FIZIOPATOLOGFIA INFLAMATIEI

PAGE 1

FIZIOPATOLOGIA INFLAMATIEI

INFLAMATIA =reactie tisulara de aparare nespecifica, cu caracter

local, dar cu participarea intregului organism.

=anasamblu de modificari vasculare, celulare, umorale

ce au ca scop:

Inlaturarea efectelor negative produse de diferiti agenti ce au patruns in tesut

Vindecarea leziunilor.

In reactia inflamatorie se declanseaza si reactie de hemostaza dar si invers=>REACTIE BIDIRECTIONALA.

Reactia de aparare:

in prima faza limiteaza efectele

in a ll-a faza intervine in fenomenul de reparatie

este in perfecta adaptibilitate in raport cu intinderea si severitatea leziunii

este in perfecta adaptabilitate calitativa si cantitativa.

Exista si exceptii :

=>rr.inflamatorii care insotesc fenomenele autoimmune.

Reactia inflamatorie: are: caracter local pt. ca se desfasoara cu intensitate

max la locul de patrundere al agentului=>eliminarea

efectelor nocive la poarta de intrare

este nespecifica pt. ca are aceleasi etape indifferent de

natura agentului.

Agentii etiologici:Biologici-bacterii,virusuri,fungi=>inflamatie de natura

septica

Fizici-mecanici=>micro+macro.traumatisme

-Wcalorica sau electrica

-Radiatii-ionizante/neionizante

Chimici-exogeni:acizi+baze puternice

-endogeni:acizi biliari

Indiferent de ag.,topografia este identical:-in centru necroza

-la periferie importante

alterari functionale celulare.

Exista si inflamatie fara leziuni tisulare ex.reactia alergica.

ETAPELE DE DESFASURARE ALE R.INFLAMATORII

etapa vasculara

etapa celulara

etapa de reparatie tisularaETAPA VASCULARA

Se caract. Printr-un aflux masiv de cellule proinflamatorii la niv. peretelui vasc. din aria tisulara afectata: neutrofile, monocite, macrofage, eozinofile (pricipalele cel. proinflamatorii).

Recrutarea acestora la niv. peretelui vasc. se realizeaza sub actiunea unor mediatori solubili eliberati din celulele focarului inflamator.acesti mediatori solubili au ca proprietati: 1)atrag cel. sagvine proinflamatorii si le activeaza

metabolic.

2)efecte vasculare locale:-vasodilatatie

-cresterea permeabilitatii

vasc.

3)induc expresia unor receptori de adeziune atat

pe suprafata cel.proinflamatorii cat si pe a celor

endoteliale=>celulele proinflamatorii vor adera

local.

ETAPA CELULARA

Cuprinde activitatea metabolica a cel.proinflamatorii aderate la endot. vascular si stimularea functiilor acestor cel.proinflamatorii:

1)chemochinezie=activitatea celulelor de a migra din

vas->centrul focarului inflamator

2) stimularea procesului de fagocitoza

3) citotaxicitate oxigen dependenta

Toate acestea vizeaza asanarea focarului inflamator.

ETAPA DE REPARATIE TISULARA

Cuprinde :- etapa de fibroplazie=refacerea locala a matricei extracel.

- etapa de angiogeneza=refacerea locala a str. vasc.lezate

- refacerea,in functie de tesutul afectat,a str.epilelial(digestiv

respirator,intestinal,tegument) sau a str.celulare proprii

unui anumit tesut(hepatocitele)

- procesul de remodelare tisulara(remodelare cicatriciala)

CLASIFICAREA CELULELOR PROINFLAMATORII

A)CELULE PROFESIONALE PROINFLAMATORII

Reprezentate de :neutrofile

monocite->macrofage

eozinofile

Sunt dotate cu :capacitate de fagocitoza

citotoxicitate oxigen dependenta

Functiile lor sunt perfect autonome dar,activitatea l;or depinde si de participarea unor cel. cu rol accesor:cel.endoteliale

trombocite

mastocite

bazofile

B)CELULE PROFESIONALE CE INTERVIN IN REPARATIA

TISULARA Fibroblasti(Intervin in refacerea matricei extracel.)

Cel. endoteliale(intervin in angiogeneza)

Cel. epiteliale(intervin in refacerea srt. epiteliale)

Functiile acestora dep. De buna functionare a cel.profesionale proin flamatorii=>reparatia tisulara este dep. De calitatea celulelor profesionale proinflamatorii.

