SINDROMUL HIPOTON

TONUSUL MUSCULAR:Starea de contracţie permanentă a muşchiului în repaus. Este rezultatul echilibrului între circuitul tonigen şi cel corector, acestea fiind supuse influenţelor de la nivelul scoarţei cerebrale, trunchiului cerebral, sistemului extrapiramidal, cerebelului. Elemnetul fundamental al activităţii tonigene este reflexul miotatic

EVALUAREA TONUSULUI MUSCULARExamenul tonusului muscular trebuie să se efectueze la un copil traz, liniştit, care prezintă un grad oarecare de motilitate spontană.

Examenul tonusului muscular cuprinde: tonusul de repaustonusul posturaltonusul de acţiune

Tonusul de repaus se referă la: • consistenţa muşchiului, apreciată prin palpare şi prin inspecţie (exagerarea

reliefului muscular sau etalarea muşchiului, după cum este vorba de hiper- sau hipotonie);

• extensibilitatea, cercetată prin mobilitatea pasivă (în caz de hipotonie musculară extensibilitatea este crescută; în hipertonie se întâmpină o rezistenţă crescută);

• pasivitate, testată prin proba de balotare a membrelor (pasivitatea se poate evidenţia şi la examinarea reflexului rotulian).

Tonusul postural se examinează prin: • Cercetarea reflexelor de postură

Tonus postural normal permite sugarului:- susţinerea capului câteva secunde la 1 lună şi

permanent la 3 luni; - susţinerea în şejut cu sprijin la 6 luni şi fără

sprijin la 8 luni;- susţinerea în picioare cu sprijin la 10 luni şi fără sprijin la 12 luni; - instalarea mersului înainte de 18 luni

Tonusul de acţiune se observă în timpul mişcărilor voluntare.

TULBURĂRILE TONUSULUI MUSCULAR

Tulburările tonusului muscular sunt reprezentate de hipertonia musculară şi de hipotonia musculară.

• Hipertonia musculară apare sub formă de:- spasticitate (hipertonie piramidală); - rigiditate (hipertonie extrapiramidală);- rigiditate de decerebrare- contractură “reflexă”.

• Hipotonia musculară se caracterizează prin flaciditatea maselor musculare şi rezistenţă minimă la mobilizarea pasivă.

CIRCUMSTANŢE DE APARIŢIE A HIPOTONIEIAfectarea acută/progresivă localizată:

CerebralMedularUnitate motorie

HIPOTONIA DE CAUZĂ CENTRALĂ/CEREBRALĂ

• Boli cromozomiale: Sindrom Prader-Willi Trisomii

• Encefalopatii cronice nonprogresive: Malformaţii cerebrale Detresa perinatală Dezordini postnatale

• Boli peroxizomale: Sindromul cerebrohepatorenal (sind. Zellweger) Adrenoleucodistrofia neonatală

• Alte defecte genetice: Disautonomia familială Sindromul Lowe (oculocerebrorenal)

• Anomalii metabolice • Hipotonia congenitală benignă

HIPOTONIA DE CAUZĂ MEDULARĂMielopatia hipoxic-ischemicăInjuria medulară: prezentaţia pelviană

prezentaţia craniană

HIPOTONIA SECUNDARĂ AFECTĂRII UNITĂŢII MOTORII

• Boli/afecţiuni ale cornului medular anterior:

• Boli/afecţiuni ale trunchiurilor şi rădăcinilor nervoase

• Boli/afecţiuni ale transmitrii neuromusculare

• Boli/afecţiuni musculare

ORIENTAREA DIAGNOSTICULUI ÎN FAŢA UNEI HIPOTONII (1)• Anamneza: depistarea cazurilor similare în antecedentele

heredo-colaterale; : studiul sarcinii şi al naşterii (calitatea mişcărilor

fetale, prezentaţia, semnele de suferinţă fetală cronică/acută etc.); : vârsta debutului simptomelor;

: evolutia şi severitatea simptomelor. • Examenul clinic

- Tonusul variază la copil în raport cu vârsta (hipotonia este apreciată în raport cu ceea ce ar trebui copilul să facă, din punct de vedere motor, la vârsta respectivă).

- Bolnavul este anormal de moale; - Întârzierea achiziţiilor posturale (susţinerea capului,

statul în şezut, staţiunea în picioare sau mersul).

- Postura de repaus a nou-născuţilor şi sugarilor hipotoni este similară indiferent de boala de fond (postură de “picior de broască”);

- Copiii care nu se mişcă spontan, prezintă frecvent o zonă de alopecie la nivelul scalpului occipital, iar occiputul este turtit;

- Ţipătul copilului poate să fie slab; - Alimentaţia se realizează cu dificultate, regurgitaţiile şi aspiraţia se asociază

frecvent; - Slăbiciunea musculaturii toracice este caracterizată prin apariţia unei respiraţii

paradoxale şi prin pectus excavatum. - Deformările articulare fixe, prezente de la naştere (artrogripoza), indică o

hipotonie intrauterină

DG: Hipotonie “non sau discret paralitică” sau hipotonie “paralitică”

Hipotonie paralitica FORŢĂ MUSCULARĂ DIMINUATA: Afectare a SNP:

HIPOTONIE GLOBALĂ: amiotrofie, areflexie, tulburări vasomotorii, deformări osteoarticulare

