Download - CHIMIOTERAPIA ANTINEOPLAZICĂ (2)
Articulatiile Corpului OmenescO articulaţie (joncţiune) constitue totalitatea tuturor elementelor care unesc între ele dauă sau cîteva oase vecine. Fiecare os în corpul uman ocupă un anumit loc şi întotdeauna se află în legătură nemijlocită cu alte oase, aderând strâns de unul sau câteva oase (excepţie - osul hiodian, fixat de ligamente şi muşchi, şi aşa-numitele oase sesamoide, situate în masatendoanelor muşchilor). Mobilitatea diferitor părţi ale scheletului depinde de felul legăturii dintre ele; aceasta, la rândul său, depinde de particularităţile funcţionării diferitor porţiuni ale scheletului. Aparatul ce leagă oasele se dezvoltă din mezenchim, care se află între mugurii lor la embrion. Există două tipuri principale de legătură între oase: neîntrerupte şi întrerupte, sau articulaţiile; primele sunt mai vechi. În stadiile timpurii de dezvoltare a embrionului la vertebratele superioare, precum şi la vertebratele inferioare adulte în schelet se formează aproape numai legături neîntrerupte. În stadiile ontogenetice mai târzii la vertebratele terestre se dezvoltă legături mai perfecte – articulaţiile întrerupte. Afară de legăturile amintite, există un tip intermediar – semiarticulaţia (hemiartroză).
Legăturile neîntrerupte Sindesmozele reprezintă legăturile, în care unirea celor două oase se face prin intermediul
ţesutului conjunctiv cu fibre colagene şi elastice, precum în cazul membranei interosoase dintre radius şi
ulnă sau între arcurile vertebrale prin ligamentele galbene etc. O categorie aparte a sindesmozelor sunt
suturile care există între oasele craniului şi care, sub raport structural, sunt formate din ţesut conjunctiv
generator de os şi transformate, ca urmare a osteogenezei, în os, astfel încât practic ele dispar ca entitate
constituţională. De asemenea, tot sindesmoze sunt implantările dinţilor în maxilar (gomphosis), în care
dintele e unit elastic cu osul prin ţesut conjunctiv.
Sincondroze sunt joncţiunile în care legătura între oase se face prin cartilaj hialin sau fibros.
Exemplu de cartilaj hialin întâlnim între diafiză şi epifiză (cartilaje de conjugare), în timpul procesului de
creştere; fibrocartilaj găsim în amfiartroze, precum la nivelul simfizei pubiene sau între corpurile
vertebrale.
Sinostozele, realizate prin ţesut osos, precum între ilion, ischion şi pubis, ce formează coxalul
sunt puţine în tinereţe, însă numărul lor creşte considerabil cu vârsta, când ţesutul conjunctiv sau
cartilaginos dintre capetele unor oase este înlocuit prin ţesut osos. Drept pildă serveşte concreşterea
vertebrelor sacrale, sudarea oaselor craniului sau a celor două părţi ale mandibulei, etc. Aici desigur,
mobilitatea lipseşte.
Legăturile întrerupte – diartrozeleLegăturile întrerupte – diartrozele sau articulaţiile adevărate, care permit mişcări variate datorită discontinuităţii lor, au în constituţie o capsulă articulară, o cavitate, ligamente, membrană sinovială, lichid sinovial, cartilaje articulare la nivelul suprafeţelor osoase şi alte elemente, specifice unora dintre diartroze, precum meniscuri, burse sinoviale, burelete cartilaginoase marginale etc.
Suprafeţele articulare sunt în general acoperite de cartilaj hialin strâns legat de os, cu o suprafaţă
externă netedă, având o grosime variabilă şi un sistem de nutriţie legat de lichidul sinovial şi de procesul
de difuziune din capilarele membranei sinoviale.
Capsula articulară, rigidă sau laxă, este legată de suprafeţele articulare în vecinătatea cartilajului.
Este formată, pe de o parte, dintr-un strat intern, membrana sinovială, care conţine fibre colagenice şi
elastice, vase şi nervi (fig. 30), cu atât mai multe cu cât articulaţia e mai funcţională putând prezenta plice
adipoase sau vasculare interne (plicae synoviales) sau prelungiri mai mici (villi synoviales), care secretă în
cavitatea articulaţiei un lichid dens – sinovia, ce serveşte drept unsoare pentru suprafeţele articulare, iar
pe de altă parte, dintr-o membrană fibroasă externă, conţinând numeroase fibre colagenice şi elastice.
Prezintă grosimi variabile astfel încât, în zonele mai subţiri, se pot produce evaginaţii ale sinovialei numite
chisturi sinoviale.
Cavitatea articulară se numeşte spaţiul îngust, mărginit de suprafeţele articulare ale oaselor şi
capsula articulară. Ea este ermetic închisă şi plină cu lichid sinovial, bogat în mucină, cu rol de lubrefiere
şi de nutriţie a cartilajului articular. Presiunea atmosferică exercitată asupra capsulei, contribuie la
întărirea articulaţiei. Contactul strâns dintre suprafeţele articulare într-o serie de articulaţii este condiţionat
de tonusul sau de contracţia activă a musculaturii.
Afară de părţile obligatorii descrise în articulaţie intră o serie de formaţiuni auxiliare. Dintre acestea fac parte ligamentele, bureletele articulare, discurile şi meniscurile intraarticulare şi oasele sesamoide.
Chimioterapia antineoplazică Pagina 2
Ligamentele reprezintă fascicule sau benzi de ţesut fibros rezistent. Ele sunt situate în peretele
sau deasupra capsulei articulare şi reprezintă nişte îngroşări locale ale stratului ei fibros. Trecând peste
articulaţie şi fixându-se de oase, ligamentele întăresc articulaţia, însă rolul lor principal constă în a mărgini
amplitudinea mişcării, a preveni trecerea ei peste anumite limite. Majoritatea ligamentelor nu sunt elastice,
dar sunt foarte rezistente. La unele articulaţii, de exemplu articulaţia genunchiului, există ligamente
intraarticulare.
Bureletele articulare sunt formate din cartilaj fibros, dispus sub formă de inel pe marginile foselor
articulare, a căror suprafaţă o completează şi o măresc.
Discurile şi meniscurile intraarticulare reprezintă nişte lame constituite din ţesut conjunctiv cu
predominanţă de fibre colagene şi elemente fibrocartilaginoase, situate de-a curmezişul unor articulaţii
între suprafeţele articulare şi sudate la margini cu capsula articulară. Suprafeţele meniscurilor repeta
forma capetelor articulare ale oaselor, cu care se învecinează din ambele părţi. Discul divide cavitatea
articulară în două zone distincte (de ex., articulaţia temporomandibulară), meniscul realizează incomplet
această diviziune. Discurile şi meniscurile au rol de congruenţă.
Bursele şi tecile sinoviale sunt spaţii mai mari sau mai mici cu pereţi tapetaţi de sinovială, care pot
avea comunicaţii cu cavitatea articulară contribuind la mărirea ei şi constituie puncte de rezistenţă scăzută
ale articulaţiei.
Oasele sesamoide sunt mici, de formă ovală, şi se află în apropierea unor articulaţii. Unele din
aceste oase se află în grosul capsulei articulare şi, mărind suprafaţa fosei articulare, se unesc cu capul
articular (de exemplu, în articulaţia degetului mare al labei piciorului); altele sunt adâncite în tendoanele
muşchilor ce trec pe deasupra articulaţiei. Oasele sesamoide sunt de asemenea formaţiuni auxiliare ale
muşchilor. Ele şi-au căpătat denumirea, deoarece seamănă întrucâtva cu seminţele de susan.
Clasificarea diartrozelorDiartrozele se clasifică după mai multe criterii:
după numărul de axe de mişcare (cu una, două sau mai multe axe);
după gradele de limitare ce indică mobilitatea celor două suprafeţe articulare, una faţă de cealaltă;
după numărul de suprafeţe articulare;
articulaţii simple, cu două suprafeţe articulare;
articulaţii compuse, care au mai multe suprafeţe în aceeaşi capsulă (de ex., articulaţia cotului);
articulaţii complexe, cavitatea cărora e compartimentalizată prin discuri sau meniscuri (de ex.
articulaţia genunchiului);
o de asemenea există articulaţii combinate, separate anatomic, dar puse în mişcare prin
funcţionarea mai multor muşchi care le deservesc simultan (de ex., articulaţiile radioulnare superioară şi
inferioară);
o după forma suprafeţelor articulare:
Chimioterapia antineoplazică Pagina 3
artrodii (articulatio plana), cu două suprafeţe articulare aproape plane şi care permit mişcări de
alunecare;
articulaţii cu suprafeţe articulare în formă de scripete, cu un singur grad de libertate, numite
articulaţii trohleare (ginglymus), ca, spre exemplu articulaţile interfalangiene;
articulaţii în care una din suprafeţe este un segment de cilindru convex şi alta o suprafaţă concavă
corespunzătoare, axa fiind axa longitudinală a cilindrului care se mişcă în suprafaţa convexă (de ex.,
articulaţia radioulnară superioară) (au tot un singur grad de libertate), situaţia poate fi şi inversă sub
raportul mişcării suprafeţelor (de ex., articulaţia radioulnară inferioară; acesta este tipul de articulaţie în
pivot (articulatio trochoidea);
articulaţii cu două suprafeţe – concavă şi convexă – de formă elipsoidală ce permit două grade de
libertate (articulatio elipsoidea), precum articulaţia radiocarpiană;
articulaţii cu două suprafeţe în formă de şa ce permit tot două grade de mişcare (articulaţio
sellaris), precum articulaţia carpometacarpiană a policelui;
articulaţii cu două suprafeţe articulare rotunjite sub aspect de condili care părtund în două
depresiuni corespunzătoare de pe alt os numite condiliene (de ex., articulaţia genunchiului);
articulaţii cu suprafeţele în formă de segmente de sferă convexă şi concavă; ce au trei grade de
libertate (articulatio spheroidea seu enarthrosis), precum articulaţia umărului şi cea coxofemurală.
Pentru a stabili amplitudinea mişcării unei articulaţii este necesar de a măsura unghiul de deplasare existent între poziţia de pornire a mişcării şi poziţia de deplasare extremă pentru fiecare ax de mişcare (goneometria clinică). Diartrozele se pot sinostoza ca urmare a unei anchiloze osoase, consecinţă a unui proces patologic. Astfel, cartilajul articular poate să-şi diminueze vascularizaţia, apărând apoi anchiloza osoasă odată cu existenţa unui proces patologic sau cu progresiunea în vârstă; de asemenea pot să se producă excrescenţe la marginile cartilajului articular, ce apoi se osifică şi limitează mişcările. Totodată încărcările excesive în perioada de creştere au efecte similare negative îndeosebi asupra vascularizaţiei cartilajului articular, conducând la procese de sinostoză.
HemiartrozeleHemiartrozele sau semiarticulaţiile sunt o categorie de articulaţii situate între sinartroze şi diartroze, având caractere comune ambelor forme articulare. Ele prezintă o schiţă de cavitate între oasele articulare,
Chimioterapia antineoplazică Pagina 4
cartilaje de legătură şi ligamente foarte puternice, care trec de pe un os pe celălalt, sărind peste cartilaje. Au mobilitate redusă. În organism hemiartrozele sunt simfiza pubiană, simfiza manubriului sternal, simfizele intervertebrale.
Articulaţiile din organismArticulaţiile sub raport topografic, pot fi clasificate în articulaţii ale oaselor trunchiului, capului şi membrelor.
Articulaţiile oaselor trunchiuluiArticulaţiile între vertebre
Legătura între corpurile vertebrelor ( de la vertebra II cervicală până la sacru) se realizează cu
ajutorul discurilor sau fibrocartilajelor intervertebrale. Fiecare din ele constă dintr-un inel fibros de fascicule
dense de ţesut conjunctiv, care se întreţes, situate în jurul unui nucleu gelatinos elastic – rudimentul
coardei dorsale, cu rol de amortizare. Ruperea zonei periferice ligamentare şi ieşirea nucleului pulpos cu
comprimarea consecutivă a rădăcinilor nervoase şi apariţia nevralgiilor constituie afecţiunea numită hernie
de disc. Discurile intervertebrale sunt sudate cu plăcile de cartilaj hialinic, care acoperă suprafeţele
superioare şi inferioare ale corpurilor vertebrelor, între care apare o semiarticulaţie specifică. Discurile
constituie cel puţin un sfert din lungimea totală a porţiunii presacrale; ele sunt deosebit de groase în
porţiunea lombară. O asemenea articulare a vertebrelor slăbeşte, atenuiază loviturile şi tot odată face
coloana vertebrală mai mlădioasă;
Între apofizele articulare ale tuturor vertebrelor sunt articulaţii adevărate, deşi puţin mobile. În porţiunea cervicală şi toracică ele fac parte din categoria articulaţiilor plane, iar în cea lombară – din categoria articulaţiilor cilindrice.
