Articulatiile Corpului OmenescO articulaţie (joncţiune) constitue totalitatea tuturor elementelor care unesc între ele dauă sau cîteva oase vecine. Fiecare os în corpul uman ocupă un anumit loc şi întotdeauna se află în legătură nemijlocită cu alte oase, aderând strâns de unul sau câteva oase (excepţie - osul hiodian, fixat de ligamente şi muşchi, şi aşa-numitele oase sesamoide, situate în masatendoanelor muşchilor). Mobilitatea diferitor părţi ale scheletului depinde de felul legăturii dintre ele; aceasta, la rândul său, depinde de particularităţile funcţionării diferitor porţiuni ale scheletului. Aparatul ce leagă oasele se dezvoltă din mezenchim, care se află între mugurii lor la embrion. Există două tipuri principale de legătură între oase: neîntrerupte şi întrerupte, sau articulaţiile; primele sunt mai vechi. În stadiile timpurii de dezvoltare a embrionului la vertebratele superioare, precum şi la vertebratele inferioare adulte în schelet se formează aproape numai legături neîntrerupte. În stadiile ontogenetice mai târzii la vertebratele terestre se dezvoltă legături mai perfecte – articulaţiile întrerupte. Afară de legăturile amintite, există un tip intermediar – semiarticulaţia (hemiartroză).

Legăturile neîntrerupte Sindesmozele reprezintă legăturile, în care unirea celor două oase se face prin intermediul

ţesutului conjunctiv cu fibre colagene şi elastice, precum în cazul membranei interosoase dintre radius şi

ulnă sau între arcurile vertebrale prin ligamentele galbene etc. O categorie aparte a sindesmozelor sunt

suturile care există între oasele craniului şi care, sub raport structural, sunt formate din ţesut conjunctiv

generator de os şi transformate, ca urmare a osteogenezei, în os, astfel încât practic ele dispar ca entitate

constituţională. De asemenea, tot sindesmoze sunt implantările dinţilor în maxilar (gomphosis), în care

dintele e unit elastic cu osul prin ţesut conjunctiv.

Sincondroze sunt joncţiunile în care legătura între oase se face prin cartilaj hialin sau fibros.

Exemplu de cartilaj hialin întâlnim între diafiză şi epifiză (cartilaje de conjugare), în timpul procesului de

creştere; fibrocartilaj găsim în amfiartroze, precum la nivelul simfizei pubiene sau între corpurile

vertebrale.

Sinostozele, realizate prin ţesut osos, precum între ilion, ischion şi pubis, ce formează coxalul

sunt puţine în tinereţe, însă numărul lor creşte considerabil cu vârsta, când ţesutul conjunctiv sau

cartilaginos dintre capetele unor oase este înlocuit prin ţesut osos. Drept pildă serveşte concreşterea

vertebrelor sacrale, sudarea oaselor craniului sau a celor două părţi ale mandibulei, etc. Aici desigur,

mobilitatea lipseşte.

Legăturile întrerupte – diartrozeleLegăturile întrerupte – diartrozele sau articulaţiile adevărate, care permit mişcări variate datorită discontinuităţii lor, au în constituţie o capsulă articulară, o cavitate, ligamente, membrană sinovială, lichid sinovial, cartilaje articulare la nivelul suprafeţelor osoase şi alte elemente, specifice unora dintre diartroze, precum meniscuri, burse sinoviale, burelete cartilaginoase marginale etc.

Suprafeţele articulare sunt în general acoperite de cartilaj hialin strâns legat de os, cu o suprafaţă

externă netedă, având o grosime variabilă şi un sistem de nutriţie legat de lichidul sinovial şi de procesul

de difuziune din capilarele membranei sinoviale.

Capsula articulară, rigidă sau laxă, este legată de suprafeţele articulare în vecinătatea cartilajului.

Este formată, pe de o parte, dintr-un strat intern, membrana sinovială, care conţine fibre colagenice şi

elastice, vase şi nervi (fig. 30), cu atât mai multe cu cât articulaţia e mai funcţională putând prezenta plice

adipoase sau vasculare interne (plicae synoviales) sau prelungiri mai mici (villi synoviales), care secretă în

cavitatea articulaţiei un lichid dens – sinovia, ce serveşte drept unsoare pentru suprafeţele articulare, iar

pe de altă parte, dintr-o membrană fibroasă externă, conţinând numeroase fibre colagenice şi elastice.

Prezintă grosimi variabile astfel încât, în zonele mai subţiri, se pot produce evaginaţii ale sinovialei numite

chisturi sinoviale.

Cavitatea articulară se numeşte spaţiul îngust, mărginit de suprafeţele articulare ale oaselor şi

capsula articulară. Ea este ermetic închisă şi plină cu lichid sinovial, bogat în mucină, cu rol de lubrefiere

şi de nutriţie a cartilajului articular. Presiunea atmosferică exercitată asupra capsulei, contribuie la

întărirea articulaţiei. Contactul strâns dintre suprafeţele articulare într-o serie de articulaţii este condiţionat

de tonusul sau de contracţia activă a musculaturii.

Afară de părţile obligatorii descrise în articulaţie intră o serie de formaţiuni auxiliare. Dintre acestea fac parte ligamentele, bureletele articulare, discurile şi meniscurile intraarticulare şi oasele sesamoide.

Chimioterapia antineoplazică Pagina 2

Ligamentele reprezintă fascicule sau benzi de ţesut fibros rezistent. Ele sunt situate în peretele

sau deasupra capsulei articulare şi reprezintă nişte îngroşări locale ale stratului ei fibros. Trecând peste

articulaţie şi fixându-se de oase, ligamentele întăresc articulaţia, însă rolul lor principal constă în a mărgini

amplitudinea mişcării, a preveni trecerea ei peste anumite limite. Majoritatea ligamentelor nu sunt elastice,

dar sunt foarte rezistente. La unele articulaţii, de exemplu articulaţia genunchiului, există ligamente

intraarticulare.

Bureletele articulare sunt formate din cartilaj fibros, dispus sub formă de inel pe marginile foselor

articulare, a căror suprafaţă o completează şi o măresc.

Discurile şi meniscurile intraarticulare reprezintă nişte lame constituite din ţesut conjunctiv cu

predominanţă de fibre colagene şi elemente fibrocartilaginoase, situate de-a curmezişul unor articulaţii

între suprafeţele articulare şi sudate la margini cu capsula articulară. Suprafeţele meniscurilor repeta

forma capetelor articulare ale oaselor, cu care se învecinează din ambele părţi. Discul divide cavitatea

articulară în două zone distincte (de ex., articulaţia temporomandibulară), meniscul realizează incomplet

această diviziune. Discurile şi meniscurile au rol de congruenţă.

Bursele şi tecile sinoviale sunt spaţii mai mari sau mai mici cu pereţi tapetaţi de sinovială, care pot

avea comunicaţii cu cavitatea articulară contribuind la mărirea ei şi constituie puncte de rezistenţă scăzută

ale articulaţiei.

Oasele sesamoide sunt mici, de formă ovală, şi se află în apropierea unor articulaţii. Unele din

aceste oase se află în grosul capsulei articulare şi, mărind suprafaţa fosei articulare, se unesc cu capul

articular (de exemplu, în articulaţia degetului mare al labei piciorului); altele sunt adâncite în tendoanele

muşchilor ce trec pe deasupra articulaţiei. Oasele sesamoide sunt de asemenea formaţiuni auxiliare ale

muşchilor. Ele şi-au căpătat denumirea, deoarece seamănă întrucâtva cu seminţele de susan.

Clasificarea diartrozelorDiartrozele se clasifică după mai multe criterii:

după numărul de axe de mişcare (cu una, două sau mai multe axe);

după gradele de limitare ce indică mobilitatea celor două suprafeţe articulare, una faţă de cealaltă;

după numărul de suprafeţe articulare;

articulaţii simple, cu două suprafeţe articulare;

articulaţii compuse, care au mai multe suprafeţe în aceeaşi capsulă (de ex., articulaţia cotului);

articulaţii complexe, cavitatea cărora e compartimentalizată prin discuri sau meniscuri (de ex.

articulaţia genunchiului);

o de asemenea există articulaţii combinate, separate anatomic, dar puse în mişcare prin

funcţionarea mai multor muşchi care le deservesc simultan (de ex., articulaţiile radioulnare superioară şi

inferioară);

o după forma suprafeţelor articulare:

Chimioterapia antineoplazică Pagina 3

artrodii (articulatio plana), cu două suprafeţe articulare aproape plane şi care permit mişcări de

alunecare;

articulaţii cu suprafeţe articulare în formă de scripete, cu un singur grad de libertate, numite

articulaţii trohleare (ginglymus), ca, spre exemplu articulaţile interfalangiene;

articulaţii în care una din suprafeţe este un segment de cilindru convex şi alta o suprafaţă concavă

corespunzătoare, axa fiind axa longitudinală a cilindrului care se mişcă în suprafaţa convexă (de ex.,

articulaţia radioulnară superioară) (au tot un singur grad de libertate), situaţia poate fi şi inversă sub

raportul mişcării suprafeţelor (de ex., articulaţia radioulnară inferioară; acesta este tipul de articulaţie în

pivot (articulatio trochoidea);

articulaţii cu două suprafeţe – concavă şi convexă – de formă elipsoidală ce permit două grade de

libertate (articulatio elipsoidea), precum articulaţia radiocarpiană;

articulaţii cu două suprafeţe în formă de şa ce permit tot două grade de mişcare (articulaţio

sellaris), precum articulaţia carpometacarpiană a policelui;

articulaţii cu două suprafeţe articulare rotunjite sub aspect de condili care părtund în două

depresiuni corespunzătoare de pe alt os numite condiliene (de ex., articulaţia genunchiului);

articulaţii cu suprafeţele în formă de segmente de sferă convexă şi concavă; ce au trei grade de

libertate (articulatio spheroidea seu enarthrosis), precum articulaţia umărului şi cea coxofemurală.

Pentru a stabili amplitudinea mişcării unei articulaţii este necesar de a măsura unghiul de deplasare existent între poziţia de pornire a mişcării şi poziţia de deplasare extremă pentru fiecare ax de mişcare (goneometria clinică). Diartrozele se pot sinostoza ca urmare a unei anchiloze osoase, consecinţă a unui proces patologic. Astfel, cartilajul articular poate să-şi diminueze vascularizaţia, apărând apoi anchiloza osoasă odată cu existenţa unui proces patologic sau cu progresiunea în vârstă; de asemenea pot să se producă excrescenţe la marginile cartilajului articular, ce apoi se osifică şi limitează mişcările. Totodată încărcările excesive în perioada de creştere au efecte similare negative îndeosebi asupra vascularizaţiei cartilajului articular, conducând la procese de sinostoză.

HemiartrozeleHemiartrozele sau semiarticulaţiile sunt o categorie de articulaţii situate între sinartroze şi diartroze, având caractere comune ambelor forme articulare. Ele prezintă o schiţă de cavitate între oasele articulare,

Chimioterapia antineoplazică Pagina 4

cartilaje de legătură şi ligamente foarte puternice, care trec de pe un os pe celălalt, sărind peste cartilaje. Au mobilitate redusă. În organism hemiartrozele sunt simfiza pubiană, simfiza manubriului sternal, simfizele intervertebrale.

Articulaţiile din organismArticulaţiile sub raport topografic, pot fi clasificate în articulaţii ale oaselor trunchiului, capului şi membrelor.

Articulaţiile oaselor trunchiuluiArticulaţiile între vertebre

Legătura între corpurile vertebrelor ( de la vertebra II cervicală până la sacru) se realizează cu

ajutorul discurilor sau fibrocartilajelor intervertebrale. Fiecare din ele constă dintr-un inel fibros de fascicule

dense de ţesut conjunctiv, care se întreţes, situate în jurul unui nucleu gelatinos elastic – rudimentul

coardei dorsale, cu rol de amortizare. Ruperea zonei periferice ligamentare şi ieşirea nucleului pulpos cu

comprimarea consecutivă a rădăcinilor nervoase şi apariţia nevralgiilor constituie afecţiunea numită hernie

de disc. Discurile intervertebrale sunt sudate cu plăcile de cartilaj hialinic, care acoperă suprafeţele

superioare şi inferioare ale corpurilor vertebrelor, între care apare o semiarticulaţie specifică. Discurile

constituie cel puţin un sfert din lungimea totală a porţiunii presacrale; ele sunt deosebit de groase în

porţiunea lombară. O asemenea articulare a vertebrelor slăbeşte, atenuiază loviturile şi tot odată face

coloana vertebrală mai mlădioasă;

Între apofizele articulare ale tuturor vertebrelor sunt articulaţii adevărate, deşi puţin mobile. În porţiunea cervicală şi toracică ele fac parte din categoria articulaţiilor plane, iar în cea lombară – din categoria articulaţiilor cilindrice.

Chimioterapia antineoplazică Pagina 5

De-a lungul suprafeţei anterioare a corpului tuturor vertebrelor, începând cu occipitalul şi atlasul, se află ligamentul vertebral longitudinal anterior, iar pe suprafaţa posterioară a corpului vertebrelor, în interiorul canalului rahidian, - ligamentul vertebral longitudinal posterior. Vertebrele vecine sunt unite prin ligamente intertransversale, interspinoase şi interarculare, sau ligamente galbene. Elasticitatea considerabilă a acestora uşurează munca muşchilor erectori ai trunchiului. Ligamentul supraspinos se întinde pe deasupra apofizelor spinoase, trecând pe gât în ligamentul nucal lat, care se fixează de osul occipital.

