chimioterapie antivirala - mgsii.files.wordpress.com · chimioterapia antiviralĂ • efect...
TRANSCRIPT
Chimioterapie antivirala
INTERFERON
Obiective educationale
• Principiile terapiei antivirale• Interferon
– Proprietati generale– clasificare– Sinteza– Mecanism de actiune – Rezistenta la actiunea IFN– Efecte secundare
CHIMIOTERAPIA ANTIVIRALĂ
• efect antiviral, • acţionând în diverse etape ale multiplicärii
virale. • nu respecta principiul toxicitaţii selective.
– Acţioneazä asupra structurilor virale dar şi asupra celulei gazda,
=> numär mic de chimioterapice antivirale.
Principii de terapie antivirala• I. Atasarea poate fi inhibata in 2 moduri:
a) agent care mimeaza V.A.P (viral attachment point = structura de atasare virala) => se leaga de receptorul celular:
• Anticorpi anti-receptor• Liganzi naturali ai receptorului,
– Ex.factor de crestere epidermic/Vaccinia virus • Liganzi sintetici,
– Ex. Peptide sintetizate complementar structurii VAP
Principii de terapie antivirala
b) Agenti care mimeaza receptorul => se leaga de V.A.P:
• Anticorpi anti-V.A.P. – post infectie virala /vaccinare
• receptor externi, – ex. rsCD4/HIV
• receptor sintetici, – e.g. derivati de acid sialic / virus gripal.
Principii de terapie antivirala
• Promitatoare in cercetarea experimentala,• probleme (clinica):
– cost peptide sintetice • prohibitiv
– pharmacokinetica slaba• Nu se absorb• Nu se concentreaza, • …..
CHIMIOTERAPIA ANTIVIRALĂ• ETAPE INIŢIALE (ataşare, penetrare,
dezvelire)• Ex.Amantadina: virus gripal,
paramyxovirusuri• Rimantadina: virus gripal
– actiune - complexa – Blocheaza canalele de ioni din membrane
celular. – Tinta = proteina matrix(M2).
AMANTADINA
• Nu se recomandä în terapia gripei. • Este eficienta în profilaxia gripei, la
contacţi. – la grupe de risc: copii, vârstnici.
• Paramyxovirusuri: necesare doze mari.• Adm: orala.• Efecte secundare: insomnie, anxietate.
ETAPA DE ECLIPSĂ
• I. INHIBĂ SINTEZA ACIZILOR NUCLEICI VIRALI
• II. INHIBĂ SINTEZA PROTEINELORVIRALE
I. INHIBĂ SINTEZA ACIZILOR NUCLEICI VIRALI
• A. Analogi de baze azotate purinice: ţinta de acţiune ADN polimeraza virala a Herpetoviridaelor (HSV, VZV)
• substituie bazelor normale din structura acizilor nucleici virali, care devin astfel nefuncţionali– Vidarabina: Ara A: Adenin arabinozid– Acyclovir (Zovirax) Acicloquanozina– Gancylovir: CMV
• terapia retinitelor la bolnavii AIDS
• B. Analogi de baze azotate pirimidinice: inhiba revers transcriptaza virusului HIV.– AZT: Azidotimidina (Zidovudina)– DDC: Dideoxicitidina– DDI: Dideoxiinozina (Didanozina)
Acyclovir (Zovirax): Acicloquanozina
• analog de guanina.• Mecanism de acţiune: devine activa prin fosforilare de catre timidin
kinaza virala (metabolismul viral) => Acyclovir trifosfat = forma activa. – Blocheaza ireversibil ADN polimeraza viralä, se integreazä în lanţul de
creştere, inhibând sinteza proteinelor sau se incorporeaza în ADN –ul viral, în locul guanidinei, rezultând un ADN nefuncţional.