Chimioterapia antineoplazică Pagina 5
De-a lungul suprafeţei anterioare a corpului tuturor vertebrelor, începând cu occipitalul şi atlasul, se află ligamentul vertebral longitudinal anterior, iar pe suprafaţa posterioară a corpului vertebrelor, în interiorul canalului rahidian, - ligamentul vertebral longitudinal posterior. Vertebrele vecine sunt unite prin ligamente intertransversale, interspinoase şi interarculare, sau ligamente galbene. Elasticitatea considerabilă a acestora uşurează munca muşchilor erectori ai trunchiului. Ligamentul supraspinos se întinde pe deasupra apofizelor spinoase, trecând pe gât în ligamentul nucal lat, care se fixează de osul occipital.
În porţiunea sacrală şi cea coccigiană vertebrele sunt unite cu ajutorul sinostozelor în oase
compuse – sacrul şi coccisul.o Articulaţiile atlantooccipitale se află între condilii occipitali şi feţele articulare superioare
ale atlasului, fac parte din categoria articulaţiilor elipsoide (condiloide) biaxiale şi dă posibilitate de a
înclina capul la dreapta şi la stânga, înainte şi înapoi. Cu a doua vertebră cervicală atlasul este articulat
prin două articulaţii (articulationes atlantoaxiales). Una din ele – articulatio atlantoaxialis lateralis, pereche
– este formată din suprafeţele articulare inferioare ale atlasului şi cele superioare ale epistrofeului. Altă
articulaţie – articulatio atlantoaxialis mediana, nepereche – este formată de apofiza odontoidă a
epistrofeului şi arcul anterior al atlasului, care sunt strâns unite datorită ligamentului cruciform. Articulaţia
apofizei odontoide face parte din categoria articulaţiilor uniaxiale cilindrice, cu ax vertical de rotire. În
această articulaţie au loc mişcările de rotire a capului (împreună cu atlasul) la dreapta şi la stânga.
o Articulaţiile sacrului cu coccisul. Unirea sacrului cu coccisul, are loc prin intermediul
cartilajului intervertebral, înăuntru căruia se găseşte frecvent o cavitate nu prea mare, fapt ce contribuie la
deplasarea coccisului înapoi în timpul actului de naştere. Pe faţa anterioară a sacrului, de la faţa pelviană
până la vârful coccisului se întinde lig. sacrococcygeum ventrale, identic ligamentului longitudinal anterior
Chimioterapia antineoplazică Pagina 6
al coloanei vertebrale. Posterior se află două ligamente, dintre care primul, lig. sacroccigeum dorsale
profundum, identic ligamentului longitudinal posterior al coloanei vertebrale, trece de la capătul inferior al
peretelui anterior care formează canalul sacral, pe faţa posterioară a coccisului; al doilea, lig.
sacrococcigeum dorsale superficiale, formează câteva fascicule, care parţial trec de la crista mediana a
sacrului pe faţa posterioară a coccisului şi acoperă din spate orificiul inferior al canalului sacral, parţial se
întind între coarnele sacrului şi coccisului. Aceste ligamente corespund ligg. flava şi capsulelor articulaţiilor
intervertebrale. Lig. sacrococcygeum laterale corespunde ligg. intertransversaria, ce se întind între capătul
inferior al crista lateralis a sacrului şi apofiza transversală a vertebrei coccigiene I şi delimitează totodată
incizura, situată lateral de vârful sacrului, transformând-o în al cincilea orificiu sacral.
Articulaţiile toracelui. Sunt reprezentate prin articulaţiile coastelor cu vertebrele şi legăturile
cartilagelor costale cu sternul.
Articulaţiile costovertebrale includ articulaţiile capului costal şi articulaţiile costotransversare.
Articulaţiile capului costal sunt diartrose planiforme, ce se realizează între capul coastelor şi corpul
vertebrelor toracice, fiecare coastă articulându-se cu corpul a două vertebre vecine (fac excepţie coastele
I, XI şi XII care vin în contact numai cu vertebra corespunzătoare). Capsula lor articulară e subţire, se
prinde pe marginile suprafeţelor articulare, având ca ligamente:
o Ligamentul radiar care se răsfiră în evantai de la capul coastei la cele două vertebre
toracice cu care se articulează.
o Ligamentul intraarticular care leagă creasta capului costal cu discul intervertebral,
împărţind cavitatea articulară în două compartimente. Acest ligament lipseşte la coastele I, XI şi XII.
Articulaţiile costotransversare sunt diartrose planiforme realizate între tuberculul costal şi faţeta
articulară de pe apofizele transverse ale vertebrelor toracice. Capsula lor articulară e slabă, este întărită
de:
o Ligamentum costotransversarium superius et laterale ce se întind între colul costal,
respectiv apofiza transversală şi arcul vertebrei supraiacente.
o Ligamentum lumbocostale leagă apofiza transversă a vertebrei LI cu coasta a XII-a.
o Ligamentum costotransversarium uneşte colul coastei cu apofiza transversă a vertebrei
respective.
Articulaţiile sternocostale. Reprezintă diartroze, realizate între incizurile costale ale sternului şi
extremitatea anterioară a cartilajelor primelor 7 coaste. Exceptând prima, fiecare articulaţie prezintă două
legături sinoviale rudimentare, având ca ligamente:
o Ligamentul intraarticular care împarte cavitatea articulară în două
compartimente; ligamentul sternocostal radiat aşternut în formă de evantai pe faţa anterioară a sternului.
Între cartilajele coastelor VII-IX legătura se realizează prin articulaţii fixe sau semimobile (articulationes interchondrales), care permit mici alunecări cu ocazia mişcărilor respiratorii. Între corpul şi manubriul
Chimioterapia antineoplazică Pagina 7
sternului, respectiv între corpul acestuia şi apendicele xifoid se intercalează câte o sincondroză, întărită de periostul sternului.
Coloana vertebralăArticularea vertebrelor (de la vertebra II cervicală până la sacru) cu ajutorul discurilor intervertebrale, articulaţiilor pereche şi ligamentelor transformă coloana într-un pivot elastic, care îngăduie mişcări separate sau combinate în jurul axelor: frontal, sagital şi vertical (flexie şi extensie, înclinări laterale, răsuciri) şi mişcări arcuitoare (la sărituri). Mişcările neânsemnate dintre diferite vertebre, sumându-se, asigură coloanei vertebrale o mobilitate considerabilă. Ce-a mai puţin mobilă este regiunea toracică, datorită prezenţei coastelor, poziţiei oblice a apofizelor spinoase şi faptului că discurile intervertebrale sunt subţiri. La omul adult coloana vertebrală normală constituie aproximativ 40% din lungimea generală a corpului şi are patru curburi în plan sagital (fig. 3). Două din ele sunt bombate înainte – lordoza cervicală şi cea lombară, iar două – înapoi – cifoza toracică şi cea sacrococcygiană. Cifozele şi lordozele se echilibrează reciproc, asigurând o direcţie verticală generală a axului lung al întregii coloane vertebrale. Curburile sunt condiţionate de forţa de greutate, tonusul muşchilor şi diferenţa dintre grosimea părţilor anterioară şi posterioară ale discurilor intervertebrale. Curburile reprezintă particularităţi specifice ale coloanei vertebrale a omului, legate de poziţia verticală a corpului. La nou-născut coloana vertebrală este aproape dreaptă şi curburile ei, caracteristice adultului, sunt slab exprimate. Lordoza cervicală apare când copilul începe să “ţină capul”, adică atunci când se opune căderii lui înainte. Mai târziu, când copilul începe să şadă, iar apoi să stea în picioare şi să umble, apar cifoza toracică, lordoza lombară şi cifoza sacrococcigiană care însă se formează definitiv cam la 15 ani. Deformarea laterală a coloanei vertebrale – scolioza, care deseori se observă la şcolari, este legată de particularităţile de vârstă ale corpurilor vertebrelor şi ale discurilor intervertebrale; ea se dezvoltă în cazul nerespectării normelor igienice (înălţimea băncilor nu corespunde staturii, clasa este prost sau neuniform luminată, ignorarea particularităţilor vizuale şi auditive individuale ale elevilor etc). Scolioza se corigează cu ajutorul gimnasticii însă, fireşte, e mai bine să prevenim apariţia ei. La bătrâneţe coloana vertebrală se scurtează (uneori cu 10%) din cauza micşorării corpurilor vertebrelor şi a discurilor intervertebrale. Deseori, paralel cu aceasta, apare o mare curbură a regiunii toracice – cocoaşa bătrâneţei. Mişcările coloanei vertebrale sunt posibile în jurul unui ax transversal (pentru mişcările de flexie şi extensie), în jurul unui ax sagital (pentru înclinaţia laterală), în jurul unui ax vertical ce trece prin centrul discului intervertebral (pentru mişcările de rotaţie sau torsiune).
[[image:file/view/spineSections.jpg]]
Toracele în ansambluCutia toracică serveşte drept bază osoasă pentru peretele cavităţii toracelui şi participă la apărarea unor organe importante – inima, plămânii, ficatul. Prezenţa cartilagelor costale face cutia toracică elastică. Ea este de asemenea un loc de inserţie pentru muşchii respiratorii şi muşchii membrelor superioare. Forma cutiei toracice poate fi comparată cu un con, al cărui vârf este tăiat, iar baza oblic tăiată este orientată în jos. Dimensiunea ei sagitală este mai mică decât cea transversală; în secţiune orizontală ea are formă de mugure. O asemenea formă este proprie numai omului şi a apărut în legătură cu transformarea membrelor superioare în organ de apucat, iar apoi în organ al muncii. La majoritatea animalelor cutia toracică este turtită lateral. La nou-născut se păstrează asemănarea cu această formă filogenetică primară. Chiar şi la elevii claselor inferioare se mai observă foarte desluşit rotunjimea mai pronunţată a cutiei toracice şi înclinarea mai mică a coastelor decât la adulţi. Aceasta este una din cauzele, datorită căreia copiii respiră mai puţin adânc, însă mai des. Copiii cu sistemul muscular nedezvoltat şi cu plămânii slabi au cutia toracică mai plată, care pare a fi în stare de compresie. Pentru asemenea copii au mare importanţă exerciţiile fizice speciale. La rahitici sternul este foarte ieşit înainte (“piept de găină”). La adulţi forma cutiei toracice este supusă unor variaţii individuale, care depind în mare măsură de felul de viaţă şi dezvoltarea fizică. Deseori la femei ea este mai scurtă şi mai rotunjită decât la bărbaţi. La bătrâni din cauza curburii regiunii toracice a coloanei vertebrale, cutia toracică se scurtează şi se lasă în jos, curbura
Chimioterapia antineoplazică Pagina 8
coastelor se reduce şi ele se deplasează înainte, dimensiunea antero-posterioară se măreşte din nou, iar cea transversală – se micşorează.
Articulaţiile mâinii Articulaţia radiocarpiană este o diartroză condiliană sau elipsoidiană, realizată între suprafaţa
articulară prezentată de epifiza distală a radiusului, întregită de ligamentul triunghiular fibrocartilaginos
radioulnar şi suprafaţa articulară alcătuită de trei oase din rândul proximal al carpului. Osul piziform nu
participă la această articulaţie.
Capsula articulară se prinde pe circumferinţa epifizei distale a radiusului şi pe părţile ventrale şi dorsale neacoperite de cartilajul articular ale oaselor din primul şir al carpului. Destul de densă, capsula prezintă şi ligamente de întărire volare, dorsale şi colaterale. Mişcările în articulaţia radiocarpiană se fac în jurul unui ax antero-posterior ce trece prin capul osului mare – abducţia radială (150) şi ulnară (400), de asemenea în jurul a două axe transversale ce trec prin osul mare, pentru flexia dorsală (800).
Articulaţia mediocarpiană este o diartroză planiformă (cu mişcări reduse de alunecare), între
rândul proximal şi cel distal al oaselor carpiene, având o cavitate articulară unică, ce emite prelungiri între
oasele care participă la formarea articulaţiei. Fiecare os este legat de osul vecin prin ligamente
intercarpiene interosoase, iar osul pisiform de cârligul osului hamat printr-un ligament special (lig.
pisohamatum). Capsula articulaţiei mediocarpiene mai este întărită de ligamentele intercarpiene palmare
şi dorsale.
Articulaţiile carpometacarpiene şi intermetacarpiene. Prima articulaţie se formează între oasele
rândului distal al carpului şi bazele oaselor metacarpiene. Dintre ele patru (II-V) fac parte din categoria
articulaţiilor plane, cu capsulele foarte întinse. Aceste articulaţii sunt întărite de ligamentele palmare şi
dorsale. Prima articulaţie carpometacarpiană (între trapez şi baza primului os metacarpian) este în şa. Ea
îngăduie să apropiem degetul mare de arătător, să-l depărtăm de el, să aducem degetul mare în faţa
tuturor celorlalte, să facem cu el mişcări circulare.
Articulaţiile intermetacarpiene se găsesc între bazele oaselor carpiene II-V- capsula lor este
comună cu capsula articulaţiilor carpometacarpiene şi este consolidată de ligamentele dorsale şi palmare
(ligg. metacarpalia dorsalia et palmaria) ale metacarpului, care trec transversal şi unesc oasele
metacarpiene învecinate. Există de asemenea ligamente metacarpiene interosoase care se află în
interiorul articulaţiilor şi unesc feţele oaselor metacarpiene contactante.
Chimioterapia antineoplazică Pagina 9
Articulaţiile metacarpofalangiene se realizează între suprafaţa articulară (convexă) a capului
metacarpienelor şi suprafaţa articulară (concavă) a bazei falangelor proximale.
