antibiotice si chimioterapice antimicrobiens

8/10/2019 ANTIBIOTICE SI CHIMIOTERAPICE ANTIMICROBIENs

http://slidepdf.com/reader/full/antibiotice-si-chimioterapice-antimicrobiens 1/52

XVII. ANTIBIOTICE §I CHIMIOTERAPICE

ANTIMICROBIENE

Sec t ,iunea

1. BAZE FARMACOLOGICE

1.1. DEFINIT, IE

Antibioticele sunt substante naturale produse de diverse microorganisme, cu efect antimi crobian asupra agentilor biologici patogeni pentru om i animale.

Chimioterapicele antimicrobiene sunt substante semisintetice sau sintetice, cu efect selectiv

inhibitor asupra agentilor biologici patogeni pentru om i animale.

1.2. CLASIFICARE

Clasificarea antibioticelor i chimioterapicelor antimicrobiene, functie de structura chimica:

Antibiotice AB betalactamine a. Dibactami

- Penami (peniciline): - Peniciline naturale;

- Peniciline antistafilococice; - Aminopeniciline; - Carboxipeniciline; - Ureidopeniciline; - Amidinopeniciline.

- Penemi - Carbapenemi - Cefeme (cefalosporine) - Carbacefeme.

b. Monobactami

c. Tribactami

AB aminoglicozide - streptormcma, kanamicina, gentamicina, spectinomicina,

neomicina, tobramicina, amikacina, netilmicina AB macroli de - eritromicina, oleandomicina, spiramicina, roxitromicina, diritromicina,

claritromicina, fluritromicina, azitromicina; sinergistine. AB li ncomocine ( li ncosamide) - lincomicina, clindamicinaAB glicopeptidice - vancomicina, teicoplanina, daptomicina

AB cu spectru larg - tetracicline, amfenicoli

Grupul rifampicinei AB polipeptidice - polimixine i bacitracina

Chimioterapice antimicrobiene :a) Chino/one $i fluorochinolone;

b) Sulfamide antibacteriene;



956 Farmacologie

Agentul patogen Cllimiot erapice de elecfie Alternatiwi

COCI GRAM-POZITIVI

Streutococcus m:ogenes

ampicilinii

amoxicilinii

macrolide

cefalosporinii (I)

clindamicina

vancomicina

(angina, scarlatina, erizipel, flegmon,

otitii, septicemie,sinuzitii,

bronhopneumonie, febrii puerpera iii

Streutococcus viridans

benzilpenicilinii ± gentamicinii ceftriaxonii

vancomicinii (endocarditii subacutii, sinuzitii,

septicemic)

ampicilinii (+ gentamicinii in infec(ii

grave)

vancomicinii (+ gentamicinii in

endocardite)

ciprofloxacinii sau alte

fluorochinolone antibacteriene

(endocarditii subacutii, infectii

biliare i urinare, peritonita, septicemic)

c) Diaminopirimidine: trimetoprim;

d) Deriva(i de nitrofuran;

e) Derivafi de chino/ina;

f) Deriva{i de imidazol;

g) Derivafi de formaldehidii; h) Alte structuri: acid mandelic, dapsona, mesalazina;

l) Alte antimicrobiene: linezolid, spectinomicinii, fosfomicinii, acid fusidic.

1.3. SPECTRUL ANTIMICROBIAN

Totalitatea microorganismelor sensibile Ia un antibiotic sau chimioterapic reprezintii spec

trul antimicrobian al acestuia. Din punct de vedere al spectrului antimicrobian, antibioticele i

chimioterapicele antimicrobiene pot fi clasificate in:

- AB i CT cu spectru ingust de tip benzilpenicilinii, active pe coci gram-pozitiv, coci gram

negativ, bacilii gram-pozitiv;

in aceastii grupii se incadreazii i penicilinele antistafilococice; penicilinele antipseudomo

nas; macrolidele de tip eritromicina; lincosamide: vancomicina, clindamicina.

