Universitatea Politehnica din Bucuresti

Facultatea de Inginerie Medicala

Tema nr. 3

Modelarea Proceselor Biomedicale

Magnetic Drug Targeting

Student:

Craciun Andreea Ioana

Grupa: 1442 (ESM)

I. Introducere

II. Subiect

2.1. Structura si modalitati de obtinere magnetita

2.1.1. Sinteza si caracterizarea nanoparticulelor de Fe3O4

2.1.2. Influenta diferitelor conditii de sinteza asupra nanoparticulelor de Fe3O4

2.2. Fizica eliberarii controlate

2.2.1. Generalitati

2.2.2. Directionarea particulelor

2.2.3. Parametrii importanti

2.3. Aplicatii combinate cu alte tehnici

2.3.1. Sticle ceramice feromagnetice cu un continut mare de magnetita

2.3.2. Materiale compozite COL/HA-Fe3O4 pentru tratamentul cancerului osos

2.4. Concluzii finale

III. Bibliografie

I. Introducere

Un sistem cu eliberare controlata este o formula sau un

dispozitiv care permite introducerea unui medicament in

organism si care imbunatateste eficacitatea si siguranța

sistemului prin controlul vitezei de eliberare, perioadei de

eliberare si a locului de eliberare a medicamentelor in

organism. Intr-un sistem cu eliberare controlata, un

medicament/principiu activ este eliberat intr-un mod

predeterminat, predictibil si reproductibil. Astfel, concentratia

principiului activ (PA) va fi ajustata astfel incat sa previna

depasirea nivelului de toxicitate sau sa nu fie sub nivelul

terapeutic optim (figura 1). Rationamentul obtinerii unui astfel

de sistem este acela ca face posibila atingerea unei concentratii eficiente, mentinerea constanta a

nivelului optim pentru o perioada mai lunga de timp.

In ceea ce priveste mecanismele de eliberare a principiului activ, acestea sunt clasificate in sisteme

controlate de solvent, sisteme cu difuzie controlala si sisteme controlate chimic. Aceste clasificari

reprezinta situatii teoretice, unde viteza de eliberare a principiului activ este controlata predominant de

interactiunile cu solventul, cum ar fi umflarea polimerului, de difuzia printr-o matrice polimerica sau

membrana, sau printr-un proces chimic cum ar fi degradarea polimerului, eroziunea sa sau ruperea

legaturii chimice dintre principiul activ si suportul polimeric. Mecanismele de eliberare sunt legate de

modul de preparare a sistemelor.

Sisteme regulate

Stimuli cum ar fi temperatura, variatia de pH, campuri magnetice si electrice, ultrasunetele, iradierea cu microunde și lumina vizibila pot controla viteza de eliberare a PA. Aceste sisteme ajusteaza concentratia PA si profilul cinetic in funcție de nevoile fiziologice. Astfel, aceste sisteme incearca ss imite mecanismele naturale de biofeedback. De exemplu, exista hidrogeluri sensibile la pH care se umfla în intestin sau colon. Odata inceputa umflarea, lantul polimeric devine accesibil la atacul enzimelor specifice din colon conducand la degradarea hidrogelului si concomitent la eliberarea PA in colon. Astfel, PA este eliberat in intestin sau colon si nu in stomac, ca in cazul administrarii orale.

Totusi, anumite medicamente sunt toxice. De exemplu, medicamentele anti-cancer dezvoltate pentru a distruge celulele bolnave afecteaza si celule sanatoase. Pentru a limita efectele secundare ale

Figure 1 - Sisteme farmaceutice de administrare a medicamentelor: I eliberare imediata; II eliberare sustinuta; III eliberare controlata

Figure 2 - Exemplu aplicatie

chimioterapiei ar fi un mare pas inainte daca ar fi posibila eliberarea unui medicament numai in zona afectata a corpului.

Magnetismul este unul dintre cei mai importanti contribuabili din cercetarea biologica. Printre multe aplicatii de magnetice mentionez utilizarea unor microsfere magnetice in biosenzori DNAarray, elastomeri magnetici. Nanoparticule de magnetita au fost detectate recent in corpul uman si poate face lumina la procesul de biomineralizare.

Conceptul de directionare de medicamente in camp magnetic nu este nou, fiind un proces eficient de directionare pentru tratamentul medical al diferitor boli. Se pot furnizarea medicamente in locatii specifice din cadrul corpul, cu mare precizie si concentratie maxima. Vizualizarea modelelor de curgere complexe in inima a fost realizat recent, prin combinatia acestora cu RMN si tehnici de imagistica. Mai mult decat atat, raspunsul sangelui in campuri magnetice prezinta un caracter feromagnetic dat de diferitii constituenti. Cu toate acestea, o fundatie teoretica ferme de directionare a medicamentului in camp magnetic inca lipseste.

