lp an iii 2013-2014 subiecte 1-12

8/20/2019 LP an III 2013-2014 Subiecte 1-12

1/42

,

Interac iuni de tip farmacocinetic

1. La nivelul absorb iei• In cazul administrării orale, în administrare concomitentă, colestiramina scade absorbia

următoarelor grupe de substane farmacologic active: digitalice, diuretice tiazidice,antidiabetice orale, anticoagulante orale cumarinice, salicilai, Fenilbutazonă.(„comprimatul” 18)

• Tetraciclinele formează complexe inactive cu substanele care conin ioni metalici bi- sautrivaleni (Ca2+, Al3 +, Mg2 +, Fe2 +, Fe3 +), complexele inactive astfel formate eliminându-seca atare pe cale intestinală. (cp 18)

• Blocantele receptorilor histaminergici H2 reduc absorbia Ketoconazol. (cp 444)• Antiacidele scad absorbia gastro-intestinală a: Digoxin, tetracicline, chinolone,

Ketoconazol, Itraconazol, compuşi cu fier, Acid urosodeoxicolic. (cp 441)• Eritromicina creşte concentraia plasmatică a digoxinului, deoarece distruge flora intestinală

care inactivează o parte din digoxinul administrat pe cale orală. (903)• Eritromicina creşte biodisponibilitatea anticoagulantelor orale. (903)• Absorbia poate fi influenată de alimente:

o redusă pentru: Ampicilină, Captopril etc.o crescută pentru: Ketoconazol în prezena Coca Cola; Griseofulvină în prezena

alimentelor grase;o nu este influenată pentru: Amoxicilină, Doxiciclină. (cp 18)

2. La nivelul transportului plasmatic al medicamentelor• Fenilbutazona poate deplasa Warfarina de pe proteinele de legare, crescând concentraia

plasmatică a fraciilor libere de Warfarină, astfel încât se produce creşterea riscului deaccidente hemoragice. (cp 424)

• Glucocorticosteroizii scad nivelul plasmatic de salicilai prin deplasarea de pe proteineleplasmatice. (cp 490)

• Antiinflamatoarele nesteroidiene, uricozuricele (Probenecid, Sulfinpirazona), Fenitoin,Metotrexat, antidiabeticele orale cresc concentraiile plasmatice de Acid acetilsalicilic, prindeplasarea de pe proteinele plasmatice. (cp 490)

• Cloralhidrat poate deslocui Warfarina de pe proteinele de transport plasmaticeşi, astfel,produce creşterea efectului anticoagulant. (cp 639)

• Fenilbutazonaşi sulfonamidele pot dislocui Fenitoinul de pe proteinele de transportplasmatic. (cp 663)

3. La nivelul metaboliză rii În cazul administrării concomitente a unor substane farmacologic active cu capacitate inductoaresau inhibitoare a enzimelor metabolizatoare hepatice există: (cp 28)

• riscul creşterii anormaleşi/sau într-un timp scurt a concentraiei metaboliilor activi (şi,astfel, potenial toxic crescut) sau• riscul scurtării timpului de aciune, prin metabolizarea de inactivare într-un timp mult mai

scurt.Inductoare ale enzimelor metabolizatoare hepatice: (cp 26, 424, 635)

• hipnotice (de exemplu, barbituricele);• anticonvulsivante (de exemplu, Carbamazepină, Fenitoin);• chimioterapice antibacteriene (de exemplu, Rifampicină);• unii hormoni (de exemplu, steroizii anabolizani);• hidrocarburi cancerigene, ca: 3,4-benzpirenul, 3-metilcolantrenul;


2/42

,

• altele: Spironolactona, etanolul, nicotina.Inhibitoare ale enzimelor metabolizatoare hepatice: (cp 27, 424, 444, 635, 903)

• Allopurinol (uricostatic);• Cimetidină (blocant al receptorilor histaminergici H2);• Ketoconazol (antifungic);• Fenilbutazonă (antiinflamator nesteroidian);• chimioterapice antibacteriene (Sulfonamide, Metronidazol, Cloramfenicol, Izoniazidă,

Eritromicină, Claritromicină);• antipsihotice inhibitoare selective ale recaptării serotoninei (Sertralina, Fluoxetina);• Disulfiram (inhibitor al alcooldehidrogenazei).

4. La nivelul elimină rii• Probenecid întârzie eliminarea Penicilinei G, a Indometacin, sulfonamide antidiabetice,

Metotrexat, derivai iodai, prin competiie pentru acelaşi transportor tubular renal desecreie tubulară. (cp 29, 530)

• Penicilina G competiionează cu Acidul acetilsalicilic la mecanismul de secreie tubulară

renală şi scade efectul uricozuric al acestuia. (cp 490)• Blocantele receptorilor histaminergici H2 inhibă clearance-ul renal al medicamentelorbazice secretate de tubii renali (Procainamida). (cp 444)

Prin alcalinizarea urinii:• Acetazolamida creşte eliminarea de salicilai şi creşte eliminarea complexelor formate de

agenii chelatori cu metalele grele. (cp 490)Prin acidifierea urinii:

• Clorura de amoniu scade eliminarea salicilailor. (cp 490)

Bibliografie1. Cristea Aurelia Nicoleta,Tratat de farmacologie , editia I, Editura Medicală, 2007.

2. Fulga I,Farmacologie , Editura Medicală Buciureşti, 2004.3. Goodman Gilman A.The Pharmacological Basis of Therapeutics , 9th edition, McGrawHill, 2005.4. Katzung B.G. Basic&Clinical Pharmacology . 8th edition, Lange Medical Book, 2001.5. Lupuşoru Cătălina Elena. Imunofarmacologie , Ed. Alfa, Iaşi, Romania, 2001.6. Lupuşoru Cătălina Elena, Cristina Mihaela Ghiciuc. Farmacologia în “comprimate” Editura Alfa, 2009.7. Lupuşoru Cătălina Elena, Cristina Mihaela Ghiciuc, Liliana Tarău. (editors) New pathophysiological challenges and pharmacological

approaches. Ed. Junimea, 2009.8. Lupuşoru Cătălina Elena, Liliana Tarău. (editors) Adverse effects of pharmcologic active substances: from bench to bedside. Ed. Junimea, 2009.9. Lupuşoru Cătălina Elena. Farmacologie vol I, II, III– Editura Moldova Iaşi. 1994.10. Mircioiu Constantin, Miron Dalia, Radulescu Flavian, Ghiciuc Cristina, Mircioiu Ion – Elemente de biofarmacie şi farmacocinetic ă , Ed.

Universitară Carol Davila, 200811. Rang and Dale,Parmacology , 5th edition, 2003.12. Roach Sally.Pharmacology for health professionals , Lippincott Williams and Wilkins, 2005.13. Stroescu V. Bazele farmacologice ale practicii medicale vol I. Editura medicală 1988.14. Tica A. Voicu V.AFarmacologie . Editura Medicală Universitară. 2004.15. Voicu V, Macovei M, Miclea L.Ghid de toxicologie clinic ă , Ed. Medicală AMALTEEA, 1999.16. Voicu V., Mircioiu C. Mecanisme farmacologice la interfe e membranare – interac iuni finite medicamente – interfe e biologice , Ed. Academiei

Române, 1994.17. Voicu V.A.Toxicologie clinic ă , Ed. Albatros, Bucureşti, 1999.


3/42

,

Interac iuni de tip farmacodinamic

Administrarea concomitentă a două sau mai multe substane cu efecte sinergice esterealizată în scopul sumării sau potenării efectului farmacodinamic principal, pentru care substanelesunt indicate. În situaiile când nu se realizează ajustarea corespunzătoare a dozelorşi / sau a durateide administrare, pot fi accentuate efectele adverse ale substanelor respective, obinându-se chiarefecte toxice. (cp 64)

• Atropinaşi butilscopolamina; atropinaşi scopolamina realizează un sinergism de sumare (deexemplu, pentru efectul antispastic).

• Scopolaminaşi Papaverina realizează un sinergism de potenare (de exemplu, pentru efectulantispastic).

• Sulfametoxazolşi Trimetoprim realizează un sinergism de potenare.• Alcoolul etilic agravează sângerarea gastro-intestinală produsă de salicilai. (cp 490)• Acidul acetilsalicilic, în doze antiagregante, asociat cu nitrii/nitrai creşte riscul de

hemoragii (asocierea este realizată sub supravegherea cardiologului).• Beta-blocantele asociate cu diureticele tiazidice determină accentuarea unei dislipidemii. (cp

387)• Clorpropamida asociată cu diuretice tiazidice determină hiponatremie accentuată. (cp 387)• Aminoglicozidele asociate cu diuretice de ansă determină risc de ototoxicitate. (cp 387)• Fluorochinolonele asociate cu diuretice de ansă determină risc de condroxicitate. (cp 387)• Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei / antagoniştii receptorilor vasculari AT1-R

pentru angiotensina II asociai cu diureticele economisitoare de K+ determină hiperkaliemieaccentuată. (cp 387)

• Diureticele tiazidice / de ansă asociate cu digitalice produc hipopotasiemii severe care cresctoxicitatea digitalicelor, de aceea se contraindică această asociere. (cp 326)

Administrarea concomitentă a două sau mai multe substane poate aveaefecte antagonice. • Acidul folic nu se asociază cu medicamente care inhibă sinteza de acid folic (sulfonamide,

Trimetoprim, Metotrexat, Fenitoin, Izoniazidă, contraceptive orale). (cp 400)• Sulfonamidele nu se asociază cu anticoagulante orale, antidiabetice orale, Metotrexat,

Fenitoin. (cp 932)• Indometacin determină reducerea eficienei diureticelor de ansă. (cp 387)• În supradozarea de anticoagulante orale se foloseşte drept antidot Vitamina K. (cp 424)• În supradozarea de heparină se foloseşte drept antidot Protamina sulfat. (cp 419)• În supradozarea de pahicurare, pentru decurarizare se folosesc drept antidot

parasimpaticomimetice indirecte (Neostigmina, Piridostigmina). (cp 89-90)• În intoxicaia acută cu Atropină se pot folosi drept antidot parasimpaticomimetice directe

(Pilocarpina) sau indirecte (Neostigmina). (cp 85, 89)• În intoxicaia acută cu organofosforate sau cu muscarină se foloseşte drept antidot Atropina.

