bjure J, Sixt R et al – Regional cerebral blood flow inRett syndrome: SPECT as a tool for localization of braindysfunction. In Hagberg B (ed): Rett syndrome clinical and biologicalaspects. Clinics in developmental medicine, 1993, 127, 86-98.

25. Witt Engerstrom I, Forslund M – Mother and daughter with Rettsyndrome. Dev Med Child Neurol, 1992, 34, 1022-1025.