II.I. Structura si modalitati de obtinere

Comparativ cu structurile voluminoase, materialele cu dimensiuni nanometrice datoreaza proprietati

fizico-chimice superioare din cauza efectului lor mezoscopice, efectul de obiect mic, efectul

dimensiunilor cuantice si efectul de suprafata. Recent, au fost investigate nanoparticule de Fe3O4 (MNPs)

din cauza proprietatilor superparamagnetice, coercitivitate inaintata si temperatura Curie* scazuta. In

plus, Fe3O4 este netoxic si biocompatibil.

Prin urmare, Fe3O4 MNPs s-au utilizat pentru noi tipuri de aplicatii biomedicale, cum ar fi biosenzori,

agent de contrast in imagistica de rezonanta magnetica si altele mentionate in capitolele urmatoare. Le

mentionam doar pentru a aminti importanta acestor particule pe care le vom prezenta in diverse forme,

prin diverse metode de obtinere.

Este important a se asigura distributia dimensionala ingusta, dispersie buna si un raspuns magnetic

ridicat in lichidul tisular pentru aceste aplicatii. Cu toate acestea, fortele de atractie magnetice

combinate cu energii de suprafata mari (>100dyn/cm) fac usoara agregarea Fe3O4 MNPs in fluide.

Prin urmare, o multime de polimeri sintetizati au fost utilizati ca agenti de acoperire pentru a modifica

suprafata particulei de oxid de fier, asa cu vom prezenta in sectiunile urmatoare: Dispersii coloidale de

nanoparticule de magnetita monodisperse modificate cu polietilen glicol

*temperatura Curie – in fizica si stiinta materialelor, temperatura Curie (Tc) sau punctul Curie este

temperatura in care magnetismul permanent al unui material se schimba in magnetism indus. Tc este

punctul critic in care momentele magnetic intrinseci ale materialului isi schimba directia.

Desi acoperirile polimerice pot reduce agregarea de MNPs, ele cresc de asemenea dimensiunea totala a

particulelor si astfel limiteaza exprimarea proprietatilor magnetice, distributia in tesuturi si capacitatea

de penetrare in spatii interstitiale. Asadar este importanta dezvoltarea de o metoda eficienta de a

modifica suprafata pentru o distributie a dimensiunilor ingusta si o dispersie excelenta in solutie aposa

sau neapoasa folosind compusi moleculari mici.

Voi prezenta metoda de modificare folosind citrat de sodiu si acid oleic pentru sinteza Fe3O4 MNPs cu o

distributie a dimensiunii ingusta si dispersie excelelnta in fluide. Fe3O4 MNPs au fost sintetizate prin

metoda co-precipitarii la temperaturi diferite, modificata cu citrat de sodiu si acid oleic. Efectul

temperaturii si modificarii de structura cristalina, morologia, dispersia si distributia marimilor si a

proprietatilor magnetice ale Fe3O4 MNPs au fost investigate in detaliu.

Morfologia si distributia acestor probe a fost in continuare caracterizata cu TEM. Toate Fe3O4 MNPs prezinta o forma sferica omogena cu diametru de aproximativ 12-15 nm, care este in concordanta cu rezultatele analizei XRD. Cele pregatite fara modificarea agregatelor in apa deionizata sunt prezentate in figura a. Citratul de sodiu si acidul oleic au modificat Fe3O4 MNPs, care vor prezenta o capacitate buna

de dispersie in apa deionizata si solutie de acid oleic, putand fi datorat faptului ca energia de suprafata este mare si atractiile dipolare ale Fe3O4 MNPs au fost reduse foarte mult dupa modificarea cu citrat de sodiu si acid oleic.

In concluzie, s-a prezentat pe scurt o alta tehnica simpla si eficienta de a pregati si modica Fe3O4 MNPs. Rezultate indica faptul ca citratul de sodiu si acidul oleic au un efect mic asupra cristalizarii. Spectrele indica faptul ca acestea s-au grefat cu succes pe suprafata Fe3O4 MNPs. Modificarile duc la o capacitate de dispersie in solutie apoasa/neapoasa, ceea ce face Fe3O4 MNPs un material promitator in domeniul biomaterialelor.