(cp 100)• Acetilcolinaşi Atropina, acetilcolinaşi Scopolamina, acetilcolinaşi Pirenzepina etc sunt în

rela ie de antagonism competitiv pe receptorii muscarinici M. (cp 65)• Morfina şi Naloxon, Morfinaşi Naltrexon, Morfină şi Nalmefene etc sunt în relaie de

antagonism competitiv pe receptorii opiacei.• Gallamina este în relaie de antagonism alosteric cu acetilcolina pe receptorii muscarinici

M2 cardiaci. (cp 65)• Noradrenalina/adrenalinaşi histamina sunt în relaie de antagonism fiziologic la nivel

vascular. (cp 65)


4/42

,

• Cărbunele activat este în relaie de antagonism fizic cu molecule din anumite toxice,deoarece le adsoarbe pe suprafaa sa. (cp 65)

• Antiacidele sunt în relaie de antagonism chimic cu HCl gastric. (cp 65)

Bibliografie18. Cristea Aurelia Nicoleta,Tratat de farmacologie , editia I, Editura Medicală, 2007.19. Fulga I,Farmacologie , Editura Medicală Buciureşti, 2004.20. Goodman Gilman A.The Pharmacological Basis of Therapeutics , 9th edition, McGrawHill, 2005.21. Katzung B.G. Basic&Clinical Pharmacology . 8th edition, Lange Medical Book, 2001.22. Lupuşoru Cătălina Elena. Imunofarmacologie , Ed. Alfa, Iaşi, Romania, 2001.23. Lupuşoru Cătălina Elena, Cristina Mihaela Ghiciuc. Farmacologia în “comprimate” Editura Alfa, 2009.24. Lupuşoru Cătălina Elena, Cristina Mihaela Ghiciuc, Liliana Tarău. (editors) New pathophysiological challenges and pharmacological

approaches. Ed. Junimea, 2009.25. Lupuşoru Cătălina Elena, Liliana Tarău. (editors) Adverse effects of pharmcologic active substances: from bench to bedside. Ed. Junimea, 2009.26. Lupuşoru Cătălina Elena. Farmacologie vol I, II, III– Editura Moldova Iaşi. 1994.27. Mircioiu Constantin, Miron Dalia, Radulescu Flavian, Ghiciuc Cristina, Mircioiu Ion – Elemente de biofarmacie şi farmacocinetic ă , Ed.

Universitară Carol Davila, 200828. Rang and Dale,Parmacology , 5th edition, 2003.29. Roach Sally.Pharmacology for health professionals , Lippincott Williams and Wilkins, 2005.30. Stroescu V. Bazele farmacologice ale practicii medicale vol I. Editura medicală 1988.31. Tica A. Voicu V.AFarmacologie . Editura Medicală Universitară. 2004.32. Voicu V, Macovei M, Miclea L.Ghid de toxicologie clinic ă , Ed. Medicală AMALTEEA, 1999.33. Voicu V., Mircioiu C. Mecanisme farmacologice la interfe e membranare – interac iuni finite medicamente – interfe e biologice , Ed. Academiei

Române, 1994.34. Voicu V.A.Toxicologie clinic ă , Ed. Albatros, Bucureşti, 1999.


5/42

ă ă ş , ţă

Efecte adverse și toxice ale medicamentelor

Administrarea unui medicament în doze eficiente terapeutic determină, pe lângă efectul

primar , pentru care a fost administrat medicamentul respectiv, o serie de efecte, la nivelulorganului intă sau la nivelul altor organe / sisteme, denumiteefecte secundare . Unele dintreaceste efecte secundare sunt benefice pentru pacient, potenând chiar efectul primar. Alte efectesecundare sunt nedoriteși prezintă un risc de intensitate mai mare sau mai mică pentru pacient,fiind denumiteefecte adverse . Efectele adverse trebuie difereniate deefectele toxice ale unuimedicament. Efectele toxice se produc numai prin supradozarea medicamentului.

După mecanismul de producere, reaciile adverse la medicamente pot fi clasificate astfel:1. Efectele toxice cu simptome similare celor din supradozare2. Idiosincraziile3. Reaciile imunologice la medicamente4. Efecte adverse produse din cauza imaturită ii enzimatice a unor funcii şi a unor structuri

anatomice ale noului născut

5. Mutageneza6. Carcinogeneza7. Teratogeneza8. Efectele secundare în timpul tratamentului infeciilor9. Obişnuina, dependena, adicia la medicamente10.Tolerana locală a medicamentelor.

1. Efectele toxice cu simptome similare celor din supradozare Sunt efecte adverse caracterizate prin posibilitatea de a se produce la orice om, dacă doza

este suficient de mare.Chimioterapicele antibacteriene aminoglicozidice pot produce surditate la toi oamenii

dar, pentru aceeaşi doză, surditatea se produce sau nu, în funcie de sensibilitatea individuală (expresie a variaiei biologice), care nu poate fi măsurată anterior tratamentului.Tolerana este individuală fa ă de efectele toxice în general, aceeaşi persoană putândprezenta sensibilitate excesivă fa ă de unele medicamenteşi sensibilitate redusă fa ă de altele.Par ial, aceasta s-ar datora deosebirilor individuale în desf ăşurarea etapelor farmacocinetice.

2. Idiosincraziile Aceste reac îî se produc la doze eficiente terapeutic dintr-un medicament, la pacienii

care prezintă anomalii genetice ale unor enzime ce intervin în metabolizarea medicamentuluirespectiv.

Idiosincrazia constă, deci, în declanşarea unor reacii particulare ale organismului la unanumit medicament sau grupă de medicamenteşi se manifestă prin exagerarea sau diminuareaunor efecte cunoscute sau prin apariia unor efecte noi, deosebite:

a) Efecte anormal de lungi ale medicamentuluiSuccinilcholina este un curarizant, cu efect de foarte scurtă durată, inactivat rapid, prin

hidroliză, sub aciunea enzimei Acilcholin-acilhidrolaza (pseudocholinesteraza) din plasmă şidin ficat. Un număr foarte mic de bolnavi nu-şi revin din curarizare decât după câteva ore. Laaceştia, enzima este atipică şi are o afinitate de peste 100 ori mai mică pentru Succinilcholină decât enzima normală. Transmiterea anomaliei este de tip autosomal autonom.

b) Cre şterea sensibilit ă ii la agen ii farmacologici


6/42

ă ă ş , ţă

Unele hemoglobine diferă de cele normale prin substituirea unui aminoacid cu altul sauprin faptul că au 4 lanuri β , în loc de două α şi două β . Aceste anomalii au determinaregenetică. Eritrocitele respective au viaa mai scurtă şi se lizează foarte uşor în contact cumedicamentele methemoglobinizante. Doze terapeutice de sulfonamide, de exemplu, potprovoca, la aceşti pacieni, anemie hemolitică.

c) Scăderea sensibilit ă ii al agen ii farmacologiciRezistena la anticoagulantele cumarinice este o anomalie foarte rară, cei afectai având

nevoie de doze de 20 de ori mai mari decât persoanele normale. Transmiterea este autosomală şidominantă. Vitamina K acionează prin intermediul unui receptor care produce derepresareasintezei de factori de coagulare, iar anticoagulantele cumarinice deplasează vitamina K de peacest receptor. Anomalia genetică constă în modificarea receptorului, a cărui afinitate pentrucumarinice scade, în timp ce rămâne nemodificată afinitatea pentru vitamina K.

d) Apari ia unor efecte calitativ noiExistă o anomalie a eritrocitelor transmisă prin cromosomul sexual X, constând într-un

deficit de glucoză-6-fosfat-dehidrogenază (G6PD). La persoanele cu această anomalie, există ofragilitate anormală a eritrocitului, care se lizează, în contact cu medicamente ce nu provoacă hemoliză la omul normal: Acidul acetilsalicilic, Cloramfenicol. Un alt exemplu îl reprezintă anomaliile genetice în sinteza hemului. În acest caz, sunt provocate porfirinemii acute, uneorimortale, de către medicamente care nu determină aceste simptome la omul normal: barbiturice,cloroquin, sulfonamide, aminofenazonă, etc.

e) Distribu ia anormal ă a agen ilor farmacologiciUn exemplu îl constituie anomaliile în capacitatea proteinelor plasmatice de a transporta

hormonii tiroidieni: alfa-globulina, ce leagă tiroxina (TBC), poate fi crescută sau scăzută.Anomalia se transmite autosomal dominant. În boala Wilson, ceruloplasmina (proteină plasmatică ce conine cupru) este scăzută sau absentă, acest aspect conducând la acumularea decupru în esuturi. Boala se transmite autosomal recesiv.

3. Reac iile imunologice la medicamente

În cazul acestor reacii nu există rela ia doză-răspuns. Medicamentele pot″activa″ sistemul imun (SI) pe căi nedorite, reaciile determinate reprezentând un tip aparte de reaciiadverse la medicamente.

Reaciile adverse la medicamente, mediate prin procese imune, pot avea mecanismediferite:

3.1. Reac iile imunologice ″ acute ″ , imediate (alergiile), mediate de IgE, includ:anafilaxia, urticariaşi angioedemul. IgE se fixează pe mastocitele tisulareşi bazofilelecirculante. Substanele care pot determina acest tip de reacie sunt reprezentate de:

-Chimioterapice antibacteriene: penicilinele, aminoglicozidele, macrolidele,lincosamidele, Novobiocina

- Hormoni: Insulina, Hormonul de creştere- Barbiturice

-Compuşi cu arsen-Compuşi cu mercur- Neuroleptice:Clorpromazina.- Hidantoine-Compuşi cu iod-Compuşi cu brom- Antitiroidiene de sinteză : Metiltiouracil, Carbimazol-Sulfonamide


7/42

ă ă ş , ţă

3.2. Reac ii imunologice complement-dependente , care implică participarea unoranticorpi de tipul IgG sau IgM. Anticorpii se fixează pe celulele circulante ale sângelui,determinând liza complement-dependentă.

Aceste medicamente pot induce sindroame autoimune:- lupus eritematos sistemic (Hidralazina, Procainamida, Clorpromazina, beta-

blocantele, Fenitoinul, HIN, D-penicilamina);- anemie hemolitic ă autoimun ă (Metildopa, L-Dopa, Acidul mefenamic);- miastenie (Trimetadiona, D-penicilamina);- purpur ă trombocitopenic ă (Chinidina).Reacia imunologică la Insulină poate fi mediată şi de Ac tip IgG.3.3. Reacii la medicamente, exemplificate prinboala serului , care implic ă complexe

imune con inând IgG sau IgM şi vasculite multisistemice complement-dependente .Manifestările clinice ale bolii serului cuprind: erupii cutanate urticariene, artralgii sau

artrite, limfadenopatiişi febră. Reaciile sistemice apar după 6-12 zile, de obicei după cemedicamentul implicat a fost eliminat.

De asemenea, medicamentele pot induce vasculite imune, cum ar fi, eritemul multiform.Sindromul Stevens Johnson este cea mai severă formă de manifestare a reaciilor

imunologice de tip IIIşi include: eritem multiform, artrite, nefrite, leziuni ale SNCşimiocardite. Acest sindrom este determinat cel mai frecvent de sulfonamidele chimioterapice,diureticele de ansă ( Furosemid ), diureticele tiazidice ( Hidroclorotiazid ă), iar dintre inhibitoriide enzime de conversie a Angiotensinei II,Captopril .

Substanele care pot determina reacii imunologice de tip III sunt: sulfonamidele,penicilinele, thiouracilul, anticonvulsivantele, iodurile, Captopril.

3.4. Reac iile imunologice mediate celular apar în timpul administrării locale amedicamentelor (de exemplu, dermatitele de contact).

Multe medicamente pot determinareac ii pseudoalergice . Astfel, ele pot induceeliberarea de mediatori ai anafilaxiei din mastocite sau bazofilele circulante, prin mecanismeneimunologice. Deşi nu este implicată producia de IgE, simptomele anafilaxieişi reaciileanafilactoide sunt identice. Substanele active care pot determina reacii pseudoalergice suntreprezentate de: substan ele de contrast iodate, în special formele ionice, acidul acetilsalicilicşi alte antiinflamatoare nesteroidiene, curaraşi deriva ii săi, analgezicele opioide, unele anestezice locale.

Cauzele datorită cărora aceste reacii pseudoalergice (urticarie neimunologică şi reaciianafilactoide) se manifestă numai la o parte a populaiei, sunt necunoscute.

