Farmacologie

Farmacologie- curs 12

Prof. Dr. Ion Fulga

MEDICATIA IN BOALA PARKINSON SI ALZHEIMER

BOALA PARKINSONLa neuroleptice, apare ca o reactie adversa, in cadrul sindromului neuroleptic, un set de manifestari extrapiramidale asemanatoare cu boala Parkinson. Aceasta este degenerativa, fiind cauzata de distrugerea neuronilor dopaminergici din nucleul nigrostriat. Distrugerea lor este exagerata. Sindromul este hiperton si hipokinetic. Este insotit de fenomene neurodepresive.

In sistemul nigrostriat, la normal se realizeaza un echilibru intre dopamina si acetilcolina prin care se asigura supletea, finetea miscarilor. In boala Parkinson avem deficit de dopamina, aparand dezechilibrul, cauza a alterarii motilitatii voluntare.

Dezechilibrul se vede in boala Parkinson sau in sindromul Parkinson-like. In aceste cazuri scade controlul dopaminergic si creste controlul colinergic. Apar miscarile coreice (dans, gr.) care sunt miscari ample ale corpului sau partilor corpului. Apare si o miscare atetozica, lenta, ampla si ondulanta care este tot involuntara.

In tratament, pentru refacerea echilibrului dopamina-acetilcolina se folosesc:

Medicamente dopaminergice suplinesc necesarul din creier de dopamina

Medicamente anticolinergice refac echilibrul la nivelul scazut al dopaminei.

Medicamente dopaminergice

Cel mai bun este adminstrarea de medicamente dopaminergice dopamina. Ea este necesara in SNC dar tratamentul fiind cronic administrarea trebuie sa fie orala. Dopamina adminstrata oral insa are efecte numai in periferie, nu si in SNC.

Etapele transmiterii sinaptice sunt: sinteza neurotransmitatorului ( stocarea ( eliberarea in fanta ( fixarea pe receptori ( metabolizarea si/sau recaptarea.S-a incercat utilizarea unui precursor al DOPA levodopa. Levodopa se adminstreaza oral si este utila in tratamentul bolii Parkinson. Prin metabolizarea ei cu dopadecarboxilaza se obtine dopa. Aceasta metabolizare are loc si periferic, fapt pentru care doar 1% din levodopa administrata ajunge in SNC pentru a restabili echilibrul dopamina acetilcolina, restul fiind metabolizata in periferie. Metabolizarea in periferie are consecinte:

De ordin terapeutic doar 1% ajunge in SNC, deci pentru a obtine un efect acceptabil trebuie marita doza;

De ordin faramcotoxicologic doza mare necesara pentru efectul terapeutic duce la formarea unei cantitati mari de dopa in periferie care duce la aparitia hipotensiunii (hipotensiune ortostatica). Din aceasta cauza este stimulata reflex productia de noradrenalina care, fiind crescuta poate duce la tulburari cardiace, in special aritmii.

Din aceste cauze este necesara asocierea levodopa cu substante inhibitoare ale dopadecarboxilazei:

Carbidopa Benserazida Beneficiul este ca benserazida si carbidopa nu traverseaza bariera hematoencefalica si actioneaza doar in periferie. Asocierea unuia dintre aceste medicamente cu levodopa duce la scaderea metabolizarii dopa in periferie, deci creste cantitatea de levodopa in SNC (10%), creste cantitatea de dopa si creste si efectul datorita cresterii cantitatii de dopamina in SNC. De asemenea, se metabolizeaza mai putina levodopa in periferie, deci scade si canitatea de noradrenalina si scad reactiile adverse in periferie.

Cresc insa reactiile adverse la nivelul SNC prin asocierea acestor medicamente. Greata si varsaturile care sunt principalele reactii adverse in adminstrarea de levodopa nu se produc datorita stimularii receptorilor M ci datorita stimularii nervoase centrale pe centrul vomei. De regula antivomitivele adminstrate concomitent sunt antidopaminergice. Aceste efecte adverse dispar dupa 2-3 saptamani de administrare.

