progrese2

PROGRESE N CARDIOLOGIE volumul II

Volumul cuprinde materiale elaborate de membriiGrupurilor de Lucru ale Societii Romne de Cardiologie

Ediie ngrijit deProf. Dr. Radu Cplneanu

Media Med Publicis- 2007 -

ISSN 18433731

Tehnoredactare: Ionu Ceap

Progrese n cardiologie2007 Media Med Publicis

offi [email protected]

Toate drepturile asupra acestei ediii sunt rezervateMedia Med Publicis

SOCIETATEA ROMN DE CARDIOLOGIE

PROGRESE N CARDIOLOGIE volumul II

Iulie, 2007

n memoriaProf. George I. M. Georgescu i

Prof. Radu Cristodorescu

CUVNT NAINTE

Toamna trecut, la lansarea primului volum Progrese n cardiologie, promiteam c vom continua n anii ce vin, seria acestor sinteze elaborate de experii Grupurilor de lucru ale Societii Romne de Cardiologie. Iat c ne-am inut de cuvnt i acum vede lumina tiparului cel de al doilea volum, cu o ofert foarte generoas i de mare actualitate prin temele abordate. i de aceast dat, la apelul fcut, colegii notri au rspuns cu mult solicitudine reuind s colectm, n fi nal, materiale extreme de bine articulate, temeinic documentate i foarte inspirat ilustrate cu o iconografi e expresiv i convingtoare.

Ca atare, se cuvine, i pe aceast cale, s le mulumesc autorilor pentru nelegerea de care au dat dovad, intuind importana documentar a acestor volume, care, ntr-adevr, concentreaz i sinte-tizeaz progresele cele mai recente i semnifi cative din domeniul cardiologiei contemporane.

Cu regretul de a nu i mai avea printre noi pe distinii Profesori George I. M. Georgescu i Radu Cristodorescu, care au sprijinit constant iniiativele noastre editoriale i care, cu siguran, ar fi tiut att de bine s le aprecieze rodul, dorim s dedicm aceast nou volum memoriei lor, mereu vie n mintea i sufl etul nostru, noi cei care i-am cunoscut i apreciat, urmndu-le, de multe ori, sfaturile nelepte.

nchei cu aceai speran c acest moment editorial se va repeta cu regularitate i n anii urmtori, poate cu i mai potrivite i apreciate scrieri medicale de cardiologie, urmare i a strdaniilor noastre, dar n bun msur i observaiilor sau sugestiilor Dumneavoastr. Ne adresm aici, poate n primul rnd, mai tinerilor confrai cardiologi, care tim c sunt dornici s afl e ct mai multe din aceast lume a mirajului medical care este cardiologia clinic.

Prof. Radu Cplneanu, MD, PhD, FESCPreedintele SRC

CUPRINSCuvnt nainte

1. De la disfuncie endotelial i rigiditate arterial la ateroscleroz: implicaii diagnostice, prognostice i terapeutice ..............................................................................11 Maria Florescu, Mircea Cintez, Drago Vinereanu - Grupul de lucru de Ateroscleroz

2. Imagistica plcii instabile ................................................................................................................................46 Nicolae Florescu, Claudiu Stoicescu, Drago Vinereanu - Grupul de lucru de Ateroscleroz

3. Noi concepte i tendine n terapia antiaterosclerotic i normolipemiant .......................63 Daniel Lighezan, Dan Darabaniu, Drago Vinereanu - Grupul de lucru de Ateroscleroz

4. Scleroza aortic: un nou instrument de stratifi care a riscului n boala cardiac ischemic ................................................................................................................................................................79 Mihaela Rugin, Ruxandra Jurcu, Ciprian Jurcu, Aurora Slgeanu, Eduard Apetrei - Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemic

5. Metode imagistice non-invazive n evaluarea infarctului miocardic acut actualiti .....93 Maria Dorobanu, Adriana Alexandrescu, Ana-Gabriela Fruntelat, Clara Alexandrescu - Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemic

6. Rolul vaselor mari n hipertensiunea arterial esenial. Utilitatea evalurii indicilor de rigidizare a aortei .......................................................................................................................................141 Roxana Darabont, Eduard Apetrei - Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial

7. Atriul stng: curiozitate anatomic sau camer esenial? .........................................................163 Drago Cozma, Bogdan Alexandru Popescu, Carmen Ginghin - Grupul de lucru de Ecocardiografi e

8. Moartea subit cardiac: mecanisme, stratifi care de risc i prevenie ..................................185 Gheorghe Aandrei Dan, Dan Dobreanu, Dan Dominic Ionescu - Grupul de lucru de Aritmii, Electrofi ziologie i Dispozitive Implantabile

9. Cardiomiopatia Takotsubo i cordul neurogen: dou capcane diagnostice n departamentul de urgen ...........................................................................................................................231 Raluca Jumtate, Diana Zamfi r, Gabriel Tatu-Chioiu - Grupul de lucru de Cardiologie de Urgen

10. Rezolv oare noile ghiduri controversele legate de resuscitarea cardio-respiratorie i cerebral la adult? ........................................................................................................................................246 Antoniu Petri, Diana Cimpoeu - Grupul de lucru de Cardiologie de Urgen

11. Hipotermia terapeutic postresuscitare cardio-respiratorie......................................................263 Diana Cimpoeu, Antoniu Petri - Grupul de lucru de Cardiologie de Urgen

12. Tratamentul tromboablativ n trombozele venoase profunde. O oportunitate pierdut din vedere? ......................................................................................................273 Mihai Dan Datcu, Viviana Aursulesei, Georgeta Datcu - Grupul de lucru de Cardiologie de Urgen

13. Epidemiologia descriptiv a insufi cienei cardiace n spitalele din Romnia .......................297 Cezar Macarie, Ion Brukner, Ovidiu Chioncel - Grupul de lucru de Insufi cien Cardiac

14. Studiul romnesc de prevalen a insufi cienei cardiace n populaia arondat medicilor de familie .........................................................................................................................................311 Cezar Macarie, Ovidiu Chioncel - Grupul de lucru de Insufi cien Cardiac

15. Terapia intervenional n cardiologia pediatric .............................................................................331 Anca Sglimbea - Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric

16. Optimizarea stilului de via n prevenia cardiovascular de la ghiduri actuale la practica clinic ...............................................................................................................................................361 Dan Gai, Claudiu Avram, Adina Avram, Dumitru Zdrenghea, Silvia Manca - Grupul de lucru de Cardiologie Preventiv i Recuperare

17. Recuperarea modern a cardiopatiei ischemice ...............................................................................385 Dumitru Zdrenghea, Dan Gai, Dana Pop - Grupul de lucru de Cardiologie Preventiv i Recuperare

GRUPUL DE LUCRU DE

ATEROSCLEROZ

PROGRESE N CARDIOLOGIE - Vol. II / 11

DE LA DISFUNCIE ENDOTELIAL I RIGIDITATE ARTERIAL LA ATEROSCLEROZ: IMPLICAII

DIAGNOSTICE, PROGNOSTICE I TERAPEUTICEMaria Florescu, Mircea Cintez, Drago VinereanuSpitalul Universitar de Urgen Bucureti, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Bucureti

IntroducereGeneraliti privind structura i rolul peretelui vascular arterial n aterosclerozMetode de evaluare a funciei endoteliale i a parametrilor de remodelare i rigiditate arterialDisfuncia endotelial i factorii de risc cardiovasculariDisfuncia endotelial ca sindrom clinicDisfuncia endotelial ca factor de prognostic pentru evenimentele cardiovasculare majoreStrategii terapeutice cu efecte pe disfuncia endotelialConcluzii

1. IntroducereBolile cardiovasculare reprezint principala cauz de morbiditate i mortali-

tate n lume. Ateroscleroza i complicaiile sale stau la baza majoritii bolilor cardiovasculare. n consecin, evaluarea rolului patului vascular, n special al endoteliului, n iniierea i promovarea procesului aterosclerotic prezint o importan clinic major.

n 1980, Furchgott i Zawadzki demonstrau rolul esenial pe care l are endo-teliul n vasodilataia produs de acetilcolin, revoluionnd fi ziologia cardio-vascular1. Ulterior, studii multiple privind acest organ activ au artat c dis-funcia celulelor endoteliale i consecinele acesteia, rigiditatea i remodelarea arterial, constituie cheia n apariia i progresia bolilor cardiovasculare, iar ameliorarea acestora reprezint o important int terapeutic.

Endoteliul normal regleaz homeostazia vascular prin ase funcii majore: (1) modu larea permeabilitii vasculare; (2) modularea tonusului vasomotor; (3) modu larea homeostaziei coagulrii; (4) reglarea infl amaiei i imunitii; (5) regla rea creterii celulare; i (6) oxidarea LDL-colesterol. Aceste funcii se reali-zeaz prin intermediul a numeroi mediatori, dintre care cel mai studiat este oxi dul de azot (NO)2.

Factorii de risc cardiovasculari determin ateroscleroza prin inducerea disfunciei endoteliale. Disfuncia endotelial este un termen general, incluznd sc derea sintezei de oxid nitric cu crearea unui dezechilibru ntre factorii de relaxa re i cei de contracie vascular. Acest fenomen, privit ca disfuncie vaso -

12 / Grupul de lucru de Ateroscleroz

motorie, apare naintea constituirii structurale a aterosclerozei i este un factor esenial n progresia acesteia. Disfuncia endotelial vasomotorie duce la cre-terea rigiditii arteriale, n special n vasele mari, cu consecine directe asupra funciei cardiace3.

Numeroase studii recente demonstreaz rolul esenial jucat de disfuncia endo-telial i rigiditatea arterial n fi ziopatologia bolilor cardiovasculare4-12. Acestea pot fi evideniate inclusiv la subieci asimptomatici, dar cu factori de risc pentru boala cardiovascular, cum ar fi hipertensiunea arterial i diabetul zaharat (DZ). Astfel, n stadiul I al hipertensiunii arteriale eseniale, aproximativ 60% dintre pacieni prezint vasodilataie inadecvat5, acelai fenomen fi ind descris i la pacienii cu DZ tip 1 sau 26-9. n plus, disfuncia endotelial i creterea rigiditii arteriale reprezint factori de prognostic independeni pentru evenimentele cardio vasculare majore13.

n continuare vom discuta rolul disfunciei endoteliale i al rigiditii arteriale n promovarea aterosclerozei, subliniind urmtoarele aspecte: (1) generaliti pri-vind structura peretelui vascular arterial; (2) metode de evaluare a funciei endo-teliale i a parametrilor de rigiditate arterial; (3) relaia dintre factorii de risc cardio vasculari i prezena disfunciei endoteliale; (4) disfuncia endotelial ca sindrom clinic; (5) disfuncia endotelial i rigiditatea arterial ca factori inde-pendeni de prognostic pentru evenimentele cardiovasculare majore; (6) strategii terapeutice cu efecte pe funcia endotelial i parametrii de rigiditate arterial.

