curs-10-medicamente-in-alzeimer-dec.2015-copy.pdf

7/25/2019 Curs-10-Medicamente-in-Alzeimer-dec.2015-Copy.pdf

1/16

1


2/16

Nu se cunoatecu sigurancauza careprovoacboala Alzheimer, dar este posibil sexiste maimulte cauze care concurla apariiabolii.

Factori de risc:

- Vrsta naintat este factorul de risc cel mai important, dar nu exist nicio dovad c boalaAlzheimer ar fi cauzatde procesul biologic de mbtrnire. - Factori nocivi pentru aparatul cardio-vascular: diabetul, HTA, nivel crescut de colesterol,

fumatul (presupunerea c nicotina ar fi protectiv mpotriva bolii Alzheimer s-a doveditnefondat). [Nicotina este una din cauzele aparitiei bolii].

- Nivel crescut de homocistein n snge, asociat cu un nivel sczutde vitaminB12 i acidfolic.

- Expunerea la metale uoare(de ex. deodoranicu aluminiu), presupunere care nu este unanimacceptat. Aluminiul, cu efecte neurotoxice, se gsete adesea n cantiti mari n creierelebolnavilor decedaicu demenAlzheimer, dar nu se poate dovedi o relaiecauzal.

- Traumatisme cranio-cerebrale grave repetate. - Unele bacterii (Chlamidii) iunele virusuri (slow-virus) ar favoriza formarea deplciamiloide

senile. Factori genetici: Boala Alzheimer este n legtur cu cromozomii 1, 14 i 21 (trisomia 21

reprezintcauza sindromului Down), dar este posibil sexiste ialte legturicromozomiale; Recent (2010) s-a descoperit c deja n copilrie ar exista modificri n creier, care ar indica

probabilitatea apariieimai trziu a bolii Alzheimer. Creierul acestor persoane conineun numrcrescut de celule hiperploide (celule cu mai multe perechi de cromozomi n diverse combinaii),care ar contribui la moartea celularn creierul bolnavilor cu morbul Alzheimer.

Apolipoproteina E (APOE) din cromozomul 19 pare a fi un factor predispozant de risc geneticcel mai tipic. APOE are rol in transportul colesterolului in sange.

2


3/16

Exist trei ipoteze majore pentru a explica mecanismul de apariie a boliiAlzheimer:

1. Ipoteza colinergic:

Din punct de vedere biochimic este o tulburare a sistemului cerebral deneurotransmitere colinergic, i anume o diminuare a sintezeineurotransmitorului acetilcolin, datorit reducerii enzimei colin-acetilaz,indispensabil acestui proces de sintez. Acest deficit este constatat tocmai nformaiilecerebrale interesate n funciunilecognitive, cum ar fi nucleul bazal allui Meynert. Pe baza acestei ipoteze s-a introdus terapia cu inhibitori aicolinesterazei (enzim care scindeaz acetilcolina) pentru a se menine astfel o

activitate crescut a neurotransmiterii colinergice inter-neuronale n regiuniledeficitare.

3


4/16

2. Ipoteza alterriiiacumulriide protein"tau:

Ghemurile neurofibrilare patologice din interiorul neuronilor sunt constituite dinagregate deprotein"tau", datoritunui proces de hiperfosforilare. Nu este nsclar dac acest proces are un rol cauzal n apariia bolii sau este de natursecundar.

3. Ipoteza acumulriide beta-amiloid: Beta-amiloiduleste opeptidce rezultdintr-oproteinprecursoare, Amyloid-

Precursor-Protein (APP), inseratpe membrana celular. Beta-amiloidul, n form oligomeric insolubil, este citotoxic i altereaz

homeostazia ionilor de calciu, inducnd astfel procesul de apoptoz (moartecelularprogramat). Este de notat c ApoE4, factorul genetic de risc majorpentru apariiabolii Alzheimer familiale, favorizeazproducian exces de beta-amiloid, nainte de apariiaprimelor simptome deboal. Blocarea producieidebeta-amiloid constituie un obiectiv al cercetrilorprivind terapia patogenic abolii.

Obieciaprincipal adus ipotezei depozitrii fibrilelor proteice de -amiloid(A) rezult din faptul c nu s-a putut constata o corelaie ntre amploareancrcriicu "plci"de amiloid igravitatea demenei.

Observaii recente au artat o alterare progresiv a unor sinapse n regiunileafectate primordial de boal. Rezultatele unor cercetri actuale sugereaz cmecanismul apoptoic ar avea labazpierderea legturiidintre depozitarea de Ai fenomenul de proteoliz a substanei "tau", proces pus n eviden nc dinstadiile precoce ale bolii.

4


5/16

Deinu existncun tratament eficace care svindece boala Alzheimer, o serie

de mijloace sunt folosite pentru a mbunti calitatea vieii bolnavului i a-imeninepe ct posibil activitatea n familie isocietate.