Între cele două feţe ce vin în contact există o disproporţie, capul metacarpienelor depăşind mult cavitatea glenoidă, incongruenţă compensată de un fibrocartilaj care măreşte platforma de recepţie a falangelor. Capsula este fixată şi foarte subţire pe faţa dorsală. Ea este întărită de ligamentele colaterale, două pentru fiecare articulaţie (lateral şi medial). Pe faţa palmară, între metacarpienele II-V, articulaţiile metacarpofalangiene sunt unite între ele prin ligamentele metacarpiene transverse profunde, care fuzionează cu tecile tendoanelor muşchilor flexori şi cu capsulele articulare, fiind ancorate şi pe ligamentele colaterale. Articulaţiile metacarpofalangiene au formă sferică, însă mişcările în jurul axului vertical sunt excluse în ele datorită aparatului ligamentar. Aşa dar, mişcările sunt de flexie-extensie şi abducţie-adducţie.
Articulaţiile interfalangiene ale mâinii sunt alcătuite de legăturile dintre falangele mijlocii şi cele
terminale sau unghiale. Sunt toate diartroze trohleare (ginglimuri pure), capetele falangelor având
înfăţişarea unor trohlee, iar bazele prezentând cavităţi glenoidale cu o dungă anteroposterioară
proeminentă.
Mişcările care se pot efectua sunt: flexia şi extensia în jurul unor axe transversale.
Articulaţiile şi joncţiunile centurii pelviene
Chimioterapia antineoplazică Pagina 10
Articulaţiile bazinului sunt reprezentate de articulaţiile sacroiliace dintre oasele coxale şi sacrum, situate posterior şi simfiza pubiană situată anterior.
Articulaţia sacroiliacă este o articulaţie plană semimobilă între suprafeţele auriculare ale oaselor
sacru şi iliac, acoperite cu un cartilaj fibros. Capsula articulară, foarte strânsă, anterior este întărită de
ligamentele sacroiliace ventrale, iar posterior de ligamentele sacroiliace interosoase, care-s acoperite de
ligamentele sacroiliace dorsale. Din spate bazinul este întărit de ligamente, ce pornesc de la părţile
laterale ale sacrului spre tuberozitatea ischiatică (ligamentul sacratuberal) şi spina sa (ligamentul
sacrospinal). Aceste ligamente participă la formarea pereţilor infero-laterali ai bazinului şi împreună cu
incizurile ischiadice mărginesc orificiile ischiadice mare şi mic. Ligamentul iliolumbal leagă apofizele
costale ale vertebrelor L4-5 cu treimea posterioară a crestei iliace intregind peretele posterior al bazinului.
Gaura obturatoare este de asemenea închisă cu un ligament, numit membrana obturatorie.
Simfiza pubiană este o hemiartroză care uneşte anterior oasele pubiene. Între feţele osoase se
intercalează o lamă fibrocartilaginoasă în formă de pană, în mijlocul căreia se schiţează o fisură sagitală.
Deasupra şi dedesubtul discului interpubian se evidenţiază câte un ligament (lig. pubicum superius et
inferius), care vine în continuarea periostului îngroşat la acest nivel, fortificând simfiza pubiană.
Chimioterapia antineoplazică Pagina 11
Chimioterapia antineoplazică Pagina 12
CHIMIOTERAPIA ANTINEOPLAZICĂ
COORDONATOR: Farm. Munteanu Lenuţa ELEV: Papuc Florentina
SPECIALIZAREA: Asistent medical farmacie
PLANUL LUCRĂRII
ISTORICUL BOLII
Cap. I – Generalităţi ................................................ pag. 7
Chimioterapia antineoplazică Pagina 13
Cap. II - Baze fiziopatologice şi farmacologice ... pag.12
Cap. III - Clasificare ............................................... pag.18
Cap. IV - Medicaţia antineoplazică ....................... pag.21
Cap. V – Concluzii ................................................ pag. 48
Cap. VI – Bibliografie ................................................ pag.
49
Motto
Chimioterapia antineoplazică Pagina 14
„Sănătatea este bunul cel mai de preţ. O
apreciem atunci când n-o mai avem. Boala înseamnă
suferinţă, introspecţie şi rugăciune, analiză profundă a
vieţii şi a greşelilor pe care le-am comis. Multe dintre
boli se datorează modalităţii în care am ales să ne
trăim viaţa, să ne hrănim, să ne bucurăm de aceasta,
s-o apreciem.”
CANCERUL
Istoric şi incidenţă
Cancerul nu este o afecţiune modernă, ci există de câteva mii de ani, dar astăzi
este mult mai frecvent decât în trecut. Una dintre cele mai mari probleme de sănătate
publică din secolul XXI este cancerul. În următoarele decenii, cancerul va deveni cea
mai importantă boală din lume.
Chimioterapia antineoplazică Pagina 15
Oncologia (din grecescul oncos – masă, tumoră şi logos – ştiinţă) este ramura
medicinei ce se ocupă cu studiul şi tratamentul unei probleme de sănătate destul de
vechi: cancerul.
Cancerul este un termen generic, ce acoperă mai bine de 200 de boli, toate cu
caracteristici comune, ce pot apărea la orice vârstă, în orice organ sau ţesut din
organism, determinând modificări clinice diferite de la debut până la final.
Scurt istoric
Cancerul nu este o boală modernă, ci o boală a organismelor înalt pluricelulare.
Deşi numărul cazurilor de cancer a crescut foarte mult în ultimii ani, acest lucru se
datorează atât stilului de viaţă modern, cât şi perfecţionării mijloacelor de diagnosticare.
Acum 500 de ani, cancerul putea fi cunoscut doar dacă tumora comprima din interior
spre exterior pielea, devenind vizibilă pentru cei din jur.
Cea mai veche descriere a cancerelor umane datează din anul 300 – 1500 î.e.n.
Au fost descrise opt cazuri de tumori mamare în papirusul egiptean Edwin Smith, iar la
unele mumii egiptene au fost identificate cancere nazo-faringiene şi ovariene.
Cel mai vechi specimen histologic de cancer uman a fost descoperit în craniul
unei femei ce a trăit în Epoca Bronzului (1900-1600 î.e.n.). Scheletele mumificate ale
incaşilor, mai vechi de 200 de ani, conţin urme sugestive pentru melanomul malign, o
altă formă de cancer.
Cuvântul cancer derivă din grecescul „karkinos” (karkinos înseamnă rac sau
crab, analogia fiind cu modul de deplasare în toate direcţiile) menţionat în scrierile lui
Hippocrate din Kos.
În secolul XX sunt puse bazele primei reţele de centre de oncologie şi este
fundamentat sistemul oncologic. Prima jumătate a secolului XX a fost dominată de ideea
lui W. Halsted privind radicalitatea intervenţiilor chirurgicale pentru a trata cancerul.
Chimioterapia apare abia după anul 1945.
Incidenţa cancerului
Chimioterapia antineoplazică Pagina 16
Creşterea incidenţei cancerului se datorează atât stilului de viaţă, cât şi absenţei
prevenţiei primare şi secundare sau folosirii greşite a resursele pentru diagnostic şi
tratament.
Se estimează că în anul 2020 incidenţa cancerelor va creşte de 2,5 ori în
ţările cu resurse limitate sau în curs de dezvoltare şi va rămâne constantă sau va
scădea uşor în ţările puternic industrializate. Dacă presupuneam o creştere
constantă a incidenţei globale şi o mortalitate anuală de 1%, atunci, în anul 2020 ar
putea exista 26,4 milioane de pacienţi noi, 17,1 milioane de decese şi peste 80 de
milioane de pacienţi cu cancer la 5 ani de la diagnostic.
Cancerul o boală „scumpă”
Deşi unul dintre principiile medicinei spune că bolnavii sunt egali şi primesc cele
mai bune soluţii terapeutice, în viaţa reală lucrurile nu stau tocmai aşa. Problema tratării
cancerului ar putea fi exclusiv dependentă de costuri. Cancerul este o boală
costisitoare, ce necesită resurse importante pentru prevenţie, diagnostic, tratament sau
urmărirea evoluţiei în următorii ani. „Preţul” cancerului stă la baza diferenţei de
incidenţă, mortalitate, vindecare şi supraveţuire între ţările cu resurse reduse şi foarte
crescute. În Europa occidentală şi în Statele Unite, o femeie diagnosticată cu cancer de
col uterin are 70% şanse de supraviețuire, în schimb acestea scad la 58% în Thailanda,
42% în India sau 21% în Africa sud-sahariană. În ţările cu resurse financiare limitate,
doar 41% dintre femeile diagnosticate cu cancer de col uterin au măcar şansa de a
urma un tratament adecvat.
Cancerul în lume
La începutul secolului XXI, cancerul era şi continuă să fie o problemă majoră de
sănătate la nivel global. În întreaga lume, cancerul reprezintă a doua cauză de deces
după bolile cardiovasculare.
Una din trei persoane va fi sau este diagnosticată cu cancer pe parcursul vieţii.
Chimioterapia antineoplazică Pagina 17
Cancerul în România
România se situează pe locul 10 în Europa în ceea ce priveşte cazurile de
cancer. Numărul românilor diagnosticaţi cu diferite forme de cancer a crescut în 2012,
cu 78,000 de noi cazuri, comparativ cu 51,450 cu un an mai înainte. Cele mai frecvente
tipuri de cancer din România sunt cancerul de sân, de plămâni şi cancerul de colon.
Anual sunt identificate în România între 2000-3000 de cazuri noi.
CAP. I – GENERALITĂŢI
Cancerul (denumirea științifică: neoplasm malign) este o categorie de boli
caracterizate printr-o diviziune necontrolată a unui grup de celule, care au capacitatea
de a invada alte țesuturi din organism, fie prin creștere directă în țesuturi adiacente
(invazie) sau prin migrația celulelor spre locuri mai îndepărtate în organism (metastază).
Chimioterapia antineoplazică Pagina 18
Diviziunea și înmulțirea necontrolată a celulelor este declanșată de anomalii ale
ADN-ului celulelor canceroase. Aceste anomalii apar ca o consecință a integrării unor
virusuri în genomul celular sau a mutațiilor genelor care controlează înmulțirea acestor
celule şi care duc la formarea unor tumori maligne. Tumorile maligne sunt acele tumori
care au capacitatea de a invada alte țesuturi, fie din vecinătate (prin invazie tumorală),
fie la distanță (prin metastaze tumorale).
Simptomatologie
Simptomele bolii depind de ţesutul afectat sau de localizarea tumorii primare şi de
mărimea acesteia, de stadiul bolii şi de prezenţa sau absenţa metastazelor.
Cauzele
Cancerele sunt cauzate de expunerea la virusuri, la substanţe naturale sau
chimice, la radiaţii. Aceasta are ca efect inducerea de mutaţii sau de exprimări
neadecvate ale diferitelor gene numite oncogene, implicate în proliferarea celulelor, în
diferenţierea lor şi în reglarea acestor fenomene.
Alcoolul
La bărbat, alcoolul este un factor de risc pentru cancerele cavităţii bucale, ale
faringelui, ale esofagului şi ale ficatului (creşterea riscului variază între 2 şi 15% după
cantităţile băute şi după organele atinse). Un număr de studii arată că există un risc
crescut de cancer de sân la femeile care beau bauturi alcoolizate, comparativ cu cele
care nu beau astfel de băuturi.
Alimentaţia
Studiile au atras atenţia asupra rolului alimentaţiei în geneza anumitor cancere,
alimentele fiind incriminate ca atare (grăsimile), prin deficienţă (fibre, vitamine) sau prin
contaminare intermediară (aflatoxină, nitriţi). Rolul grăsimilor în carcinogeneză este
suspectat mai ales în cazul cancerelor colorectale, dar şi în cancerele de sân, ale
endometrului şi ale prostatei.
Chimioterapia antineoplazică Pagina 19
Iradierea
În 1944, o publicaţie dezvăluia faptul că radiologii mureau de zece ori mai mulţi
de leucemii decât ceilalţi medici. La supravieţuitorii bombardamentelor atomice de la
Hiroshima şi Nagasaki, în 1945, primele cazuri de leucemie au fost observate în
1951-1952. Au fost observate alte tipuri de cancere în numar anormal de mare la 15 ani
după expunere. În special sunt afectate măduva osoasă, glanda tiroidă, sânul, osul.
Leucemiile apar în medie la 8 ani după iradierea cauzală, sarcoamele la 20 de ani după
ea, alte tumori la 30-40 ani după iradiere.
Bolile
Câteva boli sunt însoţite de un risc crescut al cancerelor care afectează în mod
specific anumite organe (de exemplu, retinoblastomul în trisomia 21). Ele pot da naştere
dintr-o dată unor tumori maligne.
Medicamente cancerigene
Atenția asupra rolului cancerigen al hormonilor a fost atrasă prin apariția
cancerului de vagin la fetițele născute din mame care au primit dietilstilbestrol
(estrogen) în primele 3 luni de sarcină. Atunci când estrogenii sunt utilizați drept
contraceptive, adică asociați cu progestative, riscul de a apărea un cancer de sân este
sensibil același la utilizatoare și la neutilizatoare. Totuși, anchetele americane, realizate
pe o populație de femei aflate la menopauză și care au primit un tratament estrogenic,
au aratat o creștere, de ordinul 4-8 ori, a riscului unui cancer al corpului uterin.