Asocierea aceasta de medicamente asigura o crestere importanta a motilitatii, dispare rigiditatea musculara, miscarile devin suple, mersul se corecteaza (bolnavul nu mai alearga dupa propriul centru de greutate), se atenueaza tremorul.

Tratamentul cu levodopa are si dezavantaje. Dupa 1-2-3 ani de tratament scade eficacitaea progresiv. Aceasta se explica prin aparitia tolerantei farmacologice prin administrare cronica, dar si prin evolutia fiziologica a bolii care consta intr-o distrugere continua a neuronilor dopaminergici, fiind necesare cantitati din ce in ce mai mari de medicament pentru a suplini deficitul.

Dupa ani de tratament, imediat dupa adminstrarea prizei de levodopa apare o ameliorare de scurta durata a simptomelor, apoi ele se pot agrava (ameliorare on-off). Se recomanda in acest caz adminstrarea de doze mai mici dar la intervale mai scurte, mentinandu-se constanta doza pe 24 de ore. Se evita astfel fenomentul on-off dar, dat fiind faptul ca doza este mai mica nici ameliorarea nu mai este atat de spectaculoasa si de totala.

Reactiile adverse de tipul hipotensiunii si tulburarilor cardiace sunt rare in asocierea levodopa cu carbidopa sau benserazida. Persista insa greata si varsaturile. Pacientul trebuie convins sa continue tratamentul. Se adminsitreaza doze progresive de levodopa pana la obtinerea compensarii.

In tratamentul cu levodopa se poate obtine si un dezechilibru: exces de dopamina in SNC. In acest caz dispare rigiditatea, hipokinezia dar pot fi inlocuite de scaderea tonusului muscular si aparitia miscarilor coreo-atetozice. Aparitia miscarilor coreo-atetozice la bolnavii cu Parkinson impune scaderea dozelor.

Cresteri mari pot produce o crestere marcata a excitabilitatii cu aparitia unor reactii psihotice (halucinatii, delir, idei delirante). Se pot administra neuroleptice pentru delir si halucinatii dar astfel se anuleaza efectul anti-Parkinson.

Bromocriptina

Este un agonist dopaminergic: agonist total pentru receptorii D1 si D2 si agonist partial pe receptorii D1-like si D2-like. Efectul in boala Parkinson apare datorita stimularii receptorilor D2 si D2-like. Are eficacitate mai mica decat levodopa in partea de inceput a bolii, eficacitatea ei crescand in stadiile avansate ale bolii.

In boala Parkinson tratamentul se incepe cu levodopa si la observarea unei scaderi a eficacitatii ei se asociaza cu bromocriptina. Reactiile adverse au o frecventa si intensitate mai scazuta.

Bromocriptina se mai poate folosi si in alte afectiuni: prolactinoame (tumori secretante de prolactina). Secretia crescuta de prolactina poate duce la sterilitate. Administrarea bromocriptinei in prolactinom duce la micsorarea semnificativa a volumului tumorii. Se poate da bromocriptina si pentru scaderea secretiei lactate.

Selegilina

Este un inhibitor de monoaminoxidaza (MAO). MAO este de 2 tipuri:

MAO A metabolizeaza in special noradrenalina si serotonina

MAO B metabolizeaza in special dopamina

Selegilina este un inhibitor selectiv de MAO B. Ea actioneaza predominant la nivelul SNC si asigura o mai buna utilizare a dopaminei. Efectul anti-Parkinson este mai scazut ca levodopa dar ea are doua particularitati:

E capabila sa potenteze efectul levodopa, fiind necesare cantitati mai mici de levodopa pentru a se obtine acelasi efect;

Poate incetini evolutia bolii Parkinson.

In Parkinson incipient se incepe cu selegilina, apoi se da levodopa. Astfel se asigura un control mai bun, pe o perioada mai lunga a bolii. Initial se foloseste doar selegilina, apoi se asociaza cu levodopa.

