anticanceroase
DESCRIPTION
Anticanceroase. Cancerul este definit prin două trăsături caracteristice: 1. Creşterea celulară necontrolată a celulelor anormale - o proprietate a tuturor neoplasmelor . 2. Capacitatea de a invada ţesuturi şi de a metastaza, colonizând regiuni aflate la distanţă. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Anticanceroase
• Cancerul este definit prin două trăsături caracteristice: – 1. Creşterea celulară necontrolată a celulelor anormale - o proprietate a
tuturor neoplasmelor.– 2. Capacitatea de a invada ţesuturi şi de a metastaza, colonizând regiuni aflate
la distanţă. • Neoplasm benign sau malign. • capacitatea de invazie -neoplasm malign.• “cancer” sinonim cu neoplasm malign.• Cancerul este o boală genetică la nivelul celuleor. • Unele forme de cancer pot fi moştenite.• Responsabile sunt mutaţiile la nivelul celulelor somatice cauzate de erori intrinseci
în replicarea DNA sau induse prin expunere la agenţi cancerigeni. • Apar modificări genetice care impliclă activarea proto-oncogenelor sau inactivarea
genelor supresoare ale tumorilor.
Principii ale chimioterapiei cancerului• Obiective:
– Inducerea citotoxicităţii sau a apoptozei în celulele maligne pentru a bloca progresia tumorală.
• Ţinte: în principal, ADN-ul sau situsurile metabolice esenţiale pentru replicarea celulară ex. bazele purinice şi pirimidinice necesare sintezei de ADN şi ARN. – Celulele care se divid rapid sunt mai susceptibile la atacul chimioterapicului,
comparativ cu cele care proliferează lent. – Celulele care nu proliferează (faza G0)sunt rezistente la acţiunea citoastaticelor.
• Dezavantaje: afectarea şi altor celule normale aflate în proliferare; toxicitate ridicată.
• Indicaţii terapeutice ale citostaticelor:– În neoplasme diseminate, care nu pot fi tratate chirurgical. – Adjuvant pt. distrugerea micrometastazelor după tratament chirurgical sau
radioterapie sau înainte de intervenţiile chirurgicale pt. a micşora volumul tumorilor – chimioterapie neoadjuvantă.
– Chimioterapie de întreţinere – pt. a prelungi durata remisiunilor.
Chimioterapia curativă
• Ex. cancere diseminate, ex. leucemie.
• Chimioterapia combinată reduce riscul de rezistenţă la medicamente. • Sunt asociate medicamente care acţionează la alt nivel celular sau au specificitate
diferită pentru ciclul celular. • Asocieri de medicamente la doze maxime cu mecanisme diferite, cu profiluri
toxicologice diferite.
• Medicamentele se administrează în funcţie de suprafaţa corporală ex. mp.
• Distrugerea logaritmică a celulelor tumorale, conform unei cinetici de ordinul 1 – o anumită doză distruge o fracţiune constantă din celulele tumorale.
• Există protocoale terapeutice în funcţie de localizarea cancerului. Ex.leucemie limfocitară: POMP (acronim): prednison + oncovin (vincristină) + metotrexat (m) + purinetol (mercaptopurină); tratament intermitent la interval de 21 de zile.
Probleme asociate chimioterapiei
• Rezistenţa – la medicamentele anticanceroase. Se folosesc mai ales combinaţii de medicamente.
• Toxicitatea - ex. mioelosupresie, etc.
• Efecte adverse frecvente
• Tumori induse de medicament – majoritatea medicamentelor sunt mutagene ex. agenţii alchilanţi.
Antimetaboliţi imunosupresivi • Sunt utilizaţi în asociere cu corticosteroizi şi inhibitori de calcineurină (ciclosporină,
tacrolimus).• induc citotoxicitatea acţionând ca substraturi false în căile biochimice şi interferând
cu procesele celulare vitale. • Acţionează predominant asupra fazei S a ciclului celular. • sunt încorporaţi în ARN sau ADN, inhibând continuarea sintezei de acizi nucleici, alţii
inhibă enzimele implicate în biosinteza nucleotidelor. • Reprezentanţi: • Capetabina (Xeloda)• Cladribină (Leustatin) • Citarabină (Cytosine)• Floxuridină • 5-fluorouracil (Efudex)• Gemcitabină(Gemzar)• 6-mercaptopurină (Purinetol)• Metotrexat (MTX) (Trexall)• 6-Tioguanină
Antimetaboliţi analogi ai pirimidinelor– Citarabina– Capecitabina – Gemcitabina– Azacitidina – Pirimidina fluorinată,– Fluorouracilul (5-fluorouracil,
5FU)– Fluordeoxiuridin- monofosfatul
(FdUMP)– Fluorouridin-trifosfatul (FUTP)– Leucovorina– Floxuridină– Tegafur
Antimetaboliţi analogi ai purinelor– Tioguanina – Cladribina– Fludarabina – Clofarabina – Nelarabina – Clorodeoxiadenozina– Pentostatinul
• Antimetaboliţi analogi ai acidului folic – Metotrexat (Antifolan) 2,5-5 mg/zi sau 15 mg/mp/zi, i.v., 4-5 zile.
