rsE\

973-27- 1325-9

llilllilLlilillllLl[illl

Mihai-Dumitru Gheorghe

Drago; Marinescu

Victor A. Voicu

ANTIPSIHOTICELE

EDITURA ACADEMIEI ROMANEBucuregti, 2006

Copyright O 2006. Editura Acadenriei RornaneToatc drepturile asllpra acestei edilii suut rezervate cditurii.

EDITURA ACADEMIEI ROMANE Calea l3 Septen-rbrie nr. 13, sector 5 0507 1 1, Bucut'c;ti, Romania Tel.: 4021-318 8146: 4021-318 8106 Fax:4021-318 2444 E-mail: edacad@ear.roWcb: www.ear.ro

Descrierea CIP a Bibliotecii Nafionale a RomAniei

GHEORGHE, NIIHAI DUMITRU Antipsihoticele / M. D. Gheorglie, D. Marinesclr, V. A. Voicu. - Bucuregti : EditLrra Acaderniei Romane,2006

rsBN 973-21-t325-9Marinescu, Drago; Voicu, Victor A.616.8

Redactor: Doina Arge;anu

: Lurza Dobrin Tehnoredaotare: Liiiza Start Prelucrare imagini: N'lariana Serbanescu Coperta: Maria CalinCorecturd Bun de tipar: 21.03 .20A6 Forurat: 16/70x 100 Coli de tipar: 9,75

c.Z. perrtru biblioteci Inari:{C.Z. oentru biblioteci rnici:615

lll.l3 ,-, ,

CuprinsAbrevieri....7

i.2.

IntroducereBazele neurobiologice ale actir.rnii arrtipsihoticelor (I'1.D. Gheorghe) 2.1. SisteuruI dopaminergic - corelatii clinice 2.2. Serotonina - corelaJir clinice

9

llt5

2l25 28 29

2.3. Noradrenalina

-- corelatii clinice

3l

3. Medicafia antipsihotica din prirna generalie, Neurolepticele (D. Marinesc'u).......3.1. Bazele biochirnice ale ac{iunii neurolcpticelor

35 37 31

3.1.L Teoria dopaminergica3.1 3.

.2. Teoria serotoninersicd

4l1-

1.3. Teoria noradrenergici

A-)Aa

3.1.4. Teoria implicarii unor sisteme cornplexe de neurotransmilitori 3.2. Elernente de psihofannacologie clinicd 3.3. Acfiunea antipsihoticelor - corelalii neurobiologice ........ 3.4. Mecanisme psihofarmacologice particulare irnplicate in linritarea eflcacitatii antipsilioticelor convenfionale ......... . .. ... . ......3

+J

44JA

carbox ilazl

DB}-I

----------l>

ll -'--+ll\-

DA

NAPN

MT

--"+Adrenalina

TH DLIH PNlvll'

Tirositt- hitlroxilitza

[)olxttritr- l3-hitlrtrxilazrPhclttolltnirr-N-nrtthiltrittlsl-crrtza

Figura 2.2. Sinteza dopaminei, noradrenalinei gr adrenalinei.

TH

- Tirozin-hidroxilaza; DBH - Doparnin-p-hidroxilaza; PNMT - Phentolamin-N-metiltransferaza.

tlau

t'o b i o

logi ce ole ocl iu rt ii

a n tip.s i ltot

icc

lo

r

11

'Jorticale astfel: - calea nigrostri ata\d, implicata in inilierea gi coordonarea motilitatii $i .. carc substanfa neagri este conectatd cu striatul dorsal; - calea mezolimbica are proieclii in aria tegmentali ventrald ;i are rol in iularea activitdtii neuroendocrine ;i a comportamentului instinctual; - calca mezo-cortico-frontald, cu proieclii de la aria tegmentald ventrala .,:'iilc corticale (cortexul prefrontal dorsolateral, cortexul cingulat, cortexul ": tofiontal) avAnd responsabilitdli ir-r controlul funcfiilor cognitive. \4enjionim cd circr,ritele cortico-striato-talarno-corticale sunt o fintd :'ortanti pentru modularea activitAlii DA-ergice, in sensul ca informafiile Jrpacitatea sd cilcule integrativ intre structuri cu responsabilitaJi in - '' itatea cognitiv5, motorie gi asociativd (Haber S.N. ;i colab. 1991 , Joel D. , olab., 2000). Receptorii DA sunt de naturd proteic[, aparfinAnd clasei de receptori -..'-oidali transmembranari cuplafi cu proteina G si au o localizare regionald jiterite arii corticale gi subcorticale. in prezent, clasa r.DA include familia I {r.D, si r.D.);i r.D, (r.D' r.D' r.D.), aceastd clasificare avAnd labazd .--1e similitudini fannacologice ale acestor receptori (vezi tab.2.1). Receptorii D, $i D, au fost individualizalt de Kebabian J.W. 9i Calne 3 (1979), iar ulterior au fost identificafi r.D, $i r.D. (SokolotTP. gi colab., ''t): SchwartzJ.C. ;i colab., 1998). CarlssonA. (1988) este cel care a verificat ^ ':eza DA-ergica gi a evaluat legaturile presinaptice intre r. DA;i substanlele ..psiltotice, pentru ca Farde L. ;i colab. ( 1988) sa demonstreze cd 650/o-85% -.:r'e r.D., pot fi ocupali de aceste substanfe. DA eliberatd pe cale metabolica activeazd r.D, gi r.D, care sunt cuplafi cu *:nt'lciclaza, spre deosebire de r.D,, r.D-, ;i r.Do care nu sunt cuplali cu acest :,:totlant mesager secund. Actualmente, se cunoaste c6 r.D, $i r.D, sunt prezenli ., riir elul tuturor ariilor DA-ergice (vezi tab.2.l ), in timp ce subtipurile celelalte - -' receptori au o localizare preferenfiald. in general, se acceptd ideea ca funclia -.'.itcipald a acestor receptori este de control al migcdrilor voluntare, ceea ce ar . --.r corespondent in plan patologic boala Parkinson. Receptorii D, sunt cuplafi cu adenylciclaza membranarS, au o afinitate'-.izr"rtd pentru antagouigti gi agonigti, iar in plan patologic sunt implicali in ',.':rstratul neurobiologic al simptomelor pozitive gi negative din schizofienie.

\euronii DA-ergici realizeazd,mai multe proieclii prin intermediul cailor .-ergice ;i prin care se reahzeazi conexiuni funclionale intre structuri cortico-

>::rdiile prin neuroimagisticd funcfionald la pacienlii cu schizofrenie (Okubo Y. ' ;olab., l99l) au evidenliat o scddere a densitdlii gi disponibilitdtii r.D, in

l8

M.D. Gheorghe

cortexul prefrontal (CPF) giin CPF dorsolateral, ceea ce, se asociazd cu scdderea performanfelor cognitive (Abi-Dargham A. ;i colab., 2002).Tabelul

2.l

Tipurile gi subtipr"rrile de receptori DA-ergici*DID2

Nomenclatura Distribufie

ADr

anatomicl

Striat Accumbens

B D. Hipocamp Hipotalamus

AD2

BD1

Cf)4

Arnigdala Bulb olfactiv FunctiaStinruleazd Stimuleazd

Striat Accumbens l,ocus niger

Hipotalamus Accumbens

Cortex

Bulb olfactiv

frontal Trunchicerebral

Bulb olfactiv Dirninueazi AMPcDeschide canalele K" Diminueaz.{

Diminueaza

AMPc Controleazi rni;cdrilevoluntare

AMPc

AMPc (?)Controleazd

AMPc

inchidecanalele Caln

Afinitate

NL depot(Fluanxol)

Antipsitroticecor-rvenfionale

fafl

de

antipsihotice

lncisive (Haloperidol)+0 0-f.

emofiile gi funcfia cognitivd Antipsihotice Atipice (Sulpirid, Loxapin)+ + +

Localizare postsinaptici Autoreceptori Localizare

+ ++

+0

0 0

0

presinaptici *Modificat dupa Sibley D.R., 1992.

Receptorii D, sunt identificabili la nivel nigrostriatal, rnezolirnbic, mezostriatal dar, gi in adenohip ofrz6, fiind responsabili de reglarea secreliei de PRL; nu sunt cuplali cu adenylcrclaza membranard ;i au o afinitate demonstrata fafa de antipsihoticele convenfionale, cat gi atipice. Se apreciazd c[ un grad de ocupare de 60%-65% a r.D" este suficient pentru aparilia efectului antipsihotic, in timp ce un grad de ocupare mai inalt se asociazd cu aparttia efectelor secundare extrapiramidale (ESE) (Farde L. ;i colab. ,1992; Kapur S. gi colab., 2000). Interacfiunile antipsihoticelor cu r.D) gi viteza de disociafie fafa de aceea;i receptori diferenfiaza, practic, substanfele antipsihotice intre ele gi le atribuie caracterul de atipicitate (Kapur S. gi colab., 2001).

Bazelc neurobiologice ale acliuttii antipsihoticelor

l9

Receptorii D3sunt localiza\i cu predilec[ie la nivelul sistemului lirnbic, au o puternicb afinitate pentru agonigtii DA, iar funcfional sunt implicali in controlul proceselor emotionale gi cognitive. Ace;ti receptori au ilulte similitudini cu r.D, atdtcadistribulie cAt gi caproprietaJi fiziologice gi similaracestora, antagonizarea lor determind exprimarea efectelor antipsihotice. Ei sunt echivalali cu neurotensina, consider atd, a fi o neuropeptidd cu proprietafi antipsihotice endogene ;i care pare cd are un rol important in etiopatogenia schizofi'eniei.

Recelttorii D, sunt locahza\i la nivelul CPF gi in ganglionii striafi, eiavAnd o inaltd afinitate pentru agonigtii gi antagoni;tii DA,, moriv pentru care,

funclional gi ca localizare, pot fi confundafi cu..Dr.Aceastd subfamilie de receptori prezintd un interes deosebit pentru cd ei sunt linta unor antipsihotice atipice cum este clozapina.Receptorii D, sunt cuplali cu adenylci claza gi localizali la nivelul nucleilor striali gi ariei parahipocampice, ei fiind inc6 in evaluare. Aceastd diversitate structurala gi funclionald, a sistemului DA-ergic (cai, proieclii, receptori), are reflectare imediatd in neurofiziologie gi psihofarmacologie, astfel: - termoreglare prin neuronii care se proie cteazd la nivelul ariilor paraventriculare sau preoptice; modelul de perturbare a acestei funclii este reprezentatde hipertermia rnalignd gi sindromul neuroleptic rnalign (SNM); motricitate prin sistemele nigrostriatale ;i mezolimbice, care intervin in inif ierea, coordonarea gi armon rzar ea motricitdlii, modelul perturbarii acestei funcfii fiind boala Parkinson; - reglare umorald in cadrul cdreia un rol imporlant revine sistemului limbic,, iar in plan psihopatologic deficitul se exprimd prin depresie, iar hiperactivitatea prin manie; - funcfiile cognitive prin implicarea sistemului mezocortical, deficitul lor avdnd ca model scdderea perfonnanfelor cognitive in schizofrenie ;i boala Alzheimer;

-

reglarea tensiunii arteriale prin implicarea sistemulului incerto hipotalamic; funcjiile neuroendocrine exprimate prin neurosecrefia de DA la nivel tuberoinfundibul ar care regleazd eliberarea de PRL; antipsihoticele, in general,, au efect hiperprolactinemiant fiind la originea apariliei ginecomastiei, galactoreei, scdderii libidoului gi instalarii anovulaJiei;excepjie sunt unele antipsihotice atipice.

