sar_si_qsar

SAR SI QSAR

Relatie cantitativa intre structura si activitate

Date generale despre QSAR

Abrevierea QSAR este o abreviere engleză: Quantitative Structure Activity Relationships, care, inseamna Relatie Cantitativa intre Structura si Activtiate

Una dintre problemele majore ale chimiei moderne, este de a stabili relaţii între structura şi proprietăţile substanţelor. Numărul de noi compusi organici sintetizati este în permanenta creştere, deci, atât mai urgentă sarcină este predicţia cantitativa а anumitor proprietăţi specifice pentru compusi noi inca nesintetizati, predictia pe baza anumitor parametri fizici şi chimici a compusilor deja cunoscuti.

In metodologia QSAR avem doua tipuri de cercetari - directa şi inversa. Cea directă este de a anticipa activitate bazată pe cunoaşterea structurii. Cea inversă este de a construi structuri chimice cu o anumită activitate.

Date generale despre QSAR

Totul a început cu încercările oamenilor de ştiinţă pentru a găsi o relaţie cantitativă între structurile de substanţe şi proprietăţile lor şi de a exprima această relaţie într-o formă cantitativă, cum ar fi o ecuaţie matematică. Această ecuaţie ar trebui să reflecte dependenţă a unui set numeric(de proprietăţi) de un alt set numeric (reprezentând structura). Este destul de simplu de a exprima o proprietate in formă numerică - o serie de activităţi fiziologice de substanţe poate fi măsurată cantitativ. Mult mai dificil e de a exprima numeric structura compuşilor chimici. Pentru o astfel de expresie în prezent sunt utilizate aşa-numitii descriptori QSAR ai structurii chimice.

Notiune de DESCRIPTOR Descriptor - este un parametru ce

caracterizează structura compusului organic, şi astfel incit denota anumite particularitati ai acestei stucturi. În principiu, discriptor poate fi orice număr care poate fi calculat din formula structurală de compuşi chimici - greutate moleculară, numărul de atomi de un anumit tip (hibridizare), volumul molecular etc

Descriptori clasici Peste 3.000 de descriptori moleculari sunt acum

disponibili Pentru a prezice activitatea fiziologică în QSAR, in

calitate de descriptori sunt de obicei folositi cei bazati pe proprietati sterice (Parametru steric Taft, Constanta sterica a lui Charton ), topologice, lipofile ale substantei(Constanta Substituienta Hidrofobica), efecte electronice(Constantele Electronice Subtitiente, Constanta lui Hammett ), solubilitate, punctul de topire, punct de fierbere, descriptori spectroscopici s.a .

Descriptorii tridimensionali

In metoda QSAR se aplică de asemenea descriptori complexi care evalueaza contribuţia diferitelor părţi ale moleculei în proprietatea comună.

Astfel Descriptorii tridimensionali au aparut în scenă mai recent, din anii optzeci. Aceşti parametri, utilizati în tehnica 3D-QSAR, ţin seama de structura tridimensională a moleculelor. Un exemplu de aplicare a acestor tehnici QSAR este studiul al interacţiunii dintre un ligand si un receptor, în cazul în care moleculele sunt aproximate în trei dimensiuni. Această metodă ia în considerare conformaţia diferita a stereoizomerilor, enantiomerilor şi diastereomerilor a compuşilor studiilor.

Acest grup include indicii moleculari: similitudine şi indicii topologici similitudine cuantica.

QSAR = Ecutie matematica

Astfel, modelul QSAR este o ecuatie matematica, cu ajutorul careia poate fi descrisa o activitate cit fiziologică atit si orice proprietate a compusului cercetat.

Exemplu de aplicare Metodologie QSAR funcţionează in modul urmator. Mai intii un grup de

compuşi cu structură cunoscută şi valorile cunoscute ale activităţii fiziologice (obţinute din experiment) sunt împărţite în două seturi: de referinta si de experiment. În aceste seturi numerele care caracterizează activitatea sunt deacum corelate cu o anumită structură. Apoi se selecteza descriptori. La etapa următoare se construieste o dependenta matematică (se alege o ecuaţie matematică) intre activitate si descriptori selectati, pentru compuşii din setul de experiment, si in final obtinem asa numita ecutie QSAR.