PrescurtriLDL: low density lipoproteinNO: oxidul de azotDZ: diabet zaharateNOS: NO sintaz endotelialiNOS: NO sintaz inductibilnNOS: NO sintaz neuronalL-NMMA: N-monometil-L-argininSRO: specii reactive de oxigenFBF: forearm blood fl owFMD: fl ow mediated vasodilatationNTG: nitroglicerinPCR: proteina C reactivPWV: pulse wave velocityACCD: artera carotid comun dreaptWI: wave intensityIL: interleukinePDGF: patelet derived growth factorCSF: colony stimulating factorFGF: fi broblast growth factor


Continuare prescurtriVS: ventricul stngDE: disfuncia endotelialTG: triglicerideHDL: high density lipoproteinHTA: hipertensiune arterialSCA: sindrom coronarian acutFEVS: fracia de ejecie a ventriculului stngICC: insufi ciena cardiac cronicBCI: boala coronarian ischemicCV: cardiovascularIxA: indexul de augmentareNYHA: clasa funcional New York Heart AssociationIEC: inhibitorii enzimei de conversieAGII: angiotensina IIPAI: inhibitorul-1 al activatorului de plasminogenTGF-: transforming growth factor-EDHF: endothelium derived hyperpolarizing factorFVII-vWF: factor VII von Willebrand

2. Generaliti privind structura i rolul peretelui vascular arterial n aterosclerozSistemul vascular arterial se mparte n trei categorii: (1) arterele mari sau

elastice incluznd aorta i ramurile sale principale; (2) arterele medii sau muscu-lare, aa numitul teritoriu de distribuie, incluznd arterele coronare i renale; i (3) arterele mici, aa numitul teritoriu de rezisten.

Elementele eseniale ale peretelui arterial sunt reprezentate de celulele endo-teliale, celulele musculare netede i matricea extracelular (elastin, produii de colagen, proteoglicanii). Ele sunt organizate n straturi concentrice: intim, media i adventicea (Figura 1). Arhitectura peretelui vascular arterial variaz n funcie de necesarul hemodinamic sau metabolic specifi c diferitelor regiuni ale organismului. Astfel, la nivelul arterelor mari, media este extrem de bogat n fi bre elastice dispuse n straturi compacte, ce alterneaz cu celulele musculare netede. Componentele elastice ale aortei i permit acesteia s se dilate n sistol, acumulndu-se astfel o parte din energia eliberat de fi ecare btaie cardiac. n timpul diastolei, reculul elastic al peretelui arterial va mpinge coloana de snge pn n periferie, la nivelul arterelor de rezisten, de unde va fi refl ectat napoi spre inim. La nivelul arterelor musculare, media este alctuit n special din fi bre musculare netede i o cantitate mic de elastin. Tonusul arterelor elas tice este reglat n special prin substane eliberate de endoteliu, n timp ce la nive lul


arterelor musculare i de rezisten acesta este determinat de modifi crile celu-lelor musculare netede produse de ctre sistemul nervos autonom i de ctre produii locali de metabolism14.

Att endoteliul vascular ct i celulele musculare netede joac un rol esenial n etiopatogenia diverselor afeciuni cardiovasculare, un loc aparte ocupndu-l n iniierea i promovarea aterosclerozei.

Figura 1. Structura peretelui arterial (modifi cat dup14).

2.1. Funcia endoteliului vascular integru i a celulelor musculare netedeCelulele endoteliale sunt dispuse n monostrat la nivelul ntregului pat arterial,

delimitnd peretele vascular de componentele sngelui circulant. Integritatea struc tural i funcional a endoteliului este esenial n meninerea homeostaziei peretelui vascular, precum i a funciei circulatorii. Endoteliul vascular reprezint un organ activ endocrin, paracrin i autocrin, cu numeroase funcii de sintez i metabolice (Tabelul 1), majoritatea mediate prin sintez de NO9.

Secreia endotelial de NO este n principal catalizat de NO-sintaz izo-form endotelial (eNOS), dei endoteliul are capacitatea de a elibera NO i prin aciunea NO-sintazei izoform inductibil (iNOS), n special n prezena unei condiii proinfl amatorii. NOS transforma L-arginina n L-citrulina i NO. eNOS poate fi inhibat competitiv prin analogi ai L-argininei, cum ar fi N-monometil-L-arginina (L-NMMA)15,16. Sinteza i eliberarea NO din endoteliul vascular poate fi stimulat de diveri mediatori neuroendocrini (acetilcolina, sub stana P, bradikinina), precum i de factori mecanici (de exemplu, stresul de forfecare). Acetia sunt folosii n cadrul tehnicilor de evaluare a funciei endoteliale. Odat eliberat, NO determin relaxarea celulelor musculare netede


prin activarea guanilat ciclazei i creterea intracelular a guanozin 3,5-mono-fosfatului, ducnd la aa numita vasodilataie dependent de endoteliu/NO depen-dent (Figura 2)17. Nitraii anorganici, ca de exemplu nitroprusiatul de sodiu sau nitroglicerina, pot activa aceeai cale reprezentnd ns donori externi de NO i realiznd aa numit vasodilataie NO independent. Totodat, NO are aciune antitrombotic, inhib proprietile fi brotice ale angiotensinei II i endotelinei I prin down-regulation a receptorilor pentru aceste molecule i are aciune anti-infl amatorie prin inhibarea NF-k.

Figura 2. Efectul diverilor stimuli pe endoteliul vascular (CPT: cold pressor test; EDHF: endothe-lium derived hyperpolarising factor; GC: guanilat ciclaza; cGMP: guanozin monofasfat ciclic; GTP: guanozin trifosfat; L-NMMA: N-monometil-L-arginina) (modifi cat dup29).

NO are multiple roluri i la nivelul cordului, att prin medierea vasodilataiei coronariene, ct i prin reglarea funciei sistolice i diastolice a ventriculului stng sau a funciei cardiace cronotrope. Studii recente arat c diverse tipuri de celule cardiace conin cel puin una dintre cele trei forme de NOS, i anume eNOS, iNOS sau nNOS9. Astfel, terminaiile nervoase simpatice exprim pe suprafaa lor nNOS, care regleaz eliberarea catecolaminelor la nivelul cordului i crete rspunsul la stimularea -adrenergic. Cardiomiocitele conin eNOS, ce determin inhibarea creterii celulare, a agregrii plachetare sau a adeziunii


monocitelor. n acelai timp se produce scderea consumului de oxigen miocardic i inhibarea aciunii inotrop pozitive indus de stimularea catecolaminergic. n acest mod, att eNOS ct i nNOS contribuie la meninerea n limite normale a cuplrii excitaie-contracie i a mecanismelor Frank-Starling. Expresia de iNOS este stimulat n orice tip de celula cardiac n prezena unor citokine pro-infl amatorii. n consecin, la concentraii fi ziologice, NO pare a avea un efect inotrop pozitiv, n timp ce concentraii mai mari ale acestuia determin reducerea contractilitii miocardului. n acelai timp, NO poate regla ntinderea fi brelor musculare i astfel contribuie la creterea funciei cardiace diastolice8,9.

Stratul celulelor musculare netede are multiple funcii, incluznd reglarea tonusului vasomotor ca rspuns la diveri stimuli, sinteza colagenului i a elas-tinei, elaborarea factorilor de cretere i a citokinelor, precum i migrarea i proli-ferarea intimal. Astfel, acesta reprezint un determinant important al elasticitii arteriale. Activitatea contractil a celulelor musculare netede este mediat de fi la mentele citoplasmatice care conin actin i miozin, iar cea de migrare i proliferare intimal este reglat de promotorii sau inhibitorii creterii celulare (Tabelul 1).

Tabelul 1. Rolul celulelor endoteliale

Modularea permeabilitii vasculareModularea tonusului vasomotor: vasodilataie: NO, Prostaciclin, EDHF/MHF, Peptidul natriuretic-C vasoconstricie: Endoteline (ET-1), Angiotensin II, Tromboxanul A2, ROS

Modularea homeostaziei coagulrii: anticoagulante/antitrombotice: NO, Prostaciclin, Trombomodulin, Activatorul plasminogenului,

Molecule heparine-like protrombotice: Factor VIII-vWF, Factor tisular, PAI

Reglarea infl amaiei i imunitii: NO, IL-6, IL-1, IL-8, Molecule de adeziune intercelular, E-selec-tin, P-selectin, NF-kB, Antigene de histocompatibilitate

Reglarea creterii celulare: stimularea creterii: PDGF, CSF, FGF inhibarea creterii: NO,TGF-, Heparin

Oxidarea LDL-colesterol

2.2. Rolul disfunciei endotelialeDisfuncia endotelial este defi nit ca reducerea biodisponibilitii substane-

lor vasodilatatoare, n particular a NO i creterea celor vasoconstrictoare18. Alturi de consecinele sale structurale i funcionale, remodelarea i rigiditatea arte rial, reprezint legtura dintre factorii de risc cardiovasculari i iniierea atero sclerozei, precum i elementul principal care determin complicarea aces-teia (Figura 3).


Figura 3. Progresia ctre ateroscleroz i complicaiile ei (ATS: ateroscleroz; AVC: accident vascular cerebral; BCI: boal cardiac ischemic; HTA: hipertensiune arterial).

Reducerea biodisponibilitii NO poate fi datorat mai multor factori: scde-rea produciei de eNOS, blocarea cofactorilor necesari sintezei de eNOS i de gra-darea sau inactivarea n exces a NO de ctre speciile reactive de oxigen (SRO)19. Creterea produciei de SRO, superoxid (O2-), ionul peroxid sau radicalii libe ri de peroxil, reprezint principala cauz a scderii biodisponibilitii NO n boli le cardiovasculare20. Creterea stresului oxidativ asociat factorilor de risc cardio-vasculari duce la apariia leziunilor vasculare i creterea permeabilitii celu-lelor endoteliale disfuncionale pentru particulele de LDL-colesterol, urmate de oxidarea acestora n intima arterial. n consecin, sunt eliberate o serie de factori de cretere celular i profi brotici, stimulndu-se astfel proliferarea celu-lelor musculare netede i a producerii de colagen n exces, cu iniierea formrii plcii de aterom21. Acest fenomen determin remodelare arterial, cu creterea gro si mii intima-medie, urmat de diminuarea distensibilitii arteriale, aa numi-ta rigidizare arterial precoce22.

Dac factorii ce induc disfuncia endotelial persist, placa de aterom va evolua ctre stadiul de plac vulnerabil, instabil23,24. Placa instabil se complic prin eroziune sau ruptur, expunnd la suprafaa vasului factori protrombotici, precum colagenul subendotelial, factorul tisular sau factorul von Willebrand i determinnd activarea i agregarea trombocitar25, ca i acumularea de infi ltrat infl amator. Aceast etap joac un rol esenial n apariia i evoluia evenimentelor cardiovasculare acute.


n acelai timp, date recente arat c la nivelul cordului, reducerea biodisponi-bilitii NO se asociaz cu creterea presiunii de umplere ventriculare, apariia remodelrii ventriculare i, n fi nal, a insufi cienei cardiace9.

3. Metode de evaluare a funciei endoteliale i a parametrilor de remodelare i rigiditate arterial

3.1. Metode de evaluare a funciei endotelialePrima descriere a disfunciei endoteliale la nivelul arterelor coronare a fost

fcut de ctre Ludmer i colaboratorii n 198626. De atunci, evaluarea invaziv a funciei endoteliale coronare prin angiografi e sau ultrasonografi e intracoronarian a devenit standardul de aur. Ulterior, n ultimele dou decenii, au aprut tehnici mai puin invazive sau neinvazive pentru evaluarea funciei endoteliale, avnd la baz faptul c disfuncia endotelial este o modifi care sistemic care intereseaz ntreg patul vascular27.

Evaluarea funciei endoteliale se poate face prin: (1) metode imagistice, inva-zi ve sau non-invazive, asociate cu diveri stimuli farmacologici sau fi ziolo gici; (2) determinarea markerilor biochimici; i (3) teste genetice moleculare (Tabelul 2)28-30.

