INFECŢIA HIV / SIDA

Definitie

Infecţia cu virusul imunodeficienţei umane (HIV- human immunodeficiency virus) este o afecţiune contagioasă, specific umană, caracterizată printr-o evoluţie stadială, cu semne iniţiale de infecţie acută, clinic reversibile, urmate de o lungă perioadă de latenţă, cu o stare de sănătate aparentă şi cu reexprimare clinică finală, progresivă.

Virusul distruge progresiv mecanismele de apărare ale gazdei şi determină, după un interval de timp variabil, instalarea sindromului de imunodeficienţă dobândită (SIDA/AIDS – syndrome d’immunodepression acquise/acquired immune deficiency syndrome) – stadiul final al bolii, caracterizat prin apariţia infecţiilor şi/sau neoplaziilor oportuniste şi afectarea în grade diferite a sistemului nervos şi a altor aparate şi sisteme.

Evoluţia bolii este letală, neexistând, până în prezent, tratament etiologic curativ.

Etiologie

Iniţial boală misterioasă, cunoscută sub numele de GRID (gay related immunodeficiency) SIDA s-a dovedit a nu fi limitată numai la homosexuali şi nici asociată efectului imunosupresor al spermei sau al drogurilor.

În 1983 echipa profesorului Luc Montagnier, de la Institutul Pasteur comunică izolarea unui nou retrovirus, de la un bolnav cu limfadenopatie tipică asociată cu SIDA şi iniţial l-a denumit LAV (lymphadenopathy associated virus).

În 1984 echipa de cercetători condusă de profesorul Robert Gallo a descoperit un virus ce s-a dovedit a fi agentul etiologic al SIDA, confirmându-se şi identitatea acestuia cu LAV.

În 1986 un comitet internaţional de nomenclatură a dat virusului denumirea sa definitivă de HIV (virusul imunodeficienţei umane).

Există două tipuri antigenic distincte: HIV-1 şi HIV-2, ambele grupate între lentivirinae. HIV-2, izolat mai târziu (1986) şi răspândit în Africa de Vest, în fostele colonii portugheze, s-a dovedit a fi mai puţin patogen.

HIV-1 este cel mai răspândit şi virulent retrovirus uman. El este probabil originar din Africa centrală de unde a diseminat pandemic. Variaţia genetică este caracteristica majoră a HIV-1.

Două izolate de HIV- 1 nu sunt niciodată identice chiar dacă ele provin de la acelaşi pacient.

Analiza filogenetică a izolatelor de HIV- 1 a permis identificarea a cel puţin 10 subtipuri agregate în două grupuri: grupul M (major) cuprinzând subtipuri de la A la J şi grupul O (outlier - deviat), găsit în Camerun.

În Europa de Vest şi în SUA subtipul B este cel mai răspândit, în România subtipul F, iar în Asia subtipul E.

Ïn ultimul timp este frapantă diseminarea unor noi subtipuri (africane, asiatice) în regiunea Europeană.

Ïntre arealele de răspândire africană ale HIV- 1 şi HIV- 2 există o zonă de suprapunere (Ghana, Coasta de Fildeş) unde infecţia dublă este comună.

HIV este un virus ARN, ce face parte din familia Retroviridae, genul Lentivirus. Familia Retroviridae se caracterizează prin existenţa în cadrul ciclului replicativ a unei etape de reverstranscriere a genomului ARN viral în ADN, lucru posibil datorită prezenţei unei enzime virale numită reverstranscriptază (RT).

Structura HIV

La microscopul electronic HIV apare ca o particulă sferică, de talie medie (90-120 nm) cu proiecţii exterioare (fig. nr.1). Învelişul extern este format dintr-un dublu strat lipidic (derivat din celula gazdă), de care sunt ataşate glicoproteinele codificate de gena env: proteina externă (gp 120) şi proteina transmembranară (gp 41).

Matricea tapetează interiorul virionului şi conţine proteina p17 şi proteaza virală.

Capsida virală are formă trapezoidală şi conţine proteina capsidială p24, proteina nucleocapsidială p9, echipamentul enzimatic propriu (reverstranscriptaza, integraza) şi genomul viral. Genomul este format din două molecule de ARN, fiecare flancată la extremităţi de regiuni repetitive lungi (LTR), ce au rolul de a se integra în genomul celulei gazdă.

Genomul conţine gene majore, reglatoare şi accesorii, fiecare codificând câte o proteină (vezi tabel nr. 1). Genele majore sunt: gag, ce codifică proteinele capsidei; pol, ce codifică enzimele virale necesare replicării; env, ce codifică glicoproteinele externe, responsabile de infecţiozitatea particulei virale.

Genele reglatoare sunt tat şi rev, ele codificând proteine care sunt implicate în diverse etape ale exprimării genelor virale. Genele accesorii (vif, vpr, vpu/vpx, nef) au funcţii esenţiale pentru ciclul de viaţă al HIV, ele contribuind la amplificarea virală.

Ciclul de viaţă al HIV

Anumite caracteristici ale ciclului de viaţă disting retrovirusurile de toate celelalte virusuri. (vezi tabel nr. 2) Virionii eliberaţi din celule se ataşează de celula ţintă, printr-o interacţiune specifică între înveliş şi membrana celulei gazdă.

Specificitatea acestei interacţiuni între virus şi celulă s-a arătat a fi determinată de înalta afinitate specifică şi interacţiune între glicoproteina virală de înveliş gp 120 şi celula ţintă purtătoare de receptor CD4. După adsorbţia virusului membranele virale şi celulare fuzionează, rezultând prin internalizare un complex viral nucleoproteic.

Reverstranscripţia catalizată de reverstranscriptaza virală generează o dublă catenă ADN, copie a ARN-ului viral, în interiorul complexului nucleoproteic, iar acesta migrează spre nucleu, unde integrarea covalentă, a ADN-ului viral, în cromozomii gazdă duce la formarea provirusului.

Exprimarea ulterioară a ADN-ului viral este controlată de o combinaţie de proteine virale şi ale celulei gazdă, care interacţionează cu ADN-ul viral şi elementele reglatorii ARN. ARN-ul mesager viral, transcris, este translat în proteine virale şi noi virioni sunt asamblaţi, la suprafaţa celulei (unde genomul viral ARN în întregime, reverstranscriptaza, proteinele structurale şi reglatoare şi glicoproteinele de înveliş sunt asamblate). (vezi figura nr. 2)

Deoarece provirusul HIV-1 este covalent integrat în interiorul cromozomilor celulei gazdă, acesta reprezintă un component stabil al genomului gazdă şi este replicat şi transmis celulelor fiice, în sincronism cu ADN-ul celular. Important pentru patogeneza virală este faptul că provirusul integrat este astfel permanent încorporat în genomul celulei gazdă şi poate rămâne transcripţional latent, sau poate manifesta nivel înalt de exprimare genică, cu producere explozivă de virus progenitor.

HIV este relativ fragil în mediul extern. Temperatura peste 57oC omoară HIV, iar la 56oC este inactivat în 30 minute. La temperaturi joase HIV îşi păstrează infecţiozitatea, iar în atmosfera camerei poate supravieţui câteva zile.. HIV este sensibil la acţiunea: alcoolului etilic 50-70%, derivaţilor de fenol, hipocloritului de sodiu 0,1%, cloraminei, apei oxigenate, sărurilor de amoniu cuaternar, iodoforilor, glutaraldehidei. S-au dovedit ineficiente: formolul 0,1%, radiaţiile gamma şi ultravioletele, chiar la doze mari.

Epidemiologie

Infecţia HIV/SIDA în lume

De la începutul pandemiei HIV, peste 42,3 milioane de persoane au fost infectate, din care până la sfârşitul anului 1999 au decedat 16,3 milioane. OMS a estimat că în anul 1999 erau în viaţă 33,6 milioane persoane infectate cu HIV. În 1999 s-au înregistrat 5,6 milioane cazuri noi de infecţie cu HIV. De asemenea se estimează că în fiecare zi se îmbolnăvesc 15 890 de locuitori ai planetei, adică 11 persoane/ minut.

Continentele sunt afectate inegal, iar în cadrul fiecărei ţări grupele de populaţie cele mai afectate sunt diferite.

Continentul cel mai afectat rămâne Africa, unde trăiesc 67% din adulţii infectaţi şi 90% din copiii cu infecţie HIV. În prezent se înregistrează o expansiune rapidă în Asia, care până la sfârşitul anilor 80 nu se confruntase cu probleme deosebite.

În Europa de Vest, unde epidemia atinsese la începutul anilor 90 niveluri alarmante (în special în Franţa, Spania, Italia, Elveţia), s-a produs în 1994-1995 o stabilizare a epidemiei, iar din 1996 se semnalează chiar o reducere a numărului de îmbolnăviri noi, cu excepţia Greciei şi Portugaliei.

Această reducere se înregistrează la toate grupele de transmitere, dar mai important la homosexuali decât la consumatorii de droguri pe cale intravenoasă şi la heterosexuali.

Creşteri epidemice importante se înregistrează după 1992 în Polonia Ucraina şi Rusia, asociate cu extinderea consumului de droguri şi prostituţia. Numărul cazurilor de infecţie transmisă pe cale heterosexuală este în creştere în toată Europa. Numărul orfanilor în urma decesului mamei prin infecţie cu HIV este în continuă creştere, atingând în prezent, în unele ţări africane 2-4% din totalul populaţiei cu vârsta sub 15 ani. În anul 2000, vor exista între 5 şi 10 milioane de orfani din cauza acestei infecţii.

Infecţia HIV/SIDA în România

Primul caz de SIDA la adult a fost raportat în 1985, iar la copil în 1989.Până la 31 decembrie 1999 România a comunicat 801 cazuri de SIDA la adulţi şi 5 288 la copii.

Numărul cazurilor de infecţie HIV asimptomatică până la 31 decembrie 1998 a fost de 688 adulţi şi 3 381 copii. Totalul cazurilor cu infecţie HIV/SIDA la 31 decembrie 1998 a fost de 1 370 adulţi şi 8 421 copii.

Calea de transmitere dominantă la adulţi a fost cea a relaţiilor heterosexuale (49,9%) şi într-o mai mică măsură au fost incriminate relaţiile homo-bisexuale (5,4%), transfuziile de sânge sau factori de coagulare (7,6%), droguri iv (0,2%), într-un procent de 36,8% rămânând necunoscută.

Calea de transmitere dominantă la copii a fost cea nosocomială (50,4%), într-o mai mică măsură fiind implicate transmiterea verticală (5,2%), transfuziile de sânge şi factori de coagulare (18,1%), într-un procent de 26,3% rămânând necunoscută.

La sfârşitul anului 1999 România deţinea 60% din totalul SIDA pediatrică din Europa, ocupând o poziţie aparte, unică în lume, majoritatea copiilor infectându-se în perioada 1987-1989, pe cale parenterală, în primul rând prin instrumentar medico-chirurgical contaminat cu HIV incorect sterilizat. Prin măsurile instituite începând cu anul 1990 infecţia pediatrică de acest tip pare să fie sub control. După 1995 nu s-au mai înregistrat cazuri de infecţie nosocomială la copii.

În ultimii ani infecţia HIV/SIDA la adult are o pantă ascendentă îngrijorătoare.În judeţul Constanţa până la 31 iulie 2000 s-au înregistrat 1965 cazuri de infecţie HIV/SIDA, dintre care 1712 copii şi 317 adulţi. Până la această dată au decedat 784 copii şi 84 adulţi. Dintre pacienţii în viaţă 508 copii şi 126 adulţi sunt în stadiul de SIDA.

Procesul epidemiologic

Sursa de infecţie este reprezentată de persoanele infectate HIV, indiferent de stadiul infecţiei. O persoană infectată HIV este contagioasă din momentul infectării până la sfârşitul vieţii. Infectivitatea este mai mare în timpul primoinfecţiei, înainte de apariţia anticorpilor anti-HIV, precum şi în fazele avansate ale infecţiei, când viremia cu HIV atinge niveluri ridicate.

Căi şi modalităţi de transmitere. Deşi virusul a fost izolat din numeroase lichide, secreţii şi ţesuturi ale persoanelor infectate, în transmitere sunt implicate practic numai sângele, sperma şi secreţiile vaginale. HIV se transmite pe trei căi majore:

- Contacte sexuale, cu schimb de fluide organice (spermă, lichid vaginal): contact sexual penetrant (homo- sau heterosexual) sex oral (risc mai redus de transmitere a infecţiei)- Parenteral: transfuzii de sânge şi derivate de sânge de la donatorii infectaţi cu HIV folosirea în comun de instrumentar medico-chirurgical înţepător-tăietor contaminat cu HIV transplant de organe, provenit de la donatori infectaţi cu HIV însămânţare artificială cu spermă provenită de la infectaţi cu HIV - Vertical: de la mama infectată cu HIV la produsul de concepţie (in utero, la naştere) prin lapte matern, mama fiind infectată cu HIV

La nivel global ponderea următoarelor modalităţi de transmitere ar fi următoarea: heterosexual - 71%, homosexual/bisexual - 10-15%, injectare de droguri - 7%, sânge şi derivate - 5%, necunoscută - 2%.

