anxio,sedative.hipnotice

7/28/2019 Anxio,Sedative.hipnotice

1/22

MINISTERUL SNTII I PROTECIEI SOCIALE AL RMUniversitatea de Stat de Medicin i Farmacie

" Nicolae Testemianu "

Disciplina Farmacoterapie i Farmacologie clinic

Conductor: d.h..m., prof. univ.Victor DARCIUC

RAPORT:Actualitati in farmacologia

clinica a medicatiei

anxiolitice, sedative sihipnotice

Rezidentul anului I Catedra Psihiatrie, Narcologie i Psihologie Medical :

Victor ORIOL


2/22

Chisinau 2011

TRANCHILIZANTELEgrupele de remedii ce selectiv nltur strile de spaim,

fric, ncordare emoional, dezadaptare la mediul

ambiant i sunt efective n neuroze i stri intermediare

Clasificarea

Majore (puternice, grele)posed aciune anxiolitic i sedativ

rapid i marcat, diapazon terapeuticmare, influen negativ asuprareaciilor psihomotorii, performanei demunc, coordonrii fine a micrilor.

A. Benzodiazepinele- diazepam- fenazepam- clordiazepoxid- oxazepam

- nitrazepam- clorazepat- lorazepam- clobazam- temazepam- clorazepam- bromazepam- alprazolam

B. Nebenzodiazepinice

- benzoclidin- trimetozin- lonetil

C. Preparate combinate- amixid- librax- antares 120

D. Cu aciune antidepresiv- opipramol

E. Din diverse grupe- hidroxizin- benzoactamin- buspiron.

Minore (de zi)Se caracterizeaz prin aciune

anxiolitic i sedativ redus,fr influene negative vditeasupra reaciilor psihomotorii,

performanei de munc. Seutilizeaz n tratamentulambulator.

- proroxan- piracetam- fenilbut

- propranolol- trimetozin- mebicar - meprobamat- tofizopam- medazepam


3/22

Clasificarea tranchilizantelor dup durata aciunii (T0,5)1) scurt durat - T0,5 3-10 ore

- oxazepam- tofizopam- triazolam- clotiazepam

2) durat medie T0,5 10-40 ore- alprazolam- bromazepam- lorazepam

3) durat lung T0,5 30-90 ore- diazepam- medazepam- clordiazepoxid- clobazam- clorazepat.

Mecanismul de aciune al benzodiazepinelor1) faciliteaz transmisia sinaptic GABA-ergic la nivelul scoarei cerebrale, hipocampului,

hipotalamusului, substanei nigra, scoarei cerebeloas i mduvei spinrii. Inhibiia GABA-ergic

este potenat, cu micorarea consecutiv a frecvenei de descrcare a neuronilor postsinapticicorespunztori.2) Aciunea se exercit asupra receptorilor benzodiazepinici, cuplai cu receptorii membranari de tip

GABAA, avnd drept urmare creterea frecvenei deschiderii canalelor pentru clor (care reprezintporiunea efectoare a receptorilor) i hiperpolarizare. Benzodiazepinele se fixeaz pe un sediu delegare specific, localizat pe suprafaa subunitilor ale glicoproteinei receptoare, spre deosebirede GABA, care se fixeaz pe un sediu de legare localizat pe suprafaa subunitilor .Benzodiazepinele se comport agonist fa de aceste sedii. Sunt i substane, ca flumazenilul, cu

proprieti antagoniste, utilizate n combaterea deprimrii centrale, produs de dozele mari debenzodiazepine (tranchilizante). De asemenea au fost descrise substane care se comport caagoniti inveri, avnd efecte anxiogene. Este probabil c tuturor acestor tipuri de benzodiazepine

ele corespund ligande endogene (ceea ce, n parte, a i fost dovedit).Spectrul de aciune

1) Efectul anxiolitic (tranchilizant) se manifest prin:- micorarea labilitii emoionale;- nlturarea spasmei, fricii, tensiunii psihice, dereglrilor vegetative i endocrine;- atenuarea asteniei, insomniilor, palpitaiilor, tulburrilor funcionale.E necesar de remarcat c situaiile n care se afl se apreciaz mai linitit, pstrndu-seatrnarea critic fa de aciunile sale.

2) Efectul psihosedativ const n micorarea nivelului general de reacie la excitanii exogeni aemotivitii. La benzodiazepinele tranchilizante, de regul aceasta se manifest la folosireadozelor mai mari sau ndelungat, iar la cele hipnotice, fiind evident chiar i la dozele mici.

3) Efectul activator se manifest la administrarea dozelor mici prin:- crete iniiativa, contactilitatea, mai ferm se iau hotrri, apare tendena de lider (ns spre

deoasebire de alcool se pstreaz atitudinea critic fa de aciunile sale)4) Efectul hipnotic (vezi hipnoticele)5) Efectul anticonvulsivant (vezi anticonvulsivantele simptomatice)6) Efectul miorelaxant (vezi miorelaxantele centrale)7) Efectul anestezic general.

Indicaiile benzodiazepinelor1) tratamentul insomniilor;2) pentru combaterea pavorului nocturn i a somnabulismului;

3) efectul tranchilizant este util n:a) afeciuni neuropsihice nsoite de anxietate;b) afeciuni medicale cu o componen psihosomatic sau psihovegetativ important

cardiopatia ischemic, boala ulceroas, colopatii, astm bronic, sindrom premenstrual etc.


4/22

4) prin efect tranchilizant i sedativ pregtirea preanestezic i preoperatorie, precum i pentrungrijirea postoperatorie;

5) la alcoolici n combaterea unor manifestri psihotoxice acute delirium tremens, striconfuzionale i onirice, sindromul de abstinen al alcoolicilor poate fi atenuat;

6) stri convulsive tetanos, eclampsie, convulsii la alcoolici etc;7) unele forme de epilepsie;8) inducerea, meninerea sau completarea anesteziei generale;9) stri de neuroz la frecventarea instituiilor medicale, ndeosebi la copii;10) pregtirea pacienilor, mai frecvent a copiilor, ctre diferite manipulaii curative i diagnostice;11) enureza nocturn;12) tratamentul eczemei, neurodermitelor.

Contraindicaiile i precauiile utilizrii benzodiazepinelor1) miastenia grav;2) la oferi, dispeceri, la cei ce mnuiesc maini de precizie sau periculoase din punct de vedere a

securitii;3) la btrni sunt preferine doze mici;4) la cei cu insuficien hepatic i respiratorie sever (ventilaia alveolar poate diminua periculos)

grav;5) la persoanele cu stare de dependen medicamentoas n antecedente;6) evitarea asocierii cu buturile alcoolice i alte deprimante ale SNC;7) I trimestru al graviditii;8) doze mari naintea-naterii (deprimare respiratorie);9) n timpul lactaiei.

Reaciile adverse ale benzodiazepinelor1) sedare, ce poate nsoi efectul anxiolitic sau hipnotic, care se manifest prin ncetinire

psihomotorie, ntrzierea reflexelor, apatie, somnolen;2) depresie;3) amnezie anterograd ce determin dificultate n procesul de nvare i memorizare;4) diminuarea performanelor psihomotorii, mai ales la preparatele cu durat mare de aciune i / sau

la asocierea cu buturile alcoolice;5) slbiciune, ataxie, cefalee, vertij, dereglri de vedere;

6) grea, vom, discomfort n epigastriu, modificri ale gustului, diaree, creterea apetitului i amasei corporale;7) diminuarea libido-ului i dereglri menstruale;8) toleran;9) fenomen rebound i postaciune.10) dependen medicamentoas.11) efecte parodoxale anxietate, iritabilitate, agitaie motorie, stri confuzionale, convulsii (mai

frecvente la btrni).Farmacocinetica benzodiazepinelorAbsorbia benzodiazepinelor din intestin este n general bun, dar viteza de absorbie poate varia de la osubstan la alta. Mai rapid se absorb diazepamul, medazepamul, triazolamul cu o concentraie maxim

peste 1-2 ore, pe cnd clor diazepoxidul, prazepamul se absorb lent, atingnd nivele maxime abea peste4 ore, celelalte benzodiazepine, ocup o poziie intermediar. Dup administrarea rectal, ndeosebi subform de soluie, majoritatea benzodiazepinelor se absorb rapid. La injectarea intramuscular absorbiaeste lent i inegal ce nu are prioritate fa de cea oral.