20

M.D. Gheorghe

aceste condilii, disfunclii ale sistemului DA-ergic devin, probabil, rnajore in determinismul unor tulburari psihiatrice. Existi suficiente argurnente in t-avoareatpotezei unui hiperdopaminergism in schizofrenie, cel mai frecvent fiind citate cre;terea numdrului de r.DA in creierul pacienfilor schizofreni netratafi cdt gi efectele agravante ale agonigtilor DA-ergici asupra simptomatologiei schizofrenice. Cregterea activitdfii neuronilor DA in general, gi a celor din calea mezolimbica in special, este apreciata ca responsabild de aparilia simptomelor pozitive din schizofrenie (halucinafii, delir, distorsiunea I imb aj u I ui g i comuni c 6r tr,, dezor ganizare c omp ortamen tald,, c omportament catatouic gi agitalie psihomotorie). Disfuncliile cailor mezocorticale, prin conexiunile rnultiple gi proiectiile la nivelul cortexului cerebral, sunt implicate in aparilia gi dezvoltarea simptomelor negative (afect inadecvat, tulburdri ernofionale, relafionare interpersonal6 deficitar5, pasivitate,, apatie, stereotipii, alogie, avolilie, anhedonie) gi cognitive (tulburdri de atenJie gi de memorie lucrativa, capacitate de asociere;i procesare a infon-nafiilor scdzut6, incoeren{a). Ipoteza conform cdreia, cregterea turnover-ului DA sub acfiunea antipsihoticelor este consecinfa unei blocade a receptorilor postsinaptici, este gi in prezent acceptatS. in acela;i timp, descoperirea sitelor specifice ale r. 5-HT-ergici a deschis posibilitatea de evaluare a unor substanje care sd fie active atAt pe sirnptomele pozitive, cAt gi pe cele negative din schizofrenie, cu reducerea considerabi16 a efectelor secundare in special a ESE. Ini1ial, pentru realtzarea acestui deziderat, s-a apreciat cd un rol cheie aparline blocadei r.D, pentru controlul simptomelor pozitive gi r. 5-HT,o pentru controlul simptomelor negative. Blocajul concomitent al r.D, gi r.5-HTza prin antipsihoticele din a doua generafi e, reahzeaza, pe de o parle instalarea efectului antipsihotic, iar pe de altd parte, are rol protectiv in aparilia ESE. Unele antipsihotice, cum ar fi benzamidele (amisulpridul) au demonstrat unele proprietdfi antideficitare sau dezinhibitorii la administrarea lor in doze rnici, pentru ca la doze mari, sd se comporte ca veritabile antipsihotice. S-a conturat astfel teoria proJilului bifazic, bimodal al substanfelor cu potenfial de acfiune antipsihotic6. La doze mici ele bloch eazbautoreceptorii DA, facilitand astfel neurotransmisia DA-ergica gi determinand o acliune dinarnizant6, pentru ca la doze mari, sd determine

in

blocada r.DA postsinaptici av6nd drept consecinfd instalarea efectului antipsihotic. Acest mecanism de acfiune este specific antipsihoticelor din generalia a doua din clasa antagonigtilor DA-ergici selectivi (amisulprid).in plan terapeutic, s-a constatat cd toate substanfele cu efecte antipsihotice au ca proprietate comund blocarea r. D, (r.D,, r.D., r.Do), in timp ce r.D, gi r.D,

B

u:e I e

rt a

tr

ro

b i o I ogi

cc

u

I

e

uct

i

un i

i

ct ttt i ps i lt

ol

ic' a I

or

21

nu sLlnt o {intd cornun6 a acestor substanfe. De aceea, funclie de aceastdproprietate. rnolecr-rlele antipsihotice au fost clasificate ir-r: - tipice (convenlionale, printu genera/ie) care sunt blocante ale r.D., au proprietdli antipsihotice, dar care determina aparitia Ltnor efecte secundare de tip extrapiramidal (distonie, akatisie, parkinsonism, diskinezie tardivX), SNM, neuroendocrine (sindrom de hiperprolactinemie) gi care scad complianfa terapeuticd pe termen lung; - atipice (novel, o doua generalie),blocante ale r.D., r.D., (rnai ales a celor situafi in nucleul accumbens) ;i ale r. 5-HT,A, inAlcaie in formele negative ;i pozitive de schizofi'enie cAt gi in tulburarile bipolare; ele au un profil al cfcctelor secundare redus (nivel sclzut de aparilie a ESE) comparativ cr-t primele gi o cornplianld terapeuticd de a;teptat mai mare pc tcnnen lung. Antipsihoticele sunt apreciate ca antagonigti ai DA, avand proprietatea de a ii bloca receptorii ;i normahza funclionalitatea in situalia unei hiperactivitali. Cert este cd, in funcfie de locahzarea r. DA, blocarea acestora, prin substanfe antipsihotice, detennind efecte diferenliate, cum ar fi: - efect antipsihotic prin blocarea r.DA-ergici mezolimbici; - ESE prin blocarea r.DA-ergici nigrostriatali; - efecte endocrine prin blocarea r.DA-ergici hipotalamici; - deficit cognitiv prin blocarea r. DA-ergici de la nivelul CPF. Blocarea joncfiunii DA/5-HT este probabil cel mai important mecanism prin care antipsihoticele, in general, si mai ales antipsihoticele atipice i;i exprirla efi cacitatea clinicd in tratarnentul tulburarilor psihotice.

2.2. SEROTONINA _ CORELATII CLINICEScrotonina (5-HT) este o monoarnind derivatd dintr-un arninoacid esential anunre triptofanul, care sub acliunea triptofan hidroxilazci (TRH) trece in ;i 5-hidroxitriptofan, iar acesta, in unna decarboxildrii, genereaza 5-HT. La nivel presinaptic acest ne'urotransrnildtor este stocat in veziculele sinaptice, trece in fanta sinaptica unde suportd un proces de recaptare presinaptica gi unr,rl de fixare pe receptorii specifici postsinaptici. E,ste inactivatd enzimatic prin

acliunea MAO tnitocondriald, avdnd ca produs metabolic acidul 5-hidroxiindol-acetic (5-HIIA). La nivel central, 5-HT joaca rol de neurotransmilator gi participa la controlul gi reglarea Lulor funclii fiziologice irnportante, curn ar fi comportatnentul alitnentar, termoreglarea, controlul central cardiovascular,

a,\

M.D. Gheorglte

comportamentul elnotional, activrtatea sexual6, ciclul somn-veghe. De asemenea, 5-HT este implicatd gi in mecanismele fiziologice, cognitive, senzoriale, emofionale, autonome gi neuroendocrine. in psihopatologie, perturbarea 5-HT se asociazd. cu aparitia unor condilii psihiatrice irnportante, cum ar fi tulburarile de panici gi anxietate, depresia, tulburdrile obsesiv compulsive, addicfia, schizofrenia, tulburdrile in conduita alimentari, demen{ele, tulbur[rile de stres (Goodwin F.K. gi colab., 1990). IJtrltzarea inhibitorilor de MAO (IMAO) in tratamentul depresiei a evidenfiat rolul important al 5-HT in aceasti tulburare, iar efectele psihomimetice ale LSD au demonstrat implicarea acestui neurotransmil6tor in etiopatogenia tulbur[rilor psihotice in general qi a schizofreniei in special (SjoerdsmaA. gi colab., 1990). In acelagi sens, alte studii au evidenliat eficacitatea precursorilor 5-HT in tratamentul tulburirilor afective (Sjoerdsrna A. gi colab. 1990). De asemenea,au fost reahzate corelafii intre tulburdrile de personalitate gi depresie prin relafia

nivel 5 - HIIA-suici d. C ercetdrile de biologie molec ularS gi neuropsihofarmaco logie au evidenJiat rolul deosebit al tipurilor gi subtipurilor de receptori 5-HT. Receptorii 5-HT:ergici sunt proteine membranare specializate atdt in recunoa$terea neurotransmildtorului specific, dar gi a unor molecule cu o inaltd specificitate. Interacliunea neurotransmildtorului cu receptorii lui detenninl o cascadd de modificdri biofizice gi biochimice, facilitdndu se transmisia mesajului neuronal. Actualmente au fost identificali gapte tipuri de receptori ai 5-HT care apa(in proteinei G, unii receptori fiind cotafi ca autoreceptori gi avAnd sensibilitate la substanfa care le regleazd activitatea, adicd 5-HT. Farmacologia molecularl a receptorilor 5-HT a cunoscut in ultimii ani o dezvoltare semnificativd, aspect justificat de implicatiile clinice gi terapeutice ale fiecdrei clase gi subclase de receptori. Receptorii 5-HT sunt grupafi pe baza secvenfei genetice comune gi a relafiei cu sistemele de mesageri secunzi in trei clase: 1. clasa receptorilor 5-HT, cu subclasele 5-HTrA, r8,,..,o.,u $i rF, care folosesc ca mediator secund proteina G; 2. clasa receptorilor 5-HT" cu subclasele 5-HT 2A. z,..,c; acest grup de receptori utilizeazd transducfia semnalului mediat de mesagerii secunzi reprezentafi de phosphoinositol ; 3. clasa receptorilor 5-HT, cu subclasele 5-HT3A. jB.3c care in realizarea transducfiei semnalului neuronal, folosesc po(ile canalelor ionice. Receptorii 5-HTrA. rB. rD. rE. ,o sunt cuplafi negativ cu adenylctclaza,, receptorii 5-HT2A, 28. 2c sunt cuplali pozitiv cu phospholipaza C, in timp ce receptorii 5-HT4, 5-HT_5, 5-HT(,, 5-HT? sunt cuplali pozitiv cu adenylctclaza.

Brtzele neurobiologic'e ale ctctiuttii antip.sihoticelor

-/.

-)

Se apreciazb cd receptorii ;i subreceptorii cheie cu implicafie clinica gi terapeuticd la nivel presinaptic sunt 5-HTrp, iar la nivel postsinaptic sunt receptorii 5-HTi,\, 5-HT,o, 5-HT.,c. 5-HT.,, 5-HT1, s-HTx, 5-HTy, 5-HT' De asernenea, 5-HT realtzeaza o serie de interacliurri funcfionale de trrare importanfi psihofannacologica la nivel jonclional astfel: o interacliuni 5-I{T / NA importante in cadrul rnodelului neurobiologic al depresiei (interactiunile NA/5-HT au loc la nivel presinaptic, nivel la care NA inhiba eliberarea de 5-HT si la nivel postsinaptic unde NA stimuleazi eliberarea de 5-HT); r interacfiuni 5-HT / GABA; r interactiuni 5-HT I CCK.

presinaptici, sunt autoreceptori ;i sunt locahzatipe corpul neuronilor din rapheul median. Inhibitorii specifici ai recapt[rii serotoninei (ISRS) au afinitate pentru acegti receptori ca de altfel gi unii agonigti specifici (de exemplu, buspiron, pindolol). Rapiditatea instalarii efectului farmacologic cAt;i a celui clinic prin stimularea sau blocarea acestor receptori, este funcJie de caracteristicile psihofarmacologice ale substanfei utilizate. Stirnularea r.5-HT,^ din nucleul accumbens allgumenteazd efectul antipsihotic prin reducerea activitdlii DA-ergice. Antipsihoticele atipice (clozapina, ziprasidona, quetiapina) sunt agonigti partiali ai r.5-HT,o. Cercetdrile recente privind utilizarea cornbinaliei dintre antagonigti ai r.D., cu agoni;ti ai r.5-HT,o ?u demonstrat c6, aceasta poate fi o cheie a eficacitalii noilor antipsihotice.

Receptorii S-HT,u tu o densitate mare la nivelul structurilor lirnbice (complex hipocampo-amigdalian, cortex enthorinal),, iar stimularea lor farmacologica detennina oblinerea un ui efect antidepresiv, anxiolitic, anti fobic, antibulirnic cAt ;i antiobsesional-compulsiv. Menfiondm cd r.5-HT,,,

Receptorii S-HT, sunt localizali in special la nivelul neuronilor corticali ;i sunt cuplati cu inositolfosfatul. Numeroase studii au evidenfiat o scddere a densitatii r.5-HTro in diferite arii corticale la pacienfii cu schizofrenie, insd, este posibil ca acest fapt sa se coreleze cu adrninistrarea antipsihoticelor. Substantele antipsihotice atipice au o capacitate importantd de a bloca r.5-HT,o aga cum este cazul clozapinei, olanzapinei sau risperidonei, ceea ce se asociazd cu instal areaefectr.rlui clinic. in felul acesta, roh-rl r.5-HT.o ;i antagonizarea lui prin substanfe antipsihotice devine important. Probabil c6, acest rol poate fi atribuit faptului ca r.5-HT,o d. la nivelul neuronilor corticali au importanfa in

aparilia gi evolufia psihozei prin modularea cortico-subcorticald

a

neurotransmisiei glutamatergice. Pe de alta parte, blocarea r.5-HT,A prin antipsihotice af ipice, determina o scddere semnificativd a simptomelor negative