In: Neuropatii motoriiNeuropatii senzitivo-motoriiMiopatii

Investigatii: CPK, EMG, VCN, Biopsie musculara

Hipotonie non sau discret paraliticăFORTA MUSCULARA NORMALĂ: Afectarea SNCHIPOTONIE AXIALĂ: Hipo sau hipertonie posterioară, Hipo sau hipertonie a membrelor, Sindrom piramidal sau extrapiramidal, Sindrom cerebelos, Afectare intelectuală, Convulsii In: Encefalopatie cronică fixă sau progresivăInvestigatii: (EEG; TC; RMN; LCR; QI, bilanţ auditiv, vizual)

HIPOTONIE “NON SAU DISCRET PARALITICĂ“(LEZIUNE A NEURONULUI MOTOR CENTRAL)

Caractere generale: - deficit motor moderat sau absent (hipotonie axială)- asocierea cu diferite disfuncţii cerebrale± dismorfism facial± malformaţii viscerale- ROT vii, exagerate- mişcări anormale

Tablouri clinice variate:- hipotonie axială + hipertonie a membrelor de tip piramidal- hipotonie axială + hipertonie de tip extrapiramidal (asociată cu mişcări

distonice ale extremităţilor şi/sau tulburări de deglutiţie)- hipotonie axială + tulburări de echilibru şi de coordonare

Hipotoniile “paralitice” = Sindrom de neuron motor periferic;

• ROT diminuate sau absente; • Falimentul mişcărilor• Fasciculaţii• Atrofie/pseudohipertrofie musculară• Nu există anomalii din partea altor organe

• manifestări ale sindromului de neuron motor periferic; • tabloul clinic:

- hipotonie globală, interesând musculatura axială şi membrele, - atrofie şi/sau pseudohipertrofie musculară; - absenţa sau diminuarea mişcărilor voluntare,

automate, reflexe şi sinkinetice; Atrofia musculară este o trăsătură precoce a denervării; Mărirea de volum a maselor musculare (pseudo-hipertrofie) traduce o suferinţă musculară.Muşchii sunt fermi în distrofiile musculare progresive şi în miopatiile inflamatorii, în timp ce în polineuropatii ei sunt moi.Fasciculaţiile, care se prezintă ca nişte vibraţii musculare (rippling) subcutanate, se observă cel mai bine de-a lungul muşchilor superficiali (ex. la nivelul limbii, mâinilor etc) consecinta neuronopatiei/neuropatiei;Fatigabilitatea musculară reprezintă o alterare a forţei musculare care este variabilă în timp şi se accentuează după repetarea contracţiei musculare. Fatigabilitatea musculară caracte-rizează anomaliile joncţiunii neuromusculare.

* Miotonia : - se caracterizează printr-o lentoare şi dificultate în contracţia

muşchiului în timpul mişcării voluntare. Rigiditatea miotonică se ameliorează până la dispariţie prin repetarea mişcării.

- La percuţia cu ciocanul de reflexe apar contracţii ale muşchiului lovit care persistă câteva secunde, manifestându-se printr-o depresiune sau o proeminenţă la locul percuţiei.

- Această reacţie este deosebit de evidentă la limbă sau la eminenţa tenară.

- Apare în miotonia congenitală Thomsen, paramiotonie, distrofia miotonică Steinert* ROT:

- diminuate disproporţionat faţă de severitatea slăbiciunii musculare sugerează o neuronopatie sau neuropatie;

- diminuate proporţional cu slăbiciunea musculară, sugerează o miopatie,

- conservarea ROT este sugestivă pentru miastenie;

ETIOLOGIA AFECTĂRII UNITĂŢII MOTORII

• Circumstanţele de apariţie ale tulburărilor (după un toxic, medicament, un sindrom infecţios, caracter familial, etc.);

• Tabloul clinic: semiologie neurologică, cu instalare acută sau progresivă, redusă la deficit motor sau alte tulburări;

• Examene complementare: - concentraţia enzimelor musculare- explorarea neurofiziologică

- biopsia musculară, de nerv- alte investigaţii (testul la Tensilon)- teste genetice

HIPOTONIA SECUNDARĂ AFECTĂRII UNITĂŢII MOTORII

1. Boli/afecţiuni ale cornului medular anterior: Afecţiuni acute: Poliomielita anterioară acutăAfecţiuni cronice: Amiotrofii spinale progresive

2. Boli/afecţiuni ale trunchiurilor şi rădăcinilor nervoaseAfecţiuni acute: Poliradiculonevrite acute (Sindromul Guillain Barré) Polineuropatii acute periferice Afecţiuni cronice: Polineuropatii periferice cronice sau constituţionale (Neuropatii congenitale hipomielinizante, neuropatii

axonale gigante, neuropatii senzitivomotorii ereditare)3. Boli/afecţiuni ale transmitrii neuromusculareAfecţiuni acute: Botulism, Paralizii după înţepături de insecte, Intoxicaţii cu insecticide, fosfaţi organici, curara,

neostigmină Afecţiuni cronice: Miastenia gravis, Sindroame miastenice congenitale4. Boli/afecţiuni musculareAfecţiuni acute: Miopatii medicamentoase (corticoizi, antimalarice,

vincristină) Miopatii inflamatoriiAfecţiuni cronice: Distrofii musculare progresive, Distrofii musculare

congenitale Miopatii congenitale, Miopatii metabolice, Distrofii

miopatice Paralizii periodice familiale

1. AFECTARTEA CORNULUI ANTERIOR MEDULAR• Deficitul motor localizat proximal ± asociat cu fasciculatii; • Hipotonia şi amiotrofia muşchilor paralizaţi; • Abolirea ROT în teritoriul paraliziilor; • Absenţa tulburărilor senzitive obiective; • EMG tip neurogen (fibrilaţii în repaus, traseu cu contracţii voluntare , sărac şi

accelerat, cu prezenţa eventuală de potenţiale polifazice largi şi ample)• Viteză de conducere normală

