curs 7-chimioterapia- neoplasm si antivirala

43
CHIMIOTERAPIA ANTICANCEROASA (CITOSTATICELE)

Upload: mirunaburcea

Post on 30-Nov-2015

54 views

Category:

Documents


1 download

TRANSCRIPT

Page 1: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

CHIMIOTERAPIA ANTICANCEROASA(CITOSTATICELE)

Page 2: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

Definiție• Citostaticele sunt utilizate în bolile neoplazice• scop de a:

• distruge celulele canceroase• opri proliferarea acestora

Page 3: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

Tumora malignă este o populaţie celulară heterogenă formată din 3 tipuri de celule:

celule în faza de diviziune celulară influenţate de citostatice;

celule în repaus (Go) rezistente la citostatice;

celule care şi-au pierdut capacitatea de diviziune - rezistente la citostatice.

Page 4: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

Citostaticele acţionează asupra celulelor canceroase prin mai multe mecanisme, interferând cu ciclul celular =►opresc celula din proliferare şi eventual o distrug:

a) alterarea moleculei de ADN preformate cu oprirea procesului de transcripţie de ADN;

b) interferarea biosintezei de ADN, ARN şi a proteinelor;

c) alterarea tubulinei - proteină din compoziţia aparatului mitotic celular.

Citotoxicitatea anticanceroaselor: explicată prin mai multe mecanisme; citostaticele omoară celulele maligne aflate în faza de diviziune celulară (în repaus scapă de sub acţiunea citostaticelor).

Page 5: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

ciclul celular este secvența ordonată de evenimente în care

celula creşte şi se divide în două celule identice.

etapele ciclului celular sunt:

Interfaza → perioada de timp cuprinsă între două perioade de diviziune→împărțită în 3 faze:

G1= perioada de creştere celulară

S = sinteza de ADN

G2 = perioada dintre sinteza de ADN şi mitoză

Mitoza(M) → cuprinde diviziunea nucleului şi diviziunea citoplasmei

G0 = celule aflate în repaus

Page 6: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

În funcţie de acţiunea citostatică în cursul ciclului celular

distingem:

a) Citostatice fazo-dependente (acţionează într-o anumita fază

a ciclului celular):

Antimetaboliţii faza "S"

Vincristina faza "M"

Bleomicina faza "G"

b) Citostatice ciclo-dependente (acţionează pe tot parcursul

ciclului celular)

Agenţii alchilanţi

Page 7: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

Neselectivitatea

Acţiunea anticanceroaselor nu este selectivă (numai asupra

celulelor tumorale). Ele acţionează concomitent şi pe celulele

normale din organism care au un ritm rapid de regenerare:

celulele hematopoetice

epiteliul bucal şi digestiv

foliculul pilos

gonadele

Page 8: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

Utilizări terapeutice Scopul chimioterapiei variază în funcţie de stadiul canceruluiDistingem:a) Chimioterapia de inducţie - utilizată înaintea tratamentului loco-

regional al unei tumori localizate cu dublu scop:- tratamentul precoce al metastazelor infraclinice;- diminuarea dimensiunilor tumorii primare ce permite efecuarea unui tratament local conservator (ex.: păstrarea vocii într-un neoplasm laringian).

b) Chimioterapia adjuvantă - utilizată după tratamentul radiochirurgical pentru a evita recidiva tumorii (ex.: neo mamar).

c) Chimioterapia paleativă - utilizată în stadiul metastatic al tumorii depăşite chirurgical; ameliorează calitatea vieţii prin scăderea consecinţelor invaziei tumorale (reduc durerea, dispneea, etc.).

Page 9: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

Toxicitatea anticanceroaselora) Efecte imediate:

Toxicitatea hematologică - toxicitatea cea mai de temut deoarece:- este produsă de toate citostaticele;- poate avea risc vital pentru pacient;- obstacolul major în creşterea dozelor de citostatic;

Afectează cele 3 linii: leucopenie, trombocitopenie, anemie şi se instalează din a 8 -a zi de tratament.

Mielotoxicitatea este dependentă de:- tipul citostaticului ales (antraciclinele sunt cele mai mielotoxice);- doză;

- radioterapia asociată; - vârsta pacientului.