24

M.D. Gheorghe

de schizofienie comparativ cu haloperidolul (Meltzer H.Y. , 1992; Tollefson G.D. gi colab., 1996). Acest efect este valabil pentru olanzapind, risperidona;i ziprasidoni gi el poate fi apreciat ca unul direct (Tollefson G.D. ;i colab., 1996), ceea ce poate fi un argument al eficacitalii antipsihoticelor atipice pe simptomele negative primare din schizofrenie. Dar, acest lucru devine posibil cAnd mecanismul anterior este asociat cu capacitatea antipsihoticelor atipice de a cre;te activitatea DA-ergicd la nivel CPF (Li X.M. si colab., 1998). De asemenea, antagonismul r.5-HTro a fost asociat cu efectele cognitive ale antipsihoticelor atipice, dar ;i acest lucru este corelat cu capacitatea acestora de a cregte eliberarea de DA gi ACh in CPF. De altfel, interactiunile dintre 5-HT gi ACh cit gi efectele acestora asupra funcfiei cognitive au fost evaluate in ultimii ani ;i existd supozilia conform cdreia, activitatea r.5-HT,o giprobabil a 5-HT, sI determine o cregtere a eliberbrii de ACh in hipocamp (Nakai K. 9i colab., 1998). Pe de alta parte, blocarea r.5-HT.,A este asociatd profilului sc6zut al ESE al unor antipsihotice atipice cum este cazul clozapinei. Probabil c6, acest efect atat de avantajos al antipsihoticelor atipice se coreleazh cu doza de substanld administratd, cAt ;i cu gradul de ocupare al r.D,. Un rol si mai important insd,, probabil ci il are gradul de ocupare al receptorilor care pafticipd la echilibrul balanfei DA/5-HT. Este evident cd, 5-HT are efecte directe gi indirecte asupra activitdlii sistemului dopaminergic, cholinergic, glutamatergic sau noradrenergic,tar antagonizarear.5-HT prin administrarea de antipsihotice atipice este de anticipat ci moduleaza eliberarea de 5-HT prin mecanisme de Jeed-back, stimuldnd autoreceptorii 5-HTrA sau blocAnd recaptarea 5-HT (de exemplu, ziprasidona). Aceste mecanisme, nu sunt similare pentru diferitele tipuri de antipsihotice atipice, ceea ce este un argument suplimentar in favoarea ideii de heterogenitate a acestor substanfe. De exemplu, sunt studii care au raportat cd administrarea de clozapind scade eliberarea de 5-HT in nucleul accumbens (Ferre S.;i colab., 1995), intimp ce altele (IchikawaJ. gi colab., 1998) au semnalatcd,risperidona gi clozapina cresc semnificativ nivelul 5-HT in nucleul accumbens gi CPF, efecte pe care, alte antipsihotice atipice (de exemplu, olanzapina) nu le-au demonstrat. Capacitatea risperidonei gi clozapinei de a bloca r-5HT.,o gi de a cregte nivelul r.5-HT, sunt sugestive pentru competenfa lor de a ameliora simptomele negative. De asemenea, ameliorarea nivelului 5-HT in CPF de cdtre antipsihoticele atipice se poate corela cu aparilia efectului antidepresiv ;i de ameliorare a cogniliei. E,ste evident cd nivelul de antagonizare a|r.5-HTro gi de blocare al r.D,, explica capacitatea antipsihoticelor atipice de a controla atAt sirnptomele pozitive ;i negative cAt $i pe cele afective

Bqzele neurobiologice ale aclitutii antipsihotice lor

25

gi cognitive din schizofrenie (Tarazi F.L ;i colab., 1997). In sfAr;it, dozarea nivelului 5-HIIA a adus dovezi in favoarea unei hiperfuncfionalititi 5-HT ergice in schizofrenie. Pe de altd parte, stimularea farmacologicdar.5-HT, determind agitalie psihornotorie, anxietate, atacuri de panic6, insomnie, tulburdri de dinarnicd sexuald (TDS), akatisie. Blocarea acestor receptori este de asernenea, utlhzatd, in profi l axia migrenei ;i tratamentul anxietdlii, depres iei, schizofi eni ei gi corect area disfuncliilor sexuale.

Receptorii 5-HT, sunt cupla{i cu un canal sodic ;i la nivel SNC sunt locahzali pe tenninafiile fibrelor neuronale, unde ei controleazaeliberarea altor mediatori cum ar fi DA, NA, ACh, CCK. Administrarea de ISRS determind stimularea acestor receptori ;i aparitia efectelor secundare de tip gastrointestinal (greafd, vdrsdturi, diaree). O serie de evaludri au permis evidenlierea modului de acliune a antagonigtilor de r.5 -HT3 (de exemplu, odansetronul), constatAndu-se ca acegtia alr proprietafi antipsihotice, anxiolitice gi pot controla tulburarile de memorie la vArstnici ;i de sevraj la alcool, benzod: ,zeprne gi opiacee. Ultimele studii clinice au fost relevante pentru rolul acestor receptori in controlul tulburarilor de anxietate, recent fiind evidenfiat[ eficacitatea odansetronului in scdderea frecvenfei gi intensitilii atacurilor de panic6. De asemenea. aceeagi substanfd este actualmente evaluatd in fobia sociald qi in tratamentul de discontinuitate gi intrerupere dupd utilizarea cronicd a benzodiazepinelor. Receptorii 5-HT, sunt linta Lulor studii privind implicarea lor in schizofrenie. Receptorii 5-HTosunt cuplafi cu proteina G gi activeazdadenylcrclazaet avdnd o afinitate slabd pentru 5-HT gi una particulard pentru agonigtii non 5-HT ergici. Acegti receptori sunt irnplicafi in aparilia comportamentului dezinhibat dupd utilizarea anumitor droguri. De asemenea, r.5-HT" moduleaz[ eliberarea monoaminelor la nivel cerebral.Receptorii S-HTu;i 5-HT, sunt de asemenea, cuplafi cu proteinele G' ei sunt localizali cu predileclie la nivelul hipocampului,, hipotalamusului, corpului calos'' nucleului accumbens. Acegti receptori au demonstrat o afinitate special6 pentru anumite substanle antipsihotice ;i antidepresive.

2.3. NORADRENALINA _ CORELATIT CLINICE

Noradrenalina (NA) este mediatorul terminaliilor nervoase vegetative simpatice postganglionare prezente la nivelul efectorilor vegetativi periferici.

26

M.D. Clteorghe

La nivelul SNC, cel rnai bogat in adrenalind (A) este locus coeruleus (LC) care trimite prelungiri adrenergice atdt ascendente cdtre hipotalamus, sistem limbic, neocortex ;i cerebel, cAt gi descendente, spre centrii vegetativi bulbari. Precursorul NA este tirozina care sub acJiunea TH este degradata via L-dopa gi DA cu oblinerea neurotransmitdtorului (vezi fig.2.2.). La nivel presinaptic sub acliunea MAOA gi la nivelul fantei sinaptice prin COMT, NA este degradatd enzimatic rezultAnd produsul de excrefie metabolica care este 3,4-metoxi hidroxi phenyl glicocolul (3,4-MHPG); stocarea NA are loc in veziculele presinaptice. Receptorii specifici ai NA sunt de tip u,, u, P,, Br, 0. $i ei sunt cuplali cu proteinele G. AnalizAnd distribufia anatomicd a acestui neurotransrnitator, rezult[ cd acesta, este bine reprezentat atat la nivel cortical qi cerebelos dar mai ales subcortical, cu o specificare particulard pentru aria diencefalicS, hipocarnpo-amigdaliana ;i sistemul limbic , zona NA-ergici cea mai reprezentativ[ fiind LC situat la nivel pontin. intre circuitel e cartjcdt,v subcorticale ale NA se stabilesc o nilil/udlnede conexiuni ;i interacfiuni care f.vplal de ce, de exemplu, in tulburarea depresiva de model neurobiologic predominent NA-ergic, simptomatologia clinicd se coreleazd cu disfuncfia acestui neurotransmil6tor. Receptorii specifici catecholnaminergici sunt reprezentali de receptorii a, $i P, care sunt postsinaptici $i o, $i F, care sunt presinaptici. Acegti receptori sunt foarte asemdnhtori intre ei gi diferd numai prin situsurile de legare specificd. O serie de substanfe pot manifesta interesfarmacologic pentru receptorii respectivi fie in sens agonist, direct sau indirect, fie in sens antagonist, direct sau indirect. Din punct de vedere fiziologic, NA are multiple responsabilitdfi astfel (Foote S.L. 9i colab., l9B3; Jacobs B.L. 9i colab., 1991): - menlinerea gi reglarea dispozitriei; - facilitarea funcfiei mnestice gi a performan{elor cognitive; - reglarea stirii de somn-veghe; - controlul agresivit6lii cornportamentale. De aceea, din punct de vedere psihofannacologic se aprecraza ci evaluarea NA trebuie efectuatd prin asociere cu substratul etiopatogenic a unor tulburdri psihiatrice cum ar fi sindromul deficitului de atenfie, tulburarea depresivd, schizofrenia sau boala Alzheimer (vezi frg.2.3) Relafia LC-eliberare gi activitate NA-ergicd este de cauzahtate, pentru ci acest neurotransmilitor controleazil ;i moduleazd activitatea cognitiva (atenfta, tnetnoria, inv6larea), regleazl dispozt[ra, ciclul solnn-veghe, comportamentul de recompensd gi monitorizeazdnivelul vigilit6lii gi de reacfie la mediul ambiental (vezi ftg.2.q.

t

- ; ;)cut'obiologice ale acliurtii antil:.siltoticclor

2',7

NorrdrenalinaImplicare etiopatogenici

Sindromul deficituluidc aten{ie

Figura 2.3. Noradrenalina(.

-

irnplicare etiopatogentca.

orttroleaz[:o ,\1,.'rtliit

. \lr''nt()riilo lrrr iiliu'r'a

RELATIA

Rt'gleazi: o ('orttprlrtiuttcltlul dc rr'crlrtrpcttsii

ro

.,\

I'cctir

LC_NA

ilirtr'l

('iclul

stlrnrr-r cghc

t'":lj'i1*r,ru,,n,,,,,,c r. r,ctriu

Figura 2.4. Relalia loctrs coeruletts - noradrenalina. LC - locus coeruleus: NA - noradrenalina.

Acest sistem de relafionare explici de ce disfuncfionalitifi la nivel de LC Jetermind apartlia tulbur[rilor cognitive, depresive gi de anxietate. in cadrul echilibrului indeterminant din neurotransmisie, o relalie special6

-ste cea dintre sistemul NA-ergic ai 5-HT-ergic la nivelul joncliunii'-'.'ostsinaptice NA-ergice/5-HT:ergice.

La acest nivel, o cre$tere a activitnlii \A faciliteaz|o eliberare crescutd de 5-Hl ceea ce are o conotaJie speciald in :sihofarmacologia depresiei. Studiul disconexiei funclionale intre unele .tructuri anatomice (hipocamp, sistem limbic, CPF) pe de o parte gi al fluxului

28

M.D. Glrcot'clrc

sanguin cerebral (FSC) dar gi al metabolismului cerebral in special la nivel frontal pe de alta parte, a pennis fonnularea modelului neurobiologic de depresie asociatd cu disfunctie cognitiva (conceptul de depresie noradrenergica). in concluzie, sindromul deficitului de NA se caracteri zeazdprin depresie inhibata, disfuncfie cognitiva (tulburare de aten{ie, de memorie si de prelucrare a informatiilor), apatie, fatigabilitate, scdderea performantelor intelectuaie gi a capacitalii de integrare sociald.

2,4. ACETILCHOLINA

in SNC sisternul cholinergic are origine mezencefalici ;i realize aza o serie de circuite la nivel subtalarnic, hipotalamic, corpi striafi, nucleii amigdalieni ;i cortex limbic. Grupul neuronilor cholinergici din nr,rcleul bazal Meynert se proiecteazd in cortexul cerebral ;i sistemul limbic, iar cei dinsistemul reticulat au proieclii la niveh-rl cortexului cerebral, sistcmului limbic, talanrtrsului ;i hipotalamusului. in f-elul acesta neuronii cholincrgici, realizeazd o serie de conexiuni in refea cu ceilalli neurotransmifdtori, in special monoaminergici. Acetilcholina (ACh) este sintettzath din acetil-CoA (ACoA) gi cholind sub acfiunea cholin-acetiltransferazei (ChAT), degradarea fiind enzirnatica sub acfiunea acetil-cholinesterazet (AChE). Neurotransmilatorul ac{ioneazd asupra receptorilor rnembranari care sunt muscarinici (M) cu subtipurile Ml, M2, M3, M4, cuplafi cu proteina G si nicotinici (N) cu subtipurile cr, F, y,6 cuplate cu canalele ionice de K. Activitatea sistemului ACh-ergic trebuie privitd integrativ, in special, prin raportare cu sistemul monoaminergic, fiind demonstrat faptul c5. neuronii accstui sistern sunt cholinoceptivi. in acest sens, se impune a fi analizata ;i relafia ACh cu peptidele active, clnl ar fi substanfa P. ACh intervine irt mecanismele mcmoriei prin rnodificdrile sinaptice pe care le produce ;i prin interrelatiile cu alli neurotransmilatori, in special 5-HT. De asemenca, o altd relafie speciala este cu DA, relafie care se stabilegte la nivel nigrostriatal, unde rr curoni i DA-ergici realize az6, conex i uni postsinaptice cu neuronii chol i n ergic i . Ner"rronii cholinergici sunt implicali in mecanismele vigilitdlii gi plasticitafii neuronale, iar cercetarile prin tornografie cu emisie de foton utric al receptorilor M la pacienlii cu demenle, au evidenliat o reducere cousiderabila a activitafii acestora la nivelul lobului frontal ;i temporal anterior (de exemplu, dernenfa Parkinson) cat ;i a cortexului temporal posterior, de exemplu, boala

.

tt

t'obiologice ale acliunii antipsihoticelor

29

-...-rnlu'r (BA). O explicatre aacestor constatdri ar fi modificdrile degenerative

- ,:>utului neuronal unde ace$ti receptori.->-:li pe neuronii mari,

sunt situafi, ori, receptorii

M sunt

-

corticali care se pierd preferenfial in BA. in mod ceft, .:r.--lude printre ceilalli factori etiopatogenici gi o degenerescenld progresivd : -:r'rrnilor cholinergici (ipoteza cholinergica). in sinteza, se poate spune cdACh este impl rcat6,la nivel central, in aparilia : -.r'arilor de memorie din afecJiunile deteriorative predominent degenerative, .r ar' fr BA gi demenfa cu corpusculi Lewy, dar ;i in tulburdrile afective gi de .-.r. ri.rr la nivel periferic, in patologia placii motorii reprezentata in special ,..,i\'tL'nia gravis.