Transmiterea pe cale sexuală. Homosexualii bărbaţi reprezintă o categorie majoră de risc, primele cazuri de SIDA fiind descoperite în rândul acestei minorităţi sexuale. Riscul estimat de infectare în timpul unui raport sexual anal receptiv, cu un partener infectat HIV este apreciat la 0,5-3%.

În prezent, la nivel mondial relaţiile sexuale dintre bărbat şi femeie reprezintă calea majoră de transmitere a infecţiei. Comparativ cu alţi agenţi etiologici ai bolilor cu transmitere sexuală, riscul de transmitere a HIV în cursul unui raport sexual vaginal neprotejat este mult mai redus: 0,1%.

În cadrul contactelor heterosexuale vaginale, probabilitatea transmiterii HIV de la partenerul HIV pozitiv la partenera neinfectată este mai mare comparativ cu cea a transmiterii de la femeia HIV-pozitivă la partenerul neinfectat (0,05-0,15 respectiv cu 0,03-0,09).

Factorii ce amplifică riscul de transmitere sexuală a HIV sunt: prezenţa ulceraţiilor genitale, bolile cu transmitere sexuală, lipsa circumciziei la bărbat, raporturile sexuale traumatizante, deflorarea, ectopia cervicală.

Transmiterea pe cale parenterală Prin acest mod de transmitere sunt afectate în principal trei grupe de risc: consumatorii de droguri pe cale intravenoasă, hemofilicii şi recipienţii de sânge contaminat. La aceste grupe majore, se adaugă grupe secundare de risc, cum ar fi personalul medical din anumite sectoare, iar în unele ţări persoanele cu tratamente parenterale medico-chirurgicale, efectuate cu instrumentar tăietor-înţepător contaminat cu HIV.

Introducerea screeningului obligatoriu a anticorpilor anti-HIV la donatorii de sânge (în 1985 - pentru ţările occidentale şi în 1990 - pentru România) a redus considerabil riscul de infecţie cu HIV prin transfuzii de sânge integral, limfocite, eritrocite, trombocite şi plasmă. Iniţial, rata transmiterii pe această cale era estimată la 70-90% per unitate transfuzată. În prezent rămâne un risc minim (1:450 000-660 000 unităţi), legat de existenţa unor donatori aflaţi în perioada „ferestrei imunologice” (persoane fără anticorpi anti-HIV, dar HIV-pozitivi), ce nu pot fi identificaţi prin metodele curente de screening.

Transmiterea verticală de la gravida infectată HIV la produsul de concepţie este evaluată la 12-30%. Riscul de transmitere verticală a fost asociat cu:

factori materni: infecţie dobândită în timpul sarcinii sau boală avansată, nivelul scăzut de celule CD4 şi de anticorpi neutralizanţi, încărcătură virală plasmatică mare; factori perinatali – vârsta gestaţională (prematuritate), tipul naşterii (vaginală sau cezariană-risc de transmitere mult diminuat), travaliu prelungit;factori virali: mărimea inoculului, caracteristicile tulpinii.HIV nu se transmite prin: convieţuire cu o persoană infectată; relaţii şcolare, joacă sau folosirea jucăriilor în comun; strânsul mâinii, îmbrăţişare sau sărut de curtoazie; alimente şi băuturi; veselă şi tacâmuri; frecventarea în comun a unităţilor de alimentaţie publică, a bazinelor de înot, a grupurilor sanitare, a băilor publice; înţepături de insecte; expunere la urină, fecale, vărsături (excepţie cele cu conţinut evident de sânge).

Riscul profesional de infectare cu HIV a personalului care asigură asistenţa medicală a bolnavilor este real, dar el nu trebuie supraevaluat. Riscul mediu de infectare cu HIV după expunere transcutană la sânge contaminat este apreciat la 0,32-0,9%. Riscul de infectare prin expunerea mucoaselor sau tegumentelor intacte la sânge contaminat este sub 0,1%.Saliva, lacrimile sau urina bolnavilor nu sunt considerate infectante.

Patogenie

Tropismul celular

Amprenta SIDA este o pierdere selectivă a limfocitelor helper CD4+. Acest defect este rezultatul unui selectiv tropism al HIV-1 pentru această populaţie de celule, bazată pe marea afinitate a proteinei virale de înveliş gp 120 pentru moleculele CD4. În mod normal CD4 servesc ca ligand pentru interacţiunea cu complexul major de histocompatibilitate tip II (MHC II), dar în infecţia HIV este folosit ca moleculă receptor, primară, pentru ţintele celulare ale HIV-1.

O varietate de tipuri celulare, altele decât limfocitele helper exprimă receptorul CD4 pe suprafaţa lor şi suportă replicarea HIV-1. Acestea includ: monocitele sangvine, macrofagele tisulare, celulele epiteliale Langerhans, celulele microgliale şi gigante multinucleate în sistemul nervos central. Aceste celule în general exprimă o cantitate mică de CD4 pe suprafaţa lor şi, nici una nu s-a dovedit a reprezenta un rezervor important pentru HIV-1 in vivo. Infecţia unor asemenea celule poate juca un rol important în patogeneza SIDA, prin sechestrarea virusului. Alte tipuri de celule, incluzând neuronii, celulele gliale, limfocitele B, celulele epiteliale colorectale şi precursorii mieloizi, care pot sau nu exprima mici cantităţi de CD4 sau ARNm corelat cu CD4, s-a arătat că ocazional suportă replicarea HIV-1, dar semnificaţia patofiziologică a unor asemenea constatări, în vederea patogenezei virale in vivo este neclară.

Studiile de la mijlocul anului 1996 au demonstrat că pentru pătrunderea HIV-1 în celulele ţintă, pe lângă prezenţa receptorului CD4, este necesară prezenţa unor coreceptori: fusina (CXCR4) şi CCR5.

a) Fusina face parte din familia receptorilor proteinei G - domeniu 7 transmembranar. Complexul fusină - CD4 - gp 120 permite moleculei gp 41 să realizeze fusiunea învelişului viral cu membrana celulară, doar pentru tulpinile de virus limfotrope, izolate târziu în cursul infecţiei HIV. Ligandul natural al fusinei este factorul derivat din celulele stromale (SDF) -1. Acest ligand, la fel ca şi anticorpii pentru fusină poate efectiv bloca penetrarea şi infecţia celulelor ţintă.b) CCR5 este un receptor de chemokine ce facilitează infectarea cu tulpini virale cu tropism pentru macrofage, acestea fiind izolate în faza de infecţie asimptomatică. Acest receptor are ca ligand natural toate cele 3 chemokine (RANTES, MIP-1, MIP-1). Indivizii cu modificări genetice ale coreceptorilor CCR5 vor fi rezistenţi la o transmitere sexuală cu HIV-1 sau, dacă sunt deja infectaţi vor avea un fenotip nonprogresiv (supravieţuitori de lungă durată). O deleţie de 32 perechi de baze a două alele (ce codează acest coreceptor) asigură o înaltă rezistenţă la infecţia cu HIV. Şi alţi receptori de chemokine (CCR2b şi CCR3) pot favoriza infecţia celulelor ţintă cu tulpini de HIV-1 cu dublu tropism: macrofage şi limfocite T.

Mecanismul prin care se inhibă intrarea tulpinilor de HIV-1 cu tropism pentru macrofage şi celule T, în celulele ţintă, de către chemokinele şi respectiv SDF-1, nu este complet elucidat. Dată fiind complexitatea deja cunoscută a interacţiunii dintre HIV şi gazda umană este posibil ca şi alţi coreceptori, pentru pătrunderea HIV-1 în celulele ţintă, să fie identificaţi.

Bolile retrovirale se caracterizează prin exprimare genică virală restrictivă, latenţă şi persistenţa pe tot parcursul vieţii, în prezenţa unui răspuns imun, substanţial, al gazdei. Se estimează că între 26-36% din indivizii HIV+ dezvoltă SIDA în 7 ani de la momentul infecţiei şi 40% dezvoltă puţine semne de disfuncţie imună. Această prelungire a cursului clinic sugerează că exprimarea genomului HIV-1 in vivo este reglată la un nivel mai jos, comparativ cu infecţia in vitro a limfocitelor cu HIV-1, care este caracterizată prin explozie litică a infecţiei virale. În figura nr. 3 este prezentată o vedere schematică a cursului infecţiei HIV/SIDA, în relaţie cu simptomele clinice, funcţiile imune şi replicarea virală.

Infecţia iniţială cu HIV-1 frecvent determină un sindrom viral acut, cel mai frecvent caracterizat prin febră, limfadenopatie, faringită şi rash. Alte simptome şi semne care pot apare în infecţia acută HIV-1 sunt: mialgii, artralgii, leucopenie, trombocitopenie, greaţă, diaree, cefalee şi encefalopatie. În timpul acestei prime faze a infecţiei simptomele sunt acompaniate de un înalt nivel al viremiei plasmatice HIV-1, cu un vârf care ajunge la 10 7

virioni/ml.

Viremia este de asemeni acompaniată de un înalt nivel de Ag P 24 – HIV-1 circulant. Studii ale indivizilor care au devenit infectaţi cu HIV-1 la un moment ce a putut fi stabilit, au arătat că există o relativ prelungită perioadă de fereastră imunologică de la 2 săptămâni la 6 luni, în timpul căreia pacienţii nu prezintă Ac pentru virus. Pe parcursul acestui timp ei pot avea sau nu simptome de infecţie acută, care pot atrage atenţia medicului.

În general asemenea pacienţi devin purtători de Ag P 24 cu câteva zile sau săptămâni înaintea seroconversiei. Ulterior anticorpii faţă de proteinele virale de înveliş şi centrale apar concomitent cu remiterea simptomelor clinice. O caracteristică recentă, importantă în ceea ce priveşte patogeneza HIV-1 este că replicarea virală este numai parţial controlată în lunile şi anii următori infecţiei şi seroconversiei.

Aceasta explică nivelul iniţial înalt al producţiei virale în ţesutul limfoid, virusul circulând în plasmă în titruri de 106 – 107 virioni/ml, scăzând apoi numai până la nivele de 103 – 105

virioni/ml. Aceasta indică faptul că şi în timpul stadiului clinic asimptomatic, al infecţiei, se produce o replicare virală intensă, conducând la o progresivă distrucţie a celulelor CD4. Aceasta serveşte ca bază raţională pentru studiile clinice, care examinează utilitatea terapiei antiretrovirale precoce, în timpul bolii.

Ca urmare a cursului clinic prelungit al infecţiei cu HIV apar întrebările privind patogeneza virală: Care sunt mecanismele responsabile pentru depleţia celulelor CD4 in vivo? Care sunt interacţiunile între virus şi gazdă, care contribuie la cronicizarea infecţiei HIV? Potenţialele mecanisme ale disfuncţiei/depleţiei limfocitelor T CD4+ în infecţia HIV sunt sintetizate în tabelul nr. 3. Mecanismele biologice precise responsabile pentru efectul citopatic al HIV-1 in vivo nu sunt cunoscute.

Experimental, s-a demonstrat că, ADN-ul proviral, clonat molecular, ce a transfectat celula umană, conţine toată informaţia necesară producerii infecţiei şi efectului citopatic al virusului. Prin urmare nu există nici o nelămurire în ceea ce priveşte faptul că HIV-1, singur, are o activitate citopatică directă, asupra limfocitelor CD4+ in vitro şi in vivo.

Exprimarea numai a învelişului HIV-1 la suprafaţa limfocitelor este suficientă pentru inducerea fuziunii cu celulele trecătoare CD4+ normale, neinfectate, sugerând că formarea sinciţiilor mediată de interacţiunea gp 120 - CD4+ poate de asemeni contribui la pierderea celulelor in vivo.

De asemeni, şi alte mecanisme ale pierderii celulelor CD4+ pot fi operative. Celulele care prezintă gp 120 de înveliş a HIV-1 s-a arătat că adsorb celulele CD4+ şi pot servi ca un antigen efectiv pentru medierea unei citotoxicităţi celulare dependente de anticorpi. Importanţa relativă a acestui proces pentru pierderea celulelor CD4 in vivo rămâne să fie determinată.