Tabelul 2. Tehnici utilizate pentru evaluarea funciei endoteliale

1. Tehnici imagistice Invazive Non-invaziveCoronarian Angiografi a coronarian cantitativ Tomografi a prin emisie de pozitroni + stimulare farmacologic Ecografi a Doppler intracoronarian Imagistica prin rezonan magnetic + stimulare farmacologicPeriferic Msurarea FBF prin gauge-strain Ecografi a de nalt rezoluie (FMD) pletismography dup infuzia intra- arterial de ageni vasoactivi Teste la nivelul patului vascular al antebraului (gauge-strain pletismography)Microcirculaie Biopsie subcutan Teste la nivelul microcirculaiei (Doppler prin laser digital)

2. Determinarea markerilor biochimici

3. Determinarea markerilor genetici

3.1.1. Metode imagistice de evaluare a funciei endoteliale

Metodele imagistice de evaluare a funciei endoteliale sunt invazive sau non-invazive.


3.1.1.1. Tehnici invazive de evaluare a funciei endoteliale

Tehnicile invazive folosite pentru evaluarea funciei endoteliale utilizeaz injectarea intra-arterial de substane vasodilatatoare dependente de endoteliu, cum ar fi acetilcolina sau de inhibitori selectivi ai NOS, cum ar fi L-NMMA31,32. Folosind injectarea de acetilcolin, funcia endotelial normal se defi nete atunci cnd apare dilataia arterial, iar disfuncia endotelial atunci cnd apare vaso-constricia paradoxal26,33. Aceasta apare ca urmare a efectului direct vasocons-tric tor al acetilcolinei, mediat de receptorii muscarinici din celulele musculare netede, care nu mai este contracarat de efectul vasodilatator mediat de endoteliu prin intermediul NO. Pentru control, rspunsul vasodilatator independent de endoteliu se evalueaz prin injectarea de donori direci de NO ctre celulele musculare netede, cum ar fi nitroglicerina i nitroprusiatul de sodiu sau de adenozin, ce determin vasodilataie marcat prin stimularea receptorilor speci-fi ci din microcirculaie26.

Tehnicile imagistice utilizate la nivel central coronarian sunt angiografi a coro-narian cantitativ i ecografi a Doppler intracoronarian. Angiografi a corona ria-n cantitativ msoar modifi crile diametrului vascular ca rspuns la injectarea intracoronarian de substane vasoactive34. Ecografi a Doppler intracoronarian msoar modifi crile vitezei fl uxului intracoronarian la injectarea unor doze pro-gresiv crescnde de acetilcolin30,35. Rspunsul vasodilatator al acetilcolinei se compar cu rspunsul la administrarea de nitroglicerin sau adenozin (rspuns NO-independent). Dei studiile intracoronariene sunt considerate standardul de aur pentru evaluarea disfunciei endoteliale, ele au dezavantajul de a fi invazive i costisitoare, neputnd fi folosite pe scar larg ca metod de screening a atero-sclerozei precoce.

Evaluarea invaziv a funciei endoteliale poate fi aplicat i la nivel arterial periferic, metoda fi ind mai accesibil i mai puin grevat de riscuri. De altfel, exist studii care demonstreaz corelaia dintre disfuncia endotelial a arterelor periferice i boala arterial coronarian36,37. Astfel, vasodilataia dependent de endoteliu de la nivelul vaselor de rezisten ale antebraului poate fi determinat prin gauge-strain pletismography30. Aceast metod msoar modifi crile fl uxu lui de snge de la nivelul antebraului (forearm blood fl ow, FBF), ca rs-puns la injectarea de ageni vasoactivi.

Pacientul este aezat n decubit dorsal, ntr-o camer cu temperatur constant (22-24C). Simultan sunt nregistrate tensiunea arterial sistemic i frecvena cardiac. Artera brahial se canuleaz sub anestezie local. Se perfuzeaz conti-nuu soluie salin ntr-un ritm constant. Dup 30 minute de infuzie salin, se fac 10 msurtori succesive ale FBF i se estimeaz valoarea medie bazal a aces tuia. Ulterior, se infuzeaz acetilcolin n doze progresiv crescnde (de


exemplu 3, 12, 24 i 48 g/min). Fiecare doz de acetilcolin se injecteaz timp de 5 minute, fcndu-se cel puin 3 msurtori ale FBF la sfritul dozei respective, ntre fi ecare doz lsndu-se un interval de 30 minute pentru a se permite funciei endoteliului s revin la nivelul bazal. Acelai protocol se repet cu injectare de nitoglicerin sau nitroprusiat de sodiu pentru a se evalua rspunsul vasodilatator NO-independent. Pentru a identifi ca mecanismul ce st la baza disfunciei endoteliale se pot utiliza i alte substane care cuantifi c indirect biodisponibilitatea NO, cum ar fi L-NMMA38,39. Dei aceast tehnic este relativ simplu de utilizat i are o reproductibilitate satisfctoare, avnd o variaie interobservator de 5-8%40, rmne totui o metod invaziv cu potenial de afectare a nervului median sau a arterei brahiale.

Tehnicile pentru evaluarea funciei endoteliale la nivelul microcirculaiei sunt greu de utilizat i de aceea exist puine date n literatur care atest folosirea lor la om. O astfel de metod este examinarea patului vascular subcutan obinut prin biopsie de piele, nainte i dup administrarea unor ageni vasoactivi41,42.

3.1.1.2. Tehnici non-invazive de evaluare a funciei endoteliale

n ultimii ani s-au dezvoltat noi tehnici imagistice non-invazive de evaluare a funciei endoteliale. Cele aplicate la nivel coronarian, cum ar fi tomografi a prin emisie de pozitroni (PET) sau rezonana magnetic (MRI), asociate eventual cu injectarea de ageni vasoactivi, nu pot fi folosite pe scar larg datorit accesibilitii reduse i a costurilor ridicate29. n consecin, s-au impus tehnicile folosite la nivel periferic ca metode de screening pentru evaluarea aterosclerozei precoce.

Ecografi a vascular de nalt rezoluie cu evaluarea vasodilataiei mediat de fl ux (Flow Mediated Vasodilation, FMD) este n prezent metoda recomandat de ghiduri pentru evaluarea funciei endoteliale prin studierea tonusului vaso-mo tor43. Aceast metod se bazeaz pe rspunsul activ al endoteliului la stre-sul de forfecare, prin eliberarea de NO i apariia vasodilataiei (Figura 2). Feno-me nul este denumit vasodilataie mediat de fl ux (FMD) i poate fi evaluat cu ajutorul ultrasonografi ei10. Aceasta masoar variaia diametrului unui vas de distribuie, de exemplu artera brahial sau radial ca rspuns la creterea fl uxu-lui sanguin i implicit a stresului de forfecare, produs dup o perioad de ische mie n patul circulator distal (Figura 4). Rolul NO n vasodilataia mediat de fl ux a fost demonstrat prin administrarea unui inhibitor de NOS, cum ar fi L-NMMA, perfuzarea acestuia n artera brahial ducnd la scderea FMD cu 85-95%29. Alte substane eliberate de endoteliu, cum ar fi prostaciclinele sau facto rul hiperpolarizant derivat din endoteliu, contribuie n mai mic msura la FMD. Evaluarea FMD este n prezent standardizat de ctre ghidul european, care recomand folosirea unor anumite echipamente i protocoale30.


Figura 4. Tehnic ultrasonografi c de evaluare a FMD (DEI: dilataie independent de endoteliu; FMD: fl ow mediated dilation; NTG: nitroglicerina; U/S: ultrasunete) (modifi cat dup29).

Deoarece numeroi factori, cum ar fi temperatura mediului nconjurtor, alimentaia, diverse medicamente, infl ueneaz reactivitatea vascular, pregtirea corespunztoare a pacientului reprezint o etap obligatorie pentru obinerea unor rezultate corecte. Astfel, naintea examinrii, este necesar o perioad de cel puin 8-12 ore de post alimentar, ntreruperea fumatului cu cel puin 4-6 ore, precum i a medicaiei vasoactive cu cel puin 12 ore. Pacientul trebuie examinat n repaus, ntr-o camer cu temperatura constant, n decubit dorsal, cu braul de examinat ntr-o poziie confortabil. Tensiunea arterial i frecvena cardiac sunt permanent monitorizate.

Ecograful utilizat necesit o sond linear cu frecven reglabil ntre 7-12 MHz i software vascular dedicat. Pentru obinerea unei imagini optime a arterei brahiale este necesar plasarea sondei deasupra fosei antecubitale i meninerea acesteia ntr-o poziie stabil printr-un dispozitiv special de fi xare. Imaginea eco-


grafi c se nregistreaz continuu pentru 30-60 secunde i se msoar diametrul bazal luminal diastolic i sistolic.

Evaluarea vasodilataiei dependente de endoteliu. Ischemia distal se obine prin umfl area unei manete de sfi gmomanometru plasat la nivelul antebraului peste valoarea tensiunii arteriale sistolice, de obicei cu peste 50 mmHg, timp de 5 minute30,43. Desumfl area brusc a manetei duce la creterea fl uxului sanguin n artera brahial (hiperemie activ) i a stresului de forfecare la acest nivel, cu dilatarea consecutiv a arterei. Imaginea ecografi c obinut dup desumfl area manetei se nregistreaz continuu pentru cca 10 minute i se msoara din nou diametrul luminal diastolic i sistolic. FMD se defi nete ca variaia procentual a diametrului bazal al arterei brahiale la 60 de secunde posthiperemie (Figura 5). Ghidurile actuale recomand ns att msurarea diametrului bazal, a variaiei pro-centuale, dar i a variaiei absolute a acestuia30,43,44. Informaii suplimentare pot fi oferite de evaluarea timpului necesar vasodilataiei maxime, a duratei rspun-sului vasodilatator i a ariei de sub curba diametru-timp scurs de la desumfl area manetei sfi gmomanometrului (Figura 5).

Figura 5. Evaluarea rezultatelor obinute prin ultrasonografi e i pletismografi e (FBF: forearm blood fl ow) (modifi cat dup29).

Evaluarea vasodilataiei independente de endoteliu. Concomitent cu msura-rea FMD, evaluarea funciei endoteliale necesit i msurarea vasodilataiei inde-


pendente de endoteliu, n vederea disocierii celor dou efecte (Figura 4). Astfel, dup o perioad de repaus de cel puin 10 minute, necesar restabilirii fl uxului bazal, se administreaz o singur doz de 0,4 mg nitroglicerin (NTG) spray sau sublingual (donor exogen de NO). Se msoar diametrul luminal al arterei brahiale la 4 minute de la administrarea NTG, acesta fi ind considerat momentul vasodilataiei maxime30.

Dei metoda este nalt dependent de evaluator i necesit o bun complian din partea pacientului, prezint avantajele de a fi non-invaziv, sigur, simplu i rapid de efectuat, avnd o bun reproductibilitate (n laboratoarele specializate, coefi cientul de variaie intraobservator este de cca 3-4%)40. Implicaiile clinice ale metodei sunt importante din punct de vedere diagnostic, prognostic i tera-peutic. Astfel, studii recente arat c FMD este deprimat la subiecii cu factori de risc cardiovascular, scderea FMD reprezentnd un marker precoce pentru ateroscleroza subclinic45; n plus, s-a demonstrat c FMD se coreleaz cu funcia endotelial de la nivel coronarian36. Totodat, FMD reprezint un factor de prognostic pentru apariia evenimentelor cardiovasculare ulterioare46. Din punct de vedere terapeutic, FMD poate fi ameliorat prin modifi carea factorilor de risc cardiovascular, precum i prin utilizarea medicamentelor ce scad acest risc. De altfel, FMD a nceput a fi utilizat n studii clinice pentru evaluarea rspun sului la diverse terapii.