De exemplu, avind un singur discriptor, caracterizat respectiv de un singur parametru fizico-chimic, cea mai simpla ecuatie, in caz cind ea se supune regresiei liniare , va arata astfel:

log (1/C) = k1 x logP + k2

unde log(1/c) – este activitatea biologica cercetata P – proprietatea fizici-chimica masurata(cu alte cuvinte – discriptorul)

Evaluarea metodei Corectitudinea ecuaţiei QSAR obtinute este testata

pe compusii din setul de referinta. Se calcula descriptorii pentru fiecare compus din acest set, apoi valorile discriptorilor se inlocuiesc în ecuaţia-QSAR, se calculează valorile activitatii care se compară cu valorile cunoscute experimental. Daca datele teoretice si experimentale coincid atunci acesta QSAR-ecuaţie poate fi aplicată pentru a prezice proprietăţile a noilor compusi încă ne sintetizati. Metoda QSAR permite, avind la dispoziţie doar un număr mic de compuşi chimici cu activitate cunoscută, de a prezice structura necesara a unui nou compus.

Exemplu de studiu SAR. Derivati de Morfina.

Cautarea grupelor farmacofore. OH-l fenolic

R=Me CodeinaR=Et EtilmorfinaR=Acetyl 3 -Acetimorfina

Activitatea analgezica

Codeina este eterul metilic al morfinei. Activitatea ei analgezica este de 5 ori mai mica decit cea a morfinei. De aici s-a tras concluzia ca OH din pozitia 3 este gruparea farmacofora care raspunde de actiunea analgezica. Codeina este prodrogul morfinei, injectarea ei direct in SNC, nu provoaca nici un effect.Astfel la marirea restului alcanic la gruparea OH fenolica, activitatea analgezica scade.

Cautarea grupelor farmacofore. OH alcoolic din pozitia 6.

R=Acetil 6-Acetilmorfina R=Et 6-Etilmorfina R=Me Heterocodeina

Activitatea analgezica

Activitatea analgezica a morfinei depinde in mare masura de penetrabiliatea ei prin bariera HE deci de lipofilitatea ei. Cu micsorarea numarului de grupari polare, ca fiind OH din pozitia 6 , acest parametru creste.

Cautarea grupelor farmacofore. OH alcoolic din pozitia 6.

De exemplu Heroina :

In concluzie , OH alcoolic nu este responsabil de activitatea analgezica si removarea lui poate fi binevenita .

in pofida faptului ca OH fenolic este esterificat, datorita lipofilitatii sale marite are activitate analgezica mai puternica decit morfina.

Cautarea grupelor farmacofore.Gruparea N-metilica

X=H Normorfina 25%

+ MeN N-Oxid 0% O

din activitatea morfinei

Adaugarea substituentilor la atomul de azot , in general scade activitatea sa analgezica. Aceasta se lamureste prin marirea polaritatii si imposibilitatea trecerii barierei HE.

Cautarea grupelor farmacofore.Gruparea N-metilica

Alchilarea atomului de azot a permis obtinerea unor compusi cu actiune antagonista, astfel ca: din activitatea morfinei

Nalorfina Naloxona Naltrexona

Cautarea grupelor farmacofore.Gruparea N-metilica Pe de alta parte, atasarea

la azot a gruparii fenetil, sporeste activitatea ei, datorita ciclului aromatic (marirea lipofilitatii)

Concluzie : Modificarea naturii substituentului la azot poate duce la marirea sau micsorarea efectului analgezic, insa azotul, el insusi este crucial si eliminarea lui completa duce la disparitia efectului analgezic.

Cautarea grupelor farmacofore.Inelul Aromatic

Inelul aromatic este essential. Compusii in care el lipseste nu poseda activitate analgezica.

Obtinerea noilor compusi.Adaugarea gruparilor extrafunctionale

Adaugarea grupei OH in pozitia 16 duce la marirea activitatii analgezice.

Oximorfina (De 2.5 ori mai actica ca Morfina)

Obtinerea noilor compusi.Simplificarea structurii

O alta metoda de a obtine noi compusi derivati de o anumita substanta este simplificarea structurii ei. Astfel se elimina unele componente si se observa modificarea activitatii biologice.

Acest procedeu este binevenit fiindca noii compusi fiind cu o structura mai simpla sunt mai usor de sintetizat.

Simplificarea structurii.Excluderea ciclului “D”

Ne da o serie de compusi, numiti “MORFINANI”

Levorfanol Dextrorfan Levalorfan(de 5 ori mai active ca MOrfina) (Stereo-izomerul levorfanolului (Antagonit) Nu poseda actiune analgezica)

Simplificarea structurii.Excluderea ciclului “D”

Concluzii: Excluderea puntii oxigenice nu afecteaza

activitatea analgezica. Modificarile structurale care afecteaza

activitatea morfinei actioneaza la fel si asupra morfinanior (de ex:Alchilarea azotului, adaugarea restului fenetil la Azot)

Morfinanii sunt mai active si cu actiune mai prelungita decit morfina, insa si mai toxici.