SECTOARELE DE DISTRIBUTIE A CELULELOR

PROFESIONALE PROINFLAMATORIIA)SECTORUL MEDULAR-pt.seria neutrofilelor si monocitara

Cuprinde: compartimentul de diferentiere

compartimentul de maturare

compartimentul de multiplicare

In diferentierea cel stem pluripotente(cap de linie) pt. neutrofile un rol important revine anumitor citokine, secretate de macrofage,lim

focite:IL.1 ,IL3 ,IL6 si G-CSF(factorul stimulant al coloniilor de granu

locite)

In diferentierea cel.stem pluripotente(cap de linie) pt.monocite un

rol important renine :IL1,IL3,IL6 si GM-CSF(factorul stimulant al colo

niilor de granulocite si monocite)

Aceste citokine se elibereaza in tesuturi :la un nivel bazal-in cond.

fiziologice

in cantitati crescute-in

conditiile existentei unui focar inflamator, care vor amplifica productia medulara de neutrofile si de monocite.

Neutrofilele parasesc maduva complet maturate,in timp ce matu

rarea monocitelor se definitiveaza in tesuturi odata cu transformarea lor in macrofage.

B)SECTORUL CIRCULANT

Cuprinde: compartimentul axial--celulele situte in mijlocul torentului

circulator

compartimentul marginal--celulele ce adera la endoteliul

vascular =marginatie leucocitara

(process de adeziune mediat prin

receptori)

Cel mai important este compartimentul marginal.

Aderarea leucocitelor la endoteliul vascular se desfasoara in 3 etape:

1. etapa aderarii reversibile

2. etapa aderarii ireversibile

3. etapa celulelor pe cale de diapedeza

1)ETAPA ADERARII REVERSIBILE=ROLLING LEUCOCITAR

Consta in stabilirea unor caotacte permanente mobile si laxa intre

leucocitele marginale si endoteliul vascular

Este un process pasiv leucocitele fiind antrenate de forta torentului sangvin

Afecteaza toata suprafata entoteliala.

Are loc si in conditii de normalitate

Realizarea acestor contacte se face prin receptori de adeziune=selectine

Roluri:1.prin aderarea luecocitelor asigura o supraveghere continua a tesuturilor pt eventuala depistare a unui focar inflamator

2.prin aderarea la endoteliu,leucocitele se pot activa metabolic,prin difuziunea mediatorilor solubili,eliberati la un nivel bazal in cond.normale,

respective la un nivel ridicat in conditiile existentei focarului inflamator.

2)ETAPA ADERARII IREVERSIBILE

Presupune stabilirea unor legaturi nult nai stranse intre leucocitele aderate si endoteliu care se realizeaza prin anumiti receptori de adeziune care se numesc INTEGRINE ,prezenti pe mb. Leucocitara, si respective o serie de molecule de adeziune prezente pe mb. endoteliala=ICAM.

ICAM apartine superfamiliei imunoglobulinelor=>receptori de adeziune cu str. asemanatoare Ig

Acesti receptori de adeziune sunt prezenti la nivelul membranar atat in canditii normale(la un nivel bazal),cat si in cazul unui focar inflamator(in cantitati ridicate).

Este necesara ca etapa premergatoare trecerii leucocitelor in tesuturi,deoarece acestea capata astfel unpunct de sprijin.

3)ETAPA CELULELOR PE CALE DE DIAPEDEZA

Presupune o activare totala a leucocitelor aderate

Din ele se elibereazaun factor cu proprietatea de a stimula deschiderea jonctiunilor interendoteliale,precum si mici cantitati de colagenaza ce lizeaza partial mb. bazala a endoteliului.

RECEPTORI DE ADEZIUNE IMPLICATI IN ADERARE REVERSIBILA SI IREVERSIBILA

a)receptori implicati in aderarea reversibila=SELECTINELE

Sunt GP.transmb.ce prezinta 3 segmente:extracelular,transmembranar si

intracelular.

Pt. stabilirea contactelor este important sg.extracel.care in cazul selectinelor este alc.din 3 domenii (dinspre ext->int):

1) Domeniul lectinic

2) Domeniul EGF-like

3) Domeniul micilor secvente aa. repetitive.

Lectinele recunosc si stabilesc legaturi cu str. glucidice ce intra in alc. unor GP.prezente pe mb. altor cellule,GP. care au urmatoarele particularitati:

sunt inalt glicozilate si sialiate

au continut crescut de Ser. si Tre.

Datorita acestor particularitati sunt denumite SIALOMUCINE

Ele aunt contra liganzii lectinelor.

Ex.1)selectina L -prezenta pe :neutrofile,monocite,limfocite,etc.

-domeniul sau lectinic se leaga de anumite str. glucidice:

Gly-CAM1(pe celula endoteliala)

-legatura L-Gly-CAM1 este responsabila pt. procesul de

rolling leucocitar

Ambele tipuri de receptori (selectina L,respective Gly-CAM1) sunt

prezente in mod constitutive pe suprafetele membranare respective.

Ex.2)selectina E -prezenta pe mb. cel. endoteliale,dar nu in mod canstitutiv

-ea se exprima la suprafata mb. sub actiunea unor

anumiti factori:IL,TMF (tumor necrosys factor),

lipoproteine bact.