În porţiunea sacrală şi cea coccigiană vertebrele sunt unite cu ajutorul sinostozelor în oase

compuse – sacrul şi coccisul.o Articulaţiile atlantooccipitale se află între condilii occipitali şi feţele articulare superioare

ale atlasului, fac parte din categoria articulaţiilor elipsoide (condiloide) biaxiale şi dă posibilitate de a

înclina capul la dreapta şi la stânga, înainte şi înapoi. Cu a doua vertebră cervicală atlasul este articulat

prin două articulaţii (articulationes atlantoaxiales). Una din ele – articulatio atlantoaxialis lateralis, pereche

– este formată din suprafeţele articulare inferioare ale atlasului şi cele superioare ale epistrofeului. Altă

articulaţie – articulatio atlantoaxialis mediana, nepereche – este formată de apofiza odontoidă a

epistrofeului şi arcul anterior al atlasului, care sunt strâns unite datorită ligamentului cruciform. Articulaţia

apofizei odontoide face parte din categoria articulaţiilor uniaxiale cilindrice, cu ax vertical de rotire. În

această articulaţie au loc mişcările de rotire a capului (împreună cu atlasul) la dreapta şi la stânga.

o Articulaţiile sacrului cu coccisul. Unirea sacrului cu coccisul, are loc prin intermediul

cartilajului intervertebral, înăuntru căruia se găseşte frecvent o cavitate nu prea mare, fapt ce contribuie la

deplasarea coccisului înapoi în timpul actului de naştere. Pe faţa anterioară a sacrului, de la faţa pelviană

până la vârful coccisului se întinde lig. sacrococcygeum ventrale, identic ligamentului longitudinal anterior

Chimioterapia antineoplazică Pagina 6

al coloanei vertebrale. Posterior se află două ligamente, dintre care primul, lig. sacroccigeum dorsale

profundum, identic ligamentului longitudinal posterior al coloanei vertebrale, trece de la capătul inferior al

peretelui anterior care formează canalul sacral, pe faţa posterioară a coccisului; al doilea, lig.

sacrococcigeum dorsale superficiale, formează câteva fascicule, care parţial trec de la crista mediana a

sacrului pe faţa posterioară a coccisului şi acoperă din spate orificiul inferior al canalului sacral, parţial se

întind între coarnele sacrului şi coccisului. Aceste ligamente corespund ligg. flava şi capsulelor articulaţiilor

intervertebrale. Lig. sacrococcygeum laterale corespunde ligg. intertransversaria, ce se întind între capătul

inferior al crista lateralis a sacrului şi apofiza transversală a vertebrei coccigiene I şi delimitează totodată

incizura, situată lateral de vârful sacrului, transformând-o în al cincilea orificiu sacral.

Articulaţiile toracelui. Sunt reprezentate prin articulaţiile coastelor cu vertebrele şi legăturile

cartilagelor costale cu sternul.

Articulaţiile costovertebrale includ articulaţiile capului costal şi articulaţiile costotransversare.

Articulaţiile capului costal sunt diartrose planiforme, ce se realizează între capul coastelor şi corpul

vertebrelor toracice, fiecare coastă articulându-se cu corpul a două vertebre vecine (fac excepţie coastele

I, XI şi XII care vin în contact numai cu vertebra corespunzătoare). Capsula lor articulară e subţire, se

prinde pe marginile suprafeţelor articulare, având ca ligamente:

o Ligamentul radiar care se răsfiră în evantai de la capul coastei la cele două vertebre

toracice cu care se articulează.

o Ligamentul intraarticular care leagă creasta capului costal cu discul intervertebral,

împărţind cavitatea articulară în două compartimente. Acest ligament lipseşte la coastele I, XI şi XII.

Articulaţiile costotransversare sunt diartrose planiforme realizate între tuberculul costal şi faţeta

articulară de pe apofizele transverse ale vertebrelor toracice. Capsula lor articulară e slabă, este întărită

de:

o Ligamentum costotransversarium superius et laterale ce se întind între colul costal,

respectiv apofiza transversală şi arcul vertebrei supraiacente.

o Ligamentum lumbocostale leagă apofiza transversă a vertebrei LI cu coasta a XII-a.

o Ligamentum costotransversarium uneşte colul coastei cu apofiza transversă a vertebrei

respective.

Articulaţiile sternocostale. Reprezintă diartroze, realizate între incizurile costale ale sternului şi

extremitatea anterioară a cartilajelor primelor 7 coaste. Exceptând prima, fiecare articulaţie prezintă două

legături sinoviale rudimentare, având ca ligamente:

o Ligamentul intraarticular care împarte cavitatea articulară în două

compartimente; ligamentul sternocostal radiat aşternut în formă de evantai pe faţa anterioară a sternului.

Între cartilajele coastelor VII-IX legătura se realizează prin articulaţii fixe sau semimobile (articulationes interchondrales), care permit mici alunecări cu ocazia mişcărilor respiratorii. Între corpul şi manubriul

Chimioterapia antineoplazică Pagina 7

sternului, respectiv între corpul acestuia şi apendicele xifoid se intercalează câte o sincondroză, întărită de periostul sternului.

Coloana vertebralăArticularea vertebrelor (de la vertebra II cervicală până la sacru) cu ajutorul discurilor intervertebrale, articulaţiilor pereche şi ligamentelor transformă coloana într-un pivot elastic, care îngăduie mişcări separate sau combinate în jurul axelor: frontal, sagital şi vertical (flexie şi extensie, înclinări laterale, răsuciri) şi mişcări arcuitoare (la sărituri). Mişcările neânsemnate dintre diferite vertebre, sumându-se, asigură coloanei vertebrale o mobilitate considerabilă. Ce-a mai puţin mobilă este regiunea toracică, datorită prezenţei coastelor, poziţiei oblice a apofizelor spinoase şi faptului că discurile intervertebrale sunt subţiri. La omul adult coloana vertebrală normală constituie aproximativ 40% din lungimea generală a corpului şi are patru curburi în plan sagital (fig. 3). Două din ele sunt bombate înainte – lordoza cervicală şi cea lombară, iar două – înapoi – cifoza toracică şi cea sacrococcygiană. Cifozele şi lordozele se echilibrează reciproc, asigurând o direcţie verticală generală a axului lung al întregii coloane vertebrale. Curburile sunt condiţionate de forţa de greutate, tonusul muşchilor şi diferenţa dintre grosimea părţilor anterioară şi posterioară ale discurilor intervertebrale. Curburile reprezintă particularităţi specifice ale coloanei vertebrale a omului, legate de poziţia verticală a corpului. La nou-născut coloana vertebrală este aproape dreaptă şi curburile ei, caracteristice adultului, sunt slab exprimate. Lordoza cervicală apare când copilul începe să “ţină capul”, adică atunci când se opune căderii lui înainte. Mai târziu, când copilul începe să şadă, iar apoi să stea în picioare şi să umble, apar cifoza toracică, lordoza lombară şi cifoza sacrococcigiană care însă se formează definitiv cam la 15 ani. Deformarea laterală a coloanei vertebrale – scolioza, care deseori se observă la şcolari, este legată de particularităţile de vârstă ale corpurilor vertebrelor şi ale discurilor intervertebrale; ea se dezvoltă în cazul nerespectării normelor igienice (înălţimea băncilor nu corespunde staturii, clasa este prost sau neuniform luminată, ignorarea particularităţilor vizuale şi auditive individuale ale elevilor etc). Scolioza se corigează cu ajutorul gimnasticii însă, fireşte, e mai bine să prevenim apariţia ei. La bătrâneţe coloana vertebrală se scurtează (uneori cu 10%) din cauza micşorării corpurilor vertebrelor şi a discurilor intervertebrale. Deseori, paralel cu aceasta, apare o mare curbură a regiunii toracice – cocoaşa bătrâneţei. Mişcările coloanei vertebrale sunt posibile în jurul unui ax transversal (pentru mişcările de flexie şi extensie), în jurul unui ax sagital (pentru înclinaţia laterală), în jurul unui ax vertical ce trece prin centrul discului intervertebral (pentru mişcările de rotaţie sau torsiune).

[[image:file/view/spineSections.jpg]]

Toracele în ansambluCutia toracică serveşte drept bază osoasă pentru peretele cavităţii toracelui şi participă la apărarea unor organe importante – inima, plămânii, ficatul. Prezenţa cartilagelor costale face cutia toracică elastică. Ea este de asemenea un loc de inserţie pentru muşchii respiratorii şi muşchii membrelor superioare. Forma cutiei toracice poate fi comparată cu un con, al cărui vârf este tăiat, iar baza oblic tăiată este orientată în jos. Dimensiunea ei sagitală este mai mică decât cea transversală; în secţiune orizontală ea are formă de mugure. O asemenea formă este proprie numai omului şi a apărut în legătură cu transformarea membrelor superioare în organ de apucat, iar apoi în organ al muncii. La majoritatea animalelor cutia toracică este turtită lateral. La nou-născut se păstrează asemănarea cu această formă filogenetică primară. Chiar şi la elevii claselor inferioare se mai observă foarte desluşit rotunjimea mai pronunţată a cutiei toracice şi înclinarea mai mică a coastelor decât la adulţi. Aceasta este una din cauzele, datorită căreia copiii respiră mai puţin adânc, însă mai des. Copiii cu sistemul muscular nedezvoltat şi cu plămânii slabi au cutia toracică mai plată, care pare a fi în stare de compresie. Pentru asemenea copii au mare importanţă exerciţiile fizice speciale. La rahitici sternul este foarte ieşit înainte (“piept de găină”). La adulţi forma cutiei toracice este supusă unor variaţii individuale, care depind în mare măsură de felul de viaţă şi dezvoltarea fizică. Deseori la femei ea este mai scurtă şi mai rotunjită decât la bărbaţi. La bătrâni din cauza curburii regiunii toracice a coloanei vertebrale, cutia toracică se scurtează şi se lasă în jos, curbura

Chimioterapia antineoplazică Pagina 8

coastelor se reduce şi ele se deplasează înainte, dimensiunea antero-posterioară se măreşte din nou, iar cea transversală – se micşorează.

Articulaţiile mâinii Articulaţia radiocarpiană este o diartroză condiliană sau elipsoidiană, realizată între suprafaţa

articulară prezentată de epifiza distală a radiusului, întregită de ligamentul triunghiular fibrocartilaginos

radioulnar şi suprafaţa articulară alcătuită de trei oase din rândul proximal al carpului. Osul piziform nu

participă la această articulaţie.

Capsula articulară se prinde pe circumferinţa epifizei distale a radiusului şi pe părţile ventrale şi dorsale neacoperite de cartilajul articular ale oaselor din primul şir al carpului. Destul de densă, capsula prezintă şi ligamente de întărire volare, dorsale şi colaterale. Mişcările în articulaţia radiocarpiană se fac în jurul unui ax antero-posterior ce trece prin capul osului mare – abducţia radială (150) şi ulnară (400), de asemenea în jurul a două axe transversale ce trec prin osul mare, pentru flexia dorsală (800).

Articulaţia mediocarpiană este o diartroză planiformă (cu mişcări reduse de alunecare), între

rândul proximal şi cel distal al oaselor carpiene, având o cavitate articulară unică, ce emite prelungiri între

oasele care participă la formarea articulaţiei. Fiecare os este legat de osul vecin prin ligamente

intercarpiene interosoase, iar osul pisiform de cârligul osului hamat printr-un ligament special (lig.

pisohamatum). Capsula articulaţiei mediocarpiene mai este întărită de ligamentele intercarpiene palmare

şi dorsale.

Articulaţiile carpometacarpiene şi intermetacarpiene. Prima articulaţie se formează între oasele

rândului distal al carpului şi bazele oaselor metacarpiene. Dintre ele patru (II-V) fac parte din categoria

articulaţiilor plane, cu capsulele foarte întinse. Aceste articulaţii sunt întărite de ligamentele palmare şi

dorsale. Prima articulaţie carpometacarpiană (între trapez şi baza primului os metacarpian) este în şa. Ea

îngăduie să apropiem degetul mare de arătător, să-l depărtăm de el, să aducem degetul mare în faţa

tuturor celorlalte, să facem cu el mişcări circulare.

Articulaţiile intermetacarpiene se găsesc între bazele oaselor carpiene II-V- capsula lor este

comună cu capsula articulaţiilor carpometacarpiene şi este consolidată de ligamentele dorsale şi palmare

(ligg. metacarpalia dorsalia et palmaria) ale metacarpului, care trec transversal şi unesc oasele

metacarpiene învecinate. Există de asemenea ligamente metacarpiene interosoase care se află în

interiorul articulaţiilor şi unesc feţele oaselor metacarpiene contactante.

Chimioterapia antineoplazică Pagina 9

Articulaţiile metacarpofalangiene se realizează între suprafaţa articulară (convexă) a capului

metacarpienelor şi suprafaţa articulară (concavă) a bazei falangelor proximale.