Distribuia se face larg n toate esuturile i lichidele organismului datorit volumului mare dedistribuie egal cu 1-3 l/kg. Benzodiazepinele se cupleaz majoritatea important cu proteinele plasmatice(85-99%). Preparatele difuzeaz bine n creier, trec prin placent i epiteliul glandei mamare. Esteimportant procesul de redistribuire de la creier la alte esuturi. Acesta este dependent de gradul lipofilitiisubstanei, n mod direct proporional, mai ales n cazul tratamentului de scurt durat. Redistribuirea estemai puin semnificativ n cazul tratamentului ndelungat, cnd are loc o saturaie a esuturilor, iar durataefectului fiind dependent de procesul de epurare.

Metabolismul este extensiv n ficat. Benzodiazepinele, de regul, se supun oxidrii microzomiale(N-dezalchilrii i hidroxilrii alifatice) i glucuronoconjungrii. Majoritatea din ele trec succesiv ambeleetape cu formarea n cadrul primei a unui ir de metabolii activi cu o perioad de njumtire mai mare


5/22

ca preparatul iniial. De exemplu, medazepamul se transform n diazepam, nordazepam i oxazepam, iardiazepamul n nordazepam i oxazepam. O parte neconsiderabil din preparate ca oxazeam, temazepam,lorazepam se supun direct glucuronoconjugrii. Oxidarea microzomial este diminuat la btrni, nou-nscuii prematuri, n maladiile hepatice grave cu creterea riscului de acumulare toxic.Glucuronoconjugarea nu este influenat de vrst i bolile hepatice. Benzodiazepinele sunt inductoareslabe ale enzimelor microzomiale hepatice, interesnd mai frecvent metabolizarea proprie i mai puin aaltor preparate.Eliminarea se face preponderent pe cale renal sub form de metabolii. Un ir de benzodiazepine(diazepamul etc) se elimin prin bil cu reabsorbia ulterioar i participarea la ciclul entero-hepatic cedetermin un al doilea pic al concentraiei serice (la 6-10 ore). Perioada de njmtire variaz dupsubstane i poate constitui de la 3 pn la peste 90 ore.

Tranchilizantele minoreProroxanul inhib ncadrarea n stres a nucleelor hipotalamusului i centrilor simpatici, prentmpinhiperactivarea neuronilor corticali, micoreaz eliberarea hormonilor hipofizari i corticosuprarenali.La baza efectului antistres st aciunea alfa-adrenobloant moderat. Preparatul are un efect sedativ,hipnotic i miorelaxant limitat i nu modific esenial capacitatea de munc.Reduce spaima, frica, excitaia psiho-emotiv, ce duce la apariia iniiativei. Praroxanul normalizeaz

procesul de adormire i somnul n insomnia, aprut pe fondalul emoiilor. Este efectiv n crizelehipertensive.Fenibutul, agonist GABA, deci interacioneaz cu receptorii GABA i provoac efectelor inhibitoare,caracteristice acestui mediator. Preparatul micoreaz spaima, frica, ncordarea, normalizeaz somnul.Efectul psihosedativ este redus fa de benzodiazepine, dar totui nu e de dorit de indicat n ambulator.Micoreaz strile spastice ale musculaturii striate dup ischemii i traume cerebrale. Preparatul seutilizeaz n neuroze, stri intermediare precum i n pediatrie.Spre deosebire de GABA bine penetreaz prin bariera hematoencefalic.Piracetamul, amelioreaz trofica SNC datorit activii proceselor energetice i plastice. Preparatulactiveaz sistemul antistres fiziologic, ce compenseaz i reduce tulburrile emotive, vegetative iendocrine ca rspuns la aciunea factorilor psiho-emotivi.De rnd cu aceasta crete suportarea unor eforturi psiho-emoionale i mintale, prentmpin dereglrileneurotice n situaiile de conflict.

Efectul tipic const n eficacitatea n aa minutul stres de examen i se poate manifesta dup o singurprimire, dar mai evident peste 7 zile.Propranololul, remediu ce bine penetreaz bariera hematoencefalic i blocheaz beta-receptorii SNC(hipotalamus, sistemul limbic, centrul vasomotor), prentmpinnd mobilizarea i ncadrarea sistemuluicardiovascular n reaciile de stres. Aciunea beta-adrenolitic periferic deasemenea completeaz efectulantistres. Preparatul manifest aciune selectiv (fa de neuroleptice i tranchilizante) n strile de panic,agresivitate patologic, ce des se asociaz cu neuroze, depresii i alte maladii.

Interaciunile tranchilizantelorTranchilizantele se pot asocia cu alte remedii psihotrope, cu potenarea efectelor lor, chiar pn la

inhibiia centrilor vitali (respirator etc.).

I. Tranchilizantele manifest antagonism cu:1) alfa-beta, alfa i beta-adrenomimeticele;2) psihostimulatoarele SNC;3) parasimpatomimeticele;4) hormonii corticosuprarenalelor;5) antagonitii aldosteronului, anticoagulantele indirecte, diureticele;6) IMAO, stimulantele bulbae i medulare.

II. Tranchilizantele poteniaz efectele:1) deprimantelor SNC (neurolepticelor, sedativelor, alcoolului, antihistaminicelor, hipnoticelor,

analgezicelor, anestezicelor generale);2) antihipertensivelor;

3) antidepresivelor (ndeosebi cu efect sedativ);4) antiparkinsonienelor;5) simpatoliticelor;6) miorelaxantelor periferice;


6/22

7) ganglioplegicelor;8) M-colinoblocantelor.

III. Pot micora efectele tranchilizantelor benzodiazepinice:1) Metilxantinele;2) Rifampicina;3) glucagonul i alte preparate hiperglicemice.IV.Pot majora efectele tranchilizantelor:1) Heparina;2) -adrenoblocantele;3) anticoncepionale orale;4) izoniazida;5) valproaii;6) cimetidina i omeprozolul.

Interaciunile tranchilizantelorTranchilizantele se pot asocia cu alte remedii psihotrope, cu potenarea efectelor lor, chiar pn lainhibiia centrelor vitale (respirator etc).I. Tranchilizantele manifest antagonism cu:1) alfa-beta, alfa- i beta-adrenomimeticele;2) psihostimulatoarele;3) parasimpatomimeticele;

4) hormonii cardicosuprarenalelor;5) antagonitii aldosteronului, anticoagulantele indirecte, diureticele;6) IMAO, stimulantele bulbare i medulare.II. Tranchilizantele poteneaz efectele.1) deprimantelor SNC (neurolepticelor, sedativelor, alcoolului, antihistaminicelor, hipnoticelor,

analgezicelor, anestezicelor generale);2) antihipertensivelor;3) antidepresivelor;4) antiparkinsonienelor;5) simpatoliticelor;6) miorelaxantelor periferice,

7) ganglioplegicelor;8) M-colinoblocantelor.III. Pot micora efectelor benzodiazepinice:1) memilxantinele;2) rifampicina;3) glucomul i alte preparate hiperglicemice.


7/22

SEDATIVELEPreparate din diverse grupe farmacologice cu aciune sedativ nespecific datorit micorrii excitaiei SNC i reactivitii

lui la agenii exogeni.Preparatele sedative amplific procesele de inhibiie sau le diminuie pe cele de excitaie. Aciunea lor estendreptat preponderent spre micorarea influxului ionilor de natriu n celul cu diminuarea reaciilor motorii i emoionale laaciunea factorilor exogeni (ncordarea psihoemotiv, iritabilitatea, nelinitea, excitabilitatea). Efectul sedativ (calmant) este

gradul cel mai mic de inhibiie a SNC n irul sedaie somn anestezie general.