Au fost elaboratestrategii pentru sigurana administrării medicamentelor care determină reacii pseudoalergice. Astfel, este foarte important, de exemplu, pretratamentul cuantihistaminice anti-H1 şi anti-H2 şi cu GCS, la pacienii care reacionează la substanele decontrast iodate. De asemenea, se evită administrarea de acid acetilsalicilic sau de alteantiinflamatoare nesteroidiene, la pacienii susceptibili. Unii autori recomandă chiardesensibilizarea oral ă la acid acetilsalicilic.

4. Efecte adverse produse din cauza imaturită ii enzimatice a unor func ii şi a unor structuri anatomice ale noului nă scut

La nou-născut există o serie de particularită i importante, cum ar fi:-carene enzimatice din cauza imaturită ii sistemelor biochimice;-filtrarea glomerulară funcionează la naştere cu un randament de numai 30-50%;-deficit al mielinizării în substana albă cerebrală, etc.


8/42

ă ă ş , ţă

Astfel, de exemplu, la nou-născut, activitatea glucuron-transferazei hepatice este încă foarte redusă, glucuron-conjugarea bilirubineişi a medicamentelor se face numai în mică măsură. Numai puină bilirubină se elimină prin căile biliare, bilirubina liberă este crescută înplasmă şi provoacă icterul fiziologic al nou-născu ilor. O parte din bilirubina circulantă estelegată de proteinele plasmatice, iar medicamentele cu afinitate pentru acelaşi situs (de exemplu,sulfonamidele), o deplasează, crescând şi mai mult concentraia plasmatică a pigmentuluinelegat, care pătrunde în creier, în special în nucleii bazali (icter nuclear).

Pătrunderea este facilitată de mielinizarea incompletă. Bilirubina este un puternic toxicpentru SNC, icterul nuclear se poate solda cu moartea sugarului sau cu leziuni cerebraleirecuperabile.

5. MutagenezaMutaiile sunt modificări ale materialului genetic din celula animală, a căror urmare este

modificarea constituiei ereditare. Dacă modificarea genotipului este compatibilă cusupravieuirea, ea se va transmite ereditar.

Mutaiile pot fi produse:a) spontan, prin mecanisme necunoscute;b) cu radiaii ionizante;c) cu ageni chimici (mutageni).

Mutaiile sunt greu de observat la om, fiindcă nu îl afectează pe purtător şi se manifestă numai dacă acesta are descendeni. Dacă mutaiile au caracter recesiv, ele se pot manifesta abiapeste multe generaii, când întâmplarea face să se întâlnească doi gamei heterozigoi în raportcu aceeaşi alelă recesivă.

Se apreciază că aproximativ 33% din populaie prezintă o mutaie nouă, ce nu poate figăsită la nici unul dintre părin i.

O parte dintre mutaii sunt reparateşi lanurile ADN sunt aduse la forma iniială, de cătremecanisme reparatoare celulare.

Mutagenii sunt ageni care cauzează mutaii. Mutagenii induc alterări ale ADN-ului, ceeace are ca rezultat fie distrugerea celulelor sau, în condiiile unei reparări defectuoase, seformează secvene anormale, ce vor fi transmise în celulele fiice. Aceste procese vor induce, înconsecin ă, defecte la naştere, prin afectarea dezvoltării organelor, care vor iniia dezorganizareacreşteriişi diferenierii. Între substanele mutagene se pot enumera:

-alchilanii şi antimetaboliii folosii în terapia cancerului;-nitriii anorganici utilizai pentru conservarea cărnii; mutagenicitatea nitriilor organicifolosii în terapia anginei pectorale este discutabilă (nu a fost demonstrată);-alcoolul etilicşi nicotina (aciune mutagenă demonstrată experimental).

6. Carcinogeneza Cancerogeneza este un proces multistadialşi de lungă durată, constând în transformarea

unei celule normale în celulă malignă. Are două etape distincte: iniiereaşi promovarea.

Astfel, în cancerul indus chimic se deosebesc două faze:6.1. Etapa de ini iere a carcinogenezei reprezintă o modificare celulară ireversibilă,necesară, dar nu suficientă pentru a produce cancerul (unele substane, cum ar fi, uretanul,produc numai iniierea).

În această primă etapă se produce o alterare a genomului celular sub aciunea unorfactori genotoxici — factori cancerigeni. Mutaia somatică indusă de aceşti factori poate fireproductibilă şi susceptibilă să modifice comportamentul proliferativ al celulelor respective sau


9/42

ă ă ş , ţă

poate să fie letală pentru celula somatică. Aciunea factorilor cancerigeni este de lungă durată şi, în final, poate să apară celula „iniiată" malign.

6.2. Etapa de promovare a carcinogenezei este faza în care substanele promotoaresingure nu produc cancer, dar îl produc acolo unde iniierea a fost efectuată în prealabil (deexemplu, uleiul de croton).

Ini ierea unei celule somatice în procesul de cancerogeneză şi transformarea ei în celulă malignă în urma aciunii factorilor care alterează informaia genetică este urmată de proliferaremalignă în prezena unor factori favorizani ai cancerizării. Aciunea factorilor favorizani aicancerogenezei defineşte a doua etapă a cancerizării — promovarea.

Există hidrocarburi cancerigene ce produc atât iniierea, câtşi promovarea.Factorii cancerigeni sunt reprezentai de:- radiaiile ionizante;- unele virusuri;- agenii chimici:

• hidrocarburile policiclice (de exemplu, 3,4-benzpirenul);• aminele aromatice (de exemplu, orto-aminonaftol, 2-naftil-hidroxilamina ce

rezultă din metabolizarea 2-naftilaminei folosită în industria coloranilor);• coloranii azoici (de exemplu, dimetilaminoazobenzenul);• nitrosaminele;• uretanul;• substanele alchilanteşi arilante, etc.

Cancerul (neoplazia) este o proliferare celulară neîngrădită şi metastazantă, a unor celulesomatice ce au suferit transformări caracteristice numite de tip malign, proliferare ce nu maipoate fi controlată de mecanismele ce limitează creştereaşi diviziunea înesuturile difereniate.

Cancerizarea poate fi urmarea unei mutaii somatice, deoarece agenii mutageni auşiac iune cancerigenă şi, de asemenea, multe substane cancerigene auşi ac iune mutagenă.Cancerigenele pot aveaşi ac iune teratogenă.

În legătură cu mecanismul de ac iune al substanelor cancerigene, există mai multe

ipoteze:-legarea covalentă la ADN;-alchilarea sau arilarea constituienilor celulari;-deleii cromosomiale – în momentul cancerizării, celula încetează să mai fabrice uneledintre proteinele pe care le producea normal; de aici, apare ipoteza că unele cancerigenear aciona prin împiedicarea funciei sau producerii moleculelor cu rol de represorişiderepresori ai transcripiei codului genetic.

Locul de ac iune al substanelor cancerigene este diferit:-cancerigene ce acionează la locul de aplicare al substanelor, cum ar fi, la nivelul pielii(de exemplu: producerea de epitelioame, la aplicare pe pieleşi de sarcoame – lainjectarea s.c.);-cancerigene ce acionează la nivelul anumitor organe sau sisteme, indiferent de calea deadministrare (de exemplu, 3-metil-colantrenul, amestecat în dietaşobolanilor, producecancer mamar).Tumorile pot fi produse decancerigenul administrat sau de metaboli ii lui . Diferenele

de specieşi rasă în susceptibilitatea la unele cancerigene sunt datorate capacită ii diferite demetabolizare, inactivareşi eliminare a xenobioticelor.

Un alt factor ce influenează carcinogeneza îl reprezintă constitu ia genetic ă : uneleforme de cancer apar mai frecvent în anumite familii; la gemenii monozigoi se întâlnesc maifrecvent tumori maligne de acelaşi tip, decât la ceilali frai.


10/42

ă ă ş , ţă

Hormonii necesari troficită ii unui organ pot stimulaşi creşterea tumorilor organuluirespectiv (de exemplu, Testosteronul stimulează cancerul de prostată); o stimulare hormonală prelungită poate duce la cancerizarea organuluiintă (exemplu: stimularea prelungită a tiroidei,prin hormonul tireotrop).

7. TeratogenezaTeratogeneza reprezintă procesul care conduce la malformaiile f ătului, proces cauzat deteratogeni. Mecanismele teratogenezei pot fi încadrate în două mari categorii, bazate peetiologia malformaiilor congenitale determinate:

a) erori in programarea genetică cauzate de devierea genotipului embrionar sauprobabilitatea scăzută pentru eroare vizând un genotip normal;

b) ageni sau factori ce interacionează cu embrionul în timpul dezvoltării acestuia.Un teratogen este un agent care poate determina perturbarea dezvoltării embrionului sau

f ătului. Teratogenii pot conduce la întreruperea sarcinii sau pot cauza malformaii congenitale.În majoritatea cazurilor, anomaliile congenitale produse nu se transmit ereditar, celulele

germinale fiind numai rareori lezate. Deoarece dezvoltarea embrionară se face pe baza unuiprogram complicat, în care fiecare etapă presupune realizarea integrală a etapei precedente, iardezvoltarea în paralel a multipleesuturişi organe presupune respectarea corelaiilor înscrise înprogramul genetic, simple întârzieri, chiar de scurtă durată, determinate în dezvoltarea uneistructuri anatomice de către un teratogen chimic, produc o defazare ce nu mai poate firecuperată şi copilul se naşte cu anomalie congenitală.

Malformaiile congenitale se definesc ca defecte morfologice prezente la naştere.Ele pot fi vizibile la exterior, pot fi la nivelul unor organe interne sau pot fi

microscopice. Factorii care le pot determina (care cuprindşi unele medicamente) se numesc factori dismorfogeni . Denumirea deagent teratogen se foloseşte numai pentru acei agenichimici care produc defecte anatomice majore, cum ar fi: deschizături palatale, focomielie,anencefalie, etc. Factorii care produc defecte minore structurale sau funcionale sunt denumiiageni dismorfogeni.

Agen ii dismorfogeni/ teratogeni chimici sunt reprezentai de:• citostatice;• hormonii sexuali (androgeni, estrogeni, progesteron);• Talidomida; Debendox; barbituricele;• Fenitoin;• Vitamina D (în exces);• Alcoolul (alcoolismul cronic).

La aceste medicamente, unii autori adaugă: Acidul acetilsalicilic, preparatele de fier,anestezicele generale inhalatorii, glucocorticosteroizii, mineralocorticosteroizii, tetraciclinele,derivaii de sulfoniluree, sulfonamidele +/- trimetoprim, agenii antitiroidieni. Consumulsubstanelor contraceptive în timpul primelor săptămâni de sarcină poate avea un efectteratogen. Agenii teratogeni includşi agen i infectio şi (virusul rubeolei, cytomegalovirus,virusul varicelei, al herpesului, oxoplasma, sifilis),agen i fizici (ageni ionizani, hipertermia),

factori ce privesc starea de s ănă tate a mamei (diabetul), ageni chimici, alii decâtmedicamentele (compuşi organici ai mercurului, erbicide, solveni industriali).

O concentraie normală a vitaminei A este absolut necesară pentru dezvoltareaembrionară, însă un surplus poate avea un efect negativ asupra sistemului nervos central. Esteindicat ca, în timpul sarcinii, să se limiteze aportul de vitamina A la aproximativ 700micrograme/zi pentru evitarea efectului teratogen (în special, la nivelul rinichiului).