Între cele două feţe ce vin în contact există o disproporţie, capul metacarpienelor depăşind mult cavitatea glenoidă, incongruenţă compensată de un fibrocartilaj care măreşte platforma de recepţie a falangelor. Capsula este fixată şi foarte subţire pe faţa dorsală. Ea este întărită de ligamentele colaterale, două pentru fiecare articulaţie (lateral şi medial). Pe faţa palmară, între metacarpienele II-V, articulaţiile metacarpofalangiene sunt unite între ele prin ligamentele metacarpiene transverse profunde, care fuzionează cu tecile tendoanelor muşchilor flexori şi cu capsulele articulare, fiind ancorate şi pe ligamentele colaterale. Articulaţiile metacarpofalangiene au formă sferică, însă mişcările în jurul axului vertical sunt excluse în ele datorită aparatului ligamentar. Aşa dar, mişcările sunt de flexie-extensie şi abducţie-adducţie.

Articulaţiile interfalangiene ale mâinii sunt alcătuite de legăturile dintre falangele mijlocii şi cele

terminale sau unghiale. Sunt toate diartroze trohleare (ginglimuri pure), capetele falangelor având

înfăţişarea unor trohlee, iar bazele prezentând cavităţi glenoidale cu o dungă anteroposterioară

proeminentă.

Mişcările care se pot efectua sunt: flexia şi extensia în jurul unor axe transversale.

Articulaţiile şi joncţiunile centurii pelviene

Chimioterapia antineoplazică Pagina 10

Articulaţiile bazinului sunt reprezentate de articulaţiile sacroiliace dintre oasele coxale şi sacrum, situate posterior şi simfiza pubiană situată anterior.

Articulaţia sacroiliacă este o articulaţie plană semimobilă între suprafeţele auriculare ale oaselor

sacru şi iliac, acoperite cu un cartilaj fibros. Capsula articulară, foarte strânsă, anterior este întărită de

ligamentele sacroiliace ventrale, iar posterior de ligamentele sacroiliace interosoase, care-s acoperite de

ligamentele sacroiliace dorsale. Din spate bazinul este întărit de ligamente, ce pornesc de la părţile

laterale ale sacrului spre tuberozitatea ischiatică (ligamentul sacratuberal) şi spina sa (ligamentul

sacrospinal). Aceste ligamente participă la formarea pereţilor infero-laterali ai bazinului şi împreună cu

incizurile ischiadice mărginesc orificiile ischiadice mare şi mic. Ligamentul iliolumbal leagă apofizele

costale ale vertebrelor L4-5 cu treimea posterioară a crestei iliace intregind peretele posterior al bazinului.

Gaura obturatoare este de asemenea închisă cu un ligament, numit membrana obturatorie.

Simfiza pubiană este o hemiartroză care uneşte anterior oasele pubiene. Între feţele osoase se

intercalează o lamă fibrocartilaginoasă în formă de pană, în mijlocul căreia se schiţează o fisură sagitală.

Deasupra şi dedesubtul discului interpubian se evidenţiază câte un ligament (lig. pubicum superius et

inferius), care vine în continuarea periostului îngroşat la acest nivel, fortificând simfiza pubiană.

Chimioterapia antineoplazică Pagina 11

Chimioterapia antineoplazică Pagina 12

CHIMIOTERAPIA ANTINEOPLAZICĂ

COORDONATOR: Farm. Munteanu Lenuţa ELEV: Papuc Florentina

SPECIALIZAREA: Asistent medical farmacie

PLANUL LUCRĂRII

ISTORICUL BOLII

Cap. I – Generalităţi ................................................ pag. 7

Chimioterapia antineoplazică Pagina 13

Cap. II - Baze fiziopatologice şi farmacologice ... pag.12

Cap. III - Clasificare ............................................... pag.18

Cap. IV - Medicaţia antineoplazică ....................... pag.21

Cap. V – Concluzii ................................................ pag. 48

Cap. VI – Bibliografie ................................................ pag.

49

Motto

Chimioterapia antineoplazică Pagina 14

„Sănătatea este bunul cel mai de preţ. O

apreciem atunci când n-o mai avem. Boala înseamnă

suferinţă, introspecţie şi rugăciune, analiză profundă a

vieţii şi a greşelilor pe care le-am comis. Multe dintre

boli se datorează modalităţii în care am ales să ne

trăim viaţa, să ne hrănim, să ne bucurăm de aceasta,

s-o apreciem.”

CANCERUL

Istoric şi incidenţă

Cancerul nu este o afecţiune modernă, ci există de câteva mii de ani, dar astăzi

este mult mai frecvent decât în trecut. Una dintre cele mai mari probleme de sănătate

publică din secolul XXI este cancerul. În următoarele decenii, cancerul va deveni cea

mai importantă boală din lume.

Chimioterapia antineoplazică Pagina 15

Oncologia (din grecescul oncos – masă, tumoră şi logos – ştiinţă) este ramura

medicinei ce se ocupă cu studiul şi tratamentul unei probleme de sănătate destul de

vechi: cancerul.

Cancerul este un termen generic, ce acoperă mai bine de 200 de boli, toate cu

caracteristici comune, ce pot apărea la orice vârstă, în orice organ sau ţesut din

organism, determinând modificări clinice diferite de la debut până la final.

Scurt istoric

Cancerul nu este o boală modernă, ci o boală a organismelor înalt pluricelulare.

Deşi numărul cazurilor de cancer a crescut foarte mult în ultimii ani, acest lucru se

datorează atât stilului de viaţă modern, cât şi perfecţionării mijloacelor de diagnosticare.

Acum 500 de ani, cancerul putea fi cunoscut doar dacă tumora comprima din interior

spre exterior pielea, devenind vizibilă pentru cei din jur.

Cea mai veche descriere a cancerelor umane datează din anul 300 – 1500 î.e.n.

Au fost descrise opt cazuri de tumori mamare în papirusul egiptean Edwin Smith, iar la

unele mumii egiptene au fost identificate cancere nazo-faringiene şi ovariene.

Cel mai vechi specimen histologic de cancer uman a fost descoperit în craniul

unei femei ce a trăit în Epoca Bronzului (1900-1600 î.e.n.). Scheletele mumificate ale

incaşilor, mai vechi de 200 de ani, conţin urme sugestive pentru melanomul malign, o

altă formă de cancer.

Cuvântul cancer derivă din grecescul „karkinos” (karkinos înseamnă rac sau

crab, analogia fiind cu modul de deplasare în toate direcţiile) menţionat în scrierile lui

Hippocrate din Kos.

În secolul XX sunt puse bazele primei reţele de centre de oncologie şi este

fundamentat sistemul oncologic. Prima jumătate a secolului XX a fost dominată de ideea

lui W. Halsted privind radicalitatea intervenţiilor chirurgicale pentru a trata cancerul.

Chimioterapia apare abia după anul 1945.

Incidenţa cancerului

Chimioterapia antineoplazică Pagina 16

Creşterea incidenţei cancerului se datorează atât stilului de viaţă, cât şi absenţei

prevenţiei primare şi secundare sau folosirii greşite a resursele pentru diagnostic şi

tratament.

Se estimează că în anul 2020 incidenţa cancerelor va creşte de 2,5 ori în

ţările cu resurse limitate sau în curs de dezvoltare şi va rămâne constantă sau va

scădea uşor în ţările puternic industrializate. Dacă presupuneam o creştere

constantă a incidenţei globale şi o mortalitate anuală de 1%, atunci, în anul 2020 ar

putea exista 26,4 milioane de pacienţi noi, 17,1 milioane de decese şi peste 80 de

milioane de pacienţi cu cancer la 5 ani de la diagnostic.

Cancerul o boală „scumpă”

Deşi unul dintre principiile medicinei spune că bolnavii sunt egali şi primesc cele

mai bune soluţii terapeutice, în viaţa reală lucrurile nu stau tocmai aşa. Problema tratării

cancerului ar putea fi exclusiv dependentă de costuri. Cancerul este o boală

costisitoare, ce necesită resurse importante pentru prevenţie, diagnostic, tratament sau

urmărirea evoluţiei în următorii ani. „Preţul” cancerului stă la baza diferenţei de

incidenţă, mortalitate, vindecare şi supraveţuire între ţările cu resurse reduse şi foarte

crescute. În Europa occidentală şi în Statele Unite, o femeie diagnosticată cu cancer de

col uterin are 70% şanse de supraviețuire, în schimb acestea scad la 58% în Thailanda,

42% în India sau 21% în Africa sud-sahariană. În ţările cu resurse financiare limitate,

doar 41% dintre femeile diagnosticate cu cancer de col uterin au măcar şansa de a

urma un tratament adecvat.

Cancerul în lume

La începutul secolului XXI, cancerul era şi continuă să fie o problemă majoră de

sănătate la nivel global. În întreaga lume, cancerul reprezintă a doua cauză de deces

după bolile cardiovasculare.

Una din trei persoane va fi sau este diagnosticată cu cancer pe parcursul vieţii.

Chimioterapia antineoplazică Pagina 17

Cancerul în România

România se situează pe locul 10 în Europa în ceea ce priveşte cazurile de

cancer. Numărul românilor diagnosticaţi cu diferite forme de cancer a crescut în 2012,

cu 78,000 de noi cazuri, comparativ cu 51,450 cu un an mai înainte. Cele mai frecvente

tipuri de cancer din România sunt cancerul de sân, de plămâni şi cancerul de colon.

Anual sunt identificate în România între 2000-3000 de cazuri noi.

CAP. I – GENERALITĂŢI

Cancerul (denumirea științifică: neoplasm malign) este o categorie de boli

caracterizate printr-o diviziune necontrolată a unui grup de celule, care au capacitatea

de a invada alte țesuturi din organism, fie prin creștere directă în țesuturi adiacente

(invazie) sau prin migrația celulelor spre locuri mai îndepărtate în organism (metastază).

Chimioterapia antineoplazică Pagina 18

Diviziunea și înmulțirea necontrolată a celulelor este declanșată de anomalii ale

ADN-ului celulelor canceroase. Aceste anomalii apar ca o consecință a integrării unor

virusuri în genomul celular sau a mutațiilor genelor care controlează înmulțirea acestor

celule şi care duc la formarea unor tumori maligne. Tumorile maligne sunt acele tumori

care au capacitatea de a invada alte țesuturi, fie din vecinătate (prin invazie tumorală),

fie la distanță (prin metastaze tumorale).

Simptomatologie

Simptomele bolii depind de ţesutul afectat sau de localizarea tumorii primare şi de

mărimea acesteia, de stadiul bolii şi de prezenţa sau absenţa metastazelor.

Cauzele

Cancerele sunt cauzate de expunerea la virusuri, la substanţe naturale sau

chimice, la radiaţii. Aceasta are ca efect inducerea de mutaţii sau de exprimări

neadecvate ale diferitelor gene numite oncogene, implicate în proliferarea celulelor, în

diferenţierea lor şi în reglarea acestor fenomene.

Alcoolul

La bărbat, alcoolul este un factor de risc pentru cancerele cavităţii bucale, ale

faringelui, ale esofagului şi ale ficatului (creşterea riscului variază între 2 şi 15% după

cantităţile băute şi după organele atinse). Un număr de studii arată că există un risc

crescut de cancer de sân la femeile care beau bauturi alcoolizate, comparativ cu cele

care nu beau astfel de băuturi.

Alimentaţia

Studiile au atras atenţia asupra rolului alimentaţiei în geneza anumitor cancere,

alimentele fiind incriminate ca atare (grăsimile), prin deficienţă (fibre, vitamine) sau prin

contaminare intermediară (aflatoxină, nitriţi). Rolul grăsimilor în carcinogeneză este

suspectat mai ales în cazul cancerelor colorectale, dar şi în cancerele de sân, ale

endometrului şi ale prostatei.

Chimioterapia antineoplazică Pagina 19

Iradierea

În 1944, o publicaţie dezvăluia faptul că radiologii mureau de zece ori mai mulţi

de leucemii decât ceilalţi medici. La supravieţuitorii bombardamentelor atomice de la

Hiroshima şi Nagasaki, în 1945, primele cazuri de leucemie au fost observate în

1951-1952. Au fost observate alte tipuri de cancere în numar anormal de mare la 15 ani

după expunere. În special sunt afectate măduva osoasă, glanda tiroidă, sânul, osul.

Leucemiile apar în medie la 8 ani după iradierea cauzală, sarcoamele la 20 de ani după

ea, alte tumori la 30-40 ani după iradiere.

Bolile

Câteva boli sunt însoţite de un risc crescut al cancerelor care afectează în mod

specific anumite organe (de exemplu, retinoblastomul în trisomia 21). Ele pot da naştere

dintr-o dată unor tumori maligne.

Medicamente cancerigene

Atenția asupra rolului cancerigen al hormonilor a fost atrasă prin apariția

cancerului de vagin la fetițele născute din mame care au primit dietilstilbestrol

(estrogen) în primele 3 luni de sarcină. Atunci când estrogenii sunt utilizați drept

contraceptive, adică asociați cu progestative, riscul de a apărea un cancer de sân este

sensibil același la utilizatoare și la neutilizatoare. Totuși, anchetele americane, realizate

pe o populație de femei aflate la menopauză și care au primit un tratament estrogenic,

au aratat o creștere, de ordinul 4-8 ori, a riscului unui cancer al corpului uterin.

