TROMBOFILII CONGENITALE

CLINICA DE HEMATOLOGIE

SUUB

Trombofilii - definitie

• status de hipercoagulabilitate- trombofilia

• anomalii ale sistemului de hemostaza ereditare sau dobandite care predispun la un risc crescut de tromboza venoasa, arteriala sau ambele.

TROMBOFILII CONGENITALE

• Factor V Leiden – F V G1691A

• protrombina G20210A

• deficit de proteina C

• deficit de proteina S

• deficit de AT

• hiperhomocisteinemia

• exces de F VIII

Trombofilii

• multi pacienti care dezvolta o tromboza pot avea o combinatie de cauze sau defecte

• ex APC-R+ contraceptive orale.

Deficitul de antitrombina

AT- proteaza -regleaza coagulare, inactivand:

• trombina

• F Xa, IXa, XIa, XIIa

transmitere AD

• tipul I- deficit cantitativ

• tipul II -deficit calitativ

Deficitul de ATaspecte clinice

• Trombembolism venos recurent, orice localizare- vs mezenterice

• in sarcina, adm de estrogeni, traumatism sau in absenta unor factori precipitanti

• def de AT poate determina rezistenta la actiunea heparinei, manifestata ca aPTT normal sau cu valori usor crescute la pacienti care primesc doze mari de heparina.

Deficit de AT

• majoritatea pacientilor cu deficit de AT sunt heterozigoti si poseda ~50% activitate AT

• homozigotii tip I- fatal /moarte in utero.

Diagnostic de laborator• PT , aPTT- val normale

• teste imunologice (ELISA, IFE)- tip I

• teste functionale -tip I, tip II~ 40%-mas activitatea AT folosind un substrat cromogen care determina cant de trombina sau de F Xa neutralizata

• evaluare cand nu primesc heparina (scade nivelul de AT) sau AVK.

Tratament• unii pacienti prezinta rezistenta la heparina

necesitand adm de concentrat de AT sau PPC

• tromboze recurente- AVK pe termen lung, INR 2-3

• un sg eveniment trombotic AVK cel putin 3-6 luni

• tromboza venoasa masiva sau embolie pulmonara- candidati la terapia trombolitica.

Tratament

• gravide- profilaxie

• preoperator- profilaxie

• femei- se evita adm de estrogeni

• pacientii asimptomatici nu trebuie tratati.

Deficienta dobandita de AT

• CID

• afectiuni hepatice

• sd nefrotic

• preeclampsie

• sarcina, anticonceptionale orale

Deficienta de cofactor II al heparinei

• AD

• inhibitor al trombinei dependent de heparina

• se pare ca nu prezinta un risc crescut pt tromboze

Deficienta de proteina C

• Proteina C- proteina plasmatica a carei sinteza este dependenta de vit K, este activata de cplx trombina-trombomodulina- proteina C activata

• inactiveaza Va, VIII a- inh coagularea

• actiune profibrinolitica- neutralizeaza PAI3

Deficit de proteina C• AD; deficit tip I (cantitativ) sau tip II

(calitativ)• majoritatea sunt heterozigoti cu ~ 50%• posibila asocierea cu APC-R• studii care arata ca ~ 20% din pacientii

simptomatici au deficit de proteina C si APC-R

• cei cu tromboze recurente asociaza mai multi factori de risc.

Aspecte clinice• trombembolism venos la varste tinere• purpura neonatala fulminans la nou-nascuti

homozigoti• necroza cutanata la pacientii adulti

heterozigoti care primesc AVK• tromboze arteriale mai rar, inclusiv AVC• multi pacienti asociaza si alti factori de

risc( APC-R, contraceptive orale, sarcina)

Diagnostic de laborator

• Testele care masoara activitatea proteinei C folosind un substrat cromogenic identifica ambele tipuri de deficit

• testele imunologice-tip I

• pacientul sa nu ia AVK.

Tratament• multi pacienti sunt asimptomatici si nu trebuie

tratati

• profilaxie preoperator

• pacientii simptomatici

• 1 sg eveniment trombotic- heparina , apoi AVK cel putin 3-6 luni, INR 2-3

• nu se recomanda anticoagulare pe termen lung la pacientii cu un singur eveniment trombotic, necomplicat.

Tratament

• mai multe evenimente trombotice sau un eveniment trombotic care a pus viata in pericol- AVK pe termen lung.

• tromboza masiva sau PE- tromboliza

• purpura fulminans neonatala - conc de proteina C

Deficit dobandit de proteina C

• AVK

• afectiuni hepatice

• malnutritie

• sd nefrotic

• CID

Deficitul de proteina S• Sinteza depinde de vitamina K, cofactor al

proteinei C

• transmitere AD

• clasic- asociat cu complicatii trombotice

• studiu epidemiologic recent def de proteina S nu reprezinta un factor de risc pt tromboze

• pacientii dg cu def de proteina S prin tehnici functionale (tip II) aveau de fapt APCR

• rolul in tromboza- nesigur

Deficit de proteina S

• Deficit cantitativ si calitativ

• majoritatea pacientilor care prezinta tromboze asociaza si alti factori de risc

• cel mai frecvent APC-R.