Sub 3000 de leucocite/mm3 se opreşte chimioterapia Toxicitatea digestivă (greaţuri, vărsături):- cel mai emetizant citostatic (Cisplatina);- tratament profilactic cu antiserotoninice - Ondansetron (Zofran). Alopecia: frecventă, reversibilă; survine după a 10-a zi de tratament. Afectarea gametogenezei: hipospermie, amenoree, hipofertilitate

Page 10: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

b) Efecte tardive: uneori ireversibile

hepatotoxicitate

cardiotoxicitate

nefrotoxicitate

teratogenitate

toxicitate pulmonară - fibroză pulmonară

Page 11: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

Contraindicaţii:

tumori localizate care pot fi extirpate chirurgical şi răspund

favorabil la Rx terapie

deprimare medulară severă (leucocite sub 3000/mm3 şi

numărul de trombocite sub 50.000 mm3;)

sarcină (pot actiona toxic asupra embrionului=►

malformatii, avort

în stadiul terminal al neoplasmului

prudență la bătrâni

Page 12: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

PRINCIPIILE TRATAMENTULUI CITOSTATIC

Pentru alegerea unei scheme terapeutice se va ţine seama de:

1. Particularităţile fiecărui bolnav:- vârstă;- starea de nutriţie;- starea funcţională a unor organe vitale (ficat, rinichi);- valorile hemogramei; contraindicaţii temporare ale

citostaticului când:numărul de leucocite < 3000/mmc numărul de trombocite este < 50.000 /mm3;

- existenţa unor afecţiuni asociate.

Page 13: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

2. Particularităţile tumorii:

• localizarea tumorii (ex. tumorile cerebrale sunt mai refractare

la citostatice datorită prezenţei barierei hematoencefalice);

• dimensiunile masei tumorale (tumoră mare irigare

deficitară concentraţia citostaticului insuficientă);

• tipul histologic al tumorii;

• ritmul de proliferare tumorală

Page 14: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

3. Particularităţile medicaţiei antineoplazice utilizate:

tipul agentului antitumoral ales; doza de citostatic utilizată (se consideră doza cea mai eficientă de

citostatic doza maximă tolerată de bolnav); folosirea combinaţiilor de medicamente citostatice:

- polichimioterapia este întotdeauna superioară monochimioterapiei deoarece asigură maximum de distrugere a celulelor tumorale şi o toleranţă terapeutică satisfăcătoare pentru bolnav;

- se asociază citostatice cu mecanisme de acţiune diferite pentru a preîntâmpina apariţia rezistenţei;- administrarea citostaticelor se face la intervale de timp bine definite

pentru a permite refacerea măduvei hemato-formatoare, dar nu şi refacerea masei tumorale înaintea începerii unui nou ciclu terapeutic.

- asocierea citostaticelor cu Rx terapie, imunoterapie şi tratament chirurgical.

Page 15: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

PRINCIPALELE GRUPE DE MEDICAMENTE ANTICANCEROASE

I. Citostatice care acţionează în principal asupra sintezei de ADN

- Antimetaboliţii

II. Citostatice care acţionează asupra ADN -ului preformat:

- II.1. Agenţi alchilanţi

- II.2. Agenti intercalanți

III.Citostatice care acţionează la nivelul mitozei (alcaloizii toxici ai fusului)

IV. Agenţi terapeutici utilizaţi în hormonoterapia cancerului

Page 16: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

I. Citostatice care acţionează în principal asupra

sintezei de ADN

Antimetaboliţii

Sunt analogi ai purinelor şi pirimidinelor care ajunşi în organism interferă calea fiziologică de sinteză a nucleotizilor şi ac. nucleici =► blochează sinteza normală a bazelor purinice şi pirimidinice acţionând în faza "S" a ciclului celular.

Metotrexat Azatioprina

5 - Fluorouracil Citarabina

6 – Mercaptopurina Hidroxiureea

Page 17: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

METOTREXAT

Mec de acțiune: analog al acidului folic =►inhibă

competitiv dihidro-folatreductaza =►impiedică formarea ac.

tetrahidrofolic şi consecutiv impiedică sinteza nucleotizilor

pirimidinici, respectiv sinteza de ADN;

Page 18: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

Utilizări terapeutice: hemopatii maligne: leucemii acute, limfoame maligne tumori maligne solide: cancer bronhopulmonar, cancer

mamar, osteosarcom, cancer ovarian.