11/42

ă ă ş , ţă

8. Efectele secundare în timpul tratamentului infec iilor Din microorganismele omorâte prin administrarea de chimioterapice antiinfecioase se

eliberează toxine ce produc efecte septice, care se încadrează în reac ia Herxheimer . De aceea,atunci când este de aşteptat o reacie Herxheimer intensă, terapia trebuie începută cu doze mici(de exemplu, doze mici de Cloramfenicol în febra tifoidă, doze mici de Penicilina G în sifilis,doze mici de tuberculostatice în TBC).Medicaia infeciilor, în special cea cu spectru larg (de exemplu, Tetraciclinele),

provoac ă deseori o modificare a florei microbiene din tubul digestiv, arborele respirator, vagin,tegumente, etc. Consecina o constituie frecventa apariie a micozelorşi a suprainfeciilor, întrecare cele cu stafilococi rezisteni la chimioterapicele antibacteriene.

9. Obiş nuin a, dependen a, adic ia la medicamente Obi şnuin a la un medicament este o scădere a reactivită ii după administrarea repetată a

medicamentului respectiv, pentru meninerea constantă a efectului fiind necesară creştereaprogresivă a dozei.

Cauzele obi şnuin ei pot fi:• modificare în farmacocinetica medicamentului (de exemplu, o metabolizare mai rapidă,

prin inducie enzimatică);• scăderea numărului de receptori sau trecerea lor dintr-o formă în activă într-una inactivă

(de exemplu, scăderea numărului de receptori la Insulină în hiperinsulinemie);• reac ii homeostatice ce antagonizează efectul unui medicament (de exemplu, reglarea

secreiei de hormon tiroidian prin nivelul concentraiilor plasmatice ale acestuia);• mecanisme necunoscute.

Obişnuina se poate produce inegal pentru diferitele efecte ale unei substane. Deexemplu, la opiacee, obişnuina se produce pentru majoritatea efectelor, dar nu pentru efectulintestinal, constipaia necedând, indiferent de durata administrării.

Tahifilaxia este o obişnuin ă ce se instalează rapid. Nu poate fi înlăturată prin creştereadozei.

Mecanismele implicate pot fi:a) depleia depozitelor de mediatori într-un ritm mai rapid decât cel de refacere (deexemplu, tahifilaxia la Efedrină);

b) depolarizarea: dozele crescătoare progresive de acetilcolină determină stimulare totmai puternică a structurilor sensibile, dar peste o anumită doză, ac iunea dispareşistimularea nu se mai produce, oricât s-ar mări doza (motivul este meninereamembranelor celulelor reactive în stare de depolarizare continuă).

Dependen a . O serie de substane, inhibitoare sau excitatoare ale SNC, pot îndepărtastări psihice neplăcute, pot provoca o senzaie de bună stare psihică şi fizică sau creşterea acesteisenzaii, dacă ea există în prealabil, până la atingerea stării de euforie. Fenomenul se poateproduce atât la oameni bolnavi, câtşi la oameni sănătoşi.

Euforia este o stare subiectivă plăcută, în care individul se simte satisf ăcut sub aspect

fizic şi psihic, de propria sa persoană şi netulburat sau deplin satisf ăcut de tot ceea ce îl înconjoară.Substanele euforizante administrate repetat, pot produce, la anumite persoane, în funcie

de particularită ile psihice, starea generală a sănătă ii şi de factorii de mediu, stări defarmacodependenă. În instalarea unei stări de farmacodependenă, se deosebesc două etape:instalarea dependenei psihice, urmată de instalarea dependenei fizice.

Dependen a psihică se caracterizează prin:


12/42

ă ă ş , ţă

a) senzaia unei cerine (care este foarte puternică, dar nu are caracter irezistibil) de aconsuma produsul respectiv, pentru a obine o stare de bună dispoziie sau pentru a îndepărta proasta dispoziie instalată la întreruperea consumării sau din alte motive;

b) tendina de a creşte doza consumată este limitată sau absentă;c) dependena psihică nu este însoită de o dependenă fizică, iar consumul produsului, faă

de care persoana este dependentă psihic, poate fi întrerupt, f ără a se produce o suferină somatică, dar pot exista, pentru durate variabile, unele dificultă i psihice, cefalee,insomnii;

d) efectele nocive, când există, privesc pe dependent (de exemplu, în cazul tutunului), daruneori (în cazul halucinogenelor, de exemplu), pot fi comiseşi acte antisociale.Dependenele psihice cele mai frecvent întâlnite sunt la tutun, cafea sau alte băuturi care

con in cafeină. Dependen a fizică este o stare de intoxicaie cronică sau periodică, consecin ă a utilizării

unui agent farmacologic euforizant. Printre caracteristici se pot enumera:a) o nevoie irezistibilă (compulsivă) de a lua continuu agentul farmacologic, pentru

procurarea căruia dependentul utilizează orice mijloace;b) o tendin ă de creştere a dozei;c) existena dependenei psihice, instalată în prealabil, precumşi a dependenei fizice;

oprirea sau scăderea bruscă a consumului euforizantului respectiv produce reaciisomatice, uneori suficient de puternice pentru a provoca moartea dependentului;

d) efectele dependenei sunt nocive nu numai pentru dependent, ci, în majoritatea cazurilor,şi pe plan social.Prezena simultană a dependenei fiziceşi a celei psihice se numeşte adic ie.Clinic, nu există dependen ă fizică, f ără dependen ă psihică, astfel încât, noiunea de

adicie se suprapune practic celei de dependenă fizică.Oprirea bruscă a consumului substanei care a determinat adicia, produce reacii

somatice care se încadrează în sindromul de abstinen ă, ce diferă în funcie de substanaimplicată şi, uneori, poate provoca moartea dependentului.

Alcoolul etilic provoacă cele mai frecvente adicii. Alte substane cu aciune asupraSNC, care pot provoca adicie, sunt: eterul, meprobamatul, barbituricele, paraldehida,cloralhidratul, opiaceele.

Deoarece între starea de dependenă psihică şi fizică există toate treptele intermediareşi,uneori, delimitarea celor două stări este greu de f ăcut, OMS a introdus noiunea maicuprinzătoare defarmacodependen ă. Conform definiiei OMS, farmacodependena este starea psihică , câteodată şi fizică , care rezultă din consumarea unui agent farmacologicşi este caracterizată prin reac ii de comportare sau altele în care există totdeauna nevoia compulsivă de a consuma un agent farmacologic în mod continuu sau periodic, în scopul de a-i sim iefectele psihiceşi, câteodată spre a suprima starea de indispozi ie consecutivă abstinen ei: obiş nuin a poate coexista sau nu.

O persoană poate fi sub dependena mai multor substane.

10. Toleran a local ă a medicamentelor 10.1. La administrarea parenteral ă a medicamentelor Deoarece administrarea intramusculară este uneori dureroasă, şi poate duce la apariia

unor complicaii, cum ar fi, necroza sau abcesele sterile, pentru unele medicamente se preferă administrarea intravenoasă.

Aceasta are multe avantaje, dar există şi riscuri, cele mai grave efecte adverse localefiind flebitele si tromboflebitele. Soluiile puternic iritante, administrate intravenos, în ciuda


13/42

ă ă ş , ţă

diluării în sânge, pot leza endovenaşi produce flebite sau tromboflebite, urmate de obstruareavenei (de exemplu, la administrarea clorurii de calciu). Flebita reprezintă inflamarea venei.Tromboflebita este termenul folosit atunci când un tromb intraluminal cauzează inflamaia. Deobicei tromboflebita interesează venele piciorului, dar poate apărea şi la nivelul mâinii. Trombulintraluminal cauzează durere, iritaie şi poate bloca fluxul sanguin prin venă.

În cazul abordului vascular accidental se produce un hematom, iar pentru tratareaacestuia se recomandă îndepărtarea canuleişi compresia locală cu pansament steril. Injectareaprea rapidă a unei substane iritante poate produce spasm vascular.

O altă complicaie a cateterismului este embolia gazoasă, ca urmare a injectăriiintravenoase a unei mici cantită i de aer.

Injectarea paravenoasă produce tumefiere locală, durere care se intensifică cuadministrarea. Nu se poate aspira sânge de pe canulă. Reacia locală poate fi deosebit de severă,ajungându-se la necroze extinse. Unul dintre efectele secundare ale utilizării parenterale defluorochinolonă este flebita. Apariia acesteia este cauzată de lezarea endoteliuluişi inflamaiaconsecutivă.

Cateterul venos central este modul de supravieuire a pacienilor care necesită o nutriieparenterală pe termen lung, iar infeciile acestuia reprezintă o cauză des întâlnită de spitalizareşimorbiditate. Două complicaii severe ale cateterismului venos sunt celulitaşi flebita supurativă.

Foarte multe soluii injectabile produc reacii inflamatoriişi, unele, chiar necroze la loculde injectare. Antibioticele, mai ales dozele foarte mari de penicilină, care pot provoca necrozeimportanteşi abcese sterile, trebuie administrate prin perfuzie. La administrarea intramusculară de penicilină apare durerea, care de obicei dispare în câteva ore, poate apare febră, şi mai potapărea erupii de intensitate mică, urticarie, edem angioneurotic discretşi trecător. Foarte rar potsă apară hemoragiişi necroze locale sau regionale.

S-au raportat cazuri de necroză aseptică după injectarea intramusculară de penicilină.Aceasta a fost asociată cu tromboflebitaşi o alterare severă a stării de sănătate. Astfel, s-ademonstrat că durerea persistentă cu caracter de arsură la locul injectării de penicilină poateindica o înclinaie puternică spre efecte adverse, iar tratamentul ar trebui oprit imediat.

Ceftriaxon este o cefalosporină semisintetică din grupul chimioterapicelor antibacterienebeta-lactamice care este rezistent la majoritatea beta-lactamazelor. Ceftriaxonul este de obiceibine tolerat, efectele negative fiind rare, uşoareşi dispar după încetarea tratamentului. Toleranalocală este bună. Cazurile de flebită sunt foarte rare.

Soluiile uleioase nu sunt niciodată complet resorbite, reaciile de corp străindeterminate, ducând la închistarea unei proporii variabile din produsul injectat, cu formareaunor noduli, ce se menin pentru tot restul vieii. În funcie de numărul injeciilor administrate,toate aceste tipuri de leziuni pot provoca sclerozeşi retracii musculare, cu grade diferite deimpoten ă funcională.

Numeroase flegmoane apar după injeciile cu substane puternic vasoconstrictoare(adrenalina) sau cu soluii uleioase. Astfel de efecte apar mai frecvent la persoanele cu rezistenă antiinfecioasă scăzută, din cauza diferitelor tare organice. În flegmonul post-injecional, cauza

principală e reprezentată de nerespectarea regulilor de asepsie si antisepsie.Sindromul Nicolau, numit de asemeneaşi “embolica cutis medicamentosa”, estecaracterizat de dermatita bine circumscrisă şi necroză aseptică după injecie intramusculară. S-au raportat cazuri de necroză severă la câteva zile după injectarea intramusculară de hidroxizin.