Totui, n ce msur aceast tehnic de evaluare a funciei endoteliale poate fi introdus n scorurile de calculare a riscului cardiovascular global i n protocoalele de urmrire a tratamentului specifi c al aterosclerozei i complicaiilor acesteia necesit cercetri suplimentare.

Pletismografi a prin gauge-strain reprezint o alt modalitate non-inva zi-v de evaluare a funciei endoteliale (Figura 5). Tehnnica este similar cu evalua-rea FMD, dar n loc de modifi crile diametrului arterial, aceasta msoar modi-fi crile fl uxului sanguin de la nivelul antebraului (forearm blood fl ow, FBF), determinate de hiperemia reactiv obinut prin ischemia indus de umfl area manetei (similar modelului din Figura 4). FBF este msurat cu ajutorul unui dispozitiv special, numit strain gauge, plasat la nivelul grosimii maxime al antebraului i conectat la un pletismograf. FBF este exprimat n ml/100 ml de esut de antebra/minut i este msurat la fi ecare 15 secunde dup desumfl area manetei, permind trasarea curbei timp-fl ux10. Urmtorii parametri sunt calcu-lai: fl uxul sanguin maxim din timpul hiperemiei reactive, variaia procentual a fl uxului, precum i aria de sub curba timp-fl ux (Figura 5)47.

Dintre tehnicile aplicate la nivelul microcirculaiei, cea mai utilizat se bazeaz pe folosirea Dopplerul prin laser digital pentru evaluarea funciei endoteliale de la nivelul pielii30, dar aceast tehnic este nc n faz de cercetare.


3.1.2. Determinarea markerilor biochimici corelai cu disfuncia endotelial

Ateroscleroza reprezint un proces dinamic, determinat de combinaia dintre disfuncia endotelial, infl amaie i tromboz48. Astfel, modifi crile endoteliale promoveaz infl amaia la nivelul plcii de aterom, care favorizeaz complicarea acesteia prin eroziune sau ruptur. Factori precum colagenul subendotelial, fac torul tisular sau factorul von Willebrand sunt expui la suprafaa vasului i deter min activarea protrombotic. n ultimii ani au aprut i s-au dezvoltat o serie de markeri biochimici de infl amaie i activare trombocitar, prin care se poate evalua funcia endotelial i, implicit, se poate completa profi lul de risc cardio vascular al pacienilor. Dintre acetia cei mai importani sunt proteina C reactiv, ligandul CD40, o serie de molecule de adeziune (de exemplu, P-selectina), factorul von Willebrand, interleukinele 6 i 18, microalbuminuria, marke rii stresului oxidativ28,49.

Studii recente arat c proteina C reactiv (PCR), determinat prin metoda high sensitivity, nu reprezint doar un marker al infl amaiei plcii de aterom, dar i un mediator al progresiei bolii prin afectarea funciei endoteliale, precum i prin promovarea infl amaiei i a trombogenezei. Astfel, s-a demonstrat c PCR determin scderea funciei NO-sintetazei i a produciei endoteliale de NO, cu creterea eliberrii de substane vasoconstrictoare, cum este endotelina-1. Totodat, PCR stimuleaz apoptoza celulelor endoteliale i afecteaz supra-vieuirea i diferenierea celulelor progenitoare endoteliale. n consecin, PCR poate fi privit ca un marker indirect, dar important pentru evaluarea funciei endo teliale50.

Ligandul CD40 este o protein transmembranar prezent la nivelul trombo-citului, care mpreun cu receptorul sau CD40 reprezint un determinant important al proceselor infl amatorii care duc la tromboz vascular. Dup stimularea plache-tar, CD40 este rapid expus pe suprafaa trombocitului i clivat, genernd un fragment solubil sCD40L, care are activitate protrombotic mare. Astfel, nivele sanguine ridicate de CD40 sau sCD40L ar putea sugera prezena plcilor de aterom instabile, dar acest domeniu este nc n faz de cercetare30.

Moleculele de adeziune, P-selectina (CD62P) i CD63 sunt situate pe suprafaa trombocitului, unde mediaz interaciunea acestuia cu leucocitul n procesul de formare a trombilor. Determinarea lor ar putea reprezenta un marker de activare trombocitar, dar i n aceast direcie sunt necesare studii suplimentare.

Se tie c endoteliul lezat exprim pe suprafa o cantitate mare de factor von Willebrand, care prin legarea sa de glicoproteina Ib a trombocitelor determin adeziunea acestora. Determinarea sa reprezint att un marker de disfuncie endotelial, ct i de adeziune plachetar.

Unele citokine proinfl amatorii, cum ar fi interleukinele 6 i 18, sunt implicate n vulnerabilitatea plcii de aterom. Acestea induc apoptoza celulelor endoteliale,


iar pierderea lor poate descoperi material protrombotic subendotelial. n plus, cito kinele proinfl amatorii pot induce expresia metaloproteinazelor matriciale. Acestea degradeaz colagenul subendotelial, slbind aderena endoteliului la matrixul subiacent, cu fi surarea/ruperea acestuia i activarea proceselor trombo-tice. n consecin, determinarea interleukinelor reprezint un marker indirect de disfuncie endotelial51.

Un alt marker important de disfuncie endotelial, uor de determinat n practica clinic curent, este reprezentat de microalbuminurie. Aceasta indic hiperpermeabilitatea endoteliului vascular pentru macromolecule. Recent s-a artat c creterea ratei de eliminare urinar de albumin peste 10 mg/zi se aso-ciaz cu o cretere important a riscului pentru boala aterosclerotic n popu laia general49.

nelegerea mai bun a cilor de reglare a funciilor endoteliale ofer noi perspective de evaluare a acestora49. Astfel de perspective ofer caveolina-1, o molecul implicat n turnover-ul NOS, i implicit n eliberarea de NO prin diveri stimuli52. O alt molecul n curs de cercetare este endotelina-1, un peptid pro-infl amator, pro-fi brotic i vasoconstrictor produs n special de ctre endoteliu. Creterea activitii acesteia a fost identifi cat la pacienii hipertensivi i pare s refl ecte disfuncia endotelial53. O alt direcie de cercetare const n evaluarea celulelor endoteliale progenitoare. Acestea sunt celule derivate din mduva osoas, care au capacitatea de a se diferenia n celule endoteliale i joac un rol foarte important n repararea stratului endotelial. Nivelul circulant al acestui tip celular este invers proporional cu gradul disfunciei endoteliale. S-a dovedit c terapia cu statine crete numrul de celule progenitoare endoteliale; n plus, transplantul unor astfel de celule n cordul ischemic poate promova neo-vascularizaia i transdiferenierea n cardiomiocite54.

n ultimii ani s-au adunat numeroase i convingtoare dovezi privind rolul pe care l joac stresul oxidativ i speciile reactive de oxigen (SRO) n etiologia i pro gresia aterosclerozei, determinarea diferitelor tipuri de SRO putnd reprezenta o metod important de evaluare a disfuncie endoteliale55.

n concluzie, determinarea markerilor biochimici are avantajul de a fi o metod simpl, puin costisitoare, i cu o reproductibilitate excelent. Cu toate acestea, stabilirea legturii dintre acetia i severitatea disfunciei endoteliale, precum i valoarea lor prognostic pentru evenimentele cardiovasculare majore necesit studii suplimentare.

3.1.3. Determinarea factorilor genetici corelai cu disfuncia endotelial

Mai mult de 30-40% din variabilitatea tensiunii arteriale este atribuit fac to-ri lor genetici. Cum disfuncia endotelial este strns corelat cu apariia hiperten-siunii arteriale, este de ateptat ca i aceasta s fi e puternic condiionat genetic.


De altfel, disfuncia endotelial a fost demonstrat la copiii normotensivi ai subiecilor hipertensivi56. n prezent, sunt studiate gene precum cele ale enzimei de conversie a angiotensinei, enzimei de conversie a endotelinei-1, sintetazei NO endoteliale, ale superoxiddismutazei, ale anumitor mediatori pro-infl amatori etc. n consecin, studiul bazei moleculare a disfunciei endoteliale prin determinarea markerilor genetici ar putea fi o metod deosebit de util n viitor.

3.2. Determinarea parametrilor de remodelare i rigiditate arterialDisfuncia endotelial i ateroscleroza incipient pot duce la scderea elasti-

citii vasculare i la apariia rigiditii arteriale. n prezent, indicii de rigiditate arterial sunt considerai markeri ai aterosclerozei subclinice i, n consecin, factori de prognostic pentru evenimentele cardiovasculare majore (Figura 3).

Componentele structurale ale peretelui vascular, fi brele de colagen i elastin, sunt determinani importani ai rigiditii arterelor mari. Prezena diverilor sti-muli locali poate duce la dezechilibru ntre componenta elastic i cea de cola-gen, cu creterea sintezei matricei extracelulare. Acesta reprezint unul din meca-nismele implicate n rigidizarea arterelor mari produs de vrst57. Pe de alt parte, tonusul fi brelor musculare netede poate infl uena i el rigiditatea arterelor mari i medii58. n ultimii ani, este studiat ipoteza conform creia funcia endotelial i, implicit, sinteza local de NO poate modula rigiditatea arterial3,13,44,59,60.

Figura 6. Conturul undei pulsului (IxA: index de augmentare; PA: presiunea de augmentare; PP: presiunea pulsului; Pi: punctul de infl exiune; TAS: tensiunea arterial sistolic; TAD: tensiunea arterial diastolic; TEVS: timpul de ejecie al ventriculului stng) (modifi cat dup68).

Evaluarea rigiditii arteriale din punct de vedere clinic devine din ce n ce mai important ca urmare a dezvoltrii n ultimul timp a unor tehnici non-


invazive. Utilizarea individualizat a acestor tehnici se bazeaz pe distincia ntre structura i funcia diferitelor teritorii vasculare. Astfel, rigidizarea aortei i a arterelor mari va determina creterea vitezei undei pulsului i a presiunii pulsului (crete presiunea sistolic i scade cea diastolic)61. Rigidizarea teritoriului de distribuie (acolo unde se produce refl ectarea undei pulsului de la periferie spre centru) va crete viteza undei refl ectate, cu modifi carea implicit a conturului undei pulsului (Figura 6). Anumite tehnici pot studia arterele mari, altele teritoriul arterelor mici de refl exie, iar altele pot da informaii despre ambele teritorii.

Tehnicile folosite pentru evaluarea rigiditii arteriale includ msurarea vite-zei undei pulsului, folosirea ultrasonografi ei pentru determinarea modifi crile de diametru sau arie a vasului i analiza formei undei pulsului13.

3.2.1. Msurarea vitezei undei pulsului (pulse wave velocity, PWV)

Unda pulsului este generat de fi ecare ejecie ventricular i se propag cu o anumit vitez (PWV) de-a lungul arborelui arterial. Propagarea acestei unde este determinat de proprietile elastice ale vasului: cu ct distensibilitatea vasului este mai mic, cu att viteza de propagare a undei este mai mare. Prin urmare, PWV este direct proporional cu rigiditatea arterial i, n acelai timp, reprezint un parametru important pentru evaluarea precoce a aterosclerozei62,63.