Factorii virali şi ai gazdei responsabili de statusul parţial tolerant al replicării HIV, ce urmează infecţiei iniţiale, sunt de asemeni necunoscuţi. Un răspuns imun puternic, umoral şi celular faţă de HIV-1 a fost constatat pe baza ELISA, RIA şi RIBA, în serurile pacienţilor infectaţi HIV. De asemeni s-a dovedit că diferitele forme de răspuns imun ale organismului faţă de virus (anticorpii neutralizanţi, anticorpii dependenţi de citotoxicitatea mediată celular, anticorpii dependenţi de citotoxicitatea mediată de complement, citotoxicitatea mediată de limfocitele T citotoxice şi citotoxicitatea mediată de celulele NK) pot avea

activitate împotriva HIV-1 in vitro şi pot juca un rol important în modularea la un nivel scăzut, a replicării virale. Prin urmare eficacitatea relativă a variatelor braţe imune efectoare şi schimbările care apar în timp, ce permit replicarea virală necontrolată sunt necunoscute.

O componentă în plus a interacţiunii virus-gazdă, cu importanţă clinică potenţial importantă, este capacitatea de regenerare a sistemului imun. Studiile recente ale efectelor clinice ale inhibitorilor de reverstranscriptază şi protează ai HIV-1 indică faptul că pacienţii chiar cu severă depresie a limfocitelor CD4+ pot avea o substanţială creştere a acestor celule.

Asemenea răspunsuri au o durată limitată, totuşi, din pricina dezvoltării rezistenţei virale la aceste droguri. Până acum s-a ilustrat beneficiul potenţial care poate apare dacă se utilizează mai multe antivirale.

Variabilitatea genetică este o altă caracteristică a HIV-1. Variabilitatea genomului HIV-1 este caracteristică retrovirusurilor, în general, datorită faptului că reverstranscripţia ARN viral în ADN proviral şi apoi, transcripţia ADN proviral în ARN viral genomic nu dispune de un mecanism celular corector.

Rata omisiunii încorporării nucleotidelor de către reverstranscriptaza virală este de ordinul 10-4/nucleotide/ciclu replicativ.

Deoarece genomul HIV-1 are o lungime de 104 nucleotide, această înaltă rată de omisiune a încorporării nucleotidelor înseamnă că, virtual nu sunt două virusuri identice şi că izolatele HIV-1 trebuie, să fie definite cu termenul de ,,cvasispecie”, compusă dintr-o populaţie de genoame virale înalt corelate, dar distincte. Analiza directă a secvenţelor nucleotidice, necultivate, din ţesuturi umane infectate viral, utilizând PCR (reacţia de polimerizare în lanţ), a confirmat aceste constatări. Importanţa clinică a variabilităţii HIV-1 este încă incomplet înţeleasă.

Totuşi este clar că se dezvoltă rezistenţa virală la inhibitorii de reverstranscriptază şi protează şi aceasta limitează eficacitatea acestor agenţi. Proprietăţile antigenice ale virusului pot de asemeni varia, limitând ca urmare eficacitatea acestor agenţi. Mai mult, variabilitatea antigenică duce la modificări biologice ale virusului, în timp, rezultând frecvent acumularea de noi fenotipuri de virus, cu pronunţat caracter inductor de sinciţii (SI), în stadiul tardiv al bolii. Asemenea schimbare de fenotipuri virale de la non-SI la SI in vivo înrăutăţeşte prognosticul clinic.Tabelul nr. 4 rezumă în câteva cifre date recente esenţiale pentru înţelegerea patogeniei.

Cofactori ai patogenezei HIVAtât factorii endogeni cât şi cei exogeni pot contribui la patogenia HIV printr-o multitudine de mecanisme. Nivelul replicării virale, la un individ infectat HIV, cel puţin în parte reflectă balanţa între factorii endogeni inductori şi supresori, reprezentaţi în special de citokine.

Factori inductori exogeni. Dintre factorii exogeni o serie de alte microorganisme pot influenţa replicarea HIV. Ei pot fi consideraţi efectori reali sau potenţiali în patogeneza HIV. Coinfecţia sau cotransfecţia simultană a celulelor cu HIV şi alte virusuri heterologe sau gene virale a demonstrat că unele virusuri (ex. Herpes simplex 1, citomegalvirusul, herpes virus uman 6, virusul Ebstein Barr, virusul hepatitic B, adenovirusurile, virusul pseudorabiei şi HTLV-1) pot intensifica replicarea HIV. Un rol asemănător au infecţiile cu Mycobacterium tuberculosis şi cu Mycoplasme. De asemeni pot activa sistemul imun şi implicit replicarea virală atât imunizările cu vaccinuri inactivate (toxoid tetanic, vaccin gripal sau pneumococic) cât şi cu vaccinuri vii atenuate (mai ales BCG).

Factori inductori ai gazdei. Citokinele cu rol inductor asupra replicării HIV sunt IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, IL-12, TNF şi TNF, factorul de stimulare a macrofagelor (M-CSF) şi factorul de stimulare a granulocitelor macrofage (GM-CSF). Dintre acestea cele mai importante şi eficace în inducerea replicării HIV sunt citokinele proinflamatorii: TNF, IL-1 şi IL-6. Adesea citokinele acţionează sinergic şi au efect autostimulant (autocrine). Mecanismul molecular prin care citokinele influenţează replicarea HIV a fost bine lămurit în cazul TNF, cel mai potent inductor; acest efect este mediat de legarea factorului nuclear de creştere NFkβ, situat în porţiunea LTR viral.Factorul de creştere (TGF), IL-4, IL-10 şi interferonul (IFN) pot fie să inducă, fie să suprime replicarea HIV, în funcţie de tipul de celulă implicat în infecţie.

Factori supresori endogeni. IFN şi IFN suprimă replicarea HIV. IL-10 inhibă replicarea virală în monocitele/macrofagele acut infectate, prin blocarea secreţiei de TNF şi IL-6, secreţia acestor citokine fiind indusă de HIV. IL-4, IL-13 şi TGF inhibă exprimarea HIV în celulele liniei monocitelor cronic infectate, stimulate de lipopolizaharide şi GM-CSF, prin creşterea ratei de exprimare a receptorului IL-1, antagonist pentru IL-1. β chemokinele - RANTES, proteinele inflamatorii ale macrofagelor 1 şi 1 (MIP1 şi MIP1) - inhibă replicarea HIV pentru tulpinile de virus cu tropism pentru macrofage, în timp ce SDF-1 inhibă infecţia pentru tulpinile de virus cu tropism pentru celulele T.

De asemeni producerea de limfocite T citotoxice (LTC), mediată de limfocitele CD8, s-a demonstrat a fi unul dintre răspunsurile protective ale gazdei faţă de virus. Date recente au demonstrat un nivel înalt de LTC specifice HIV în infecţia primară, apariţia lor corelându-se cu controlul iniţial al viremiei.(vezi fig. Nr.3)

Indivizii infectaţi HIV prezintă un dezechilibru între cele două braţe ale răspunsului imun, care la rândul lor sunt influenţate de secreţia de citokine. Celulele T helper-1(TH-1) secretă IL-2 şi IFN, şi favorizează răspunsul imun mediat celular, în timp ce celulele T helper-2 (TH-2) se caracterizează prin secreţie de IL-4, IL-5 şi IL-10 şi favorizeză răspunsul imun mediat umoral. La indivizii infectaţi HIV s-a constatat o scădere relativă a răspunsului în TH-1, comparativ cu cel în TH-2.

Deşi se presupune că există o schimbare radicală a răspunsului în citokine, de la cele produse în special de TH-1 la cele produse de TH-2, acesta fiind un pas critic în patogeneza HIV, nu a fost coroborată nici o dihotomie evidentă între aceste două tipuri de răspunsuri, direct corelate cu progresia bolii.

Clinica Spectrul infecţiei HIV este definit de următoarele stadii clinice:1. Momentul infectant.2. Infecţia HIV primară.3. Seroconversia.4. Perioada clinică de latenţă, cu/fără limfadenopatie generalizată persistentă.5. Infecţie HIV simptomatică precoce (anterior cunoscută sub numele de „AIDS - Related Complex” sau ARC şi mai recent, în concordanţă cu „stadiul B” al clasificării CDC 1993).6. SIDA (afecţiunile indicatoare de SIDA conform criteriilor CDC 1993 sau CD4 < 200/mm3).7. Infecţia HIV avansată, caracterizată prin CD4 < 50/mm3.

Momentul infectant: Infecţia HIV poate fi dobândită prin contact sexual, expunere la sânge contaminat sau perinatal. În aproximativ 4% dintre cazurile raportate la CDC modalitatea de transmitere este nedeterminată; după o reevaluare a acestor cazuri numai la aproximativ 0,2% din cazuri nu s-a putut evidenţia clar nici un factor de risc.

Infecţia HIV primară (de asemeni cunoscută şi sub numele de „infecţie HIV acută” sau „sindromul de seroconversie acută”): Infecţia HIV primară simptomatică a fost raportată la majoritatea categoriilor de risc cu o frecvenţă de 50-90%. Majoritatea pacienţilor simptomatici solicită consultaţie medicală, dar în acest stadiu diagnosticul este inconstant stabilit.

Timpul de la expunere la primul atac de simptome este de obicei de 2-4 săptămâni, dar incubaţia poate fi de 10 luni, în rare cazuri. Simptomele tipice acestui stadiu al bolii sunt: febră, adenopatie, faringită, rash (eritematos maculopapular cu leziuni de 5-10mm, pe faţă, trunchi, uneori extremităţi, inclusiv plante şi palme), ulceraţii mucocutanate, la nivel bucal, esofagian sau genital, mialgii sau artralgii, diaree, cefalee, greţuri şi vărsături, hepatosplenomegalie, şi candidoză orală.

Simptomele neurologice sunt diverse, apar mai rar şi includ meningoencefalită, neuropatie periferică şi mai rar paralizii faciale, sindromul Guillain-Barre, nevrită brahială, radiculopatii, tulburări cognitive sau psihoze. Testele de laborator constată limfopenie urmată de limfocitoză, cu scădere de celule CD4, creşterea numărului limfocitelor CD8 şi frecvent limfocite atipice. Transaminazele serice pot fi crescute. Scăderea celulelor CD4 este tranzitorie, dar ulterior nu se mai constată o revenire la valorile iniţiale. În unele cazuri depleţia poate fi profundă şi poate fi asociată cu infecţiile oportuniste majore, cum ar fi pneumonia cu Pneumocistis carinii.

Mulţi autori consideră că este esenţial să se depisteze pacienţii cu infecţie HIV în acest stadiu al infecţiei, deoarece acesta pare a fi stadiul optim de începere a terapiei antiretrovirale, în vederea controlului bolii pe termen lung.

Diagnosticul este cel mai bine stabilit prin determinarea ARN-HIV plasmatic sau ADN-HIV calitativ; acestea sunt de obicei corelate cu serologie HIV negativă sau indeterminantă la un pacient care are manifestări clinice tipice.

Boala acută este în general acompaniată de un nivel înalt al viremiei (nivelul ARN-HIV de 105-108 copii/mL).

Simptomele acute durează 1-4 săptămâni cu o medie de 2 săptămâni şi reânsănătoşirea este asociată cu o dramatică scădere a nivelului plasmatic de ARN-HIV, probabil determinată de un răspuns imun umoral şi celular.

Răspunsul în limfocite T citotoxice (LTC) este primul şi precede răspunsul umoral detectabil. Este ca şi cum nivelul înalt al viremiei plasmatice din cursul acestei perioade de boală este asociat cu diseminarea virusului în SNC şi ţesutul limfatic.

Ţesutul limfatic (ganglionii limfatici, splina, amigdalele faringiene şi retronazale) serveşte ca un rezervor de virus şi sediu de replicare. Infecţia organelor non limfoide cu nivele ridicate de HIV pare să apară în stadiile tardive ale bolii.

Seroconversia: Seroconversia cu pozitivarea serologiei HIV, în general apare la 3-12 săptămâni după o posibilă cale de transmitere. Intervalul mediu este de 63 zile. Un cadru medical cu infecţie HIV dobândită postexpunere ocupaţională a fost ELISA negativ la 9 luni, prezentând seroconversie la 11 luni după expunere; aceasta este una dintre cele mai mari întârzieri în seroconversie raportate la CDC – Atlanta (Centrul de control al bolilor din Atlanta).

Răspunsul în LTC este asociat cu o scădere importantă a cantităţii de virus din sânge şi o restabilire clinică după sindromul retroviral acut. Se pare că, în prezent, folosind testele serologice standard în >95% din cazuri seroconversia apare la 5,8 luni după momentul infectant.

Boala HIV precoce: Aceasta reprezintă perioada cuprinsă între seroconversie şi următoarele 6 luni. Studiile clinice arată variaţii importante în ceea ce priveşte numărul limfocitelor CD4 şi încărcătura virală. După 6 luni încărcătura virală se stabilizează la un „nivel bazal” care prezintă o variaţie minimă pe o perioadă de ani, în absenţa terapiei antiretrovirale; acest nivel bazal este corelat puternic cu prognosticul bolii. Este de menţionat că scopul terapiei precoce este de a restabili acest nivel bazal şi date în acest sens susţin abilitatea de a atinge niveluri nedetectabile ale încărcăturii virale la majoritatea pacienţilor care sunt trataţi agresiv cu tratament antiretroviral activ ("highly active antiretroviral therapy"- HAART).