CLASIFICAREA SEDATIVELOR

- fenobarbital - diazepam - Preparatele din valerian - bromur de natriu- barbital - fenazepam etc. (extract i tinctur) - bromur de kaliu- amobarbital - Preparatele din crataegus (pducel) - bromur de calciu

(extract i tinctur)- Preparatele din pasifor(extract i tinctir din passifor, pasit)

- Preparatele din Leonurus (talpa gtei)(extract i tinctur)

- difenhidramin - Preparatele din Paeonia (bujor) - valocordin - beloid

- prometazin (extract i tinctur) - valocormid - belaspon- cloropiramin etc. - Preparatele din Kava-kava (extract - valosedan - altalex

uscat - Antares 120) - corvalol - nervoflux- valoserdin - novo-pasit- corvaldin - persen- extraveral - sanosan- belataminal

Barbituricelen doze subhipnotice

Benzodiazepinele De provenienvegetal

Bromidele

Preparatelecombinate

H1-antihistaminicele


8/22

Indicaiile de baz ale sedativelor sunt:

1. stri astenoneurotice, iritabilitate crescut2. tulurri de somn3. maladii psihosomatice (distonie neurovegetativ, hipertensiune arterial, eczema, nerodermit,

etc.).Barbituricele ca sedative

Se utilizeaz preponderent cele de durat lung sau medie n doze ce constituie a 3 10parte din cele hipnotice. Aceste doze mici provoac sedare, cu diminuarea sensibilitii i acuitii lastimulii exogeni, performanelor psihomotorii i pot avea oarecare efect antianxios. n doze sedativela bolnavii cu sindrom dureros barbituricele pot provoca excitaie i manii, deoarece ele nu nlturdurerea, ci chiar pot crete sensibilitatea la ea (se presupune c inhib aciunea deprimant afotmaiei reticulate cu amplificarea sensibilitii dureroase i activare). La copii i btrni pot cauzauneori stri paradoxale de euforie, excitaie, indispoziie i confuzie.

Benzodiazepinele ca sedativeEfectul sedativ este caracteristic pentru benzodiazepinele hipnotice, fiind evident chiar ladozele mici, iar pentru cele cu aciune predominant trachilizant la doze mai mare dect celeuzuale. Sedarea pentru unele benzodiazepine se manifist prin nlturarea excitaiei

exagerate i activitii motorii. Pentru medazepam i oxazepam efectul sedativ esta slab. Labaza sedaiei stau mecanismele GABA ergice din sistemul nervos central (vezimecanismul de aciune).

Bromurile ca sedativeAciunea sedativ esta bazat n principal pe intensificarea proceselor inhibitorii din SNC.

Efectul depinde de tipul SNCi starea lui funcional (cu ct este mai slab tipul SNC cu att suntnecesare doze mai mici). Ele reduc reacia motorie i emotiv la factorii exogeni, contribuie lainstalarea i aprofundarea somnului.

Bromurile se absorb bine din tubul digestiv i se distribuie preponderent extracelular. Secaracteriueaz printr-o eliminare lent prin urin, glandele sudoripare, mamare i gastrice. Perioadade njumtire constituie 12 zile, iar urme de bromuri se determin peste o lun i mai mult. Din

cauza cumulaiei, ce poate duce la intoxicaie cronic (bromism), se utilizeaz limitat.H1-antihistaminicele ca sedative

Preparatele de prima generaie (difenhidramina, prometazina, clorfenoxamina etc.) posedun efect sedativ marcat pe cnd cele de generaia a doua moderat (clemastina, alimemazina,azatadina) sau slab (ciclizina, meclazina, clorfenamina, astemizol, terfenadina, etc.) datorita blocriiH1-receptorilor din SNC. H1-antihistaminicele poteneaz deasemenea efectele deprimantelor SNC,inclusiv alcoolului, i contribuie la instalarea i creterea duratei somnului. Deseori efectul sedativ

poate fi nedorit n cazil tratamentului ambulator.Sedativele de origine vegetal

Preparatele din plantele medicinale (infuzii, tincturi, extracte) ce conin uleuri eterice,alcaloizi, saponine, substane organice sunt utilizate din timpurile strvechi ca remedii sedative prindiminuarea proceselor de excitaie din SNC, modularea reactivitii la stimulii exogeni, precum icontribuirea la instalarea somnului. Sedativele vegetale sunt indicate n tratamentul iniial aldiferitor maladii somatice n patogenia crora este important factorul nervos (hiperexcitabilitatea).

Interaciunile sedativelorSedativele manifeste antagonism cu: adrenomimeticele, IMAO, hormonii

corticosuprarenalelor.Bromurile micoreaz efectul analgezicelor opioide.Sedativele manifest sinergism cu tranchilizantele, hipnoticele, antihistaminicele,

antidepresivele triciclice, inhibitorii colinesterazei, anestezicele locale i generale, analgeziceleipioide, M-colinoblocantele, neurolepticele, antiparkinsonienele etc.

Timoizolepticele(normotimicele)

Medicamente capabile s reduc tulburrile circulatorii ale sferei afective (deviaiile dispoziiei), iarla utilizarea profilactic s prentmpine dezvoltarea simptomaticii depresive i maniacale.


9/22

Timoizoleticele se clasific n:1) Srurile de litiu carbonat, nicotinat2) Valproai acidul valproic, valproatul de natriu;3) Carbamazepin;4) Blocantele canalelor calciului verapamil;5) BCC verapamil, diltiazem, nifedipina.Cele mai studiate i utilizate sunt preparatele litiului.

Mecanismul de aciune al normotimicelor se realizeaz prin:1) modificarea permia- bilitii membranare pentru ionii (Na*, K*, Mg**);2) inhibarea elibirrii i/sau amplificarea recaptrii noradrenalinei, dopaminei, serotoninei;3) inhibarea adenilatciclazei i acumulrii AMPc;4) reducerea disponibilului de fosfatidilinozitide. Posibil, Li este un inhibitor al inozitol-1-

fosfatazei ce inhi-b transformarea inozitoltrifosfatului n fosfatidilinozitol i blocheaz reaciilefiziologice i metabolice ale neuronului la aciunea mediatorului;

5) activarea transmisi-ei GABA-ergice prin inhibiia GABA-transaminazei;6) creterea tonusului sistemului colinergic;7) modularea neuronilor dopaminergici.Efect normotimic const n atenuarea tulburrilor afective n psihoza maniacal.

Preparatele litiului:Indicaiile:1) strile de excitaie ale psihozei maniacal-depresive;2) profilaxia decderilor n psihozele maniacal-depresive;3) uneori, n alte psihoze cu excitaie, agitaie, tulburri de afect;4) asocierea cu neuroleptice n cazul unor psihoze cu manie violent, agitaie marcat;5) asocierea cu neurolepticele n schizofrenia cu tulburri psihoafective i psihoze delirante rebele.Contraindicaii pentru utilizarea srurilor de litiu sunt:- insuficiena renal;- hipertensiune arterial;- insuficiena cardiac;

- cardiopatia ischemic;- aritmiile cardiace;- hipotiroidie, mixedem;- graviditate, lactaie;- cataracta;- maladii nsoite de osteoporoz.Reaciile adverse le preparatelor litiului pot fi:1. iniial grea, vom, diaree, tremor, slbiciune (care apoi diminuiaz, dar pot fi grave dac

nivelul litiului depete 2 mg/l;2. retenie hidrosalin n primele zile de tratament cu edeme pe membrele inferioare (datorit

creterii trectoare a secreiei de aldosteron);3. sindrom de gu cu creterea volumului glandei tireoide, rareori hipotireoidism;4. poliurie, polidipsie, care uneri pot duce la diabet insipid nefrogen;5. leziuni renale ireversibile la tratament ndelungat;6. tremor fin, n deosebi la btrni i cei cu parkinsonism;7. creterea masei corporale;8. leucocitoz reversibil;9. efect teratogen (malformaii cardiovasculare);10. depresie central, hipotonie, gu la nou-nscui.