-are mai multi contraliganzi pe suprafata leucocitara:

oligozaharidul LEWIS

ES-L(ligandul pt. selectina L)

N-acetil-Gal acetilata

-este receptor intracel., depozitat intracitoplasmatic in

granulele WEIBEL-PALADE

-cand se descarca citokinele cel. endot se degranuleaza

=>selectina E este adusa la suprafata endoteliala

- spre deosebire de selectina L,cei ntervine in rolling,

selectina E este o sectina de alarma.

Ex.3)sectina P -este prezenta si pe suprafata endoteliala

-expresia ei se face sub actiunea unor factori formati

(plachete) sau eliberati in cadrul unui focar inflamator

(trombina,histamina,bradikinina,leucotriene)

-contraligandul:PSGL(ligand granular pt selectina P)

b)receptori implicati in aderarea ireversibila=INTEGRINE(pe suprafata

leucocitelor)

=ICAM(pe suprafata endoteliala)

Sunt receptori neconstitutivi.

INTEGRINELE -proteine heterodimerice,notate ( si ( -sunt variabile ca structura,lantul ( avand o oarecare

constanta=>clasificare dupa lantul (: ex.(1, (2, (3

(importante pt. r. inflamatorie )

VARIANTE DE (2INTEGRINE:

Daca lantul (2 se asociaza cu (2-a =>receptorul LFA1(Ag.asociat functiei leucocitare).Contraligandul sau este ICAM .

Daca lantul (2 se asociaza cu (2-b => receptorul CR3(receptor pt. complement).Are rol in captarea la suprafata cel.fagocitare a diferitelor particule ce urmeaza a fi fagocitate(opsonizate anterior cu C3b).

Daca lantul (2 se asociaza cu (2-c =>receptorul CR4.

VARIANTE DE (1 INTEGRINE:

VLA4(very late A4)-functionala numai dupa activarea completa a celulei

-contraligand:mici peptide (tri,tetra) prezente in srtuct

colagenului:Arg-Asp-Gly, Arg-Asp-Gly-Ser

-odata activata, cel.fagocitara emite pseudopode:la su

prafata mb.apare VLA4 cu care se agata de 3-4 peptide

din str. colagenului=>astfel avanseazapana in focar =>

unde va fagocita.

ROLURI:in adeziunea ireversibila la endoteliu a cel fagocitare

In captarea si fagocitarea unor particule

In locomotia cel fagocitare

C)SECTORUL TISULAR.

Neotrofilele si monocitele patrund in tesuturi:

slab si difuz,in conditii fiziologice,cand factorii attractant se secreta la un

nivel bazal

in cantitati mari si strict localizat,in conditii de existenta a unui focar infla

mator

Roluri: recunoasterea si indepartarea celulelor moarte

inlaturarea tuturor detritusurilor existente

participarea la procesul de reparatie tisulara

MECANISMUL GENERAL DE ACTIVARE A CELULELOR PROFESIONALE PROINFLAMATORII

Se realizeaza sub actiunea unor factori=FACTORI CHEMOATRACTANTI.

Acestia sunt formati si eliberati la nivel tisular:difuz in cond.normale

intens la niv.focarului

inflamator

diferite componente ale complementului

peptide N-formilate de natura bacteriana

lipopolizaharide bacteriene

unele leucotriene

unele citokine:IL1, IL8, TNF

proteine proprii denaturate

s.a.

Pe suprafata cel.aderate exista receptori specifici pt. fiecare din acesti factori atractanti ,alc.din:segm.extramb., segm. transmb. segm.intracel.

Fixarea factorilor chemoatractanti pe acesti receptori este urmata de o modificare conformationala a str. acestora, modificare ce se transmite prin segm. intra pana la mesagerul sec.=proteinaG, care se activeaza=>activeaza PL-C=>transforma PIP2 in DAG si IP3.

EFECTELE DAG:-activeaza PKC,care fosforileaza si activeaza o gama

larga de enzyme leucocitare implicate in digestia

continutului fagocitat

-activeaza o serie de protooncogene responsabile de

sinteza de citokine=>amplifica efectul initial

-activeaza o GP. Responsabila de stimularea NADPH-

oxidazei implicata in citotoxicitatea oxigen dependenta

EFECTELE IP3:-stimuleaza eliberarea de Ca2+ din RE

=>([Ca2+]plasma=>(activitateaenzimatica=MLCK

(myosin-like chain kinase)

a)=>activarea proteinei=PROFILINA ce sta la baza

polimerizarii molec. de actina=>gel de actina,implicat

in emiterea de pseudopode

b)=>stimularea miozinei leucocitare=>stimularea

contractiei action-miozinica a citoscheletului.

EFECTELE ACTIVARII METABOLICE

ALE CELULELOR

FAGOCITAREA)CHEMOKINEZIA=migrarea de la nivelul peretelui vascular in focar

B)STIMULAREA CAPACITATII DE FAGOCITOZA

C)STIMULAREA CITOTOXICITATII OXIGEN DEPENDENTE

Toate acestea stau la baza procesului de asanare a focarului inflamator.

PAGE 1