Infecţia asimptomatică: Pe parcursul acestei perioade pacienţii sunt clinic asimptomatici şi în general nu prezintă nici un semn la examinarea fizică, exceptând adenopatia generalizată persistentă, definită prin mărirea de volum a ganglionilor limfatici din cel puţin două regiuni diferite, altele decât cele inghinale.

Studii ale ganglionilor limfatici în acest stadiu al bolii arată că aceştia prezintă o mare concentraţie de HIV, ca un rezervor extracelular de virus în celulele foliculare dendritice, în interiorul centrilor germinali şi ca virus intracelular, predominant în formă latentă. În acest stadiu ganglionii limfatici servesc ca rezervor major pentru HIV, celulele foliculare dentritice filtrând şi reţinând virus liber şi celule CD4 infectate, încărcătura virală în celulele mononucleare din sângele periferic fiind relativ scăzută.

Pe măsură ce boala progresează arhitectura nodulilor limfatici este distrusă şi se eliberează din ce în ce mai mult virus.

Studiile de istorie naturală a infecţiei HIV arată că media limfocitelor CD4 anterior seroconversiei este de 1000/mm3, scade apoi la o medie de 780/mm3 la 6 luni după seroconversie şi la 670/mm3 după un an. Nu este clar încă dacă acest declin în stadiul precoce al infecţiei HIV reflectă distrugerea celulelor CD4 sau o trecere a celulelor CD4 din sângele periferic în ţesutul limfatic.

După un an rata declinului mediu al CD4 este de 30-90/mm3/an. Aşa cum era de aşteptat rata declinului celulelor CD4 se corelează cu încărcătura virală. Încărcătura virală şi implicit prognosticul pare să fie mai dependent de răspunsul imun al gazdei decât de tipul de tulpină de HIV.

Studiile virusologice efectuate pe pacienţi cu infecţie HIV asimptomatică au arătat o înaltă rată a replicării HIV cu o distrugere în medie de 109 celule CD4/zi. Acesta este un model simplu de nivel constant în care moartea celulelor şi înlocuirea lor sunt aproape în echilibru.

Timpul de semiviaţă al HIV în ser este de 1,2 zile, aproximativ 24h intracelular şi 6h extracelular. Turn-overul celulelor CD4 reprezintă 6-7% din numărul total de limfocite CD4, prin urmare acestea sunt înlocuite în totalitate la fiecare 15 zile. Implicaţia acestor observaţii este că „SIDA este în esenţă consecinţa unei continui replicări la un nivel înalt a HIV-1, realizată prin distrugerea limfocitelor CD4 direct de către virus sau mediată imun”.

Infecţie HIV simptomatică precoce („ARC” sau „stadiu B”): „Afecţiunile B” cuprind acele afecţiuni care sunt mult mai frecvente şi mai severe în prezenţa infecţiei HIV; prin definiţie acestea nu sunt afecţiuni indicatoare de SIDA. Exemple: candidoză orală, leucoplachie păroasă a limbii, neuropatie periferică, displazie cervicală, simptome constituţionale, herpes zoster recurent, purpură trombocitopenică idiopatică şi listerioză.

SIDA: Definiţia SIDA din 1987 a utilizat o stadializare a afecţiunilor indicatoare de imunodepresie severă, în special prin imunitate defectivă mediată celular. Clasificarea CDC recent revizuită (tabel nr.5) utilizează 3 nivele de valori ale limfocitelor CD4, rezultând o matrice cu 9 categorii distincte.

În acest scop definiţia SIDA din 1993 include toate afecţiunile indicatoare de SIDA din definiţia din 1987, la care se adaugă: pneumonia bacteriană recurentă, cancerul cervical invaziv şi tuberculoza pulmonară. Cea mai importantă modificare a fost includerea în acest stadiu a tuturor pacienţilor cu CD4<200/mm3.

Timpul mediu de la apariţia imunosupresiei severe (caracterizată prin CD4<200/mm3) până la apariţia unei afecţiuni diagnostice de SIDA (conform definiţiei din 1987) este de 12-18 luni la persoanele care nu primesc tratament antiretroviral. Aproximativ 10% din pacienţi dezvoltă o afecţiune indicatoare de SIDA la un număr de CD4 > 200/mm3.

Studiile populaţionale au arătat că timpul mediu până la o afecţiune indicatoare de SIDA, printre pacienţii ce se tratează cu AZT, cu CD4< 200/mm3 este întârziat cu 9-10 luni. Alte modificări în istoria naturală sunt reducerea frecvenţei sarcomului Kaposi şi o scădere a apariţiei pneumoniei cu P. carinii, reflectând impactul profilaxiei pentru P. carinii. Numărul mediu al CD4 la care poate apare o complicaţie specifică SIDA este de 67/mm3. Infecţiile oportuniste pot să afecteze orice organ, dar cel mai frecvent interesate sunt plămânul, SNC şi tubul digestiv.

Infecţia HIV avansată: În această categorie sunt incluşi pacienţii cu CD4 <50/mm3. Aceşti pacienţi au expectativa de viaţă mult limitată, cu o medie a supravieţuirii de 12-18 luni. Toţi pacienţii care mor prin complicaţii corelate HIV se află în această categorie de valori ale CD4.

Tabel nr. 5 Stadializarea infecţiei HIV- CDC 1993 (pentru adolescenţi şi adulţi)Nr. Limfocite CD4 A B C

>500/mm3 A1 B1 C1200-500/mm3 A2 B2 C2

<200/mm3 A3 B3 C3

Categoria A: Infecţia HIV asimptomaticăLimfadenopatie persistentă generalizatăSindromul retroviral acut

Categoria B (fost ARC): Candidiaze orale, genitale, recurenteDisplazie de col uterinSimptome majoreLeucoplakie păroasăHerpes recurentPurpură trombocitopenicăNeutropenie periferică

Categoria C: Candidoze pulmonare, esofagieneCancer de col uterinCoccidiomicozăBoală citomegalicăEncefalopatie HIVHerpes simplex cronicHistoplasmozăIzosporidiazăSarcom KaposiLimfoameTuberculoză şi infecţii cu MACPneumocistozaPneumonii interstiţiale recurenteLeucopatie progresivă multifocală progresivă

Afectarea pulmonară Plămânul este cel mai des interesat, afectarea pulmonară fiind inaugurală în cel puţin 50% din cazuri.

Pneumonia cu Pneumocistis carinii este afecţiunea ce semnalează intrarea în stadiul de SIDA în 15-30% din cazuri. Aspectul radiologic clasic este acela al unei pneumonii

interstiţiale difuze, bilaterale, însoţită de febră, tuse, dispnee şi hipoxie. Diagnosticul se confirmă prin evidenţierea în lichidul de lavaj bronhoalveolar obţinut prin fibroscopie bronşică a fungului, prin coloraţia Gomori sau prin imunofluorescenţă.

Infecţia cu virusul citomegalic(CMV) CMV poate fi responsabil de o pneumonie interstiţială, dar în practică este greu de demonstrat etiologia citomegalvirală a unei pneumonii interstiţiale, deoarece izolarea virusului prin cultură este insuficientă. Diagnosticul va fi stabilit numai prin evidenţierea unor leziuni histologice caracteristice – celule cuu incluzii citomegalice în lichidul de lavaj bronhoalveolar. Infecţia cu CMV apare în infecţia HIV avansată (CD4 < 50/mm3).

Infecţia cu Mycobacterii atipice (M. avium intracelulare, M. Kansassi, M.Xxenopi) sau M. tuberculosis apare frecvent în cursul infecţiei cu HIV. Infecţiile respiratorii cu micobacterii atipice survin în infecţia HIV avansată (CD4 < 50/mm3) în timp ce tuberculoza poate apărea în orice stadiu al infecţiei cu HIV, dar în general mai precoce. Diagnosticul se confirmă prin evidenţierea agentului etiologic din: sânge, spută, lavaj bronhoalveolar, urină.

Infecţii pulmonare nespecifice Aceste infecţii apar mai frecvent decât în populaţia generală, de multe ori au tendinţa repetitivă fiind în relaţie directă cu persistenţa unor focare infecţioase ORL. Cel mai adesea sunt cauzate de Pneumococ sau de Haemophilus influenzae. Manifestările clinice sunt similare cu ale pneumoniei la subiecţi seronegativi şi pot să apară în orice stadiu al infecţiei cu HIV.Alte infecţii parazitare sau fungice mai rare sunt : toxoplasmoza, criptococoza, histoplasmoza, candidoza, cryptosporidioza, leishmanioza.

Afectări respiratorii neinfecţioase :- Pneumonia interstiţială limfoidă cronică este frecventă la copii şi la subiecţii de rasă

neagră. Semnificaţia sa este controversată: tulburare disimunitară sau răspuns la un agent infecţios? În lichidul de lavaj bronhoalveolar se evidenţiază o reacţie limfocitară. În formele invalidante se propune un tratament cu corticosteroizi.

- Sarcom Kaposi. Se traduce radiologic prin imagini nodulare sau exsudate pleurale. Leziunile se localizează peribronşic şi sunt vizibile endoscopic numai când sunt localizate proximal. În formele avansate sarcomul Kaposi pulmonar este responsabil de o detesă respiratorie.

Manifestări neurologice Manifestările neurologice pot fi produse de infecţii oportuniste, tumori sau de afectarea SNC de către virusul însuşi. Afectarea SNC poate interesa orice segment. Majoritatea complicaţiilor neurologice survin în stadii avansate de boală, dar unele pot apărea şi precoce. La un număr imporant de pacienţi infectaţi cu HIV s-au constatat anomalii neurologice la autopsie, chiar dacă lipseau semnele clinice.

Encefalita

- Encefalita cu CMV. CMV este cauza cea mai frecventă de encefalită. Această encefalită apare în stadii tardive ale infecţiei cu HIV, rareori izolată, cel mai adesea însoţită de alte manifestări ale infecţiei cu CMV (retinită, neuropatie, afectare digestivă, pulmonară).

- Tabloul clinic este nespecific. Tomografia computerizată (CT), dar mai ales rezonanţa magnetică nucleară (RMN) pot contribui la diagnostic evidenţiind semne de ventriculită şi atrofie corticală. Viremia CMV este pozitivă, dar diagnosticul de certitudine se face prin evidenţierea CMV în LCR prin PCR. În LCR se constată pleiocitoză şi hiperproteinorahie.

- Prognosticul este extrem de rezervat, în ciuda tratamentului.--- Encefalita cu HIV constă în tulburări motorii şi/sau cognitive invalidante instalate în

decursul mai multor săptămâni/luni, în absenţa unei alte patologii concomitente, precum şi a infecţiilor sau tumorilor ce însoţesc infecţia HIV şi pot explica tulburarea neurologică respectivă. Encefalita cu HIV este un diagnostic de excludere, în prezenţa unor tulburări neurologice de tip encefalitic. După introducerea zidovudinei în tratamentul infecţiei cu HIV, incidenţa acestei complicaţii a scăzut. Prognosticul este rezervat. RMN poate evidenţia leziuni în substanţa albă periventriculară şi centrul oval. Confirmarea diagnosticului se face prin biopsie cerebrală.

-- Leucoencefalita multifocală progresivă este produsă de un papovavirus, virusul JC.

Apare în stadii avansate ale infecţiei cu HIV. Examenele CT şi RMN evidenţiază hipodensităţi difuze în substanţa albă. Nu există tratament şi prognosticul este rapid nefavorabil. Evoluţia este marcată de deteriorare intelectuală progresivă, cu afectarea în primul rând a funcţiilor spaţio-constructive.

Meningita Cryptococcus neoformans este cauza cea mai frecventă de meningită când numărul de CD4 scade sub 100/mm3. Sindromul meningean este discret simptomele dominante fiind cefaleea, febra şi alterarea stării generale. LCR prezintă pleiocitoză moderată cu hiperproteinorahie şi hipoglicorahie inconstante, dar poate fi şi normal. Diagnosticul se stabileşte prin evidenţierea criptococilor la examenul microscopic direct prin coloraţia cu tuş de China, completat cu culturi pe medii specifice – Sabouraud.

Afectarea cerebrală în focarSe datoreşte fie infecţiilor fie tumorilor, clinic constatându-se: manifestări neurologice focale motorii sau senzitive, tulburări psihomotorii sau sindroame cerebeloase, în funcţie de localizarea procesului patologic.