Un efect rarşi devastator al terapiei cu warfarină este necroza pielii, o consecină atrombilor ocluzivi din vasele pieliişi ale esutului subcutanat. Tipic, necroza pielii indusă dewarfarină începe după 3-5 zile de la începerea tratamentului. Folosirea de doze mari de la


14/42

ă ă ş , ţă

început, obezitateaşi sexul feminin par să crească riscul. Persoanele cu deficienă ereditară deproteină C, o proteină naturală anticoagulantă, au cel mai mare risc, chiar dacă sunt heterozigoi.

Gentamicina nu se absoarbe pe cale orală, dar după administrare intramusculară seabsoarbe bineşi are o tolerana locală bună.

Eritromicina se absoarbe bine după administrare orală şi difuzează bine în esuturi. Are otoleran ă digestivă bună, dar este mai greu tolerată intramuscular sau intravenos.

10.2. La administrarea sistemic ă a medicamentelorAdministrarea orală a medicamentelor este de preferat pentru antiinflamatoarele folosite

în tratamentul durerii uşoare şi moderate. Poate să apară sângerare gastrointestinală, atâtdatorită substanelor, cât, mai ales datorită combinării acestora cu alte substane cu efectesimilare, cum ar fi, alcoolul. Având în vedere lezarea gastrică produsă de acidul acetilsalicilicprin aciune la nivelul mucoasei, acidul acetilsalicilic tamponat este de preferat celuinetamponat, pentru a evita microhemoragiile locale.

Ibuprofen, naproxenşi diclofenac sunt antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), care înmod curent sunt eliberate f ără prescripie medicală şi sunt cel mai adesea recomandate caanalgezice în artrită şi alte dureri reumatismale, întinderi musculare, luxaii, dureri menstruale,cefalee şi durere dentară. Aceste medicamente afectează în proporii diferite integritateamucoasei gastrice.

Combinarea analgezicelor minore, ca acetaminofen sau acidul acetilsalicilic cu alcoolulpoate duce la o creştere a pierderii de sânge la nivel intestinalşi lezarea mucoasei gastrice.

Meloxicam este un antiinflamator nesteroidian cu un risc redus de a induce iritaiegastrică, datorită faptului că inhibă selectiv ciclooxigenaza 2 (COX-2).

10.3. La administrarea extern ă a medicamentelorPentru numeroase antiinflamatoare indicate în durerile musculareşi articulare se preferă

administrarea locală, percutan.Tolerana locală scăzută, poate determina, în cazul medicamenteor administrate extern

(pe tegumente sau mucoase) apariia fenomenelor iritative locale (de exemplu: iritarea cutanată sau iritarea mucoaselor bucală, conjunctivală, nazală, rectală, vaginală).

Ketoprofenul sau acidul 2-3-benzoil-fenil-propionic este cunoscut ca unul dintre celemai active antiflogisticeşi antialgice dintre antiinflamatoarele nesteroidiene de sinteză.

Keptoprofenul se foloseşte pentru tratamentul percutan al inflamaiilor articulare, aldurerii, al inflamaiilor tendoanelor sau musculare. Tolerana locală este bună şi poate fi folositşi de persoane cu pielea mai sensibilă.

Tratamentul afeciunilor fungice cutanate cauzate de micelii cu tolciclat este relativ binetolerat local, dar au apărut şi o serie de reacii adverse, cum ar fi, senzaia de arsură, prurit,rosea ă, deshidratare sau erupii eritematoase.

O serie de unguente (cu chimioterapice antibacteriene, glucocorticosteroizi), aplicatetopic pe tegumente sau mucoase, pot determina, în special după administrare cronică,

modificarea florei bacteriene saprofite locale, dismicrobismşi suprainfecii cu oportunişti(infecii fungice), care de obicei sunt greu de tratat.


15/42

ă ă ş , ţă

Principii generale de tratament în intoxica ii

“Toate substan ele sunt toxice: nu există nici o substan ă care să nu fie toxică .Cantitatea este cea care face diferen a între un toxicşi un medicament.”

(Paracelsus, 1493-1541)

1. Date generale despre intoxica iiPrin intoxica ie sau otr ăvire se înelege ansamblul de simptome ce apar după

pătrunderea unui toxic în organismşi care constituie o stare patologică manifestată prin alterărimetabolice, histochimice, morfopatologiceşi clinice, care pot fi superficiale sau profunde,reversibile sau ireversibile.

Toxicul (substan a toxic ă ) este orice substană activă exogenă (de natură chimică,biologică sau minerală), care, pătrunsă în organism pe diferite căi, provoacă alterări structuraleşi funcionale, la diferite niveluri de organizare a materiei viişi care se exprimă pe plan clinicprintr-o stare patologică.

Substana ce produce intoxicaia poate fi:• gazoasă;• lichidă;• solidă.

Factorii care influen eaz ă toxicitatea unei substan e sunt reprezentai de:• proprietă ile fizico-chimice ale toxicului;• doza de toxic;• concentraia toxicului;• caleaşi viteza de pătrundere a toxicului în organism;• vârsta, sexulşi greutatea corporală a pacientului;• predispoziia individuală;• obişnuina şi farmacodependena la substana respectivă;• regimul alimentar;• eventualele stări patologice.

Toxicitatea unei substane este relativă. Organismul nu poate diferenia între "natural”şi“sintetic”; “sintetic” nu înseamnă întotdeauna toxic, iar "natural” nu înseamnă întotdeauna că protejează sau că nu prezintă riscuri. Orice substană activă trebuie evaluată în context biologic(al comportamentului în organism).

2. Clasificarea intoxica iilorExistă mai multecriterii de clasificare a intoxicaiilor.2.1. În func ie de durata expuneriise descriu intoxicaii:

• acute (rezultă după o expunere de foarte scurtă durată, efectele apar în maipu in de 96 ore);

•

subcronice (rezultă după o expunere de scurtă durată – expunere subacut ă ,experimental constând în doze multiple administrate până la 14 zile sauexpunere subcronic ă , experimental constând în doze multiple administratepână la 90 de zile);

• cronice (rezultă după expunere îndelungată – luni sau ani).2.2. După modul de producereintoxicaiile pot fi

• accidentale;• voluntare.


16/42

ă ă ş , ţă

2.3. După calea de pă trundere în organism, intoxicaiile pot fi:• prin ingestie(digestive); • prin inhala ie (respiratorii); • prin contact direct (calea dermică, de exemplu, pentru substanele

liposolubile);• parenterale;• transplacentare.

2.4. În func ie de mecanismul de ac iune intoxicaiile pot fi cu:• ac iune directă asupra structurilor;• efect asupra func iei;• efecte asupra aparatului genetic al celulei:muta ii genice (modificări în

secvena de ADN); abera ii cromozomiale; modific ă ri în num ă rulcromozomilor.

2.5. În func ie de ac iunea toxică asupra organismuluiun toxic poate avea:• toxicitate sistemică (afectează întregul organism sau mai multe organe):

acută, subcronică, cronică ;

• toxicitate specifică de organ (afectează numai anumite organe, f ără a afectaorganismul ca întreg).

3. M ăsuri de tratament în intoxica iiÎn tratamentul intoxicaiilor, mai ales al acelora acute, se impune respectarea unor

principii generale : a) stabilirea toxicului; b) interven ia cu mă suri terapeutice ini iale: suport al funciilor vitale; c) interven ia cu mă suri terapeutice generale:

• îndep ă rtarea toxicelor neabsorbite;• gr ă birea elimin ă rii toxicelor deja absorbite;

d) interven ia cu mă suri terapeutice specifice:• antagoni şti competitivi;• antidoturi: fizice; chimice; fiziologice.

3.a. Stabilirea toxiculuise va face prin toate mijloacele posibile: anamnezapacientului, informaii de la persoanele care îl însoesc, se caută toate substanele din preajmapacientului, se recoltează de la pacient probe de sânge, urină, fecale.

3.b. Interven ia cu mă suri terapeutice ini ialeSunt măsuri prestabilite, de resuscitareşi stabilizare a funciilor vitale, pentru a asigura

supravieuirea intoxicatuluişi a oferi timpul necesar unei investigări amănunite a acestuia.Intervenia cu aceste măsuri se impune conform principiului de bază din toxicologia clinică:

într-o intoxicaie se urmăreşte “tratarea pacientuluişi nu a toxicului”.Aceste măsuri terapeutice constau în:• resuscitare cardiorespiratorie;• oxigenoterapie;• intuba ie orotraheal ă ;• ventila ie asistat ă cu presiune pozitiv ă la sfâr şitul expirului;• corectarea echilibrului hidroelectrolitic şi acido-bazic;• combaterea şi tratamentul convulsiilor şi al comei;


17/42

ă ă ş , ţă

• tratarea şocului;• urm ă rirea diurezei;• urm ă rirea temperaturii corporale.

3.c. Interven ia cu mă suri terapeutice generale• Îndepă rtarea toxicelor neabsorbite Pentrutoxicele p ă trunse pe la nivelul pielii , se va face spălătura tegumentelor cu multă

apă şi săpun (cel puin, 15 minute).Dacă toxicele au p ă truns prin sacul conjunctival , se vor spăla abundent ochii cu multă

apă sau cu ser fiziologic, în jet cu presiune mică, circa 10-15 minute.Pentrutoxicele ingerate există mai multe tipuri de măsuri terapeutice:i. Provocarea v ă rs ă turii (emezei) este utilă doar în primele 2-3 ore de la ingestie, când

încă toxicul nu a fost absorbit. Unii autori admit că eficiena acestei măsuri poate rămânesemnificativă până la maxim 4 ore postingestie. Provocarea vărsăturii se poate realiza prin:

- stimularea mecanică faringiană;- administrare de sirop de Ipeca, 13-20 ml (indicat mai ales la copii); indicaia siropului

de Ipeca se recomandă la maximum 4-6 ore după ingestia toxicului, cu excepia situaiilor care întârzie motilitateaşi absorbia (alimente în stomac, antinevralgice, opiacee etc.);

- administrare de Apomorfină, 0.1 mg/kg corp subcutanat (este agonist pe receptoriiopiacei - produce greuri şi vărsături prin mecanism central); unii autori contraindică această măsură terapeutică din cauza efectelor sale adverse, cum sunt sedareaşi deprimarea respiratorie.

Dacă după administrarea apomorfinei, persistă depresia respiratorie, se administrează unantagonist al receptorilor opiacei: Naloxon (cu efect rapid, timp de 1-4 ore; blochează ac iuneaapomorfinei şi, mai ales, înlătură deprimarea respiratorie produsă). Apomorfina nu seadministrează în intoxicaia acută cu opiacee, deoarece scade sensibilitatea centrilor respiratorila variaiile concentraiei de CO2, accentuând deprimarea respiratorie.

Provocarea vărsăturii prezintă următoarelecontraindica ii:- copii sub 6 luni;

- comă (risc de aspirare a coninutului gastricşi asfixie);- intoxicaii cu acizi sau baze (o nouă trecere a toxicului la nivelul mucoasei agravează leziunile, iar efortul poate produce perforaii);

- intoxicaii cu solveni organici (fiind volatili pot produce pneumonie chimică);- persoane cu afeciuni cardiovasculare (risc de colaps);- persoane în vârstă, cu ateroscleroză cerebrală, hipertensiune arterială (pericol de

hemoragie cerebrală);- pacieni cu emfizem (risc de pneumotorax);- gravide (risc de declanşare a travaliului).Există situaii în care administrarea cărbunelui activat este o alternativă preferabilă la

provocarea vărsăturii, având o eficienă egală cu siropul de Ipeca, darşi o siguran ă mai mare.Aceste situaii pot fi date de:

- compuşi care pot produce rapid declanşarea de convulsii (antidepresive triciclice,stricnină, camfor, izoniazidă);- compuşi care se absorb rapidşi generează rapid coma (cloralhidrat, antidepresive

triciclice);- bolnavi cu tulburări de hemostază;- vărsături intense provocate de intoxicaii;- bolnavi cu hipertensiune arterială;- sarcină în ultimul trimestru.


