curs2 terapia durerii

7/29/2019 Curs2 Terapia durerii

1/9

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

REPERE FIZIOLOGICE

A. INTRODUCERE

Pentru producerea durerii fizice i realizarea percepiei acesteia se parcurg o serie deetape, i anume:a) etapa periferic ("sensibilizarea periferic") tisular;

b) etapa de transmisie prin structuri specializate;c) etapa de integrare i organizare a durerii n plan temporo-spaial cu sau fr

contientizare i cu participarea funciei de atenie, concentrare, memorie i afectiv-emoional.

ETAPA PERIFERICSe desfoar dup urmtorul algoritm:

1. producerea leziunii tisulare prin stimuli mecanici, termici, chimici, variaii extreme alemusculaturii netede.2. eliberarea de substane algogene i hiperalgeziante.3. stimularea nociceptorilor superficiali sau profunzi, dup caz.

SUBSTAN E IMPLICATE N PROCESUL ALGEZICCATEGORIA DENUMIREA OBSERVAII

Amine Serotonina (5 HT)

Noradrenalina

Histamina

Extremde activ. Implicat n modularea descendent adurerii probabil prin implicarea tuturor subtipurilor dereceptori.Implicat n modularea descendenta a durerii probabilprin intermediul receptorilor alfa2.Mai puin activ, implicat mai ales n senzaia de prurit

Peptideopioide

endogene

EnkefalineBeta-endorfine

Dinorfine

Derivai din precursorii biologic inactivi produi ncorpul neuronal i transportai n terminaiile

neuronale.Distribuite larg n SNC dar n special nlocurile asociate cu durerea.Sunt agoniti endogenipentru receptorii opioizi(, i ).Au efect inhibitor.

1

Percep]ia dureriiPercep]ia durerii

CORTEX

NUCLEISUBCORTICALI

TRUNCHICEREBRAL

M| DUVASPIN| RII

SEGMENT PERIFERICfactori de sensibilizare(algogeni sau proalgogeni)

nociceptor

inhibi]iedescendent\

colaterale

control de poart\

STIMULSTIMUL

influen]esimpatice


2/9


Aminoacizi

Neuropeptide

Acetilcolina (Ach)GlutamatAspartat

GABAGlicina

Factorul de cretere nervoas (NGF)Peptidul legat genetic de calcitonin(CGRP)

Transmitor rapid al durerii. Prezente n esuturi lezate,determin hiperalgezie.Actioneaz pe receptorii NMDAi nu numai.Implicate n dezvoltare, memorizare iplasticitate neuronal.Au efect inhibitor si moduleaz comportamentul generatde stimulii netoxici.Antagoniti ai acestor substaneproduc durere la stimuli normal nealgogeni.

Acioneaz central i periferic

Kinine TahikinineSubstana P (receptor NK1)

Neurokinina A (receptor NK2)Neurokinina B (receptor NK3)Bradikinine (receptor B1 i B2)

ColecistokininaAngiotensina IIOxitocinSomatostatinVIP

Transmitor lent al dureriiSe gsete n toate cile nociceptive, mai ales la nivelulganglionilor spinali dorsali i n fibrele C.Eliberarea sainduce semne inflamatorii.

Puternic algogene, acioneaz i prin eliberare deprostaglandine. Se cupleaz cu un receptor specificcuplat cu proteina G.

Recent, a fost sintetizat un antagonist competitiv,icatibant, cu proprieti analgezice.Se gasesc n ganglionii spinali, cornul posterior itracturile spinale implicate n durere.Pot fi implicate nperceperea durerii viscerale.Leziunile nervoase pot ducela depleia acestor substane la nivelul cornului dorsal.

Prostaglandine E, FLeucotriene (?)

Nu sunt direct algogene, dar poteneaz efectul algogenal serotoninei i kininelor.

Metabolii Acid lacticATP, ADPIonul de potasiu

Oxidul nitric

Scderea pH-ului are efect nociceptiv prin deschidereacanalelor ionice activate de protoni (de exemplu, canalede calciu).Sunt considerai mediatori poteniali ai durerii ischemice.

Se pare c n periferie poteneaz stimulii algici, iar lanivel central ar potena analgezia beta-endorfinic(6).Este legat de activitatea NMDA.

B.1. STIMULI NOXICILa nivel periferic, majoritatea stimulilor dureroi, termici i mecanici rezult din

activarea nociceptorilor polimodali care sunt inervai de fibre de tip C. Acest tip de fibre suntinvestigate n modele experimentale de durere frecvent utilizate experimental (placa fierbinte,"tail-flick" etc.).