Medicamentele pentru care s-a pus în evidență o creștere a riscului de cancer sunt în
principal imunosupresoarele, anticanceroasele și derivații arsenicali.
Predispozițiile familiale
La unele cancere se observă predispoziţii familiale. Astfel, membrii unei familii
care cuprinde o persoană afectată de un cancer de colon, de ovar sau de sân prezintă
un risc de 2-4 ori mai mare decât altele de a fi atinse de acelaşi cancer.
Chimioterapia antineoplazică Pagina 20
Radiaţiile solare
Modul de a se bronza din aceste ultime decenii este însoţit, în toate ţările, de o
puternică creştere a incidenţei tumorilor cutanate, carcinoamelor şi melanoamelor. Rolul
radiaţiilor U.V. (ultraviolete), în particular ale U.V.B., cele mai scurte ca lungime de undă
şi cele mai nocive, în apariţia tumorilor cutanate a fost pus în evidenţâ atât prin
observaţii epidemiologice, cât şi prin modele experimentale.
Tutunul
Este răspunzator de aproximativ 90% din cancerele pulmonare. Riscul este cu
atât mai important cu cât se fumează mai mult, de mai multă vreme, cu cât se inhalează
mai mult fumul şi cu cât se începe fumatul mai de tânăr.
Virusurile
Retrovirusurile H.I.V. (SIDA) şi HTLV (leucemie) par să aibă o potenţialitate
oncogenică. În 1978, a fost evocată legătura între virusul hepatitei B (HBV) şi cancerul
primitiv al ficatului. Raportul între papilomavirusuri (HPV) şi cancerele colului uterin
reprezintă al treilea sistem virus-cancer.
Diagnostic
Metodele de diagnostic pentru diagnosticul tumorilor - fie ele canceroase sau nu-
sunt în special imagistice (ecografia, tomografia, RMN), dar pentru un diagnostic corect
este necesară examinarea anatomo-patologică a țesutului afectat, examenul
microscopic confirmând și precizând natura cancerului. Fragmentele de țesut pentru
analiză se pot obține prin biopsie sau prin intervenție chirurgicală deschisă sau
laparoscopică.
Chimioterapia antineoplazică Pagina 21
Tratament
Profilaxia primară în cancer vizează cauza bolii, atunci când aceasta este
cunoscută, și eliminarea factorilor de risc.
Unele cancere sunt provocate de virusuri oncogene, și ar putea fi prevenite prin
vaccinare împotriva virusului respectiv. Este cazul carcinomului hepatocelular[3], apărut
pe fondul infecției cronice cu virusul hepatitei B și al cancerului de col uterin [4], care s-a
dovedit că apare numai în prezența infecției cronice cu tipurile oncogene de
papilomavirus uman (HPV). Vaccinul împotriva hepatitei B a intrat în uz la începutul
anilor 1980. În ceea ce privește HPV, există vaccinuri împotriva a 2 din tipurile
oncogene de papilomavirus (16 și 18), responsabile de majoritatea cancerelor de col
uterin (aprox. 70%). S-a dovedit că vaccinarea înainte ca organismul să vină în contact
cu aceste tipuri de virus (adică înainte de începutul vieții sexuale) împiedică infecția
ulterioară și previne apariția leziunilor precanceroase produse de aceste tipuri virale la
nivelul colului uterin.
Profilaxia secundară
Vizează depistarea bolii prin metode de screening în stadiile incipiente,
precanceroase, care sunt curabile prin tratament specific. Metoda de screening depinde
de tipul de cancer vizat. De exemplu screeningul pentru cancerul pulmonar se
realizează prin efectuarea anuală a examenului radiologic pulmonar. Metoda de
screening pentru cancerul de col uterin este examenul citologic Babeș-Papanicolau,
care în mod ideal ar trebui efectuat la toate femeile active sexual de 2 ori pe an sau
măcar anual. Pentru cancerul de sân, pe lângă autopalpare sau palparea sistematică a
sânului cu ocazia oricărui consult medical, există screeningul prin mamografie.
Tratamentul curativ
Există 3 posibilități de tratament curativ al unui cancer: cură chirurgicală,
chimioterapie și radioterapie. Cura chirurgicală vizează îndepărtarea tumorii maligne și
a țesuturilor invadate tumoral. Chimioterapia și radioterapia vizează distrugerea
celulelor canceroase, atât din tumora primară, cât și de la nivelul metastazelor.
Tratamentul paliativ
Chimioterapia antineoplazică Pagina 22
Cancerele depistate în stadii avansate nu sunt curabile. În aceste situații se
aplică tratamente paliative, cu scopul de a controla simptomele supărătoare și a
ameliora calitatea vieții pacienților aflați în stadii avansate de boală.
Tipuri de cancer după localizare
Cancer la piele Cancer la ficat
Cancer pulmonar
Cancer la sân
Cancer la prostată
Cancer la testicule
Cancer la colon
Cancer de colecist
Cancer la stomac
Cancerul esofagian
Cancer la rinichi
Cancer la tiroidă (cancer tiroidian)
Cancer cervical
Cancer osos
Cancer de col uterin
Cancerul labial [10]
Leucemie
Sarcomul
Clasificare după histologie
Carcinom Sarcom
Blastom
Papilom
Adenom
CAP. II – BAZE FIZIOPATOLOGICE ŞI FARMACOLOGICE
Sin. : anticanceroase, antitumorale, citostatice, citotoxice, oncostatice.
Chimioterapia antineoplazică Pagina 23
BAZE FIZIOPATOLOGICE
Cancerul este o boală care poate fi descrisă cel mai bine prin patru caracteristici,
care permit diferenţierea celulelor neoplazice de cele normale:
1. clonalitatea – originea cancerului este reprezentată de o singură celulă
stem care va prolifera şi va forma o clonă de celule canceroase;
2. autonomia – creşterea celulelor neoplazice nu este controlată adecvat de
biochimia şi fiziologia normală;
3. anaplazia – nu există o diferenţiere celulară normală, coordonată;
4. metastazia – celulele canceroase prezintă proprietatea de creştere
discontinuă şi de diseminare la distanţă.
Boala apare prin producerea de molecule active biochimic, prin expansiune
locală sau prin invazia ţesuturilor adiacente sau la distanţă. Manifestările clinice depind
de produşii moleculari specifici şi de localizarea neoplaziei.
În mod normal chimioterapicele anticanceroase convenţionale interacţionează cu
ADN-ul sau cu precursorii lui purinici sau pirimidinici prin inhibarea sintezei materialului
genetic sau prin distrugerea ireversibilă a ADN-ului.
În funcţie de răspunsul la chimioterapie, asociată sau nu cu alte mijloace
terapeutice, OMS clasifică tumorile în cinci clase:
- tumori la care chimioterapia poate induce vindecare sau o prelungire
semnificativă a supravieţuirii (LLA – leucemie limfocitară acută, LMA – leucemie
mieloidă acută, limfoame Hodgkin şi non-Hodgkin, limfom Burkitt, cancere
trofoblastice, cancer testicular cu celule germinative, tumora Wilms, sarcom
Ewing, sarcoame de ţesuturi moi la copii, sarcom Kaposi, cancer pulmonar cu
celule mici);
- tumori la care chimioterapia şi tratamentul chirurgical dau rezultate contradictorii
privind prelungirea supravieţuirii (cancer mamar la femeia în premenopauză,
osteosarcom);
- tumori la care chimioterapia creşte calitatea vieţii bolnavului, fără a prelungi
semnificativ supravieţuirea (LLC – leucemie limfocitară cronică, LMC – leucemie
Chimioterapia antineoplazică Pagina 24
mieloidă cronică, mielom multiplu, cancer ovarian, cancer endometrial, cancer de
prostată, neuroblastom);
- tumori la care chimioterapia reduce volumul tumorii, dar raportul beneficiu/reacţii
adverse nu este favorabil, iar prelungirea supravieţuirii este controversată (cancer
gastric, cancer al capului şi gâtului, cancere primare ale SNC, cancer intravezical,
suprarenal, hepatoame);
- tumori la care chimioterapia înrăutăţeşte calitatea vieţii, eventual scurtând
supravieţuirea (cancer pulmonar cu celule mari, cancer pulmonar epidermoid,
adenocarcinom pulmonar, cancer esofagian, colorectal, pancreatic, cervical, al
penisului, nefroblastom, melanom).
Studierea cancerelor se face în funcţie de extinderea anatomică a tumorilor, atât
a celor primare, cât şi a celor secundare (metastaze) şi se exprimă prin nomenclatură
standardizată, cunoscută sub denumirea de clasificare TNM a tumorilor: T-tumoră, N-
noduli limfatici, M-metastaze la distanţă.
Chimioterapia antineoplazică Pagina 25
Conform UICC (Uniunea Internaţională împotriva cancerului) există o scală de
subcategorii notate diferit pentru fiecare din cele 3 caracteristici enumerate:
TX – tumoră primară ce nu poate fi evaluată;
T0 – tumoră primară neevidenţiată;
T1-4 – tumoră primară cu grade variate ale dimensiunii şi invaziei;
NX – noduli limfatici regionali, nu pot fi evaluaţi;
N0 – noduli limfatici neinvadaţi de tumoră;
N1-4 – noduli limfatici invadaţi de tumoră în grade variate;
MX – metastaze ce nu pot fi evaluate;
M0 – nu există metastaze la distanţă;
M1 – există metastaze la distanţă.
Pentru fiecare cancer există o clasificare TNM individualizată care permite
stadializarea cancerului.
Importanţa cunoaşterii clasificării TNM:
- individualizarea tratamentului în funcţie de stadiul bolii;
- decelarea precoce a metastazelor, ceea ce permite iniţierea precoce a
tratamentului cu creşterea şanselor de vindecare sau prelungirea supravieţuirii;
- evaluarea corectă a pronosticului bolnavului.
Ciclul celular
Cunoaşterea cineticii ciclului celular este esenţială pentru utilizarea corectă a
agenţilor antineoplazici şi pentru cercetarea substanţelor noi cu potenţial efect
anticanceros, deoarece o parte dintre aceştia acţionează specific într-o anumită fază a
ciclului celular. Ei se numesc „dependenţi (specifici) de fază”. Alţi agenţi antineoplazici
acţionează pe tot parcursul ciclului celular, afectând ADN-ul preformat şi se numesc
„independenţi (nespecifici) de fază”.
De exemplu, majoritatea anticanceroaselor acționează asupra sintezei ADN, ca
urmare ele sunt mai active în faza S (de sinteză a ADN-ului); altele, care blochează
formarea fusului de diviziune sunt active în faza M (de mitoză). Ele îşi exercită efectul
numai asupra celulelor cu diviziune rapidă, atât asupra neoplasmelor, cât şi asupra
Chimioterapia antineoplazică Pagina 26
ţesuturilor normale, cu proliferare rapidă (măduva spinării, foliculii piloşi, epiteliul
intestinal). De aceea, toxicitatea lor mare limitează utilizarea acestor agenţi citotoxici.
Tumorile cu proliferare lentă sunt mai sensibile la acţiunea agenţilor independenţi de
fază.
Deşi există diferenţe în ceea ce priveşte durata lui, fazele ciclului celular sunt
aceleaşi pentru toate celulele şi anume: (fig. 2).
Fig. 2. Fazele ciclului celular
S - sinteza şi replicarea ADN-ului, G2 - sinteza componentelor necesare mitozei,
M - mitoza, G0 - repaus, G1 - sinteza componentelor ADN
- G1 - faza de presinteză (sinteza enzimelor necesare formării ADN);
- S - faza de sinteză a ADN-ului (replicarea ADN-ului);
- G2 - faza postsintetică (sinteza componentelor necesare mitozei);
- M – faza de mitoză (diviziunea celulei);
- G0 - faza nonproliferativă (repaus).
O parte din celule trec direct în ciclul următor (lipseşte faza G0), altele se diferenţiază
pe parcursul acestor faze (G0) în: celule care nu mai sunt capabile de diviziune şi
numeroase celule (în cazul ţesuturilor cu proliferea lentă) care rămân timp îndelungat în
această fază.
Celulele lezate care ajung în faza G1/S vor fi supuse apoptozei, dacă gena p53 este
intactă şi îşi exercită normal funcţia. Dacă nu, celulele trec în faza S, determinând
dezvoltarea celulelor rezistente.
Chimioterapia antineoplazică Pagina 27
Farmacocinetica agenţilor citotixici
Citotoxicele omoară celulele neoplazice după o cinetică de ordinul I, exponenţială,
raportul de celule tumorale distruse fiind constant, indiferent de numărul total de celule.
La pacienţii cu cancere avansate (mai mult de 1012 celule tumorale, când tumora
depăşeşte 1 kg, în momentul diagnosticării) administrarea unei doze tolerabile de
citostatic eficient induce remisiunea clinică a neoplasmului (distruge 99,9% din celulele
tumorale), precum şi ameliorarea simptomatologiei. Totuşi rămân 109 celule tumorale
(tumoră sub 1 g şi nedecelabilă clinic) la nivelul organismului, unele dintre acestea
prezentând rezistenţă dobândită la agentul citostatic folosit.