Medicamentele pentru care s-a pus în evidență o creștere a riscului de cancer sunt în

principal imunosupresoarele, anticanceroasele și derivații arsenicali.

Predispozițiile familiale

La unele cancere se observă predispoziţii familiale. Astfel, membrii unei familii

care cuprinde o persoană afectată de un cancer de colon, de ovar sau de sân prezintă

un risc de 2-4 ori mai mare decât altele de a fi atinse de acelaşi cancer.

Chimioterapia antineoplazică Pagina 20

Radiaţiile solare

Modul de a se bronza din aceste ultime decenii este însoţit, în toate ţările, de o

puternică creştere a incidenţei tumorilor cutanate, carcinoamelor şi melanoamelor. Rolul

radiaţiilor U.V. (ultraviolete), în particular ale U.V.B., cele mai scurte ca lungime de undă

şi cele mai nocive, în apariţia tumorilor cutanate a fost pus în evidenţâ atât prin

observaţii epidemiologice, cât şi prin modele experimentale.

Tutunul

Este răspunzator de aproximativ 90% din cancerele pulmonare. Riscul este cu

atât mai important cu cât se fumează mai mult, de mai multă vreme, cu cât se inhalează

mai mult fumul şi cu cât se începe fumatul mai de tânăr.

Virusurile

Retrovirusurile H.I.V. (SIDA) şi HTLV (leucemie) par să aibă o potenţialitate

oncogenică. În 1978, a fost evocată legătura între virusul hepatitei B (HBV) şi cancerul

primitiv al ficatului. Raportul între papilomavirusuri (HPV) şi cancerele colului uterin

reprezintă al treilea sistem virus-cancer.

Diagnostic

Metodele de diagnostic pentru diagnosticul tumorilor - fie ele canceroase sau nu-

sunt în special imagistice (ecografia, tomografia, RMN), dar pentru un diagnostic corect

este necesară examinarea anatomo-patologică a țesutului afectat, examenul

microscopic confirmând și precizând natura cancerului. Fragmentele de țesut pentru

analiză se pot obține prin biopsie sau prin intervenție chirurgicală deschisă sau

laparoscopică.

Chimioterapia antineoplazică Pagina 21

Tratament

Profilaxia primară în cancer vizează cauza bolii, atunci când aceasta este

cunoscută, și eliminarea factorilor de risc.

Unele cancere sunt provocate de virusuri oncogene, și ar putea fi prevenite prin

vaccinare împotriva virusului respectiv. Este cazul carcinomului hepatocelular[3], apărut

pe fondul infecției cronice cu virusul hepatitei B și al cancerului de col uterin [4], care s-a

dovedit că apare numai în prezența infecției cronice cu tipurile oncogene de

papilomavirus uman (HPV). Vaccinul împotriva hepatitei B a intrat în uz la începutul

anilor 1980. În ceea ce privește HPV, există vaccinuri împotriva a 2 din tipurile

oncogene de papilomavirus (16 și 18), responsabile de majoritatea cancerelor de col

uterin (aprox. 70%). S-a dovedit că vaccinarea înainte ca organismul să vină în contact

cu aceste tipuri de virus (adică înainte de începutul vieții sexuale) împiedică infecția

ulterioară și previne apariția leziunilor precanceroase produse de aceste tipuri virale la

nivelul colului uterin.

Profilaxia secundară

Vizează depistarea bolii prin metode de screening în stadiile incipiente,

precanceroase, care sunt curabile prin tratament specific. Metoda de screening depinde

de tipul de cancer vizat. De exemplu screeningul pentru cancerul pulmonar se

realizează prin efectuarea anuală a examenului radiologic pulmonar. Metoda de

screening pentru cancerul de col uterin este examenul citologic Babeș-Papanicolau,

care în mod ideal ar trebui efectuat la toate femeile active sexual de 2 ori pe an sau

măcar anual. Pentru cancerul de sân, pe lângă autopalpare sau palparea sistematică a

sânului cu ocazia oricărui consult medical, există screeningul prin mamografie.

Tratamentul curativ

Există 3 posibilități de tratament curativ al unui cancer: cură chirurgicală,

chimioterapie și radioterapie. Cura chirurgicală vizează îndepărtarea tumorii maligne și

a țesuturilor invadate tumoral. Chimioterapia și radioterapia vizează distrugerea

celulelor canceroase, atât din tumora primară, cât și de la nivelul metastazelor.

Tratamentul paliativ

Chimioterapia antineoplazică Pagina 22

Cancerele depistate în stadii avansate nu sunt curabile. În aceste situații se

aplică tratamente paliative, cu scopul de a controla simptomele supărătoare și a

ameliora calitatea vieții pacienților aflați în stadii avansate de boală.

Tipuri de cancer după localizare

Cancer la piele Cancer la ficat

Cancer pulmonar

Cancer la sân

Cancer la prostată

Cancer la testicule

Cancer la colon

Cancer de colecist

Cancer la stomac

Cancerul esofagian

Cancer la rinichi

Cancer la tiroidă (cancer tiroidian)

Cancer cervical

Cancer osos

Cancer de col uterin

Cancerul labial [10]

Leucemie

Sarcomul

Clasificare după histologie

Carcinom Sarcom

Blastom

Papilom

Adenom

CAP. II – BAZE FIZIOPATOLOGICE ŞI FARMACOLOGICE

Sin. : anticanceroase, antitumorale, citostatice, citotoxice, oncostatice.

Chimioterapia antineoplazică Pagina 23

BAZE FIZIOPATOLOGICE

Cancerul este o boală care poate fi descrisă cel mai bine prin patru caracteristici,

care permit diferenţierea celulelor neoplazice de cele normale:

1. clonalitatea – originea cancerului este reprezentată de o singură celulă

stem care va prolifera şi va forma o clonă de celule canceroase;

2. autonomia – creşterea celulelor neoplazice nu este controlată adecvat de

biochimia şi fiziologia normală;

3. anaplazia – nu există o diferenţiere celulară normală, coordonată;

4. metastazia – celulele canceroase prezintă proprietatea de creştere

discontinuă şi de diseminare la distanţă.

Boala apare prin producerea de molecule active biochimic, prin expansiune

locală sau prin invazia ţesuturilor adiacente sau la distanţă. Manifestările clinice depind

de produşii moleculari specifici şi de localizarea neoplaziei.

În mod normal chimioterapicele anticanceroase convenţionale interacţionează cu

ADN-ul sau cu precursorii lui purinici sau pirimidinici prin inhibarea sintezei materialului

genetic sau prin distrugerea ireversibilă a ADN-ului.

În funcţie de răspunsul la chimioterapie, asociată sau nu cu alte mijloace

terapeutice, OMS clasifică tumorile în cinci clase:

- tumori la care chimioterapia poate induce vindecare sau o prelungire

semnificativă a supravieţuirii (LLA – leucemie limfocitară acută, LMA – leucemie

mieloidă acută, limfoame Hodgkin şi non-Hodgkin, limfom Burkitt, cancere

trofoblastice, cancer testicular cu celule germinative, tumora Wilms, sarcom

Ewing, sarcoame de ţesuturi moi la copii, sarcom Kaposi, cancer pulmonar cu

celule mici);

- tumori la care chimioterapia şi tratamentul chirurgical dau rezultate contradictorii

privind prelungirea supravieţuirii (cancer mamar la femeia în premenopauză,

osteosarcom);

- tumori la care chimioterapia creşte calitatea vieţii bolnavului, fără a prelungi

semnificativ supravieţuirea (LLC – leucemie limfocitară cronică, LMC – leucemie

Chimioterapia antineoplazică Pagina 24

mieloidă cronică, mielom multiplu, cancer ovarian, cancer endometrial, cancer de

prostată, neuroblastom);

- tumori la care chimioterapia reduce volumul tumorii, dar raportul beneficiu/reacţii

adverse nu este favorabil, iar prelungirea supravieţuirii este controversată (cancer

gastric, cancer al capului şi gâtului, cancere primare ale SNC, cancer intravezical,

suprarenal, hepatoame);

- tumori la care chimioterapia înrăutăţeşte calitatea vieţii, eventual scurtând

supravieţuirea (cancer pulmonar cu celule mari, cancer pulmonar epidermoid,

adenocarcinom pulmonar, cancer esofagian, colorectal, pancreatic, cervical, al

penisului, nefroblastom, melanom).

Studierea cancerelor se face în funcţie de extinderea anatomică a tumorilor, atât

a celor primare, cât şi a celor secundare (metastaze) şi se exprimă prin nomenclatură

standardizată, cunoscută sub denumirea de clasificare TNM a tumorilor: T-tumoră, N-

noduli limfatici, M-metastaze la distanţă.

Chimioterapia antineoplazică Pagina 25

Conform UICC (Uniunea Internaţională împotriva cancerului) există o scală de

subcategorii notate diferit pentru fiecare din cele 3 caracteristici enumerate:

TX – tumoră primară ce nu poate fi evaluată;

T0 – tumoră primară neevidenţiată;

T1-4 – tumoră primară cu grade variate ale dimensiunii şi invaziei;

NX – noduli limfatici regionali, nu pot fi evaluaţi;

N0 – noduli limfatici neinvadaţi de tumoră;

N1-4 – noduli limfatici invadaţi de tumoră în grade variate;

MX – metastaze ce nu pot fi evaluate;

M0 – nu există metastaze la distanţă;

M1 – există metastaze la distanţă.

Pentru fiecare cancer există o clasificare TNM individualizată care permite

stadializarea cancerului.

Importanţa cunoaşterii clasificării TNM:

- individualizarea tratamentului în funcţie de stadiul bolii;

- decelarea precoce a metastazelor, ceea ce permite iniţierea precoce a

tratamentului cu creşterea şanselor de vindecare sau prelungirea supravieţuirii;

- evaluarea corectă a pronosticului bolnavului.

Ciclul celular

Cunoaşterea cineticii ciclului celular este esenţială pentru utilizarea corectă a

agenţilor antineoplazici şi pentru cercetarea substanţelor noi cu potenţial efect

anticanceros, deoarece o parte dintre aceştia acţionează specific într-o anumită fază a

ciclului celular. Ei se numesc „dependenţi (specifici) de fază”. Alţi agenţi antineoplazici

acţionează pe tot parcursul ciclului celular, afectând ADN-ul preformat şi se numesc

„independenţi (nespecifici) de fază”.

De exemplu, majoritatea anticanceroaselor acționează asupra sintezei ADN, ca

urmare ele sunt mai active în faza S (de sinteză a ADN-ului); altele, care blochează

formarea fusului de diviziune sunt active în faza M (de mitoză). Ele îşi exercită efectul

numai asupra celulelor cu diviziune rapidă, atât asupra neoplasmelor, cât şi asupra

Chimioterapia antineoplazică Pagina 26

ţesuturilor normale, cu proliferare rapidă (măduva spinării, foliculii piloşi, epiteliul

intestinal). De aceea, toxicitatea lor mare limitează utilizarea acestor agenţi citotoxici.

Tumorile cu proliferare lentă sunt mai sensibile la acţiunea agenţilor independenţi de

fază.

Deşi există diferenţe în ceea ce priveşte durata lui, fazele ciclului celular sunt

aceleaşi pentru toate celulele şi anume: (fig. 2).

Fig. 2. Fazele ciclului celular

S - sinteza şi replicarea ADN-ului, G2 - sinteza componentelor necesare mitozei,

M - mitoza, G0 - repaus, G1 - sinteza componentelor ADN

- G1 - faza de presinteză (sinteza enzimelor necesare formării ADN);

- S - faza de sinteză a ADN-ului (replicarea ADN-ului);

- G2 - faza postsintetică (sinteza componentelor necesare mitozei);

- M – faza de mitoză (diviziunea celulei);

- G0 - faza nonproliferativă (repaus).

O parte din celule trec direct în ciclul următor (lipseşte faza G0), altele se diferenţiază

pe parcursul acestor faze (G0) în: celule care nu mai sunt capabile de diviziune şi

numeroase celule (în cazul ţesuturilor cu proliferea lentă) care rămân timp îndelungat în

această fază.

Celulele lezate care ajung în faza G1/S vor fi supuse apoptozei, dacă gena p53 este

intactă şi îşi exercită normal funcţia. Dacă nu, celulele trec în faza S, determinând

dezvoltarea celulelor rezistente.

Chimioterapia antineoplazică Pagina 27

Farmacocinetica agenţilor citotixici

Citotoxicele omoară celulele neoplazice după o cinetică de ordinul I, exponenţială,

raportul de celule tumorale distruse fiind constant, indiferent de numărul total de celule.

La pacienţii cu cancere avansate (mai mult de 1012 celule tumorale, când tumora

depăşeşte 1 kg, în momentul diagnosticării) administrarea unei doze tolerabile de

citostatic eficient induce remisiunea clinică a neoplasmului (distruge 99,9% din celulele

tumorale), precum şi ameliorarea simptomatologiei. Totuşi rămân 109 celule tumorale

(tumoră sub 1 g şi nedecelabilă clinic) la nivelul organismului, unele dintre acestea

prezentând rezistenţă dobândită la agentul citostatic folosit.