Clinica deficitului de proteina S

• tromboze venoase

• tromboze arteriale 25 %

(cand asociaza si APC-R , estrogeni, sarcina)

• purpura fulminanta neonatala

• pierderea sarcinii

• necroza cutanata indusa de AVK

Tratament

• pacienti asimptomatici- profilaxie

• 1 sg eveniment trombotic ~ def de proteina C

• tromboze recurente - AVK pe termen lung

Rezistenta la proteina C activata

• 1993, Dahlback, 20- 60 % pacienti cu tromboze venoase recurente

• adaugand proteina C activata la plasma acestor pacienti nu crestea aPTT- rezistenta la proteina C activata (APC-R)

• 92 %- Factor V Leiden

• 8% sarcina, anticonceptionale orale, cancer, alte mutatii punctiforme ale F V.

F V Leiden- fiziopatologie si genetica

• AD• fact Va rezistent la inactivare de APC• APC inactiveaza F Va prin clivaje

secventiale 1. Arg 506. 2. Arg 306 3.Arg 679• mutatie punctiforma la nivelul primului

situs de clivare• F V Leiden= F V Arg506Gln

Fiziopatologie F V Leiden

• mutatia nu determina o inactivare completa

• “rezistenta partiala”, clivarea F V la nivelul Arg306 continua sa apara, dar mai lent- de 10x mai lent

• F Va cofactor in conversia protrombinei- trombina; mutatia determina o cantitate mai mare de F Va disponibil pentru reactie, inclinand balanta spre generarea trombinei

Clinica

• Tromboze venoase

• f rar tromboze arteriale

• pierdere de sarcina in al 2 lea trimestru

• tromboza venoasa cerebrala

• creste risc IMA la femei fumatoare

• risc VTE creste in combinatie cu sarcina, contraceptive orale, estrogeni.

Diagnostic F V Leiden

• aPTT pac+ APC/aPTTpac-APC

• raport de referinta pt normal

• pacientii cu APC-R au raportul mai mic decat normalii

• test ADN/PCR pt mutatia G1691A Arg506Gln

Protrombina G20210A

• a 2-a ca frecventa

• AD

• mutatie punctiforma in gena protrombinei

• substitutie G cu A la pozitia 20210

• productie crescuta de protrombina, risc > de VTE

• mai frecventa in sudul Europei.

Aspecte clinice protrombina G20210A

• creste riscul de tromboza venoasa de 2-6x

• + sarcina, ACO 15x risc de VTE

• tromboza venoasa cerebrala

• creste riscul de IM

• diagnostic de laborator: tehnici de biologie moleculara

• tratament ~ Factor V Leiden

Hiperhomocisteinemia

• Homocisteina- sulfihidril aminoacid format in conversia metioninei in cisteina

• hiperhomocisteinemia risc pt tromboze arteriale si venoase

• chiar nivele medii- mici crescute de homocisteina reprezinta un factor de risc semnificativ pentru boala vasculara

Hiperhomocisteinemia

• Homocisteina este metabolizata de 2 enzime

• 1.CBS (cistationine ß sintetaza) -transsulfurare- cistationina

• 2. MTHFR-metilentetrahidrofolat reductaza metilare

• cofactori: ac folic, B12, B6

Hiperhomocisteinemia

• Hiperhomocisteinemia severa ereditara

( nivele plasmatice >100µmol/l)-homozigoti de def de CBS sau MTHFR

• f medii-usoare (nivele plasmatice 15-100µmol/l- heterozigoti de def de MTHFR, CBS

Hiperhomocisteinemia dobandita

• Deficit de folat, vit B6, IRC, hipotiroidism, DZ tip II, anemie Biermer, varsta inaintata, carciniom (san, pancreas, ovar), LAL, terapie cu MTX, fenitoin, teofilina

• Mecanisme: oxidare LDL, activare F Va, aderare, agregare plachetara, lezare celule endoteliale

Hiperhomocisteinemia severa

• Deficit homozigot de CBS

• b vasculara prematura

• tromboze, retard mental,

• anomalii ale scheletului.

Hiperhomocisteinemia

• Risc de tromboza in relatie directa cu nivelul de homocisteina determinat a jeun >18 mmol/L

• tromboze venoase+ arteriale

Diagnostic de laborator

• determinarea nivelului de homocisteina

• normal 5-15 µmol/l

• cei cu valori normale trebuie sa repete dozarea dupa administrarea orala de metionina (100mg/kg);se testeaza la 2 si 8 ore

Tratament

• evenimentele trombotice se trateaza asemanator celorlalte trombofilii

• scaderea nivelului plasmatic de homocisteina:

• acid folic 0.5-5 mg/zi

• vit B12 oral 0.5 mg/zi

• vit B6 10-50mg/zi