• Administrare– Local în keratita herpeticä, herpes labial– Parenteral: encefalita herpeticä, herpes generalizat al n.n,
herpes genital (infecţie primarä)– Oral: leziuni herpetice mucocutanate la imunodeprimaţi, pacienţi
HIV; pentru profilaxia herpesului oral, genital (profilaxia recidivelor)
• Au aparut mutante rezistente
I. INHIBĂ SINTEZA ACIZILOR NUCLEICI VIRALI
• Analogi de grupari fosfat– Foscarnet (Fosfonoformat): inhiba ADN polimeraza
• Herpetoviridaelor, • HBV • reverstranscriptaza HIV
• Analogi halogenaţi ai bazelor azotate– IUDR: keratita herpeticä– Trifluridin (Trifluorotomidina): keratita herpeticä – Bromvinildeoxiuridina: Hsv, VZV
II. INHIBĂ SINTEZA PROTEINELOR
• A. INHIBĂ TRANSCRIEREA– Ribavirin (Virazole):
• virusuri cu ARN: v. gripal, paramyxovirusuri, VRS;• virusuri cu ADN: Herpetoviridae, HBV; • inhiba multiplicarea HIV pe culturi celulare.
• B. INHIBĂ TRADUCEREA– Marboran: v.variolei– Interferon
ETAPELE TARDIVE(maturare, eliberare)
• 2 antigripale: • Zanamivir (Relenza) - aerosol• Oseltamivir (Tamiflu) - comprimat.
– 90% eficienta profilactica• Active pe tipurile A si B. • inhibitori de neuraminidaza
– Impiedica inmugurirea.
Medicamente Antivirale• Anti-herpetice
– Aciclovir · Cidofovir · Docosanol · Famciclovir · Foscarnet · Fomivirsen · Ganciclovir · Idoxuridine · Penciclovir · Trifluridine · Tromantadine · Valaciclovir · Valganciclovir · Vidarabine
• Antigripale– Amantadina · Oseltamivir · Peramivir · Rimantadina · Zanamivir
• Antiretrovirale – Zidovudine · Didanosine · Stavudine · Zalcitabine · Lamivudine ·
Abacavir · Tenofovir– Nevirapine · Efavirenz · Delavirdine– Saquinavir · Indinavir · Atazanavir · Ritonavir · Nelfinavir · Amprenavir ·
Fosamprenavir · Lopinavir · Tipranavir• Altii
– Fomivirsen · Enfuvirtide · Imiquimod · – Interferon · Ribavirin · Viramidine
Interferon (IFN)
• Definitie– mecanism nespecific de aparare– Medicament antiviral.– familie de glicoproteine sintetizate/eliberate
de celule umane si animale• 10 IFN mamifere• 7 tipuri descrise la om.
Interferon - Clasificare• In functie de: stabilitate, celula de origind, actiune, • receptorul prin care semnalizeaza• α-Interferon
– Produs de LB, monocite si macrofage– 22 tipuri
• β-Interferon – Produs de fibroblaste – 55 serotipuri.
• γ-Interferon – Produs de LT inactive si de celule NK
• Produs tardiv in procesul infectios. – Cunoscut si ca factorul de activare al macrofagelor – component al raspunsului de tip LT-H1.
Interferon
• Prima linie de aparare in infectie virala. – Blocheaza replicarea virala, – Activeaza raspunsul imun – Creste capacitatea LT de recunoastere a
celulelor infectate viral.• Dar produce si:
– Stare de rau, }– mialgie, } simptome “gripale”– Frisoane si febra}
Interferon - SintezaIndusa de • Virusuri => ARN dublu catenare
– Intermediarii de replicare• interferon α si β
• Non-virali – Microorganisme intracelulare
• mycobacterium, rickettsia , chlamydia, • fungi • protozoare;
– Stimulatori imuni, mitogeni• endotoxine, fitohemaglutinina.• IL1,IL- 2, IL-12, TNF, CGF
• Interferon α si β eliberati in 48 h postinfectie.
Proposed stimulation of the interferon pathway by RNAAccumulation of RNA-DNA hybrids recognized by TLRs in endosomes => cascade of signal transduction events, resulting in the phosphorylation of transcription factors (interferon regulatory factors (IRFs)) and the induction of the type I interferon genes. Secreted interferon is recognized by interferon receptors (IFNARs) I and II and induces a cascade leading to the induction of interferon-
inducible genes. Interferon inducible genes are cytokines, chemokines and apoptosis-related genes.