Terapia combinată a agenţilor citostatici cu toxicitate şi mecanism de acţiune diferite

este adesea necesară pentru a evita distrugerea logaritmică limitată obţinută prin

monoterapie. Dacă agenţii folosiţi nu au toxicitate foarte asemănătoare, ei pot fi utilizaţi

în schemele combinate la doze aproximativ egale cu cele folosite în monoterapie,

obţinându-se efecte citotoxice aditive (uneori chiar efecte de potenţare) şi, eventual,

distrugerea subclonelor rezistente.

Eficacitatea terapiei combinate este azi validată în multe forme de cancer şi

reprezintă terapia standard în tratamentul curativ al cancerului testicular şi al

limfoamelor şi paliativ pentru multe alte tipuri de cancere.

Cinetica ciclului celular este importantă pentru conducerea terapiei anticanceroase

deoarece explică, în parte, eficienţa limitată a unor agenţi citostatici.

Scopul (etapele) terapiei anticanceroase este:

1. inducerea remisiunii;

2. consolidarea remisiunii;

3. tratament de întreţinere;

4. vindecarea.

Rezistenţa celulelor canceroase la agenţii antitumorali reprezintă o problemă majoră

a chimioterapiei anticanceroase. Ea este de două tipuri: primară (de exemplu cancerul

pulmonar cu celule mari, de colon, melanomul malign) sau dobândită, de regulă ca

urmare a unor modificări genetice. Cauzele dezvoltării rezistenţei pot fi:

a) de ordin farmacocinetic:

Chimioterapia antineoplazică Pagina 28

- deficit al sistemului transportor al medicamentului (acesta nu mai intră în celulă în

concentraţie suficientă);

- efluxul crescut al agentului citostatic (alcaloizi de Vinca, antracicline,

dactinomicina);

- amplificarea inactivării citostaticului (agenţi alchilanţi, antimetaboliţi);

- deficienţa bioactivării citostaticului (antimetaboliţi).

b) de ordin farmacodinamic:

- deficienţa enzimei ţintă sau a receptorilor ţintă (metrotrexat, epipodofilotoxine);

- creşterea proceselor reparatoare ale efectului produs de citostatic (agenţi

alchilanţi, derivaţi de platină).

c) altele:

- apariţia unui fenotip multirezistent la variaţi agenţi anticanceroşi cu structuri

chimice diferite după expunerea la un agent unic;

- expresia amplificată a unei proteine de multirezistenţă (MRP), proteină care

aparţine familiei transportorilor transmembranari dependenţi de ATP şi care

creşte rezistenţa la produşi naturali (antracicline, alcaloizi de Vinca,

epipodofilotoxine).

BAZE FARMACOLOGICE

Definiţie

Anticanceroasele sunt substanţe capabile să reducă volumul tumorii, să

amelioreze starea clinică, să prelungească supravieţuirea sau să inducă vindecarea

bolnavilor cu afecţiuni canceroase.

CAP. III – CLASIFICARE

Clasificarea citostaticelor în funcţie de modul de acţiune

1. Agenţi alchilanţi: - mecloretenamina;

- clorambucil;

Chimioterapia antineoplazică Pagina 29

- ciclofosfamida;

- ifosfamida;

- melfalan;

- tiotepa;

- busulfan;

- carmustin, lomustin, semustin, fotemustin;

- streptozocina.

2. Alţi compuşi cu acţiune probabil alchilantă:

- dacarbazina;

- altretamina;

- temozolomid.

3. Antimetaboliţi:

- antagonişti ai acidului folic (metotrexat);

- antagonişti ai purinelor (6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fludarabina, cladribina,

pentostatina, acid micofenolic);

- antagonişti ai pirimidinelor (5-fluorouracil, capecitabina, citarabina, gemcitabina,

floxuridina).

4. Toxice ale fusului de diviziune:

- alcaloizi din plante (vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina);

- taxani (paclitaxel, docetaxel).

5. Inhibitori ai ADN-ului topoizomerazei: - podofilotoxine (etoposid, teniposid);

- camptotecine (topotecan, irinotecan).

6. Antibiotice: - antracicline (doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina,

mitoxantrona);

- actinomicete (dactinomicina);

- mitomicina;

- bleomicina;

- plicamicina.

7. Enzime – asparaginaza.

8. Alte antineoplazice: - derivaţi de platină (cisplatina, carboplatina, oxaliplatina);

Chimioterapia antineoplazică Pagina 30

- metilhidrazine (procarbazina);

- estramustin;

- hidroxicarbamida;

- miltefosin;

- tretinion.

9. Anticorpi monoclonali: - rituximab;

- trastuzumab;

- alemtuzumab.

10. Agenţi fotosensibilizanţi: - verteporfin;

- temoporfin.

11. Agenţi hormonali:

- steroizi (androgeni, estrogeni, progesteroni, prednison, megestrol,

medroxiprogesteron);

- antagonişti ai receptorilor estrogeni (tamoxifen, raloxifen, toremifen);

- antagonişti ai receptorilor androgeni (flutamid, bicalutamid);

- inhibitori enzimatici ai biosintezei hormonilor (aminoglutetimida, formestan, exemestan,

anastrozol, letrozol);

- agonişti GRH (goserelin, leuprorelina, triptorelin);

- anticorticoizi (mitotan).

Farmacoterapie

Tratamentul anticanceros trebuie stabilit şi efectuat de către medicul specialist

oncolog în funcţie de tipul şi stadiul tumorii şi de starea pacientului. Acesta cuprinde

asocierea terapiei farmacologice (chimioterapie) cu tratamentul chirurgical şi/sau

radioterapie, imunoterapie. Scopul este curativ (eradicarea fiecărei celule neoplazice)

sau paliativ (ameliorarea simptomelor şi evitarea toxicităţii potenţial letale), atunci când

vindecarea nu este posibilă.

Chimioterapia este indicată atunci când cancerul este diseminat şi nu poate fi

eradicat chirurgical şi ca medicaţie adjuvantă la tratamentul chirurgical şi radiologic.

Principii ale chimioterapiei:

Chimioterapia antineoplazică Pagina 31

- asocierea de chimioterapice urmăreşte obţinerea de rezultate superioare celor

obţinute prin monoterapie;

- iniţierea tratamentului este esenţială pentru durata de supravieţuire a bolnavului;

- tratamentul trebuie să fie precoce în cazul tumorilor curabile;

- polichimioterapia intensivă folosită în cazul tumorilor incurabile poate duce la

creşterea morbidităţii şi a suferinţei pacientului, fără a ameliora suferinţa sau a

creşte durata de supravieţuire a acestuia.

CAP. IV – Medicaţia antineoplazică

Aplicaţiile clinice ale chimioterapiei

După 50 de ani de dezvoltare terapeutică, citostaticele şi-au demonstrat utilitatea prin:

Chimioterapia antineoplazică Pagina 32

- capacitatea de a vindeca singure un număr de cancere: leucemiile acute,

limfoamele maligne non-hodgkiniene, boala Hodgkin, unele cancere ale sferei

ORL (la adult), tumorile cu celule germinale etc.;

- capacitatea de a contribui la vindecarea unor cancere, în asociaţie cu

radioterapia şi chirurgia, în stadii precoce de boală (cencere de sân, ovar,

osteosarcoame);

- capacitatea de a creşte speranţa de viaţă a pacienţilor cu tumori maligne în stadii

avansate (cancere de pulmon, sferă ORL).

„Cele 10 principii” ale chimioterapiei 1. 1.Existenţa unei echipe specializate

Tratamentul citostatic corect necesită prezenţa unei echipe multidisciplinare specializate, pacienţii urmând a fi trataţi numai după investigarea completă şi doar dacă există accesul total la serviciile clinice şi de laborator.2. Existenţa unei responsabilităţi definite

Chimioterapia citotoxică trebuie prescrisă, preparată şi administrată de medici, personal mediu şi farmacişti specializaţi; toate aspectele tratamentului trebuie să fie subiectul unor proceduri şi standarde controlate de medicii seniori.

3. Existenţa unor protocoale scrisePrescrierea terapiei (standard sau în contextul trialurilor clinice) trebuie

bazată pe protocoalele vizate de medici; copiile protocoalelor trebuie să fie accesibile întregului corp medical, prescrierea unor tratamente în afara lor trebuind autorizată de medici seniori cu mare experienţă.4. Prescripţii clare

Prescripţiile trebuie să fie clare, detaliate şi trebuie să specifice: - data începerii tratamentului;- identitatea pacientului;- numele şi dozele medicamentelor administrate;- schemele de administrare;- momentul, frecvenţa şi/sau durata administrării.

5. Existenţa unui personal de laborator specializat Dozele de chimioterapie trebuie să fie preparate de un personal specializat,

preferabil în farmacia spitalului, şi trebuie să specifice:- data preparării şi momentul expirării;- identitatea pacientului;- numele medicamentului, numele şi volumul diluţiei;

Chimioterapia antineoplazică Pagina 33

- doza şi modul de administrare.6. Existenţa unui personal antrenat în administrarea medicaţiei

Medicii şi personalul mediu trebuie să fie familiarizaţi cu agenţii chimioterapici, dozele şi schemele de administrare.7. Evaluarea pacienţilor la debutul tratamentului

Valorile hematologice şi biochimice trebuie verificate înaintea începerii CHT (chimioterapiei) şi, împreună cu evaluarea toleranţei pacientului la terapia prescrisă, trebuie să reprezinte baza eventualelor modificări ale tratamentului.8. Informarea pacienţilor asupra tratamentului

Pacienţii trebuie să fie informaţi adecvat, în scris şi verbal, pentru a aprecia în mod real beneficiile şi riscurile CHT.9. Instrucţiuni clare pentru aparţinători

Pacienţii şi rudele lor trebuie instruiţi asupra administrării CHT orale şi a altor medicamente (antiemetice, acid folinic după metotrexat etc.) după externare, şi trebuie atenţionaţi asupra apariţiei efectelor secundare tardive/neaşteptate sau a infecţiilor.10. Comunicarea cu medicul de familie

Medicul de familie trebuie informat prompt în momentul începerii CHT; obiectivele tratamentului, detaliile relevante şi efectele secundare posibile trebuie explicate, informaţiile trebuind actualizate permanent.

În funcţie de acţiunea citostattică în cursul ciclului celular distingem:a) Citostatice fazo-dependente (acţionează într-o anumită fază a ciclului celular)

- Antimetaboliţii – faza „S”- Vincristina – faza „M”- Bleomicina – faza „G”

b) Citostatice ciclo-dependente (acţionează pe tot parcursul ciclului celular)- Agenţii alchilanţi.

Principalele grupe de medicamente anticanceroaseI. Citostatice care acţionează în principal asupra sintezei de ADN

- Antimetaboliţii.II. Citostatice care acţionează asupra ADN-ului preformat:

II.1. - Agenţi alchilanţiII.2. - Agenţi intercalanţi

III. Citostatice care acţionează la nivelul mitozei (alcaloizii toxici ai fusului)IV. Agenţi terapeutici utilizaţi în hormonoterapia cancerului.

I. Citostatice care acţionează în principal asupra sintezei de ADNAntimetaboliţii

Chimioterapia antineoplazică Pagina 34

Sunt analogi ai purinelor şi pirimidinelor care ajunşi în organism interferă calea fiziologică de sinteză a nucleotizilor şi acizilor nucleici:- Blochează sinteza normală a bazelor purinice şi pirimidinice acţionând în faza „S” a

ciclului celular.Exemple:

- Metotrexat- 5-Fluorouracil- 6-Mercaptopurina- Azatioprina- Citarabina- Hidroxiureea

Metotrexat(analog al acidului folic)Structura chimică

Structura chimică a metotrexatului, antineoplazic antimetabolit (antagonist al acidului folic)

Relaţie structură-acţiune- Acidul folic și analogii sunt molecule foarte polare; nu traversează BHE şi necesită

sisteme specifice de transport pentru a pătrunde în ţesutul mamar.- Există două sisteme specifice de transport:

1. Receptor pentru folat, cu mare specificitate pentru acidul folic, dar mai puţin faţă de analogii acestuia şi

2. Proteină transportoare folat, cu specificitatte mare pentru analogi.

Farmacocinetică- absorbţie bună după administrare p.o., i.m., i.v., intratecal; se poate administra şi

intraventricular;

Chimioterapia antineoplazică Pagina 35

- distribuţie trifazică: 1 – faza rapidă, 2 – faza care reflectă clearance-ul renal (T1/2 2-3 ore) şi 3 – T1-2 8-10 ore, excesiv prelungit în cazul insuficienţei renale; poate fi cauza toxicităţii asupra măduvei spinării şi tractului gastro-intestinal;

- legare de proteinele plasmatice 50%;- se concentrează în: epiteliul intestinal, organe (ficat, rinichi), tegument, lichid de

ascită şi pleural;- eliminare renală nemodificat (aproape 90%); în cantitate mică se elimină digestiv.

FarmacodinamieMecanism de acţiune- este antagonist al acidului folic;- inhibiţia este reversibilă numai în condiţiile creşterii foarte mari a concentraţiei de

dihidrofolat (FH2) sau a administrării de leucovorin;- este dependent de fază (faza S a ciclului celular) şi are eficienţă maximă în faza de

creştere celulară logaritmică.