AMIOTRIFIILE SPINALE PROGRESIVE• Amiotrofiile spinale progresive reprezintă un grup heterogen de dezordini

genetice care apar la sugar sau în copilărie, caracterizate prin degenerare progresivă a neuronilor motori din cornul medular anterior şi, uneori, a neuronilor motori ai trunchiului cerebral şi care se manifestă prin hipotonie marcată;

• Reprezintă a doua cauză, ca frecvenţă, de dezordine genetică letală care debutează în copilărie, după fibroza chistică;

• Modul de transmitere genetică este variat (AR, AD sau recesiv X-linkat). • Genele implicate: SMN1 şi SMN2 (survival motor neuron) cr.5q12.3-q13.3; 95%

prezintă deleţie homozigotă sau absenţa exonului 7 şi 8 pentru ambele copii ale genei SMN1

• Mecanismele responsabile pentru procesul de degenerare şi moarte neuronală nu sunt pe deplin cunoscute

Ipoteze: 1. Absenţa/deficitul genei SMN1 reduce funcţionalitatea neuronilor motori;

2. SMN are un efect antiapoptotic: amiotrofiile sunt primele afecţiuni ale apoptozei în care apare o degenerare patologică a neuronilor încă din viaţa intrauterină;

3. Proliferare glială exagerată în regiunea proximală a rădăcinilor spinale anterioare care debutează încă din viaţa intrauterină: degenerare neuronală secundară

Clasificarea amiotrofiilor spinale progresive (ASP)Tipul de afecţiune Sindroame TransmitereASP tip I Boala Werdnig-Hoffmann,

Forma infantilăAR

ASP tip II Forma intermediară ARASP tip III Boala Kugelberg-Welander,

forma juvenilăAR

ASP distală Tipul Charcot-Marie-Tooth AR sau AD

Sindromul scapuloperonier neurogen

  AD, AR, X-linkat

Sindromul facio-scapulo-humeral neurogen

  AD

ASP a sugarului şi copilului asociată cu atrofie cerebeloasă

Boala Norman, hipoplazia cerebeloasă amiotrofică

AR

ASP a adultului Boala Kennedy AR, AD, X-linkat

25% prezintă tipul 1; 50% tipul 2; 25% tipul 3

ASP tip 1• debut precoce (viaţa intrauterină, n.n,

sugar mic)• hipotonie marcata de la naştere + IRA

extrapulmonară • deficit motor bilateral, simetric, sever (aspect de "batracian“) asociat cu

limitarea progresivă a motilităţii spontane; • fibrilaţii musculare• EMG traseu de tip neurogen• Viteza de conducere normală• Teste genetice

Alte boli ale neuronului motor

• extrem de rare în patologia copilului;• Poliomielita reprezintă principala cauză acută de hipotonie musculară care apare

în copilărie; • Infecţiile cu enterovirusuri cum ar fi infecţia cu virusuri Coxackie sau ECHO; • Scleroză spinală amiotrofică (forma juvenilă): se produce o pierdere progresivă a

neuronilor motori centrali (neuronii din nucleii nervilor cranieni bulbopontini, fasciculele piramidale) şi periferici (neuronii motori din regiunea cervicală) cu constituirea unui tablou clinic sugestiv (sindrom piramidal asociat cu sindrom de afectare a cornului medular anterior);

• Sindroamele Pena-Shokeir şi Marden-Walker: degenerare progresivă a neuronilor motori, artrogripoză severă şi malformaţii viscerale multiple .

2. AFECTAREA NERVULUI PERIFERIC (1)

• Deficit motor cu predominanţă distală; • Prezenţa hipotoniei în teritoriile muşchilor paralizaţi;• Areflexie osteotendinoasă;• Amiotrofie;• Apar tulburări senzitive subiective şi obiective, tulburări vaso-motorii în teritoriul

cutanat al paraliziei (transpiraţii, răcire, cianoză);• EMG cu aspect neurogen;• Viteza de conducere diminuată

• Polineuropatiile sunt rare în copilărie şi excepţionale la sugar;• Apar ca o consecinţă a afectării mielinei (demielinizant) sau a axonului

(axonal); • Cele mai frecvente afecţiuni ale rădăcinilor şi/sau trunchiurilor nervoase se

produc prin neuropatii ereditare senzitivo-motorii (Hagberg B. şi colab., 1990);

• Dintre neuropatiile dobândite, cea mai frecventă este poliradiculonevrita inflamatorie demielinizantă sau sindromul Guillain-Barré.

Neuropatii acute difuze

• Neuropatiile acute se produc prin diferite mecanisme: - mecanism inflamator;

- acţiunea unor toxice; - cauze nedeterminate.