Dac ns este prezent i un proces inflamator, aceste fibre sunt supuse i unei agresiuni

chimice, devenind foarte sensibile la stimulii mecanici, termici, chimici. Datorit perturbrilorvasculare din inflamaie, o parte din substane trec din snge in zona inflamat (Dray, 1994).

2


3/9


SINTEZA KININELORSINTEZA KININELOR

~n snge:

TraumatismLeziune

Endotoxina

TraumatismLeziune

Endotoxina

~n ]esuturi:

Suprafa]a endotelial\

Factor XII

Factor XII activat Prekallikreina HK

BRADIKININA

Enzimeproteolitice

Prekallikreina

Kallikreina

Kallikreina

LKKALLIDINAesuturile lezate genereaz metabolii (ex. ATP), activeaz "cascada prostaglandinic",

determin acumularea bradikininei, eliberarea de substan P i de peptid legat genetic decalcitonin (CGRP) (ultimele dou fiind eliberate chiar de fibrele C ca urmare a "reflexului deaxon"), aceste substane constituind dup Dickenson (1996), "supa inflamatorie", numit dupali autori i "supa periferic".

Mai mult, din 1990, White i colab. au demonstrat i participarea cii lipooxigenazice nprocesul inflamator . Toate aceste substane au rol n activarea i sensibilizarea terminaiilornervoase, determinnd vasodilataie i extravazare plasmatic, efecte care vor duce la durere,edem i creterea temperaturii locale.

3

SP

TROMBOCIT

MASTOCIT

TROMBOCIT

K+

ATP

BK

H

5HT

SP

BK

H

5HT

SP

PG


4/9


La toate acestea se adaug i datele oferite de Dray i colab. (1994) i Watkins (1995),care demonstreaz implicarea citokinelor, a factorului de cretere nervoas (NGF) i acatecolaminelor, ceea ce ofer o imagine asupra complexitii procesului algogen la nivel

periferic.Scderea pH-ului are un efect algogen direct proporional. Astfel, durerea ncepe s fie

perceput la un pH de 6,2 i atinge maximul la un pH de 3,2. Se pare c modificrile de pH i

hipoxia favorizeaz eliberarea i/sau acumularea de produi endogeni ce stimuleaz terminaiilenervoase i vasele sanguine din zon (substane vasoneuroactive). n mod asemntor ar acionai celelalte tipuri de stimuli algogeni (Hulic ).

Schaible i Schmidt (1988) au introdus n algeziologie conceptul de nociceptori "tcui"("silent" nociceptor). Acest tip de nociceptori au fost identificai n diferite esuturi, la variatespecii animale. Din punct de vedere anatomic, sunt o clas de neuroni primari afereni amielinicicare n mod normal nu rspund la stimulare excesiv mecanic sau termic. Ei ns devin activi(sensibili) n prezena unor factori chimici sau inflamatori, producnd descrcri dureroaseviolente chiar n timpul unor micri normale. Aceti nociceptori constituie obiectul unor intense

cercetri.

4

Factori care influen]eaz\ nociceptoriiFactori care influen]eaz\ nociceptorii

Factori elibera ]idincelulele imune :citokineenkefalineendorfine

Factori vasculari :kinine5-HToxid nitricATP

Leziune tisular\:bradikinina5-HTH+prostanoizi

NGF

Stimuli mecanici [i termici

Influen]e simpaticeNPYnoradrenalinaprostanoizi

ATP

neurokininaA

neurokininaB

CGRP

VIP

Fibra C

Receptori

polimodali

Galanina

Agen]i neurogeni:neurokininegalaninasomatostatin


5/9


Cascada prostaglandinic:

Dup Wall (1996), algogeneza n periferie s-ar produce n urmtoarea ordine :

B.2. ROLUL MASTOCITULUI N PROCESUL ALGEZIC

Dac implicarea metaboliilor acidului arahidonic i peptidelor este cert i amnunitstudiat, se cunoate mai puin rolul mastocitelor n procesul algezic.