Rezistenţa la MTX1. producerea unei gene „copie”, care codifică DHFR şi creşte sinteza DHFR;2. producerea unei DHFR cu afinitate scăzută pentru MTX;3. modificări la nivelul mecanismului de transport al MTX;4. scăderea formării de MTX – poliglutamat;5. celulele care nu proliferează nu sunt sensibile la MTX (rezistenţă primară).

FarmacotoxicologieEfecte secundare frecvent: - stomatită, greaţă, vomă, diaree; - mielosupresie (cu un maxim între zilele 5-10), reversibilă rapid în caz de organe de excreţie indemne; - eritem, urticarie, erupţii cutanate, alopecie; - acestea pot fi parţial prevenite prin administrarea de leucovorin în doze mici. rar: - afectare renală (la doze mari); - fibroză hepatică, ciroză; - afectare pulmonară (reversibilă, la copii); la administrarea intratecală pot apărea: meningită subacută, cefalee, febră, convulsii,

encefalopatii.

FarmacoepidemiologieCI: - sarcină (efect teratogen)

Chimioterapia antineoplazică Pagina 36

- insuficienţă hepatică, insuficienţă renală gravă.Interacţiuni:- interferă cu mecanismele renale de eliminare şi cresc toxicitatea:

medicamentele care reduc fluxul renal (antiinflamatoare nesteroidiene); acizi organici (aspirină, piperacilină); nefrotoxice (cisplatin).

- Cresc efectele: trimetoprim, oxizii nitrici, co-trimoxazol.

Farmacoterapie- leucemie acută limfoblastică (LLA) la copii;- profilaxia sau tratamentul leucemiilor sau limfoamelor meningeale, tratamentul

carcinomatozei meningeale;- administrare intratecală;- cariocarcinoame şi alte tumori trofoblastice la femeie, cu rata de vindecare de 75% în

stadii avansate şi peste 90% în stadii incipiente;- osteosarcom;- în asociaţii pentru limfoame non-Hodgkin, carcinom mamar, ovarian, al vezicii urinare,

al capului şi gâtului;- afecţiuni non-neoplazice: artrită reumatică, psoriazis.

Farmacografie- psoriazis sever: 2 mg x 5 zile p.o. apoi pauză 2 zile sau 10-25 mg săptămânal i.v.;- artrita reumatoidă refractară: 5-15 mg doză unică sau în 24 de ore, o dată pe

săptămână i.v. sau p.o. 3-6 luni;- cariocarcinom: 1mg/kg i.m. la două zile, 4 doze alternând cu leucovorin (0,1 mg/kg la

două zile), se repetă la trei săptămâni; se monitorizează funcţia renală;- leucovorin se administrează 15 mg/m2 la 6 ore, 7 doze cu scopul de a reduce

toxicitatea metotrexatului administrat în doze mari.

ANTAGONIŞTI AI PURINELOR6-MERCAPTOPURINA

Chimioterapia antineoplazică Pagina 37

Structurile chimice ale unor antineoplazice antimetaboliţi (antagonişti ai bazelor purinice)

Analog structural al hipoxantinei, la care la C6 gruparea ceto este înlocuită cu un atom de sulf.

Farmacocinetică- absorbţie inconstantă după administrare p.o.;- biodisponibilitate după administrare p.o. scăzută (5-37%);- metabolizare la nivel hepatic pe două căi;- eliminare: renal.

Farmacodinamie- analog al hipoxantinei, antagonist al purinei.

Mecanism de acţiune

- pătrunde în celula ţintă, se transformă în nucleotidul corespunzător (6-MPRP = 6-mercaptopurină riboză fosfat);

- ca urmare a formării TIO-GMP rezultă AND şi ARN disfuncţional.Rezistenţa la 6-MP1. scăderea activităţii sau absenţa HGPRT;

Chimioterapia antineoplazică Pagina 38

2. creşterea defosforilării;3. scăderea capacităţii de transport a mercaptopurinei;4. creşterea metabolizării hepatice la acid uric;5. absenţa sau alterarea adenin-fosforiboziltransferazei;6. scăderea capacităţii de reparare a ADN.Farmacotoxicologie- greaţă, vomă, diaree;- mielosupresie gradată – impune uneori discontinuitatea tratamentului;- hepatotoxicitate (necroză hepatică, icter);- teratogenicitate (şi când este consumat de bărbaţi la mai puţin de 3 luni înainte de

fecundaţie).Farmacoterapie- LAL (leucemie acută limfoblastică) – pentru menţinerea remisiunii.Farmacografie- p.o. doza iniţială este 100-200 mg/zi, odată cu ameliorarea clinică şi hematologică se

reduce doza la 25 mg/zi; dacă nu apare efect după 4 săptămâni de tratament, doza se creşte treptat până la apariţia efectelor de tip toxic.

AZATIOPRINAA fost sintetizat din dorinţa de a reduce inactivitatea mercaptopurinei.

Farmacodinamie- prodrog, reacţionează neenzimatic cu compuşi sulfhidril (glutation) şi eliberează lent

mercaptopurină.Farmacoterapie- imunosupresiv, după conversia la 6MP.

6-TIOGUANINAFarmacocinetică- absorbţie incompletă, prezintă variaţii foarte mari ale concentraţiei plasmatice după

administrare orală;- metabolizare: cea mai mare parte prin S-metilare.FarmacodinamieMecanism de acţiune: similar mercaptopurinei- inhibă sinteza glicoproteinelor membranare;- se acumulează intracelular şi inhibă unele reacţii metabolice vitale.Farmacotoxicologie- mielosupresie;- tulburări gastro-intestinale.Farmacoterapie

Chimioterapia antineoplazică Pagina 39

- frecvent în leucemia non-limfocitară acută;- nu este eficientă în cazul tumorilor solide;- colagenoze vasculare, nefroză (ca imunosupresiv).Farmacografie- administrare p.o., doza medie este de 2 mg/kg/zi, minim 4 săptămâni;- dacă după această perioadă nu apare ameliorare clinică, se creşte doza la

3 mg/kg/zi.

ANTAGONIŞTI AI PIRIMIDINELORFLUOROURACIL (5-FU)

Structurile chimice ale unor antineoplazice antimetaboliţi (antagonişti ai bazelor pirimidinice)

Structura chimică: analog pirimidinic cu F în poziţia 5 a uracilului (stabil)

Farmacocinetică

Chimioterapia antineoplazică Pagina 40

- absorbţie incompletă şi inconstantă după administrare orală, de aceea se administrează i.v.;

- efecte toxice gastro-intestinale la administrare p.o. (ulceraţii ale mucoasei bucale, gastrice, intestinale) – se administrează i.v., topic;

- metabolizare în ficat;- inactivare prin reducerea inelului pirimidinic;- eliminare renală.Farmacodinamie- inhibă funcţiile ARN;- este inactiv ca atare, pentru activare trebuie transformat într-un dezoxinucleotid;- scade sinteza ADN.FarmacotoxicologieEfecte secundare- anorexie, greaţă, vomă, stomatită;- ulceraţii ale mucoasei tubului digestiv;- alopecie;- mielosupresie;- dureri precordiale acute.Farmacoterapie- tumori solide cu creştere lentă (colorectale, mamare, ovariene, de col, de prostată,

pancreatice, gastrice) – administrare i.v.;- carcinoame bazocelulare superficiale – administrare topică.Farmacografie- p.o.: neasociat cu leucovorin: 750 mg/m2 săptămânal, timp de 6-8 săptămâni sau 500

mg/m2/zi, 5 zile pe lună;- perfuzie i.v.: 300 mg/m2/zi cel mult 3 săptămâni.

CITARABINASin.: citozinarabinozidaEste analog al 2’ deoxicitidinei.Structura chimică: 1-beta-D-arabinofuranozilcitozina.Farmacocinetică- după administrare p.o. este inactivă;- nu traversează BHC în cantităţi suficiente – se administrează i.v. în perfuzie continuă,

intratecal în leucemii meningeale;- concentraţia prag pentru citostatice este 0,4 micromoli;- eliminare: renal.Farmacodinamie

Chimioterapia antineoplazică Pagina 41

Mecanism de acţiune - incert- Ara-C este transportată transmembranar prin intermediul transportorilor comuni cu

nucleozizii fiziologici;- inactivă ca atare, devine activă prin fosforilare secvenţială;- produce modificări ale structurii şi antigenităţii membranei celulare şi a funcţiei

celulare;- scade exprimarea oncogenei c-myc.Farmacotoxicologie- mielosupresie cu granulocitopenie severă, anemie megaloblastică;- greaţă, vomă, diaree;- afectare hepatică, pulmonară.Farmacoterapie- leucemie acută non-limfocitară (mieloidă);- limfosarcom.Farmacografie- i.v. 100 mg/m2 la 12 ore, 5-7 zile;- intratecal – 50 mg/ m2 la 4 zile; concentraţiile citotoxice se păstrează în medie 12 zile

datorită dezaminării reduse.

CITOSTATICE CARE ACŢIONEAZĂ ASUPRA ADN-ULUI PREFORMAT1. Agenţi alchilanţi2. Agenţi intercalanţi

1. Agenţii alchilanţiBaze farmacologiceDefiniţie

Sunt substanţe care conţin în moleculă grupări alchil foarte reactive, avide de electroni, capabile să formeze legături covalente cu grupările nucleofile.

Efectul citostatic de realizează prin alchilarea ADN-ului, acesta reprezentând probabil procesul major care duce la moartea celulară.

ClasificareÎn funcţie de structura chimică, agenţii alchilanţi se clasifică astfel:

a) derivaţi de azot muştar - mecloretamina; - ciclofosfamida; - ifosfamida; - clorambucil; - melfalan.

b) derivaţi de nitrosouree

Chimioterapia antineoplazică Pagina 42

- carmustin;- lomustin;- semustin;- fotemustin.c) aziridine - tiotepa (etilenimina);

- trietilenmelamina.d) derivaţi alchilnulfonaţi – busulfan;e) alte structuri – streptozanina.

STRUCTURILE CHIMICE ALE UNOR ANTINEOPLAZICIAGENŢI ALCHILANŢIFARMACODINAMIEMecanism general de acţiune1. principal: ciclizare intramoleculară cu formarea unui ion intermediar şi transferul unei

grupări alchil către ADN;2. secundar (pentru derivaţii de nitrosouree)- acţionează pe întregul ciclu celular. Acţiunea anticanceroasă- efectele farmacologice se datorează efectului toxic sistemic şi efectului vezicant direct

asupra ţesuturilor în cazul administrării topice (de exemplu în cancerele cutanate).FARMACOTOXICOLOGIE- toxicitatea este doză-dependentă şi apare în special în cazul ţesuturilor cu turn-over

rapid (măduva spinării, tract gastro-intestinal, gonade);- la administrarea i.v. apar greaţă, vomă.Reacţii adverse la nivelul aparatelor şi sistemelor:- măduva spinării;- mielosupresie: - leucopenie (determină infecţii severe);

- trombocitopenie (determină apariţia accidentelor hemoragice); - eritropenie (minoră, eritrocitele au durată de viaţă mai mare);

- este dependentă de doză;- sistemul imun: imunosupresie celulară şi umorală;- aparat digestiv: - ulceraţii ale mucoasei cavităţii bucale;

- denudări intestinale;- aparat respirator: - fibroză pulmonară;- aparat cardiovascular: - ulceraţii venoase;- sânge: - leucemie acută non-limfocitară;- SNC: greaţă, vomă, paralizie, comă;- aparat reproducător: amenoree, insuficienţă ovariană sau testiculară.MEDICAMENTE ALCHILANTE

Chimioterapia antineoplazică Pagina 43

MECLORETENAMINASin.: clormetina, mustargen, muștar de nitrogen.Farmacocinetică- transformare rapidă la nivelul organismului sau în soluții apoase;- administrare i.v.FarmacodinamieMecanism de acțiune: pierde un atom de clor – rezultă un intermediar reactiv care alchilează N7 al guaninei în unul sau ambele lanţuri ADN – are loc formarea de legături transversale între moleculele de guanină din ADN şi/sau depurinarea, cu ruperea catenelor de ADN.Farmacotoxicologie- greaţă, vărsături;- supresie medulară;- efecte secundare asupra aparatului reproducător masculin şi feminin.FarmacoepidemiologieCI: - în primul trimestru de sarcină, se administrează cu prudenţă pe parcursul trimestrelor II şi III;- alăptare.FarmacoterapieBoala Hodgkin (proliferare malignă a celulelor sistemului limfoid).Farmacografie- monoterapie: 0,4 mg/kg i.v. (10 mg/m2 i.v. la 3-4 săptămâni sau 2,5 mg/m2

i.v./săptămână).

CICLOFOSFAMIDAFarmacocinetică- absorbţie bună după administrare p.o.;- metabolizare: la nivel hepatic sau în ţesuturile tumorale;- concentraţii sangvine maxime se ating după administrare p.o. la 1 oră, iar timpul de

înjumătăţire este de aproximativ 7 ore;FarmacodinamieMecanism de acţiune: compuşii hidroxilaţi sunt scindaţi neenzimatic rezultând compuşi citotoxici: acroleina şi fosforamid-iperită.FarmacotoxicologieEfecte secundare:- greaţă, vomă, diaree;- mielosupresie moderată;- alopecie temporară;- cistită hemoragică.