- AB i CT cu spectrul ingust de tip streptomicinii (streptomicina, gentamicina, amikacina,

polimixinele, etc.), active pe coci gram pozitiv, coci gram negativ, bacili gram negativ;

- AB i CT cu spectru lar g , de tip tetraciclinii (tetracicline, cloramfenicol); aminopenici

line; cefalosporine. Spectrul antimicrobian cuprinde: coci i bacili gram pozitiv i gram

negativ, spirochete, micoplasme, rickettsii; chlamidii.

Spectrul antimicrobian initial al antibioticelor i chimioterapicelor s-a ingustat in timp prin

dezvoltarea rezistentei diferitelor bacterii. Astfel, in prezent 80% din tulpinile de stafilococ

auriu sunt rezistente Ia benzilpenicilinii, majoritatea tulpinilor de bacili gram negativ i unele

tulpini de bacil tuberculos sunt rezistenti Ia streptomicinii.

in tabelul nr.XVII.l sunt prezentati agentii biologici patogeni pentru om, infectiile produse

de ace tia, antimicrobienele de electie i de altemativii utile in situatiile respective.

TABELlJL XVII.!

Agenti biologici patogeni pentru om, antimicrobiene de electie i de alternativa utile in infecfiile

produse de ace tia. (dupi Dobrescu D., 1989 i Stroescu V., 2001, modificat)

grupe A,C,G

Streutococcus foecalis (Enterococcus)



957 Antibioticei chimioterapice anlimicrobiene

TABELlJL XVII. I ( continuare )

Agentul patogen Chimioterapice de elec(ie Alternativii

StreQtococcus Qneumoniae

(pneumonic, meningitii, sinuzitii,

otitii, bron itii, septicemic)

sensibilia Qenicilinii

cefalosporinii (!)

trimetoprim-sulfametoxazol

macrolide

clindamicinii

cloramfenicol

benzilpenicilinii

amoxicilinii

rezistent Ia Qenicilinii

cloramfenicol

clindamicinii

ceftriaxonii sau cefotaximii

vancomicinii (+ rifampicinii in

infectii grave)

Stanh:tlococcus aureus sensibilia meticilinii

oxacilinii

vancomicinii

cefalosporinii (I)

clindamicinii eritromicinii

(infectii cutanate, furuncul,

osteomielitii, pneumonic, mastitii,

meningitii, enterocolitii post-AB,

abcese metastatice multiple) rezistent Ia meticilinii

teicoplaninii

ciprofloxacinii

trimetoprim-sulfametoxazol +

rifampicinii

vancomicinii

COCI GRAM-NEGATIVI

Neisseria gonorhoeae (uretrita,

prostatitii, epididimita, vulvo-

vaginitii, conjunctivitii Ia nou-niiscuti, endocarditii,

salpingitii. septicemic)

sensibili Ia Qenicilinii ceftriaxonii sau cefiximii

doxiciclinii

ciprofloxacinii

ampicilinii, amoxicilinii sau

benzilpenicilinii +probenecid

rezistent Ia Qenicilinii spectinomicinii

ciprofloxacinii ceftriaxonii sau cefiximii

Neisseria meningitidis

benzilpenicilinii

rifampicinii (purtiitori)

ceftriaxon sau cefotaximii

cloramfenicol


(faringitii, laringotraheobron itii,

meningitii, sinuzitii, otitii, artritii,

conjunctivitii, septicemic)

BACILI GRAM-POZITIVI

Bacillus anthracis

(ciirbune cutanat, digestiv) benzilpenicilinii

eritromicinii tetraciclinii sau

doxiciclinii cefalosporinii

(!) cloramfenicol

Cowebacterium diQhteriae

eritromicinii

benzilpenicilinii

clindamicinii

cefalosporinii (I)

(angina diftericii, toxemic,

miocarditii, polinevritii)

Listeria monoc:ttogenes

ampicilinii sau benzilpenicilinii ±

gentamicinii


eritromicinii tetraciclinii (meningoencefalitii

granulomatoasii septicii Ia

prematuri i nou-niiscuti)

Clostridium Qerfringens benzilpenicilinii

cefoxitinii cefotetan sau

ceftizoximii clindamicinii,

cloramfenicol doxiciclinii,

imipenem

gangrenii gazoasii, septicemic)

Clostridium tetani

(tetanos) benzilpenicilina

vancomicinii

clindamicinii

doxiciclinii



958 Farmacologie

TABELlJL XVII.l ( continuare )