18/42

ă ă ş , ţă

ii. Sp ă lă tura gastric ă se realizează cu sonde moi tip Fouché, pentru îndepărtareatoxicelor neabsorbite din stomac. Este eficientă în primele 3-6 ore postingestie.

Spălătura poate fi simplă, cu cantită i mici de lichid 100-150 ml, repetat până la 1-2 l.La lichidul de spălătură se poate adăuga cărbune activat, ce adsoarbe toxicul pe suprafaa

sa, împiedicând absorbia acestuia.În lichidul de spălătură se mai poate adăuga NaCl, soluii slab acide sau antidoturi.

Numai anumite intoxicaii necesită utilizarea unor soluii speciale de lavaj: bicarbonat desodiu (pentru intoxicaiile cu fier), acetat de amoniu (în intoxicaiile cu formaldehidă), gluconatde calciu (pentru intoxicaiile cu acid oxalic, fluor) etc.

Antidoturile chimice, cum ar fi, permanganatul de potasiu 1/5000, acidul tanic 4% suntutilizate în intoxicaiile cu alcaloizi, pentru precipitarea acestora.

Lapteleşi albuşul de ou sunt utile în intoxicaia cu clorură mercuroasă şi fenoli.Contraindica iile spălăturii gastrice sunt cele menionate la provocarea vărsăturii, la care

se adaugă următoarele:+ convulsii;+ bolnavi cu agitaie psihomotorie;+ intoxicaii cu substane proconvulsivante (de exemplu, stricnina); în aceste cazuri, prin

introducerea sondei gastrice, există riscul de creştere a frecvenei şi severită ii crizelorconvulsive.

!!! Spă l ă tura gastrică se poate realiza la comatoşi, numai după intuba ie orotraheal ă .

iii. Administrarea de purgative se face pentru îndepărtarea toxicului ingeratşi aeventualilor produşi rezultai din biotransformarea acestuia sau chiar îndepărtarea toxicului ce seelimină prin bilă sau prin mucoasa intestinală. Se administrează per os sau pe sondă gastrică sulfat de sodiu, sulfat de magneziu , în cantitate de 30 g, dizolvate în 200 ml apă. Se preferă purgativele osmotice, cu excepia intoxicaiei produse cu acizi, baze sau solveni organici.

Administrarea purgativelor prezintă următoarelecontraindica ii:- abdomen acut chirurgical;- sarcină;- intoxicaia acută cu acizi sau baze.În intoxicaia cu fenoli se administrează ulei de ricin, 30-120 ml.

iv. Administrarea de diuretice – se preferă diureticele osmotice. Dacă în intoxicaie esteimplicat un nefrotoxic (atât prin el însuşi, cât şi prin metaboliii săi activi), se folosesc cuprecauie diuretice de ansă (de exemplu, Furosemid i.v.).

• Gră birea elimină rii toxicelor deja absorbitei. Diureza for at ă se practică pentru substanele cu eliminare la nivel renal.

Se administrează soluii hiperosmolare sau volume mari de soluii izotonice la care seadaugă un diuretic de ansă, Furosemid, iv.În intoxicaiile cu substane al căror clearance renal este crescut prin alcalinizarea urinii,

se administrează perfuzie cu:- Manitol;- ser fiziologic;- glucoză;- bicarbonat de sodiu.


19/42


20/42

ă ă ş , ţă

i. Antagoni ştii competitivi ac ionează conform legii aciunii maselor, cuplându-se cusitusului de afinitate al receptoruluişi blocând cuplarea acestuia cu agonistul (toxicul). Astfel, seantagonizează reacia de răspuns iniiată de agonist.

Exemple:• Atropina = antidot în intoxicaia acută cu organofosforate;• Pilocarpina, Neostigmina = antidoturi în intoxicaia acută cu atropină;• Flumazenil = antidot în intoxicaia acută cu benzodiazepine;• Naloxone, Naltrexone, Nalmefene = antidoturi în intoxicaia acută cu morfină sau cu

derivai opiacei de sinteză şi de semisinteză (agonişti ai receptorilor opioizi).

ii. Antidoturile sunt substane care au proprietatea de a inactiva toxicul, interacionând cuacesta.

o Antidoturile fizice Mecanismul de aciune este fizico-chimic simplu, legăturile rezultate fiind stabile pentru

maximum 4 ore, astfel încât, este necesară grăbirea evacuării complexului format, prinadministrarea de purgative. În caz contrar, legăturile se rupşi toxicul este din nou eliberat. Deexemplu, cărbunele activat adsoarbe toxicul, formând un complex inactiv, care nu se absoarbe,ci se elimină pe cale intestinală.

o Antidoturile chimiceSunt ageni chelatori, ce posedă grupări sulfhidrice sau amino, care reacionează cu ionii

metalici din toxice, formând compuşi inactivi, care sunt rapid eliminai pe cale renală.Un inconvenient ce apare în aplicarea chelatorilor este reprezentat de faptul că ac iunea

lor este limitată de fenomenul de interferenă şi inhibiie competitivă. În organism există numeroase metale indispensabile vieii celulareşi ageni chelatori naturali, cum sunt enzimeleşicompuşii cu grupări sulfhidrice, ca cisteinaşi derivaii săi. Astfel, chelatorii endogeni pot intra în competiie cu chelatorii antidot, împiedicând eliminarea toxicului din organism.

Agenii chelatori acionează şi asupra ionilor endogeni, de exemplu, Ca2+, pe care-i vor

chela; astfel, apare o competiie între ionii metalici ai toxiculuişi ionii endogeni. În exempluldat, se produce eliminarea crescută a calciului din organism, adică hipocalcemie. De aceea,tratamentul cu ageni chelatori se va face sub controlul calcemieişi pe o durată de 2-4 zile,pentru evitarea unei mobilizări active a ionilor metalici, ce poate antrena reacii adverse,mergând până la şoc anafilactic.

Agenii chelatori formează cu ionii metalici compuşi relativ stabili, care se desfacşi,astfel, toxicul se acumulează la nivel renal, producând nefrotoxicitate. De aceea, este necesară grăbirea eliminării acestor complexe, prin alcalinizarea urinii. Aceste complexe se elimină lanivel renal, predominant prin mecanism tubular, darşi prin filtrare glomerulară.

Exemple:• Dimercaptopropanol (DMP) - utilizat în intoxicaia cu metale Hg, As, Cu, Bi, Cr, Sb,

Co, Zn, Ni. Estecontraindicat în intoxicaia cu Cd, Pb, Fe, Se, Va, cu care formează compuşi toxici.

• Sarea de calciu sau de sodiu a EDTA (acid etilen-diamino-tetra-acetic) –indicate înintoxicaia cu Pb, Cr, Cu, Cd, Mn, Ni.

• DTPA (acid dietilen-triamino-penta-acetic) – utilizat în intoxicaia cu Pb, Hg.• Desferal (Deferoxamina) – utilizat în intoxicaia cu fier, hemocromatoză, hemolize

(chelează doar fierul liber, nuşi pe cel legat în hemoglobină).


21/42

ă ă ş , ţă

• D-Penicilamina (Cuprenil®) – chelează ionii de Cu, în boala Wilson (degenerescenahepatolenticulară).

o Antidoturile fiziologiceSunt substane care acionează indirect asupra toxicului, de obicei, prin intervenia unor

mecanisme enzimatice.Exemple:• Albastrul de metilen – utilizat în intoxicaia cu substane methemoglobinizante (nitrii,

nitrai, aminohidrazine, anilina, fenacetina).• Alcoolul etilic – folosit în intoxicaia cu alcool metilic. Ambele substane folosesc

aceeaşi enzimă de metabolizare. Metanolul nu e toxic decât după metabolizare, cândrezultă formaldehidă şi acid formic. Astfel, dacă antidotul (alcoolul etilic) seadministrează în primele 2 ore de la intoxicaia cu metanol, etanolul captează enzima,astfel încât metanolul nu mai poate fi metabolizat.

• Tiosulfat de sodiu, Nitrit de sodiu – utilizate în intoxicaia cu cianuri.


22/42

ă ă ş , Ş

Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor

Parasimpaticoliticele sunt substane cu aciune inhibitoare asupra componenteiparasimpatice a sistemului nervos vegetativ.

Clasificarea parasimpaticoliticelor:1. Blocante (antagonişti competitivi) ale receptorilor muscarinici (antimuscarinice sau M-

colinolitice)2. Blocante ale receptorilor nicotinici:

2.1. blocante ale receptorilor nicotinici de la nivelul ganglionilor vegetativi (ganglioplegicesau substane anti-Nn);

2.2. blocante ale receptorilor nicotinici de la nivelul jonciunii neuromusculare(miorelaxante cu aciune sinaptică sau curarizante sau substane anti-Nm).

I. Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor la nivel neuromuscular şi al SNC:1. efecte ale antimuscarinicelor:

1.1. miorelaxante (anticolinergice centrale – antagonişti competitivi ai receptorilormuscarinici ai neuronilor intercalari medulari): Clorzoxazona, Ciclobenzaprina,Carisoprodol, Clorfenezina, Metaxolona, Metocarbamol, Orfenadrina;• indica ii: spasm muscular localizat al musculaturii striate;

1.2. antiparkinsoniene:• clasificare :

anticolinergice centraleşi periferice: Benztropina; anticolinergice centrale (antagonişti competitivi ai receptorilor muscarinici

ai neuronilor intercalari medulari): Trihexifenidil, Orfenadrina, Biperiden,Prociclidina, Difenciclimin;

• indica ii: în terapia bolii Parkinsonşi a pseudoparkinsonismului;1.3. antiemetice: Atropina, Scopolamina, Butilscopolamina (Butilscopolamina – este

medicaie de elecie în tratamentul răului de mişcare);1.4. sedareşi amnezie retrogradă după administrarea de Scopolamină:• indica ii: în stări de agitaie psihomotorie de diverse etiologii;• contraindica ii: la persoanele care efectuează munci de precizie, conducători

auto;1.5. agitaie psihomotorie, stări confuzionale, delir, halucinaii, psihoze: aceste efecte apar la

doze toxice de atropină;1.6. antidot în intoxicaia acută cu organofosforate sau cu muscarină;

2. efecte ale blocantelor totale sau par iale ale receptorilor nicotinici Nm:2.1. miorelaxante cu aciune la nivelul sinapsei neuromusculare:

• clasificare : curarizante nedepolarizante (de ordinul I; pahicurare):

derivai isochinolinici: D-Tubocurarina, Atracurium, Cisatracurium,Doxacurium, Mivacurium, Metocurine;

derivai steroidieni: Pipecuronium, Pancuronium, Rocuronium,Vecuronium;

alte structuri: Gallamine; curarizante depolarizante (de ordinul al II-lea; leptocurare):

Succinilcolina.