Se cunosc pn n prezent numeroi factori care pot determina degranularea mastocitarprecum i substanele rezultate din acest proces :

5

ICOSANOIZIICOSANOIZI

Fosfolipide membranare

A c i d a r a h i d o n i c

AINS

Endoperoxizi

PGE 2 PGD 2 Tx

PGI2

PGF2

Prostaglandine

Leucotriene

8R1155

diHETELTB

4

Corticosteroizileziuniactivarea receptorilorproinflamatori

Fosfolipaze

Ciclooxigenaza15 lipooxigenaza 5 lipooxigenaza

12 lipooxigenaza

+-


6/9


Dac rolul unor substane eliberate prin degranulare mastocitar (luate individual) estedovedit, exist mai puine informaii n legtur cu factorul de cretere a nervilor (NGF). NGFeste sintetizat predominant de keratinocite, dar i de fibroblati, mastocite i celule gliale.

Mastocitele (la unele specii animale - mastocitele peritoneale de obolan), exprim pesuprafaa membranei celulare receptori tirozin-kinazici (TrKA), cu afinitate crescut pentru

NGF. Leon i colab 1n 1994, au artat c mastocitul nsui sintetizeaz, depoziteaz ielibereaz NGF biologic activ, n cantiti relevante fiziologic.

n esuturile lezate sau n care se dezvolt fenomene inflamatorii, cantitatea de NGF

crete peste nivelul normal. NGF este un agent degranulant al mastocitelor n prezenafosfatidilserinei i a derivailor lisil ai acesteia. Procesul de degranulare necesit prezena de Caextracelular i nu este dependent de existenacelulelor care leag IgG i IgE.

Diagrama schematic a posibilelor mecanisme pentru consecinele senzoriale NGF-dependente i NGF-independente. Creterea nivelelor de NGF poate determina hiperalgezietermic i mecanic (Akopian A.N., Abson N.C. and Wood J.N.,1996).

Creterea nivelului NGF are dou efecte majore asupra terminaiilor neuronilor senzitivicare inerveaz esuturile respective. Primul efect se datoreaz aciunii degranulante a NGFasupra mastocitelor cu eliberare de mediatori care sensibilizeaz i stimuleaz terminaiile

periferice ale fibrelor C. Al doilea efect se datoreaz stimulrii directe de ctre NGF aterminaiilor periferice ale fibrelor senzitive ce conduc impulsurile algice.

n ceea ce privete exprimarea canalelor i receptorilor implicai n activareanociceptorilor, modularea activitii NGF asupra neuronilor senzoriali devine o int atractiv

6

MACROFAGFIBROBLAST

MASTOCIT

KERATINOCIT

TNF / IL

Reglare ascendent\a receptorilor BK1

AFEREN}ANOCICEPTIV|

KINI NE KINI NOGENE

kinine

kalicreina

NGF

Eferen]\

simpatic\

kalicreina

5-HTHistamina

Rapid Lent


7/9


pentru dezvoltarea medicamentelor analgezice. Cunoscnd relaia timp-aciune a NGF, se pare cevenimentele rapide implic modificarea canalelor prin mecanisme cum ar fi fosforilarea. Estedocumentat bine c NGF determin "reglarea ascendent" a fluxului de ioni transportat prin

canalele de Na+ TTXi n neuronii senzoriali (eveniment concordant cu rolul acestor canale ndeterminarea pragului de activare precum i transmitere a informaiei nociceptive.

S-au realizat modele experimentale care s reproduc inflamaia i algezia care oacompaniaz, la animalele de laborator. Astfel, hiperalgezia care urmeaz administrrii NGF estefoarte asemntoare cu cea care nsoete fenomenele inflamatorii tisulare. NGF producehiperalgezie termic i mecanic al crei mecanism poate fi explicat prin implicarea a dou etapedistincte i anume: a) hiperalgezia termic imediat care devine evident la 30 minute dupadministrarea sistemic de NGF i care se produce prin stimularea i degranularea mastocitelor;

b) o etap ce implic activarea receptorilor NMDA.Animalele de laborator cu mastocite depletizate de mediatori prin administrarea

prealabil a unor ageni degranulani ai mastocitelor nu dezvolt hiperalgezie termic n primele3 ore dup utilizarea NGF exogen.

Lewin i colab. au realizat experimente pe obolani aduli crora li s-a administrat o

singur doz, sistemic, de NGF (1 microgram intraperitoneal). Aceast administrare determininstalarea hiperalgeziei termice n cteva minute, hiperalgezie care dureaz cteva zile. Deasemeni, apare i o hiperalgezie mecanic. Animalele pretratate cu compusul 48/40, care producedegranularea mastocitelor i cu antagoniti ai receptorilor serotoninici (ICS 205-930 iMETHIOTEPIN), au dezvoltat de asemenea o hiperalgezie termic NGF indus dar debutul afost ntrziat cu mai mult de 3 ore. n prezena ICS 205-930 i a Methiotepin-ului, componenta

precoce a hiperalgeziei NGF induse, a fost inversat, animalele rspunznd la stimulii termici cuo hipoalgezie iniial. n timp ce aceste rezultate indic un mecanism periferic pentruhiperalgezia termic iniial, constnd n degranularea mastocitelor, eliberarea de serotonin iactivarea receptorilor serotoninici, faza tardiv (7 ore - 4 zile dup NGF), pare s fie controlatcentral prin intermediul receptorilor NMDA.

