diabetul_004
TRANSCRIPT
-
8/14/2019 diabetul_004
1/1
PARTEA A TREISPREZECEAEndocrinologie i metabolism
fie DR3, fie DR4, fie configuraia heterozigot DR3/DR4,s-a crezut iniial c o gen susceptibil ar putea fi localizat napropiere. Centrul a fost ntre timp schimbat pe locusul DQ.Tiprea regiunii D poate fi realizat prin canalizarea ADNcu sonde oligonucleotidice alel-specifice. De exemplu,DQP,*0301 i DQP,*0302 identific haplotipurile DR4, iar DQP,*0201 se segreg cu haplotipurile DR3. DQP,*0502 iDQP,0602 sunt asociate cu haplotipurile DR2. Unele alele declasa II prezic susceptibilitatea fa de DZID, iar altele
prezic protecia fa de DZID. Alte alele sunt aparent neutre.Susceptibilitatea pare a fi n principal ntemeiat n cazulDQP, *0201 i DQP, * 0302, caracterul heterozigot DQp, *0201/0302 purtnd n special un risc crescut. DQP, *0602 este rar la
persoanele cu DZID si este considerat protector, adic elanuleaz efectele unei gene susceptibile, atunci cnd sunt
prezente amndou. Alelele DR2 cu care el se asociaz, suntcunoscute ca protectoare. Cnd DZID apare la un individDR2/DR2, el este datorat unei recombinri ce duce la prezenaunei gene susceptibile, precum DQP,*0302. TerminologiaHLA se schimb rapid. DQP,*0301 era cunoscut iniial ca
DQW7 sau DQ W3. l; DQP, *0302 era cunoscut iniial ca DQ W8 sauDQW3.2, iar DQP,*0602 era cunoscut ca DQ W1.2Cum pot diferitele alele HLA s funcioneze n predispoziia la
sau protecia fa de DZID? Probabil prin manifestareaafinitii variate fa de peptidele diabetogene ce trebuie
prezentate sistemului imun. Astfel, HLA DQP,*0302 ar putealega o peptid diabetogen cu afinitate mai mare pentru
prezentare pe suprafaa celular dect DQP,*0301. Invers, oalel dominant proiectiv (care probabil nu va prezentaantigenul de aa manier nct s activeze sistemul imun) ar
putea lega peptid diabetogen cu o afinitate att de puternicnct efectiv s o fure" de la o gen susceptibil, chiar cndambele sunt prezente, prevenind astfel boala. Dei alelelelanului DQP par a prezice cel mai precis riscul pentru diabet,
ele pot s fie puternic influenate de interaciunea cu lanurile a.Astfel, recunoaterea de ctre celula T a unui lan DQP, *0302este modificat de lanul DQa asociat Situaia este n continuarecomplicat de faptul c lanurile a i P ale diferitelor moleculeHLA pot interaciona pentru aforma noi dimeri, proces numit
,Jranscomplementaritate". Sus-ceptibilitatea fa diabetul auto-imun este legat de exprimareasczut a moleculelor HLAclasa I pe splenocite si limfocite laoareci NOD (care fac diabetautoimun) i la oameni. Sem-nificaia acestei constatri ireproductibilitatea sa nu suntclare.
Factor de mediu Aa cums-a notat mai devreme, faptulc o proporie semnificativ degemeni monozigoti se comportdiferit fa de diabet a sugeratc sunt necesari factori non-genetici pentru exprimarea dia-
betului la oameni. Similar, iden-titatea sau haploidentitatea HLAnu asigur concordan.
Factorul din mediu n multecazuri se crede a fi un viruscapabil s infecteze celula beta.O etiologic viral a fost la nce-
put sugerat de variaiile sezo-niere n debutul bolii i de ceea
ce prea a fi mai mult dect o relaie ntmpltoare ntreapariia diabetului i episoade premergtoare de creion, hepatit,mononucleoz infecioas, rubeol congenital i infecii cuvirusuri coxsackie. Ipoteza viral a ctigat suport din studiice au artat c anumite tulpini de virus al encefalomiocarditei
produc diabet la oarecii susceptibili genetic. Izolarea virusuluicoxsackie B4 din pancreasul unui biat anterior sntos, care amurit n urma unui episod de cetoacidoz, i inducereadiabetului la animale de experien inoculate cu virusul izolat,au sugerat de asemenea o etiologic viral. O cretere a titruluianticorpilor neutraliznd pentru virusul coxsackie n timpulsptmnilor dinaintea morii pacientului au indicat c virusul afost dobndit recent Alt sprijin pentru teoria viral provine dinobservaia c rubeol congenital este asociat cu dezvoltareaulterioar a DZID cam la 20% din indivizii afectai. Prezenaunei alele HLA susceptibile la ft poate dubla riscul. Gene alecitomegalovirusului au fost gsite n genomul unei cincimi din
pacienii cu diabet tip I. Gene retro virale sunt prezente n celulele beta ale oarecilor NOD. Probabil infecia viral a pancreasului poate induce diabet prin dou mecanisme: distrugerea inflamatoriedirect a insulelor sau inducerea unui rspuns imun.
n ciuda faptului c este atrgtoare, trebuie rezervate precauiiconsiderabile pentru teoria viral. Studiile serologice care
caut dovada infeciei virale recente la pacieni cu diabetinsulino-dependent cu debut recent sunt neconcludente.S-a sugerat c expunerea la lapte de vac sau produse de
lapte a sugarului mic predispune la diabet autoimun. Triggeruldin mediu propus este albumina bovin, care ar aciona prinmecanismul de mimetism molecular, n studiul iniial, uniidiabetici au avut anticorpi la albumina bovin, si un subgrupspecific de anticorpi fa de un epitop cu 17 aminoacizi asigurasocierea maxim cu boala. Ultimii anticorpi se leag de o
protein 69-kDa (p69) pe suprafaa celulelor beta pancreatice.Ideea ar fi c expunerea la laptele de vac a indus un rspunsimun fa de fragmentul de 17 aminoacizi la unii sugari.Reactivitatea nruciat a anticorpilor ar distruge celulele
beta exprimnd antigenul p69. Nefiind universal prezent pe
celulele beta, p69 poate fi indus prin aciunea interferonului y produs de infecii virale intermitente. Aceste rezultate nu aufost confirmate.
DPB2 DPB1 TAP1 TAP2 DQA2
l DPA2 l DPA1 l i l iLMP2JLMP7 l DQB2 l
DNA DMBl DMA l
Da1
0
21 B C4B 21 A C4A Bf C2
1100
HLA-B HLA-C HLA-X HLA-E
j
ti
-K.:-^-'
2100
FIGURA 334-1 Harta schematic a complexului major de histocompatibilitate uman. Situsurile primare de asociere cu DZID sunt prezentate prin bare gri. A,, A2 , B, i B 2 din regiunile DP i DQ derefer la lanurile a i p. Linia de sus (0-1000) reprezint regiunea clasei II,; linia de mijloc (1100-2000) reprezint regiunea clasei III (genele pentru unii factori ai complementului, proteina 70s dinocul termic i factorul de necroz tumoral) i linia de jos (2100-4000) reprezint regiunea clasei I.Bazele albe sunt pseudigene. (Harta a fost preluat prin amabilitatea Dr. Peter Stansy.)
2268