Chimioterapia antineoplazică Pagina 44

FarmacoepidemiologieInteracţiuni: inductorii enzimatici (fenobarbital) măresc metabolizarea, dar nu influenţează toxicitatea sau activitatea terapeutică la om.Farmacoterapie- spectru larg, se foloseşte atât în monoterapie, cât şi în scheme terapeutice, în

administrare p.o. sau i.v.Indicaţii terapeutice:- afecţiuni neoplazice: limfom non-Hodgkin, mielom multiplu, leucemie limfocitară

cronică, carcinom pulmonar, mamar, ovarian, neoplasme la copii.Farmacografie- p.o.: 3,5-5 mg/kg 10 zile;- i.v.: 1g/m2 doză unică.

CLORAMBUCILCel mai puţin toxic agent alchilant, derivatul de azotiperită cu acţiunea cea mai lentă.

Farmacocinetică- absorbţie bună după administrarea orală;- metabolizare aproape completă.Farmacodinamie- efectul citotoxic este asemănător derivaţilor de azot muştar.Farmacotoxicologie- toxicitate acută: greaţă, vomă;- toxicitate cronică: alopecie, mielotoxicitate moderată, rar: gastrită hemoragică.Farmacoterapie- de primă alegere în leucemie limfocitară cronică;- afecţiuni non-neoplazice;- tratamentul se face pe termen lung (luni, ani).Farmacografie- 0,1 mg/kg/zi p.o., după 3-4 săptămâni doza de întreţinere este 2-4 mg/zi.

DACARBAZINA

Chimioterapia antineoplazică Pagina 45

FarmacodinamieMecanism de acţiune: N-demetilare sub acţiunea SOMH, rezultă derivaţi monometilaţi care se descompun spontan rezultând diazometan (generează ion carboniu cu acţiune citotoxică) şi carboxamidă (se elimină urinar);- independent de fază.Farmacotoxicologie- efecte secundare marcate: greaţă, vomă, mielosupresie.Farmacoterapie- melanom malign;- boala Hodgkin;- sarcoame de ţesuturi moi.

TEMOZOLOMIDA- analog al dacarbazinei, activat spontan.Farmacoterapie- glion malign.

AGENȚI INTERCALANȚIAntibioticeDOXORUBICINA, DAUNORUBICINA ȘI IDARUBICINASunt antibiotice antracicline, citostattice specifice de fază (S şi G2).Farmacocinetică- se administrează i.v. (sunt inactive digestiv).FarmacodinamieMecanism de acţiune:a) se intercalează între perechi de baze adiacente ale ADN-ului şi se leagă de restul

glucid-fosfat din ADN, produc despiralizarea locală a lanţului ADN, blocând sinteza de ARN şi ADN;

b) se leagă de membranele celulare şi alterează transportul celular;c) generează radicali de oxigen.Farmacotoxicologie

Chimioterapia antineoplazică Pagina 46

Eefecte adverse: - cardiotoxicitate ireversibilă doză-dependentă, manifestată prin tahicardie, aritmii, dispnee, pericardită, insuficienţă cardiacă congestivă;

- tulburări gastro-intestinale, stomatită; - alopecie severă; - mielosupresie.

FarmacoterapieDaunorubicina: - LLA, limfoame;

- sarcom Kaposi;Doxorubicina: - carcinom mamar;

- carcinom pulmonar; - LLA, LMA; - limfom Hodgkin şi non- Hodgkin; - sarcoame la adulţi şi copii.

BLEOMICINAUn amestec de glicopeptide chelatoare de fier (bleomicina A2 şi B2), acţionează în

faza G2.Farmacocinetică- este inactivată prin acţiunea hidrolazei, enzimă absentă la nivel tegumentar şi

prezentă în cantitate redusă la nivel pulmonar;- eliminare: renal.FarmacodinamieMecanism de acţiune: formează un complex cu ADN şi fier, în prezenţa oxigenului şi eliberează ioni superoxid şi hidroxid, care determină rupturi la nivelul legăturilor fosfodiesterice ale catenelor de ADN.FarmacotoxicologieEfecte adverse: - toxicitate pulmonară;

- alopecie; - reacţii mucocutanate (hipertrofia şi hiperpigmentarea mâinilor).

Farmacoterapie- tumori testiculare;- carcinom cu celule scuamoase ale capului, gâtului, esofagului;- limfom Hodgkin şi non-Hodgkin.

MITOMICINA

Chimioterapia antineoplazică Pagina 47

Antibiotic izolat din specia Streptococcus caespitosus.Farmacocinetică- absorbţie incompletă din tubul digestiv.FarmacodinamieMecanism de acţiune: după activare în organism are acţiune alchilantă.Farmacotoxicologie- sindrom hemolitic-uremic (la doze de peste 50 mg/m2 apar hemoliză, afecţiuni

neurologice, insuficienţă renală);Farmacoterapie- în asociere cu 5-FU, cisplatin sau doxorubicin în tratamentul carcinoamelor cervicale,

gastrice, mamare, pulmonare, ale vezicii urinare, capului şi gâtului.

CITOSTATICE CARE ACŢIONEAZĂ LA NIVELUL MITOZEI(ALCALOIZII TOXICI AI FUSULUI)

Alcaloizi de Vinca roseaExtraşi din planta „Vinca rosea”

- vincristina (oncovin) – VCR- vinblastina (velbe) – VBL- vindesina

Farmacocinetică- metabolizare hepatică; la cei cu valori ale bilirubinei peste 3 mg/dl se recomandă

reducerea dozei cu 75%;- excreţie prin bilă, digestivă.Farmacodinamie:Mecanism de acţiune: blochează mitoza în metafază, sunt agenţi dependenţi de fază;- se leagă de tubulină, nu se formează fusul de diviziune şi astfel este împiedicată

proliferarea celulară.Rezistenţa la drivaţii de vinca- deşi sunt asemănători structural, derivaţii de vinca nu prezintă rezistenţă încrucişată

între ei.1. eflux crescut datorită creşterii legării VCR (vincristina), VBL (vinblastina) de

glicoproteina P (efect reversibil sub acţiunea blocantelor de calciu, tip verapamil);2. alterarea structurii tubulinei.Acţiuni farmacodinamice- citotoxică;- mielosupresie, cu un maxim între zilele 7-10 pentru vinblastină şi vinorelbină;- neurologice, toxice;

Chimioterapia antineoplazică Pagina 48

- rar: paralizia corzilor vocale, pierderea funcţiei muşchilor extraoculari.FarmacotoxicologieEfecte secundare VCR VBL Vinorelbinacomune greață, vomă, diaree

alopecieflebită, celulită (la administrarea locală)

specifice neuropatie perifericăconstipaţie (la doze mari, peste 2 mg/m2)neurotoxicitate centrală fatală, cu convulsii şi comă profundă (la administrare intratecală necorespunzătoare)hiponatremie, hipernatriurie, scăderea secreţiei de ADH

mielosupresie puternică

granulocitopenie, trombocitopenie redusăneuropatie mai redusă ca intensitate faţă de restul alcaloizilor de vincareacţii alergicemodificarea reversibilă a testelor hepatice

Farmacoterapie- deşi au structură asemănătoare, prezintă indicaţii terapeutice şi efecte secundare diferite.

VCR VBL VinorelbinaLLA la copii – de elecţieTumora WilmsNeuroblastomRabdomiosarcomSarcom EwingLimfoame Hodgkin (schema MOPP*) – de primă intenţie în stadiile avansate III şi IVLimfoame non-Hodgkin (schema CHOP*)

Carcinom testicular (alături de bleomicină, cisplatin) - de elecţieLimfoame Hodgkin şi non-Hodgkin (schema MOPP)Sarcom KaposiNeuroblastomHistiocitoza XCoriocarcinom, carcinom mamar

Cancer pulmonar cu celule mariCancer mamar

* CHOP - ciclofosfamida + doxorubicina + oncovin + prednison* MOPP - meclormetenamina + oncovin + prednisolon + procarbazină

Farmacografie:VCR – LLA la copii – 2 mg/m2/săptămână i.v. + prednison 40 mg zilnic

TAXANIPACLITAXEL- obţinut iniţial din scoarţă de tisă, azi şi prin semisinteză;- acţionează în faza M;- azi se foloseşte un derivat semisintetic - docetaxel.Farmacocinetică- se administrează în perfuzie (3-4 ore);- metabolizare hepatică;

Chimioterapia antineoplazică Pagina 49

- eliminare: biliară.Farmacodinamie

Acţiune farmacologică: inhibator al mitozei prin stimularea depolimerizării tubulare, efectul este dependent de doză şi de durata expunerii.Mecanism de acţiune- se leagă specific de subunitatea beta a tubulinei, reversibil, dar, spre deosebire de

VCR, VBL promovează depolimerizarea tubulinei.Farmacotoxicologie- reacţii severe de hipersensibilizare datorită vehiculului folosit (este foarte greu

solubil); se face pretratament cu dexametazonă, blocante ale receptorilor H1;- neutropenie;- rar: neuropatie periferică, digestive (greaţă, vărsături), alopecie, mialgii.FarmacoepidemiologieInteracţiuni- cisplatin administrat înaintea paclitaxelului îi prelungeşte clearence-ul şi îi creşte

toxicitatea, spre deosebire de schema inversă;- inductorii enzimatici (fenitoină, fenobarbital) îi scad eficacitatea;- inhibitorii enzimatici (antifungice imidazolice) îi cresc eficacitatea.Farmacoterapie- cancer ovarian avansat, mamar metastatic;- cancer pulmonar cu celule mici;- cancer esofagian, al vezicii urinare, al capului şi gâtului.

INHIBITORI AI ADN-TOPOIZOMERAZEIAlcaloizii de Podofilină

Structura chimică: alcaloizi din specia Podophyllum peltatum, folosiţi de către indieni pentru efectul emetic, catartic şi antihelmintic.

Topoizomerazele (I şi II) sunt nucleaze reversibile, enzime responsabile de clivarea şi refacerea lanţurilor e AND.Farmacodinamie- acţionează în special în fazele S şi G2.Mecanism de acţiune- deşi podofilotoxina (principiul activ) se leagă de tubulină la nivelul unui situs diferit

faţă de cel al alcaloizilor de vinca;- etoposid, teniposid formează un complex ternar cu topoizomeraza II şi ADN,

producând rupturi ireversibile la nivelul ADN-ului dublu catenar.

ETOPOSIDFarmacocinetică

Chimioterapia antineoplazică Pagina 50

- absorbţie p.o. variabilă;- clearance: bifazic, T1/2, 6-8 ore;- metabolizare hepatică;- eliminare renală.FarmacotoxicologieEfecte secundare- mielosupresie (în special leucopenie);- alopecie reversibilă (66%);- reacţii digestive şi alergice;- afectare hepatică la doze mari;- hipotensiune arterială şi bronhospasm la administrarea i.v. rapid.Farmacoterapie- cancer pulmonar;- cancer testicular (asociat cu VCR, dar nu concomitent, deoarece se potenţează

toxicitatea);- leucemii ale copiilor.Farmacografie - i.v. în terapie combinată: 50-100 mg/m2 la 2 zile, 3 doze, pentru cancerul testicular şi

50-120 mg/m2/zi 3 zile pentru cancerul pulmonar cu celule mici;- p.o. 50 mg/zi, 21 de zile pentru cancerul pulmonar cu celule mici.

TENIPOSIDFarmacocinetică- legare mare de proteinele plasmatice;- se administrează numai i.v.;- metabolizare hepatică;- eliminare: renal.Farmacotoxicologie- mielosupresie;- reacţii digestive.Farmacoterapie- LLA, LMA la copii;- neuroblastom, glioblastom;- metastaze cerebrale ale cancerului pulmonar cu celule mici.

TOPOTECAN

Chimioterapia antineoplazică Pagina 51

Structura chimică: este un compus semisintetic, cu catena laterală dimetil-amino la C9.Farmacocinetică- biodisponibilitate după administrare orală 30-40%;- legare de proteinele plasmatice redusă;- T1/2 scurt (2-3,5 ore);- Eliminare: renală.Farmacotoxicologie- mielosupresie;- greaţă, vomă, creşterea transaminazelor hepatice, febră, oboseală.FarmacoepidemiologieCI: la pacienţii cu afectare renală avansată.Farmacoterapie- cancerul ovarian metastatic;- cancerul pulmonar cu celule mici.

AGENŢI TERAPEUTICI UTILIZAŢI ÎN HORMONOTERAPIA CANCERULUIAGENŢI HORMONALITumorile steroid-sensibile pot fi:- receptive la hormoni (se tratează cu hormoni, tratamentul este paliativ);- hormonodependente (tratamentul este cu antagonişti ai hormonilor sau chirurgical);- ambele.Agenţii hormonali folosiţi sunt:

1. hormoni steroizi (prednison, estrogen);2. antagonişti ai receptorilor estrogeni (tamoxifen, raloxifen, toremifen);3. antagonişti ai receptorilor androgeni (flutamid, bicalutamid);

Chimioterapia antineoplazică Pagina 52

4. inhibitori ai biosintezei hormonilor (aminoglutetimida, formestan, exemestan, anastrazol, letrozol);

5. alte clase (analogi din GnRH, Octreotid).