2.5. NEUROTRANSMISIA GABA-ERGICA

.\cidul gama-amino-butiric (GABA) este principalul neurotransmifdtor - S\C cu activitate inhibitorie demonstratd, fiind prezent in toato ariile .-.','crale gi av6nd o concentrafie maximd la nivelul substanfei nigra, globus,,. ,dus, nucleul caudat, putamen, diencefal, substanla cenugie periapeductali

,.i,rcleii cerebelo;i. El provine din decarboxilarea acidului glutarnic sub - ,-inea gama-amino-decarboxilazei, iar degradarea enzimatrcd, are loc prin .::rSsmirare, sub acfiunea GABA transaminazer rezultAnd o semialdehidd . -:inica convertibil[ in acid succinic. Aceasta semnific6,, cd atat glutamatul - .. sl glutamina sunt un rezervor de producere a GABA, iar rnenJinerea unei - . "-entrafii optime de precursori se realizeazd,prtn guntul GABA care produce .:rolecula de glutamat pentru fiecare moleculd de GABA consumatd. :--u-ptorii GABA-ergici sunt de tip: GABAA bicuculin sensibili (GABA - -.rzodiazepinici), GABA' bicuculin insensibili 9i GABA. (non GABAA,:r GABA').

Recelttorii GABA, sunt postsinaptici gi cuplali cu canalele ionice de clor t. Tehnicile debiologie moleculard au permis cunoagterea morfologiei ;i -.-:rctionalitalii complexului T.GABAA, care este sita de acf iune a -::rzodiazepinelor (BZD). Aceastd sitd a fost inclusd in structura complexului .'.-,crorlolecular al r.GABA^, ea modulAnd permeabilitatea acestora fald de :rri de Ci-, deterrninAnd instalarea efectului de inhibilie (Haefely W., 1990). Inilial, acest complex a fost considerat un tetramer (a-2, F-2) in cadrul - -,i'tria subunitatea o reprezintd sita de leg[turd pentru BZD, iar subunitatea p

-

'-.:rtru GABA. in forma sa activ6, receptorul GABA^ igi exprimd modul de

30

M.D. Gheorghe

acliune prin patru subunitali: 2a,,2F, Iyt gi 16. Se apreciazd ca subunitatea y2 este indispensabild leg[turii cu BZD, iar subunitatea 6 pentru GABA, fixarea acestor subunitati pe Lrn receptor sau altul determinand modificarea conformalionald a acestuia. Se apreciazd cd receptorii pentru GABA sunt prinrari, iar cei pentru BZD sunt secundari. Cercetarile au sugerat existenla a cinci subunitdti grupate ?n rozeta ;i noi lanfuri polipeptidice, astfel c5, in prezent sunt identificate gase lanluri cx izoforme, patru lanfuri B, dar gi lanfuri y,6 pi e. Aceste subunitdti reahzeazd combinagii multiple, varianta a.,, F, yt fiind cea mai frecventd. in prezent, se cunoagte cd receptorii care au in-structura lor subunitafile ur, [3, ;i CI,) au un rdspuns mai important la BZD comparativ cu receptorii care confin numai subunitafi u, sau a. (Luddens H. gi colab.,l 99 1). De ascmenea, sunt acceptate doud subtipuri de r. GABA^. gi anume tipul I ;i II, subtipuri distincte farmacologic, funcfie de afinitatea lor fald de un ligand specific cat 9i de distribufia lor cerebralS. Cercetf,rile de biologie moleculard ;i neurofarmacologie au evidenfiat un sistem de r.BZD centrali, care fac parte din cornplexul macromolecular GABA-o, receptori nominaliza\i ca BZD, $i BZD., al cdror rol este de a modula deschiderea canalului de Cl- ;i un sistembenzodiazeprnrc au afinitate pentru r.BZD,identificafi in creier gi cerebel, pentru

de r.BZD periferici (BZD,_o). Marea majoritate a substanfelor de tip

r.RZD, identificabili ?n n-raduva spinarii pi pentru I.BZD, depistali in ficat, rirriclri ;i testicule (MohlerH. gi colab., 2002). Menfionam c[ sunt gi alte tipuri de substanfe care pot ac{iona pe complexul receptoral GABAA, cum ar fi barbituricele ;i bicuculina, dar sita de acfiune a BZD posedd particularitatea unicd de a rnodula intr-o manierd bidirectionald activitatea GABA. Pentru acest tip de receptori se disting trei categorii deliganzi (Nutt D.J. gi colab., 1990): o agonigti utilizali terapeutic pentru efectele lor anxiolitice, sedative ;ianticonvulsivante; . agonigti invergi care au efecte ,,fn oglinda" inrapor-t cu agonigtii clasici gi care au proprietdfi anxiogene, proconvulsivante ;i de facilitare a memoriei; r antagonigti care se fixeazb pe receptor fdrd, a avea o activitate proprie. Receptorii GABA^ sunt linta unor grupuri de substanfe importante, ei avdnd capacitatea de a media acfiunea barbituricelor, neurosteroizilor gi a anestezicelor, ei reprezentAnd insd sitele erclusive pentru acfiunea BZD.Aceasta determind apariti a efectelor anxi olitice, hipnotice g i anticonvul sivante

Receptorii GABAo situa{i presinaptic sunt metabotropi gi cuplafi indirect cu un canal cationic prin intennediul proteinei G. Stimularea acestor receptori, determin[ inhibilia;i scaderea eliberarii de DA la nivelul corpilor striafi, ;i de

B oze I e rrcu ro b io I o gi

c

e al e ac liun

ii

an t ips ihot

ic e Io

r

3l

NA in terminaJiile simpatice. Efectele stimuldrii acestor receptori, sunt funcfie de structura SNC la nivelul cdreia se acfioneazL. Ei nu sunt antagonizali de bicuculina ;i nu sunt modulaJi de BZD sau barbiturice. GABA este implicatd intr-o serie de conexiuni funcfionale cu celelalte sisteme de neurotransmiJitori gi neurohormoni cum ar fl ACh, adenosina, angiotensina, substanlele opioide gi catecolaminele. Cele doud subtipuri de receptori, de;i au funcJii similare, profilurile lor psihof'armacologice sunt diferite. Astfel, r.GABAn determind anxiolizd gi au proprietiJi anticonvulsivante, in timp ce r.GABA' sunt asociafi cu aparilia depresiei. ln marea lor majoritate, receptorii neurotransmildtorilor centrali sunt cuplali cu proteinele G (vezi tab.2.2), care au rolul de a stimula adenylcrclaza, la rAndul ei responsabila de transformarea ATP in AMPc, care la rAndul ei esteresponsabil[ de activareaproteinkrnazeiA, al cdrei rol este de a fosforila canalele de potasiu.Thbeltrl 2.2

Neurotransrnildtori gi receptori cupla!i cu proteinele G

N'eurotransmifdtorAClt

GABA5-HT DA

Receptor Receptori muscarinici: M,, M, M,,, Mr, M, r. GABA' 5-HTr (A.ts,c.pd, Ds, r. F)r 5-HTr.2r-, 5-HTr, 5-HT-5o,.5p

D,, Drr.,,, D3, D4,CL1, Cf2,

Ds

NA

F', F,,0,

O singurd molecul[ de neurotransmildtor se fixeazbpe un singur receptor

specific gi rlspunde de activarea unui num[r de l5-20 proteine G, care la rdndul lor au rolul de a produce mai multe molecule de AMPc, iar acest mecanism se transmite in cascadd pAni la activarea proteinkinazei A, ceea ce duce la aparilia unor modific[ri stabile la nivelul metabolismului celular.

Bibtiografiel.Haber S.N., Fudge J.L. (1997). The prirnate substantia nigra and VTA: integrative circuitry and function. Crit. Rev. Neurobiology, ll323-342.

Sibley D.R., Monsma J R. (1992). Molecular biology of doparnine receptors. TrendsPhornto co log1, 5g\.rce, 13'.61-69.

.)

/.

M.D. Ghaot'ghaJoel D.. Wciner L (2000). The connections of the dopaminergic systern with the striaturn in rats and primates: an analysis with respect to the functional and conrportantental organization of the striaturn. Neuro.scienc'e 96 15 1-11 4. Kebabian J.W. Calne D.B. (1979). Multiple receptors for doparnine. lttanrrc 211',93-96. Sokoloff P., Giros B., Martres M.P. ;i colab.. (1990). Molecular clorring and characterization of a novel doparnine receptor D.. as a target for neuroleptics. Nature

3

.

4. 5. 6. 7. 8. 9.

341:146-151. Schwarlz J.C., Diaz J., Bordet R. ;i colab., (1998). Functional iurplications of rnultiple doparnine receptor subtypes: the D,/D. receptor coexistence. Brain Res Rctue 26'.236-242. Carlsson A. (i988). The current status of the dopaurine hypothesis of schizophrenia. Neurop,s.t'chophanrtcrcologt' I : I 79- I 86. Farde L., Wiesel F.A., Halldin C. 9i colab, (1988). Central D. - Dopamine receptor occupancy in schizophrenic patients treated with antipsychotic drugs. Arclt. Gen.

Psychiotrl, 15:J 1*16. Okubo Y.. Suhara T., Suzuki K. 9i colab., (1997). Decreased Prefrontal dopanrine D, receptors in schizophrenia revealed by PET. Nature 385:634-636. 10. Abi-DarghamA.. Mau,lawi O., Lombardo I. gi colab.. (2002). Dopantine D, r'eceptors and rvorking lrenrory in schizophrenia. J. Neuro.;c'ience 22:3108-3719. ll. Farde L.. Nordstrorn A.L. (1992). PET analysis indicates atypical central dopaniiue receptor occupancy in clozapirte-treated patients. Br". J. Ps.1t1l7iu1,', 160:30-33.

12. Kapur S.. Zipr,rrsky R., Jones C., $i colab., (2000). Relationship between doparnine

D"

occupancy, ciinical response, and side effects: A double-blind PET study of first-episode schizophrenta. .4nt. J. Psl,chiatry | 5J'.514-520. 13. Kapur S., Seernan P. (2001). Does fast dissociation fiorr tlie doparnine D, receptor explairr the action of atypical antipsychotics'/ A new hypothesis. Am. J. Psyclticttt't,

158:360-369.

14. Good'uvin F.K., Jarnison K.R, (1990). Manic depressive illness. NY: Oxford UniversityPress. 416_'447.

15. Sjoerdsrna A., Palfreyrnalr M.G. (1990). History of serotonin and serotonin disorders. In: Whitaker-Azrnitia P.M., Peroutka S.J., eds. Tlie neuropharrnacology of serototrin.NY Acadenry of Sciences; l-8.

16. Mcltzer H.Y. ( 1992). Treatrnent of the neuroleptic rlon-responsive schizophrenic patient. Schi=ophr. Bulletin, 1 8:5 I 5-512.17

.

Tollefson G.D., Sanger T.M. ( 1996). Negative syrnptorns: a path analytio approach to

a

doLrble-blind, placebo and haloperidol controlled clinical trial with olanzapine. Ant. J. Psyghitr,"t,, 1 54'.466-47 4. 18. Li X.M., Perry K.W., Wong D.T. gi colab., ( 1998). Olanzapine increase in vit'o dopaniirre and norepinephrine release in rat prefrontal cortex, nucleus accutnbens and striattttn. P.sychoplta rrttacologv. 136 1 53- I 6 I 19. Nakai K., Fr"rjii T., Fujirnoto K. ,si colab,, (1998). Effect of WAY-I00135 on the.

hippocarnpal acetylclioline release poterltiated by 8-OH-DPAI a serotonin 1A receptor agorrist in nonnal and 7;-chlorophenylalanine treated rats as tneasured by irt t'it'tt rn icrod i al i sys. /Vearos c i Re s e a rc h, 3 I :23 -29 20. Ferre S., Artigas F.(1995). Clozapine decreased serotouin extracellular levels in the nucleus accurnbens by a dopamine receptor-independent mechanism. Ncurosci Letter,.

187:6l-64.

.

trohiologice ale acliunii antipsihoticelor.1.,

aa

JJ

, .,

-.'r*'a.