Efecte adverse: mielosupresie tulburări digestive: greţuri, vărsături, ulceraţii ale

mucoaselor; neurotoxicitate: tulburări spastice ale membrelor,

encefalopatii; efecte teratogene şi mutagene.

Administrare: oral, i.v. la intervale de 3 - 4 săptămâni; intraarterial, intratecal (intrarahidian)

Page 19: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

II. Citostatice care acţionează asupra ADN -ului preformat provoacă ruperi la nivelul ADN-ului (parţial reparate de către

celula tumorală) determinând moartea celulei neoplazice

II.1. Agenţi alchilanţi: Ciclofosfamida Ifosfamida Clorambucil (LEUKERAN) Busulfan (MYLERAN) Cisplatina Procarbazina (NATULAN)

Page 20: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

Mecanism de acţiune:

• efectul citotoxic este dat de alchilarea acizilor nucleici ai ADN-ului din celula tumorală rupturi ale moleculei de ADN şi legăturile încrucişate (punţi) între cele 2 catene ale helixului

împiedică replicarea ADN-ului şi transcripţia acestuia în ARN;

• acţionează în toate fazele ciclului celular

Page 21: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

Acţiune farmacodinamică: acţiune citostatică antineoplazică acţiune imunodepresoare utilă în boli autoimune, menţinerea

grefei ; Imunosupresia apărută creează o susceptibilitate crescută la

infecţii ; In plus, mulţi agenţi anticanceroşi ca ciclofosfamida sunt şi

imunosupresivi, dar şi mutageni, şi carcinogeni =►de aceea, apariţia unei malignităţi secundare poate fi urmarea unei terapii de succes a primului cancer, ca o complicaţie târzie a chimioterapiei.

Page 22: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

Utilizări terapeutice: hemopatii maligne:

- limfoame maligne hodgkiniene şi non hodgkiniene;- leucemii acute;- mielom multiplu;

tumori maligne solide: - tumori testiculare şi ovariene;- neoplasm mamar;

boli autoimune.

Page 23: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

Efecte adverse: supresie medulară manifestată prin infecţii, hemoragii secundare; tulburări digestive: greţuri, vărsături necesitând administrarea prealabilă de antiemetice; tromboze şi tromboflebite la locul injectării; cistită hemoragică (ciclofosfamida - datorită metabolitului său toxic acroleina cu eliminare urinară); teratogenitate şi mutagenitate.

Administrare: oral; i.v. perfuzie polichimioterapie la interval de 3 - 4 săptămâni

Page 24: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

II.2. Agenţi intercalanţi

Antraciclinele:

Doxorubicina Daunorubicina

Epirubicina Idarubicina

Bleomicina

Page 25: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

Mecanism de acţiune: agenţi antitumorali care determină

alterări ale ADN-ului prin:• intercalarea în molecula de ADN => blochează sinteza de

ADN, ARN şi proteine din celulele tumorale cu creştere rapidă.

• generare de radicali liberi;• inhibarea topoizomerazei II => ruptură dublă catenară în

celula malignă.

Page 26: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

Utilizări terapeutice: limfoame maligne; leucemii acute; sarcoame ale părţilor moi; neoplasm mamar; nefroblastom; neuroblastom.

Efecte adverse: cardiotoxicitatea ca:

- sindrom acut prin aritmii şi tulburări de conducere; - insuficienţa cardiacă cronică (doze peste 450 mg).

alopecie completă, reversibilă; mielosupresie; sterilitate.

Administrare: i.v. la 3 săptămâni

Page 27: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

III.Citostatice care acţionează la nivelul mitozei

(alcaloizii toxici ai fusului)

Alcaloizii de vinca rosea - extraşi din planta "vinca rosea".

Vincristina (ONCOVIN)Vinblastina(VELBE)Vindesina

Page 28: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

Mecanism de acţiune: citotoxice prin legarea de proteinele microtubulare ale celulelor tumorale; se leagă puternic de tubulină (pe un situs specific) => împiedică formarea fusului mitotic blocând mitoza în metafază ; acţionează în faza M a ciclului celular, dar şi în faza S de sinteză.

Acţiune farmacodinamică: - acţiune citostatică antineoplazică Utilizări terapeutice:

leucemie acută limfoblastică; limfoame maligne; cancer mamar şi bronhopulmonar; neuroblastom; nefroblastom; sarcoame ale părţilor moi

Page 29: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

Efecte adverse:

reacţii neuromusculare manifestate prin neuropatie sensitivă şi motorie; diminuarea reflexelor osteotendinoase; tetrapareză;

tulburări digestive;

necroză tisulară la locul de administrare;

mielosupresie moderată.