Figure 3 - Caracterizare TEM nanoparticule

Design-ul nanoparticulelor dispersabile in solutii apoase este in curs de investigare datorita cresterii interesului in potentiale aplicati precum tratamentul cancerului, agent de contrast si de orientare, biosenzori si bioseparari, asa cum am amintit si mai sus sau la obtinerea de nanoflori de Fe3O4. In cele mai multe aplicatii este de preferat sa se obtina dispersii coloidale apoase stabile, formate din nanoparticule cu dimensiuni si proprietati uniforme. Polimerii si materialele polimerice naturale au fost folositi ca agenti activi de suprafata pentru a stabiliza particulele. Exemple ar include dextranul, chitosanul, acoolul polivinilic, policaprolactona si polietilen glicolul. Printre polimerii mentionati, polietilen glicolul (PEG) este de mare interes in special in aplicatii biologice intrucat s-a dovedit ca se poate spori stabilitatea particulelor in apa datorita solubilitatii sale ridicate. Acesta reduce aglomerarea particulelor care ar putea duce la absorbtia specifica a proteinelor plasmatice si o eliminare rapida a particulelor de catre sistemul imunitar.

Alte potentiale aplicati ale nanoparticulelr magnetice modificate cu PEG include nanocompozite cum ar fi nanofibrele magnetice care pot fi utilizate pentru imbracamintea de protectie, fibre magnetice, stocare si imagistica.

Au fost utilizate mai multe tehnici pentru a obtine nanoparticule modificate cu PEG utilizand PEG functional sau copolimeri ai PEG cu grupari functionale de tipul –OH, -COOH care pot interactiona cu suprafata particulei. Cel mai adesea aceste grupari sunt adsorbite fizic pe suprafata particulei, limitand stabilitatea in anumite intervale de timp si pH.

In situatiile unde stabilitatea particulelor este de maxima importanta, cum ar fi in cazul aplicatiilor biomedicale, chimia silanului este explorata ca o alternativa de functionalizare deoarece moleculele se pot lega pe suprafata particulei, imbunatatind stabilitatea in suspensii in conditii fiziologice.

Pregatirea nanoparticulelor magnetice modificate cu PEG pentru sintetizarea prin bine cunoscuta tehnica de co-precipitare a fost raportata utilizand PEG-silani comerciali, care sunt foarte scumpi si greu de obtinuti. Tehnica de co-precipitare este potrivita pentru producerea de cantitati mari de nanoparticule magnetice, dar nu asigura controlul asupra nucleatiei si etapelor de crestere care guverneaza formarea de nanoparticule.

Acest lucru duce la particule cu o dimensiune si distributie larga (intre 5 si 30 nm in diametru) si sunt de obicei aglomerate, chiar si dupa modificarea suprafetei cu surfactanti sau polimeri. Polidispersia si aglomerarea ar putea afecta uniformitatea si reproductibilitatea proprietatilor magnetice si fizico-chimice a suspensiilor magnetice in diferite medii, ceea ce nu este de dorit in unele aplicatii. O alternativa pentru a controla dimensiunile nanoparticulelor si distributia dimensiunilor este utilizarea tehnicii de descompunere termica unde precursori de fier se vor descompune in prezenta unui surfactant nepolar utilizand solventi cu punct de fierbere ridicat.

Aceasta tehnica produce nanoparticule magnetice puternic monodisperse cu aproape nicio aglomerare in timpul sintezei. Totusi, particulele rezultate sunt hidrofobe, asadar sunt necesare masuri suplimentare dupa sinteza pentru a face particulele dispersabile in apa prin inlocuirea surfactantului nepolar de pe suprafata particulei cu o molecula hidrofila.

PEG grefat pe suprafata nanoparticulelor ofera stabilitate sterica care concureaza cu efectele destabilizatoare ale fortelor Van de Waals si ale energiilor de atractie. Acest lucru poate fi modelat utilizand teoria DLVO care descrie fortele intre particule ce afecteaza stabilitatea acestora in suspensii.

Aceasta teorie nu a fost pe larg aplicata nanoparticulelor magnetice acoperite cu lanturi de polimeri din moment ce majoritatea aplicatiilor derivate sunt in situatii in care stratul de polimer pe suprafata este foarte subtire in comparatie cu raza de curbura a particulei (aproximarea Derjaguin). Aceste conditii nu sunt de multe ori si cazul experimental, deoarece razele particulelor sunt de aproximativ 5 nm, iar

acoperirile de 2-10 nm in grosime. Expresii sunt acum disponibile si pot fi utilizate pentru a descrie volumul efectiv al suprapunerii intre cele 2 sfere cu lanturile de polimer grefate, fara a recurge la aproximarea Derjaguin, care tinde sa supraestimeze energia sterica de interectie atunci cand particulele se apropie la o distanta egala cu grosimea stratului de polimer. In acest caz, potentialul de interactiune intre particule este evaluat folosind volumul exact de suprapunere, calculat presupunand ca polimerul/stratul de polimer de pe suprafata particulelor se caracterizeaza printr-o latime fixata si o distributie uniforma a segmentelor polimerice.