- Toxoplasmoza cerebrală realizează un aspect de abces cerebral unic sau multiplu, evidenţiat CT printr-o imagine tipică, în cocardă, ce fixează substanţa de contrast. Aspecte similare se pot observa şi în alte infecţii: abces tuberculos, abces criptococozic, infecţii cu mycobacterii sau limfoame necrozate. Serologia pentru

toxoplasmoză nu are mare valoare pentru stabilirea diagnosticului, cu excepţia situaţiei detectării anticorpilor de tip Ig M.

-- Limfomul cerebral primitiv poate apărea în orice stadiu al bolii, dar cel mai frecvent

apare în stadii avansate. Localizarea cea mai frecventă este periventriculară, spre deosebire de abcesul toxoplasmozic, care este localizat în periferie. Diagnosticul se precizează prin biopsie cerebrală. Prognosticul este nefavorabil, evoluţia spontană fiind sub două luni.

--- Limfoamele nonhodgkiniene au un grad înalt de malignitate. Localizările SNC

succed manifestărilor sistemice ale bolii. Localizările parenchimatoase sunt rare, leziunea cea mai frecventă este invadarea spaţiului leptomeningean.

- Metastazele cerebrale ale sarcomului Kaposi sunt excepţionale.

Manifestări digestiveCandidoza orofaringiană se însoţeşte frecvent de esofagita candidozică (în 20-50% din cazurile de SIDA). Examenul histologic confirmă natura fungică a leziunilor ce au aspect caracteristic.Ulceraţiile esofagiene manifestate prin dureri retrosternale sunt produse de CMV, virusul herpes simplex sau angeite de natură neprecizată.Diareea cronică survine în peste 50% din cazuri. Frecvent etiologia ei rămâne obscură. Agentul etiologic cel mai frecvent incriminat este Cryptosporidium, ce poate fi pus în evidenţă prin coloraţie Ziehl Nielsen modificată şi Microsporidium.

Colitele localizate sau difuze sunt diagnosticate prin colonoscopie. Uneori apare aspectul de colită ulcero-hemoragică. CMV este agentul etiologic cel mai frecvent incriminat, dar Clostridium difficile poate produce leziuni asemănătoare. Ulceraţiile herpetice sunt mai rare, iar leziunile nu sunt atât de difuze, ci mai localizate.

Infecţiile cu Campylobacter şi Salmonella produc fie diaree febrilă, fie mai frecvent sindroame febrile izolate ce pot recidiva.Localizarea digestivă a infecţiilor cu micobacterii atipice se manifestă prin febră, scădere ponderală, diaree şi malabsorbţie. Diagnosticul se bazează pe evidenţierea bacililor acido-alcoolorezistenţi la examenul scaunului sau în fragmentul de biopsie intestinală. Aspectul histologic evocă uneori boala Whipple. Tuberculozele digestive sunt mai rare.

Afectarea căilor biliare realizează un aspect de colangită sclerozantă sau de colecistită. Atunci când se poate evidenţia agentul etiologic este vorba de CMV, Cryptosporidium sau Microsporidium.

Afectarea hepatică este frecventă şi se manifestă prin citoliză sau colestază. Pentru a preciza cauza trebuie realizată biopsia hepatică, fragmentul fiind examinat histologic şi inoculat pe medii de cultură specifice germenilor ce pot produce o afectare hepatică:

micobacterii, Toxoplasma, CMV, Cryptococcus. O afectare hepatică de tip toxic poate fi realizată şi de medicamentele antiretrovirale.

Manifestări cutaneo-mucoaseAceste suferinţe pot fi primele care aduc o persoană HIV pozitivă la medic, pot indica progresia infecţiei şi pot fi invalidante, desfigurante sau ameninţătoare de viaţă.

Agenţii etiologici ai suferinţelor cutaneo-mucoase infecţioase sunt:- Virale: v. herpes simplex 1 şi 2, v. herpes simplex 8 (recent implicat în etiologia

sarcomului Kaposi), v. varicelo-zosterian, Moluscum contagiosum, papilomatoze (veruci vulgare, vegetaţii veneriene), v. Epstein Barr (leucoplachia păroasă orală), citomegalovirus;

- Bacteriene: Stafilococ auriu, Streptococcus pyogenes, anaerobi, bacili gramnegativi, micobacterii tuberculoase şi atipice, Treponema pallidum, Bartonella henseleae (produce angiomatoza bacilară ce este greu de diferenţiat de sarcomul Kaposi);

- Fungice: candidoză, tricofiţie, criptocococoză, sporotricoză, histoplasmoză, pitiriazis versicolor, coccidioidomicoză;

- Parazitare: leishmanioza;- Ectoparaziţi: scabie (forme tipice, dar mai ales atipice, cu evoluţie severă –

scabia Norvegiană), prurigo (Demodex folliculorum), blefarite.

Suferinţele cutaneo-mucoase neinfecţioase ce pot apare pe parcursul infecţiei HIV/SIDA sunt:

- Neoplazii: carcinom spinocelular, epiteliom bazocelular, carcinoame epidermoide (col uterin, mucoasă anală, bucală), melanom malign;

- Afecţiuni inflamatorii: dermatită atopică, dermatită seboreică, diverse vasculite, psoriazis;

- Reacţii medicamentoase, unele extrem de severe (Sdr. Stevens Johnson) după administrare de cotrimoxazol, clindamicină, cefalexină, rifabutin, izoniazidă, pirimetamină, nevirapină etc.;

- Modificări ale fanerelor: alopecie, pierderea luciului şi a rezistenţei părului, coloraţia albăstruie a unghiilor după administrarea îndelungată a AZT;

- Etiologie incomplet elucidată: foliculita pustuloasă eozinofilică, erupţia papuloasă pruriginoasă, xerosis, îmbătrânire prematură.

În figura nr.4 este prezentată cronologia apariţiei celor mai frecvente infecţiilor oportuniste în funcţie de deficitul imunitar.

Diagnostic

Diagnosticul pozitiv se realizează în baza datelor epidemiologice, clinice şi de laborator. Datele epidemiologice sunt reprezentate în principal de apartenenţa bolnavului la una din grupele cu risc crescut (toxicomani, homosexuali, prostituţie, politransfuzaţi, etc.) Diagnosticul clinic poate fi sugerat pe baza unor simptome minore şi majore ale bolii.

Simptome majore: scădere ponderală cu peste 10% febră prelungită (continuu sau intermitent) diaree cronică, peste o lună infecţii repetate ale tractului respirator (la copii)

Simptome minore: limfadenopatie generalizată candidoză orofaringiană dermatite generalizate infecţii comune repetate herpes zoster recurent herpes simplex diseminat parotidita cronică (în special la copii)

În baza acestor simptome se consideră că un pacient suferă de SIDA dacă prezintă două semne majore în asociere cu cel puţin un semn minor, în absenţa altor cauze cunoscute de imunodeficienţă (neoplasm, malnutriţie).

Diagnostic de laboratorConsecutiv infecţiei, replicarea virală poate fi demonstrată prin:

(1) izolarea virusului;(2) evidenţierea şi dozarea antigenului p24;(3) detectarea unor secvenţe genomice prin amplificare genică cu amorse

( „primeri”) specifici gag sau env.

Apariţia anticorpilor (seroconversia) nu poate fi evidenţiată decât după 4-8 săptămâni, deşi sunt date care prelungesc această „fereastră serologic negativă” şi peste 6-9 luni. Infecţia în timpul „ferestrei” poate fi probată prin tehnici de hibridare sau amplificare.

Genomoconversia precede seroconversia şi evită false negativităţi înregistrate timpuriu, în cursul ferestrei serologice. Anticorpii apăruţi iniţial sunt de tip IgM, apoi IgG şi au următoarea succesiune : anticorpi anti gag (anti p24 şi p18) şi anticorpi anti env (anti gp 160, gp 120, gp 41).

Sunt discuţii asupra ordinii de apariţie, însă există variaţii în funcţie de bolnav şi sensibilitatea kiturilor folosite. Înainte şi după seroconversie subiectul este infectant. În fazele finale titrul anticorpilor (anti p24) scade şi antigenul p24 poate fi din nou dozat.

Testele de diagnostic serologic se împart în investigaţii de triaj (imunoenzimatice), de confirmare (imunoamprente, radioimunoprecipitare şi imunofluorescenţa), de diferenţiere (HIV1/2) şi tehnici rapide de diagnostic.Tehnica Western Blot (imunoamprentele) este metoda cea mai utilizată pentru confirmare. Criteriile de pozitivitate variază după indicaţiile firmei producătoare stipulând în general prezenţa benzilor env (două) + gag (una). Probele reactive care nu întrunesc criteriile de confirmare în Western Blot sunt etichetate ca indeterminante şi necesită urmărirea la intervale de 3-6 luni a subiectului.

Metodele care identifică şi cuantifică direct produsele virale sunt:(1) izolarea virusului prin cocultivarea limfocitelor pacientului cu culturi celulare;(2) dozarea antigenemiei p24 prin tehnici imunoenzimatice cu sisteme de amplificare;(3) detectarea ADN proviral în limfocite sau ARN viral plasmatic prin PCR.

Evaluarea răspunsului la tratamentul antiretroviralEvaluarea răspunsului la tratamentul antiretroviral se face prin determinarea numărului limfocitelor CD4, prin evaluarea secvenţială a antigenemiei p24 sau prin PCR cantitativ.

Ultima tehnică oferă şi posibilitatea secvenţierii genomului viral în regiunea care concentrează substituţiile de baze ce determină apariţia mutantelor rezistente la medicament. Ïn concluzie, noile tehnici de diagnostic prin identificare genomică aduc informaţii indispensabile în prezent, când infecţia HIV poate fi controlată prin antiretrovirale şi în viitor, când probabil vaccinarea anti HIV va fi larg răspândită, iar răspunsul în anticorpi nu va echivala neapărat cu infecţia.

Diagnostic diferenţialPrimoinfecţia cu HIV trebuie diferenţiată de: mononucleoza infecţioasă, sindroame mononucleozice de alte etiologii, boli cu exantem maculo-papulos, angine de diverse etiologii, viroze respiratorii, hepatita acută virală, meningite acute cu lichid clar.SIDA trebuie difernţiată de imunodeficienţele de alte etiologii:

- imunodeficienţa congenitală: aplazia/hipoplazia timică – sdr. Di George, imunodeficienţa primară sau sindromul Wiskott-Aldrich, boala granulomatoasă cronică;

- imunodeficienţa dobândită: boala Hodgkin şi alte limfoame, sarcoidoza, metastazele carcinomatoase, tuberculoza avansată, citomegaloviroza, candidoza mucocutanată.

Evoluţie

Întreaga succesiune de evenimente, la majoritatea pacienţilor, în absenţa unui tratament antiretroviral specific pentru HIV, este de aproximativ 10 ani de la seroconversie la moarte. Timpul mediu de la seroconversia HIV la SIDA (definiţia din 1987) este de aproximativ 7 ani pentru transfuzaţi, 10 ani pentru hemofilici, 10 ani pentru cei ce se droghează intravenos şi 8-12 ani pentru homosexuali. Rata progresiei este aceeaşi indiferent de sex, rasă sau categorie de risc, dacă este ajustată de calitatea îngrijirilor. Pacienţii cu infecţie HIV primară simptomatică au o progresie mai rapidă decât persoanele cu seroconversie asimptomatică.

Vârsta este o importantă variabilă: pentru pacienţii în vârstă de 16-24 ani în momentul seroconversiei, timpul mediu de la seroconversie la SIDA a fost de 15 ani, iar pentru cei >35 ani în momentul seroconversiei a fost de 6 ani.

Două importante variabile indică evoluţia nefavorabilă (timpul scurs între SIDA şi moarte) şi anume încărcătura virală şi numărul limfocitelor CD4. Rata medie a declinului celulelor CD4 („panta CD4”) este de aproximativ 50/mm3/an şi media încărcăturii virale este de 30 000 - 50 000 copii/ml ( la pacienţii fără terapie). Prognosticul în ceea ce priveşte timpul de la stadiul de SIDA la exitus creşte cu creşterea declinului CD4 (panta CD4 mai abruptă) şi o încărcătură virală mai mare. Factorul major ce controlează replicarea HIV este răspunsul în limfocitele T citotoxice (CD8), care este reglat de CD4.

Cea mai rapidă rată de progresie din momentul infectant până la moarte, trecând prin prin stadiul de SIDA a fost de 28 de săptămâni.

Unii pacienţi au o stabilitate remarcabilă şi rămân asimptomatici cu numărul limfocitelor CD4 în limite normale 7-10 ani după momentul infectant

Aceşti pacienţi sunt numiţi supravieţuitori de lungă durată, care sunt arbitrar definiţi ca pacienţi cu infecţie HIV cu numărul celulelor CD4 în limite normale şi stabil, fără terapie antiretrovirală > 7 ani.