• Cele mai frecvente boli inflamatorii care afectează SNP sunt polineuropatiile

acute (poliradiculonevritele), neuro-patiile toxice şi polineuropatiile cronice progresive.

Poliradiculonevrita acută (Sindromul Guillain-Barré)

• Sindromul Guillain-Barré este o afecţiune acută demielinizantă care interesează nervii periferici, caracterizat prin slăbiciune musculară progresivă;

• Tabloul clinic se constituie rapid, la câteva zile după o boală acută infecţioasă (respiratorie sau digestivă) sau după o imunizare;

• Afecţiunea se caracterizează prin prezenţa de leziuni inflamatorii care interesează întregul sistem nervos periferic, dar predomină la nivelul rădăcinilor anterioare şi posterioare medulare.

Sindromul Guillain Barré apare la orice vârstă, dar la copil survine cel mai frecvent între 3 şi 4 ani; Boala afectează în mod egal ambele sexe, având o incidenţă de 0,5 şi 1,5 cazuri/100000 locuitori cu vârste sub 18 ani (Charlotte J. Sumner, 2005);Etiologie:

- boli virale (v. citomegalic, v. Epstein Barr, v. varicelo-zosterian, v. hepatitic B, v. nonA, non B, ECHO),

- infecţia cu Campylobacter jejuni ( reprezintă cea mai frecventă îmbolnăvire bacteriană care precede debutul bolii)

- Borelioza - Excepţional, precedată de febră tifoidă sau paratifoidă, bruceloză, listerioză, tularemie, sarcoidoză sau purpură reumatoidă.

- boli autoimune (LES, ACJ)- 2,5%.

TEORII ETIOPATOGENICE: Se produce o sensibilizare a limfocitelor periferice la o componentă proteică a mielinei urmată de migrarea limfocitelor către nervul periferic unde acestea vor liza mielina.Prezenţa unui agent patogen care poate liza celulele Schwann cu eliberarea secundară de antigene care vor declanşa o cascadă de evenimente care conduc, în final, la demielinizare segmentară

MANIFESTĂRI CLINICE• Debut: insidios

afecţiunea este precedată de un episod “gripal” cu stare subfebrilă, algii generalizate, faringită sau amigdalită.

• Perioada de stare: - În câteva zile apar parestezii (furnicături, înţepături), cărora le urmează dureri

vii în membre sau în regiunea dorso-lombară. - Durerile se accentuează la palparea maselor musculare, prin manevre de

elongaţie şi tracţiune (semnul Lasègue este pozitiv) • Examenul obiectiv:

- Hipoestezie tactilă şi dureroasă însoţită de tulburări ale sensibilităţii

profunde; - Topografia tulburărilor senzitive se suprapune în mare cu a tulburărilor motorii. - Tulburările motorii sunt de obicei simetrice şi de tip flasc.

- La început paraliziile interesează membrele inferioare (picior, apoi gamba, muşchii coapsei). Paraliziile se extind apoi la membrele superoare, trunchi, ceafă.

- Sindrom Landry (mielită ascendentă) complet cu interesarea nucleului frenicului şi nucleilor bulbari. În aceste cazuri evoluţia este fatală. Alteori, când nucleii bulbari nu sunt interesaţi şi se produce lezarea exclusivă a nucleilor ponto-pedunculari, evoluţia este favorabilă.

• Paraliziile de nervi cranieni sunt frecvente (diplegie facială)• Paralizia în sfera nervilor pontobulbari duce la fenomene grave:

- tulburări de masticaţie şi deglutiţie (V, IX, X, XI), - tulburări de ritm cardiac (tahicardie)- tulburări respiratorii (dispnee).

• Rar prezintă sindrom Miller-Fischer (oftalmoplegie externă, areflexie, ataxie).

• ROT sunt abolite. Areflexia este precoce şi durabilă (luni sau ani, după vindecarea bolii).

• Reflexele cutanate sunt în general conservate. • Reflexul cutanat plantar nu este modificat.

• Atrofia musculară este, în general, puţin marcată.• Tulburările vaso-motorii:

- transpiraţie abundentă, - dureri difuze cu caracter simpatalgic, - edeme localizate

• Tulburări circulatorii (tablou similar celui din acrodinie): - tahicardie/bradicardie, - hipo- sau hipertensiune arterială)

• Simptome medulare: parapareză sau paraplegie, realizând tabloul de mielopoliradiculonevrită,

• Componenta psihică afectată (desinteres faţă de mediu, apatie, tristeţe).

INVESTIGAŢII PARACLINICE• Examenul LCR: disociere albumino-citologică care este netă şi durabilă.

(Albuminorahia variază între 1-2g%0; s-au citat cifre de 12-15g%0. Citologia este normală. Albuminorahia este precoce şi creşte până în a-40-a zi, apoi descreşte lent, menţinându-se ca o sechelă durabilă după vindecarea bolii).

• Enzimele musculare: N sau crescut mai ales în formele dureroase.

• EMG pune în evidenţă hipoexcitabilitate galvanofaradică şi în mod excepţional reacţie de degenerescenţă neuromusculară.

• Conducerea nervoasă motorie şi senzitivă se reduce progresiv.

• Biopsia de nerv evidenţiază demielinizare segmentară, inflamaţie focală şi degenerare valeriană.