Ejecia ventricular genereaz o und anterograd, care se ndeprteaz de inim. Aceast und este refl ectat de la nivelul arborelui arterial, genernd o und retrograd, direcionat ctre inim. La subiecii tineri, viteza undei pulsului este mic, i astfel, unda pulsului refl ectat ajunge la nivelul aortei dup nchiderea valvei aortice. De aceea, presiunea sistolic n aort rmne nemodifi cat, iar unda retrograd crete presiunea central diastolic, cu o cretere a presiunii de perfuzie coronarian; acesta este principalul mecanism fi ziologic de cretere a perfuziei coronariene n timpul diastolei. La pacienii cu factori de risc, cum ar fi hipertensiunea arterial sau diabetul zaharat, viteza undei pusului este crescut de la 5 m/s pn la cca 20 m/s, ducnd la o ntoarcere precoce a undei retrograde din periferie ctre aort. Astfel, aceasta ajunge la aort n timpul ejeciei ventriculului stng, adugnd un surplus de presiune i crescnd presiunea arterial sistolic central, cu scderea presiunii arteriale diastolice i, n consecin, i a perfuziei coronariene. Consecinele sunt reprezentate de creterea postsarcinii ventriculului stng i a consumului miocardic de oxigen, mpreun cu scderea fl uxului de snge coronarian la nivel subendocardic n timpul diastolei. Aceste mecanisme sunt ncriminate n apariia disfunciei subclinice a ventriculului stng, deoarece este demonstrat faptul c rigiditatea arterial poate cauza disfuncia straturilor musculare subendocardice ale ventriculului stng64. n plus, recent s-a artat c rigiditatea arterelor mari reprezint un predictor independent al mortalitii la pacienii hipertensivi.


Viteza undei pulsului (PWV) se msoar n mod uzual ca raportul dintre dis-tana ntre dou puncte de pe traiectul undei pulsului (D) i timpul de parcurgere a acestei distane (t). Aceasta presupune nregistrarea concomitent a undelor de puls la dou nivele arteriale, fi ind disponibile comercial diverse aparate, cum ar fi Complior. Recent, s-au dezvoltat noi programe informatice (Aloka), capabile s msoare PWV la nivelul unui singur nivel arterial, respectiv al arterei carotide65. Totui, acest software este nc n curs de validare i necesit mai multe dovezi pentru implementarea sa n practica clinic. Msurarea PWV este o metod simpl, non-invaziv i cu o bun reproductibilitate. Ea ar putea mbunti aprecierea riscului cardiovascular global i, de asemenea, s-ar putea dovedi o int terapeutic mai efi cient dect simpla msurare a tensiunii arteriale, ns aceste ipoteze au nevoie de evaluare ulterioar.

3.2.2. Tehnica ultrasonografi c de evaluare a parametrilor de remodelare arterial i rigiditate arterial

Ecografi a vascular de nalt rezoluie este metoda standard de evaluare att a modifi crilor morfologice ct i a celor funcionale care nsoesc procesul de ateroscleroz. Astfel, remodelarea vascular se evalueaz prin msurarea grosimii intim-medie (Figura 7), n timp ce parametrii de rigiditate arterial se evalueaz cu ajutorul unei noi tehnici ultrasonografi ce ce folosete o sond linear de nalt rezoluie de 7,5-10 MHz dotat cu sistem echo-tracking66. Acest sistem determin n timp real i continuu semnalele provenite de la peretele vascular, folosind cureni de radiofrecven. Evaluarea parametrilor de rigiditate arterial se bazeaz pe modifi carea diametrului vascular n sistol i diastol; o diferen semnifi cativ de diametru ntre sistol i diastol caracterizeaz un vas elastic, n timp ce o diferen minim este specifi c unui vas rigid (Figura 8).

Figura 7. Msurarea grosimii intima-medie (ACI: artera carotid intern; ACC: arter carotid comun).


Figura 8. Principiul metodei echo-tracking (Dd: diametrul diastolic; Ds: diametrul sistolic).

Tehnica necesit obinerea iniial a unei imagini corecte a arterei carotide co mu ne drepte (ACCD). Ulterior, prin echo-tracking la nivelul pereilor vascu-lari anterior i posterior se nregistreaz modifi crile de diametru. Acestea sunt cap tate, amplifi cate i exprimate grafi c sub form de und arterial (Figura 9). Prin analiza ulterioar a acestei unde arteriale, calibrat n funcie de tensiunea arte rial msurat la nivelul arterei brahiale, sunt determinai indicii de rigiditate arte rial: modulul elastic independent de presiune modulul Young, indicele de rigi ditate arterial dependent de presiune, indexul de augmentare, precum i viteza local a undei pulsului65 (Tabelul 3).

Figura 9. Ecranul de operare echo-tracking.


Tabelul 3. Indicii de rigiditate arterial i formulele de calcul prin metoda echo-trackingIndice de rigiditate arterial Formula de calcul Unitatea de msurModulul elastic - Ep (TAS-TAD)/{(Ds-Dd)/Dd)} KPaCompliana arterial - AC /4(Ds2-Dd2)/(TAS-TAD) cm2/mmHgIndexul de augmentare - IxA PA/PP %Viteza undei pulsului - PWV P/ m/sIndicele de rigiditate arterial - ln(TS/TD)/{(Ds-Dd)/Dd)} -

Ds: diametrul sistolic; Dd: diametrul diastolic; ln: logaritm; PA: presiunea de augmentare; PP: presiunea pulsului; TAD: tensiunea arterial diastolic; TAS: tensiunea arterial sistolic.

O alt metod ultrasonografi c utilizeaz un nou sistem de interpretare a undei pulsului, respectiv Wave Intensity Analysis (WI). Aceasta reprezint o teh nic de analiz n timp real a deplasrii undei pulsului arterial prin sistemul vas cular, utiliznd trei parametrii i anume: modifi carea continu a presiunii fl uxu lui arterial - P (determinat de modifi carea diametrului vascular n sistol i diastol, msurat prin echo-tracking); modifi carea continu a vitezei de depla-sare a undei arteriale - U (determinat prin ecografi e Doppler), i timpul necesar deplasrii undei de la nivelul cordului spre periferie - t . WI este calculat astfel: (P/t)(U/t)67.

Figura 10. Analiza prin wave intensity (modifi cat dup67).

S-a demonstrat ca WI reprezint un indicator hemodinamic ce red inter aciu-nea ventriculo-arterial (Figura 10). Am discutat deja c fi ecare ejecie ventricular genereaz o und de puls care se propag anterograd de-a lungul arborelui arterial. Pe grafi cul analizei WI aceasta reprezint unda de compresie, care se coreleaz direct cu funcia contractil a VS. La sfritul sistolei i nceputul diastolei ven-


triculare se nregistreaz o a dou und, numit unda de expansiune, care se core-leaz predominat cu performana diastolic a VS. Refl ecia undei pulsului de la nivel periferic este de asemenea nregistrat sub forma undei refl ectate, aceasta fi ind corelat cu gradul rigiditii arteriale67.

3.2.3. Analiza formei undei pulsului

Unda pulsului poate fi nregistrat prin tonometria prin aplanaie (Figura 6)68. Parametrul cel mai utilizat n evaluarea rigiditii arteriale este indexul de aug-men tare. Acesta ofer informaii att despre proprietile elastice ale vasului, dar i despre integritatea endoteliului69.

4. Disfuncia endotelial i factorii de risc cardiovasculariDei asocierea dintre factorii de risc cardiovasculari i boala aterosclerotic

este demonstrat, mecanismele prin care acetia acioneaz nu sunt pe deplin elucidate. Endoteliul vascular, prin localizarea sa strategic i numeroasele sale roluri biologice, ar putea reprezenta veriga de legtur dintre prezena factorilor de risc i dezvoltarea aterosclerozei8. De altfel, toi factorii de risc cardiovasculari (tradiionali sau non-tradiionali) determin disfuncie endotelial (DE)70. Meca-nis mul principal const, aa cum am artat, n producerea n exces de SRO cu creterea stresului oxidativ, ceea ce duce la scderea biodisponibilitii NO i la promovarea leziunilor vasculare71.

Riscul de a dezvolta disfuncie endotelial crete cu numrul factorilor de risc prezeni72. Cu toate acestea, exist o susceptibilitate variat a indivizilor pentru dezvoltarea disfunciei endoteliale n prezena factorilor de risc73, determinat probabil de predispoziia genetic, factori hemodinamici locali sau alii factori nc nedescoperii. n consecin, lund n considerare rolul esenial pe care l au n procesul de ateroscleroz, DE i rigiditatea arterial pot fi privite ca ultimul risc al factorilor de risc8.

4.1. DE, sindromul metabolic i diabetul zaharatSindromul metabolic este defi nit ca prezena a cel puin 3 din urmtoarele:

obezitate abdominal, creterea concentraiei de TG, scderea concentraiei de HDL-colesterol, HTA, valori crescute ale glicemiei jeun. Cheia sindromului metabolic este reprezentat de rezistena la insulin. Numeroase studii au artat c subiecii cu rezisten la insulin asociaz DE74. Astfel, ntr-un studiu recent, pacienii obezi cu rezisten la insulin i cei cu DZ tip 2 au avut o reducere a FMD cu 40% i respectiv 55%, comparativ cu subiecii normali75. Mai mult, ntr-un alt studiu s-a artat c rezistena la insulin reprezint un determinant independent al DE la subieci tineri (vrsta medie 35 ani), normotensivi, rude


de gradul I ale pacienilor cu DZ tip 276, sugernd c DE apare la aceti subieci nc din stadiile subclinice ale DZ i bolii aterosclerotice. i ntr-adevr, dintr-un lot de 840 de femei non-obeze, aparent sntoase, 102 au prezentat la momentul includerii n studiu DE, acestea dezvoltnd dup 6 ani de urmrire DZ tip 2; fi ecare procent de FMD sczut s-a asociat cu o cretere semnifi cativ a riscului relativ de apariie a DZ de 32%77.

4.2. DE i dislipidemiaLipidele reprezint elemente eseniale n iniierea i, mai ales, n progresia

procesului de ateroscleroz, prin oxidarea particulelor de LDL n intima vascular stimulndu-se sinteza mediatorilor de infl amaie i tromboza. Hipercolesterolemia determin DE78, probabil prin mecanisme care includ mai degrab scderea rs-punsului vasodilatator la NO dect diminuarea sintezei acestuia9.

4.3. DE i hipertensiunea arterialHipertensiune arterial este asociat cu DE i creterea rigiditii arteriale6,70.

Astfel, s-a demonstrat c pacienii cu HTA au avut un rspuns vasodilatator dependent de endoteliu redus la injectarea de acetilcolin, n timp ce rspunsul vasodilatator independent de endoteliu, la administrarea de nitroprusiat de sodiu, a fost normal79. n plus, inhibarea NO prin injectarea de L-NMMA a crescut semni fi cativ TA i rezistena vascular periferic total80. Cu toate c nc nu este clar stabilit dac DE este cauza sau consecina creterii TA, prezena acesteia la pacienii hipertensivi crete semnifi cativ riscul cardiovascular70,81.

4.4. DE i fumatulAsocierea dintre fumat i creterea mortalitii cardiovasculare este bine

cunoscut nc de acum 50 de ani. Numeroase mecanisme contribuie la creterea riscului cardiovascular la fumtori, printre care producerea de modifi cri impor-tante n structura i funcia endoteliului vascular. Astfel, fumatul determin scde-rea activitii eNOS, iniiind procesul de ateroscleroz, iar prin stimularea SRO i a peroxidrii lipidice crete expresia moleculelor de adeziune, a trombozei i infl amaiei, favoriznd complicarea plcii de aterom. Numeroase studii au demons trat scderea dependent de doz a vasodilataiei dependent de endoteliu n circulaia periferic i coronarian la fumtori70,82. Mai mult, acelai efect a fost descris i la fumatorii pasivi83.