23/42

ă ă ş , Ş

3. indica ii: pentru producerea miorelaxării în intervenii chirurgicale; laringoscopii,bronhoscopii; esofagoscopii; manevre ortopedice; profilaxia rupturilor musculare, afracturilor etc, în terapia cu electroşoc a bolilor psihice;

4. efecte ale blocantelor receptorilor nicotinici Nn:4.1. Camsilat de trimetafan (are utilizare clinică limitată):

• indica ii: în crize acute de HTA, cu sau f ără complicaii (insuficienă cardiacă acută, edem pulmonar acut), pentru realizarea unei hipotensiuni controlate, învederea reducerii sângerării în chirurgia oftalmologică şi neurochirurgie.

II. Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor la nivelul globilor oculari:1. efecte ale antimuscarinicelor:

1.1. midriază: Homatropina, Ciclopentolat, Tropicamida• indica ii: producerea midriazei în scop terapeutic în infecii oculare (irite, irido-

ciclite), în tratamentul prolapsului irian etc;1.2. ciloplegie: efect advers, deoarece blochează drenarea umorii apoase; de aceea, sunt

contraindicate în glaucom;1.3. reducerea secreiei lacrimale: efect advers;1.4. fotofobie: efect advers;1.5. tulburări de vedere (vedere neclară): efect advers;

2. efecte ale blocantelor totale sau par iale ale receptorilor nicotinici Nm:2.1. cresc presiunea intraoculară; de aceea, sunt contraindicate în glaucom;

3. efecte ale blocantelor receptorilor nicotinici Nn:3.1. Camsilatul de trimetafan, prin parasimpatoplegie, determină vedere ”voalată” şi

precipitarea crizei de glaucom.

III. Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor la nivelul aparatuluicardiovascular:1. efecte ale antimuscarinicelor:

1.1. creşterea frecvenei este precedată de o bradicardie însoită de tulburări de ritm:• indica ii: asistolie;• contraindica ii: leziuni ateromatoase coronariene severe; tulburări de ritm;

tulburări de conducere; insuficienă cardiacă;1.2. vasodilataie cutanată la doze mari (în special, în jumătatea superioară a corpuluişi

hipotensiune arterială);1.3. test în electrofiziologie pentru diagnosticul sindromului WPW (Atropină, Scopolamină);

2. efecte ale blocantelor totale sau par iale ale receptorilor nicotinici Nm:2.1. tahiaritmii prin efect de antagonist alosteric pe M2 cardiaci: Gallamina, Pancuronium,

Rocuronium;2.2. hipotensiune arterială prin eliberare de histamină, prin efecte ganglioplegiceşi de

blocare a medulosuprarenalei (D-Tubocurarina);

3. efecte ale blocantelor receptorilor nicotinici Nn:3.1. Camsilatul de trimetafan, prin simpatoplegie, determină hipotensiune ortostatică marcată şi inhibarea ejaculării.

IV. Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor la nivelul aparatului respirator:1. efecte ale antimuscarinicelor:

1.1. bronhodilataie (efect evident doar la persoanele cu astm bronşic):


24/42

ă ă ş , Ş

• indica ii: tratamentul astmului bronşic cu debut recent (Atropina, Ipratropium,Oxitropium, Tiotropium);

• dezavantaj : determină o creştere a vâscozită ii secreiei bronşice;1.2. reducerea secreiei apoase a glandelor bronşice (determină creşterea vâscozită ii

secreiei bronşice):• indica ii: tratamentul astmului bronşic cu debut recent (Atropina, Ipratropium,

Oxitropium, Tiotropium)şi premedicaie în anestezie (Atropina, Scopolaminaetc);

• dezavantaj : determină o creştere a vâscozită ii secreiei bronşice.

V. Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor la nivelul aparatului digestiv şigenitourinar:1. efecte ale antimuscarinicelor:

1.1. relaxarea musculaturii netede digestive sau genito-urinare:• indica ii ca antispastice (dureri colicative digestive sau genito-urinare, sindromul

colonului iritabil etc):

alcaloizi naturali: Atropina, Scopolamina, amine cuaternare: Butilscopolamina, Propantelina, Metantelina, Metscopolamina,Clidinium, Isopropamida, Mepenzolat, Glicopirolat, Oxifenonium,Tridihexetil,

amine teriare: Pirenzepina (antimuscarinic selectiv anti-M1, anti-M3),Telenzepine (antimuscarinic selectiv anti-M1, anti-M3), Diciclomin(Dicicloverine), Oxifenciclimin.

• efect advers : constipaie (efect cu durata de 3 zile);1.2. inhibarea secreiei apoase a glandelor digestive:

• contraindica ii: boala ulceroasă cu hipersecreie acidă;1.3. creşterea tonusului sfincterului vezical:

• indica ii: tratamentul incontinenei urinare (din meningomielocel, din bolineurologice, după prostatectomie, enurezis); amine cuaternare: Trospium, Emepronium,

amine teriare: neselective: Oxibutinin, Tolterodin, Propiverin; selective: Darifenacin (anti-M3), Solifenacin (anti-M1, anti-M3);

• efect advers : retenie acută de urină;• contraindica ii: hiperplazie benignă de prostată.

VI. Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor la nivelul altor glande exocrine:1. efecte ale antimuscarinicelor:

1.1. reducerea secreiei apoase a glandelor salivare:• indica ii: premedicaie în anestezie sau intervenii chirurgicale în regiunea buco-

faringiană (Atropina, Scopolamina);• efect advers : reducerea secreiei salivare (senzaie de gură uscată);

1.2. inhibarea secreiei apoase a glandelor sudoripare:• indica ii: alternativă în hiperhidrozis (Atropina, Scopolamina);• efect advers : reducerea secreiei sudoripare (uscăciunea tegumentelor);• contraindica ii: expunerea la soare.


25/42

ă ă ş , ţă

Intoxica ia cu substan e organofosforate

Substanele organofosforateblocheaz ă ireversibil acetilcolinesteraza – enzimă carehidrolizează acetilcolina (Ach). Astfel, Ach se acumulează în cantită i mari la nivelul

receptorilor colinergici, producând efecte muscariniceşi nicotinice intenseşi de lungă durată.Aceste substane sunt liposolubile , sunt bine absorbiteşi exercită ac iune atât la nivelcentral, câtşi periferic, dar predominant apar manifestări:

• oculare;• intestinale;• la nivelul musculaturii striate.

Se absorb repede pe orice cale, chiarşi prin tegumente (sub formă de soluii, vapori,pulberi).

Substanele organofosforate sunt utilizate ca:• medicamente: Ecotiofat, Metrifonat;• insecticide agricole: Parathion, Malathion;• gaze toxice de luptă: Sarin, Tabun, Soman.

Intoxicaiile accidentale se produc pe cale:• cutanată;• pulmonară, darşi• orală.

Intoxica ia acut ă cu substan e organofosforateLa câteva minute după absorbia toxicului (mai ales, prininhalare de vapori sau

aerosoli), apar fenomene localeşi generale:• mioză;• congestie conjunctivală;• rinoree;• senzaie de constricie toracică;• dispnee (prin bronhoconstricie şi hipersecreia apoasă a glandelor bronşice).

Toxiculingerat determină manifestări digestive precoce:• gre uri;• vărsături;• diaree;• dureri abdominale.

După absorbie cutanat ă apar:• transpiraii;• fasciculaii musculare (în imediata vecinătate a regiunii cutanate expuse).

În ansamblu, intoxicaia acută cu compuşi organofosforai se caracterizează prin:i. efecte muscarinice:- mioză;- lăcrimare;- hipersalivaie;- hipersudoraie;- hipersecreie bronşică;- bronhospasm;- hipotensiune arterială;


26/42

ă ă ş , ţă

- bradicardie;- colici abdominale;- relaxare sfincteriană cu incontinenă de fecale, urină;ii. efecte nicotinice:- astenie fizică;- contracturi musculare involuntare;- fasciculaii musculare difuze;- paralizia musculaturii striate (risc de paralizie a muşchilor respiratori);iii. manifest ă ri la nivelul SNC:- confuzie mintală;- ataxie;- pierderea reflexelor osteotendinoase;- respiraie de tip Cheyne-Stokes;- convulsii generalizate;- comă;- paralizia centrilor respiratorişi vasomotori.Moartea survine prin insuficienă respiratorieşi insuficienă cardiovasculară.

Diagnostic de laborator: determinarea acetilcolinesterazei în eritrociteşi în plasmă.

Tratamenta. M ăsuri generale- scoaterea de sub influena toxicului (sau aplicarea măştii de gaze);- spălarea abundentă a tegumentelorşi mucoaselor;- spălătură gastrică;- respiraie artificială;- oxigenoterapie;- tratamentul cu Diazepam al convulsiilor;- tratamentulşocului.

b. M ăsuri specificeb.1. Administrarea de Atropină (antidot) se face cu urmărirea diametrului pupilarşi a

frecvenei cardiace. În urgenă, se administrează doze mari (i.m., i.v. – repetat la 10minute, până la doza de 50 mg, în prima zi); se continuă până când fenomenelemuscarinice disparşi nu mai reapar (până când dimensiunea pupilei revine lanormal).

b.2. Tratamentul cu reactivatori de colinesterază – derivai oximici (pentru că blocareaeste ireversibilă):

- Pralidoxima (Toxogonin), Obidoxima trebuie administrate în primele 3 ore, înainte ca enzima să sufere procesul de îmbătrânire;

- Diacetilmonoxima – are avantajul că traversează bariera hematoencefalică şireactivează acetilcolinesteraza din SNC.Efectul apare, în primul rând, la nivelul jonciunii neuro-musculo-striate, după administrare i.v., restabilind răspunsul motor în câteva minute.

b.3. Administrare de colinesterază pură (foarte scumpă).b.4. Administrare de plasmă umană în perfuzie (conine cantită i mari de

pseudocolinesterază).b.5. Administrare de concentrat liofilizat de pseudocolinesteraze din plasmă umană.


27/42

ă ă ş , ţă

Observa ie: Sindromul colinergic muscarinic este întâlnitşi în intoxicaia acută cuPilocarpină, intoxicaia acută cu Amanita muscaria , intoxicaia acută cu carbamai.

Intoxica ia cronic ă cu substan e organofosforateApare după o expunere îndelungată la toxicşi se manifestă mai ales prin fenomene la

nivelul SNC:- polinevrită severă cu tulburări senzoriale;- ataxie;- astenie fizică;- reducerea reflexelor osteotendinoase;- contracturi musculare;- fasciculaii musculare.Starea mai gravă se manifestă prin paralizie flască după săptămâni, luni, urmată de

paralizie spastică, cu exagerarea reflexelor osteotendinoaseşi reducerea masei musculare (carese poate reface după 2-3 ani).

Nu se cunoaşte un tratament specific al acestui sindrom neurotoxic (unii autorirecomandă tratamentul cu vitamina B1, vitamina B6, vitamina B12, fizioterapie).


28/42

ă ă ş , ţă

Intoxica ia cu nicotin ă

1. Date generale despre nicotin ă Nicotina este principalul alcaloid din frunzele de tutun, în care se găseşte ca sare a

acizilor citricşi malic. Este extrasă din frunzele speciilor de Nicotiana tabacum , Nicotianarustica, Nicotiana americana . Are formula chimică C10H14N2, fiind o bază ter iară formată dintr-un nucleu piridinicşi un nucleu pirolidonic.