Morfinanii sunt mai usor de sintetizat.

Simplificarea structurii Excluderea ciclurilor C si D

A deschis o serie de compusi numiti “BENZOMORFANI”

Fenazocina(De 4 ori mai active ca Morfina)


Bremazocina (de 20 de ori mai active ca Morfina, are durata de actiune mai lunga, mai putin provoaca dependenta, mai putin inhiba respiratia)

Metazocina (la fel de active ca si Morfina, insa cu mai putine efecte adverse.)


Pentazocina ( 33% din potenta Morfinei, durata mai scurta de aciune, efecte adverse mai usoare, este un agonist-antagonist)

Concluzii:•Inelele C si D nu sunt esentiale pentru activitatea analgezica•Analgezia si dependenta nu se insotesc neaparat•Benzomorfanii sunt compusi clinic semnificativi, cu activitate analgezica sporita, insa cu efecte adverse mai putin pronuntate.•Benzomorfanii sunt mai usor de sintetizat

Simplificarea structurii Excluderea ciclurilor B , C si D

Da o derie de compusi, numiti “4-phenilpiperidine”

•Actiunea analgeziva a acestor compusi a fost descoperita accidental, initial acesti compusi se studiau pentru proprietati spasmolitice.•Descoperirea actiunii analgezice a permis presupunerea ca fenilpepiridinele sunt derivati de morfina.


Potenta analgezica creste de 6 ori la introducerea OH - lui fenolic si scimbarea gruparii esterice in ceto. Asefel se obtine :

Ketobemidon

Unul din cei mai de success derivati piperidinici este

Fentanilul.(de 100 de ori mai activi ca Morfina, actioneaza mai rapid si are durata de actiune mai scurta)


Concluzii Inelul aromatic si azotul sunt esentiali pentru

activitatea analgezica, dar gruparea OH fenolica nu.

Piperidinele pastreaza efectele adverse ale morfinei,

Actioneaza mai repede si au durata de actiune mai scurta.

Simplificarea structurii Excluderea ciclurilor B, C, D si E

Metadona

• Metadona isi pastreaza activitatea analgetica comparativ cu cea a morfinei, insa si efectele adverse specifice. Mai putin severe doar cel emetic si constipant. • Metadona poate fi administrate oral. Contine centru chiralic, activ fiind doar enantiomerul R. • Se foloseste pentru tratarea narcomaniei morfinice si heroinice

Obtinerea noilor compusiRigidifierea O alta metoda de obtinerea derivatilor clinic

semnificativi este rigidifierea moleculei. Aceasta este legat cu faptul ca efectele adverse

sunt legate de interactiunea substantei cu anumiti receptori nedoriti.

Aceasta interactiune este datorata faptului ca molecula poate avea mai multe conformatii.

Se presupune ca conferirea moleculei unei rigiditati sporite va micsora numarul posibilelor conformatii si a interactiunilor substantei cu receptorii nendoriti.

Obtinerea noilor compusiRigidifierea In grupa derivatilor de morfina astfel de

compusi sunt “ORIPAVINELE” Ele se obtin din Tebaina(alcaloid extras din

opium care el insusi nu are actiune analgezica)

Interactiunea Tebainei cu Metil vinil cetona ( ) face molecula mai rigida Ulterior se efectueaza diverse modificari in vederea conferirii substantei activitatii analgezice.

Tebaina

Obtinerea noilor compusiRigidifierea

Astfel s-au obtinut urmatorii compusi:

R2

R1


R1 = CH3 ; R2 = Propil Etorfina ( Este forte hidrofoba, poseda afinitate fata de receptorii analgezici, de 20 ori mai mare ca Morfina, se foloseste ca tranchilizant pentru sedarea animalelor mari(elefanti))

R1 = R2 = CH3 Diprenorfina (Antagonist foarte puternic, de 100 ori mai puternic ca Nalorfina)


R1 = R2 = t - butil Buprenorfina ( Este foarte lipofila, e de 100 de ori mai activa ca morfina in calitate de agonist . Foarte putin inhiba respiratia, provoaca euforie si dependenta. Se foloseste ca analgezic si pentru tratarea narcomaniei heroinice ca o alternativa mai inofensiva a Metadonei)

Epilog În ţările dezvoltate în domeniul QSAR

cercetarile cresс permanent - aplicarea metodelor QSAR pentru a crea noi compusi cu proprietati dorite poate reduce semnificativ timpul şi resursele şi permite sinteza mai orientata a compusilor cu activitate dorita.

Sfirsit

Multumesc pentru atentie

sar_si_qsar

Documents