Forme clinice de sindrom Guillain-Barrè(modificat după Asbury AK., 2006)  PDAI NAMA NASAM MFSVârsta La orice vârstă Copiii şi

adulţii tineriÎn special adulţii

Frecvent la adulţi, rar la copii

Clinic Motor şi senzitiv

Motor Motor şi senzitiv

Ataxie şi oftalmoplegie

Electrodiagnostic Demielinizare Afectare axonală

Afectare axonală

Demielinizare

Anatomopatologic Afectată teaca Schwann şi leziuni cu aspect vezicular la nivelul mielinei, infiltrat limfocitar şi activare macrofagică

Afectare periaxonală cu infiltraţie macrofagică

Aspect similar cu NAMA, în plus afectare a nervilor senzitivi şi a rădăcinilor dorsale cu leziuni grave axonale

 

Recuperare Rapidă (cel mai frecvent)

Rapidă (cel mai frecvent)

Lentă Variabilă

Legendă : PDAI = Poliradiculoneuropatie acută inflamatorie demielinizantă ; NAMA = Neuropatie acută motorie axonală ; NASAM =Neuropatie acută axonală senzitivo-motorie; MFS = Sindrom Miller Fischer

Opţiuni terapeutice utilizate în sindromul Guillain-Barré(modificat după Charlotte J. Sumner, 2005)

TERAPIE REGIM EFECTE ADVERSE

Plasmafereza Schimb de plasmă 200-250 mL/kg în decurs de 7-10 zile

Cateterul central poate să producă pneumotorax, sângerare, tromboze profunde, embolie pulmonară, sepsisHipotermie, anemie, trombocitopenie, perturbări hidroelectrolitice

Imunoglobuline administrate i.v.

0,4 mg/kg/zi timp de 5 zile

Febră, mialgii, răceală, HTA, greaţă, vărsături, rash, cefalee, meningită chimică, necroză acută tubulară, fenomene trombembolice, şoc anafilactic, deficit de IgA

3. AFECTAREA JONCŢIUNII NEUROMUSCULARE

• Date anamnestice sugestive cu noţiunea de variabilitate a simptomatologiei în funcţie de timp;

• Examenul clinic care confirmă această variabilitate a manifestărilor clinice în funcţie de efort, prin repetiţia manevrelor;

• Testul la tensilon pozitiv; • EMG: se remarcă o descreştere semnificativă a răspunsului muscular în cursul

stimulării repetitive a unui nerv aferent; • Cercetarea de anticorpi antireceptori ai acetilcolinei.

Boli autoimune (Miastenia Gravis) Sindroame miastenice congenitale Blocaje neuromusculare produse de medicamente, toxice, factori exogeni

MIASTENIA GRAVIS

• Reprezintă 10% din totalul cazurilor de tulburări ale transmiterii nervoase la nivelul joncţiunii neuro-musculare;

• Aproximativ 75% din cazuri apar la vârste cuprinse între 10 şi 15 ani;

• Există predispoziţie a bolii la sexul feminin: 4/1

• Boală cronică care se caracterizează printr-un defect al transmiterii neuromusculare produs de un blocaj sinaptic mediat de anticorpi orientaţi împotriva receptorilor de acetilcolină;

• Clinic se exprimă prin oboseală musculară la efort susţinut, cu revenire la normal după repaus.

CLASIFICARE

1. In functie de distributieocularabulbarageneralizata

2. In functie de varsta de debutNeonatalaCongenitalaJuvenila

• In functie de producereautoimunageneticaMiastenia gravis autoimuna este idiopatica, rar se asociaza cu hipertiroidismboli de colagen Miastenia gravis este rar iartogena dupa:transplant medularD- penicilaminaInterferon

Reducerea numărului de receptori de acetilcolină disponibili pe membrana postsinaptică musculară

Diminuă transmisia neuromusculară

Slăbiciunea contracţiei musculare

La pacientul miastenic, diminuarea transmisiei neuromusculare asociate unei epuizări fiziologice antrenează activarea unui număr din ce în ce mai mic de fibre musculare: creşte slăbiciunea/ oboseala miastenică.

Anticorpii reduc numărul de receptori disponibili în joncţiunile neuromusculare prin trei mecanisme:

distrucţia membranei postsinaptice musculare ca urmare a acţiunii complementului activat de anticorpi;

accelerarea procesului de distrugere a receptorilor de acetilcolină;

blocajul situsurilor active ale receptorilor de acetilcolină de către anticorpi.

MANIFESTĂRI CLINICE

• Debut după vârsta de 1 an, mai frecvent interesând sexul feminin. • Perioada de stare: ptoză palpebrală

diplegia facială paralizia velopalatină şifaringiană

tulburări de deglutiţie

pareza muşchilor masticatori, apoi afectarea muşchilor gâtului, trunchiului şi extremităţilor.

Aspect caracteristic: - capul aruncat pe spate pentru ca să se poată adapta ptozei palpebrale, - faţa imobilă, trăsăturile şterse şi buzele căzute.

• Mişcările active se execută normal, însă epuizarea forţei musculare este aşa de rapidă, încât după repetarea de mai multe ori a contracţiilor musculare, bolnavul nu mai poate face nici un fel de mişcare şi deficitul motor îmbracă aspectul unei adevărate pareze.