Agentul patogen Chimioterapice de e/ecfie Alternativii

Clostridium difficilismetronidazol

vancomicinii

BACILI GRAM-NEGA TIVI

Brucella tetraciclinii sau doxiciclinii +

gentamicinii streptomicinii + cloramfenicol sau

(brucelozii)streptomicinii sau rifampicinii


penicilinii cu spectru liirgit Enterobacter sp. aminoglicozidii

trimetoprim-sulfametoxazol (infec(ii urinare, septicemic) imipenem

ciprotloxacinii

Escherichia colitrimetoprim-sulfametoxazol

infeqii urinare infectii biliare

ciprotloxacinii

ampicilinii + aminoglicozidii

penicilinii cu spectru liirgit + + inhibitori de betalactamazii

infeqii intestinalecefalosporinii (I)

aztreonam

septicemii

Haemophxlus intluenzae ceftriaxonii sau cefotaxi mii

doxiciclinii

cefuroximii axetil trimetoprim-sulfametoxazol

(infec(ii mixte ale pneumoniilor virale,cloramfenicol

ciprotloxacinii bron itii, meningitii)

Bordetella pertutis

amoxicilinii-clavulanat aztreonam

azitromicinii

eritromicinii ampicilinii (tuse convulsivii) trimetroprim-sulfametoxazol

aminoglicozidii piperacilinii

sau mezlocilinii

(± aminoglicozidii) Klebsiella pneumoniae

cefalosporinii (I) amoxicilinii-clavulanat (pneumonic, colangita, infec(ii

(± aminoglicozidii in infec(ii grave) aztreonamcutanate, infec(ii urinare, septicemii)

imipenem

trimetoprim-sulfametoxazol sau

ciprotloxacinii (infeqii urinare)

ciprotloxacinii

Legionella pneumophilla eritromicinii (± rifampicinii)azitromicinii sau claritromicinii

tetraciclinii


Proteus mirabilis cefalosporina

(colangita, infectii urinare, infec(ii ampicilinii sau amoxicilina aminoglicozidii

cutanate, septicemii) ciprotloxacina

Proteus vulgarisaminoglicozidii

amoxicilinii-clavulanat (colangitii, infectii urinare, infec(ii

cefalosporina (III)aztreonam

cutanate) imipenem

tetraciclina

Campxlobacter jejuni ciprotloxacina

clindamicina eritromicina

azitromicina sau claritromicina

aztreonam sau imipenem

peniciline antipseudomonas (+ aminoglicozida in infec(ii grave)

Pseudomonas aeruginosa (+ aminoglicozida in infec(ii grave) ceftazidima + aminoglicozidii

(infec(ii urinare, septicemii) cefalosporine ciprofloxacina + penicilinii

ciprotloxacina (infeqii urinare) antipseudomonas sau aminoglicozida

(infectii grave)



Antibiotice :fi chimioterapice antimicrobiene 959

TABELUL XVII.I (continuare)

Agentul patogen Chimioterapice de electie Alternativti

Salmonella typhi

(febri'i tifoidii i paratifoidii)ciprofloxacini'i

ampicilinii

Aile salmonele

ceftriaxonii

(toxiinfectii alimentare)


Serratiaimipenem

cloramfenicol

(infeqii urinare, septicemii Iacefoxitimi'i, cefotetan sau aztreonam

organisme cu apiirare red usa,cefalosporini'i (Ill) penicilini'i antipseudomonas +

meningite) penicilini'i cu spectru liirgit + + inhibitori de betalactamazii

+ aminioglicozidi'i

Shigella

(dizenteria bacteriani'i) ciprofloxacini'i


ampicilini'i

Vibrio cholerae tetraciclini'i sau doxiciclini'i (holera) ciprofloxacini'i

Yersinia pestis

(pesta)streptomicini'i ± tetraciclinii

cefoxitimii

Bacteroides penicilini'i antipseudomonas

(infectii respiratorii, infec(ii digestive) (+ inhibitori de betalactamazii)