Administrare: i.v. la 3 săptămâni în asociere cu alte citostatice.

Page 30: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

IV. Agenţi terapeutici utilizaţi în hormonoterapia cancerului

1. Tamoxifen

compus nesteroidic care datorită asemănării structurale cu estradiolul

prezintă afinitate pentru receptorii estrogenici (de la nivelul glandei mamare) pe

care se fixează împiedicînd legarea şi acţiunea estrogenilor la nivelul ţesutului

estrogeno-dependent;

reduce efectele prolactinei asupra celulelor neoplazice mamare (îndeosebi

în premenopauză când efectul prolactinei este crescut);

blochează sinteza de prostaglandine la nivelul celulelor tumorale (elimină

durerile în metastazele osoase).

Page 31: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

Utilizări terapeutice:

cancer mamar estrogeno-dependent;

neoplasm de corp uterin;

Efecte adverse:

greaţă, vărsături;

bufeuri de căldură;

trombopenie uşoară;

Administrare: oral 1caps/zi 5zile la 3 luni

Page 32: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

2. Corticosteroizii: Prednison, Dexametazona actiune:• citotoxica electivă pe limfocite=►paleativ în cancere

limfatice( leucemii,limfoame)• nespecifică în alte neoplazii =►ameliorare simptomatică

3. Progestativele: Medroxiprogesteronul acetat – utile în cancerul endometrial avansat

4. Estrogenii : Etinilestradiolul – beneficii în cancerul de prostată

5. Steroizii androgeni – Testosteronul fenilpropionat – utili în cancerul mamar avansat, metastatic, la femei

Page 33: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

Chimioterapice antivirale

Page 34: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

Afectarea specifică a virusurilor este posibilă numai dacă se acţioneză asupra unor procese proprii acestora:• legarea de membrana celulară şi pătrunderea în interiorul celulei

gazdă;• comanda sintezei proteice specifice de către genomul propriu;• asamblarea (maturarea) particulelor virotice cu eliberarea lor din celulă.

Majoritatea chimioterapicelor antivirotice acționează prin inhibarea sintezei specifice a proteinelor şi acizilor nucleici şi mai puțin asupra celorlalte procese metabolice proprii virusurilor

Page 35: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

1. Antiviroticele active faţă de virusul gripal şi virusul sinciţial respirator

• Amantadina (Viregyt) – cps. 100 mg este un antiparkinsonian dopaminergic; antivirotic eficace faţă de virusul Influenzae A şi virusul varicelo-zosterian.Indicatii:

• Boala şi sindrom Parkinson (postencefalitic, după intoxicaţia cu oxid de carbon, asociat aterosclerozei);

• pentru profilaxia şi tratamentul precoce al gripei cu virus A (îndeosebi la persoanele cu risc crescut) şi al infecţiei cu virus varicelo-zosterian.

Mod de administrare: • În Parkinson: doza iniţiala este de 100 mg (1 caps.) pe zi timp de 4-7

zile, urmată de o doză de întreţinere de 200 mg (2 caps.) pe zi administrată după masă; doza zilnică, maximă este de 300 mg (3 caps.) pe zi. Aceasta posologie trebuie scăzută la o doză minimă eficace după obţinerea îmbunătăţirii simptomatologiei.

• În gripă se va administra 100 mg de 2 ori pe zi la mesele de dimineață şi prânz timp de 2 săptămâni.

Page 36: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

Efecte secundare: • uneori stare de excitaţie, insomnie, ameţeli, ataxie, confuzie, chiar

fenomene psihotice • greaţă, constipaţie • retenţie de urină • livedo reticularis • edeme periferice • insuficienţa cardiacă• hipotensiune ortostatică.

Page 37: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

Contraindicatii: • alergie la amantadina

! Prudenţă la: • epileptici • la bolnavii cu insuficienţa cardiacă sau cu edeme în antecedente• la hipotensivi • în insuficienţa renală (doze mici)• la hepatici• la cei cu erupţii eczematoide recurente• la psihotici

! Prudenţă sau se evita în timpul sarcinii

! Nu se administreaza în perioada de alăptare şi la copiii mici

! Atenţie în folosirea ambulatorie la şoferi şi în alte meserii care impun atenţie.