• Nu există atrofii musculare, nici fibrilaţii musculare. • ROT şi reflexele cutanate sunt normale. • Nu există tulburări de sensibilitate şi nici sfincteriene. • Nu se constată tulburări psihice.

DIAGNOSTIC POZITIV• Testul la medicamente anticolinesterazice (Edrophonium chloride -Tensilon)• Electromiograma• Prezenţa anticorpilor orientaţi împotriva receptorilor de acetilcolină (Ac anti R-

Ach): prezenti la 80% din pacientii cu forma generalizata si 50% la cei cu manifestari oculare

• Conducerea nervoasă motorie şi senzitivă este normală• Biopsia musculară nu este recomandată la pacienţii cu miastenie

TERAPIE

1. Ameliorarea simptomatologiei2. Sa previna generalizarea in cazul MG oculara3. Sa anticipeze exacerbarile4. Sa stabilizeze si sa reduca deteriorarea5. Sa restabileasca functionalitatea

TERAPIE SIMPTOMATICA1. INHIBITORI DE COLINESTERAZA (Pyridostigmina bromide)

- Prelungeste efectul acetilcolinei asupra jonctiunii neuromusculara + reduce simptomele mai ales in formele neonatala si juvenila

- Prima medicatie aleasa in forma oculara/generalizata2. TERAPIA IMUNOMODULATORIE

- Se recomanda daca doza maxima tolerata de inhibitori de colinesteraza nu controleaza simptomele acute/cronice

- pentru formele cu simptome bulbare, respiratorii, oftalmoplegie reziduala

Tratamentul recomandat în Miastenia gravis(modificat după Crowford T.O., 2007)Diagnostic rapid Inhibitori de

AchE/acetilcolin-esteraza

Edrophonium (Tensilon) i.v.

Diagnostic rapid/susţinere în ATI

Inhibitori de AchENeostigmină (Prostigmin) i.v. sau i.m

Iniţierea de terapie cu acţiune rapidă

Inhibitori de AchEPyridostigmine bromide (Mestinon) p.o.Efedrină p.o.

Terapie de scurtă durată (zile)

Imunomodulatori PlasmaferezaImunoglobuline i.v.

Terapie de lungă durată (săptămâni)

Imunomodulatori Corticoterapie

Terapie de lungă durată (luni)

  Azathioprină (Imuran)Cyclosporină (Sandimmune)Mycophenolate mofetil (CellCept) Timectomie

EVOLUŢIE, PROGNOSTIC• Evoluţia naturală a miasteniei gravis este variabilă, de cele mai multe ori fiind

lent progresivă.• 50% din pacienţi prezintă una sau mai multe remisiuni;• În 20-40 % din cazuri, musculatura afectată este localizată strict la nivel ocular;• Crize miastenice, după îmbolnăviri acute febrile,introducerea terapiei

cortizonice, timectomie• Deteriorare rapida: urgenta medicala (IRA, disfagie)• Prognosticul bolii care debutează în copilărie este mai bun în comparaţie cu

perioada de adult. • Mortalitatea în copilărie este de aproximativ 5% din cazuri. În aproximativ 25%

din cazuri se obţine vindecare sub tratament

4. AFECTAREA MUSCULARĂ• Deficit motor localizat proximal; • Persistenţa ROT până în stadiile tardive ale afecţiunii, • Posibilitatea apariţiei de hipertrofie sau pseudohipertrofie; • Absenţa tulburărilor senzitive obiective, • Concentraţia serică a enzimelor musculare crescută;

• EMG tip miogen (în timpul contracţiei musculare tseu bogat în potenţiale polifazice de amplitudine mică şi de durată mică);

• Viteză de conducere normală; • EKG, ecografie cardiacă: evidenţierea unei cardiomiopatii;

ClasificareDistrofiile musculare progresive Distrofiile musculare congenitale Miopatiile congenitale Distrofiile miotonice Miopatiile inflamatorii Miopatiile metabolice

• Distrofiile musculare: grup de afecţiuni care intereseaza in principal musculatura scheletica

• Distrofiile musculare: distrofii musculare progresive

distrofii musculare congenitale

Distrofiile musculare progresive se datoreaza deficitului unei proteine citoscheletale constitutive sau doar legate de membrana celulară a fibrei musculare (sarcolema).

DISTROFIILE MUSCULARE PROGRESIVE (DMP)- CLASIFICAREDMP cu afectare predominanta la nivelul centurilor

• Distrofinopatii• Distrofii musculare forma centurilor• Distrofia musculara Emery-Dreifuss

2. DMP cu afectare nelocalizata predominant la nivelul centurilor• Distrofia facio-scapulo-humerala Landouzy-Dejerine• Distrofii musculare distale• Miopatia oculara si oculofaringiana

3. Distrofii miotonice

STRUCTURA FIBREI MUSCULARE STRIATE• Sarcoplasma (citoplasma):

organite celulare comune (mitocondrii, complex Golgi, lizozimi, reticul sarcoplasmic)

organite celulare specifice (miofibrile, incluzii citoplasmatice)

• Nuclei• Sarcolema ( membrana bazala)

Schema structurala a sarcolemei (1)

Funcţia fibrei musculare reprezintă un stress pentru membrana celulei (sarcolema) care trebuie să facă faţă modificărilor de formă ale fibrei şi fortelor care se exercită asupra ei în timpul contractiei acesteia.