Contributia prezentata descrie sinteza si stabilitatea de dispersii coloidale a nanoparticulelor magnetice monodisperse modificate cu PEG-silani. PEG-silanul a fost preparat utilizand tehnici accesibile prin reactia mPEG-COOH cu 2-aminopropil trietoxilan (APS). Stabilitatea particulelor in solutie apoasa a fost studiata prin difuzia dinamica a luminii si alte masuratori.

Teoria DLVO a fost utilizata pentru a modela efectul PEG-silanului asupra stabilitati particulelor folosind expresii analitice derivate pentru repulsie sterica aplicabile in cazul in care raza particulei este comparabila cu grosimea stratului de polimer asa cum este cazul in care nanoparticulele de magnetita aoperite cu PEG-silani. Tehnici dezvoltate ca parte din aceasta pot fi aplicate in functionalizarea altor oxizi de silani sau metal cand stabilitatea particulelor in apa este de maxima importanta.

Obtinerea de forme diverse utile alegerii aplicatiei:

Sinteza de nanoflori de Fe3O4

Materialele magnetice de oxid de fier au acaparat atentia larga datorita potentialelor aplicatii in bioseparari, tratament prin hipertermie, teste imunologice, transport cu eliberare controlata de medicamente sau de gene. Pentru a obtine diferite forme ale nanoparticulelor de Fe3O4 ca de exemplu sfere, tije, fire, forme triunghiulare, tuburi, octaedrica sau de tip floare, ele au fost sintetizate prin metode diferite cum ar fi de exemplu procese mediate prin pirosol, procese hidrotermale, gravura chimica umeda, prin inductie in camp magnetic sau descompunere termina. Nanoparticulele cu forma bine definita si o foarte buna cristalinitate de Fe3O4 au fost sintetizate prin metoda de descompunere termica utilizand Fe(CO)5 , fie acetilacetonat si oleat de fier ca precursori. Totusi, productia pe scara larga nu a fost posibila deoarece precursorii sunt de natura toxica si in acelasi timp sunt foarte scumpi. Mai mult decat atat, temperatura de reactie mare si atmosfera inerta sunt cerinte necesare obtinerii de nanoparticule de Fe3O4 ca unica faza. Deoarece o metoda mai accesibila a

Figure 4 - Sinteza nanoflori magnetita (Caracterizare)

obtinerii de nanoparticule prin metode hidrotermale asistate de surfactant au fost dezvoltate, acestea vor aduce avantaje prin factori caracteristici metodei: netoxica, realizata la temperatura mica si economica.

Studii de morfologie

Morfologia cristalina si calitatea problelor sintetizate au fost investigate prin TEM. Imaginile TEM reprezentative penru probele A, B si C sunt prezentate in figura alatura, subpunctele a, c si e. Imaginile TEM prezinta evolutia formei nanoparticulelor de la poiedru spre structura de tip floare. Figura a prezinta existenta nanostructurii de tip poliedru si foarte putin de tip tija. Dimensiunea medie a particulelor poliedrice este de aproximativ 35 nm. Figura c prezinta structuri de tip sfera poroasa cu dimensiuni de aproximativ 50 nm. Figura e prezinta nanoparticule de tip floare cu dimensiuni de aproximativ 30 nm cu anumite aglomerari. Se prezinta asadar nanoparticulele individuale de Fe3O4. Figura d, e si f prezinta imaginile HRTEM ale probelor A, B si C. Analiza HRTEM prezinta faptul ca particulele se afla la distante unice cristaline si interplanare, plecand in franjuri, ceea ce corespunde planului de magnetita.

Mecanism de formare

Posibilul mecanism de formare a unei nanoflori este descris ca asamblarea orientata a nanoparticulelor sferice, conducand in final la formarea de nanoparticule tip floare de Fe3O4. In mod normal orientarea perfecta a nanocristalelor poate fi formata in solutie EG comparativ cu solutia apoasa, lucru datorat gruparilor hidroxil de la suprafata foarte putine si vascozitatii EG care permite nanocristalelor sa se roteasca in mod adecvat pana la gasirea configuratiei de energie minima. Datorita polaritatii diferite intre TETA si EG, TETA poate actiona ca surfactant pentru a forma micelii stabile si a induce cresterea si asamblarea nanoparticulelor de Fe3O4, in mod similar cu surfactantul utilizat in sistemele hidrotermale pentru controlul cresterii nanostructurilor, lucru confirmat prin efectul dramatic asupra schimbarilor morfologiei produsilor finali.