Terapia combinată a agenţilor citostatici cu toxicitate şi mecanism de acţiune diferite
este adesea necesară pentru a evita distrugerea logaritmică limitată obţinută prin
monoterapie. Dacă agenţii folosiţi nu au toxicitate foarte asemănătoare, ei pot fi utilizaţi
în schemele combinate la doze aproximativ egale cu cele folosite în monoterapie,
obţinându-se efecte citotoxice aditive (uneori chiar efecte de potenţare) şi, eventual,
distrugerea subclonelor rezistente.
Eficacitatea terapiei combinate este azi validată în multe forme de cancer şi
reprezintă terapia standard în tratamentul curativ al cancerului testicular şi al
limfoamelor şi paliativ pentru multe alte tipuri de cancere.
Cinetica ciclului celular este importantă pentru conducerea terapiei anticanceroase
deoarece explică, în parte, eficienţa limitată a unor agenţi citostatici.
Scopul (etapele) terapiei anticanceroase este:
1. inducerea remisiunii;
2. consolidarea remisiunii;
3. tratament de întreţinere;
4. vindecarea.
Rezistenţa celulelor canceroase la agenţii antitumorali reprezintă o problemă majoră
a chimioterapiei anticanceroase. Ea este de două tipuri: primară (de exemplu cancerul
pulmonar cu celule mari, de colon, melanomul malign) sau dobândită, de regulă ca
urmare a unor modificări genetice. Cauzele dezvoltării rezistenţei pot fi:
a) de ordin farmacocinetic:
Chimioterapia antineoplazică Pagina 28
- deficit al sistemului transportor al medicamentului (acesta nu mai intră în celulă în
concentraţie suficientă);
- efluxul crescut al agentului citostatic (alcaloizi de Vinca, antracicline,
dactinomicina);
- amplificarea inactivării citostaticului (agenţi alchilanţi, antimetaboliţi);
- deficienţa bioactivării citostaticului (antimetaboliţi).
b) de ordin farmacodinamic:
- deficienţa enzimei ţintă sau a receptorilor ţintă (metrotrexat, epipodofilotoxine);
- creşterea proceselor reparatoare ale efectului produs de citostatic (agenţi
alchilanţi, derivaţi de platină).
c) altele:
- apariţia unui fenotip multirezistent la variaţi agenţi anticanceroşi cu structuri
chimice diferite după expunerea la un agent unic;
- expresia amplificată a unei proteine de multirezistenţă (MRP), proteină care
aparţine familiei transportorilor transmembranari dependenţi de ATP şi care
creşte rezistenţa la produşi naturali (antracicline, alcaloizi de Vinca,
epipodofilotoxine).
BAZE FARMACOLOGICE
Definiţie
Anticanceroasele sunt substanţe capabile să reducă volumul tumorii, să
amelioreze starea clinică, să prelungească supravieţuirea sau să inducă vindecarea
bolnavilor cu afecţiuni canceroase.
CAP. III – CLASIFICARE
Clasificarea citostaticelor în funcţie de modul de acţiune
1. Agenţi alchilanţi: - mecloretenamina;
- clorambucil;
Chimioterapia antineoplazică Pagina 29
- ciclofosfamida;
- ifosfamida;
- melfalan;
- tiotepa;
- busulfan;
- carmustin, lomustin, semustin, fotemustin;
- streptozocina.
2. Alţi compuşi cu acţiune probabil alchilantă:
- dacarbazina;
- altretamina;
- temozolomid.
3. Antimetaboliţi:
- antagonişti ai acidului folic (metotrexat);
- antagonişti ai purinelor (6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fludarabina, cladribina,
pentostatina, acid micofenolic);
- antagonişti ai pirimidinelor (5-fluorouracil, capecitabina, citarabina, gemcitabina,
floxuridina).
4. Toxice ale fusului de diviziune:
- alcaloizi din plante (vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina);
- taxani (paclitaxel, docetaxel).
5. Inhibitori ai ADN-ului topoizomerazei: - podofilotoxine (etoposid, teniposid);
- camptotecine (topotecan, irinotecan).
6. Antibiotice: - antracicline (doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina,
mitoxantrona);
- actinomicete (dactinomicina);
- mitomicina;
- bleomicina;
- plicamicina.
7. Enzime – asparaginaza.
8. Alte antineoplazice: - derivaţi de platină (cisplatina, carboplatina, oxaliplatina);
Chimioterapia antineoplazică Pagina 30
- metilhidrazine (procarbazina);
- estramustin;
- hidroxicarbamida;
- miltefosin;
- tretinion.
9. Anticorpi monoclonali: - rituximab;
- trastuzumab;
- alemtuzumab.
10. Agenţi fotosensibilizanţi: - verteporfin;
- temoporfin.
11. Agenţi hormonali:
- steroizi (androgeni, estrogeni, progesteroni, prednison, megestrol,
medroxiprogesteron);
- antagonişti ai receptorilor estrogeni (tamoxifen, raloxifen, toremifen);
- antagonişti ai receptorilor androgeni (flutamid, bicalutamid);
- inhibitori enzimatici ai biosintezei hormonilor (aminoglutetimida, formestan, exemestan,
anastrozol, letrozol);
- agonişti GRH (goserelin, leuprorelina, triptorelin);
- anticorticoizi (mitotan).
Farmacoterapie
Tratamentul anticanceros trebuie stabilit şi efectuat de către medicul specialist
oncolog în funcţie de tipul şi stadiul tumorii şi de starea pacientului. Acesta cuprinde
asocierea terapiei farmacologice (chimioterapie) cu tratamentul chirurgical şi/sau
radioterapie, imunoterapie. Scopul este curativ (eradicarea fiecărei celule neoplazice)
sau paliativ (ameliorarea simptomelor şi evitarea toxicităţii potenţial letale), atunci când
vindecarea nu este posibilă.
Chimioterapia este indicată atunci când cancerul este diseminat şi nu poate fi
eradicat chirurgical şi ca medicaţie adjuvantă la tratamentul chirurgical şi radiologic.
Principii ale chimioterapiei:
Chimioterapia antineoplazică Pagina 31
- asocierea de chimioterapice urmăreşte obţinerea de rezultate superioare celor
obţinute prin monoterapie;
- iniţierea tratamentului este esenţială pentru durata de supravieţuire a bolnavului;
- tratamentul trebuie să fie precoce în cazul tumorilor curabile;
- polichimioterapia intensivă folosită în cazul tumorilor incurabile poate duce la
creşterea morbidităţii şi a suferinţei pacientului, fără a ameliora suferinţa sau a
creşte durata de supravieţuire a acestuia.
CAP. IV – Medicaţia antineoplazică
Aplicaţiile clinice ale chimioterapiei
După 50 de ani de dezvoltare terapeutică, citostaticele şi-au demonstrat utilitatea prin:
Chimioterapia antineoplazică Pagina 32
- capacitatea de a vindeca singure un număr de cancere: leucemiile acute,
limfoamele maligne non-hodgkiniene, boala Hodgkin, unele cancere ale sferei
ORL (la adult), tumorile cu celule germinale etc.;
- capacitatea de a contribui la vindecarea unor cancere, în asociaţie cu
radioterapia şi chirurgia, în stadii precoce de boală (cencere de sân, ovar,
osteosarcoame);
- capacitatea de a creşte speranţa de viaţă a pacienţilor cu tumori maligne în stadii
avansate (cancere de pulmon, sferă ORL).
„Cele 10 principii” ale chimioterapiei 1. 1.Existenţa unei echipe specializate
Tratamentul citostatic corect necesită prezenţa unei echipe multidisciplinare specializate, pacienţii urmând a fi trataţi numai după investigarea completă şi doar dacă există accesul total la serviciile clinice şi de laborator.2. Existenţa unei responsabilităţi definite
Chimioterapia citotoxică trebuie prescrisă, preparată şi administrată de medici, personal mediu şi farmacişti specializaţi; toate aspectele tratamentului trebuie să fie subiectul unor proceduri şi standarde controlate de medicii seniori.
3. Existenţa unor protocoale scrisePrescrierea terapiei (standard sau în contextul trialurilor clinice) trebuie
bazată pe protocoalele vizate de medici; copiile protocoalelor trebuie să fie accesibile întregului corp medical, prescrierea unor tratamente în afara lor trebuind autorizată de medici seniori cu mare experienţă.4. Prescripţii clare
Prescripţiile trebuie să fie clare, detaliate şi trebuie să specifice: - data începerii tratamentului;- identitatea pacientului;- numele şi dozele medicamentelor administrate;- schemele de administrare;- momentul, frecvenţa şi/sau durata administrării.
5. Existenţa unui personal de laborator specializat Dozele de chimioterapie trebuie să fie preparate de un personal specializat,
preferabil în farmacia spitalului, şi trebuie să specifice:- data preparării şi momentul expirării;- identitatea pacientului;- numele medicamentului, numele şi volumul diluţiei;
Chimioterapia antineoplazică Pagina 33
- doza şi modul de administrare.6. Existenţa unui personal antrenat în administrarea medicaţiei
Medicii şi personalul mediu trebuie să fie familiarizaţi cu agenţii chimioterapici, dozele şi schemele de administrare.7. Evaluarea pacienţilor la debutul tratamentului
Valorile hematologice şi biochimice trebuie verificate înaintea începerii CHT (chimioterapiei) şi, împreună cu evaluarea toleranţei pacientului la terapia prescrisă, trebuie să reprezinte baza eventualelor modificări ale tratamentului.8. Informarea pacienţilor asupra tratamentului
Pacienţii trebuie să fie informaţi adecvat, în scris şi verbal, pentru a aprecia în mod real beneficiile şi riscurile CHT.9. Instrucţiuni clare pentru aparţinători
Pacienţii şi rudele lor trebuie instruiţi asupra administrării CHT orale şi a altor medicamente (antiemetice, acid folinic după metotrexat etc.) după externare, şi trebuie atenţionaţi asupra apariţiei efectelor secundare tardive/neaşteptate sau a infecţiilor.10. Comunicarea cu medicul de familie
Medicul de familie trebuie informat prompt în momentul începerii CHT; obiectivele tratamentului, detaliile relevante şi efectele secundare posibile trebuie explicate, informaţiile trebuind actualizate permanent.
În funcţie de acţiunea citostattică în cursul ciclului celular distingem:a) Citostatice fazo-dependente (acţionează într-o anumită fază a ciclului celular)
- Antimetaboliţii – faza „S”- Vincristina – faza „M”- Bleomicina – faza „G”
b) Citostatice ciclo-dependente (acţionează pe tot parcursul ciclului celular)- Agenţii alchilanţi.
Principalele grupe de medicamente anticanceroaseI. Citostatice care acţionează în principal asupra sintezei de ADN
- Antimetaboliţii.II. Citostatice care acţionează asupra ADN-ului preformat:
II.1. - Agenţi alchilanţiII.2. - Agenţi intercalanţi
III. Citostatice care acţionează la nivelul mitozei (alcaloizii toxici ai fusului)IV. Agenţi terapeutici utilizaţi în hormonoterapia cancerului.
I. Citostatice care acţionează în principal asupra sintezei de ADNAntimetaboliţii
Chimioterapia antineoplazică Pagina 34
Sunt analogi ai purinelor şi pirimidinelor care ajunşi în organism interferă calea fiziologică de sinteză a nucleotizilor şi acizilor nucleici:- Blochează sinteza normală a bazelor purinice şi pirimidinice acţionând în faza „S” a
ciclului celular.Exemple:
- Metotrexat- 5-Fluorouracil- 6-Mercaptopurina- Azatioprina- Citarabina- Hidroxiureea
Metotrexat(analog al acidului folic)Structura chimică
Structura chimică a metotrexatului, antineoplazic antimetabolit (antagonist al acidului folic)
Relaţie structură-acţiune- Acidul folic și analogii sunt molecule foarte polare; nu traversează BHE şi necesită
sisteme specifice de transport pentru a pătrunde în ţesutul mamar.- Există două sisteme specifice de transport:
1. Receptor pentru folat, cu mare specificitate pentru acidul folic, dar mai puţin faţă de analogii acestuia şi
2. Proteină transportoare folat, cu specificitatte mare pentru analogi.
Farmacocinetică- absorbţie bună după administrare p.o., i.m., i.v., intratecal; se poate administra şi
intraventricular;
Chimioterapia antineoplazică Pagina 35
- distribuţie trifazică: 1 – faza rapidă, 2 – faza care reflectă clearance-ul renal (T1/2 2-3 ore) şi 3 – T1-2 8-10 ore, excesiv prelungit în cazul insuficienţei renale; poate fi cauza toxicităţii asupra măduvei spinării şi tractului gastro-intestinal;
- legare de proteinele plasmatice 50%;- se concentrează în: epiteliul intestinal, organe (ficat, rinichi), tegument, lichid de
ascită şi pleural;- eliminare renală nemodificat (aproape 90%); în cantitate mică se elimină digestiv.
FarmacodinamieMecanism de acţiune- este antagonist al acidului folic;- inhibiţia este reversibilă numai în condiţiile creşterii foarte mari a concentraţiei de
dihidrofolat (FH2) sau a administrării de leucovorin;- este dependent de fază (faza S a ciclului celular) şi are eficienţă maximă în faza de
creştere celulară logaritmică.