Kuroki T., Dai J. pi colab., (1998). Effect of antipsychotic drugs onprefrontal cortex and nucleus accumbens.

:,.:;rillular serotonin levels in rat medial : ", ; PJtarmacology,35l :i 63-17l,:t:z'tF.1.,

-

Yeghiayan S.K., Neumeyer J.L. gi colab., (1997). Medial prefrontal cortical striatolirnbic D4 dopamine receptors; common targets for typical and atypical - - "nd ..:sr chotic drugs. Prog lr{europsychopharmecol. Biol. Psychiatry,22:693-707 . . . -:e S.L., Bloom F.E.,Aston-Jones G. (1983). Nucleus locus ceruleus: new evidence : r 3 to rn i cal and physiological specifi city. P hys io l. Revue 63 (3):844-9 1 4, .::..bs 8.L., Abercrombie E.D., Fornal C.A. li colab., (1991). Single-r.rnit and , -1'. ..elogical analyses of brain norepinephrine function in behaving animals. Prog. Brain . ,..u'clt 88: I59-l65. ..,::elv W., ( 1990). The GABAo-benzodiazepine receptor : biology and pharmacology. Handbook of anxiety, 3: 1 65-1 88. ---.jiens H., Wisden W. (1991). Function and pharmacology of multiple GABA-A:

-

-,-3rtor subunits, Trends Pharmacol. Science, 12:49-51. '.1,:ler H., Fritschy J.M., Rudolph U. (2002). A new benzodtazepine pharmacology. - )i,tnnacol

? Exp. Ther. 300(l ):2-8. '. -:: D.J., Glue P., Dawson C. gi colab., (1990a). Flumazenil provocation of panic attacks.

-...Cence of altered benzodiazepine receptor sensitivity in panic disorder. Arch. Gen.

' ' c hiatry;

47 :917

-925.

3

Medic afia antipsihotic[ din prima generafie. NeurolepticeleD. MARINESCU

Antipsihoticele din prima generalie (neurolepticele, substanleleantipsihotice clasice, convenfionale sau tipice) igi pistreazhvalenlele terapeutice confirmate de metaanalize recente, dar utilizarea lor in practic[ este limitata datoriti efectelor adverse pe terrnen mediu gi lung gi incapacitilii de a rezolva in mod eficient simptomatologia negativd, depresia gi disabilitdfile cognitive din schizofrenie. Din aceste motive, in prezentul capitol vom incerca sd conturdm cAteva aspecte de psihofarmacologie clinicd privind mecanismul de acliune al acestor substanfe, mecanism care a revolufionat sistemul de analiz6, al factorilor etiopatogenici din cele mai severe tulburari psihiatrice, cum sunt schizofrenia gi tulburarea bipolara. Aparilia antipsihoticelor convenfionale, in esen!d, a modificat substanfial schemele de abordare terapeutici, perspectivele evolutive gi nu in ultimul rand dimensiunea social6 a psihiatriei in general, gi a celei biologice in special. Dupd,40 de ani de experienld clinici cu aceastd categorie de antipsihotice, toate evaludrile farmacoclinice au evidenfiat eficacitatea sporitd a acestor substanle in controlul tulburdrilor psihotice, aspect care, inilial, a trecut in planul doi evaluarea efectelor secundare. in prezent, evaludrile privind eficacitatea clinicS, siguranfa in administrare, tolerabilrtatea gi profilul efectelor secundare sunt esenfiale gi uneori decisive in stabilirea unor ierarhii psihofarmacologice intre toate tipurile de antipsihotice. Meritul esenfial al antipsihoticelor convenfionale este ci acestea au peffnis evaluarea pe termen mediu gi lung intr-o noud dimensiune a patologiei psihiatrice gi anume dimensiunea modelului medical al bolii. Antipsihoticele din prima generafie - ,,neurolepticele clasice" definite de Delay gi Denicker (1957), sunt un grup de substanle cu structurd chimicS diferiti, avind ca prim efect acfiunea antipsihoticd pe simptomele predominent pozitive din schizofrenie, acfiune care se coreleazd cu un mecanism principal

36

D. Morinescu

psihofarmacologic care conste in blocarea r.Dr predominent la nivel subcortical gi a r.u, NA-ergici. Acest mecanism de acJiune le confer[ urmbtoarele propriet6!i:

-

reducerea intensitdtii tulburdrilor psihotice, predominent

a

simptomatologiei pozitive (halucinalii, delir); risc de aparilie a sindromului extrapiramidal cdt gi a unor manifestdri neurovegetative; - aparilia ,,stirii de indiferenfd psihomotorie"; - diminuarea excitaliei gi agitaliei psihomotorii; - cregterea prolactinemiei. Aparifia neurolepticelor marcheazd debutul unei noi discipline psihofarmacologia, ele fiind primele substanfe psihotrope cu acfiune direct6, testatd gi cert[ asupra psihicului uman, prin corelafie cu acfiunea farmacologicd la nivelul receptorilor specifici ai principalelor sisteme de neurotransmifdtori gi asupra unor neurostructuri bine definite. Acfiunea principald a neurolepticelor se exercitd prin blocarea excesului de DA la nivelul ganglionilor bazah (striat, putamen), dezaferentarea de informafia DA-ergicd a zoner mezocorticale gi a teritoriului prefrontal. Aceastd acliune este predominent postsinaptica, realtzatd prin blocarea t.D", controlAnd simptomatolo gia pozitivS, dar, accentuAnd deprivarea de informalie DA-ergica a CPF, reahzdnd intr-o prima etapd sindromul de hipofrontalietate, iar pe termen lung atrofia cor-ticald. Acliunea la nivelul zonei tubero-infundibulare determind o cregtere semnificativd a PRL, fenomen corelat cu scdderea neuroprotecliei gi aparilia sindroamelor neuroendocrine. Acfiunea secundara a neurolepticelor este exercitati predominent pe sistemul NA-ergic prin blocarea r.u, NA-ergici, ceea ce determina aparilia efectului sedativ. Paternitatea termenului de ,,nenroleptic" ii apa(ine lui Delay J. care a inlocuit denumiri mai vechi, precum ,,neurolitic" sau ,yeuroplegic", in timp ce, gcoala psihiatricd anglo-saxond a utlhzat pentru prima datd termenul de ,,antipsihotic" . Interesant este faptul cd aceste definilii sunt concordante cu dezvoltarea psihofarmacologiei, definiliile iniliale avAnd o puternicd influenfd de tip farmacologic, in timp ce definiliile actuale insistd pe acfiunea farmaco-clinicd. Primele neuroleptice descoperite gi folosite in psihiatrie, marcAnd fundamentarea psihiatriei biologice, au fost sintetizate in anul 1944 de CharpentierP. gi au reprezentatprecursorii clorpromazinet(1950)-promazina, prometazina Sr dretazina, introducerea sistemattcd a acestora in terapia bolilor psihice apafitnltnd lui Delay gi Denicker (1952). Ulterior, aceasti clasd de substanle antipsihotice a avut o dezvoltare explozivd, urmAnd o traiectorie

Medicayict atttipsihotic(t din prirna gettratic. Neuroleltticele

31

paralel6 cu elucidarea mecanismelor farmacologice $i a suportLlluineurobiologic al tulburdrilor psihiatrice. in general, sc poate sllstine icleea ca. antipsihoticele din prima generalie (neurolepticele) au declan;at noi direclii de cercetare fundamentald, implicAnd sr,rportul biochimic ;i neurobiologic dupd cllll se va prezenta ulterior.

3.1. BAZELE BIOCHIMICE ALE ACTIUNIINEUROLEPTICELORAcestea au la baza principalele teorii etiopatogenice

;i farmacologice

clasice, ulterior reactualizate,privind schizofrenia gi anume: teoria doparninergicd,

serototinenergic6,, noradrenergicd, catneurobiologice complexe.

;i

a irnplicarii nnor sisteme

3.1.1. Teoria dopaminergicd ocupd gi la ora actuald o pozilie centrald in etiopatogenia biochimic[ a schizofreniei. Primele referinfe sunt realtzate de Randrup ;i Munkvad ( 1967), avdnd ca suport observafiile lui Van Rossurr care a descris efectul psihodisleptic, halucinogell realizat de substanfele dopaminomirnetice. Ipoteza dopaminergicd considera ca sirnptomatologia clinica din schizofrenie este puternic corelatd cu hiper- sau hipoactivitatea sistemului DA-ergic, corelafie susfinutd de argumente psihofarmacologice gi anrune: - agonigtii doparninergici pot induce psihoze schizoforme paranoide (Snider, l9l4), prin activarea presinapticd a semnalizarii DA predominent la nivelul ganglionrlor bazalt, (,,etiopatogenia presinaptica a schizo/i'eniei"), corelatd cu inducerea de sirnptome pozitive; - neurolepticele, prin calitatea lor predominentd de blocare a r.D, situali la nivelul striatr"unului gi a nucleului caudat inhibd recepfia postsinaptica producdnd un evident irnpact asupra simptomatologiei pozitive, pe care o reduce semnificativ. in motnentul actual se contureaza irnplicarea mult rnai complexd a polului postsinaptic care raspunde in condiliile hiperactivitaliipresinaptice prin rnecanisrne de plasticitate neuronald (desensibilizarea sau hipersensibilizarea r.D,, cre;terea sau diminuarea numdrului acestora etc.) sau rnodificdri ale transducfiei care irnplicir participarea rnesagerilor secundari sau te(iari. Aceste elernente stau la baza clasificarii clinico-psihofarmacologice realizatd de Crow T. (1982), care, pentru prima datd:, clasificd schizofrenia in doua mari dimensiuni clinice:

38

D. Murinescu

-

tipul 1, cu simptome predominent pozitive (delir gi halucinafii),consecin{d predominentda

unei hiperactivit5li DA-ergice la nivel bazal,

subtip care are o responsivitate iniliala favorabild la antipsihoticele din prima generalie (vezi fig. 3.1).

@'$lQ

l'

r nl:t rttettl neu rolellt ic

/{111'1,f11

Agravrre Agravare Stafionar Ameliorare Ameliorrre Disparilia

cvidnttr

mininl

miniml

cvidmte simptomelorv.r.

Figura 3. I . Evaluarea initriald a eficacitdfii terapeutice a substan[elor neuroleptice

placebo*.

*Dupd Goldberg, 1995.

-

tipul II, cu simptome negative (aplatrzare afectivd, anhedonie,incapacitate de asociere logic-operafionalS, avolilie, depresie), care are, ca gi suport principal, hipofrontalietatea (scdderea irigdrii DA-ergice la nivelul CPF). Acest subtip are un nivel de responsivitate terapeuticd

jurul anilor 1990 conceptul terapeutic asupra schizofreniei,recunoscAndu-se eficacitatea,,limrtat6" a antipsihoticelor genera{ie.

nesatisfrcdtoare la antipsihoticele convenfionale, ceea ce are drept consecinfd un prognostic nefavorabil, determinAnd o evolufie de tip cronic-deteriorativ pe termen lung. Aceastd observalie a modificat in

din prima

Ulterior, Andreasen N. (1986) a evaluat al treilea tip de schizofrenie caracterrzat prrn simptomatologie mixt6, implicdnd elemente predominent negative la care se asociazd unele simptome de tip pozitiv.

\4ed ic'a1ia

utrtipsihoticd dirt printu genra[ic. Naroleptic'ele

-'lY

Aceste date aduc in discu[te ,,ipoteza heterogenitatii etiopatogenice a schizofreniei din punct de vedere biochintic" (Reynolds, 1989), cu atat mai mult cu cAt Wiatt ( 1986) remarcase existenfa unor forme de schizofrenie cu predominenla simptomelor negative in care s-a putut demonstra o hipofr"rncfie DA-ergic6, care nu rdspundea la medicafia ner"rrolepticd gi in consecin\d avea o evolu{ie nefavorabild. CorelAnd datele neurobiochirnice cu cele neurobiologice, Den Boer (1994) lanseaz[ ideea irnplicdrii in ax vertical a cel pufin trei nivele ierarhice de stnrcturi DA-ergice aflate intr-o interdependenfd funcfionald gi allutne: 1. sistemul subcortical al ganglionilor bazali (aria tegmentului ventral, putamen, nucleu caudat, striatum ;i substanfa neagra) la nivelul cdrora se gdsesc 213 din totalul neuronilor DA-ergici; acest sistem este dotat cu r.D, clasici, a cdror blocare selectivd reahzatd de substantele antipsihotice tipice determini aparigia fenomenelor extrapirarnidale ;i a efectelor terapeutice; 2. sistemul mezolimbic, dotat cu r. D" varianti (D,, Do); 3. nivelul corlical, cuprinzand CPF, coftexul enthorinal gi lobul temporal, tunde intervin mecanisme de reglare heterologe a transmisiei DA-ergice prin intervenlia unor receptori ;i autoreceptori D, (Ds) presinaptici gi receptori din farnilia D, respectiv variantele D, Fi D, postsinaptici (Schwartz, 1993). Corlpardnd mai multe studii clinice, Meltzer H. ( 1994) a scos in evidenld faptul cd, schizofrenia tratatd cu neuroleptice are in propor{ie de 25-50oA rezultate nefavorabile intr-o asemellea manierd, incat, pacienfii pot fi considerali ca respondenlipa(ial sau non-responsivi. Acelagi autor, aduce in disculie pentru prirna data incidenla mare a recdderilor pe parcursul terapiei cu neuroleptice, estirnAnd cd mai rnult de35oA din pacienfi au prezentat o recldere in r.nmatoarele 12 luni. Astfel,, se contureazdprima atitudine criticd fala de antipsihoticele din prima generalie, recunoscAndu-se eficacitatea lor lirnitat[, cAt gi incapacitatea acestora de a controla simptomatologia complexi a unei afecJiuni cum este schizofrenia, dar cu accentuarea elementelor de deteriorare cognitiva;i o ratd inaltd a recaderilor. Problema recurenfei sub tratamentul cu neuroleptice cdt gi profilul efectelor secundare al acestora, au fost de altfel, elementele decisive care au determinat continuarea cercetarilor pilhofarntacdogice ;i carc au condus in ultimi instanl| la aparilia antipsihoticelor din a doua generalie (vezr tab. 3.1).