Pentru a studia mecanismul de crestere a nanoflorilor in detaliu, experimentele au fost realizate folosind diferite cantitati de TETA in domeniul 2-10 ml, mentinand celelalte conditii constante. Evolutia morfologiei a fost semnificativ afectata de variatia TETA. Particulele de tip tija au fost formate la cantitati mici de TETA. Odata cu cresterea cantitatii de TETA la 5 ml, mai multe nanosfere poroase au fost formate cu mai putine particule poliedrice. Cand cantitatea de TETA a fost crescuta la 10 ml, nanostructuri unice de tip floare de Fe3O4 au fost obtinute. S-a confirmat asadar importanta cantitatii de TETA din experiment, afectand dramatic evolutia morfologiei cristalelor.

Proprietati magnetice

Proprietatile magnetice ale nanostructurilor de magnetita sintetizate au fost investigate folosind studii VSM, la temperatura camerei. Rezultatele arata ca toate probele sintetizate cu diferite morfologii prezinta proprietati magnetice.

Figure 5 - Proprietati magnetice

Concluzii

Nanoflorile cristaline de Fe3O4 cu dimensiuni de 30 nm au fost sintetizate cu succes printr-o metoda usoara - hidrotermala asistata de surfactant. Evolutia morfologiei nanoparticulelor de Fe3O4 de la poliedru spre floare au fost realizate prin variatia cantitatii de TETA. Au fost propuse in experimentul prezentat posibile mecanisme de crestere pentru a explica aceste tranzitii morfologice cu ajutorul TETA. Proprietatile magnetice ale structurilor obtinute au fost confirmate.

II.II. Fizica eliberarii

Generalitati

Fiind mici, nanoparticule magnetice experimenteaza forte mici, chiar si in campuri magnetice puternice. In experimentele de livrare de medicamente sub influenta campului magnetic, punctele fortelor magnetice au variat de la 70 mili-Tesla pana la 2,2 Tesla si gradientii magnetici corespunzatori au variat de la 0,03 T/m pana la 100 T/m, o gama de care reflecta costul magnetului, complexitatea, siguranta si usurinta in utilizarea dorita (sau posibila), cat si adancimea de directionare.

Pentru comparatie, modernele neodim-fier-bor (Nd12Fe14B) ca magneti permanenti pot fi achizitionati in concentratii ce vor conduce la valori de pana la 1,48 Tesla, cat si electromagnetilor utilizati in sistemele de imagistica prin rezonanta magnetica unde se vor crea domenii de 1-4.7 T, cu unele sisteme RMN disponibile comercial putand merge la valori mari de 9.4 T. In studiile umane din 1996, magneti permanenti de pana la 0.2-0.8 T au fost utilizate pentru a viza particule cu diametrul de la 100 nm pana la adancimi de 5 cm. Adancimi de directionare de pana la 12 cm au fost raportate in experimentele pe animale, folosind particule de la 500 nm pana la 5 pm si un magnet permanent 0,5 T.

Atat designul magnetilor permanente cat si electromagnetilor pot fi optimizate pentru a extinde campurile magnetice mai departe, pentru a creste in acest fel adancimea pana la care fortele magnetice pot actiona.

Directionarea particulelor

Controlul magnetic precis al unui singur obiect a fost demonstrat atat la animale cat si la oameni. Manipularea magnetica atenta printr-un magnet permanent rigid implantat prin creier, cu scopul de a scana si arde tumorile cerebrale prin incalzirea magnetului folosind RF (radio-frecventa) a fost prezentata si testata la caini in cadrul primelor experimente. Pe baza oportunitatilor de pe piata, punctul central al acestui efort a fost schimbat catre asistata magnetica in proceduri chirurgicale cardiovasculare si a condus la fondarea Stereotaxis. Aceasta companie foloseste acum un control magnetic pentru a ghida catetere, endoscoape, dar si alte instrumente chirurgicale cu precizia magnetica pentru tratamentul de aritmii cardiace si alte proceduri cardiovasculare. Pana in prezent, Stereotaxis a efectuat peste 40.000 de proceduri de succes diversilor pacienti in intreaga lume. Sisteme pentru orientare magnetica a dispozitivelor si microrobotilor implantabili, pentru intestin, ochi, sistemul cardiovascular, endovasculatur, dar si chirurgie pulmonara au fost testate la porci si embrioni de pui.