Frunzele de tutun uscate conin 2-8% nicotină. A fost izolată de catre Posseltşi Remann, în anul 1828, iar sinteza ei a fost realizată de Pictet, în anul 1913. Nicotina este coninută fie înprodusele din tutun folosite în scop recreativ, fie în medicamente folosite în tratamentulsevrajului.

Nicotina este agonist al receptorilor nicotinici ai ganglionilor vegetativişi ai plăciiterminale. Doze mici de nicotină stimulează receptorii nicotinici situai la nivel ganglionarşi lanivelul jonciunii neuromusculare, producând, apoi, paralizia descendentă a sistemului nervoscentral. Nicotina stimulează şi apoi paralizează centrul vasoconstrictor medular.

Ac iunea pe receptorii nicotinici se manifestă dependent de doză:o la doze mici, stimulează aceşti receptorişi determină eliberarea de adrenalină (creşte frecvena cardiacă, creşte presiunea sangvină, creşte frecvena

respiratorie, creşte nivelul sangvin al glucozei);o la doze mari, blochează receptorii nicotinici, determinând efecte toxice.

Nicotina este absorbită rapid prin tractul respirator, mucoasa bucală şi piele.Absorbia gastrică este minimă dacă pH-ul nu este crescut.Datorită volatilită ii şi caracteristicilor sale de liposolubilitateşi hidrosolubilitate,

nicotina pătrunde în organism pe toate căile: respiratorie, cutanată, digestivă.La nivelul mucoasei bucale se absoarbe instantaneu, în timp ce la nivelul mucoasei

gastrice se absoarbe mai greu, din cauza faptului că, după ingestie, produce efecte iritative laacest nivel, precumşi greuri şi vărsături, prin mecanism central, eliminându-se o parteimportantă din cantitatea ingerată. Absorbia cutanată este, de cele mai multe ori, mai rapidă pentru alcaloidul liber, decât pentru sărurile sale cu acizii. Se distribuie rapid în sângeşitraversează bariera hematoencefalică.

2. Intoxica ia acut ă cu nicotin ă Intoxicaia accidentală poate surveni prin ingestia de insecticide cu nicotină, iar la copii,

după ingestia de tutun.Doza letală este de 40 mg sau o picătură de nicotină lichidă pură. Coninutul în nicotină a

două igări obişnuite este de 40 mg, dar, din fericire, cea mai mare cantitate de nicotină din igărieste distrusă prin ardere sau/ şi scuturarea repetată a igării.

Apariia simptomelor caracteristice intoxicaiei este rapidă:o astenie, contracturi musculare involuntare, fasciculaii musculare, paralizii ale

musculaturii striate;o hipersalivaie;o gre uri, vărsături, diaree, dureri abdominale;o transpiraii reci;o cefalee, ameeli;o tulburări vizualeşi auditive;o tahicardie, hipertensiune arterială, urmate de colaps, convulsii terminale.


29/42

ă ă ş , ţă

De cele mai multe ori, moartea nu se produce, din cauza evacuării tutunului prinvărsăturile de natură centrală, provocate de cantitatea iniială de nicotină absorbită.

Moartea se poate produce prin insuficienă respiratorie, produsă de paralizia muşchilorrespiratori sau/ şi stop respirator prin mecanism central.

Intoxicaia acută cu nicotină nu are antidot.Tratamentul constă în aplicarea măsurilor generaleşi simptomatice de suinere afunciilor vitale, presupunînd:

o sus inerea respiraiei (ventilaie artificială);o oxigenoterapie;o tratamentulşocului.

Excesul muscarinic rezultat din stimularea ganglionului parasimpatic poate fi controlatcu atropină. Convulsiile sunt controlate cu anticonvulsivante administrate pe cale parenterală,cum ar fi, diazepamul. Blocada neuromusculară nu răspunde la tratament farmacologic,impunând aplicarea respiraiei artificiale.

Nicotina este, însă, metabolizată şi excretată relativ repede. Pacienii care supravieuiesc în primele 4 ore pot fi recuperai complet, dacă hipoxia nu a produs leziuni cerebrale.

Observa ie: sindromul colinergic nicotinic (tahicardie, hipertensiune arterială,fasciculaii musculare, paralizii ale musculaturii striate) este întâlnitşi în intoxicaia acută cudiverse anticolinesterazice.

3. Intoxica ia cronic ă cu nicotin ă Tutunul este ’’un instrument al morii’’ în faa căruia nu poi rămâne neutru. Pe parcursul

câtorva secole, fumatul a fostşi, din nefericire, a rămas un flagel al societă ii umane f ăcândinconştient victime. În ările occidentale, după o susinută campanie antitutun, numărulfumătorilor este în continuă scădere.

În schimb, creşte numărul fumătorilor în fostele ări comuniste, producătorii occidentaligăsind aici o vastă pia ă de desfacere. După Organizaia Mondială a Sănătă ii, la un fumător dinoccident care abandonează fumatul apar trei noi fumători din Estul Europei. (Centers for

Disease Control and Prevention, 2005 )În prezent, tabagismul este considerat o maladie care are toate caracteristicile uneiepidemii sau, mai exact, ale unei pandemii a secolului. S-a estimat că pierderile anuale nete dincauza tutunului, suferite de resursele financiare ale planetei se ridică la 200 miliarde dolarişi că,fiecărei mii de tone tutun consumat îi revin 650 de mori şi 27,2 milioane de dolari, pierderi netepentru economia mondială.

Se estimează că numărul fumătorilor în lume se ridică la 1,1 miliarde, din care 800milioane în ările în curs de dezvoltare.

Nicotina produce dependenă de 6-8 ori mai mare decât alcoolul, dar la fel de mare caşicocaina. 95% dintre fumători sunt dependeni. Oricare ar fi modul de consum al tutunului(fumat, mestecat sau prizat), nicotina pătrunde în organism prin difuzie.

Fumul inhalat ajunge în alveolele pulmonareşi to i constituienii fumului sunt absorbii.Nivelul maxim al nicotinei în sânge este atins rapidşi există un vârf de nicotinemie la fiecareigară fumată.

Fumatul reprezintă un risc major pentru starea de sănătate. Se extimează că el ucide înlume şase persoane în fiecare minut. Organizaia Mondială a Sănătă ii atrage atenia asuprafaptului că, până în anul 2020, numărul deceselor se va ridica la 10 milioane de fumători pe an. (Centers for Disease Control and Prevention, 2005 )


30/42

ă ă ş , ţă

Consecin ele clinice şi sociale ale tabagismului Principalele organe / sisteme care sunt afectate de constituienii fumului sunt: aparatul

respirator, aparatul cardio-vascular, sfera O.R.L., aparatul uro-genital, creierulşi sistemulnervos, pielea, tubul digestiv.

Efectele negative de scurt ă durat ă sunt reprezentate de:o creşterea frecvenei cardiace, în medie, o creştere cu 20-30 de bătăi pe minut;o creşterea tensiunii arteriele;o lezarea mucoaselor buzelor, limbiişi palatului moale, cu modificarea

gustului, favorizând în acelaşi timp apariia infeciilor cavită ii bucale;o îngălbenirea dinilor;o iritarea mucoasei naso-faringiene, cu diminuarea sau modificarea selectivă a

mirosului, iritarea laringeluişi apariia tusei, reducerea rezistenei la infeciirespiratorii;

o iritarea mucoasei conjunctivale.Principaleleboli legate direct de tabagism sunt reprezentate de:

o cancer: pulmonar, al laringelui, limbii, gâtului, pancreasului, de esofag,gastric, renal, vezical, de sân, colon, prostată, col uterin;

o leucemie;o reducerea apărării imunitare a organismului;o gingivită, ulcer al limbii;o laringită, faringită, esogfagită;o distrugera enzimelor digestive;o hiperaciditate gastrică, gastrită, ulcer duodenal;o aritmie cardiacă, hipertensiune arterială, angină pectorală, arterite, flebite;o astm, reducerea capacită ii respiratorii, bronşită cronică.

Fumatul poate întârzia concep ia , iar fumatul în timpul sarcinii poate afecta dezvoltareaf ătului. Nou născu ii ale căror mame au fumat în timpul sarcinii cântăresc în medie cu 170g maipu in decât ceilali. Acest efect se datorează probabil unei circulaii utero-placentare alterate.

Mama care fumează în timpul sarcinii prezintă un risc crescut de avort spontan, de decesal f ătului, de deces neonatalşi de apariie a sindromului infantil de moarte subită. Acest riscpoate fi mult mai mare în sarcinile care prezintă deja un risc din cauza altor factori.


31/42

ă ă ş , ţă

Intoxica ia acut ă cu atropin ă

Atropina este un alcaloid natural din Atropa belladonna (mătrăgună) sau Datura stramonium (măselari ă), cu structură aminică şi ac iune M-colinolitică (antagonistcompetitiv al receptorilor muscarinici).

Intoxica ia acut ă Este mai frecventă la copiişi se poate produce, în special, după ingestia accidentală a

fructelor deSolanacee, a colirurilor coninând atropină etc.Se cunosc cazuri rezolvate la adult, la doze de 1000 mg Atropină, f ără tratament. La

doze de 100 mg Atropină, au fost constatate, la adult, f ără tratament, supravieuiri sau decese.Copilul mic este foarte sensibil, din cauza imaturită ii barierei hematoencefalice (se pot produceintoxicaii acute severeşi după instilaii cojunctivale).

Intoxicaia acută cu atropină este caracterizată prin sindromul anticolinergic:- tegumenteşi mucoase roşii (eritem scarlatiniform);- creşterea temperaturii corporale prin scăderea sudoraiei, tegumenteşi mucoase uscate,

xerostomie (senzaia de „gură uscată”), sete, disfagie;- tahicardie;- midriază;- tulburări de vedere (pierderea capacită ii de acomodare, fotofobie) ;- constipaie, dificultă i de miciune minore, dar supărătoare pentru bolnav;- retenia acută de urină;- la doze mari, se produc stări confuzionale, delir, halucinaie, agitaie psihomotorie,

psihoze, insuficienă respiratorie, pierderea stării de conştien ă, deces prin paralizierespiratorie de tip central.

Tratamentul presupune măsuri generale nespecificeşi de ameliorare a simptomatologiei(împachetări reci pentru reducerea temperaturii corporale, barbiturice cu aciune de scurtă durată, meninerea echilibrului hidroelectrolitic), iar ca măsuri specifice, administrarea deantidot: Neostigmină sau Pilocarpină, administrate subcutanat sau i.v.

Sindromul anticolinergic ce caracterizează intoxicaia acută cu atropină este întâlnitşi înintoxicaia acută cu ali alcaloizi din Atropa belladonna , în intoxicaia acută cu antihistaminiceanti-H1 cu efecte antimuscarinice, intoxicaia acută cu antidepresive triciclice prin efectul deblocare a receptorilor muscarinici.


32/42

Eliberatori de catecolamine şi simpaticomimetice speciale

Stimulantele simpatice cu ac iune indirect ă (simpaticomimeticele indirecte) sunt, în viaade zi cu zi, substane farmacologic active („farmaconi”) folositeşi pentru efectele lor stimulantecorticaleşi anorexigene. În afara lor, mai există şi alte substane a căror folosire se limitează lascopuri nemedicale (abuz), unele din acestea (cum este cazul cocainei) fiind foste medicamente

aflate în prezent sub prohibiie. Proprietă ile farmacodinamice de clasă ale acestora conduc la încadrarea lor în gr

lp an iii 2013-2014 subiecte 1-12

Documents