40 Tebclul

D. Marinesc:u

3.lReciderile1%l6929 55

Incidenla recdderilor dupa prirnul episod psihotic tratat cu neuroleptice*

Autorii studiuluiKane et al. ( 1982) Rabiner et al. ( l9B6) Crorv et ol, ( I 986) Prudo and Blum ( 1987) McCreadie et ql. ( 1988; 1992) Ra jkurnar and Thara ( 1989) Robinson et al. ( 1999)

Durata studiilor Ianil 15I

25 5.)

J

5

80 70 59 82

* Dupd Kane J., 2000. ** Studiile lui Zhang gi Linszen au fost efectuate pe pacienli tratati cu clozapind (prirnulantipsihotic atipic) pi au evidenliat o incidenld sernnificativ mai rnicd a recdderilor.

Dezvoltarea ulterioard a cercetdrilor, in special prin neuroimagistica, au scos in evidenld elementele de interac{iune intre sisternul DA-ergic gi alte subsisterne cum ar fi cel ACh, 5-HT gi NA, elaborAndu-se ,,ipoteza balanlelor jottclionele",ipotezd care a readus in disculie gi alte mecanisme neurobiologice implicate in schizofrenie, culrr ar fi mecanisrnele imune gi consecintele acestora in terapia cu antipsihotice. Din aceste considerente vom trece sumar in revistd si alte teorii biochimice privind tulburarile psihotice, teorii validate gtiinfific. Astfel, teoriile DA-ergice au fost reevaluate pe modelul vertical gi orizontal dupd cum unneazl; . derularea mecanismelor DA-ergice pe un versant vertical, existand diferenfe evidente intre nivelul subcortical, rnezencefalic si nivelul cortical, cu difuzie diferenfiata a r. DA-ergici din familia D, (r.D, propriu-zigi, r.D, si r.Do) ;i r. Dr (r.D, si r.Dr); disconetivitatea primard

din schizofrenie este datoratd incapacitdtii de reglare corticosubcortical5, existdnd un plus de inforrnafie DA-ergicd la nivelul ganglionilor bazali gi un minus de informalie la nivel cortical.le azd cupers istenf a s imptomatolo giei negative ;i a disfuncfiei cognitive. lncapacitatea antipsihoticelor convenfi onale de a atenua deficitul de gradient DA-ergic intre etajele subcorticale Si cele corticale cu agravarea scdderii sernnalului DA-ergic, mai ales la nivelul CPF, determind aparilia disconectivitetii secundare. . modificarea relaf iei orizontale intre ntvdd p)"- {t Var/tzraglrc, ctr ftecerea de [a modelul bidimensional la cel tridimensional prin

Di sconectivitatea primard se core

Medic'a/ia atfiipsihoticci din printa genrolie. Neurolepticele

4l

implicarea lan{ului de mesageri secunzi gi a receptorilor cuplali cu proteine'' care se poate corela cu fenomenul de displasticizare sinaptica secundarb blocdrii agresive a r.Dr. Blocada persistentd a r.D" induce fenomenul de potenfare postsinaptica pe termen lung. generAnd incapacitatea de recepfie a semnalelor DA-ergice la nivelul polului postsinaptic. Studiile lui Kapur S. (2003), care insistd asupra capacitagii de eliberare rapida de la nivelul r.D" a substanfelor antipsihotice, permit o evaluare diferen{iatd a constantei de eliberare (K."o) $ezi tab. 3.2).Tabelul 3.2 Constanta de disociere la nivelul receptorilor de tip D2 *

AntipsihoticeQuetiapina Clozapina

K,,rQter minute)3,0131,386

Timp disociere (t,,,)

Poterrlial

(+l Efecte lxnefice

l-)

Efecte deterioratiye

Figura 3. I 0. Influenfa medicafiei antipsihotice asupra neurocogrliliei*.

*Dupd Green, 1999.

Interrelafia intre blocada cholinergicd, deficitul cognitiv gi accentuarea simptomatologiei pozitive, este consecutivi hiperactivdrii compensatorii a circuitelor DA-ergice fronto-talamo-corticale, care reac\ioneazdintr-o manierd hipercompensatorie la scdderea stimulirii ACh (vezi fig. 3.1 1). D) Blocarea la nivel subcortical a transmisiei DA-ergice, reahzeazb fenomenul de hipodopaminergie cu irigare dopaminic[ insuficienti a cortexului prefrontal dorso-lateral, ceea ce, are ca gi consecinfi fenomenul de hipofrontahzare cu accentuarea fenomenologiei negative pi a depresiei dopamino-dependente (vezi fig. 3 .12). Evaluarea eficacitdfii terapeutice a neurolepticelor raportatd la modelul psihopatologic al schizofreniei, scoate in evidenli faptul.cd aceste substanle acfioneaz6limttat pe simptomatologia. negativd, cognitivi gi depresivL (vezi fie. 3. 13).

.l4edicalia antipsihoticd din prima genralie. Neurolepticele

53

CIRCUITELE DA /ACh FRONTO- TALAMO. SUBCORTICALE

coRrExuLSIMPTOME POZITIVE

PREFR0NTAL DEFICIT COGNITIV

tr',

t****\ \

\s\2A02.

STRIATUM

NEAGRA

'UB'TANTA

rnrnl.'usur

Figura 3.1 L Modularea func;iei DA la nivelul CpF prin balanga DA/ACh*

*Modificat dupd Kaplan,

H

rlopt'ridolu I c rusrc rrrctcbolirrrrul

FlXi la nirtlul ganglionilor hurali

| |ulopcridulul scadc rnetuholisnul lrlXJ la uir clul cortt'rultri prcfrontal

Figura 3.12. Modificarea metabolismului fluoro-dezoxiglucozd (FDG) la nivelul ganglionilorbazali gi corfexului prefiontal dupd adrninistrarea de haloperidol*.

tDupd Tamminga, 2001.

54

D. Marinescu

Slmptome poeltive \t'.a

Slmptome negatlve

.:"

/"

-/'

? Disfunclii cognitive (de atenfte, memorie funcfil executivede exemplu, absFactizare)

-

Dezorganlzare

Slmptome afectlve:

* -

dleforlecomportament eulcldar pl*rdersa spsrentel

Figura 3.13. Domeniile psihopatologice fintd pentru substan{ele antipsihotice in schizofrenie.

3.3. ACTIUNEA ANTIPSIHOTICELOR NEUROBIOLOGICE

- CORELATII

Corobordnd datele psihopatologice cu modelul neurobiologic al schizofreniei descris de Crow T. li Andreasen N., putem remarca faptul ci neurolepticele nu pot sI rezolve decdt intr-o manierl relativS $i pe termen scurt simptomatologia de tip I din schizofrenie. Mai mult, neurolepticele, prin

rata mare a recurenfelor, a persistenfei disfuncfiei cognitive gi a simptomatologiei negative, igi reduc semnificativ eficacitatea pentru tipul II sau tipul mixt, afirmalie care poate fi coroboratd cu tendinfa evolutivd de ,,transformare" a tipului I in tipul II de boald.Elementele de neurobiologie prezentate anterior pot fi asociate cu tendinla de accentuare a hipofrontalietdlii, cAt gi cu posibilitatea ca pe termen lung,

blocada DA-ergic[ de la nivelul ganglionilor bazalt s[ declangeze hiperglutamatergie cu efect neurotoxic. Aceasta determind in mod evident,

Medicayia antipsihoticd din prima genrafie. Neurolepticele

55

leziuni structurale ireversibile care transform[ potenfial tipul I de schizofrenie, ,,nonlezional5", in tipul II ,,cu component[ lezionald" gi tendinfi la nonresponsivitate gi rezistenfd terapeutici (vezi fig. 3.14).

Mixt

4{)qir

?o.'i,

Rernisiunc Figura 3.14. Nivelul de responsivitate terapeuticd in schizofrenie dupi utilizarea antipsihoticelor conven{ionale.

Dacd in modelul neurobiologic al schizofreniei se poate discuta inilial de o disfuncgionalitate dopaminicS, pe parcursul tratamentului cu neuroleptice, principalele zone disfuncfionale se pot transforma in veritabile ,,disconectiviteti lezionale" (tab. 3.3).Tabelul 3.3

Principalele structuri cerebrale in care disfunclia dopaminicd este prezentd

Corelafii neurobiologice ale disfuncfiei dopaminice1. Hipofrontalietatea

2. Disfuncfii: Talamice

Hipocampice

N. Accumbens 3. Anomalii Mezolimbice

-

Amiedala Cerebrald

56

D. Marinescu

3.4. MECANISME PSIHOFARMACOLOGICE PARTICULARE IMPLICATE iX TTIuITAREA EFICACITATII ANTIPSIHOTICELOR CONVENTIONALE3.4.1. Plasticitatea receptorilor dopaminergici

A) tmplicd un mecanism explicativ al limitelor eficacitilii neurolepticelor, care pare a fi datorat discrepaniei existente intre raportul r.DrlDr la nivelul etajului striatal gi al celui rnezocortical. Receptorii D, sunt predominanli la nivelul striatumului, in timp ce la nivel mezocortical populalia r. D., este predominanti (vezi fig. 3. 1 5).

\tt..7_(x

ott'il( ,\|

tD

s'r

R

l.\'l't;\

|

Figura 3.15. Populaliile de r.D, qi r.D,.

B) Acfiunea haloperidolului se exercitd numai asupra r.D, gi determini blocarea acestora la nivel striatal, ameliordnd semnificativ simptornatologia pozitiva. Datoriti acestei acfiuni, haloperidolul igi pdstreaza utilitatea in tratamentul primului episod de schizofrenie, atunci cAnd predomina simptomatologia pozitivd, agitagia psihomotorie, iar durata sindromului prodromal este foarte scurti (debutul aparent brusc). Utilizarea haloperidolului in aceste circumstanfe este indicatd mai ales la cazurile care nu prezintd vulnerabilitate de tip neurostructural, antecedentele personale fiind negative pentru suferinfe hipoxice sau toxice perinatale, cat gi pentru vulnerabilitatea sistemului extrapiramidal (infecfii streptococice confirmate) (vezr fig. 3.16). C) Consecutiv blocadei r.D,, atAt striatumul cAt gi etajul mezencefalic reacfioneaza plastic adaptativ, ciescdnd numdrul r.Dr. in situalia recidivei, rdspunsul la haloperidol este limitat, intrucit masa receptorald de acfiune (r.Dr) este slab reprezentatd, (vezi fig. 3.17). Din acest punct de vedere,benzamidele discriminante (arnisulpridul) prin acliunea duald la nivel striatal gi mezencefalic asupra r.D, gi r.D, are eficienld at6t in episodul acut, c6t gi in cazul recdderilor.

Medicalia antipsihotica ditt prima genralie. IVeurolepticele

57

lt

t:z(

xr()l{'l't(:.\

t.

It.{l.oPl;,RlD()1.

Jo ,, comparativ cu greutatea iniliali (Kinon B.J. gi colab., 2001). Se aprecrazd c6,, antagonismul r.5-HTr. este o explicafie a cre$terii in greutate, or, clozapina gi olanzapina au o puternicb afinitate pentru acest subtip de receptori comparativ de exemplu, cu aripiprazolul. Risperidona este asociati cu o cregtere scdzut6, in greutate

Antipsihoticele din a doua generalie

l19

comparativ cu olanzapina sau clozapina, quetiapina cu o modesti cregtere in greutate, in timp ce ziprasidona gi aripirazolul nu sunt asociate cu aparilia acestei complicalli (vezi tab. 4.17).Tabelul 4.17 Estimarea cregterii in greutate dupd

l0

sdptdrnAni de tratament cu antipsihotice atipice*

SubstantaClozapina Olanzaprna Risperidona

Crestere sreutate (ks)4.45 4,15 2,10 0.04 0.80S. gi colab.,2004.