Sisteme conventionale RMN au fost de asemenea folosite ca sistem de control pentru a manipula particule la scara micro, precum si bacterii magnetotactice sau celulele magnetizate, la porci si soareci. In timp ce MRI-urile sunt atractive datorita puterii lor magnetice si disponibilitatea clinica, dificultatea este ca MRI-urile sunt concepute pentru a crea un camp magnetic uniform puternic, dar diferite spatial, fiind necesare pentru a crea forte pe particule. Cu exceptia cazului cand aparatele MRI sunt modificate in mod substantial, ele nu creeaza o inclinatie suficienta spatiala pentru a manipula eficient particulele nanoscopice. Algoritmii de control folositi in sistemele de mai sus in manipularea unui singur obiect au variat prin optimizare.

Manipularea precisa a unui fluid de nanoparticule este mai dificila decat controlul unui singur obiect. In studiile ferofluidice, un magnet a fost pozitionat in afara corpului si se concentrau particulele de in zone superficiale ale sanului, capului si gatului, precum si in tumorile cerebrale. Nu a fost initial niciun control dinamic astfel incat particulele au fost acumulate in tintele de sub piele sau craniu. Implantarea de magneti sau materiale magnetice in pacienti, cum ar fi în peretii vaselor de sange, au sugerat ca o modalitate de a ajunge la tesut in profunzime este tocmai aceasta. Materialele implantate servesc la cresterea locala a gradientilor de camp magnetic si astfel a fortelor, atunci cand se aplica un camp magnetic exterior. Un astfel de tratament prevede aducerea celulelor endoteliale magnetizate in peretii vaselor de sange si ar putea fi, de asemenea, adecvate pentru tratarea tumorilor care nu pot fi indepartate chirurgical, atunci cand implanturile magnetizabile pot fi introduse in sau in apropierea tumorii. In general, desi domeniul de directionare al medicamentelor avanseaza catre particule comerciale aprobate pentru uz uman, ramane deschisa pentru imbunatatiri semnificative si modelarea, proiectarea si controlul, in special pentru metode non-invazive si pentru a viza in mod eficient un tesut mai profund.

Parametrii care influenteaza eficienta

Medicamentul si un component magnetic adecvat sunt de obicei combinate intr-un sistem farmacologic stabil cu un control de eliberare in vasele de sange. Rata de eliberare a medicamentului poate fi controlata prin modularea directa a campul magnetic. Aceasta poate fi eficienta pentru a reduce efectele toxice si pentru a spori efectul terapeutic.

Cresterea magnetizatiei este avantajoasa pentru a facilita manipularea sistemelor de livrare. Nanoparticulele trebuie sa fie mici, asa cum s-a mentionat in primul capitol, la obtinere. Astfel, acestea pot fi superparamagnetice, in scopul evitarii unei aglomerari dupa oprirea campului magnetic , dar si pentru a ramane in circulatie fara a fi indepartat de filtrele naturale ale corpului cum ar fi ficatul sau sistemul imunitar. Sistemul superparamagnetic este preferat datorita capacitatii sale de a deveni magnetizat dupa expunerea la un camp magnetic, dar in acelasi timp sa nu devina magnetiz permanent (remanenta) odata ce campul este oprit (fig 6).

Figure 6 - Caracteristicile: superparamagnetic (linie continua), paramagnetic (linia punctata) si pentru particule feromagnetice

(linie intrerupta)

II. III. Aplicatii

Sticle ceramice feromagnetice cu un continut mare de magnetita

Hipertermia distruge celulele canceroase prin cresterea temperaturii tumorii la o gama de “inainta febra”, in mod similar cu modul in care corpul uman foloseste aceasta metoda in mod natural pentru a combate diverse forme de boli. In general, tumorile sunt mult mai usor de incalzit decat tesutul normal inconjurator deoarece vasele de sange si sistemul nervos sunt slab dezvoltate in tumora si celulele canceroase sunt usor de ucis prin tratament termic, lucru sustinut si de faptul ca alimentarea cu oxigen prin vasele de sange nu este suficienta in tumori.

Prin urmare, hipertermia este de asteptat a fi un tratament util pentru cancer, neavand reactii adverse. Dimpotriva, aceste temperaturi sunt sigure pentru tesuturile sanatoase inconjuratoare cu sistem sangvin normal si sistem de racire eficient.