FARMACOCINETICA SRURILOR LITIULUIPreparatele de litiu se absorb rapid i complet din tubul digestiv timp de 8 ore. Concentraia maxim

peste 1,5-2 ore, iar pentru formele retard 4-5 ore.n procesu de distribuie ionii de litiu iniial penetreaz n lichidul extracelular, apoi n diferiteesuturi. Posed un volum de distribuie (Vd) de 0,7-0,9 l/kg ce e doar ceva mai mult ca cantitateatotal de lichid din organism. Litiul lent difuzeaz bariera hematoencefalic, atingnd circa 40-50%din concentraia plasmatic. Cantiti egale cu cele din ser se determin n lichidul lacrimal, iar n


10/22

saliv este de 2 ori mai mare. n lapte se pot crea concentraii de circ 30-70% (contraindicat ntimpul lactaiei). n cantiti suficiente penetreaz bariera placentar, ce pot provoca efect teratogeni organotoxic la ft.Nu se cupleaz cu proteinele.Diapazonul terapeutic al concentraiei n ser 0,8-1,2 mmol/l, iar cel profilactic 0,5-1 mmol/l.Concentraiile toxice constituie paste 2 mmol/l (pentru vrstnici 1 mmol/l). Din cauza indiceluiterapeutic mic e necesar monitorizarea coninutului n ser: 1-2 ori pe sptmn pn lastabilizarea strii i fiecare 3 luni dup aceasta. Efectul clinic, de regul, se manifest peste 2-4sptm-n, iar deplin 6-12 luni.

Din cauza indecelui terapeutic mic i T1/2 scurt al perioadei iniiale de distribuie doza sefracioneaz, inclusiv i pentru formele retard ( 2-3 ori pe zi).Eliminarea este lent. T0,5 constituie n mediu 228 ore, variind de la 8 la 30 ore, sau chiar 36 ore

pentru vrstnici. 95% din doz se elimin prin urin prin filtrare glomerular, circa 1% prin bil ipn la 4-5% glandele sudoripare. Aproximativ 80% din litiul filtrat se reabsoarbe n tubiiproximali.Clearanceul constituie 20% din cel al creatininei i este egal cu 15-30 ml/min (e mai sczut lavrstnici i crescut la tineri).Eliminarea complet a unei doze este timp de 10-14 zile (faza rapid 20-24 ore, lent 10-14 zile).Litiul este dializabil, ns datorit concentraiei mari n ser efectele toxice se pot menine maidurabil.

PREPARATELE HIPNOTICEremedii din diverse grupe farmacologice capabile n anumite condiii s favorizeze instalarea

unui somn asemntor celui fiziologic i/sau s nlture tulburrile de somn.Somnul este o stare specific a creierului i organismului n general i se caracterizeaz prin

adinamie marcat, lipsa practic a reaciilor la excitaii exogeni, faze de activitate electric acreierului i reacii somatovegetative specifice. Acest proces fiziologic se caracterizeaz prin 2 faze,care se repet la un interval de aproximativ 1,5 ore, constituind circa 4-6 cicluri pe noapte.

I-faza somnului lent sau sincronizat se caracterizeaz prin activitatea sincronizat aneuronilor scoarei cu diferite ritmuri i amplitud, micorarea intensitii proceselor metabolice,secreiei glandelor endocrine, temperaturii corpului, presiunii arteriale cu creterea tonusuluivagusului, musculaturii striate i micri involuntare ale corpului. Aceast ocup circa 75-80% dintoat durata somnului i const din urmtoarele stadii:1 instalarea somnului cnd pe electroencefalogram sunt caracteristice alfa unde. Ea constituie

circa 5% din durata somnului.2 somnul superficial caracterizat prin undele teta cu o frecven de 3-7 heri ce constituie 45%din durata somnului.3 somnul profund cu restabilirea funciilor fizice i unde de amplitud mare 12-15 heri i apariie

a fusurilor somnului. Dureaz circa 15%.4 somnul profund cu delta unde (0.5-2 heri) cu restabilirea funciilor fizice i constituie 10% din

durata somnului.II-faza somnului rapid, paradoxal, desincronizat caracterizat pe electroencefalogram, prin

unde rapide, de amplitud mic i neuniforme, cu micri rapide ale globilor oculari, visuri,creterea tonusului sistemului simpato-adrenal, metabolismului, activitii cardiace, cu diminuareatonusului muscular i adinamie. Aceast faz constituie circa 20-25% din durata somnului.Durata total a somnului i raportul dintre fazele lui depind de vrst i se reprezint astfel (tab. 1).

Tabelul 1. Durata i raportul fazelor somnului n dependen de vrst.

Vrsta Durata total asomnului (ore)

Raportul dintre faza somnuluilent (%) rapid (%)

mici - NOU-NSCUI

18-20 50 50

1-2 ani 16-18 60-70 30-402-5 ani 10-16 70-80 20-306-9 ani 10-12 80-85 15-20


11/22

10-15 ani 8-10 80-85 15-20Aduli 7-9 75-80 20-25Btrni 5-7 75-80 20-25

Preparatele hipnotice trebuie s corespund unor cerine destul de importante ca:1) s posede aciune rapid i sigur;2) s nu manifeste efect iritant asupra mucoasei tubul digestiv, gust i miros neplcut;3) s fie inactivate i eliminate rapid, deci s nu cumuleze i s nu manifeste postaciune;4) s nu exercite influene nefavorabile asupra organelor i sistemelor;

5) s nu dezvolte toleran i dependen;6) s nu posede efect teratogen.


12/22

CLASIFICAREA HIPNOTICELOR

I. B enzodiazepinele II. Barbituricele III. H1-antihistaminicele IV. Derivaii GABA V. Derivaii alifatici- flurazepam - barbital - difenhidramin i predecesorii A. Aldehide- flunitrazepam - fenobarbital - doxilamin serotoninei - cloralhidrat- nitrazepam - amobarbital - prometazin - fenibul B. Ureide aciclice- lometazepam - butabarbital - clorpiramin - oxibatul de Na - bromizoval- clortiazepam - ciclobarbital - L-triptofan - carbromal

- brotizolam - pentobarbital- temazepam - secobarbital- oxazepam- triazolam- ketazolam VII. Diverse grupe VII. Combinate- midazolam A. Tranchilizantele C. Neurolepticele - reladorm

- diazepam - clorpromazin - nervoflux- clordiazepoxid - droperidol

VI. Nebenzodiazepinele - clonazepamA. der. imidazopinidinici - lorazepam E. Chinazolonele- zolpidem - medazepam - metacvalonB. der. de ciclopirolon - prazepam- zopiclon

B. Sedativele F. Carbamaii- preparatele de - meprobamat

valerian - etinamat- novo-pasit


13/22

CLASIFICAREA HIPNOTICELOR DUP DURATA ACIUNII

Durata Instalarea efectului Durata efectului T I. SCURT

brotizolam, triazolam, temazepam,clotiazepam, midazolam, ketazolam,oxazepam, ciclobarbital, secobarbital,

pentobarbital, zolpidem, zopiclon,

bromizoval, carbromal

rapid (10-15 min) 2-5 ore 2-10 ore

II. MEDIElormetazepam, nitrazepam,flunitrazepam, amobarbital,glutetimid, metiprilon,metacvalon, cloralhidrat,difenhidramin, clorpiramin,

prometazin, meprobamat,L-triptofan, butabarbital.

20-40 min 4-7 ore 10-40 ore

III. LUNGFlurazepam, diazepam,clordiazepoxid, barbital, fenobarbital.

40-60 min 8-12 ore 30-90 ore

BARBITURICELE CA HIPNOTICEDerivaii acidului barbituric, obinui prin sintez din:

uree acidul malonic H O

NH2 HOOC HOOC N C HO = C + C O = C C

NH2 HOOC HOOC N C H

H O

ns el nu posed proprieti hipnotice. Substituia atomilor de H + de la atomul de carbon 5prin lanuri alifatice sau aromatice induce proprieti hipnotice. n acest caz crete solubilitateasubstanelor, se micoreaz latena aciunii i se amplific metabolismul lor, ca consecin se reducedurata aciunii. ns dac n catena substituit sunt mai mult de 4-5 atomi (sau 5-8 pentru ambelecatene) de carbon, atunci activitatea preparatului scade, crete toxicitatea i el poate provocaconvulsii.

Dac se introduc 2 radicali: identici (compui simetrici) sau diferii (compuiasimetrici), atunci cei asimetrici sunt mai activi. Radicalii pot fi alifatici (etil, izopropil, amil,izoamil, metilpropil, izobutil etc.) i aromatici (ciclici) fenil, ciclohexenil etc).

Introducerea radicalului fenil la atomul 5 reduce activitatea hipnotic, iar substana captproprieti anticonvulsivante (fenobarbitalul).

La introducerea la atomii de azot (1 sau 3) a radicalilor alifatici (metil) crete aciuneaasupra SNC, latena e mai mic (efect rapid) i durata mic. Aceti compui se oxideaz n esuturi.La substituirea dubl n proporia 1 i 3 derivaii au aciune anticonvulsivant.