Rezistenţa la MTX1. producerea unei gene „copie”, care codifică DHFR şi creşte sinteza DHFR;2. producerea unei DHFR cu afinitate scăzută pentru MTX;3. modificări la nivelul mecanismului de transport al MTX;4. scăderea formării de MTX – poliglutamat;5. celulele care nu proliferează nu sunt sensibile la MTX (rezistenţă primară).
FarmacotoxicologieEfecte secundare frecvent: - stomatită, greaţă, vomă, diaree; - mielosupresie (cu un maxim între zilele 5-10), reversibilă rapid în caz de organe de excreţie indemne; - eritem, urticarie, erupţii cutanate, alopecie; - acestea pot fi parţial prevenite prin administrarea de leucovorin în doze mici. rar: - afectare renală (la doze mari); - fibroză hepatică, ciroză; - afectare pulmonară (reversibilă, la copii); la administrarea intratecală pot apărea: meningită subacută, cefalee, febră, convulsii,
encefalopatii.
FarmacoepidemiologieCI: - sarcină (efect teratogen)
Chimioterapia antineoplazică Pagina 36
- insuficienţă hepatică, insuficienţă renală gravă.Interacţiuni:- interferă cu mecanismele renale de eliminare şi cresc toxicitatea:
medicamentele care reduc fluxul renal (antiinflamatoare nesteroidiene); acizi organici (aspirină, piperacilină); nefrotoxice (cisplatin).
- Cresc efectele: trimetoprim, oxizii nitrici, co-trimoxazol.
Farmacoterapie- leucemie acută limfoblastică (LLA) la copii;- profilaxia sau tratamentul leucemiilor sau limfoamelor meningeale, tratamentul
carcinomatozei meningeale;- administrare intratecală;- cariocarcinoame şi alte tumori trofoblastice la femeie, cu rata de vindecare de 75% în
stadii avansate şi peste 90% în stadii incipiente;- osteosarcom;- în asociaţii pentru limfoame non-Hodgkin, carcinom mamar, ovarian, al vezicii urinare,
al capului şi gâtului;- afecţiuni non-neoplazice: artrită reumatică, psoriazis.
Farmacografie- psoriazis sever: 2 mg x 5 zile p.o. apoi pauză 2 zile sau 10-25 mg săptămânal i.v.;- artrita reumatoidă refractară: 5-15 mg doză unică sau în 24 de ore, o dată pe
săptămână i.v. sau p.o. 3-6 luni;- cariocarcinom: 1mg/kg i.m. la două zile, 4 doze alternând cu leucovorin (0,1 mg/kg la
două zile), se repetă la trei săptămâni; se monitorizează funcţia renală;- leucovorin se administrează 15 mg/m2 la 6 ore, 7 doze cu scopul de a reduce
toxicitatea metotrexatului administrat în doze mari.
ANTAGONIŞTI AI PURINELOR6-MERCAPTOPURINA
Chimioterapia antineoplazică Pagina 37
Structurile chimice ale unor antineoplazice antimetaboliţi (antagonişti ai bazelor purinice)
Analog structural al hipoxantinei, la care la C6 gruparea ceto este înlocuită cu un atom de sulf.
Farmacocinetică- absorbţie inconstantă după administrare p.o.;- biodisponibilitate după administrare p.o. scăzută (5-37%);- metabolizare la nivel hepatic pe două căi;- eliminare: renal.
Farmacodinamie- analog al hipoxantinei, antagonist al purinei.
Mecanism de acţiune
- pătrunde în celula ţintă, se transformă în nucleotidul corespunzător (6-MPRP = 6-mercaptopurină riboză fosfat);
- ca urmare a formării TIO-GMP rezultă AND şi ARN disfuncţional.Rezistenţa la 6-MP1. scăderea activităţii sau absenţa HGPRT;
Chimioterapia antineoplazică Pagina 38
2. creşterea defosforilării;3. scăderea capacităţii de transport a mercaptopurinei;4. creşterea metabolizării hepatice la acid uric;5. absenţa sau alterarea adenin-fosforiboziltransferazei;6. scăderea capacităţii de reparare a ADN.Farmacotoxicologie- greaţă, vomă, diaree;- mielosupresie gradată – impune uneori discontinuitatea tratamentului;- hepatotoxicitate (necroză hepatică, icter);- teratogenicitate (şi când este consumat de bărbaţi la mai puţin de 3 luni înainte de
fecundaţie).Farmacoterapie- LAL (leucemie acută limfoblastică) – pentru menţinerea remisiunii.Farmacografie- p.o. doza iniţială este 100-200 mg/zi, odată cu ameliorarea clinică şi hematologică se
reduce doza la 25 mg/zi; dacă nu apare efect după 4 săptămâni de tratament, doza se creşte treptat până la apariţia efectelor de tip toxic.
AZATIOPRINAA fost sintetizat din dorinţa de a reduce inactivitatea mercaptopurinei.
Farmacodinamie- prodrog, reacţionează neenzimatic cu compuşi sulfhidril (glutation) şi eliberează lent
mercaptopurină.Farmacoterapie- imunosupresiv, după conversia la 6MP.
6-TIOGUANINAFarmacocinetică- absorbţie incompletă, prezintă variaţii foarte mari ale concentraţiei plasmatice după
administrare orală;- metabolizare: cea mai mare parte prin S-metilare.FarmacodinamieMecanism de acţiune: similar mercaptopurinei- inhibă sinteza glicoproteinelor membranare;- se acumulează intracelular şi inhibă unele reacţii metabolice vitale.Farmacotoxicologie- mielosupresie;- tulburări gastro-intestinale.Farmacoterapie
Chimioterapia antineoplazică Pagina 39
- frecvent în leucemia non-limfocitară acută;- nu este eficientă în cazul tumorilor solide;- colagenoze vasculare, nefroză (ca imunosupresiv).Farmacografie- administrare p.o., doza medie este de 2 mg/kg/zi, minim 4 săptămâni;- dacă după această perioadă nu apare ameliorare clinică, se creşte doza la
3 mg/kg/zi.
ANTAGONIŞTI AI PIRIMIDINELORFLUOROURACIL (5-FU)
Structurile chimice ale unor antineoplazice antimetaboliţi (antagonişti ai bazelor pirimidinice)
Structura chimică: analog pirimidinic cu F în poziţia 5 a uracilului (stabil)
Farmacocinetică
Chimioterapia antineoplazică Pagina 40
- absorbţie incompletă şi inconstantă după administrare orală, de aceea se administrează i.v.;
- efecte toxice gastro-intestinale la administrare p.o. (ulceraţii ale mucoasei bucale, gastrice, intestinale) – se administrează i.v., topic;
- metabolizare în ficat;- inactivare prin reducerea inelului pirimidinic;- eliminare renală.Farmacodinamie- inhibă funcţiile ARN;- este inactiv ca atare, pentru activare trebuie transformat într-un dezoxinucleotid;- scade sinteza ADN.FarmacotoxicologieEfecte secundare- anorexie, greaţă, vomă, stomatită;- ulceraţii ale mucoasei tubului digestiv;- alopecie;- mielosupresie;- dureri precordiale acute.Farmacoterapie- tumori solide cu creştere lentă (colorectale, mamare, ovariene, de col, de prostată,
pancreatice, gastrice) – administrare i.v.;- carcinoame bazocelulare superficiale – administrare topică.Farmacografie- p.o.: neasociat cu leucovorin: 750 mg/m2 săptămânal, timp de 6-8 săptămâni sau 500
mg/m2/zi, 5 zile pe lună;- perfuzie i.v.: 300 mg/m2/zi cel mult 3 săptămâni.
CITARABINASin.: citozinarabinozidaEste analog al 2’ deoxicitidinei.Structura chimică: 1-beta-D-arabinofuranozilcitozina.Farmacocinetică- după administrare p.o. este inactivă;- nu traversează BHC în cantităţi suficiente – se administrează i.v. în perfuzie continuă,
intratecal în leucemii meningeale;- concentraţia prag pentru citostatice este 0,4 micromoli;- eliminare: renal.Farmacodinamie
Chimioterapia antineoplazică Pagina 41
Mecanism de acţiune - incert- Ara-C este transportată transmembranar prin intermediul transportorilor comuni cu
nucleozizii fiziologici;- inactivă ca atare, devine activă prin fosforilare secvenţială;- produce modificări ale structurii şi antigenităţii membranei celulare şi a funcţiei
celulare;- scade exprimarea oncogenei c-myc.Farmacotoxicologie- mielosupresie cu granulocitopenie severă, anemie megaloblastică;- greaţă, vomă, diaree;- afectare hepatică, pulmonară.Farmacoterapie- leucemie acută non-limfocitară (mieloidă);- limfosarcom.Farmacografie- i.v. 100 mg/m2 la 12 ore, 5-7 zile;- intratecal – 50 mg/ m2 la 4 zile; concentraţiile citotoxice se păstrează în medie 12 zile
datorită dezaminării reduse.
CITOSTATICE CARE ACŢIONEAZĂ ASUPRA ADN-ULUI PREFORMAT1. Agenţi alchilanţi2. Agenţi intercalanţi
1. Agenţii alchilanţiBaze farmacologiceDefiniţie
Sunt substanţe care conţin în moleculă grupări alchil foarte reactive, avide de electroni, capabile să formeze legături covalente cu grupările nucleofile.
Efectul citostatic de realizează prin alchilarea ADN-ului, acesta reprezentând probabil procesul major care duce la moartea celulară.
ClasificareÎn funcţie de structura chimică, agenţii alchilanţi se clasifică astfel:
a) derivaţi de azot muştar - mecloretamina; - ciclofosfamida; - ifosfamida; - clorambucil; - melfalan.
b) derivaţi de nitrosouree
Chimioterapia antineoplazică Pagina 42
- carmustin;- lomustin;- semustin;- fotemustin.c) aziridine - tiotepa (etilenimina);
- trietilenmelamina.d) derivaţi alchilnulfonaţi – busulfan;e) alte structuri – streptozanina.
STRUCTURILE CHIMICE ALE UNOR ANTINEOPLAZICIAGENŢI ALCHILANŢIFARMACODINAMIEMecanism general de acţiune1. principal: ciclizare intramoleculară cu formarea unui ion intermediar şi transferul unei
grupări alchil către ADN;2. secundar (pentru derivaţii de nitrosouree)- acţionează pe întregul ciclu celular. Acţiunea anticanceroasă- efectele farmacologice se datorează efectului toxic sistemic şi efectului vezicant direct
asupra ţesuturilor în cazul administrării topice (de exemplu în cancerele cutanate).FARMACOTOXICOLOGIE- toxicitatea este doză-dependentă şi apare în special în cazul ţesuturilor cu turn-over
rapid (măduva spinării, tract gastro-intestinal, gonade);- la administrarea i.v. apar greaţă, vomă.Reacţii adverse la nivelul aparatelor şi sistemelor:- măduva spinării;- mielosupresie: - leucopenie (determină infecţii severe);
- trombocitopenie (determină apariţia accidentelor hemoragice); - eritropenie (minoră, eritrocitele au durată de viaţă mai mare);
- este dependentă de doză;- sistemul imun: imunosupresie celulară şi umorală;- aparat digestiv: - ulceraţii ale mucoasei cavităţii bucale;
- denudări intestinale;- aparat respirator: - fibroză pulmonară;- aparat cardiovascular: - ulceraţii venoase;- sânge: - leucemie acută non-limfocitară;- SNC: greaţă, vomă, paralizie, comă;- aparat reproducător: amenoree, insuficienţă ovariană sau testiculară.MEDICAMENTE ALCHILANTE
Chimioterapia antineoplazică Pagina 43
MECLORETENAMINASin.: clormetina, mustargen, muștar de nitrogen.Farmacocinetică- transformare rapidă la nivelul organismului sau în soluții apoase;- administrare i.v.FarmacodinamieMecanism de acțiune: pierde un atom de clor – rezultă un intermediar reactiv care alchilează N7 al guaninei în unul sau ambele lanţuri ADN – are loc formarea de legături transversale între moleculele de guanină din ADN şi/sau depurinarea, cu ruperea catenelor de ADN.Farmacotoxicologie- greaţă, vărsături;- supresie medulară;- efecte secundare asupra aparatului reproducător masculin şi feminin.FarmacoepidemiologieCI: - în primul trimestru de sarcină, se administrează cu prudenţă pe parcursul trimestrelor II şi III;- alăptare.FarmacoterapieBoala Hodgkin (proliferare malignă a celulelor sistemului limfoid).Farmacografie- monoterapie: 0,4 mg/kg i.v. (10 mg/m2 i.v. la 3-4 săptămâni sau 2,5 mg/m2
i.v./săptămână).
CICLOFOSFAMIDAFarmacocinetică- absorbţie bună după administrare p.o.;- metabolizare: la nivel hepatic sau în ţesuturile tumorale;- concentraţii sangvine maxime se ating după administrare p.o. la 1 oră, iar timpul de
înjumătăţire este de aproximativ 7 ore;FarmacodinamieMecanism de acţiune: compuşii hidroxilaţi sunt scindaţi neenzimatic rezultând compuşi citotoxici: acroleina şi fosforamid-iperită.FarmacotoxicologieEfecte secundare:- greaţă, vomă, diaree;- mielosupresie moderată;- alopecie temporară;- cistită hemoragică.