Rolul mastocitelor n producerea hiperalgeziei termice dup administrarea sistemic deNGF este diferit de implicarea acestora n hiperalgezia ce urmeaz administrrii locale(intraplantare), de NGF. Aman i colab., au realizat experimente pe loturi de obolani adulicrora li s-au efectuat urmtoarele tratamente: unui lot i s-a administrat NGF intraplantar n dozde 4 micrograme, cte o doz pe zi timp de 3 zile, unui alt lot i s-a administrat timp de 5 zilecompusul 48/80 (5 micrograme/kgc, subcutanat) iar ncepnd din ziua a 3-a s-a injectatintraplantar aceeai doz de NGF ca mai sus.

Rezultatele au artat c la obolanii crora li s-a injectat numai NGF intraplantar, pragultermic nociceptiv a diminuat la 10 minute dup administrare revenind la valoarea iniial dup 3ore. n zilele 2 i 3, injectarea de NGF intraplantar a determinat o scdere semnificativ a

pragului termic nociceptiv comparativ cu ziua 1, numai la membrul injectat fr ca membrulcontrolateral s fie afectat.

Implicarea mastocitului n procesul durerii (n clinica uman), este afirmat de GeddyP.M. i colab., prin studiile efectuate asupra angioleiomioamelor (ALM) dureroase inedureroase. Plecnd de la constatarea c durerea n ALM poate fi spontan sau poate urmaatingerii sau modificrilor de temperatur, s-au emis ipoteze asupra mecanismului de producereal durerii, i anume:- compresiune nervoas;- contracia fibrelor musculare netede care ar produce ocluzia vaselor i ischemie secundar

(ipotez nerelevant);- modificri vasculare i nervoase; mastocitele se afl n apropierea nervilor i a vaselor de

snge i sunt implicate n rspunsul imediat nervos i vascular la leziuni uoare i modificride temperatur (se pare c mastocitele sunt prezente i n alte tumori dureroase ale pielii).

7


8/9


Autorii mai sus menionai, au analizat 24 cazuri de ALM din dosarele Departamentuluide Patologie al Universitii din Leeds, din perioada 1981-1991, din care au delimitat 16 tumoriasociate cu durere i 8 nedureroase. Au fost evideniate fibrele nervoase n 81% din cazurile deALM dureroase i numai 63% n ALM nedureroase. Mastocitele au fost observate n 88% dinALM nedureroase i n 50% din ALM dureroase. Ele erau acompaniate de un infiltrat limfocitar

local. Densitatea medie a mastocitelor a fost mai mare n leziunile nedureroase (21,9celule/mm2), comparativ cu cea din leziunile dureroase (1,1 celule/mm2).Autorii subliniaz c numrul sczut de mastocite din leziunile dureroase se poate datora

creterii activitii mastocitului i degranulrii acestuia. Produii de degranulare determinrelaxarea muchiului neted, vasodilataie consecutiv (vasele respective nu au tunic elastic) icompresia fibrelor nervoase din vecintate. De asemenea, creterea permeabilitii vasculare ar

putea permite agenilor algogeni circulani s difuzeze rapid n zona lezat.Parcurgnd literatura semnificativ care se refer laimplicarea mastocitelor (via NGF) n

procesul algezic, remarcm:- acest domeniu de studiu este foarte dinamic, fra a fi conturat clar un tablou al fenomenelor;

notm existena studiilor ale cror rezultate sunt contradictorii;

- existena unui consens n ceea ce privete implicarea cert a mastocitului n procesul algezicprin mediatorii preformai sau prin generarea de compui care menin sau amplific acestproces;

- studiile efectuate afirm cu siguran implicarea NGF eliberat de mastocite, n procesulalgezic; de asemenea este afirmat relaia reciproc NGF-mastocit.