Compuii ce au n poziia C2 O2 se numesc oxibarbiturice. Dac substituim aici O2prin sulfcptm tiobarbiturice, care sunt mai solubile n grsimi, acioneaz rapid i scurt. Ele seutilizeaz ca anestezice generale.


14/22

FARMACOCINETICA BARBITURICELORAbsorbia este bun la administrarea oral, rectal i intramuscular. La ingerarea per os

viteza de absorbie este mai mare dac aceasta se face nainte de mas i ndeosebi dac se folosescsrurile de natriu ce se dizolv rapid.

Distribuia este dependent de gradul de liposolubilitate. Preparatele de durat scurt imedie, cu o liposolubilitate mai mare, se cupleaz mai intens cu proteinele circa 45-70%, pe cnd lacele de durat lung fixarea cu proteinele plasmatice este mai mic de la 5% la 40-60%. Substaneledifuzeaz n toate esuturile i lichidele organismului, distribuindu-se neuniform n dependen deintensitatea circulaiei sanguine, liposolubilitate i afinitatea fa de esuturi. Concentraii mari se

gsesc n ficat i rinichi, mai mici n muchi i plmni. n creier nu se distrug concentraii mai marica n alte esuturi. Difuziunea este mai rapid pentru barbiturice de durat scurt i medie datoritlipofilitii, iar pentru cei de durat lung este mai lent. Distribuia barbituricelor n diferite ariicorticale pare a fi uniform. n lichidul cefalorahidian nivelul acestora este similar fraciei libere dinsnge. Preparatele traverseaz placenta crend n sngele fetal concentraii egale cu cele din sngelematern. La devierea pH-sanguin, spre acidoz difuziunea n esuturi crete. n proporii mici sedetermin n laptele mamei i doar urme n sudoraie i scaun.

Pentru preparatele mai liposolubile (pento, - ciclo-, seco- i amobarbital) este caracteristicprocesul de redistribuire, pe cnd pentru barbital i fenobarbital acesta nu are importan.

Metabolismul barbituricelor se face preponderent n ficat prin oxidarea catenei de lacarbonul C5 cu formarea de metabolii inactivi, polari. Alte ci secundare de metabolizare sunt N-

dezalchilarea i hidroliza heterociclului pirimidinic. Pentru compuii mai puin liposolubili, cafenobarbitalul, conjucarea cu acidul glucuronic reprezint cea mai important cale de metabolizare.La utilizarea repetat metabolismul barbituricelor crete datorit induciei enzimatice pe care o

produc ei insui. Concomitent se intensific scindarea n ficat i a altor substane medicamentoaseutilizate simultant.

Eliminarea barbituricelor se face preponderent prin urin sub form de metabolii sauneschimbat prin filtrare glomerular i reabsorbie tubular dependente de fluxul urinar i pH-urinei. La compuii liposolubili de durat scurt i medie eliminarea are loc sub form demetabolii, iar la fenobarbital i, ndeosebi, barbital sub form nemodificat. La alcalinizarea urineisau n cazul diurezei forate se intensific eliminarea barbituricelor, ndeosebi celor de durat lung.Perioada de njumtire (T0.5) este variat i cuprins, de regul, ntre 8-50 ore pentru derivaii cu

durat scurt i medie, i 60-120 ore pentru cei de lung durat.FARMACODINAMIA BARBITURICELOR

A. M ecanismul de aciuneBarbituricele.

Mecanismul de aciuneProduc o deprimare central puin selectiv prin:

1) influena asupra sistemelor GABA-ergice:a) se consider c aciunea principal a barbituricelor const n facilitarea i prelungirea efectelor

GABA. Se presupune c are loc eliberarea i mpiedicarea recaptrii acestuia. Deci, n aa fel,barbituricele mai mult prelungesc rspunsurile GABA, dect le intensific, cu deschidereacanalelor de Cl- i hiperpolarizarea membranei.

b) preparatele pot aciona i postsinaptic, asemntor cu GABA, ntrnd n competiie la nivelulreceptorilor cu antagonitii acestora. La concentraii mari barbituricele pot aciona i ca GABA-mimetice, influennd direct asupra canalelor Cl-.Fixarea poate avea loc cu receptorii GABA-A cu un sediu diferit de la cel al benzodiazepinelor.

2) aciunea asupra altor sisteme neurotransmitoare.a) diminuarea aciunii depolarizante a glutamatului i altor mediatori excitatori din SNC.b) abolirea excitaiilor noradrenergice i colinergice (la doze anestezice) cu micorarea eliberrii

mediatorilor.c) modificarea proprietilor membranelor n afara sinapselor ce pot contribui la efectul deprimant

central.

3) La nivel celular: barbituricele inhib oxidarea glucozei i piruvatului, decupleazfosforilarea de procesul de oxidare, micoreaz consumul de oxigen, ndeosebi cnd suntfolosite ca anestezice generale (cu 50% i numai cu 10% n timpul somnului).


15/22

B. Efectele barbituricelor.1.E fectul hipnotic este rapid, efectiv chiar i n cazurile rebele, dar somnul indus de barbiturice

variaz de cel fiziologic.El se caracterizeaz prin:

a) creterea duratei totale a somnului;b) modificarea duratei i raportului dintre faza somnului lent i rapid cu creterea primei i

diminuarea celei de a doua;c) accelerarea procesului de adormire, de instalare a somnului;

d) prelungirea stadiului II (somnului superficial) a somnului lent cu micorarea parial sau marcata stadiilor III i IV, deci a somnului profund;e) reducerea numrului trezirilor nocturne;f) prezena de postaciune i rebound la suspendarea preparatelor.2.Efectul sedativ este relevant la doze mici circa a 5 sau a 10 parte din doza hipnotic (vezi tema

respectiv).3. E fectul anticonvulsivant manifestat prin combaterea i/sau prentmpinarea convulsiilor de

diferit genez. La baza acestuia stau mecanismele de aciune ale barbituricelor cu potenareastructurilor inhibitoare ale SNC asupra musculaturii striate.

4. E fectul anestezic general caracteristic la dozele mari ale barbituricelor, ndeosebi pentrutiobarbiturice cu durata ultrascurt.

5.Efectul de inducie enzimatic.6. B arbituricele sunt inductoare ale enzimelor microzomiale i nemicrozomiale hepatice.

Acest efect este mai pronunat pentru barbituricele cu aciune de lung durat (fenobarbital,barbital). El se instaleaz dup 2-3 zile, atinge maxim dup 7 zile (sau mai mult) i se menine de lacteva zile pn la cteva sptmni dup oprirea tratamentului (administrrii).

Este crescut masa reticulului endoplasmatic neted din hepatocite, ct i coninutul acestuian enzime, proteine i fosfolipide. n mod caracteristic crete cantitatea de:

1) enzime oxidative microsomiale cu specificitate miccitocrom P-450, NAD PH2 citocrom C-reductaz

2) enzima microsomial glucuroniltransferaz3) enzimei mitocondriale pentru sinteza porfirinelor ALA-sinteza

4) enzimei din citozol aldehiddehidrogenaza.Barbituricele sporesc pn la dublu metabolismul unor medicamente i compui biologici,

precum i a lor nsui.A supra SNC

n doze sedative nltur excitaia, micoreaz acuitatea senzaiilor i atenia fa de stimuliiexogeni.

Dozele hipnotice deregleaz coordinarea micrilor. Dac dozele hipnotice nu au provocatsomnul atunci se poate manifesta euforia. La copii i btrni barbituricele uneori pot provocaexcitaie, indispoziie i confuz (incoeren).

Barbituricele nu deprim durerea la bolnavii n cunotin. n doze mici ele chiar pot screasc sensibilitatea, deaceea dozele sedative n dureri pot provoca excitaie i chiar delir.

n timpul somnului barbituric respiraia este inhibat ntr-o msur mai mare dect nsomnul fiziologic. Mai nti se reduce sensibilitatea la stimulii neurogeni, apoi la CO2 i pH.