STEROIZIPREDINISONFarmacodinamie- efect limfolitic şi de suprimare a mitozei în limfocite.Rezistenţa la prednison1 – modificări ale receptorilor pentru prednison;2 – absenţa receptorilor pentru prednison.FarmacotoxicologieEfecte secundare: - creşterea apetitului;

- edem;- infecţii;- ulcer peptic.

Farmacoterapie- LLA;- limfoame Hodgkin şi non-Hodgkin.ESTROGENI (ETINILESTRADIOL ŞI DIETILSTILBESTROL)FarmacodinamieMecanism de acţiune: inhibă sinteza LH, astfel scade sinteza androgenilor şi inhibă creşterea ţesutului prostatic.Farmacotoxicologie- reacţii adverse: trombembolii, AVC, hipercalcemie, ginecomastie şi impotenţă.Farmacoterapie- cancer de prostată.

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ESTROGENI

Chimioterapia antineoplazică Pagina 53

Este antagonist estrogenic, analog cu dietilstilbestrol.Farmacocinetică- metabolizare hepatică prin N-demetilare, hidroxilare şi conjugare, unii metaboliţi fiind

activi, cu T1/2 mai lung;- excreţie: digestivă.FarmacodinamieMecanism de acţiune:- complexul format produce modificări conformaţionale ale receptorilor estrogenici,

inhibând legarea acestora de ADN;- apare o reducere a numărului receptorilor estrogenici;- inhibă creşterea tumorală datorită blocării acţiunii fiziologice a estrogenilor;- are activitate estrogenică slabă asupra ţesutului osos şi endometrului.FarmacotoxicologieEfecte secundare asemănătoare estrogenilor:- tulburări vasomotorii, erupţii cutanate;- greaţă, vomă;- tulburări vizuale;- hipercalcemie;- cancer de endometru.FarmacoepidemiologieCI: sarcina.Farmacoterapie- cancer mamar estrogeno-dependent primar sau metastatic;- ca agent protector în afecțiuni cardio-vasculare şi osteoporoză.Farmacografie- p.o.: 10 mg x 2/zi.

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ANDROGENIFLUTAMID

Chimioterapia antineoplazică Pagina 54

AntiandrogenicFarmacodinamieMecanism de acţiune: metabolitul său activ se leagă de receptorii androgenici şi blochează efectele inhibitorii ale testosteronului asupra secreţiei de LH şi FSH.FarmacotoxicologieEfecte secundare: ginecomastie, mastodinie, tulburări gastro/intestinale, scăderea libidoului, impotență.Farmacoterapie- cancer de prostată;- se administrează mereu în asociere cu analogi GnRH (goserelid, leuprolid).INHIBITORI AI BIOSINTEZEI HORMONILOR

Aminoglutetimida Formestan

AMINOGLUTETIMIDAFarmacocinetică- este inactivat prin acţiunea citocrom P450;- produce inducţie enzimatică şi creşte metabolizarea dexametazonei, teofilinei,

digoxinei.FarmacodinamieMecanism de acţiune:- inhibă activitatea aromatazei, enzima care converteşte androgenii în estrogeni;- inhibă sinteza pregnenolonului din colesterol.Farmacotoxicologie- letargie, tulburări de vedere, somnolenţă.Farmacoterapie- cancer mamar metastatic;- sindrom Cushing, carcinom adrenocortical.

FORMESTANFarmacocinetică- timp de înjumătăţire 5-10 zile; se administrează i.m. o dată/săptămână.Farmacotoxicologie

Chimioterapia antineoplazică Pagina 55

- acnee, greaţă, labilitate emoţională.Farmacoterapie- cancer mamar.

EXEMESTANEste mai potent ca formestanul.Farmacocinetică- eliminare renală; este necesară ajustarea dozelor în cazul pacienţilor cu afectarea

funcţiei renale.Farmacotoxicologie- efecte androgenice mai puţine.

IMIDAZOLI INHIBATORI DE AROMATAZĂ: ANASTRAZOL ŞI LETROZOLAvantaje- administrare orală, latenţă scurtă;- eficacitate mai mare în reducerea nivelurilor plasmatice de estrogeni;- toxicitate redusă;- metabolizare hepatică.

ANALOGI DE GnRHReprezentanţi: goserelid, leuprolid, triptorelin, buserelinFarmacodinamieMecanism de acţiune: ocupă locul GnRH pe receptorii hipofizari şi inhibă astfel eliberarea de FSH şi LH, astfel scade sinteza hormonilor androgeni şi estrogeni.- efectul are loc în două faze: iniţial se produce creşterea secreţiei hipofizare de FSH şi

LH, apoi desensibilizarea celulelor la acţiunea analogilor de GnRH, cu inhibarea secreţiei de gonadotrofine.

Farmacotoxicologie- efecte secundare datorate reducerii nivelelor de steroizi sexuali: transpiraţii, bufeuri,

greaţă, oboseală, reducerea masei musculare;- efecte datorate creşterii iniţiale ale nivelurilor de FSH, LH.

Chimioterapia antineoplazică Pagina 56

ALTE ANTINEOPLAZICE

DERIVAŢI DE PLATINĂReprezentanţi: cisplatin, carboplatin, oxaliplatinStructură chimică: complexe anorganice de platinăFarmacodinamieMecanism de acţiune: incert, probabil analog agenţilor alchilanţi

- acţionează sinergic cu alţi agenţi antitumorali.CISPLATINFarmacocinetică- legare de proteinele plasmatice peste 90% prin legături covalente;- atinge concentraţii mari în rinichi, ficat, testicule, intestin;- eliminare: renal.FarmacodinamieMecanism de acţiune: cisplatina intră în celulă prin difuziune- formează legături intra- şi intercatenare la nivel ADN;- acţiunea este favorizată de concentraţii scăzute de clor, concentraţiile mari,

dimpotrivă, stabilizează cisplatina;- mai activ în faza S a ciclului celular.Farmacotoxicologie- toxicitate renală marcată (afectează funcţia tubulară);

Chimioterapia antineoplazică Pagina 57

- disfuncţii pe nervul acustic manifestate prin tinitus, pierderea auzului mai ales pentru frecvenţe înalte;

- mielosupresie moderată;- neuropatie periferică;- dezechilibre electrolice;- convulsii, anemie hemolitică, reacţii alergice.Farmacoterapie- cancer ovarian (monoterapie sau combinat cu ciclofosfamida, paclitaxel sau

doxorubicină);- cancer testicular (împreună cu bleomicină, etoposid şi vinblastină);- cancer al vezicii urinare;- carcino pulmonar.Farmacografie- i.v.: 20 mg/m2/zi 5 zile sau 100 mg/m2 o dată la 4 săptămâni.

CARBOPLATINPrezintă mecanism de acţiune şi spectru asemănător cu cisplatina, dar cu diferenţe

de ordin farmacocinetic şi toxicologic.Farmacocinetică- legare de proteinele plasmatice nesemnificativă;- eliminare renală.Farmacotoxicologie- relativ bine tolerat;- neurotoxicitate mai redusă;- mielosupresie marcată.Farmacoterapie- reprezintă o alternativă la terapia cu cisplatin, atunci când acesta este contraindicat;- poate fi folosit în doze mari în terapia de refacere a măduvei spinării sau celulelor

stem periferice;- doza se ajustează în funcţie de clearence-ul la creatinină.

DERIVAŢI DE METILHIDRAZINĂPROCARBINAFarmacocinetică- prin oxidare microzomială generează H2O2 şi azoprocarbazine (probabil responsabile

de scindările ADN);- alt metabolit cu reacţiune citotoxică este un inhibitor de MAO.Farmacodinamie

Chimioterapia antineoplazică Pagina 58

Mecanismul de acţiune: incert, inhibă sinteza de ADN, ARN, proteine, prelungeşte interfaza şi produce rupturi ale cromozomilor;Acţiuni: - citotoxic; - teratogenic; - mutagenic.Farmacotoxicologie- greaţă, vomă;- mielosupresie;- anemie hemolitică;- efecte pulmonare.Farmacoterapie- boala Hodgkin.

ANTICORPI MONOCLONALIRITUXIMABFarmacodinamieMecanism de acţiune: se leagă specific de antigenele transmembranare CD20, situate pe pre-limfocitele B şi pe limfocitele mature.Farmacotoxicologie- febră, frisoane, greaţă, vomă, urticarie, cefalee, hTA;- trombopenie, neutropenie.

TRASTUZUMABEste anticorp monoclonal umanizat.FarmacodinamieMecanism de acţiune: acţionează împotriva oncogenei HER2 (receptorul 2 al factorului de creştere epidermic uman);- cancerele mamare primare prezintă în proporţie de 20-30% amplificarea HER2;Farmacotoxicologie- reacţii adverse alergice;- insuficienţă cardiacă;- hTA;- leucemie, astenie, cefalee;- meningită, edem cerebral, comă.Farmacoterapie- cancer mamar cu HER2 amplificată.

AGENŢI FOTOSENSIBILIZANŢIReprezentanţi: verteporfin, temoporfin.

Chimioterapia antineoplazică Pagina 59

FarmacodinamieMecanism de acţiune: sunt activaţi de lumină, în prezenţa oxigenului, apoi captaţi selectiv de celulele cu proliferare rapidă, inclusiv epiteliul neovaselor coroidiene.Farmacotoxicologie- scăderea acuităţii vizuale;- durere, edem la nivelul locului de administrare;- greaţă;- fotosensibilizare, astenie.Farmacoterapie- degenerescenţă maculară senilă.Farmacoepidemiologie- porfirie;- insuficiență hepatică severă.

ConcluziiPacienţii români nu au acces la tratamentele oncologice inovative, deşi acestea sunt

disponibile în regim compensat de mai mulţi ani în statele europene.La nivel mondial, 60% dintre medicamentele care se află în cercetare şi dezvoltare

sunt destinate oncologiei şi drumul acestora către pacienţii români trece tot prin actualizarea listei medicamentelor compensate.

Astăzi, cel mai important lucru este prevenţia în ceea ce priveşte bolile canceroase. Dacă eşti depistat la timp, diagnosticat corespunzător şi tratat cu cele mai bune opţiuni, cancerul poate fi vindecat complet şi transformat dintr-o boală cu deznodământ fatal într-o boală cronică. Pacienţii bolnavi de cancer se confruntă cu numeroase probleme pe lângă lipsa schemei de tratament inovator, precum compensarea limitată a procedurilor de diagnostic, lipsa unui program de prevenţie şi educaţie, lipsa unui registru naţional de cancer, finanţarea insuficientă a programului naţional de oncologie. De multe ori, un tratament corect al cancerului nu se poate face fără a adăuga şi chimioterapia. Pe lângă multele sale efecte benefice, chimioterapia este însoţită de o mulţime de efecte secundare.

Chimioterapia a avut succes în multe cazuri, eliminând şi oprind dezvoltarea şi răspândirea temporară a cancerului, deşi în unele cazuri tratamentul a eşuat în ceea ce priveşte împiedicarea formării de noi tumori. Se pare că de vină au fost celulele stem canceroase care au rezistat în organism mult timp după şedinţele de chimioterapie şi care au determinat dezvoltarea unor noi tumori. Tumorile canceroase posedă o abilitate inerentă de a-şi produce propriile celule stem, care pot circula prin tot corpul şi se pot transforma în tumori, iar tratamentele tradiţionale ale cancerului nu fac nimic pentru a încerca să oprească acest proces.

Chimioterapia antineoplazică Pagina 60

În loc să încercăm să ucidem toate celulele dintr-o tumoare cu ajutorul chimioterapiei sau radiaţiei, ar fi mult mai eficient să se folosească tratamente care să acţioneze direct asupra aşa-numitelor celule stem canceroase. Dacă celulele stem ar fi eliminate, atunci cancerul nu s-ar mai putea dezvolta şi nici nu s-ar mai răspândi înspre alte zone ale corpului.

Bibliografie1. Aurelia Nicoleta Cristea – „Tratat de farmacologie” – Ediţia I, Editura Medicală 20132. Ghid de farmacologie – Crin Mărcean, Vladimir-Manta Mihăilescu – Editura medicală

20083. Diagnostic şi tratament în practica medicală - Lawrence M.Tierney, Maxine

A.Papadakis, Stephen J.McPhee – Editura Internaţională – Bucureşti 20014. Cadman E.C., Durivage H.J. – Cancer Chemoteraphy, cap. 301, în Harrison’s

Principles of Internal Medicine, vol. II, McGraw/Hill, Inc., Health Professions Division, 12th ed., 1991, 1587-1599

5. Calabresi P., Chabner B.A. – Chemoteraphy of Neoplastic Diseases, Section IX, în Goodman&Gilman’s, The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill Medical Publishing Devision, 10th ed., 2001, 1381-1388

6. Dobrescu D. – Antitumorale, cap. 15, în Farmacoterapie practică, vol. 1, Editura Medicală, Bucureşti, 1989, 177-2016

7. Stroescu V. – Chimioterapicele anticanceroase, imunodepresivele, cap. 47, în Bazele farmacologice ale practicii medicale, Ed. Medicală, Bucureşti, ediţia a VII-a, 2001, 1137-1193

Chimioterapia antineoplazică Pagina 61