C. ETAPA TRANSMISIEI PRIN STRUCTURI SPECIALIZATEAa cum s-a descris anterior, transmisia durerii se realizeaz prin fibrele Adelta i C care

sunt activate de ctre stimuli nociceptivi polimodali (mecanici, termici, chimici). Ajunse laprimul neuron situat n ganglionul spinal i proiectate prin axoni n cornul posterior al mduvei,sensibilitile se repartizeaz dup cum se prezint n tabelul de mai jos (dup Siddal i Causius,1995, cu completri):Aferenele primare i proieciile n cornul posterior ale diferitelor tipuri de nociceptori:TIP DE RECEPTOR AFERENA

PRIMARPROIECIA N CORNUL POSTERIOR (LAMINA)

NociceptorTermoreceptor

Adelta I (patura Waldeyer)

NociceptorTermoreceptorMecanoreceptor

C II (substana gelatinoas Rolando)

Mecanoreceptori cuprag sczut

AdeltaAalfa

III (substana gelatinoas Rolando)IV

Mecanoreceptori Abeta V

C.1. MODULAREA TRANSMITERII SENZAIEI DUREROASE LANIVELUL CORNULUI POSTERIOR MEDULAR

n privina rolului jucat de stratul 5 Rexed, se afirm (Hulic) c aici se afl neuroniisensibili la stimuli nociceptivi ce se transmit prin fibre Adelta i C, dar i la stimuli tactili adui

prin fibre Adelta. Tot aici s-ar concentra i sensibilitatea visceral transmis pe calea fibrelorsubiri. Acest "mixaj" de impulsuri concentrate n acest loc a oferit explicaie pentru aa numitadurere "proiectat" ("referred pain") i a determinat ca neuronii ce efectueaz aceast integrare scapete numele de "celule convergente" sau neuroni cu profil larg ("wide dinamic range", Cristea,1996).

n concluzie, axonii neuronilor din straturile mai sus - menionate se proiecteaz peniveluri diferite realiznd circuite morfofuncionale algotransmitoare.

8


9/9


Neuronii specific nociceptivi din cornul dorsal prin legturile lor multiple i complexe(cu axonii neuronilor din ganglionul spinal, cu interneuronii din cornul posterior, cu fibrele detact, cu neuronii din sistemul supraspinal descendent) nu sunt deci numai o simpl staie de releuanatomic, ci un loc specializat n recepie, transmisie, dar i prelucrare a impulsurilor senzitive.Prelucrarea se efectueaz prin convergen, sumaie, amplificare sau inhibare a impulsurilor

provenite din periferie, din vecintate sau de la niveluri supraspinale. n acest fel, prin variateprocese biofizice i biochimice cuplate armonic sau disarmonic se efectueaz modularea,transmisia i/sau dispersia informaiei nociceptive.

n plan teoretic, un progres deosebit s-a realizat prin emiterea i ulterior dezvoltareateoriei controlului de poart a lui Wall i Melzack (1996). La aceasta s-a adugat n deceniileurmtoare bogia de date oferite de ctre biochimie i mai nou de ctre genetic. Vom ncerca ncele ce urmeaz o succint sistematizare a acestor cunotine, care probeaz complexitatea

proceselor ce se petrec la nivelul cornului dorsal i al nucleului caudal.

C.2. TEORIA "CONTROLULUI DE POART"ncercnd o sistematizare a posibilei produceri a transmisiei durerii,Wall i Melzack au

propus acum mai bine de trei decenii teoria "controlului de poart, teorie care are meritul de apostula mecanisme endogene de suprimare a durerii, mecanisme care au stat la baza unor noitehnici de analgezie (de exemplu stimularea transcutan).

Elementul central n aceast teorie este interneuronul din substana gelatinoas cruia i seatribuie funcia de barier ("poarta de control") a durerii prin posibilitile de modulare (n sensinhibitor sau amplificator) nainte de transmisia n etajele superioare.

Interneuronii din substana gelatinoas (neuronii) exercit un efect inhibitor asuprafibrelor aferente (inhibiie presinaptic efectuat prin sistemul opioid endogen i posibil prin altemecanisme), efectamplificat de aferentele sosite prin fibrele cu diametrul mare i diminuat deaferentele sosite prin fibrele cu diametrul mic (Teodorescu, Exarcu ). Astfel, neuronii tip Imoduleaz activitatea neuronilor n "T" prin aciunea inhibitoare asupra acestora. Excitarea irespectiv inhibarea neuronilor I s-ar datora depolarizrii, respectiv hiperpolarizrii produse lanivelul substanei gelatinoase Rolando, fenomene ce pot fi nelese numai prin integrarea acestorfenomene biofizice cu cele biochimice.

9

curs2 terapia durerii

Documents