Interferon - Mecanism de actiune• Eliberat de celula infectata initial,
– exprimare genei pentru interferon (normal represata).• Se leaga specific de receptor de pe celula
invecinata– induce “stare antivirala”: sinteza de protein/enzime
antivirale• 2’-5’ oligoadenilate sintetaza (polimeraza neobisnuita) • protein kinaza
• Inhibarea sintezei proteinelor virale • Starea antivirala dureaza 2 - 3 zile,
– Celula distruge virusul fara a se distruge.
Interferon - PROPRIETATI
• specie specific– IFN uman este eficient numai pentru infectii
ale celulelor umane
• Virus nespecific– Actiunea antivirala functioneaza indiferent de
specia de virus
Interferon - Proprietati
• Antiviral• Antitumoral• modulator Immunitar
Interferon - actiunea antivirala
• Initiaza o stare antivirala in celula– Blocheaza sinteza proteinelor virale– inhiba cresterea celulara
• Folosit in urmatoarele infectii virale :– hepatita B, C, D– condiloame acuminate, – encefalopatia herpetica, – Febre hemoragice
Mecanisme de rezistenta la interferon
• inhibarea semnalizarii IFN– Virusul Encefalitei Japoneze– Dengue– herpesvirusuri,
• CMV,• Asociat sarcomului Kaposi, • EBV
• HPV• Flavivirus• H5N1 (gripa aviara)
– Rezista la IFN si alte citokine anti-virale– mecanism incomplet precizat
» un amino-acid schimbat in Protein 1(NS1)
Interferon- Actiunea antitumorala
• Tratamentul catorva tipuri de cancer • malignitati hematologice• Interfera cu cresterea tumorala.
• creme =>keratoza, papiloame, veruci genitale externe
Interferon – Imuno- modulator
• regleaza activitatea LT• Stimuleaza LB in producerea anticorpilor; • Reduce procesul de rejet al transplantor :
– Reactie de hipersensibilitate tip IV.• Creaste expresia antigenelor CMH
– de clasa I - Interferon α si β • Creste abilitatea celulelor de a prezenta antigene => tinta
mai buna pentru LT killer.
– class II - Interferon γ• Creste capacitatea macropfagelor de a prezenta antigene
catre LT.
Interferon γ
– Activeaza: macrofagele, fagocitoza, – Regleaza procesul inflamator – Activeaza: LT citotoxice, NK.
• Scleroza multipla – autoimuna => tratament cu IFN
Interferon – Sinteza industriala
• Iginerie genetica• Tehnologia ADN recombinant.
– gene care codifica sinteza ADN este separata,
– introdusa in plasmida– plasmida introdusa in cultura de E.coli
• E.coli va sintetiza interferon. – 1 litru de cultura E.coli => IFN <= leucocite de la100
pacienti
Tratament cu IFNEfecte secundare
• De tip viral : frison, febra, oboseala• Poate avea efecte toxice pe
– ficat, – rinichi– Maduva osoasa (aplazie medulara).
Istoria …. Se repeta• Yasuichi Nagano si Yasuhiko Kojima
– Virusologi japonezi• Inhibarea cresterii virale in pielea, testiculul de
iepure inoculati cu virus inactivat prin UV• " factor inhibitor viral“
– 1958 – separat prin Ultracentrifugare • Nagano
– Nu a fost pe deplin apreciat– Publicat in franceza, – sistemul in vivo prea complex pentru a oferi rezultate
clare pentru caracterizare si purificare
Istoria …. Se repeta
• Alick Isaacs si Jean Lindenmann – Virusolog britanic cercetator elvetian
• termenul ‘interferon’ • Virus gripal => ou embrionat • 1978 purificare• 1980s, clonate genele penru IFN• Interferon: putin,scump pana in 1980• > 1980 recombinant DNA technology,
– Cultivare si purificare in cantitati mari