Se asteapta ca sticla ceramica bioactiva feromagnetica sa fie utila pentru tratamentul hipertermic al cancerului, in special pentru cancerul de profunzime, ca de exemplu tumoarea osoasa. Cand biosticla feromagnetica este implantata in jurul tumorii sub forma granulara, sunt legate una de alta astfel incat se va forma apatita biologica activa pe ele si vor fi fixate stabil in jurul tumorii in cazul in care sunt situate in apropiere de oase. Mai mult decat atat, atunci cand sunt plasate in camp magnetic alternativ, ele incalzesc in mod eficient celulele canceroase pana vor fi necrozate de pierderea de histerezis magnetic. Dupa incalzire ele pot de asemenea consolida oasele tumorale slabite prin lipirea de os.

Mai multe materiale care genereaza caldura prin pierderea de histerezis au fost dezvoltate. Printre ele, biosticla feromagnetica a fost investigata.

Pregatirea de ceramica de sticla cu un continut de magnetita a fost raportata in mai multe lucrari unde biosticla atingea un maxim de 45% de magnetita din greutatea sa.

In general, generarea de caldura depinde in principal de proprietatile magnetice ale implantului, campul magnetic, parametrii si caracteristicile tesuturilor. Conform importantei ionilor de Zn din corpul uman, asa cu sunt raportate, ele sunt implicate in metabolismul osos si ar putea stimula formarea osoasa si cresterea de proteina osoasa, continutul in calciu si activitatea fosfatazei alcaline la oameni.

Materiale compozite COL/HA-Fe3O4 pentru

tratamentul cancerului osos

Cancer de os sau cancerul osos este un termen general folosit atunci cand celulele canceroase sunt gasite in os. Cancerul care incepe in os este numit cancer de osos primar. Este gasit de cele mai multe ori in oasele bratelor sau ale picioarelor, dar acesta poate aparea in orice os din corp. Copiii si tinerii au un risc mai mare sa aiba cancer la oase decat adultii.

Formele initiale ale cancerului osos sunt numite sarcoame. Exista mai multe tipuri diferite de sarcom si fiecare dintre ele incep intr-un alt fel de tesut osos.

Figure 7 - Sistem osos - componente

Cele mai comune sunt osteosarcoma, sarcomul Ewing’s si chondrosarcoma.

In randul tinerilor, cel mai frecvent tip de cancer osos este osteosarcoma; de obicei apare intre varstele de zece si douazeci si cinci de ani. De cele mai multe ori, barbatii sunt mai afectati decat femelele. Osteosarcoma incepe in capetele de oase; apar tesuturi noi pe masura ce tanarul creste; de obicei, sunt afectate oasele lungi ale mainilor si picioarelor.

Sarcomul Ewing’s se formeaza in mijlocul (axul) oaselor mari si de cele mai multe ori afecteaza oase lungi ale soldului si oase din partea superioara a bratului si a coapsei, dar poate aparea si in coaste. Chondrosarcoma este un tip de tumoare care se formeaza in cartilaj (tesut in jurul articulatiilor) si se gasesc in principal la adulti. Alte tipuri de cancer osos includ fibrosarcoma (celule tumorale maligne uriase) si chordoma. Aceste tipuri de cancer sunt rare si cel mai adesea afecteaza oameni de peste treizeci de ani.

Cea mai frecventa simptoma a bolii este durerea. Cu toate acestea, simptomele pot varia in functie de locatie si marime a cancerului. Uneori, deformari de pe os poate fi resimtite prin piele.

Tumori care apar in articulatii sau in apropiere pot cauza inflamatii si sensibilitate in zona afectata. Alte simptome pot include oboseala, febra, pierdere in greutate, si anemie.

Tratamentul pentru unele tumori osoase pot implica o interventie chirurgicala, cum ar fi amputarea unui membru. Chimioterapia si radioterapia sunt eficiente in unele tumori (cum ar fi sarcomul Ewing), dar mai putin in altele (cum ar fi chondrosarcoma).

Dupa ce a fost facut tratamentul pentru cancerul de oase, este foarte important ca verificarile si evaluarile periodice la medic sa fie efectuate, pentru a fi sigur ca afectiunea nu a venit inapoi si pentru a acorda tratamentul corespunzator in cazul in care o face. Verificarile pot fi examenul fizic, raze X, analize de sange si alte teste de laborator.