5. Disfuncia endotelial ca sindrom clinicCa o consecin a faptului c se asociaz cu majoritatea bolilor cardiovasculare

i c poate prezice evenimentele cardiovasculare majore, DE poate fi privit ca un sindrom clinic8. Astfel, DE mediaz progresia de la factorii de risc la boala


coronarian ischemic i ulterior, la remodelarea ventricular i insufi ciena car-dia c84.

5.1. DE i boala coronarian ischemicDE coronarian este asociat cu ischemia miocardic. Numeroase studii au

demonstrat prezena vasoconstriciei paradoxale dup administrarea de acetil-colin la pacienii cu boal coronarian ischemic85. n acelai timp, alte studii au artat relaia direct ntre prezena DE la nivel microvascular i angina pectoral, la pacienii cu artere coronare normale angiografi c86. Exerciiul fi zic acioneaz ca un factor protector coronarian tot prin intermediul endoteliului, determinnd vaso dilataie dependent de endoteliu87. De asemenea, trebuie reamintit rolul esenial pe care l are DE n etiopatogenia SCA, fi ind un factor determinant n vulnerabilitatea plcii de aterom prin promovarea infl amaiei i trombozei8,88,89.

5.2. DE i insufi ciena cardiacDE favorizeaz progresia spre insufi cien cardiac. Astfel, DE coronarian

este prezent nc din stadiile subclinice, asimptomatice, ale disfunciei VS (FEVS >45%) la pacienii cu artere coronare normale angiografi c90. n plus, gradul DE se coreleaz cu severitatea ICC91, probabil datorat scderii NO cu reducerea marcat a efectului inotrop pozitiv indus de ctre acesta92,93.

6. Disfuncia endotelial ca factor de prognostic pentru evenimentele cardiovasculare majoreDisfuncia endotelial, coronarian sau sistemic, reprezint un factor de

prog nostic puternic i independent pentru evenimentele cardiovasculare majore. Astfel, evaluarea non-invaziv a funciei endoteliale ar putea fi introdus n scoru-rile de calculare a riscului cardiovascular global.

Numeroase studii au artat c prezena DE la nivel coronarian prezice ris cul de apariie al evenimentelor cardiovasculare majore la pacienii cu BCI cons-tituia. Astfel, Al Suwaidi et al. au demonstrat c din 157 de pacieni cu BCI minim, cei cu rspuns vasodilatator redus n circulaia coronarian au prezentat semnifi cativ mai multe evenimente cardiovasculare majore dup o perioad de urmrire de 28 luni dect cei cu funcie endotelial normal73 (Figura 11). Similar, Schachinger et al. au gsit aceeai asociere la 147 de pacieni, dup o perioad de urmrire de 7,7 ani46. Recent, valoarea predictiv a DE pentru evenimentele cardiovasculare majore a fost confi rmat de studiul WISE (Womens Ischemia Syndrome Evaluation), la 163 de femei urmrite timp de 4 ani94. Totodat, DE prezice un risc crescut pentru evenimente CV i la pacienii cu artere coronare normale angiografi c95.


Figura 11. Disfuncia endotelial (DE) ca factor predictiv al evenimentelor cardiovasculare majo-re. Grupul 3 (subieci cu DE sever la intrarea n studiu, demonstrat prin vasoconstricie coro-narian paradoxal la administrarea de acetilcolin) s-a asociat semnifi cativ cu apariia eveni-men telor cardiovasculare majore dup o perioad de urmrire de 28 luni, comparativ cu grupul 1 (subieci normali) sau cu grupul 2 (subieci cu DE uoar) (p


litate CV, iar folosirea lor n practica clinic poate completa profi lul de risc al pacienilor100. Dintre parametrii de rigiditate arterial, PWV i indexul de aug-mentare (IxA) sunt cei mai studiai. Astfel, s-a artat c mortalitatea cardio vas-cular este crescut la pacienii hipertensivi cu o valoare a PWV peste 14 m/s63. Totodat, un IxA cu valori crescute este un predictor independent de morta litate CV pentru pacienii cu BCI101. Mai mult, s-a artat c IxA este un predictor al mortalitii chiar la pacienii care au PWV normal102.

Figura 12. Ameliorarea DE (evaluat prin FMD - fl ow mediated dilation) s-a asociat cu reducerea apariiei evenimentelor cardiovasculare acute (modifi cat dup99).

n consecin, aceste metode non-invazive sunt propuse n practica clinic att pentru diagnosticul aterosclerozei subclinice i a calculrii riscului cardiovascu-lar global, ct i pentru aplicarea i urmrirea unei terapii corespunztoare.

7. Strategii terapeutice cu efecte pe disfuncia endotelialCa o consecin a rolului major jucat de DE i rigiditatea arterial n iniierea

i promovarea aterosclerozei, au aprut i s-au dezvoltat strategii terapeutice capabile s amelioreze funcia endotelial i s mbunteasc prognosticul CV. Astfel, studii experimentale i clinice au artat benefi ciul unor clase de medi-camente sau a unor msuri non-farmacologice70.

7.1. Donorii exogeni de NOEfectele benefi ce ale donorilor exogeni de NO pentru diverse arii terapeutice

au fost ndelung studiate103. Recent au aprut primele date importante care de-mons treaz c folosirea nitrailor poate mbunti prognosticul CV. Astfel, n


2004 au fost publicate rezultatele studiului A-HeFT (African-American Heart Failure Trial), ce a cuprins 1050 de pacieni de culoare. Acesta a artat c utili-zarea nitrailor organici la pacienii cu ICC NYHA III i IV amelioreaz semnifi -cativ prognosticul CV104. Asocierea de isosorbid dinitrat-hidralazina la terapia standard pentru IC a dus la o reducere de 43% a mortalitii de toate cauzele i de 33% a spitalizrii pentru decompensarea IC, ca i la mbuntirea calitii vieii (Figura 13).

Figura 13. n studiul A-HeFT, asocierea de isosorbid dinitrat-hidralazina la tratamentul pacienilor cu ICC NYHA III-IV a redus semnifi cativ mortalitatea CV (modifi cat dup104).

Un alt donor de NO, Nicorandilul i-a demonstrat efectul benefi c nu numai prin ameliorarea anginei pectorale, dar i prin reducerea semnifi cativ a riscului CV. Astfel, n studiul IONA (Impact of Nicorandil in Angina), ce a cuprins 5126 de pacieni, asocierea nicorandilului la terapia standard anti-anginoas a sc zut semnifi cativ obiectivul combinat determinat de mortalitatea coronarian, infarc tul miocardic non-fatal sau spitalizarea neprogramat pentru angina pecto-ral (p=0,01), numrul de SCA (p=0,03) sau alte evenimente CV (p=0,03), com-pa rativ cu placebo105.

7.2. Stimulatorii de NOCteva strategii terapeutice folosite n bolile CV cresc disponibilitatea NO.

Acestea includ: unele -blocante, inhibitorii enzimei de conversie (IEC), sarta-nii, unele Ca-blocante i inhibitorii de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A re-duc taz (statinele).

Nebivololul, un -blocant cardioselectiv, amelioreaz vasodilataia NO-depen dent att la subiecii tineri sntoi ct i la cei cu HTA, comparativ cu place bo sau cu atenololul, datorit capacitii sale de a crete eliberarea de NO


(Figura 14)106,107. Un alt -blocant, carvedilolul, amelioreaz funcia endotelial la pacien ii cu risc CV nalt, probabil prin aciune sa antioxidant, cu reducerea degra drii NO108.

Figura 14. Efectele favorabile ale nebivololului asupra DE (FBF: forearm blood fl ow) (modifi cat dup106).

IEC reprezint un alt grup de medicamente folosite pentru mbuntirea func-iei endoteliale6. Ei inhib NADPH oxidaza, att prin acumulare de bradikinin ct i prin efect direct antioxidant, scznd astfel producia de SRO. Astfel, stu-diul BANFF a artat c administrarea de quinapril la 80 de pacieni cu BCI timp de 8 sptmni a determinat ameliorarea funciei endoteliale109. Acest efect pozitiv pe funcia endotelial a IEC110 este probabil n legatur cu efectele lor benefi ce la pacienii cu boal ischemic coronarian, demonstrate pentru ramipril i perindopril n studiile HOPE111 i EUROPA112.

Inhibitorii receptorilor de angiotensin (sartanii) pot de asemenea s creasc biodisponibilitatea NO. Aceste mecanisme includ blocarea aciunii angiotensinei 2 cu reducerea factorilor de stres oxidativ, precum i activarea receptorilor de AT2, cu stimularea eliberrii de NO via bradikinina6. Exist date care arat mbuntirea semnifi cativ a funciei endoteliale prin administrarea de sartani la pacieni hipertensivi, dislipidemici sau cu BCI113.

Unele Ca-blocante, cum ar fi lercanedipina, au dovezi clinice care susin efec-tul lor favorabil asupra funciei endoteliale, n special prin aciunea lor antioxi-dant, n timp ce altele nu au demonstrat nici un efect asupra DE114.

Statinele i-au dovedit efi ciena n ameliorarea DE, independent de efectul lor hipolipemiant115,116. Ele inhib activitatea PAI-1, a factorului tisular i a factorilor de cretere, scad proliferarea i migrarea celulelor musculare netede i oxidarea intraintimal a particulelor de LDL. Totodat, cresc concentraia de eNOS i implicit de NO, reducnd apoptoza i infl amaia i crescnd angiogeneza.


n ceea ce privete L-arginina, substrat al NO, exist rezultate inconstante despre efectul su asupra DE. Astfel, din 17 studii despre efectele administrrii orale de L-arginina, 15 din acestea susin efectul benefi c pe DE, n timp ce alte 5 nu au demonstrat nici un benefi ciu117.

Dei estrogenii cresc eliberarea de NO i vasodilataia dependent de acesta, putnd inhiba i proliferarea celulelor musculare netede i oxidarea LDL, stu-diile clinice ofer date inconstante despre efectele lor pe ameliorarea func iei endo teliale. Astfel, studiul HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replace ment Study) nu a artat nici o asociere ntre administrarea de estrogeni i medro-xi pro gesteron i mbuntirea funciei endoteliale i a prognosticului CV la pacien te postmenopauz cu BCI118. Cu toate acestea, ntr-un subgrup al stu diului Cardiovascular Health Study, terapia de substituie hormonal a dus la ame-liorarea semnifi cativ a funciei endoteliale msurate la nivelul arterei brahiale la femeile postmenopauz i fr ateroscleroz constituit, sugernd c efectele terapiei de substituie hormonal ar fi benefi ce pe DE doar n stadiile subclinice ale aterosclerozei119.

Tiazolidindionele sunt medicamente antidiabetice care stimuleaz receptorii PPAR. Studii recente arat c ele pot reduce infl amaia i pot avea efecte favo-rabile pe funcia endotelial6.