O serie de proteine aflate sub membrana, transmembranar sau extracelular în lamina bazală, proteine legate între ele, conlucrează pentru stabilizarea membranei, insera aparatul contractil al fibrei pe sarcolema şi fac legatura între acest aparat contractil şi ţesutul conjunctiv din jurul fibrei, precum şi cu fibrele vecine.

• Domeniul extracelular: laminina colagen fibronectina proteoglicani

• Domeniul transmembranar: β distroglican grupul sarcoglicanilor sarcospan

• Domeniul intracelular: distrofine grupul sintrofine-distrobrevine

Axa distrofinei (actina-distrofina-distroglican-laminina)

↕

rol in stabilizarea mecanica a sarcolemei in timpul contractiei si relaxarii musculare

DISTROFII MUSCULARE PROGRESIVE70% din distrofiile musculare ale baieţilor/bărbaţilor şi aproximativ 10% din distrofiile fetelor/femeilor deficit al distrofinei = DISTROFINOPATII

2% din distrofiile copilului si adultului - deficit primar al unui sarcoglican

30% din cazurile de distrofii musculare congenitale cu debut neonatal - deficit de merosina (alfa - 2 laminina).

DEFICITUL DE DISTROFINA

intreruperi ale sarcolemei

patrunderea calciului in exces

contractie prelungita a porţiunii corespunzatoare a fibrei

NECROZA FIBREI MUSCULARE

ANOMALIILE DISTROFINEI

1. Anomalii cantitative: poate să lipsească întreaga moleculă de distrofină.Distrofie musculara Duchenne

2. Anomalii calitative: lipsesc porţiuni din distrofină. domeniul central gruparea - COOH gruparea - NH2

Distrofie musculara Becker

DISTROFIA MUSCULARA PROGRESIVA DUCHENNE (DMD)forma clinica cea mai comună de DMP care apare la copil; datorata deficitului de distrofina incidenta : 1 caz/3000-3500 băieţi născuti 1868 Guillaume Duchenne de Boulogne 1886 Gowers 1891 Erb

ETIOPATOGENIE (1)• boală genetică, transmisă X-linkat;• cazuri ale căror genotipuri sunt feminine sunt excepţionale:

- bolnavi afectaţi de sind. Turner (45 XO) al căror cromozom X este purtător al tarei; - fete purtatoare a unei translocaţii cromozomiale X; - fete purtatoare a unei inversiuni a cromozomului XPrin aceste mecanisme genetice apar cazurile de boala la fete, dintre care unele sunt extrem de grave.

gena distrofinei localizata pe cromozomul Xp21 la nivelul genei apar: - deleţii (60%)- duplicaţii (5%)- mutaţii punctiforme (35%) 70% din cazuri au o ruda afectata 30% mutaţii DE NOVO

• corelatii genotip-fenotip: deletiile C- terminale determina tablouri clinice mai severe

• fenotipuri/forme usoare:forme intermediareforma Beckerfenotip cardiac izolat10% din femeile purtatoare: manifestari exclusiv cognitive,

cardiace CONSECINTELE ANOMALIILOR DISTROFINEI

• Muschi scheletici necroze scade capacitatea de contracţie musculară

• Cord degenerare a fibrelor + fibroză tulburări de ritm/conducere

• Creier afectare a neuronilor cortexului cerebral/cerebelos scade transmiterea sinaptică

• Ochi afectarea stratului plexiform al retinei/ cel. Schwann ale nervului periferic

scade acuitatea vizuală

MANIFESTARI CLINICE- afectarea musculara

Deficit muscular Tulburari de mers Modificarea in timp a ROT Modificari ale volumului muscular: hipertrofie musculara si atrofii musculare Semne asociate: contracturi musculare si scolioza

MANIFESTARI CLINICE – deficitul muscular

• Simetric si proximal• Afecteaza membrele inferioare inaintea celor superioare• Dificultati la urcatul scarilor si ridicarea din pozitia aplecat (mm. extensori ai

genunchilor si coapselor)• Mers leganat (m. fesier mediu)• Accentuarea lordozei lombare (mm. paravertebrali si lombosacrati)• Semnul Gowers prezent: slabiciunea musculaturii centurii pelviene• Mm. flexori ai gatului sunt afectati precoce• Musculatura faciala inferioara este afectata in stadiile avansate

MANIFESTARI CLINICE – alte manifestari

• Afectarea cardiaca: - insuficienta cardiaca congestiva - cardiomiopatie dilatativa (dupa 15 ani)

- modicarile EKG apar inaintea decompensarii clinice

• Afectarea SNC: - retard mental (QI<70) - tulburari comportamentale si emotionale

• Afectarea respiratorie: - insuficienta respiratorie - retentie de CO2 nocturna cu

cefalee la trezire

• Afectarea musculaturii netede digestive:- tulburari de peristaltica- malabsorbtie- megacolon

• Afectarea vizuala: hemeralopie (cecitatea nocturna)

• Modificari osoase: - osteoporoza - fracturi frecvente

DMD: stadii evolutiveStadiul Simptomatologie

I: 0-3 ani - Simptome clinice absente sau foarte usoare- Nu merge inainte de 18 luni- Semnul Gowers prezent- Urca greu scarile