Tratamente simptomatice:

Se recomandmodificarea comportamentului ia dispoziieiafective (strile dedepresie) cu medicamente psihotrope, pentru a diminua anxietatea, agresivitateasau strile de agitaie. Medicamentele cu aciune puternic (neuroleptice,benzodiazepine cu aciune ndelungat) sunt ns de evitat, datorit efecteloradverse sau paradoxale.

5


6/16

6


7/16

Pnn prezent nu se cunosc mijloace sigure de prevenire a demeneide tip Alzheimer.Se studiaz posibilitatea ca anumite msuri s reduc riscul de apariie a bolii sau sntrzie dezvoltarea ei.

Se pare c meninerea unei activiti intelectuale continue ar diminua riscul dembolnvire,dar nu existdovezi sigure n aceastprivin. Totui,anumite activiticacititul cu regularitate al unei cri sau al ziarului i revistelor, rezolvarea rebusurilor,mersul la teatru sau concerte, participarea la diverse activitisociale sunt de recomandatpersoanelor dup ieirea la pensie. Privirea ndelungat, pasiv, a emisiunilor de

televiziune ar avea dimpotrivefect duntor. Se recomand suficient micare, alimentaie raional cu o cantitate ridicat de

legume ifructe bogate n vitaminC, n combinaiecu administrarea unor doze ridicatede vitaminE (cu efect antioxidant), grsimicu procent ridicat de acizi grainesaturai,renunarela fumat etc. Vitamina E

Un studiul de 2 ani cu vitamina E in boala Alzheimer, arata o ntrziere semnificativndeclinul funcional i posibilitatea de plasare in ingrijire medicala la domiciliu,comparativ cu placebo iselegilina, prin efectul suantioxidant;

Anumite medicamente, cum ar fi antiinflamatoarele nesteroide (indometacin, ibuprofen,naproxen, aspirina) precum i medicamentele folosite pentru scderea nivelului decolesterol seric (statine), ar scdeariscul de apariieal bolii Alzheimer, dar nu existnc

studii edificatoare care sdemonstreze n mod cert aceste observaii. Trebuie sse ia nsn consideraieiposibilitatea efectelor adverse ale acestor preparate medicamentoase.7


8/16

DCI DC Efecte terapeutice

Donezepil

Inhibitor de acetilcolin-

esteraza

Aricept Intrzie/ ncetineste simptomele AD

Iipierde efectul n timp

Indicat in formele uoar, moderatisever

Nuprevine sau vindeca AD

Galantamine


esteraza

Razadyne,

Reminyl

Este folosit pentru a preveni sau ncetini simptomele AD


Indicat in formele usoare pana la moderate AD

Forme farmaceutice: comprimate sau plasture

Nuprevine si nu vindeca AD

Rivastigmine


esteraza

Exelon Intrzie/ncetineste simptomele AD Iipierde efectul n timp

Indicat in formele usoare pana la moderate AD

Forme farmaceutice: comprimate sau plasture

Nuprevine si nu vindeca AD

Tacrine


esteraza

Cognex In SUA a fost retras in 2013: balanta beneficiu-risc nefavorabila

Memantina

Antagonist al

receptorilor NMDA

Ebixa,

Namenda

Intrzie/ncetineste simptomele AD


Indicat in formele moderate pana la severe AD

Uneori se asociaza cu Aricept, Exelon Nu revine si nu vindeca AD 8


9/16

ALTI AGENTI - SIMPTOMATICI

Citalopram Celexa Indicat pentru a reduce depresia si anxietatea,

insomnia

Intervalpana la eficienta terapeutica: 4pnla 6

sptmniValproat de sodiu Depakine Indicat pentru a reduce agresivitatea severa,

depresia si anxietatea

Sertraline Zoloft Indicat pentru a reduce depresia si anxietatea,

insomnia


sptmni

Oxcarbazepine Trileptal Indicat pentru a reduce agresivitatea severa,

depresia si anxietatea

Carbamazepine Tegretol Indicat pentru a reduce agresivitatea severa,depresia si anxietatea

Mirtazepine Remeron Indicat pentru a reduce depresia si anxietatea,

insomnia


sptmni9


10/16

DCI DC Alzheimer Anul

aprobarii

1. Tacrine Cognex Moderat 1993- retrasin SUA in2013

2. Donezepil Aricept Toate stadiile 1996

3. Rivastigmine Exelon Toate stadiile 2000

4. Galantamine Reminyl,

Razadyne

Moderat 2001

5. Memantine Ebixa,Namenda

Moderat lasever

2003

10


11/16

- CLORHIDRATUL DE DONEPEZIL (ARICEPT)

- RIVASTIGMINA (EXELON)

- GALANTAMINA (REMINYL, NIVALIN, RAZADYNE)

- TACRINE

11


12/16

MEMANTINA (AXURA, EBIXA) Existenaunei excitotoxiciti n sistemul neuronal glutamatergic la pacieniicu boal

Alzheimer a determinat introducerea unui tratament cu antagoniti ai receptorilorneuronali NMDA (N-metil-D-aspartat).AXURA, EBIXA, NAMENDA; 3,5-dimetil-adamantan-1-amina:

Memantina este primul medicament

dintr-o nouclasin tratamentul bolii

Alzheimer care acioneaz asupra sistemului glutamatergic prin blocarea receptorilorNMDA.