Barbituriale inhib reflexele mono- i polisinaptice ale mduvii spinrii.Din partea ochiului la doze mari se constat nistagm, mioz, dispare reflexul la lumin.La doze terapeutice se remarc o micorare uoar a presiunii arteriale (PA) i bradicardie,

micorarea PA e mai marcat la persoanele cu hipertensiune arterial.n doze toxice PA scade vdit n rezultatul inhibiiei centrului vasomotor; deprimrii

respiraiei; hipoxiei; blocrii ganglionilor simpatici.

Peristaltismul tubul digestiv se micoreaz mai ales la majorarea dozei.

Barbituricele n doze hipnotice nu modific diureza n comparaie cu somnul fiziologic. Lamajorarea dozei diureza se reduce pn la oligurie (n rezultatul hipotensiunii arteriale).


16/22

I ndicaiile barbituricelor1) tratamentul insomniilor.2) atenuarea sindromului psihovegetativ n strile spastice ale tubul digestiv, hipertensiune

arterial, spasme coronariene, astm bronic, gra vom.3) strile de agitaie psihotropie n intoxicaii sau supradozarea excitantelor SNC,

simpatomimeticelor etc.4) tratamentul epilepsiei.5) tratamentul convulsiilor simptomatice.6) ca coleretic n colecistite cu staz.

7) ictere congenitale cronice (cu majorarea bilirubinei neconjugate).- sindromul Jilber i Crigler-Naiara.8) icterul neonatal (utilizat la mam i nou-nscut).

Contraindicaiile barbituricelor1) insuficiena hepatic i renal sever;2) graviditatea;3) hipotensiunea arterial;4) alcoolismul cronic;5) caexia;6) leziuni miocardice grave;7) porfiriile hepatice;

8) insuficiena respiratorie avansat;9) ateroscleroza marcat.

Precauii:1) la vrstnici din cauz riscului apariiei de stri convulsive.

Efectele adverse1) efect postaciune ce se semnaleaz a doua zi prin: Slbiciune, buimcial, somnolen reducerea

capacitii de munc, dispoziiei i mai rar fenomene de excitaie psihomotorie (la btrni, ladebiliti i n prezena durerii), ncordare motorie (la btrni), vertej, cefalee, polialgii.

2) fenomenul rebound manifestat prin:a) restituirea dereglrilor somnului ca nainte de tratament sau chiar mai pronunate.

b) creterea duratei (i numrul de cicluri) somnului rapid inhibat.

c) restabilirea lent a somnului stabil (treziri nocturne frecvente, somn superficial (II-III stadiu)cu visuri) ce face impresia c bolnavul nu s-a odihnit.

d) excitaie, spaim, oboseal, micorarea capaciti de munc.3) dependena medicamentoas: psihologic, psihic i fizic (deprindere, toleran, sindrom de

abstinen).4) depresie, dereglri somatice i neurologice.5) reacii alergice.

Intoxicaia acut cu hipnotice (barbiturice etc)Se situiaz pe primul loc dup cauzele suicidale. Cele mai periculoase sunt preparatele de

durat scurt i medie (doza letal 1-3 g), iar cele de lung (5-10 g).Simptomele se instaleaz peste 10-60 min printr-o faz de precom cu vorbire incorect, confuzie

mental, incoordonare motorie, cefalee, grea, vom sau aa numitul sindromde ebrietate barbituric.

Coma se instaleaz brusc, este linitit i profund.Survine: - relaxarea muscular;

- areflexie osteotendinoas i cutaneomucoas;- bradipnee;- hipotensiune arterial pn la colaps;- pupilele dilatate (mai rar mioz);- hipotermie;- oligurie;

- leziuni buloase ale pielii;- sudoraie;- inhibiia centrului respirator.


17/22

Dup gravitate se disting urmtoare stadii:I uor somnolen fr dereglri ale respiraiei i cardiovasculare.II mediu + dereglri ale respiraiei i cardiovasculare (fr colaps i respiraie Cein-Stoches).III grav toate simptomele enumerate mai sus + complicaii.Tratamentul:

1) lichid abundent i provocarea vomei (dac bolnavul este n contiin);2) aspiraie traheal, intubaie i respiraie asistat;3) n hipotensiune noradrenalin, hidrocortizon n sol. 5% glucoz;4) alcalinizarea urinei pentru accelerarea eliminrii lor (Na2HCO3, manitol);

5) hemodializa sau hemoperfuzia;6) analepticele respiratorii (bemegrida, lobelina, cafeina) nu sunt indicate;7) antibioticoterapia reduce frecvena complicaiilor infecioase.

Interaciunea barbituricelor1) cu aminofenazona se reduce efectul hipnotic i crete cel analgezic.2) Micoreaz efectul hipnotic al barbituricelor

- atropina - analepticele- glucoza - excitantele SNC- tiamina (vit B1); - acidul nicotinic (PP)

3) Rezerpina micoreaz efectul anticonvulsivant al barbituricelor.4) cresc efectul anticonvulsivant

- amitriptilina- diazepamul- nialamida- clordiazepoxidul

5) Barbituricele reduc efectul (prin inducie enzimatic):- antibioticelor - PASC - anticoagulanelor indirecte- sulfamidelor - diureticelor - antidepresivelor

- grizeofulvinei - glicozidelor cardiace triciclice etc.Benzodiazepinele ca hipnoticeCa hipnotice sunt folosite acele benzodiazepine la care indicele efect

anxiolitic efect sedativ-hipnotic este mai mic dect 1.- triazolam 0.25 - flurazepam 0.75- flunitrazepam 0.66 - lormetazepam 0.75- temazepam 0.66 - brotizolam 0.5- nitrazepam 0.75 - midazolam 0.5

pot fi folosite ca hipnotice i benzodiazepinele cu indicele ntre 1-1.5 ca:

- oxazepam 1.33 - clotiazepam 1.5- ketazolam 1.0 - lorazepam 1.33

Clonazepamul nectnd c are un indice egal cu 0.5, se folosete caantiepileptic datorit efectului anticonvulsivant marcat.

Farmacodinamia benzodiazepinelor.Mecanismul de aciune. n organism exist aa numiii receptorii benzodiazepinici. Ei se gsesc

n tot SNC, mai muli n structurile mai noi (cortex, cerebral) dect n cele mai veghi filogenetic( puntea, mduva spinrii). Disting 2 tipuri de receptori: tip 1, ce se conin predominant n cerebel,tip 2 n hipocamp. Cortexul conine un raport egal tip 1 i 2. Receptorii de tip 1- suntresponsabili de aciunea anxiolitic, iar cei de tip 2 de starea de sedare i ataxie.

Posibil, n organism sunt i ligande endogene ale acestor receptori inozina, hipoxantina,nicotinamida, cu afinitatea slab pentru receptori i efecte de tip benzodiazepinic.


18/22

E interesant de menionat c se fixeaz cu receptorii benzodiazepinici i substane ce nu au astfelde structur (zopiclona) cu efecte tranchilizant i sedativ.ns pot fi i substane cu structur benzodiazepinic ce nu se pot lega selectiv cu aceti receptori inu au efecte anxiolitice. Tot odat ele se pot fixa de receptorii opioizi, manifestnd efect analgezic(tifluadon).

Benzodiazepinele se fixeaz cu receptorii benzodiazepinici ce reprezint nite micromoleculeseparate, care formeaz un sediu specific de cuplare, numite subunitile alfa ale glicoproteineireceptoare a GABA-A receptorilor. n aa fel benzodiazepinele induc modificri conformaionale amoleculei receptoare cuplat cu canalele de Cl- prin creterea afinitii subunitii beta a receptorilor

GABA-A fa de mediatorul su cu deschiderea canalelor de clor, influxul acestor ioni n celul ihiperpolarizarea membranei. n aa fel, benzodiazepinele nu acioneaz ca substituieni pentruGABA, dar necesit prezena mediatorului pentru a cpta un rspuns, deci sunt substane GABA-ergice cu aciune indirect, deoarece n dificitul neurotransmitorului, ele nu-i realizeaz efectele.Se presupune c n componena complexului receptori GABA + receptori benzodiazepinici seinclude o polipeptid GABA-modulin, care poate modula interaciunea ntre acetea.

Benzodiazepinele faciliteaz transmisia GABA-ergic la nivelul scoarei cerebrale,hipocampului, zonei limbice, hipotalamusului, substanei nigra, scorei cerebeloase i mduveispinrii.