II: 3-6ani - Deficit muscular- Aparitia restrictiilor de miscare

III: 6-10 ani

- Contracturi si deficit muscular accentuat

IV: 10-14 ani

- Pierderea progresiva a mersului independent prin contracturi accentuate si

deficit muscular grav evolutivV: 14-18 ani

- Imposibilitatea mersului cu imobilizare la pat sau in scaun cu rotile

- Insuficienta respiratorieVI: peste 18 ani

- Stadiul de adult imobilizat- Atrofii musculare generalizate- Insuficienta cardiorespiratorie

Dozarea CK la baietii care:18 luni: nu au abilitatea de a urca 4 trepte succesive

2 ani: nu au vocabular de cel putin 10 cuvinte au intarziere

inexplicabila a achizitiilor in dezvoltarea globala si retard neuromotor de 4-6 luni

sub 4 ani: mers stangaci, incomodau dureri la

nivelul soldurilor sau membrelor inferioare

4 ani: nu pot sa sara cu ambele picioare pe pamant sau sa fuga

Mohamed, Appleton si Nicolaides, 2009

CONFIRMAREA DIAGNOSTICULUITestarea pt. tipul de mutatie din DMD se impune chiar daca biopsia musculara confirma absenta distrofinei

TIPURI DE TESTEPCR : deceleaza doar duplicatii/nu acopera toata gena

Multiplexligation-dependent probe amplification si amplifiable probe hibridisation: deletii, duplicatii, acopera toti exonii

BIOPSIA MUSCULARA: Imunohistochimie immunoblotting

• Informatii despre cantitatea, dimensiunea distrofinei

• Diferentiaza prezenta/absenta proteinei

• Ajuta la diferentierea fenotipurilor de distrofinopatii

• Electonomicroscopia NU se impune pentru confirmarea DMD

NU este necesara efectuarea de EMG, viteza de conducere

TRATAMENT• nu exista tratament curativ

• tratament suportiv:-

medicamentos- al

complicatiilor

TRATAMENT MEDICAMENTOS1. Tratamentul cortizonic:

• prelungeste mersul cu aproximativ 2-3 ani• amelioreaza forta si functia musculara• varsta de instituire: 4-6 ani• dozele: - prednison: 0,75 mg - deflazacort: 0,9-1,2 mg/kgc/zi• monitorizarea tratamentului: la 3-6 luni• durata: pana la pierderea abilitatii de a merge

EFECTUL CORTICOTERAPIEI

1. Modifica nivelul ARNm structural si astfel raspunsul imun indus de gene2. Efect supresiv asupra limfocitele T citotoxice3. Amelioreaza homeostazia Ca4. Stimulare mioblastica5. Reduce inflamatia tisulara/intarzie apoptoza celulara6. Consolideaza expresia distrofinei7. Atenueaza necroza fibrei musculara8. Creste nivelurile musculare de taurina si creatina9. Creste expresivitatea utrofinei (prot. omologa cu distrofina)

Katharine Bushby, Finkel R, et all. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1, Lancet Neurology,2009,nov.30. DOI:10.1016/S1474-4422(09)70271-6

TRATAMENTUL MEDICAMENTOS

2. Tratamentul hormonal• Hormon de crestere: efecte pozitive in cardiomiopatie

efecte catabolice nedorite

• Factor de crestere insulin like: protejeaza masa si functia musculara la soareci• Oxandrolona (steroid anabolic asemanator testostero• - efecte favorabile ca prednisonul

- efecte adverse mai putine - util inaintea inceperii corticoterapiei3. Tratamentul cu suplimente nutritive:Creatina: creatinurie in DMDCoenzima Q10: 100mg/zi ar imbunatati activitatea fizica 4. Alte tratamente:Ciclosporina: 5-10 mg/kgc/ziDantrolen: blocheaza eliberarea calciului din REAlbuterol (agonis β2-adrenergic): amelioreaza forta musculara, dar nu si functia musculara

TRATAMENTE IN CURS DE CERCETARETransferul de mioblastiImplantarea de mioblasti- celule stem- in muschii afectati in DMD ar trebui sa duca la refacerea masei musculare cu miocite normale

2. Terapia genicaCorectarea genei pentru distrofina prin actiune la nivel de ADN uman

3. Tratamentul de inducere a codonului- stop mutatie Gentamicina IV 7,5 mg/kgc in 2 cure de 6 zile la 7 saptamani interval: rezultate incurajatoare pt formele cu mutatii punctiforme

• X-linkata transmitere recesiva • anomalia genetică : cromozomul Xp21, la nivelul exonului 45

sinteza de distrofină în cantitate redusă si/sau sinteza de distrofină normală cantitativ dar cu configuraţie moleculară anormală

• incidenta 5,4 cazuri/100000 locuitoriORICE DISTROFIE MUSCULARA CU DISTROFINA PREZENTA DAR ANORMALA PRIMAR CANTITATIV SAU CALITATIV = DMB

• vârsta de debut după 7-8 ani• tabloul clinic asemanator DMD, dar simptoma-tologia variază de la forme

severe la forme asimptomatice (Heald A. si colab., 1994)• rata de progresie a bolii este lentă - speranţa de viaţă până în decada a 4-a

sau a 5-a.• Evoluţie progresivă, dar mai lentă decât DMD