Chimioterapia antineoplazică Pagina 44
FarmacoepidemiologieInteracţiuni: inductorii enzimatici (fenobarbital) măresc metabolizarea, dar nu influenţează toxicitatea sau activitatea terapeutică la om.Farmacoterapie- spectru larg, se foloseşte atât în monoterapie, cât şi în scheme terapeutice, în
administrare p.o. sau i.v.Indicaţii terapeutice:- afecţiuni neoplazice: limfom non-Hodgkin, mielom multiplu, leucemie limfocitară
cronică, carcinom pulmonar, mamar, ovarian, neoplasme la copii.Farmacografie- p.o.: 3,5-5 mg/kg 10 zile;- i.v.: 1g/m2 doză unică.
CLORAMBUCILCel mai puţin toxic agent alchilant, derivatul de azotiperită cu acţiunea cea mai lentă.
Farmacocinetică- absorbţie bună după administrarea orală;- metabolizare aproape completă.Farmacodinamie- efectul citotoxic este asemănător derivaţilor de azot muştar.Farmacotoxicologie- toxicitate acută: greaţă, vomă;- toxicitate cronică: alopecie, mielotoxicitate moderată, rar: gastrită hemoragică.Farmacoterapie- de primă alegere în leucemie limfocitară cronică;- afecţiuni non-neoplazice;- tratamentul se face pe termen lung (luni, ani).Farmacografie- 0,1 mg/kg/zi p.o., după 3-4 săptămâni doza de întreţinere este 2-4 mg/zi.
DACARBAZINA
Chimioterapia antineoplazică Pagina 45
FarmacodinamieMecanism de acţiune: N-demetilare sub acţiunea SOMH, rezultă derivaţi monometilaţi care se descompun spontan rezultând diazometan (generează ion carboniu cu acţiune citotoxică) şi carboxamidă (se elimină urinar);- independent de fază.Farmacotoxicologie- efecte secundare marcate: greaţă, vomă, mielosupresie.Farmacoterapie- melanom malign;- boala Hodgkin;- sarcoame de ţesuturi moi.
TEMOZOLOMIDA- analog al dacarbazinei, activat spontan.Farmacoterapie- glion malign.
AGENȚI INTERCALANȚIAntibioticeDOXORUBICINA, DAUNORUBICINA ȘI IDARUBICINASunt antibiotice antracicline, citostattice specifice de fază (S şi G2).Farmacocinetică- se administrează i.v. (sunt inactive digestiv).FarmacodinamieMecanism de acţiune:a) se intercalează între perechi de baze adiacente ale ADN-ului şi se leagă de restul
glucid-fosfat din ADN, produc despiralizarea locală a lanţului ADN, blocând sinteza de ARN şi ADN;
b) se leagă de membranele celulare şi alterează transportul celular;c) generează radicali de oxigen.Farmacotoxicologie
Chimioterapia antineoplazică Pagina 46
Eefecte adverse: - cardiotoxicitate ireversibilă doză-dependentă, manifestată prin tahicardie, aritmii, dispnee, pericardită, insuficienţă cardiacă congestivă;
- tulburări gastro-intestinale, stomatită; - alopecie severă; - mielosupresie.
FarmacoterapieDaunorubicina: - LLA, limfoame;
- sarcom Kaposi;Doxorubicina: - carcinom mamar;
- carcinom pulmonar; - LLA, LMA; - limfom Hodgkin şi non- Hodgkin; - sarcoame la adulţi şi copii.
BLEOMICINAUn amestec de glicopeptide chelatoare de fier (bleomicina A2 şi B2), acţionează în
faza G2.Farmacocinetică- este inactivată prin acţiunea hidrolazei, enzimă absentă la nivel tegumentar şi
prezentă în cantitate redusă la nivel pulmonar;- eliminare: renal.FarmacodinamieMecanism de acţiune: formează un complex cu ADN şi fier, în prezenţa oxigenului şi eliberează ioni superoxid şi hidroxid, care determină rupturi la nivelul legăturilor fosfodiesterice ale catenelor de ADN.FarmacotoxicologieEfecte adverse: - toxicitate pulmonară;
- alopecie; - reacţii mucocutanate (hipertrofia şi hiperpigmentarea mâinilor).
Farmacoterapie- tumori testiculare;- carcinom cu celule scuamoase ale capului, gâtului, esofagului;- limfom Hodgkin şi non-Hodgkin.
MITOMICINA
Chimioterapia antineoplazică Pagina 47
Antibiotic izolat din specia Streptococcus caespitosus.Farmacocinetică- absorbţie incompletă din tubul digestiv.FarmacodinamieMecanism de acţiune: după activare în organism are acţiune alchilantă.Farmacotoxicologie- sindrom hemolitic-uremic (la doze de peste 50 mg/m2 apar hemoliză, afecţiuni
neurologice, insuficienţă renală);Farmacoterapie- în asociere cu 5-FU, cisplatin sau doxorubicin în tratamentul carcinoamelor cervicale,
gastrice, mamare, pulmonare, ale vezicii urinare, capului şi gâtului.
CITOSTATICE CARE ACŢIONEAZĂ LA NIVELUL MITOZEI(ALCALOIZII TOXICI AI FUSULUI)
Alcaloizi de Vinca roseaExtraşi din planta „Vinca rosea”
- vincristina (oncovin) – VCR- vinblastina (velbe) – VBL- vindesina
Farmacocinetică- metabolizare hepatică; la cei cu valori ale bilirubinei peste 3 mg/dl se recomandă
reducerea dozei cu 75%;- excreţie prin bilă, digestivă.Farmacodinamie:Mecanism de acţiune: blochează mitoza în metafază, sunt agenţi dependenţi de fază;- se leagă de tubulină, nu se formează fusul de diviziune şi astfel este împiedicată
proliferarea celulară.Rezistenţa la drivaţii de vinca- deşi sunt asemănători structural, derivaţii de vinca nu prezintă rezistenţă încrucişată
între ei.1. eflux crescut datorită creşterii legării VCR (vincristina), VBL (vinblastina) de
glicoproteina P (efect reversibil sub acţiunea blocantelor de calciu, tip verapamil);2. alterarea structurii tubulinei.Acţiuni farmacodinamice- citotoxică;- mielosupresie, cu un maxim între zilele 7-10 pentru vinblastină şi vinorelbină;- neurologice, toxice;
Chimioterapia antineoplazică Pagina 48
- rar: paralizia corzilor vocale, pierderea funcţiei muşchilor extraoculari.FarmacotoxicologieEfecte secundare VCR VBL Vinorelbinacomune greață, vomă, diaree
alopecieflebită, celulită (la administrarea locală)
specifice neuropatie perifericăconstipaţie (la doze mari, peste 2 mg/m2)neurotoxicitate centrală fatală, cu convulsii şi comă profundă (la administrare intratecală necorespunzătoare)hiponatremie, hipernatriurie, scăderea secreţiei de ADH
mielosupresie puternică
granulocitopenie, trombocitopenie redusăneuropatie mai redusă ca intensitate faţă de restul alcaloizilor de vincareacţii alergicemodificarea reversibilă a testelor hepatice
Farmacoterapie- deşi au structură asemănătoare, prezintă indicaţii terapeutice şi efecte secundare diferite.
VCR VBL VinorelbinaLLA la copii – de elecţieTumora WilmsNeuroblastomRabdomiosarcomSarcom EwingLimfoame Hodgkin (schema MOPP*) – de primă intenţie în stadiile avansate III şi IVLimfoame non-Hodgkin (schema CHOP*)
Carcinom testicular (alături de bleomicină, cisplatin) - de elecţieLimfoame Hodgkin şi non-Hodgkin (schema MOPP)Sarcom KaposiNeuroblastomHistiocitoza XCoriocarcinom, carcinom mamar
Cancer pulmonar cu celule mariCancer mamar
* CHOP - ciclofosfamida + doxorubicina + oncovin + prednison* MOPP - meclormetenamina + oncovin + prednisolon + procarbazină
Farmacografie:VCR – LLA la copii – 2 mg/m2/săptămână i.v. + prednison 40 mg zilnic
TAXANIPACLITAXEL- obţinut iniţial din scoarţă de tisă, azi şi prin semisinteză;- acţionează în faza M;- azi se foloseşte un derivat semisintetic - docetaxel.Farmacocinetică- se administrează în perfuzie (3-4 ore);- metabolizare hepatică;
Chimioterapia antineoplazică Pagina 49
- eliminare: biliară.Farmacodinamie
Acţiune farmacologică: inhibator al mitozei prin stimularea depolimerizării tubulare, efectul este dependent de doză şi de durata expunerii.Mecanism de acţiune- se leagă specific de subunitatea beta a tubulinei, reversibil, dar, spre deosebire de
VCR, VBL promovează depolimerizarea tubulinei.Farmacotoxicologie- reacţii severe de hipersensibilizare datorită vehiculului folosit (este foarte greu
solubil); se face pretratament cu dexametazonă, blocante ale receptorilor H1;- neutropenie;- rar: neuropatie periferică, digestive (greaţă, vărsături), alopecie, mialgii.FarmacoepidemiologieInteracţiuni- cisplatin administrat înaintea paclitaxelului îi prelungeşte clearence-ul şi îi creşte
toxicitatea, spre deosebire de schema inversă;- inductorii enzimatici (fenitoină, fenobarbital) îi scad eficacitatea;- inhibitorii enzimatici (antifungice imidazolice) îi cresc eficacitatea.Farmacoterapie- cancer ovarian avansat, mamar metastatic;- cancer pulmonar cu celule mici;- cancer esofagian, al vezicii urinare, al capului şi gâtului.
INHIBITORI AI ADN-TOPOIZOMERAZEIAlcaloizii de Podofilină
Structura chimică: alcaloizi din specia Podophyllum peltatum, folosiţi de către indieni pentru efectul emetic, catartic şi antihelmintic.
Topoizomerazele (I şi II) sunt nucleaze reversibile, enzime responsabile de clivarea şi refacerea lanţurilor e AND.Farmacodinamie- acţionează în special în fazele S şi G2.Mecanism de acţiune- deşi podofilotoxina (principiul activ) se leagă de tubulină la nivelul unui situs diferit
faţă de cel al alcaloizilor de vinca;- etoposid, teniposid formează un complex ternar cu topoizomeraza II şi ADN,
producând rupturi ireversibile la nivelul ADN-ului dublu catenar.
ETOPOSIDFarmacocinetică
Chimioterapia antineoplazică Pagina 50
- absorbţie p.o. variabilă;- clearance: bifazic, T1/2, 6-8 ore;- metabolizare hepatică;- eliminare renală.FarmacotoxicologieEfecte secundare- mielosupresie (în special leucopenie);- alopecie reversibilă (66%);- reacţii digestive şi alergice;- afectare hepatică la doze mari;- hipotensiune arterială şi bronhospasm la administrarea i.v. rapid.Farmacoterapie- cancer pulmonar;- cancer testicular (asociat cu VCR, dar nu concomitent, deoarece se potenţează
toxicitatea);- leucemii ale copiilor.Farmacografie - i.v. în terapie combinată: 50-100 mg/m2 la 2 zile, 3 doze, pentru cancerul testicular şi
50-120 mg/m2/zi 3 zile pentru cancerul pulmonar cu celule mici;- p.o. 50 mg/zi, 21 de zile pentru cancerul pulmonar cu celule mici.
TENIPOSIDFarmacocinetică- legare mare de proteinele plasmatice;- se administrează numai i.v.;- metabolizare hepatică;- eliminare: renal.Farmacotoxicologie- mielosupresie;- reacţii digestive.Farmacoterapie- LLA, LMA la copii;- neuroblastom, glioblastom;- metastaze cerebrale ale cancerului pulmonar cu celule mici.
TOPOTECAN
Chimioterapia antineoplazică Pagina 51
Structura chimică: este un compus semisintetic, cu catena laterală dimetil-amino la C9.Farmacocinetică- biodisponibilitate după administrare orală 30-40%;- legare de proteinele plasmatice redusă;- T1/2 scurt (2-3,5 ore);- Eliminare: renală.Farmacotoxicologie- mielosupresie;- greaţă, vomă, creşterea transaminazelor hepatice, febră, oboseală.FarmacoepidemiologieCI: la pacienţii cu afectare renală avansată.Farmacoterapie- cancerul ovarian metastatic;- cancerul pulmonar cu celule mici.
AGENŢI TERAPEUTICI UTILIZAŢI ÎN HORMONOTERAPIA CANCERULUIAGENŢI HORMONALITumorile steroid-sensibile pot fi:- receptive la hormoni (se tratează cu hormoni, tratamentul este paliativ);- hormonodependente (tratamentul este cu antagonişti ai hormonilor sau chirurgical);- ambele.Agenţii hormonali folosiţi sunt:
1. hormoni steroizi (prednison, estrogen);2. antagonişti ai receptorilor estrogeni (tamoxifen, raloxifen, toremifen);3. antagonişti ai receptorilor androgeni (flutamid, bicalutamid);
Chimioterapia antineoplazică Pagina 52
4. inhibitori ai biosintezei hormonilor (aminoglutetimida, formestan, exemestan, anastrazol, letrozol);
5. alte clase (analogi din GnRH, Octreotid).