In cazul tratamentului cancerului osos, de obicei, prima etapa consta in indepartarea chirurgicala a tesutului tumoral. Dupa interventia chirurgicala, defectul osos rezultat in urma extirparii chirurgicale a tumorii este umplut cu materiale cu rol regenativ sau cu materiale regenative care contin si magnetita si citostatice. In majoritatea cancerelor, gradul de recurenta este destul de mare in special datorita indepartarii partiale a tesutului tumoral. Acesta este scopul pentru care interventia chirurgicala este asociata cu chimio/radioterapia.

Etapele tratamentului cancerului osos sunt prezentate in schema de mai jos:

Figure 8 - Tratarea in camp magnetic a cancerului osos

Desi progresele recente au demonstrat posibilitatea de a folosi MNPs pentru imagistica

tumorii si terapie, sunt necesare noi metode si strategii pentru a dezvolta in continuare

metode de imagistica.

Viitoarele MNPs au nevoie de specificitate si sensibilitate, astfel incat viitoarele aplicatii vor

trebui sa atinga aceste caracteristici.

Cu toate acestea, unele dintre strategii vor trebui sa fie combinate pentru a maximiza

eficacitatea si pentru a permite utilizarea pe scara larga a MNPs, pentru a trata orice

carcinom.

In plus, MNPs chimioterapeutici pot fi livrate intravenos, mai degraba decat intraarterial

sau prin injectare directa in zona tumorii, ceea ce face tratamentul mai practic intr-un cadru

clinic.

Efectele pe termen lung ale MNPs trebuie sa fie investigate in detaliu. Preocupari legate de

daunele posibile pe termen lung supra tesutului, toxicitatea, carcinogeneza, imunogenitatea,

si inflamatia trebuie sa fie abordate pentru a optimiza structura si proiectarea MNPs.

Se pot crea cu succes nanaobiotehnologii in aplicatii biochimice si biomedicale.

http://ro.wikipedia.org/wiki/Eliberare_controlat%C4%83

http://medlive.hotnews.ro/nanomedicina-eliberare-controlata-si-directionata-a-

medicamentelor.html

Synthesis of Fe3O4 nanoflowers by one pot surfactant assisted hydrothermal method and its

properties (2012) - R. Ramesh, M. Rajalakshmi, C. Muthamizhchelvan, S. Ponnusamy

Colloidal dispersions of monodisperse magnetite nanoparticles modified with poly(ethylene

glycol) (2009) - Carola Barrera, Adriana P. Herrera, Carlos Rinaldi

Convergence of micro-nano-biotechnologies - Maria Zaharescu, Emil Burzo, Lucia Dumitru, Irina

Kleps, Dan Dascalu - Ed. Academiei Romane, 2006

Biomateriale composite pe baza de colagen si hidroxiapatita utilizate in reconstructia osoasa -

Anton Ficai, Ecateriana Andronescu – Editura Politehica, 2011

2011 Chinese Materials Conference - Synthesis of Fe3O4 nanoparticles and their magnetic

properties (En) - Yan Wei, Bing Han, Xiaoyang Hu, Yuanhua Lin, Xinzhi Wang, Xuliang Deng

Preparation and characterization of some ferromagnetic glass–ceramics contains high quantity

of magnetite (2009) - S.A.M. Abdel-Hameed, M.M. Hessien, M.A. Azooz

Synthesis of Fe3O4 magnetic fluid used for magnetic resonance imaging and hyperthermia

(2011) (En) - Y.M. Wang, X.Cao, G.H.Liu, R.Y.Hong, Y.M.Chen, X.F.Chen, H.Z.Li, B.Xu, D.G.Wei

Influences of different synthesis conditions on properties of Fe3O4 nanoparticles (2009) - Hao

Yan, Jiancheng Zhang, Chenxia You, Zhenwei Song, Benwei Yu, Yue Shen

http://www.romedicale.ro/

Biomateriale polimerice si aplicatii medicale – Horia Iovu – Editura Politehnica, 2009

MAGNETIC DRUG TARGETING: DEVELOPING THE BASICS - Aleksandar Nacev, Ph.D., 2013

Hydrodynamics of magnetic drug targeting - P.A. Voltairas, D.I. Fotiadis, L.K. Michalis - Journal

of Biomechanics 35, 2002

Magnetic nanoparticles and targeted drug delivering - Jana Chomoucka, Jana Drbohlavova,

Dalibor Huska, Vojtech Adam, Rene Kizek, Jaromir Hubalek - Pharmacological Research, 2010

Potential of magnetic nanoparticles for targeted drug delivery - Hung-Wei Yang, Mu-Yi Hua,

Hao-Li Liu, Chiung-Yin Huang, Kuo-Chen Wei - Nanotechnology, Science and Applications, 2012