O alternativă şi o definiţie imperioasă este: infecţie HIV ≥ 13 ani, fără terapie antiretrovirală, pacient asimptomatic, cu numărul limfocitelor CD4 > 600/mm3, fără o scădere a acestuia într-o perioadă de timp mai mare de 5 ani.

La această definiţie se adaugă datele referitoare la încărcătura virală, care trebuie să fie <5000copii/ml. Un studiu multicentric de cohortă pentru SIDA sugerează că 13% din

bărbaţii homosexuali infectaţi la vârstă tânără vor rămâne asimptomatici pentru o perioadă mai mare de 20 ani. Rezultate similare s-au obţinut la persoane cu hemofilie.

Corelat cu întârzierea progresiei bolii apar:1. Încărcătură virală mică,2. Păstratea arhitecturii ganglionilor limfatici,3. Activitate crescută a limfocitelor CD8 citolitice,4. Fenotipuri non inductoare de sinciţii.

PrognosticFactorii de predicţie ai progresiei infecţiei, de la stadiul asimptomatic la stadiul simptomatic, sunt de mare importanţă prognostică şi atitudine terapeutică.

Markeri clinici: candidoza orală – peste 50% din bolnavi dezvoltă SIDA în următoarele 12 luni; leucoplachia păroasă a limbii – peste 80% din bolnavi dezvoltă SIDA în următorii 3 ani; involuţia adenopatiei persistente generalizate se corelează cu progresia clinică; manifestările generale constituţionale (febra, astenia, scăderea ponderală involuntară, transpiraţii nocturne, diareea trenantă peste 4 săptămâni) anunţă de asemeni progresia infecţiei spre stadiul de SIDA.Bolnavii cu primoinfecţie simptomatică, mai ales cei cu afectare neurologică au o progresie mai rapidă spre SIDA, comparativ cu seroconvertorii asimptomatici.

Markeri de laborator: numărul de limfocite CD4 – rata progresiei creşte semnificativ când scad sub 400/mm3; β2 microgobulina serică – nivelul creşte odată cu progresia infecţiei ; reapariţia antigenului p24 ; încărcătura virală – nivelurile mari de ARN-HIV plasmatic se corelează cu un declin rapid al numărului de celule CD4, cu progresia spre SIDA şi reducerea perioadei de supravieţuire.

Tratament

În prezent se cunosc 4 strategii terapeutice de bază, care prelungesc supravieţuirea în infecţia HIV-SIDA:1. Terapia antiretrovirală,2. Profilaxia pneumoniei cu P. carinii 3. Profilaxia pentru M. avium 4. Îngrijirea de către un medic cu experienţă în supravegherea şi tratamentul pacienţilor cu HIV

Din 1996 impactul tratamentului antiretroviral a început să fie evident: datele CDC au arătat că rata mortalităţii prin SIDA în Statele Unite a scăzut cu 23% în 1996 şi cu 44% în 1997. În unităţile de îngrijire a pacienţilor cu SIDA s-a constatat o scădere procentuală de 45-55%. Prin urmare anul 1996 reprezintă un punct cheie în evoluţia epidemică a bolii.

Acesta este momentul în care se schimbă scopul strategiei îngrijirii acestor bolnavi de la pregătirea pentru moarte la acceptarea regimurilor terapeutice, care permit supravieţuirea acestor bolnavi.

Terapia antiretroviralăTratamentul antiretroviral ocupă locul central în terapia infecţiei HIV, alături de tratamentele imunomodulatoare şi terapia infecţiilor şi neoplaziilor oportuniste.

La ora actuală se află în diferite faze experimentale sau în utilizare în clinică mai multe medicamente antiretrovirale. În funcţie de etapa din ciclul replicativ al HIV în care acţionează, aceste medicamente pot fi sistematizate după cum urmează: molecule de tipul CD4 recombinant solubil: acţionează în etapa de adsorbţie a virusului pe suprafaţa celulei ţintă, inhibând competitiv interacţiunea glicoproteinei virale de suprafaţă gp120 cu receptorul celular specific CD4; analogii nucleozidici (zidovudina, zalcitabina, didanozina): acţioneaza în etapa retrotranscrierii genomului viral, inhibând activitatea reverstranscriptazei virale şi elongaţía genomului proviral; unii derivaţi benzodiazepinici (TIBO): acţionează de asemenea în etapa retrotranscrierii genomului viral, inhibând activitatea reverstranscriptazei; inhibitorii genelor reglatoare virale: acţionează la nivel transcripţional şi posttranscripţional alterând activitatea genelor virale care controlează replicarea (este vizată în special gena tat); inhibitorii de proteaze virale: acţionează la nivel posttraducere, inhibând proteaza virală şi formarea proteinelor şi glicoproteinelor mature; interferonii: acţionează în fazele finale ale ciclului de viaţă al HIV, inhibând înmugurirea particulelor virale progene la suprafaça celulei gazdă. Interferonul-alfa este, de asemenea, un agent antitumoral valoros în sarcomul Kaposi şi prezintă acţiune antiretrovirală sinergică în asociere cu analogii nucleozidici.Lista parcursă, departe de a fi completă, indică varietatea opţiunilor fără a lua în calcul şi costul medicaţiei care este de loc neglijabil.

Terapia antiretrovirală – Trecerea în revistă a principalelor clase de medicamentePrincipalele clase de medicamente antiretrovirale care au fost aprobate sau sunt în curs de aprobare pentru infecţia cu HIV-1 sunt:a) Inhibitorii nucleozidici de reverstranscriptază (AZT, ddC, ddI, d4T, 3TC, abacavir);b) Inhibitorii nucleotidici de reverstranscriptază (adefovir dipivoxil, PMPA);

c) Inhibitorii nonnucleozidici de reverstranscriptază (nevirapina, delavirdina, efavirenzul);d) Inhibitorii de protează (indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, amprenavir, ABT 378).

Inhibitorii nucleozidici de reverstranscriptazăInhibitorii nucleozidici de reverstranscriptază, cunoscuţi şi sub numele de analogi nucleozidici, sunt identici cu nucleozidele naturale, ei determinând blocarea formării lanţurilor ADN. Inhibitorii nucleozidici de reverstranscriptază inhibă replicarea virală în două moduri:a) După conversia lor în forma trifosfat, devin competitivi cu deoxynucleotidele fosforilate naturale pentru legarea în RT, enzimă necesară pentru multiplicarea HIV în interiorul celulei umane.b) Intră în competiţie cu deoxynucleotidele fosforilate naturale pentru încorporarea noilor lanţuri de ADN viral, având ca rezultat oprirea formării lanţului de ADN viral.Analogii nucleozidici pot fi divizaţi în două subgrupe: analogi timidinici şi nontimidinici. Zidovudina şi Stavudina, ce aparţin subgrupului timidinic sunt acivi pe HIV în celulele CD4 activate. Subgrupul nontimidinic, ce cuprinde Didanozina, Zalcitabina şi Lamivudina acţionează atât în celulele inactive cât şi în cele active. Pe măsură ce mecanismul de acţiune al celor două subgrupuri de analogi nucleozidici este mai bine cunoscut creşte utilizarea lor raţională.

Inhibitorii nucleotidici de reverstranscriptazăInhibitorii nucleotidici de reverstranscriptază acţionează la fel ca şi inhibitorii nucleozidici de reverstranscriptază, dar ei sunt deja monofosforilaţi, facilitând activarea intracelulară prin fosforilare. Consecutiv analogii nucleotidici sunt activi pe un spectru larg de tipuri celulare inclusiv limfocitele inactive şi macrofagele. Adefovirul are un larg spectru antiviral de activitate, inclusiv pentru virusurile herpes simplex, citomegalvirus şi hepatita B.

Inhibitorii nonnucleozidici de reverstranscriptazăAceastă clasă de antiretrovirale de asemeni inhibă progresia replicării HIV prin interferarea reverstranscripţiei. Inhibitorii nonnucleozidici de reverstranscriptază sunt structurali deosebiţi de inhibitorii nucleozidici de reverstranscriptază şi toţi se leagă aproape de locul catalitic al reverstranscriptazei. Ei sunt inhibitori noncompetitivi ai reverstranscriptazei. Principala limită a acestei clase este rapida dezvoltare a rezistenţei, ce a fost demonstrată atât in vivo cât şi in vitro, cu mai mică intensitate în regimurilşe supresive. Aceasta poate fi întârziată prin folosirea unei combinaţii potente care scade ARN-ul plasmatic sub limita detecţiei.

Inhibitorii de proteazăSpre deosebire de analogii nucleozidici care acţionează în fazele precoce ale replicării virale pentru prevenirea infectării celulelor neinfectate, inhibitorii de protează acţionează împotriva HIV în stadiul tardiv al replicării virale, pentru a preveni producerea de virus din celulele infectate. Inhibitorii de protează blochează proteaza HIV, ce este necesară producerii de virioni maturi. În prezenţa inhibitorilor de protează noile particule virale sunt

defective, incapabile de a infecta noi celule. Introducerea inhibitorilor de protează potenţi a deschis noi posibilităţi terapeutice în managementul acestei boli. Deoarece analogii nucleozidici şi inhibitorii de protează acţionează în stadii diferite ale replicării HIV este raţională utilizarea ambelor clase pentru a creşte anticipat efectul inhibitor al replicării virale. Alternativ, există o raţiune la fel de puternică pentru utilizarea terapiei înalt potente împotriva unei ţinte şi va lăsa cealaltă ţintă naivă pentru terapia de salvare.Substanţele antiretrovirale utilizate în prezent sunt:

Inhibitori de tip analogi nucleozidici de revers-transcriptază (INRT): Zidovudina (AZT) – Retrovir, Didanozina (ddI) – Videx, Zalcitabina (ddC) – HIVID, Stavudina (d4T) – Zerit, Lamivudina (3TC) – Epivir, Abacavir (ABC) – Ziagen, Adefovir dipivoxil – Prevon.Inhibitori de tip analogi non-nucleozidici de revers-transcriptază (INNRT): Nevirapine (NVP) – Viramune, Delavirdine – Rescriptor, Efavirenz (EFV) – Stocrin/Sustiva, Loviride, Atevirdina.Inhibitori de protează (IP): Indinavir (IDV) – Crixivan, Ritonavir (RTV) – Norvir, Saquinavir (SQV) – Invirase / Fortovase, Nelfinavir (NFV) – Viracept.

Medicamente antiretrovirale recomandate pentru tratamentul infecţiei HIV diagnosticatePreferabil: Datorită faptului că există dovezi ale beneficiului clinic şi/sau supresie susţinută a încărcăturii virale. Se alege un singur medicament/combinaţie din fiecare coloană. Medicamentele sunt scrise într-o ordine aleatorie, nu în ordinea priorităţii de utilizare. Coloana A Coloana BIndinavir AZT + ddI Nelfinavir d4T +ddI Ritonavir AZT + ddC Ritonavir + Saquinavir* AZT + 3TC Saquinavir (Fortovase)* d4T + 3TCAlternativă: Mai puţin probabil să determine o supresie virală de durată:1 INNRT (Nevirapina sau Delavirdina)* + 2 INRT (Coloana B de deasupra)

În general nerecomandat: Beneficiul clinic este demonstrat dar supresia virală iniţială nu este susţinută la majoritatea pacienţilor:2 INRT (Coloana B)Saquinavir (Invirase)* + 2 INRT (Coloana B de deasupra)

Nerecomandat: Sunt dovezi că nu pot fi folosite fie prin răspuns virusologic nesemnificativ, fie datorită toxicităţii: Orice monoterapie, d4T + AZT, ddC + ddI, ddC + d4T, ddC + 3TC* Saquinavirul are două forme de prezentare hard gel (Invirase) şi soft gel (Fortovase). Fortovase este preferat când se utilizează un singur inhibitor de protează. Se poate folosi fie Invirase fie Fortovase în combinaţie cu Ritonavir, deşi Fortovase este mai ieftin şi are o biodisponibilitate mai bună.

Tratamentul infecţiilor oportuniste şi al neoplaziilorProfilaxia primară este indicată pentru pneumonia cu Pn. carinii (în special când CD4<200/mm3), infecţiile cu M. avium complex, M. tuberculosis la pacienţii cu idr la PPD pozitiv sau cu anergie şi risc crescut de TBC. Vaccinarea anti pneumococică şi H. Influenzae tip B este recomandată.Profilaxia secundară, atunci când este posibilă, este indicată pentru orice infecţie la un pacient infectat HIV. În tabelul nr. 6 sunt prezentate posibilităţile terapeutice pentru infecţiile oportuniste, care cel mai adesea necesită şi un tratament de întreţinere (profilaxie secundară) pentru a evita recăderile.Tratamentul sarcomului Kaposi, principala afecţiune tumorală întâlnită în infecţia HIV/SIDA este:Local cu: azot lichid; Vinblastină intralezional (0,01-0,002mg), la fiecare 2 săpt. de 3 ori; Iradiere cu doze mici; laser-terapieSistemic : Alfa interferon 18-36 mil UI/zi im 10-12 săpt., apoi 18-36 mil UI x 3/săpt.