STEROIZIPREDINISONFarmacodinamie- efect limfolitic şi de suprimare a mitozei în limfocite.Rezistenţa la prednison1 – modificări ale receptorilor pentru prednison;2 – absenţa receptorilor pentru prednison.FarmacotoxicologieEfecte secundare: - creşterea apetitului;
- edem;- infecţii;- ulcer peptic.
Farmacoterapie- LLA;- limfoame Hodgkin şi non-Hodgkin.ESTROGENI (ETINILESTRADIOL ŞI DIETILSTILBESTROL)FarmacodinamieMecanism de acţiune: inhibă sinteza LH, astfel scade sinteza androgenilor şi inhibă creşterea ţesutului prostatic.Farmacotoxicologie- reacţii adverse: trombembolii, AVC, hipercalcemie, ginecomastie şi impotenţă.Farmacoterapie- cancer de prostată.
ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ESTROGENI
Chimioterapia antineoplazică Pagina 53
Este antagonist estrogenic, analog cu dietilstilbestrol.Farmacocinetică- metabolizare hepatică prin N-demetilare, hidroxilare şi conjugare, unii metaboliţi fiind
activi, cu T1/2 mai lung;- excreţie: digestivă.FarmacodinamieMecanism de acţiune:- complexul format produce modificări conformaţionale ale receptorilor estrogenici,
inhibând legarea acestora de ADN;- apare o reducere a numărului receptorilor estrogenici;- inhibă creşterea tumorală datorită blocării acţiunii fiziologice a estrogenilor;- are activitate estrogenică slabă asupra ţesutului osos şi endometrului.FarmacotoxicologieEfecte secundare asemănătoare estrogenilor:- tulburări vasomotorii, erupţii cutanate;- greaţă, vomă;- tulburări vizuale;- hipercalcemie;- cancer de endometru.FarmacoepidemiologieCI: sarcina.Farmacoterapie- cancer mamar estrogeno-dependent primar sau metastatic;- ca agent protector în afecțiuni cardio-vasculare şi osteoporoză.Farmacografie- p.o.: 10 mg x 2/zi.
ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ANDROGENIFLUTAMID
Chimioterapia antineoplazică Pagina 54
AntiandrogenicFarmacodinamieMecanism de acţiune: metabolitul său activ se leagă de receptorii androgenici şi blochează efectele inhibitorii ale testosteronului asupra secreţiei de LH şi FSH.FarmacotoxicologieEfecte secundare: ginecomastie, mastodinie, tulburări gastro/intestinale, scăderea libidoului, impotență.Farmacoterapie- cancer de prostată;- se administrează mereu în asociere cu analogi GnRH (goserelid, leuprolid).INHIBITORI AI BIOSINTEZEI HORMONILOR
Aminoglutetimida Formestan
AMINOGLUTETIMIDAFarmacocinetică- este inactivat prin acţiunea citocrom P450;- produce inducţie enzimatică şi creşte metabolizarea dexametazonei, teofilinei,
digoxinei.FarmacodinamieMecanism de acţiune:- inhibă activitatea aromatazei, enzima care converteşte androgenii în estrogeni;- inhibă sinteza pregnenolonului din colesterol.Farmacotoxicologie- letargie, tulburări de vedere, somnolenţă.Farmacoterapie- cancer mamar metastatic;- sindrom Cushing, carcinom adrenocortical.
FORMESTANFarmacocinetică- timp de înjumătăţire 5-10 zile; se administrează i.m. o dată/săptămână.Farmacotoxicologie
Chimioterapia antineoplazică Pagina 55
- acnee, greaţă, labilitate emoţională.Farmacoterapie- cancer mamar.
EXEMESTANEste mai potent ca formestanul.Farmacocinetică- eliminare renală; este necesară ajustarea dozelor în cazul pacienţilor cu afectarea
funcţiei renale.Farmacotoxicologie- efecte androgenice mai puţine.
IMIDAZOLI INHIBATORI DE AROMATAZĂ: ANASTRAZOL ŞI LETROZOLAvantaje- administrare orală, latenţă scurtă;- eficacitate mai mare în reducerea nivelurilor plasmatice de estrogeni;- toxicitate redusă;- metabolizare hepatică.
ANALOGI DE GnRHReprezentanţi: goserelid, leuprolid, triptorelin, buserelinFarmacodinamieMecanism de acţiune: ocupă locul GnRH pe receptorii hipofizari şi inhibă astfel eliberarea de FSH şi LH, astfel scade sinteza hormonilor androgeni şi estrogeni.- efectul are loc în două faze: iniţial se produce creşterea secreţiei hipofizare de FSH şi
LH, apoi desensibilizarea celulelor la acţiunea analogilor de GnRH, cu inhibarea secreţiei de gonadotrofine.
Farmacotoxicologie- efecte secundare datorate reducerii nivelelor de steroizi sexuali: transpiraţii, bufeuri,
greaţă, oboseală, reducerea masei musculare;- efecte datorate creşterii iniţiale ale nivelurilor de FSH, LH.
Chimioterapia antineoplazică Pagina 56
ALTE ANTINEOPLAZICE
DERIVAŢI DE PLATINĂReprezentanţi: cisplatin, carboplatin, oxaliplatinStructură chimică: complexe anorganice de platinăFarmacodinamieMecanism de acţiune: incert, probabil analog agenţilor alchilanţi
- acţionează sinergic cu alţi agenţi antitumorali.CISPLATINFarmacocinetică- legare de proteinele plasmatice peste 90% prin legături covalente;- atinge concentraţii mari în rinichi, ficat, testicule, intestin;- eliminare: renal.FarmacodinamieMecanism de acţiune: cisplatina intră în celulă prin difuziune- formează legături intra- şi intercatenare la nivel ADN;- acţiunea este favorizată de concentraţii scăzute de clor, concentraţiile mari,
dimpotrivă, stabilizează cisplatina;- mai activ în faza S a ciclului celular.Farmacotoxicologie- toxicitate renală marcată (afectează funcţia tubulară);
Chimioterapia antineoplazică Pagina 57
- disfuncţii pe nervul acustic manifestate prin tinitus, pierderea auzului mai ales pentru frecvenţe înalte;
- mielosupresie moderată;- neuropatie periferică;- dezechilibre electrolice;- convulsii, anemie hemolitică, reacţii alergice.Farmacoterapie- cancer ovarian (monoterapie sau combinat cu ciclofosfamida, paclitaxel sau
doxorubicină);- cancer testicular (împreună cu bleomicină, etoposid şi vinblastină);- cancer al vezicii urinare;- carcino pulmonar.Farmacografie- i.v.: 20 mg/m2/zi 5 zile sau 100 mg/m2 o dată la 4 săptămâni.
CARBOPLATINPrezintă mecanism de acţiune şi spectru asemănător cu cisplatina, dar cu diferenţe
de ordin farmacocinetic şi toxicologic.Farmacocinetică- legare de proteinele plasmatice nesemnificativă;- eliminare renală.Farmacotoxicologie- relativ bine tolerat;- neurotoxicitate mai redusă;- mielosupresie marcată.Farmacoterapie- reprezintă o alternativă la terapia cu cisplatin, atunci când acesta este contraindicat;- poate fi folosit în doze mari în terapia de refacere a măduvei spinării sau celulelor
stem periferice;- doza se ajustează în funcţie de clearence-ul la creatinină.
DERIVAŢI DE METILHIDRAZINĂPROCARBINAFarmacocinetică- prin oxidare microzomială generează H2O2 şi azoprocarbazine (probabil responsabile
de scindările ADN);- alt metabolit cu reacţiune citotoxică este un inhibitor de MAO.Farmacodinamie
Chimioterapia antineoplazică Pagina 58
Mecanismul de acţiune: incert, inhibă sinteza de ADN, ARN, proteine, prelungeşte interfaza şi produce rupturi ale cromozomilor;Acţiuni: - citotoxic; - teratogenic; - mutagenic.Farmacotoxicologie- greaţă, vomă;- mielosupresie;- anemie hemolitică;- efecte pulmonare.Farmacoterapie- boala Hodgkin.
ANTICORPI MONOCLONALIRITUXIMABFarmacodinamieMecanism de acţiune: se leagă specific de antigenele transmembranare CD20, situate pe pre-limfocitele B şi pe limfocitele mature.Farmacotoxicologie- febră, frisoane, greaţă, vomă, urticarie, cefalee, hTA;- trombopenie, neutropenie.
TRASTUZUMABEste anticorp monoclonal umanizat.FarmacodinamieMecanism de acţiune: acţionează împotriva oncogenei HER2 (receptorul 2 al factorului de creştere epidermic uman);- cancerele mamare primare prezintă în proporţie de 20-30% amplificarea HER2;Farmacotoxicologie- reacţii adverse alergice;- insuficienţă cardiacă;- hTA;- leucemie, astenie, cefalee;- meningită, edem cerebral, comă.Farmacoterapie- cancer mamar cu HER2 amplificată.
AGENŢI FOTOSENSIBILIZANŢIReprezentanţi: verteporfin, temoporfin.
Chimioterapia antineoplazică Pagina 59
FarmacodinamieMecanism de acţiune: sunt activaţi de lumină, în prezenţa oxigenului, apoi captaţi selectiv de celulele cu proliferare rapidă, inclusiv epiteliul neovaselor coroidiene.Farmacotoxicologie- scăderea acuităţii vizuale;- durere, edem la nivelul locului de administrare;- greaţă;- fotosensibilizare, astenie.Farmacoterapie- degenerescenţă maculară senilă.Farmacoepidemiologie- porfirie;- insuficiență hepatică severă.
ConcluziiPacienţii români nu au acces la tratamentele oncologice inovative, deşi acestea sunt
disponibile în regim compensat de mai mulţi ani în statele europene.La nivel mondial, 60% dintre medicamentele care se află în cercetare şi dezvoltare
sunt destinate oncologiei şi drumul acestora către pacienţii români trece tot prin actualizarea listei medicamentelor compensate.
Astăzi, cel mai important lucru este prevenţia în ceea ce priveşte bolile canceroase. Dacă eşti depistat la timp, diagnosticat corespunzător şi tratat cu cele mai bune opţiuni, cancerul poate fi vindecat complet şi transformat dintr-o boală cu deznodământ fatal într-o boală cronică. Pacienţii bolnavi de cancer se confruntă cu numeroase probleme pe lângă lipsa schemei de tratament inovator, precum compensarea limitată a procedurilor de diagnostic, lipsa unui program de prevenţie şi educaţie, lipsa unui registru naţional de cancer, finanţarea insuficientă a programului naţional de oncologie. De multe ori, un tratament corect al cancerului nu se poate face fără a adăuga şi chimioterapia. Pe lângă multele sale efecte benefice, chimioterapia este însoţită de o mulţime de efecte secundare.
Chimioterapia a avut succes în multe cazuri, eliminând şi oprind dezvoltarea şi răspândirea temporară a cancerului, deşi în unele cazuri tratamentul a eşuat în ceea ce priveşte împiedicarea formării de noi tumori. Se pare că de vină au fost celulele stem canceroase care au rezistat în organism mult timp după şedinţele de chimioterapie şi care au determinat dezvoltarea unor noi tumori. Tumorile canceroase posedă o abilitate inerentă de a-şi produce propriile celule stem, care pot circula prin tot corpul şi se pot transforma în tumori, iar tratamentele tradiţionale ale cancerului nu fac nimic pentru a încerca să oprească acest proces.
Chimioterapia antineoplazică Pagina 60
În loc să încercăm să ucidem toate celulele dintr-o tumoare cu ajutorul chimioterapiei sau radiaţiei, ar fi mult mai eficient să se folosească tratamente care să acţioneze direct asupra aşa-numitelor celule stem canceroase. Dacă celulele stem ar fi eliminate, atunci cancerul nu s-ar mai putea dezvolta şi nici nu s-ar mai răspândi înspre alte zone ale corpului.
Bibliografie1. Aurelia Nicoleta Cristea – „Tratat de farmacologie” – Ediţia I, Editura Medicală 20132. Ghid de farmacologie – Crin Mărcean, Vladimir-Manta Mihăilescu – Editura medicală
20083. Diagnostic şi tratament în practica medicală - Lawrence M.Tierney, Maxine
A.Papadakis, Stephen J.McPhee – Editura Internaţională – Bucureşti 20014. Cadman E.C., Durivage H.J. – Cancer Chemoteraphy, cap. 301, în Harrison’s
Principles of Internal Medicine, vol. II, McGraw/Hill, Inc., Health Professions Division, 12th ed., 1991, 1587-1599
5. Calabresi P., Chabner B.A. – Chemoteraphy of Neoplastic Diseases, Section IX, în Goodman&Gilman’s, The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill Medical Publishing Devision, 10th ed., 2001, 1381-1388
6. Dobrescu D. – Antitumorale, cap. 15, în Farmacoterapie practică, vol. 1, Editura Medicală, Bucureşti, 1989, 177-2016
7. Stroescu V. – Chimioterapicele anticanceroase, imunodepresivele, cap. 47, în Bazele farmacologice ale practicii medicale, Ed. Medicală, Bucureşti, ediţia a VII-a, 2001, 1137-1193
Chimioterapia antineoplazică Pagina 61