Ziprasidona

Amisulprid

* DupdAllison D.B. gi colab., 1999, Leucht

Evaluarea riscului de aparilie a cregterii in greutate, dupd adrninistrarea olanzapini, risperidoni gi quetiapini (studiu EIRE, Bobes J. gi colab., 2003), a scos in eviden!6 predispozilia spre cregtere in greutate determintd de olanzaptn6. Uneori, studiile pe termen lung au concluzionat c6, quetiapina nu ar influenla greutatea,in timp ce ziprasidona, pebaza experienJei existente, nu ar aveanici un efect asupra greutdfii, ca de altfel gi aripiprazolul. in concluzie, datele existente in prezent, atesti cd cea mai semnificativ[ cregtere in greutate este determinatd de clozapini gi olanzapina, risperidona gi quetiapina au un efect intermediar, amisulpridul determini o cregtere in greutate inferioard risperidonei, iar ziprasidona gi apripiprazolul nu o influenfeaz6. Anahza comparativd dintre pacienfii cu schizofrenie netratafi farmacologic ai subiecfii sdnitogi, a scos in evidentd cd primii au o predispozitrie mai inalti pentru a dezvolta sindrom metabolic ai diabet zaharat. Aceastd constatare, aduce suplimentar in atenlie necesitatea monitorrzdrtipacienlilor aflafi sub tratament cu antipsihotice. in acest context, anterior prescrierii de substanle antipsihotice atipice la pacien{ii cu schizofrenie sau tulburare bipolard, se impune o evaluare a factorilor de risc implicali in aparilia sindromului metaboli c (vezi tab. 4.18) gi implicit de aparilie a bolilor cardiovasculare (de exemplu, fumatul, obezitatea, hiperglicemie, diet[ necorespunzdtoare, inactivitate fizrcd, stres, istoric familial de tulburiri metabolice sau boli cardiovasculare).de

ultimii ani, frecvent raportat gi asociat cu administrarea antipsihoticelor, inclusiv a celor atipice. Este cunoscut c5,4.5.2. Diabetul zaharal a fost, in

diabetul zaharat are o incidenfd mai mare la pacienfii cu schizofrenie gi tulburdri bipolare dec6t la populafia generalL, dar, nu se cunoagte mecanismul acestei

t20

M.D. Gheorghe

predispoziti. Riscul crescut la diabet zaharatla pacienlii care primesc substanfe antipsihotice atipice, are implicafii majore pentru cd acest tip de diabet se asociazd cu retinopatie, neuropatie, boli renale, tulburdri vasculare periferice gi boal6 coronariand (Harris M., 1995). Aga cum s-a ardtat mai sus, mecanismele fiziopatologice prin care existd un risc crescut pentru diabet la pacienlii cu schizofrenie sau tulburiri bipolare, nu sunt cunoscute, insd, aparitia diabetului zaharatde tip II a fost asociatd cu administrarea unor substanfe antipsihotice gi mai ales aclozapinei gi olanzapinei (Henderson D.C,,2002). Datele existente privind efectul diabetogenic al unor antipsihotice sugereazd, c6, un procent de I5%-I8% dintre pacienlii cu schizofrenie care sunt in tratament cu substanle antipsihotice convenlionale sau atipice, dezvoltd un diabet zaharat Evaluarea privind implicarea unor antipsihotice atipice cum ar fi olanzaprna gi clozapina in aparilia diabetului zaharat, trebuie efectuatd critic pentru c5, sunt raportdri privind normalizarea valorilor glicemiei dupd conversia de la aceste antipsihotice la altele, cum ar ft amisulpridul gi aripiprazolul, strategie care trebuie avuti in vedere atunci cAnd este anahzat riscul apariliei sindromului metabolic. Pe de altd parte, la pacientii care au primit quetiapind, incidenfa diabetulut zaharat a fost scbzutd, insd, au fost raportate numeroase situalii in care a fost semnalati existenfa unei rezistenfe la insulini la pacienlii care au primit alte antipsihotice atipice (Mclntyre R.S. gi colab.,2001). Rezistenfa la insulini este consecinfa directd a obezitilii secundare dupd administrarea antipsihoticelor gi are drept consecin16, atdt modificarea toleranlei la glucozit cAt gi scdderea capacitdfii de compensare a celulelor B-pancreatice, verigi importante in etiopatogenia diabetului zaharat de tip II. Pe de altd parte, se aprecrazd c6, olanzaprna gi clozapina cresc nivelul seric al leptinelor gi a unor hormoni polipeptidici produgi de fesutul adipos care re$leazd gi moduleazir centrul safietdtii (Melkersson K.J. qi colab., 2000). O altd posibil5 explica{ie pentru cregterea in greutate, ar fi blocarea r.5-HTr., ceea ce interferl cu procesele neuronale de reglare a activitd{ii teptinelor. in sfhrgit, o altd posibill corelafie, ar fi cea dintre hipercortizolemie gi cregterea rezistenfei la insulind, insd, in mod tipic, hipercortizolemia nu este o constantd dupd tratamentul cu antipsihotice la pacienlii schizofreni (Newcomer J.W. qi colab., 2002). Studiile epidemiologice au corelat puternic cregterea in greutate cu aparifia diabetului zaharat tip II (Ford E.S. gi colab., 1997), iar per global, ambele complicafii s-au corelat, in special, cu administrarea clozapinei sau olanzapinei (Zoler M., 1999). O evaluare recent6, privind relalia diabet zaharat gi utilizarea antipsihoticelor, a demonstrat diferenle semnificative intre clozapinb, olanzapind, risperidonal gi quetiapind, privind riscul pentru diabet (Ollendorf

Antipsihoticele din a doua generalie

t2l

Astfel, s-a constatat c5, pacienlii care au primit tratament cu antipsihotice atipice an prezentat un risc moderat, dar semnificativ statistic, pentru aparrlra diabetului comparativ cu cei care au primit antipsihotice convenfionale, ceea ce accentueazd ideea monitorizdrti pacienlilor pentru depistarea hiperglicemiei sau a diabetului zaharat. Datele existente privind implicarea antipsihoticelor atipice in apari;ia obezitdfii $i a diabetului zaharat, aratd cd unele dintre aceste substan{e se asociazdin mod evident cu cregterea in greutate, far6, insl a se cunoagte in profunzime mecanismele responsabile, in timp ce, corelarea acestora cu intoleranla la glucozd gi rezisten{a la insulind este probabil[. Ceea ce pare a fi mai clar, este asocierea administrdrii antipsihoticelor cu scdderea capacitdlii de compensare metabolich a celulelor B-pancreatice, fenomen care este influenfat mai rapid (olanzapina) sau mai lent (risperidona). in general, insd, datele clinice privind toate aceste aspecte sunt incd lirnitate. De aceea, inainte de administrarea antipsihoticelor atipice se impune evaluarea factorilor de risc metabolici gi utilizarea antipsihoticelor acreditate cu implicare metabolicd scdzutd,tar in situalia depistlrii sindromului metabolic, recomandarea este pentm conversia pe un antipsihotic cu risc metabolic scdzut.gi colab., 2004).

D.A.

4.5.3. Dislipidemia este concordantd cu modificdrile fesutului adipos, context in care administrarea de clozapini gi olanzapini este asociat[ uneori cu valori crescute ale colesterolului total, LDL colesterolului, trigliceridelor, dar gi cu sciderea HDL colesterolului (tab.4.18). Men{ion[m c5, nu toate antipsihoticele atipice au un profil al efectelor metabolice similar, risperidona gi quetiapina influenfdnd nesemnificativ nivelul lipidelor, in timp ce, amisulpridul, ziprasidona gi aipiprazolul nu influenle azd niv elul acestora.Tabelul 4.18

Criteriile de incadrare in sindrornul rnetabolic* Factor de riscObezidate abdominali

Valori de referin{iCircumferin!5

BarbafiFemei

>

Trisliceride HDL-C barbati HDL-C femei

40 (>102 cm) > 35 (> 88 cm) > 150 ms/dl < 40 mddl < 50 me/dl

TAGlicemia *Sursd: Consens ADA. 20A4.

>130/>85mmHs > I l0 mg/dl

122

M.D. Gheorghe

4.5.4. Efectele neuroendocrine sunt asociate cu administrareasubstanfelor antipsihotice convenlionale, mecanismul de aparilie al acestora fiind corelat cu gradul de afinitate 9i nivelul de blocare al r.Dr. Rezultatul clinic al acestor efecte sunt disfuncliile sexuale, acestea ocupdnd un loc important in scdderea aderenJei la tratament. Hiperprolactinemia poate determina aparilia amenoreei, galactoreei, ginecomastiei, scdderii libidoului, infertilitilii, ginecomastiei gi la modul general, ea este cea mai consistentd disfuncfionalitate indusd farmacologic, la nivelul axei hipotalamo-hipoftzogonadale (Petty R.G. , 1999) sau de cauzd tumorald (prolactinoame). Cum sindromul de hiperprolactinemie a fost asociat cu utilizarea antipsihoticelor convenfionale, s-a estimat cd aparitria antipsihoticelor din a doua generafie sd nu determine acest efect secundar cu consecinJe clinice imediate gi la distant6, ceea ce nu s-a confirmat in totalitate (fig.4.10).

GABA (*)

ACh

(-)

HipotalamusFactori de eliberare PRL

Antipsihoticeconventionale

Factori de

'TRH. VIP

inhibifie PRL

.DAHipofiza anterioari

Figura 4.10. Factorii care influenleazd eliberarea de prolactind*.

ISRS-inhibitori specifici ai recaptdrii serotoninei, ADT*antidepresive triciclice,PRl-prolactin6, TRH-thyrotropin-releasing hormone, VIP-vasoactive intestinal peptide.*Dupd Halbreich U. colab .,2003. 9i

Antipsihoticele ditt a doua generalie

t23

Cregterea nivelului PRL se asoc taz6, cu scdderea nivelului progesteronului gi estradiolului gi aceastd corelafie sugereazd cirhipogonadismul este consecinfa hiperprolactinemiei induse de antipsihotice; aceste corelafii sunt mai evidente la sexul feminin funcfie de v6rsta. Diagnosticul de hiperprolactinemie presupune un nivel seric al PRL > 20-25 nglml gi existd sugestia, conform cdreia, gradul de cregtere al nivelului PRL se coreleazd cu gradul de ocupare de peste 50% al r.D, (Nordstrorn A.L. ;i colab., 1998). Cregterea nivelului PRL dupd administrarea antipsihoticelor convenfionale este remarcatd inca din prima siptdmAna de tratament, iar perioada de revenire la valorile nonnale se realizeaz6in 2-3 sdptdmAni, funcfie ;i de gradul de tolerantL individuali la antipsihotice al fiecdrui pacient (Marken P.A. gi colab. ,1992). in general, antipsihoticele din a doua generalie nu induc cregterea PRL sau aceasta este scdzutd comparativ cu cea determinatd de antipsihoticele convenfionale. Dintre antipsihoticele atipice, risperidona a fost asociatd cu cregterea nivelului PRL, iar amisulpridul poate determina gi el, in primele luni de administrare, cregterea nivelului neurohormonului (Fleischhacker W.W. pi colab.,1987; Schlosser R. ;i colab. ,2002; Gheorghe M.D., 2002). Alte antipsihotice atipice, cum ar fi olanzaprna gi clozapina, determind o cregtere nesemnificativa gi ffanzttorie a nivelului PRL, in timp ce, quetiapina, ziprasidona gi arrprprazolul nu influenleazd nlelul PRL. Evaluarea dinamicl a nivelului PRL, funcfie de tipul de antipsihotic utrlizat, este indicatd mai ales c5, schizofrenia, in sine ca boald, flu modificd concentrafia acestui hormon (fig. 4. I 1). Ca o particul arrtate, la pacienJii cu schizofrenie care au primit amisulprid, nivelul PRL a crescut incd din prima lund qi a scdzut dupd 12 luni de tratament (Schlosser R. li colab., 2002), astfel cd, prin cornparaJie cu alte antipsihotice, se poate estima cd incidenJa hiperprolactinemiei este similard cu cea a haloperidolului. Totugi, rczultatele studiului AMIRIS au evidenliat un numdr mai mic de pacienfi care au dezvoltat tulburdri neuroendocrine dupa administrarea amisulpritului comparativ cu risperidona. De altfel, la modul general, se apreci azb c6, amisulpridul este similar risperidonei privind eficacitatea clinici gi superior haloperidolului in ceea ce privegte profilul efectelor secundare (Coulouvrat C. li colab. , 1999). De asemenea, uneori, la pacienlii care prezintd hiperprolactinemie indusd de antipsihotice, conversia la quetiapind poate determina o scbdere semnificativa a nivelului PRL (Emsley R.A. 9i colab., 2000).

t24

M.D. Gheorghe

Btrrbafi160 140

120100

7

80 60 40zCI

Y-

r,J^:

--qjL-

-.-

,

.-,---,^,-:-"@

-_-.-%.-.+ nglml baseline

0

2 sdptimdni

6 slpt[mdni

Femei350 300

250200150100

50

0ng/rd

2

slptlmini

6 siptdminiQuetiaPina

+ Olanzapina

.ir: Risperidona - +--AmisulpridFigura 4.1 1. Nivelul PRL dupd tratament cu antipsihotice atipice la b[rbati 9i femei (evaluare pe termen scurt)*' *Gheorghe M.D. 9i colab.' 2002.