Profilaxie

Infecţia cu HIV având o importantă componentă comportamentală poate fi prevenită printr-o informare corectă a populaţiei şi crearea unui comportament autoprotector adecvat.

1/Prevenirea transmiterii sexuale poate fi realizată prin mijloace educaţionale şi prin mijloace tehnologice.

Prevenirea prin mijloace educaţionale presupune diseminarea informaţiei specifice la nivel populaţional, cu informarea ţintită a grupelor de risc, prin diverse strategii de consiliere în grup sau individuală. Prevenirea prin mijloace tehnologice se limitează în prezent la folosirea unor bariere mecanice de protecţie faţă de HIV şi de alţi agenţi ai bolilor cu transmitere sexuală. Practicarea relaţiilor sexuale sub protecţia sistematică şi corectă a prezervativelor s-a dovedit foarte eficientă, de unde şi afirmaţia că prezervativul constituie „cel mai bun vaccin anti-HIV”. În prezent se află în studiu câţiva agenţi virulicizi cu aplicaţie locală vaginală în vederea reducerii susceptibilităţii sau a infecţiozităţii gazdei.

2/Măsurile de reducere/limitare a transmiterii verticale a HIV sunt: prevenirea infecţiei cu HIV a femeilor; prevenirea sarcinii la femeile infectate cu HIV (contracepţie); avort, dar numai la cerere; consiliere asupra comportamentului (evitarea contactelor sexuale neprotejate în timpul sarcinii, reducerea numărului de parteneri sexuali pe durata gravidităţii); măsuri terapeutice: chimioprofilaxie cu antiretrovirale (administrarea de AZT sau NVP), supliment nutriţional de vitamina A + β caroten la femeia gravidă HIV-pozitivă, imunoterapie (în curs de evaluare, vizează folosirea imunoglobulinelor HIV specifice, vaccinarea anti-HIV), tratamentul energic al bolilor cu transmitere sexuală;

măsuri obstetricale: renunţarea la investigaţii invazive, dezinfecţia canalului pelviperitoneal cu clorhexidină soluţie 0,25%, naştere cezariană de elecţie; evitarea alimentaţiei naturale a sugarului cu mamă HIV-pozitivă, dacă există posibilităţi de alimentaţie artificială corectă, înţărcare timpurie.

Măsurile de prevenire a transmiterii parenterale sunt: controlul donatorilor de sânge; limitarea transfuziilor la indicaţii medicale stricte; încurajarea autotransfuziei – administrarea propriului sânge recoltat şi conservat anterior unei intervenţii chirurgicale majore planificate; folosirea acelor şi seringilor de unică folosinţă; sterilizarea corectă a instrumentarului medico-chirurgical; combaterea consumului de droguri.

Prevenirea infecţiei profesionale presupune respectarea cu stricteţe a măsurilor universale de precauţie:

folosirea sistematică a mănuşilor de latex şi în funcţie de situaţie a ochelarilor şi a altor echipamente de protecţie, când se vine în contact cu sânge, materiale pătate cu sânge sau există riscul stropirii cu sânge, indiferent de statusul serologic al persoanei de la care provin materialele sau căreia i se acordă asistenţă; manipularea atentă a materialelor medico-chirurgicale tăietoare-înţepătoare (acele de seringă nu se detaşează manual de seringă sau vacutainer, nu se recapişonează după folosire, se colectează în recipiente rezistente); în caz de expunere accidentală la sânge, se recomandă spălarea imediată cu săpun şi apă din abundenţă, urmat de irigare cu soluţie salină sau dezinfectante.Chimioprofilaxia după expunere transcutanată profesională este, în prezent, recomandată şi se poate face cu: AZT (250-300mg x 2/zi) + 3TC (150mg x 2/zi) cu/fără IDV (800mg x 3/zi). În aceste cazuri iniţierea profilaxiei este preferabil să se facă în primele 2-4 ore după accident, dar ar putea fi utilă chiar dacă se începe în prima sau a doua săptămână. Durata optimă a profilaxiei nu este definitiv stabilită, dar în majoritatea ţărilor unde se efectuează se recomandă între 2 – 4 săptămâni. În cazul accidentelor profesionale, titrul anticorpilor anti-HIV trebuie determinat imediat după expunere, apoi la 6 săptămâni, 3 luni şi la 6 luni, iar în cadrul consilierii se vor face recomandări privind prevenirea transmiterii (sex protejat, abţinerea de la donarea de sânge) pe durata supravegherii serologice.

Vaccinarea anti-HIVDeşi teoretic pare posibilă, în realitate prevenirea extinderii mondiale a infecţiei cu HIV este puţin probabilă în absenţa unui vaccin. Un vaccin ideal care să permită imunizarea în masă ar trebui să posede o serie de proprietăţi, greu de realizat ăn prezent: să prevină eficient transmiterea pe cale mucoasă şi parenterală; să fie sigur;

să asigure protecţie îndelungată faţă de diversele subtipuri de HIV; să fie uşor de administrat într-o singură doză; să se poată păstra şi manipula în siguranţă; să fie ieftin.

Candidatele de vaccinuri HIV-1 aflate în studiu, în stadiul de evaluare a imunogenităţii şi toleranţei:1. Proteine/peptide solubile: gp160, p24, pl7, gp120, bucla hipervariabilă V3; 2. Vaccinuri vii recombinante: gp160 vaccinia-HIV-1, gp 160 Canarypox ;3. Vectori retrovirali 4. Vaccinuri din pseudovirioni 5. HIV în totalitate inactivat

Principalele obstacole în dezvoltarea unui vaccin HIV: Marea diversitate a genomului viral (prin erori de reverstranscriere şi prin recombinări între tulpini diferite); Specificitatea răspunsului imun şi informaţii incomplete privind tipul de răspuns imun protector; Existenţa „sanctuarelor” de HIV (creier, gonade, ganglioni limfatici) oricând posibil de reactivat; Transmiterea HIV sub formă de particule libere sau prin celule infectate; Existenţa mai multor căi de transmitere; Absenţa unor modele animale perfecte pentru infecţia HIV/SIDA; Studii clinice care să demonstreze eficacitatea.

Particularităţi ale infecţiei HIV la copil

Modalitatea de infectare cea mai frecventă la copil, la nivel mondial, este cea verticală, de la mamă la făt. În unele ţări printre care şi România este frecvent întâlnită şi transmiterea nosocomială a infecţiei, în condiţiile în care nu se respectă reguli elementare de dezinfecţie şi de utilizare a materialului sanitar. Transmiterea materno-fetală interesează aproximativ 20% din copiii născuţi din mame seropozitive. Majoritatea copiilor se infectează intrapartum şi numai 30-50% in utero.

Distincţia dintre cele două categorii este importantă, deoarece evoluţia şi prognosticul sunt diferite (mai severe pentru cea de a doua categorie). Copiii infectaţi in utero prezintă testele virusologice (ARN -HIV) pozitive în primele 48h de la naştere, în timp ce copiii infectaţi intrapartum prezintă aceste teste negative la 48h, ele pozitivându-se după prima săptămână de viaţă.

Riscul de infecţie post partum prin lapte matern este de 5-28%, fiind mai mare în cazul mamelor seroconvertoare după naştere.

În general nu apare nici o simptomatologie înaintea vârstei de 6 luni. Între 6 luni şi 18 luni apar: hepatomegalia, poliadenopatiile, stagnarea staturoponderală, infecţii repetate.

Clasificarea infecţiei HIV pediatrice. CDC a elaborat o clasificare a infecţiei cu HIV a copilului (revizuită în 1994), folosind aceleaşi criterii clinice şi imunologice ca la adult. Categoriile clinice sunt: N – absenţa manifestărilor clinice, A – simptomatologie uşoară, B – simptomatologie medie, C – simptomatologie severă.

Tabel nr. 7 Clasificarea infecţiei HIV la copil (CDC -1994)Categorii imunologice Categorii clinice*

N** A B CFără imunosupresie evidentă

N1 A1 B1 C1

Imunosupresie moderată N2 A2 B2 C2

Imunosupresie severă N3 A3 B3 C3*Copiii a căror infecţie cu HIV nu este confirmată, sunt clasificaţi folosind acest tabel şi litera E (expunere perinatală), care se plasează înaintea codului de clasificare corespunzător (ex. EN2). ** Asimptomatici.

Grupa N: Asimptomatic Sunt incluşi în grupa N copiii care nu prezintă semne sau simptome considerate a fi caracteristice infecţiei HIV, sau care prezintă numai una dintre manifestările clinice caracteristice, înscrise în grupa A.

Grupa clinică A: Simptomatologie minoră - BOALĂ UŞOARĂ Sunt incluşi în grupa A copiii care prezintă două sau mai multe dintre manifestările clinice înscrise mai jos, dar nu prezintă niciuna dintre manifestările clinice înscrise în grupele B sau C.

Limfadenopatie (> o,5 cm cu cel puţin două localizări, localizări bilaterale = 1 localizare);

Hepatomegalie; Splenomegalie; Dermatită; Parotidită; Infecţii ale tractusului superior repetate sau persistente, sinuzită sau otită medie.

Grupa clinică B: Simptomatologie moderată - BOALĂ MEDIE Sunt înscrişi în grupa clinică B copiii care prezintă alte simptome decât cele înscrise în grupele A sau C, atribuite infecţiei HIV. Exemple ale manifestărilor clinice din grupa clinică B (dar nu se limitează la acestea) sunt:

Anemie (<8g/dl) neutropenie (< 1000/mmc) sau trombocitopenie (< 100 000/mmc), cu durată egală sau mai mare de 30 zile;

Meningită bacteriană, pneumonie sau septicemie (un singur episod); Candidoză orofaringiană persistentă (mai mult de două luni) la copii în vârstă de

peste 6 luni; Cardiomiopatie; Infecţie cu virusul citomegalic cu debutul înainte de vârsta de o lună; Diaree recurentă sau cronică; Hepatită; Stomatită cu virusul herpes simplex (HSV) recurentă (mai mult decât două

episoade într-un an); Bronşită cu virusul herpes simplex, pneumonie sau esofagită cu debut înainte de

împlinirea vârstei de o lună; Leiomiosarcom; Pneumonie interstiţială limfoidă (LIP) sau hiperplazia limfoidă pulmonară; Nefropatie; Nocardioză; Febră persistentă (cu durata de peste o lună); Toxoplasmoză, debutul înainte de vârsta de o lună; Varicelă diseminată (complicată).

Grupa clinică C: Simptomatologie severă - BOALĂ SEVERĂ Această grupă cuprinde copiii care prezintă oricare dintre manifestările clinice înscrise în definiţia de caz SIDA (1987). Acestea sunt:

Infecţii bacteriene severe, multiple sau recurente (orice combinaţie de cel puţin două infecţii confirmate prin culturi într-o perioadă de doi ani) dintre următoarele tipuri de infecţii: septicemie, pneumonie, meningită, infecţii ale oaselor şi articulaţiilor, sau abcese ale organelor interne, ori infecţii de cateter;

Candidoză esofagiană sau pulmonară (bronhii, trahee, plămâni); Coccidioidomicoză, diseminată (în afară sau în plus faţă de localizarea

pulmonară, cervicală sau ganglioni hilari pulmonari); Criptococoză extrapulmonară; Criptosporidioză şi izosporidiază cu diaree persistentă (peste o lună); Boală citomegalvirală cu debutul simptomatologiei înainte de vârsta de o lună (cu

altă localizare decât ficat, splină sau ganglioni limfatici); Encefalopatia, cel puţin unele din manifestările ce urmează, cu o durată de cel

puţin două luni şi în absenţa unei alte boli decât infecţia HIV care ar putea să explice manifestările:

a) incapacitatea de a atinge parametri sau pierderea capacităţii de dezvoltare, pierderea capacităţilor intelectuale (verificate prin scala standardizată a dezvoltării sau testele neuropsihologice);

b) modificarea dezvoltării cerebrale sau microencefalia câştigată, demonstrată prin măsurarea circumferinţei craniene sau atrofia cerebrală demonstrată prin măsurarea circumferinţei craniene sau atrofia cerebrală demonstrată prin tomografia computerizată sau rezonanţa magnetică (pentru copiii sub 2 ani se cer imagini în serie);

c) deficit motor simetric câştigat, manifestat prin două sau mai multe dintre următoarele: pareză, reflexe patologice, ataxie sau tulburări de mers.