Efectul hipnotic al benzodiazepinelor1) dau impresia unui somn profund i revigorant;

2) micoreaz latena instalrii somnului;3) cresc timpul total al somnului (mai ales cnd acesta este micorat);4) majoreaz pragul de trezire i diminueaz numrul de treziri nocturne;5) reduce durata stadiului 1, iar cele ca tranchilizante o prelungesc.6) cresc durata stadiului 2 toate benzodiazepinele;7) somnul cu unde lente stadiului 3 i mai ales 4 este micorat;8) n mod caracteristic, durata somnului rapid este micorat numai la dozele mari. La unii

insomnici, precum i la bolnavii nevrotici sau psihotici, este posibil chiar prelungirea somnuluirapid;

9) cantitatea i ritmul secreiilor homorale din timpul somnului hormon de cretere, prolactin,hormon luteinizant nu sunt modificate;

10)oprirea tratamentului dup administrarea n fiecare sear cteva sptmni, determin unrebound al somnului rapid i al celui cu unde lente, dar fenomenul variaz pentru diferite

benzodiazepine.Reaciile adverse

1) efect postaciune e cu mul mai puin pronunat ca la barbiturice.2) fenomenul rebound e cu mult mai slab ca la barbiturice.3) dependena medicamentoas riscul e cu mult mai mic (mai frecvent tolerana i dependena

psihic, sindromul de abstinen e rar i minor).4) mai frecvente: slbiciune, ataxie, cefalee, tulburri de vedere, vertij, grea, vom, diaree,

modificri ale gustului.mai rar: creterea n greutate, diminuarea libidoului i tulburri menstruale.

5) stri paradoxale la btrni (excitaie, iritabilitare etc.)Farmacocinetica benzodiazepinelor

Absorbia este bun din intestin, dar viteza difer de la o substan la alta. Dupadministrarea rectal ea este rapid mai ales la copii n soluii, pe cnd dup cea i/m lent iinegal. Injectarea i/v duce la crearea rapid a concentraiilor mari. Dup viteza de absorbie dinintestin (1-2 ore) benzodiazepinele pot fi clasate dup cum urmeaz: diazepam = medazepam =tiazolam > oxazepam, lorazepam i alte benzodiazepine > clordiazepoxid (4 ore).

Distribuia se cupleaz intens cu proteinele 85-99% (flurazepamul mai puin), difuzeazbine n creier, trec prin placent i n lapte. Volumul aparent de distribuie (Vd) este mare 1-3 l/kg(mai mult dect apa total din organism);

Diazepamul se distribuie i redistribuie repede (ns la tratamentul ndelungat el este maipuin important, deoarece are loc saturaia esuturilor i durata efectului este determinat deprocesul de epurare).


19/22

Lorazepamul este mai puin liposolubil i se redistribuie lent de la creier.Metabolismul este extensiv n ficat prin oxidare microzomial i glucuronoconjurare.

I. Oxidarea microzomial are loc prin N dezalchilare i hidroxilare alifatic subinfluena oxidazelor microsomiale hepatice.

Unele benzodiazepine formeaz metabolii activi.

Medazepam Demoxepam Clordiazepoxid

Temazepam

Clordiazepoxid Clorazepam PrazepamII. Glucuronoconjugare are loc pentru unele preparate iniiale (oxazepam, lorazepam) i metaboliiactivi cu formarea de metabolii inactivi. Ea este puin influenat de vrst i insuficienahepatic.Metabolizarea e redus la btrni, nou-nscuii prematuri, n bolile hepatice grave, dar mai rapidla fumtori.

Benzodiazepinele slab induc enzimele microsomiale hepatice. Aceasta este puin importantla om i nu este relevat clinic n interaciuni medicamentoase. Pentru unele benzodiazepineaciunea autoinductoare enzimatic se manifest prin favorizarea propriei metabolizri. Aceastaexplic scderea timpului T0.5 i a concentraiilor plasmatice, n condiiile administrrii repetate de

clordiazepoxid, diazepam, metazepam.E liminarea benzodiazepinelor i produselor de metabolizare are loc preponderent pe cale

renal. O parte din cantitatea administrat se elimin prin secreie biliar, reabsorbndu-sedin intestin, cu participarea n ciclul enterohepatic ce explic apariaia unui al doilea vrf alconcentraiei plasmatice, dup cteva ore de la ingerarea unor benzodiazepine.

Dup perioada de njumtire (T0.5) benzodiazepinele se subdivizeaz n:1) S curt 3-10 ore tiazolam, clotiazepam, midazolam, temazepam, brotizolam. Administrate ca

hipnotice seara la culcare nu provoac sedare rezidual diurn.2) Medie 10-40 ore flunitrazepam, nitrazepam, lormetazepam.

Sedarea rezidual poate fi prezent la utilizarea ca hipnotice.3) Lung 30-90 ore flurazepam poate provoca o sedare rezidual diurn nedorit. La oprirea

tratamentului sunt necesare mai multe zile sau sptmni pentru debarasarea organismului demoleculele active. Tranchilizantele cu T0.5 lung realizeaz concentraii plasmatice constanteabea dup o sptmn de tratament sau mai mult. Clordiazepoxidul, medazepamul i altele seadministreaz n primele zile fracionat, dar dup obinerea concentraiei plasmatice, este, demulte ori, suficient o sinsur priz.

Indicaiile benzodiazepinelor1) tratamentul insomniilor.2) n tratamentul bolilor somatice sindrom premenstrual, colopatii etc. (datorit efectului sedativ i

tranchilizant).3) tratamentul epilepsiei i convulsiilor simptomatice (tetanos, eclampsie, la alcoolici etc).

4) premedicaie (pregtirea preoperatorie i preanestezic, ngrijirea postoperatorie).5) neuroze.6) inducerea, meninerea sau completarea anesteziei generale.7) delirium tremens, abstinena, stri confuzionale la alcoolici.

Nordazepam OxazepamDiazepam


20/22

Interaciunile benzodiazepinelorAntagoniti ai benzodiazepinelor sunt: IMAO, strictina, pentetrazolul. Cresc efectele

benzodiazepinelor inhibibitorii SNC (neurolepticele, alcoolul, hipnoticele etc.), analgezicele,anticonvulsivantele.

Fenazepam n asociere neuroleptice cu fenotiazinice micoreaz doza fenotiazinelor fr areduce efectul clinic.

DERIVAII NEBENZODIAZEPINICI CA HIPNOTICEZolpidemul (ambiem, stilnox, ivadal) este un derivat imidazopiridinic. Dup mecanismul deaciune este asemntor cu GABA datorit fixrii de unul din sediile pe legare ale acestora lanivelul receptorului GABA-ergic. Preparatul grbete instalarea, crete durata i amelioreazcalitatea somnului, fr s fie modificate semnificativ stadiile lui. Nu are practic efect anxiolitic,miorelaxant i anticonvulsivant. Se absoarbe repede i complet din intestin. Atinge concentraie

plasmatic maxim peste 1-2 ore dup administrarea pe stomacul gol. Se metabolizeaz n ficat,metaboliii fiind inactivi. T0.5 2.5 ore, mai mult la vrstnici i hepatici.Ca hipnotic se administreaz oral cte 10 mg nainte de culcare, iar la bolnavii n vrst, debilitisau la hepatici se recomand doza de 5 mg.Este mai bine suportat: provoac rareori ameeli, cefalee, grea diaree, sedare rezidual.Dozele mari pot produce stri confuzive la btrni. Potenialul de dependen este relativ mic.

A fost semnalat ocazional insomnie de rebound la oprirea tratamentului. Indicele terapeuticeste mare (nu s-au produs cazuri letale nici la 400 mg).Asocierea cu buturile alcoolice determin accentuarea scderii performanelor psihomotorii, iar cuimipramin i clorpromazin poate crete sedarea.Zopiclona (imovane) este o ciclopirolon.

Are proprieti asemntoare benzodiazepinelor i acioneaz ca i acestea asuprareceptorilor GABA. Posed efect hipnotic, sedativ, tranchilizant, miorelaxant i anticonvulsivant.Influena asupra somnului se caracterizeaz prin creterea duratei i ameliorarea calitii somnului,micorarea numrul trezirilor nocturne, accelerarea instalrii somnului, fr a modifica practicstadiile somnului.