7.3. Msuri non-farmacologiceUnele msuri non-farmacologice pot stimula producia i eliberarea de NO

i pot fi folosite n prevenia bolilor CV. Astfel, efortul fi zic poate mbunti semni fi cativ vasodilataia dependent de endoteliu120. Totodat, sunt date recente care arat c vinul rou poate crete producia de eNOS i eliberarea de NO, determinnd n acelai timp creterea producerii de superperoxid, cu reducerea stressului oxidativ121. Alte surse de fl avonoizi antioxidani, cum ar fi ceaiul negru sau cacaoa, ar putea mbunti funcia endotelial, ns nu exist sufi ciente dove-zi clinice care s certifi ce acest efect6. Alte studii sugereaz c suplimentarea nutri ional de vitamina C sau E, acizi grai polinesaturai omega-3, precum i folai ar putea ameliora DE la subiecii cu factori de risc sau boal CV, ns rezul-tatele obinute sunt inconstante, necesitnd confi rmarea n studii mari6,70.

8. ConcluziiDisfuncia endotelial i consecinele ei structurale, creterea rigiditii i

remodelarea arterial, sunt anomalii sistemice i reprezint elemente eseniale n iniierea i progresia procesului de ateroscleroz. Din ce n ce mai multe dovezi clinice susin c prezena factorilor de risc CV nu reprezint singurul determinant al disfunciei endoteliale. Mai mult, integritatea funcional a endo-


teliului vascular depinde de echilibrul ntre factorii de risc CV i elementele vascu-loprotective individuale, incluznd factorii genetici. Prezena DE i a remodelrii arteriale att n circulaia coronarian, ct i n cea sistemic, poate fi privit ca factor independent de prognostic pentru evenimentele CV majore, evaluarea lor prin metode validate putnd fi integrat n calcularea profi lului de risc CV global. n consecin, identifi carea precoce a DE reprezint o int terapeutic principal n prevenirea procesului de ateroscleroz, permind alegerea unor strategii terapeutice optime pentru ameliorarea prognosticului CV.

Bibliografi e1. Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of

arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288: 373-376.2. Moncada S, Higgs A. The L-arginine-NO pathway. N Engl J Med 1993; 329: 2002-

2012.3. Willkinson IB, Quasem A, McEnjery CM, et al. Nitric oxide regulates local arterial

distensibility in vivo. Circulation 2002; 105: 213-217. 4. Giles TD. Aspects of Nitric Oxide in health and disease: a focus on hypertension and

car dio vascular disease. J Clin Hypertens 2006; 8: 2-16. 5. Park JB, Schiffrin EL. Small artery remodeling is the most prevalent (earliest?) form of

target organ damage in mild essential hypertension. J Hypertens 2001; 19: 921-930.6. Rizzoni D, Porteri E, Guelfi D, et al. Structural alterations in subcutaneous small arte-

ries of normotensive and hypertensive patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Circulation 2001; 103: 1238-1244.

7. Atye C, Asife S. Nitric Oxide and cardiovascular system. Anadolu Kardiol Derg 2006; 6: 364-368.

8. Monnink SH, van Haelst PL, van Boven AJ, et al. Endothelial dysfunction in patients with coronary artery disease: A comparison of three frequently reported tests. J Investig Med 2002; 50: 19-24.

9. Raij L. Nitric Oxide in pathogenesis of cardiovascular disease. J Clin Hypertens 2006; 8: 30-39.

10. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340: 1111-1115.

11. Virdis A, Ghiadoni L, Cardinal H, et al. Mechanisms responsible for endothelial dys-function induced by fasting hyperhomocystinemia in normotensive subjects and patients with essential hypertension. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 1106-1115.

12. Lerman A, Zaheir AM. Endothelial function: cardiac events. Circulation 2005; 111: 363-368.

13. Oliver J, Webb D. Noninvasive assessment of arterial stiffness and risk of atherosclerotic events. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 554-283.

14. Schoen F, Catran RS. Blood Vessels in Pathologic basis of disease, Sixth Edition, WB Sounders Company. 494-497.

15. Heiss C, Kleinbongard P, Dejam A, et al. Acute consumption of fl avonol-rich cocoa and the reversal of endothelial dysfunction in smokers. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 1276-1283.

16. DeSouza CA, Van Guilder G, Greiner JJ, et al. Basal endothelial nitric oxide release is preserved in overweight and obese adults. Obesity Research 2005; 13: 1303-1306.


17. Cockcroft JR. Exploring vascular benefi ts of endothelium-derived nitric oxide. Am J Hypertens 2005; 18: 177-183.

18. Bonetti PO, Lerman LO, Lerman A. Endothelial dysfunction. A marker of atherosclerotic risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 168-175.

19. Cai H, Harrison DG. Endothelial dysfunction in cardiovascular disease: the role of oxidant stress. Circ Res 2000; 87: 840-844.

20. Maadamanchi NR, Vendrov A, Runge MS. Oxidative stress and cardiac disease. Arterio-sler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 29-38.

21. Hansson GK. Infl ammation, atheroslerosis and coronary artery disease. N Engl J Med 2005; 352: 1685-1695.

22. Willkinson IB, Franklin SS, Cockcroft JR. Nitric Oxide and the regulation of large artery stiffness. Hypertension 2004; 44: 112-116.

23. Behrendt D, Ganz P. Endothelial function: from vascular biology to clinical applications. Am J Cardiol 2002; 90: 40-48.

24. Poredos P. Endothelial dysfunction and cardiovascular disease. Pathophysiol Haemost Thromb 2002; 32: 274-277.

25. Loscalzo J. Nitric Oxide insuffi ciency, platelet activation and arterial thrombosis. Circ Res 2001; 88: 756-762.

26. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL, et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acety-lcholine in atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med 1986, 315: 1046-1051.

27. Anderson TJ, Gerhard MD, Meredith IT, et al. Systemic nature of endothelial dysfunction in atherosclerosis. Am J Cardiol 1995; 75: 71-74.

28. Verma S, Buchanan MR, Anderson TJ. Endothelial function testing as a biomarker of vas cular disease. Circulation 2003; 108: 2054-2059.

29. Tousoulis D, Antoniades C, Stefanadis C. Evaluating endothelial function in humans: a guide to invasive and non-invasive techniques. Heart 2005; 91: 553-558.

30. Deanfi eld J, Donnald A, Ferri C, et al. Endothelial function and dysfunction. Part I: Metho dological issues for assessment in the different vascular beds: A statement by the Working Group on Endothelin and Endothelial Factors of the European Society of Hyper tension. J Hypertens 2005; 23: 7-17.

31. Cohn JN, Quyyumi AA, Hollenberg NK, et al. Surrogate markers for cardiovascular disease. Functional markers. Circulation 2004; 109: 31-46.

32. Quyyumi AA. Endothelial function in health and disease: new insights into genesis of cardiovascular disease. Am J Med 1998; 105: 32-39.

33. Quyyumi AA, Dakak N, Andrewes NP. Nitric Oxide activity in the human coronary and peripheral circulations. J Am Coll Cardiol 1995; 95: 1747-1755.

34. Tousoulis D, Davies G, Lefroy DC. Variable coronary vasomotor responses to acetyl-choline in patients with normal coronary arteriograms: evidence for localized endothelial dysfunction. Heart 1996; 75: 261-266.

35. Doucette JW, Corl PD, Payne HM. Validation of Doppler guide wire for intravascular measurement of coronary artery fl ow velocity. Circulation 1992; 85: 1899-1911.

36. Anderson AJ, Uehata A, Gerhard MD. Close relation of endothelial function in the human coronary and peripheral circulations. J Am Coll Cardiol 1995; 26: 1235-1241.

37. Kuvin JT, Patel AR, Sliney KA, et al. Peripheral vascular endothelial function testing as a noninvasive indicator of coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 1843-1849.

38. Taddei S, Viridis A, Ghiadoni L, et al. Vitamin C improves endothelium-dependent vaso di latation by restoring nitric oxide activity in essential hypertension. Circulation 1988; 97: 2222-2229.


39. Taddei S, Viridis A, Ghiadoni L, et al. Ciclooxygenase inhibition restores nitric oxide activity in essential hypertension. Hypertension 1997; 29: 274-279.

40. Lind L, Hall J, Johansson K. Evaluation of four different methods to measure endo-thelium-dependent vasodilation in the human peripheral circulation. Clin Sci 2002; 102: 561-567.

41. Rizzoni R, Porteri E, Castellano M, et al. Vascular hypertrophy and remodeling in secon dary hypertension. Hypertension 1996; 28: 785-790.

42. Deng LY, Li JS, Schiffrin EL. Endothelium-dependent relaxation of small arteries from essential hypertensive patients: mechanism and comparison with normotensive subjects and with responses of vessels from spontaneously hypertensive rats. Clin Sci 1995; 88: 611-622.

43. Corretti MC, Anderson TJ, Benjamin JE, et al. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent fl ow mediated vasodilatation of the brachial artery. A report of the international brachial artery reactivity task force. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 257-265.

44. Pyke KE, Tschakovsky ME. The relation between shear-stress and fl ow-mediated dilation: implication for the assessment of endothelial function. J Physiol 2005; 568: 357-368.

45. Joannides R, Haefeli WE, Linder L, et al. Nitric oxide is responsible for fl ow-mediated dilation of human peripheral conduit arteries in vivo. Circulation 1995; 91: 1314-1319.

46. Schachinger V, Britten MB, Zeiher AM. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease. Circulation 2000; 101: 1899-1906.

47. Higashi Y, Sasaki S, Keigo N. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitor imi dapril on reactive hyperemia in patients with essential hypertension: relationship between treatment periods and resistance artery endothelial function. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 863-870.

48. Ross R. Atherosclerosis An infl ammatory disease. Nature 1999; 340: 115-126.49. Endemann DH, Schiffrin EL. Endothelial dysfunction. J Am Soc Nephrol 2004; 15:

1983-1992.50. Libby P. Current concept of the pathogenesis of acute coronary syndromes. Circulation

2001; 104: 356-372. 51. Lerman A, Edwards BS, Hallet JW, et al. Circulating and tissue endothelin imuno-

reactivity in advanced atherosclerosis. N Engl J Med 1991; 325: 997-1001.52. Frank PG, Woodman SE, Park DS, et al. Caveolin, caveolae, and endothelial cell func-

tion. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 1161-1168.53. Cardillo C, Campia U, Killcoyne CM, et al. Improved endothelium-dependent vasodi-

lation after blockade of endothelin receptors in patients with essential hypertension. Circulation 2002; 105: 452-456.

54. Szmitko PE, Fedak PW, Weisel RD, et al. Endothelial progenitor cells: new hope for a broken heart. Circulation 2003; 107: 30933100.

55. Levine RL, Williams J, Stadtman ER, et al. Carbonyl assays for determination of oxidati-vely modifi ed proteins. Methods Enzymol 1994; 233: 346-357.

56. Taddei S, Viridis A, Mattei P, et al. Defective L-arginine nitric oxide pathway in off-spring of essential hypertensive patients. Circulation 1996; 4: 1298-1303.

57. Avolio AP, Chen S-G, Wang R-P. Effects on ageing on changing arterial compliance and left ventricular load in northern Chinese urban community. Circulation 1983; 68: 50-58.


58. Gows BS. The infl uence of vascular smooth muscle on the viscoelastic properties of blood vessels. In Bergel DH, ed Cardiovascular Fluid Dynamics. London, UK: Aca de-mic Press 1972; 66-97.

59. Stewart AD, Millasseau SC, Kearney MT, et al. Effects of inhibition of basal nitric oxide synthesis on carotid-femoral pulse wave velocity and augmentation index in humans. Hypertension 2003; 42: 9915-918.

60. Willkinson IB, McEnjery C, Cockcroft JR. Pulse waveform analysis and arterial stiffness: realism can replace evanghelism and scepticism. Correspondence. J Hypertens 2005; 23: 213-215.