A fost sintetizat pentru prima datde Eli Lilly n 1968.

Memantine este aprobat de ctre FDA i EMEA pentru tratamentul bolii Alzheimer,forma moderata pana la severa i a primit recent o recomandare din Marea Britaniepentrupacieniicare nu reactioneaza la alte tratamente.

12


13/16

1. Memantina este un antagonist necompetitiv ai receptorilor NMDA

glutamatergici; prin legarea de receptorul NMDA, inhiba afluxul prelungit de ioniCa2+, n special extrasinaptic, care constituie baza excitotoxicitatii neuronale;contribuie la atenuarea afectiuni neurologice suplimentare, din dementa vasculara(VD) i boala Parkinson (PD), astfel ca blocheaz receptorii glutamat NMDAconducand la normalizarea sistemului glutamatergic i ameliorarea deficitelorcognitive ide memorie;

2. Acioneazca un antagonist competitiv al receptorilor serotoninici 5-HT3;

3. Antagonist competitiv fata de receptorii de baznicotinici neuronali (nAChR),cu eficienta similara NMDA i5-HT3, ceea ce explica efectul asupra imbunatatiriiactivitatilor cognitive in tratamentul cronic cu memantina.

13


14/16

Terapiile curente pentru boala Alzheimer (AD) sunt simptomatice cu un impactlimitat asupra bolii propriu-zise. Tratamentul incetineste dar nu opreste

progresia bolii; Acumularea de amiloid peptide (Ap), este un proces esenialn evolutia bolii

Alzheimer. Amiloidul este generat prin scindarea enzimatic a proteineiprecursoare a amiloidului (APP) cu formarea ulterioar de oligomeri de Aptoxice i fibrile de amiloid, care sunt in cele din urma depuneri sub forma de

placi in creier.

14

Solanezumab este un anticorp monoclonal conceput pentru a reduce nivelul debeta-amiloid de la nivel central: se leagde beta-amiloid, prevenind formarea de

plci; transporta excesul de beta-amiloid de la nivelul creierului. Mai multe studii sunt n curs de desfurare cu scopul de a determina dac

solanezumab mbuntete functiile de cunoatere (gandire si memorie). Seprocedeaza la scanarea creierului prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET)pentru a determina nivelurile de beta-amiloid in creier.

Acest medicament este nc n cercetare pentru evaluarea eficacitatii sale inAlzheimer.


15/16

AADvacC1: Utilizarea unui vaccin (imunoterapie activ) este preconizat pentru tratareabolnavilor deja diagnosticaiinu n scop profilactic.

S-a pornit de la ideea antrenrii sistemului imunitar n a recunoate i combate, prinstimularea produciei de anticorpi specifici, depozitele de beta-amiloid avnd propietiantigenice. Acest vaccin stimuleaza sistemul imunitar al organismului pentru a ataca oformanormala proteinei tau care destabilizeazstructural neuronii.

Daca va avea succes, acesta are potentialul de a opri progresia bolii Alzheimer. In acest an(2015), cercetatorii au raportat ca AADvac1 a fost sigur si bine tolerat de participaniila unstudiu clinic de faza 1. Primele rezultate sunt promitoare, dar unii bolnavi (6%) audezvoltat un proces de encefalitgrav. n prezent este n curs de studiu un vaccin maipuintoxic, de tip A.

15


16/16

-XALIPRODEN- n studii pe modele experimentale la oareci reduceprocesul de neurodegenerare.

-TRAMIPROSAT(3APS sau Alzhemed) este un GAG-mimetic care meninesolubilitatea beta-amiloidului pentru a preveni acumularea de plci toxice.

- R-FLURBIPROFEN(MPC-7869) este un modulator al enzimei gamma-secretaz, induce reducerea produciei de beta-amiloid toxic n favoarea unorpolipeptide mai scurte.

Previne primul pas dintr-un lan de evenimentecare conduc la formarea plciiamiloide din creier. Formarea placii creeaz tufe fibroase de proteine toxice careprovoaca simptome devastatoare ale bolii Alzheimer.

16

Sub denumirea generic farmacopeic de ANTIDEMENTIVA suntncadrate o serie de preparate, extrase din plante (ex.: Extract din funze deGinkgo-biloba) sau produse chimice de sintez (antagoniste ale ionului deCalciu, Piracetam, Pyritinol-hidroclorat, Nicergolin etc.).

Eficienalor nu a putut fi nsdovedit.

curs-10-medicamente-in-alzeimer-dec.2015-copy.pdf

Documents