Antipsihoticele din a doua generolie

125

ln situalia antipsihoticelor atipice, sinteza gi eliberarea de PRL se coreleazd cu inhibilia DA, afinitatea relativ scdzutd a acestor substanfe fafa de r.D, qi o inalta afinitate pentru r.5-HTro. De asemenea, menliondm c6,la pacienfii cu schizofrenie aflaJi in tratament cu antipsihotice, existd riscul apariliei osteoporozet (HummerM. ;i colab.,2003) gi a cancerului de sAn (Wang P.S. gi colab. ,2002), insl nu sunt dovezi certe privind aparilia acestor cornplicalii gi cregterea nivelului PRL. in situalia existenlei unei hiperprolactinemii cu manifestdri clinice exprimate, care pot influenla cornplianfa terapeuticS gi aducerea pacientului in risc de a dezvolta alte complicafii somatice, se recomandd intreruperea administrdrii antipsihoticului ;i conversia pe un antipsiirotic care nu afecteazd nivelul PRL.4. 5. 5. Efe ctese

cun d ar e extr api r amidsle. Toate sub stanlele antips ihotic e

au proprietatea de a antagonizar.D, fala de care au, insd, o afinitate diferitd. Funcfie de aceasta, cAt gi de ariile dopaminergice asupra cdrora antipsihoticele

i9i exercitd acliunea (de exemplu, cdile nigrostriatale), sunt prezente gi ESE (akatisia, distonia, parkinsonismul, DT). In general, se estimeazd citcca 50Yo-15% dintre pacienfii care uttlizeazd antipsihotice convenfionale, prezinth asemenea efecte secundare, in tirnp ce, datele existente cu privire la administrarea antipsihoticelor atipice sunt oarecum contradictorii. Aceste contradicfii au fost generate de insdgi conceptul de atipicitate confotm cdruia, aceste substan1e au o afinitate diferenliatb asupra balanlei r. 5-HT.,olr.D.,, ceea ce asigurd o potentare aeficacitilii clinice ;i o scddere a vulnerabilitdtii pentru ESE. Experienla clinici actuald a ardtat c6, uneori, unele antipsihotice atipice, funcfie de doz6, pot determina aparifia ESE (vezi tab. 4.19).

Tabelul 4.19

Profilul efectelor secundare al unor antipsihotice atipice*Efecte secundare ESE

Clozapina

Risperidonat ".1Trf,

Olanzapina,a -t

Quetiapinao

Ziprasidonarll -r

DT PRL

+

?

)

+++

" Efectul se coreleaz6, cu doza administrata.

ESE

- efecte secundare extrapiramidale, DT- diskinezie tardiv[, PRL - prolactinl +++/efect intens pozitiv, ++/efect pozitiv, */nesemnificativ, -/absent, ?ldate insuf-rciente

xModificat duod Dawkins K. si colab .^ 1999.

126

h[.D. Gheorghe

Aparilia ESE are o semnificafie clinicd deosebiti pentru cd ele contribuie Iaagravarea simptotnelor negative gi cognitive,, sunt asociate cu risc inalt pentru aparilia fenomenului de rezistenla terapeutici gi sunt factori de predictie pentru o compli anlaterapeuticd scdzuta. Risperidona, olanzapina gi clozapina, in doze terapeutice, realizeazd un grad de ocupare de peste 80% al r.5-HTra, ceea ce seasociazd cu un risc scdzut pentru ESE, in special pentru primele doud antipsihotice atipice (Kapur S.;i colab., 1998; Farde L.;i colab., 1995). Av6ndu-se in vedere cd, eficacitatea antipsihoticelor atipice asupra simptomelor negative cdt gi cognitive, nu a fost demonstratd, in rnod clar (Campbell M. ;i colab., 1999; Remington G. gi colab., 2000),, rezultd cd profilul efectelor secundare, prin comparatie cu cel al antipsihoticelor convenfionale, este definitoriu gi in fapt, acesta se constituie intr-un element de superioritate important. De aseffIenea, antipsihoticele atipice (clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona) par a avea efecte pozitive pe sirnptomele depresive din schizofrenie gi de asemenea, administrarea lor a fost asociatd cu o scddere a incidenfei suicidului. Nu toate antipsihoticele atipice determind aparilia ESE, iar cAnd acest risc este prezent la unele dintre aceste substanle, aceasta se coreleazd cu dozele mari (Tandon R. ;i colab., 2003). Existi supozilia c6, riscul mai mare sau mai mic pentru aparilia ESE, poate fi corelat gi cu vrteza de disociere a antipsihoticului fatit de r.D.,, cAt ;i cu gradul de ocupare al r.D, extrastriatali pe care il realizeazd unele antipsihotice (Kapur S. gi colab.,2000; Pilowsky L.S. qi colab., l99l). Observaliile existente pe baza cercet6rii mecanismelor de acfiune a antipsihoticelor atipice, aduc in disculie influenJa acestor substanfe, in special asupra balan{ei DA/5-HT cornparativ cu efectul acestora pe r.5-HT.,o. De aici rezultS, probabil, diferenfele dintre substanlele antipsihotice atipice prin relalie cu aparilia ESE. Probabil c5, acest tnecanism este oarecum similar cu rela{ia dintre sistemul 5-HT gi ACh, pentru cd existd deja sugestia cd unele antipsihotice atipice cum ar fi olanzaptna, risperidona, ziprasidona, faciltteazd eliberarea de ACh la nivelul CPF; de asemenea, sunt raportate gi interacfiuni intre r.5-HT,A, r.s-HT"c, r 5-HT' r. 5-HTo cu ACh, ceea ce se reflectd la nivel clinic in cregterea performanfelor cognitive (Consolo S. gi colab., 1994).Dozele inalte de risperidona, olanzaprna ;i ziprasidona, se asociazS cu riscul inalt de aparifie a ESE (Gerlach J., 2002), insd, acest risc este semnificativ mai scdzut prin comparafie cu antipsihoticele convenlionale (Hunter R.H. gi colab., 2004); comparativ cu risperidona gi haloperidolul, olanzapina se asociazd cu un risc scdzut pentru ESE (Bhana N. li colab., 2001). Pentru ziprasidond, datele existente sugererazd cd acest antipsihotic atipic are un risc de a dezvolta ESE, inferior haloperidolului (Bagnall A.M. gi colab.,

Arttip.sihotice le clin a doucr generctlie

127

2004);i oricum, acest risc se asociazd cu dozele mari (120-160 lmglzi) gi mai ales cu cre$terea rapida a dozelor. Arnisulpridul la doze cuprinse intre 200-1200 mglzi are un profil al ESE relativ similar cu cel al olanzapinei (5-20 mglzi) (Mortirner A. ;i colab.,2004) 9i al risperidonei (4-10 mglzi) (Sechter D. ;i colab., 2002), acest antipsihotic beneficiind de un mecanism deacfiune extrem de avantajos. Aceste observafii sunt susfinute ;i de faptul c6,, adirninistrarea antipsihoticelor atipice (de exemplu, amisulpridul) se asociazd cu administrarea rnedicafiei antiparkinsoniene intr-un numdr semnificativ rnai mic cle cazurt (Leucht S., 2004). in acela;i sens, alte antipsihotice atipice cLrm ar fi clozapina, quetiapina gi aripiprazolul sunt asociate cu url risc pentru ESE, similarplac:ebo. Confonn cu rezultatele unei metaanalize recente (Corell C.U. si colab. ,2004), utrlizarea antipsihoticelor atipice este asociat[ cu un risc inferior pentru aparilia DT comparativ cu antipsihoticele convenlionale. Substanfele antipsihotice atipice reptezinti un important progres in tratamentul tulburarilor psihotice, aceste substanfe avAnd o eficacitate sporitd asupra simptomelor negative, cognitive, atbctive ;i refractare din schizofrenie ;i cu un profil optim de siguranfd gi tolerabilitate. Cu toate acestea, ele pot determina ;i complicafii mai severe cum este sindromul neuroleptic malign atipic (SNMA). complicafie citatd mai fiecvent dupd utilizarea clozapinei, risperidonei gi olanzapinei (Caroff S.N. ;i colab., 2000). Din punct de vedere clinic, SNMA se caractertzeazdprrn delirium,, hiperlonie muscularS, febrd, nelini;te psihornotorie, tremor, oscilafii ale valorilor tensiunii arteriale, valori crescute ale CPK ;i hiperleucocitozd. De exemplu, aparilia SNMA f[rd o hipertonie musculara deosebitd sau fbrd tremor a fost setnnalat mai ales dupd utllizarea clozapinei, insd, per global, riscr"rl de aparilie al acestei compiicafii in situafia administririi antipsihoticului atipic este inferior celui determinat de utilizarea haloperidolului. De asemenea, riscul de aparilie al SNMA este mai mare la pacienfii care, anterior adrninistrarii antipsihoticelor atipice, au utilizat antipsihotice convenfionale gi au prezentat rnanifestari de tip SNM, ceea ce aduce in disculie o vulnerabilitate individuala detenninatl genetic. in momentul de fa[a,pentru diagnosticul de SNM, sunt utilizate criterii specifice de diagnostic (Caroff S.N. ;i colab., 199I; DSM-IV). De altfel, se estimeazd cd riscul de aparifie al SNMA la pacienlii care au beneficiat de administrarea antipsihoticelor atipice, inca din primul episod de schizofienie, este net inferior celui utilizirii antipsihoticelor convenlionale. 4.5.6. Efecte secundare cardiovusculare. Alte efecte secundare care au generat controverse, sunt cele cardiovasculare gi in special, prelungirea intervalului QTc prin asociere cu adrninistrarea antipsihoticelor. Inilial, acest

128

M.D. Gheorghe

efect secundar a fost corelat cu administrarea unor antipsihotice convenfionale (de exemplu, tioridazina) dar,, ulterior, utilizareaquetiapinei gi a ziprasidonei a adus in atenlie necesitatea monitorizdrii cardiovasculare (vezi frg. 4.12).

40yo.

30% 20%

r0%

0vZiprasidona Risperidona Clanzapina Quetiapina Tioridazina Haloperidol

n=24

n=24

n=23

n=25

n=29

n=24

Figura 4.12. Prelungirea intervalului QTc dupi administrarea unor antipsihotice* *Date Pftzer,2003.

E,xistd supozitia cI alungirea intervalului QTc, dupd utthzarea antipsihoticelor, se asociazd cu dozele administrate gi cu capacitatea acestora de a bloca ionii de K*, context in care evaluarea cardiologicd are o semnificafie deosebiti avdndu-se in vedere conotajia acestui efect in aparilia tahiaritmiilor. Menfionim c[, prelungirea intervalului QT poate fi sesizatb oricum la tulburdrile psihotice acute chiar in absenla administrdrii substanlelor antipsihotice, existdnd supozilia cd in acest context exist[ o cregtere a nivelului catecolaminelor care este rdspunzdtoare de repolarrzarea cardiacl gi hipokaliemie (Hatta K gi colab., 2000). in felul acesta, prelungirea intervalului QT poate fi apreciati ca un marker pentru riscul de aparifie al disritmiilor, degi acest fapt este inc[ discutabil (Roden D.M., 2004). in general, factorii cei mai importanfi de prediclie pentru prelungirea intervalului QT sunt vArsta

Antipsihoticele din a cloua generalie

129

inaintatd, sexul ferninin gi dozele mari de antipsihotice cum ar fi tiorrdazina gi clozapina (Lin C.H. gi colab.,2004). De altfel, tulburdri cardiovasculare au fost reclamate dupb administrarea de clozapind (hipotensiunea arteriald orlostatica, tahicardie), mai ales atunci cAnd pacienlii au antecedente personale cardiovasculare, context in care, este recomandatd cregterea progresiva a dozelor (nu rnai rnult de 50 mg la doud zrle) (Worm K. li colab., 1993). Studiile care au evaluat riscul de aparilie al prelungirii intervalului QTc dupd administrarea de ziprasidond ?n dozd de 160 mg/zi, au scos in evidenld o cregtere a acestui interval cu a