61. Beltran A, McVeigh G, Morgan D, et al. Arterial compliance abnormalities in isolated systolic hypertension. Am J Hypertens 2001;14: 1007-1011.

62. Jadhav UM, Kadam NN. Non-invasive assessment of arterial stiffness by pulse-wave velocity correlates with endothelial dysfunction. Indian Heart J 2005; 57: 226-232.

63. Munakata M, Ito N, Nunokawa T, et al. Utility of automated brachial ankle and pulse wave velocity measurements in hypertensive patients. Am J Hypertens 2003; 16: 653-657.

64. Vinereanu D, Nicolaides E, Boden L, et al. Conduit arterial stiffness is associated with impaired left ventricular subendocardial function. Heart 2003; 89: 449-450.

65. Harada A, Okada T, Niki K, et al. On-line non-invasive one-point measurement of pulse wave velocity. Heart Vessels 2002; 17: 61-68.

66. Bleasdale RA, Parker KH, Jones CJH. Chasing the wave. Unfashionable but important new concepts in arterial wave travel. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003; 284: 1879-1885.

67. Harada A, Okada, T, Sugawara M, et al. Development of a non-invasive real-time mea-su rement system of wave intensity. IEEE Ultrasonics Symposium 2000.

68. Willkinson IB, Hall IR, MacCallum H, et al. Clinical evaluation of a non-invasive, widley applicable method for assessing endothelial function. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 147-169.

69. Hayward CS, Kraidly M, Webb CM, et al. Assessment of endothelial function using peripheral wave form analysis. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 521-528.

70. Brunner H, Cockcroft JR, Deanfi eld J, et al. Endothelial function and dysfunction. Part II: Association with cardiovascular risk factors and disease. A statement by the Working Group on Endothelins and Endothelial Factors of the European Society of Hypertension. J Hypertens 2005; 23: 236-246.

71. Tomasian D, Keaney JF Jr, Vita JA. Antioxidants and the bioactivity of endothelium-derived nitric oxide. Cardiovasc Res 2000; 47: 426-435.

72. Celemajer DS, Sorensen KE, Bull C, et al. Endothelium-dependent dilation in the sys-temic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and their inter-action. J Am Coll Cardiol 1994; 24: 1468-1474.

73. Al Suwaidi J, Hamasaki S, Higano ST, et al. Long term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction. Circulation 2000; 101: 948-954.

74. Hsueh WA, Quinones MJ. Role of endothelial dysfunction in insulin resistance. Am J Cardiol 2003; 92: 10-17.

75. Steinberg HO, Chaker H, Leaming R. Obesity/insuline resistance is associated with endothelial dysfunction: implication for the insuline resistance syndrome. J Clin Invest 1996; 97: 2601-2610.

76. Ballethoffer BM, Ritting K, Enderle MD. Endothelial dysfunction is detectable in young normotensive fi rst degree relatives of subjects with type 2 diabetes in association with insulin resistance. Circulation 2000; 101: 1780-1784.


77. Rossi R, Cioni E, Nuzzo A. Endothelial- dependent vasodilation and evidence of type 2 diabetes in a population of healthy postmenopausal women. Diabetes Care 2005; 28: 702-707.

78. Creager MA, Cooke JP, Mendelshon ME. Impaired vasodilatation of forearm resistance vessels in hypercolesterolemic humans. J Clin Invest 1990; 86: 228-234.

79. Panza JA. Endothelial dysfunction in essential hypertension. Clin Cardiol 1997; 20: 1126-1133.

80. Haynes WG, Noon JP, Walker BR. Inhibition of nitric oxide increases blood pressure in healthy humans. J Hypertens 1993; 11: 1375-1380.

81. Peticone F, Ceravalo R, Pujia A. Prognostic signifi cance of endothelial dysfunction in hypertensive patients. Circulation 2001; 104: 191-196.

82. Zeiher AM, Schanchinger V, Minners J. Long-term cigarette smoking impairs endothe-lium-dependent coronary arterial vasodilator function. Circulation 1995; 92: 1094-1100.

83. Celemajer DS, Adams MR, Clarkson P, et al. Passive smoking and impaired endothelium-dependent arterial dilation in healthy young adults. N Engl J Med 1996; 334:150-154.

84. Naeseem KM. The role of nitric oxide in cardiovascular disease. Mol Aspects Med 2005; 26:33-65.

85. Hasdai D, Gibbons RJ, Holmes DR Jr, et al. Coronary endothelial dysfunction in hu mans is associated with myocardial perfusion defects. Circulation 1997; 6: 3390-3395.

86. Egashira K, Inou T, Hirooka Y, et al. Evidence of impaired endothelium-dependent coronary vasodilation in patients with angina pectoris and normal coronary angiogram. N Engl J Med 1993; 328: 1659-1664.

87. Gage JE, Hess OM, Murakami T, et al. Vasoconstriction of stenotic coronary arteries during dynamic exercise in patients with classic angina pectoris: reversibility by nitro-glicerin. Circulation 1986; 73: 865-876.

88. Libby P, Ridker PM, Maseri A. Infl ammation and atherosclerosis. Circulation 2002; 105: 1135-1143.

89. Fichtlscerer S, Beuer S, Schachinger V. C-reactive protein levels determine systemic nitric oxide bioavailability in patients with coronary artery disease. Eur Heart J 2004; 25: 1412-1418.

90. Prasad A, Higano ST, Al Suwaidi A. Abnormal microvascular endothelial function in pa tients with asymptomatic left ventricular dysfunction. Am Heart J 2003; 146: 549-554.

91. Maguier SM, Nuget AG, McGurk C. Abnormal vascular responses in human chronic cardiac failure are both endothelium and endothelium independent. Heart 1998; 80: 141-145.

92. Cotlon JM, Kearney MT, MacCarthy PA. Effects of nitric oxide synthase inhibition on basal function and the force-frequency relationship in the normal and failing heart in vivo. Circulation 2001; 104: 2318-2323.

93. Kuvin TJ, Karas RH. Clinical Utility of Endothelial Function Testing Ready for Prime Time? Circulation 2003; 107: 3243-3247.

94. von Mering GO, Arant CB, Wessel TR, et al. Abnormal coronary vasomotion as a prog nostic indicator of cardiovascular events in women. Results from the National Heart, Lung, and Blood Institute-Sponsored Womens Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). Circulation 2004;109:722-725.


95. Halcox JPJ, Schenke WH, Zalos G, et al. Prognostic value of coronary vascular endo-thelial dysfunction. Circulation 2002; 106: 653-658.

96. Davis SF, Yeung AC, Meredith IT. Early endothelial dysfunction predicts the develop-ment of transplant coronary artery disease at 1 year posttransplant. Circulation 1996; 93: 457-462.

97. Hedblad B, Ogren M, Janson L, et al. Low-pulse wave amplitude during reactive leg hyperemia: an independent, early marker for ischemic heart disease and death: results from the 21-year follow-up of the prospective cohort study Men born in 1914, Malmo, Sweden. J Intern Med 1994; 236: 161-168.

98. Gokce N, Keaney JF Jr, Hunter LM. Risk stratifi cation for postoperative cardiovascular events via noninvasive assessment of endothelial function; a prospective study. Circula-tion 2002; 105: 1567-1572.

99. Modena M, Bonetti L, Coppi F, et al. Prognostic role of reversible endothelial dysfunction in hypertensive postmenopausal women. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 505510.

100. Oliver JJ, Webb DJ. Noninvasive assessment of arterial stiffness and risk of athero-sclerotic events. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 168-175.

101. Liao D, Arnett DK, Tyroler HA, et al. Arterial Stiffness and the Development of Hyper-tension. The ARIC study. Hypertension 1999; 34: 201-206.

102. London GM, Blacher J, Pannier B, et al. Arterial wave refl ections and survival in end-stage renal failure. Hypertension 2001; 38: 434-438.

103. Scatena R, Buttonoi P, Martorana GE. Nitric oxide donor drugs: un update on patho-physiology and therapeutic potential. Expert Opin Investig Drugs 2005; 14: 835-845.

104. Taylor AL, Ziesche S, Yancy C. Combination of isosorbide dinitrate and hydralazine in blacks with heart failure. N Engl J Med 2004; 351: 2049-2057.

105. IONA study group. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial. Lancet 2002; 359-1269-1375.

106. Tzemos N, Lim PO, MacDonald TM. Nebivolol reverse endothelial dysfunction in essential hypertension: a randomized, double-blind, crossover study. Circulation 2001; 104: 511-514.

107. Vysoullis GP, Marinakis AG, Aznaourdis KA. The impact of third generation beta-blockers antihypertensive treatment on endothelial function and the prothrombotic state: effects of smoking. Am J Hypertens 2004; 17: 582-589.

108. Matsuda Y, Akita H, Terashima M. Carvedilol improves endothelium-dependent vas cu-lar function in patients with coronary artery disease. Am Heart J 2000; 140: 753-759.

109. Anderson TJ, Elstein E, Haber H, et al. Comparative study of ACE-inhibition, angio-tensin II antagonism, and calcium channel blockers on fl ow-mediated dilation in patients with coronary artery disease (BANFF study). J Am Coll Cardiol 2000; 35: 60-66.

110. Ghiadoni L, Magagna A, Versari D, et al. Different effects of antihypertensive drugs on conduit artery endothelial function. Hypertension 2003; 41: 1281-1286.

111. Dagenais GR, Yusuf S, Bourassa MG, et al. HOPE Investigators. Effects on ramipril on coronary events in high-risk persons: results on the Heart Outcomes Prevention Evaluation study. Circulation 2001; 104: 522-526.

112. Fox KM. European trial on reduction of cardiac events with perindopril in stable coronary Artery disease. EUROPE Investigators. Effi ciency of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomized, double-blind, placebo-controlled multicentric trial (the EUROPE study). Lancet 2003; 362: 782-788.


113. Ghiadoni L, Virdis A, Magagna A. Effects of the angiotensin II receptor 1 blocker cande-sartan on endothelial function in patients with essential hypertension. Hypertension 2000; 35: 501-506.

114. Taddei S, Viridis A, Ghiadoni L. Effects of anti-hypertensive drugs on endothelial dys-function. Drugs 2002; 62: 265-284.

115. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study. Lancet 1994; 344: 1383-1389.

116. Wolfrum S, Jensen KS, Liao JK. Endothelial-dependent effects of statines. Ateroscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 729-736.

117. Prelli KB, Klein KBP, Herrnington DM. Vascular effects of dietary L-arginine supple-mentation. Atherosclerosis 2002; 162: 1-15.

118. Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secon-dary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. J Am Coll Cardiol 1998; 280: 605-613.

119. Herrington DM, Espeland MA, Crouse JR III, et al. Estrogen replacement and brachial artery fl ow-mediated dilation in older women. Ateroscler Thromb Vasc Biol 2001; 21: 1955-1961.

120. Hambercht R, Adams V, Erbs S. Regular physical activity improves endothelial function in patients with coronary artery disease by increasing phosphorilation of endothelial nitric oxide synthesis. Circulation 2003; 107: 3152-3158.

121. Wallerath T, Poleo D, Li H. Red wine increase the expression of human endothelial nitric oxide synthase: a mechanism that may contribute to its benefi cial cardiovascular effects. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 471-478.


IMAGISTICA PLCII INSTABILENicolae Florescu, Claudiu Stoicescu, Drago VinereanuSpitalul Universitar de Urgen Bucureti, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila

progrese2

Documents