Infecţia cu herpes simplex, care produce ulcer mucocutanat şi care persistă mai mult de o lună, sau bronşită, pneumonie ori esofagită cu orice durată, care afectează un copil în vârstă de peste o lună;

Histoplasmoza diseminată cu alte localizări, decât sau în plus faţă de localizarea pulmonară, sau ganglionii hilari pulmonari;

Sarcom Kaposi; Limfomul primar cerebral; Limfomul Burkit sau imunoblastic sau limfomul cu celule mari sau de fenotip

imunologic necunoscut; Mycobacterium tuberculosis, diseminat sau extrapulmonar; Mycobacterium, alte specii sau specii neidentificate, diseminate (la un loc, altul

decât sau în plus faţă de localizarea pulmonară la ganglionii cervicali sau ai hilului pulmonar);

Mycobacterium avium complex sau Mycobacterium Kansasii, diseminat (localizat într-un alt loc sau în plus faţă de piele, ganglionii cervicali şI hilari);

Pneumonia cu Pneumocistis carinii; Leucoencefalita multifocală progresivă; Septicemia cu Salmonella (netifoidică, recurentă); Toxoplasmoza cerebrală cu debut după prima lună de viaţă; Wasting sindrom, în absenţa unei boli (alta decât HIV) capabilă să inducă

simptomatologia următoare: pierderea în greutate, persistentă, mai mult decât 10% faţă de greutatea normală, la un copil în vârstă de peste un an, plus: diaree cronică (cel puţin 2 scaune pe zi, cu o durată de peste 30 zile) sau febră (măsurată) cu o durată de peste 30 zile, intermitentă sau constantă. Manifestările clinice, ce caracterizează infecţia HIV la copil sunt:

- pneumopatia interstiţială limfoidă/ hiperplazia limfoidă pulmonară este semnalată în 20-30% din cazurile de SIDA pediatrice. Debutul este insidios, cu tuse în afebrilitate, iar modificările stetacustice pulmonare sunt minime sau lipsesc;

- manifestări neurologice: hipotonie axială şi sindrom piramidal difuz cu hipertonie a membrelor, stagnarea şi ulterior pierderea achiziţiilor psihomotorii cu o evoluţie către o encefalopatie severă. Manifestările neurologice sunt precoce şi rapid evolutive;

- tulburările de nutriţie au o incidenţă crescută la copiii cu infecţie HIV. Incidenţa „falimentului creşterii” şi a sindromului caşectizant este apreciată la 25-100%, iar deficitul statural la 50-90%. Malnutriţia severă este un indicator al stadiului avansat de boală.

Tabel nr. 1Genele HIV-1 şi HIV-2 şi proteinele pe care le codifică acesteaGene Proteine Mărime (KDa) Funcţii/Proprietăţigag p 17 Proteina matricei; interacţionează cu gp 41 p 24 Proteină centrală p 6 Proteină centrală; se leagă de vpr p 7 Nucleocapsidă; se leagă de ARN p 1 p 2pol Protează 10 Clivaj proteolitic al gag şi pol Reverstranscriptază 66, 51 Activitate polimerazică şi Ribonuclează H (numai p 66) Integraza 32 Integrarea în cromozomienv gp 120 Înveliş, pătrunderea virusului în celulă gp 41 Proteină transmembranară; fusiune celularăvif Proteina infectivităţii 23 Transmiterea eficientă la celulele virionului neinfectatevpr Proteina virală R 18 Intensifică replicarea virală în celulele primare; proteină asociată virionuluitat Transactivator al 14 Transactivator viral major transcripţieirev Reglator al exprimării 19 Intensifică exprimarea ARN singur şi alipit proteinelor virionilor vpua Proteina virală U 15-16 Intensifică eliberarea virionilor din celulănef Factor reglator 27 Intensifică sau inhibă replicarea negativ virală în funcţie de tipul de virus şi tipul de celulă vpxb Proteina X a virionilor 25 Împachetarea în interiorul virionilora = numai pentru HIV-1; b = numai pentru HIV-2

Tabel nr. 2

Ciclul de viaţă al virusului imunodeficienţei umane

Procesul Factori implicaţi Virali CelulariLegarea virusului de celulă gp 120 CD4+Internalizarea virusului/ gp 41 Membrana celuleifuziunea cu membrana celulei ,,factor uman’’Dezvelirea componentei Enzime ?centrale a virionului proteazice Reverstranscripţia RT Nucleotideîntregului ARN viral Degradarea ARN viral şi enzimelesinteza celei de a 2-a ribonuclează H şi ?catene ADN RTTranslocarea ADN proviral enzima ?în nucleu şi integrarea integrazăActivarea transcripţiei - Activare celularăprovirusului integrat semnale (antigen, citokine) factori de transcripţie nuclearăProducerea unui mesaj tat, ?nef, vpr Mecanism transcripţional şireglator precoce translaţionalProducerea produşilor rev Mecanism transcripţional şi structurali, alipiţi sau nu translaţionalTranslaţia ARNm în proteine ?rev Mecanism translaţionalAsamblare virală (ARN complet, ?vpu, vif ?enzimele pol şi proteinele gagşi env)Înmugurirea virală din Proteaze suprafaţa celulei alte enzime pol, Membrana celulei vpu

Tabel nr. 3 Mecanismele potenţiale ale depleţiei/disfuncţiei limfocitelor CD4 în infecţia HIV

Tabel nr. 4 Elementele cheie pentru înţelegerea patogeniei infecţiei HIVVirus Celulă

Constanta de eliminare a virusului: 3,07 zile-1

Timpul de înjumătăţire a virionilor: 6 oreDurata medie a infectivităţii: 8 oreDurata minimă a unui ciclu replicativ: 27 oreNumăr cicluri per an: 140 – 300Rata de mutaţii: 3,4x105/bază/cicluUn antiretroviral eficient coboară viremia în: 2-3 zile

Durata medie a vieţii (DMV) limfocitelor infectate: 2,2 zileDouă compartimente distincte în replicare:Limfocite infectate productiv: 99% T1/2=1,2 zileLimfocite infectate latent: 1% T1/2=10-21 zile

1. Citotoxicitatea directă mediată de HIV2. Formarea de sinciţii mediată de HIV3. Răspunsul imun specific faţă de virus Limfocitele T citolitice - specifice pentru HIV Anticorpi dependenţi de citotoxicitatea celulară (ADCC) Celulele natural killer4. Mecanisme autoimune5. Anergia determinată de semnale celulare improprii datorită interacţiunii gp 120/CD46. Perturbări ale subsetului de celule T prin efectul de superantigen7. Apoptoza (moartea programată a celulelor)8. Deficienţe în regenerarea celulelor TCD4+

Tabel nr. 6 Tratamentul şi profilaxia principalelor infecţii oportuniste şi tumori

Agent etiologicTratament de primă intenţie

AlternativeProfilaxie secundară

Profilaxie primară

BACTERII

M. tuberculosis

HIN 5mg/kgc/zi ;Rifampicină 10mg/kgc/zi ; Pirazinamidă 20-30mg/kgc/zi ; Etambutol 20mg/kgc/zi ; Streptomicină 1g/zi (max. o lună), cvadruplă terapie timp de 2 luni, apoi HIN şi Rifampicină 6 luni pentru TBC pulmonar şi 9-12 luni pentru TBC extrapulmonar.   

În caz de rzistenţă sau intoleranţă :Ofloxacin 400mg/zi ;Streptomicina 1g/zi;Etionamida

-

În curs de evaluare:HIN 2/7, timp de 6-12 luni;Rifampicina + Pirazinamida 2/7, 2 luni;Rifabutina.

M. atipice

Claritromicina 1gx2/zi; Rifabutina 300mg/zi; Etambutol 20mg/kgc/zi;Clofazimin 100 – 200mg/kgc/zi; Amikacin 750mg/zi (max. 1 lună)Triplă sau cvadruplă terapie

Ciprofloxacin 1,5g/zi ;Azitromicină 1g/zi.

-

Rifabutina 300mg/zi ;Claritromicina 1g/zi, dar cu risc important de apariţie a rezistenţei şi imposibilitatea de a o utiliza ulterior

VIRUSURI

Virus varicelo-zosterian

Aciclovir 30-40mg/kgc/zi iv, 7-10 zile

Foscarnet >40mg/kgc la 8h, 10 zile (în caz de rezistenţă la Aciclovir)

Aciclovir 200mg x5/zi po, dacă recidivele sunt frecvente

-

Herpes simplex- Cutaneomucos

- Visceral-

Aciclovir 200mg x 5/zi (15 mg/kgc/zi iv, dacă afectarea este severă), 5-10 zile.Aciclovir 30 mg/ kgc/zi iv, cel puţin 10 zile.

Vidarabina 15mg/kgc/zi iv, 10 zile

De evitat datorită riscului apariţiei rezistenţei

-

Citomegalovirus Ganciclovir 10mg/kgc/zi, în două perfuzii lente, timp de 21 zileFoscarnet 200 mg/kgc/zi, în două

Ganciclovir intravitros (în retinită) 300μg de două ori pe săptămână, timp de 21 zile

Ganciclovir oral 3g/zi

În curs de evaluareGanciclovir po 3g/zi, când serologia sau viremia CMV

perfuzii lente, timp de 21 zile

Ganciclovir + factori de creştere (G-CSF, GM-CSF)

sunt pozitive şi CD4< 100 (50)

FUNGI- Candidoză bucală

- Candidoză esofagiană

Local 3-4 admin./ zi, 7-10 zile: Amfotericina B susp., Miconazol gel, Nistatin susp.

Fluconazol 200mg/zi, 10-15 zile

Fluconazol 200mg, 48h sau 50-100mg, 7-10 zileKetoconazol 200mg/zi

Itraconazol 400mg/ziKetoconazol 400 – 600mg/ziAmfotericina B 0,3-0,5 mg/kgc/zi iv

-

Neobligatoriu dacă nu există recidiveFluconazol 100-200mg/ziItraconazol 400mg/zi Ketoconazol 200–400mg/zi

-

În curs de evaluareFluconazol 200mg/zi, când CD4< 100 (50)

Pneumocistis carinii

Cotrimoxazol (trimetoprim 15mg/kg/zi + sulfametoxazol 75mg/kg/zi) în 3-4 prize, 21 zile + corticosteroizi 6 zile în doze descrescătoare

Pirimetamina 25-50 mg + Dapsonă 50 mg, 21 zile;Pentamidina 4mg/ kgc/zi iv 21 zile, sau 300 mg în aerosoli, 14-21 zile;Atovaquone 750mg x 2/zi po, 21 zile

Cotrimoxazol 1-2cp/ziDapsonă 50mg/ziPentamidină 300mg (1 aerosol)/ lună

La fel ca şi profilaxia secundară când CD4< 200

Cryptococcus neoformans

Amfotericină B 0,7 mg/kgc/zi iv 10-14 zile, + Fluorocitozină 100 mg/kgc/zi po, apoi - Fluconazol 400mg/zi 8-10 săpt.

Fluconazol 400mg/zi po, 6-10 săptămâni;Itraconazol 200mg x3/zi po, 3 zile, apoi 200 mg x2/zi po ;

Fluconazol 400mg/zi po + Fluorcitozină 100mg/kgc/zi

-Fluconazol 200mg/zi-Amfotericină B 1mg/kgc/săpt.

La fel ca şi profilaxia secundară

Probleme legate de cost, interacţiuni medicamentoase şi apariţia rezistenţei

PARAZIŢIToxoplasma gondii

Pirimetamină 100-200mg (doza de încărcare), apoi 50-100mg/zi po + acid folinic 10mg/zi po +

Pirimetamină + acid folinic + unul dintre următoarele: Azitromicină 1200-1500mg/zi

Pirimetamină 25-50mg/zi + Sulfadiazină 2-4 g/zi + acid folinic 50mg/săpt.;

Cotrimoxazol 1-2cp/zi;Pirimetamină 25mg/zi;Pirimetamină 50mg/săpt. +

sulfadiazină 4-8 g/zi po, cel puţin 6 săpt.

; Claritromicină 1gx2/zi; Atovaquone 750mg/zi;Clindamicină 900-1200mg iv la 6h, sau 300-450mg po la 6h

Cotrimoxazol 1-2cp/zi;

Dapsonă 50mg/zi;Serologia toxoplasmei IgG pozitivă şi CD4< 100

Isospora

Cotrimoxazol 4cp/zi po, 2-4 săpt.;

Pirimetamină 50-75mg/zi po + acid folinic 5-10mg/zi po, o lună

Cotrimoxazol 2cp/zi;Fansidar 1cp/ săpt.;Pirimetamină 25mg/zi + acid folinic 5mg/zi

?

Cryptosporidium

Paromomicină 1000mg x2/zi po, cu alimente, 14-28 zile, apoi 500mg x2/zi po;Paromomicină 1g x2/zi + Azitromicină 600mg/zi, 4 săpt., apoi Paromomicină 8 săpt.

Atovaquone 750 mg x2/zi

? ?