Zopiclona posed proprieti farmaceutice favorabile. Se absoarbe repede din tubul digestiv.

Se metabolizeaz n ficat, rezultnd un derivat N-oxid activ i unul N-metilat inactiv. Nu produceinducie enzimatic.T0.5 al preparatului este de 5 ore i 4.5 ore pentru metabolitul activ. Care este mai mare la

btrni i cirotici. Dozele zopiclonei sunt 7.5 mg la culcare, iar la btrni i hepatici 3.75 mg.Produce uneori somnolen diurn rezidual, senzaie de amar i uscciune n gur, hipotoniemuscular, amnezie anterograd, senzaie ebrioas, iar mai rar iritabilitate, cefalee, astenie.

PREDECESORII GABA I SEROTONINEI CA HIPNOTICEFarmacodinamia

1) Mecanismul de aciune.Prodecesorii GABA oxibatul de natriu (acidul -oxibutiric) i fenibutul (derivatul fenilic al

GABA) uor penetreaz bariera hematoencefalic i cresc cantitatea GABA n creier. Deci respectiv

are loc interaciunea acestui mediator cu subunitile beta ale receptorului GABA-A cu deschidereacanalelor de clor, influxul acestor ioni n celul i cu hiperpoloarizarea membranei. Are locsuccesiunea respectiv a 5 stadii (somn superficial, excitaie, somn profund, anestezie superficial ichirurgical) n caz de utilizare ca anestezic general. Electroencefalograma se caracterizeaz prindiminuarea undelor alfa, beta i delta cu prevalarea ultimelor GABA este cunoscut deasemenea caun metabolit endogen ce particip la procesele metabolice n creier, atribuindu-se proprietineurotrope.

Prodecesorii serotoninei L-triptofanul reprezint un aminoacid esenial, un precursor alserotoninei, care contribuie la acumularea acesteia.2) Efectul hipnotic se caracterizeaz prin:

a) mrirea duratei totale a somnului;

b) accelerarea instalrii somnului;c) creterea duratei somnului profund (stadiilor 3 i 4);d) nu modific raportul dintre fazele somnului lent i rapid;


21/22

e) reducerea numrului i duratei trezirilor nocturne;f) practic nu se manifest fenomenul de postaciune i rebound, tolerana i dependena

medicamentoas.Dei aceste preparate sunt favorabile pentru aciunea sa hipnotic i posed un indice

terapeutic mare, actualmente sunt rar folosite n tratamentul insomniilor. La unele din ele, L-triptofan, au fost descrise simptome de eozinofilie i mialgie cu dureri musculare, rabdomioliz ichiar deces al pacienilor.

DERIVAII ALIFATICI CA HIPNOTICE.A. Mecanismul de aciune.

n ficat, esuturi i eritrocite sub influena alcooldehidrogenazei cloralhidratul se transform nmetabolitul activ tricloretanol ce i exercit aciune sedativ i hipnotic, posibil, prin intermediulsistemelor GABA-ergice.B. Efectul hipnotic se caracterizeaz prin:a) creterea sau neinfluenarea duratei totale a somnului;

b) nemodificarea raportului dintre fazele somnului lent i rapid;c) accelerarea instalrii somnului;d) diminuarea stadiului I al somnului lent, precum i a numrului i duratei trezirilor nocturne.e) uneori poate fi fenomenul de postaciune i rebound.

Dei au efecte favorabile asupra structurii somnului derivaii alifatici ca hipnotice sefolosesc foarte rar datorit unor dezavantaje fa de alte grupe i n primul rnd al

benzodiazepinelor.C. Farmacocinetica hipnoticelorCloralhidratul se absoarbe bine prin mucoasa tubului digestiv (intestinul subire i rectului),

dar posed gust neplcut i aciune iritant local, provocnd epigastralgii, grea, vom. Dinaceast cauz se administreaz per os poriuni cu julep gumos, iar rectal sub form de clism n apcu mucilagiu de amidon sau gum arabic sau n ulei. Concentraia maxim n snge se atinge peste30 min. Circa 40% se cupleaz cu proteinele. Vd este de 0.6 l/kg. Se distribuie comparativ uniformn esuturi i organe, precum i n eritrocite. n ficat, esuturi sub influena alcooldehidrogenazei setransform n tricloretanol, metabolit activ, i acid tricolaretic neactiv. Ultimul prezint un risc toxic

pentru ficat i rinichi, mai ales la utilizarea ndelungat cu tendin spre cumulare. Tricloretanolul nficat se transform parial n acid tricloracetic, iar restul se cupleaz cu acidul glucuronic, formnd

acidul urocloralic. Preparatul are proprietate de a induce enzimele microsomiale hepatice, darsemnificaia clinic nu este cert. Acidul tricloracetic se elimin prin urin, iar acidul urocloralic deasemenea prin urin i parial prin bil. T0.5 al triclorretanolului este de 8 ore, iar al aciduluitricloracetic 100 ore.

Principiile tratamentului insomniilorE necesar de neles principalul c preparatele hipnotice nu sunt remedii de rutin i pot fi

folosite imediat ce bolnavul prezint acuze de hiposomnie. n funcie de timpul cnd aceasta semanifest disting:A) Hiposomnii iniiale sau tulburri de adormire (se manifest prin anxietate, excitaii emoionale);

b) tulburri intermitente sau somn discontinuu (adesea nsoesc strile depresive);c) insomnii terminale sau trezirea precoce (frecvente la vrstnici);d) micorarea duratei totale ale somnului;e) inversia ritmului nictemeral;f) mrirea duratei somnului rapid;g) prevalarea unui somn profund i/sau chiar a stadiului foarte profund;h) somnul superficial.

Aceste dereglri de somn, de regul, se includ n noiunea de insomnie adevrat saupersistent cronic, care este destul de rar. n aceste cazuri elecia hipnoticului se face ndependen de tipul tulburrilor, proprietile farmacodinamice i farmacocinetice ale preparatuluicu suprapunerea efectelor favorabile i nefavorabile ale acestuia.

n insomniile iniiale prin dereglarea instalrii somnului vor fi de prioritate hipnotice cu

laten i durat scurt indicate nemijlocit nainte de somn.


22/22

Tulburrile intermitente sau somn discontinuu mai frecvent necesit evidenierea cauzei(depresiei) cu tratament respectiv i numai n anumite cazuri hipnotice de lung durat utilizate cu oor nainte de somn.

n cazul reducerii duratei totale a somnului, precum i n situaiile de trezire precoce, pot fiutile hipnoticele de durat lung, cu o or seara la culcare sau cele de durat scurt, folosite nmomentul trezirii. Elecia preparatului depinde de aprecierea subiectiv a fenomenelor rezidualedup trezire.

Tulburrile de somn nsoite de unul superficial vor necesita preparate ce aprofundeazstadiile 3 i 4 (predecesori GABA i serotoninei) sau cele ce, nu le vor reduce (zopiclona,

zolpidemul).n situaiile cu prevalarea unui somn profund sau foarte profund (apariia stadiului 5) pot vievective benzodiazepinele. Acestea din urm n asociere cu beta-adrenoblocantele pot restabiliraportul normal dintre somnul lent i rapid, n cazul creterii duratei utimului.

n orice situaii este cert faptul c se ncepe cu doze mici de hipnotice cu creterea lor numaila necesitate strict, pe o perioad ct mai scurt (5-7 zile mediu). Dup obinerea unui somn bun(nlturarea dereglrilor), se explic necesitatea ntreruperii pentru a evita tolerana i dependena.

Bibliografie:

1. American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM.IV-R), Washington D.C., 1994;

2. Bertram G. Katzung ., Basic & Clinical Pharmacology - 10th_Ed. (2007)

3. Brunton LL, Lazo JS, Parker KL. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of

Therapeutics, 11th edition. New York: McGraw-Hill: 2006;

4. Buzoianu, Anca Dana, Farmacologie, vol I-II, Editura Medical Universal Iuliu Haiganu,

Cluj-Napoca, 2006;

5. Cristea, Aurelia Nicoleta, Farmacologie general, Bucureti, 1999;

6. .., . , , 2008;

7. ..,. : .:-, 2006;

anxio,sedative.hipnotice

Documents