Amantadina

Initial medicamentul a fost folosit ca antiviral, cu actiune pe virusul gripei. Efectul anti-Parkinson a fost descoperit intamplator. Mecanismul de actiune este putin cunoscut:

Blocheaza recaptarea dopaminei din fanta

Stimuleaza eliberarea dopaminei din vezicule.

Administrarea singura are o eficacitate scazuta pentru ca se produce epuizarea depozitelor de neurotransmitator, ea depinzand de dopamina endogena din SNC. Ea se asociaza cu levodopa in stadii foarte avansate. Nu este un tratament de prima intentie.

Medicamente anticolinergice

Au efect anti-Parkinson toate medicamentele care blocheaza receptorii muscarinici din sistemul nigrostriat (M1, M2, M3, m4, m5). Au efecte anti-Parkinson atropina si scopolamina, care strabat bariera hematoencefalica. Ele nu se folosesc insa deoarece au foarte multe reactii adverse si sunt greu de tolerat. La bolnavii cu Parkinson se poate folosi insa atropina pentru rezolvarea unor colici.

Pentru bolnavii cu Parkinson se folosesc blocanti specifici ai receptorilor M centrali: trihexifenidil.

Trihexifenidil

Este un blocant specific ai receptorilor muscarinici centrali. Eficacitatea lui este mult mai mica decat levodopa.

Anticolinergicele influenteaza mai mult rigiditatea, hipertonia, mai putin tremorul si aproape deloc hipokinezia. Dopaminergicele influenteaza mai mult tremorul. Blocantele muscarinice determina si scaderea secretiei glandelor endocrine. Sialoreea este simptom specific al bolii Parkinson. Antimuscarinicele o diminueaza.

Aceste medicamente sunt medicamentele de electie in tratamentul manifestarilor extrapiramidale date de neuroleptice.

Reactii adverse: tahicardie, constipatie, tulburari de vedere (poate agrava glaucomul), tulburari de mictiune (pot favoriza un bloc vezical la pacientii cu adenom de prostata). In doze mari sunt toxice. Acetilcolina este implicata in fenomenele de invatare si memorizare. Pot aparea deci tulburari de invatare si memorizare.

Deci in boala Parkinson, se incepe cu dopaminergice, iar in stadii avansate se asociaza cu anticolinergice.

BOALA ALZHEIMER

Este o boala degenerativa, cu evolutie de dementea presenila. Apar tulburari marcate de memorizare si invatare datorita producerii unei proteine anormale amiloid care invadeaza substanta nervoasa. Se pierd si neuroni.

Boala se poate instala inca de la 60 de ani. Sunt situatii cand evolutia este galopanta. Bolnavul nu-si mai aminteste ce s-a intamplat in urma cu o ora, o zi inainte. Amintirile sunt mai aproape de el (cele din copilarie). In final nu-si mai recunoaste familia, nu stie cine este, nu stie sa se hraneasca.

Acetilcolina este implicata in aceste procese de memorizare. Diagnosticul pozitiv al bolii se face prin sensibilizare la substante colinergice.

Se poate face tratament cu:

Precursori al acetilcolinei fosfatidil colina (lecitina). Nu exista date clinice care sa arate ca lecitina este implicata in procesul de memorizare si invatare.

Substante care sa inhibe metabolismul acetilcolinei au dat rezultate.Fizostigmina studiile erau promitatoare dar ea este foarte toxica si nu se poate administra.

Tacrilul inhiba specific colinesteraza centrala.

Rivastrigmina are eficacitate reala in boala Alzheimer, incetinind evolutia bolii.

Mai pot fi implicati in procesele de memorizare, invatare:

Receptorii benzodiazepinici

Acidul glutamic

S-a incercat manipularea acestor receptori. S-au folosit substante care influenteaza acesti receptori. Ele cresc capacitatea de memorizare dar au si efecte de hiperexcitabilitate in SNC care duc la aparitia rapida a convulsiilor. Prin urmare folosirea lor este limitata.