! Se vor evita băuturile alcoolice

! Prudenţă în asocierea cu excitante centrale, simpatomimetice (fenomene de excitaţie) şi parasimpatolitice (efecte nedorite de tip atropinic frecvente).

Page 38: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

Ribavirina

- este un analog al unui nucleozid purinic care inhibă replicarea virusului sinciţial respirator, a virusurilor gripale A şi B, a virusului herpetic.

- inhibă replicarea virusurilor ADN şi ARN

- nu dezvoltă rezistenţă.

Este utilizată în aerosoli, exclusiv în:• infecţiile respiratorii severe cu virus sinciţial respirator ale sugarului,

deoarece este un medicament greu de mânuit, cu riscuri toxice mari.

Page 39: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

2. Antiviroticele active faţă de virusurile herpetic, varicelo-zosterian şi citomegalic

• Aciclovirul (Zovirax) f. , cps. 200 mg, 400 mg este un antiviral cu o activitate puternic inhibitorie in vitro împotriva virusului Herpes-simplex de tip I şi II, virusul varicelo-zosterian, virusul Epstein Barr.

Acţionează ca inhibitor al ADN-polimerazei virale prin inhibarea creşterii virusului fără să afecteze funcţionarea fiziologică normală a celulei umane.

Indicaţii: • Afecţiunile pielii şi ale mucoaselor cauzate de Herpes-simplex virusuri

(inclusiv pentru pacienţii imunodepresaţi); • tratamentul infecţiilor cu Herpes zoster, varicelă.

Page 40: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

Contraindicaţii: Hipersensibilitate cunoscută la acest medicament.

Reacţii adverse: Pot apare în cursul tratementului creşteri temporare ale acidului uric, creatininei şi a unor enzime hepatice.

Precauţii: La pacienţii cu funcţie renală alterată (clearance-ul creatininei sub 10 ml/min.) este recomandată o doză de 200 mg, la fiecare 12 ore. În multe studii efectuate in vivo şi in vitro, efectul mutagen al aciclovirului nu a fost demonstrat.

Page 41: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

Mod de administrare: • În infecţii cu Herpes zoster:

• Adulţi: 800 mg, de 6 ori pe zi (la 4 ore) timp de 7 zile. Tratamentul se întrerupe în cursul nopţii. La pacienţii cu imunosupresie sau la cei cu absorbţie intestinală scăzută este preferabilă administrarea i.v.

• Pacienţii cu funcţie renală grav alterată: 800 mg de 2 ori/zi (la 12 ore). Pacienţii cu funcţie renală moderat alterată: 800 mg de 3-4 ori/zi (la 6-8 ore).

• În infecţii cu Herpes-simplex: • Adulţi: 200 mg aciclovir de 6 ori pe zi (la 4 ore) timp de 5 zile. • Prevenirea infecţiei cu Herpes-simplex: pacienţi imunosupresaţi:

200 mg, aciclovir de 4 ori pe zi (la 6 ore).

Page 42: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

• Valaciclovirul (Valtrex) este indicat pentru tratamentul herpesului zoster (cp. 500mg)

Valtrex accelerează dispariţia durerii: reduce durata episodului şi proporţia pacienţilor cu durere asociată herpesului, care include atît

neuralgia acută, cât şi cea post-herpetică.

Mod de administrare: • Dozajul la adulţi: Pentru tratamentul herpesului zoster se recomandă

1000 mg Valtrex de trei ori pe zi, timp de 7 zile.

Page 43: Curs 7-Chimioterapia- Neoplasm Si Antivirala

Contraindicaţii: Valtrex este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate la valaciclovir, Aciclovir sau orice alt component al tabletei.

Reacţii adverse: Valtrex a fost bine tolerat în timpul studiilor clinice când a fost utilizat pentru tratamentul herpesului zoster. Cele mai obişnuite reacţii adverse au fost durerea de cap de intensitate medie şi greaţa, dar acestea au fost raportate într-o proporţie similară la pacienţii trataţi cu valaciclovir, Aciclovir şi placebo. Au fost raportate insuficienţă renală, anemie hemolitică microangiopatică şi trombocitopenie (uneori în combinaţie) la pacienţii sever imunocompromişi care au primit doze mari (8 g pe zi) de valaciclovir pentru perioade lungi de timp în cursul studiilor clinice.