• Metotrexatul, un antifolat (antagonist al acidului folic), inhibă dihidrofolat-reductaza, enzima care converteşte acidul folic (o vitamină) în forma sa activă coenzima acid tetrahidrofolic (TH4).
• Activitatea dihidrofolat-reductazei este necesară pentru menţinerea concentraţiei intracelulare de tetrahidrofolat, necesar pentru sinteza nucleotidelor purinice şi a timidilatului.
– Pemetrexed (Alimta)
Antimetaboliţi alcaloizi din plante – Alcaloizi din Vinca şi analogi: Catharanthus roseus.
• Vinblastina• Vincristina • Vinorelbina • Vinflunina • Acţiune citotoxică prin legare de tubulină şi inhibarea asamblării
microtubulilor.
– Alcaloizi de podofilotoxină:• Etoposida
– Taxani: • Paclitaxel tisa de Pacific (Taxus brevifolia).• Docetaxel tisa europeană (Taxus baccata).• Cabazitaxel • Acţiune: stabilizearză microtubulii, împiedicând dezasamblarea lor.
– Alţi alcaloizi: Trabectedina.
Inhibitorii de topoizomerază
• Enzimele topoizomeraza I şi topoizomeraza II repară leziunile ADN-ului mono- sau dublu-catenar.
• Camptotecinul derivat din arborele Camptotheca accuminata, este inhibitorul tipic al topoizomerazei I.
• Analogii camptotecinului, 9-aminocamptotecinul, topotecanul şi irinotecanul sunt în studii clinice.
• Inhibitorii topoizomerazei II: epipodofilotoxinele şi antraciclinele includ printre cele mai larg folosite chimioterapice antitumorale.
• Mecanism: inhibă activitatea de recuplare a ADN – fragmentarea ADN şi moarte celulară.
• Epi-podofilotoxinele etoposid şi teniposid sunt derivaţi semisintetici ai podofilotoxinei naturale, derivaţi din Podophillum peltatum.
• Antraciclinele sunt: doxorubicina, daunorubicina, idarubicina, epirubicina, mitoxantron. – Sunt agenţi care interferează cu ADN, probabil legat de interacţiunea cu
topoizomeraza II, care duce la scindarea ADN-ului dublu catenar.
Agenţi alchilanţi
• Ciclofosfamida – cel mai utilizat; în multe tipuri de cancer, limfom Burkitt, cancer mamar.
• Ifosfamida• Clorambucil• Melfalan • Busulfan• Lomustina• Fotemustina• Temozolomida• Dacarbazida – în melanom malign • Mecloretamina • Nitrozouree: carmustina şi lomustina – tratamentul tumorilor cerebrale. • Temolozamida – în tumori cerebrale.
Antibiotice citotoxice
• Actinomicine: Dactinomicina • Antracicline:
– Doxorubicina – Daunorubicina– Epirubicina– Idarubicina– Mitoxantron
• Alte antibiotice:– Bleomicina
Hormoni steroidieni şi antagoniştii acestora
• În tratamentul paliativ al tumorilor hormono-dependente. • Efect citotoxic în doză mare ex. prednison asupra limfoamelor. • Îndepărtarea stimulilor hormonali la pacienţi cu tumori hormono-dependente. • Reprezentanţi: • Prednison – în leucemie limfocitară acută• Tamoxifen – agent antiestrogenic înrudit cu dietilstilbestrolul. Utilizare: în cancer mamar;
previne stimularea estrogenică a celulelor maligne. • Inhibitori de aromatază – enzima care catalizează sinteza estrogenului.
– Aminoglutetimida – Anastrozol– Letrozol
• Progestine: Megestrol • Leuprolid şi goserelin – cancer de prostată • Estrogeni: etinil estradiol, dietilstilbestrol – în cancerul de prostată. • Flutamida, nilutamida, bicalutamida - în cancerul de prostată
Anticorpi monoclonali
• Rituximab• Trastuzumab• Cetuximab• Alemtuzumab • Bevacizumab • Panitumumab
Alţi agenţi antineoplazici
• Asparaginaza – leucemie limfoblastică şi limfom non-Hodgkin • Hidroxicarbaxida • Procarbazina – boala Hodgkin • Estramustina • Tretinoin • Topotecan – carcinom ovarian cu metastaze. • Irinotecan • Alitretinoin – sarcom Kaposi asociat cu SIDA • Mitotan • Bexaroten
Complicaţii
• Mielosupresia• Neutropenia• Trombocitopenia • Greaţa şi vărsăturile• Stomatita• Alopecia
• Agenţii chimioterapici nu au toţi o activitate emetogenă egală.• Cisplatinul produce cele mai severe efecte adverse.• Dacarbazina, doxorubicina şi mecloretamina sunt, de asemenea, agenţi înalt
emetogeni. • Antimetaboliţii (metotrexatul sau fluorouracilul) produc doar greaţă şi vărsături
minime.• Prevenirea greţurilor şi a vărsăturilor ar trebui să fie un obiectiv principal.• Regimurile antiemetice ar trebui întotdeauna cuprinse în schema terapeutică.