imipenem


doxiciclini'i

ciprofloxacina

cloramfenicol

MICROBACTERII

izoniazidii

Mycobacterium tuberculosisrifampicinii

pirazinamidii antituberculoase minore (tuberculoza)

etambutol (polichimioterapie)

streptomicinii

Mycobacterium leprae dapsonii + rifampicini'i

clofaziminii

(lepra) ofloxacini'i

ACTINOMICETE

Actinomyces israeli benzilpenicilinii tetraciclinii sau doxiciclinii

(actinomicoza) ampicilinii eritromicinii

amikacinii

Nocardia trimetoprim-sulfametaxazol minocilinii

(nocardiozii) tetraciclinii ceftriaxonii

imipenem

TREPONEME SI MICROPLASME

Borrelia recurentis

(febrii recurentii)

Treponema pallidum

(sifilis)

doxiciclinii

benzilpenicilinii

eritromicinii

benzilpenicilinii

ceftriaxonii tetraciclinii sau

doxiciclinii cloramfenicol

eritromicinii

Leptospira

(leptospiroze, icter, nefritii interstitialii, benzilpenicilinii tetraciclinii sau doxiciclinii

meningitii)



Antibioticei chimioterapice antimicrobiene 961

TABELUL XVII.I ( continuare )

Agentul pato g en Chimioterapice d e elec{ie Alternativii

Candida albicans

ketoconazol

fluconazol

nistatinii (infec(ii superficiale) amfotericinii B ± flucitozinii

(infec(ii profunde)

itraconazol

Cwtococcus neofom1ans amfotericinii B ±flucitozinii

fluconazol

1.4. MOD DE ACTIUNE '

Antibioticele i chimioterapicele antimicrobiene pot actiona asupra microorganismelor pa togene, bactericid sau bacteriostatic.

Aqiunea bactericidii consta in intoxicarea ireversibila a germenilor microbieni Ia concen

tratiile minime inhibitorii (sao ceva mai mari) de catre chimioterapice.

Actiunea bactericida poate fi:

- bactericida absoluta - afecteazii germenii atiit in stare de repaus cat i in faza de multipli

care: polimixinele;

- bactericid degenerativa - afecteazii germenii numai in faza de multiplicare : peniciline,

cefalosporine, aminoglicozide.

Aqiunea bacteriostaticii constii in inhibarea multiplicarii germenilor. Germenii pot fi

omoriiti in vivo ca urmare a interventiei mecanismelor de aparare ale organismului.

Au mecanism de actiune bacteriostatic: sulfamidele, tetraciclinele, clorarnfenicolul, macro

lidele, lincosamidele.

Aminoglicozidele i fluorochinolonele pot avea i un eject postantibiotic antimicrobian,

caracterizat prin mentinerea efectului la concentratii minime subinhibitorii (acest efect este da

torat impiediciirii sintezei proteinelor bacteriene i pemlite administrarea acestor substante la

intervale de timp mai mari deciit cele determinate de concentratia plasmatica eficace).

Mecanismele de ac(iune Ia nivelul celulei bacteriene sunt urmatoarele: a) actiune asupra peretelui celular (inhibarea sintezei peptoglicanului care intra in

constitutia peretelui bacterian): betalactamine, vancomicinii;

b) aqiune asupra membranei citoplasmatice (modificii bariera osmotica a membranei

bacteriilor gram-negativ, care pierd constituienti citoplasmatici i mor)- polimixinele;

c) inhibarea sintezei proteice ribozomale prin legarea de subunitiitile:

- 30S: tetracicline;

- 50S: clorarnfenicol, macrolide, lincosamide;

- interferenta dintre subunitiitile 30S i 50S: aminoglicozide;

d) aqiune la nivelul aparatului nuclear prin : - inhibarea ARN polimerazei ADN-dependenta i blocarea sintezei ARN-mesager ur

mata de scaderea sintezei proteinelor ribozomale: rifampicina;

- inhibarea ADN girazei bacteriene, enzimii care supraspiralizeazii ADN, blociind astfel

diviziunea celularii: acidul nalidixic i fluorochinolonele;

- actiune competitivii cu metabolitii omologi: cotrimoxazol;

- efect toxic asupra ADN: metronidazol.



962 Farmacologie

Antibioticele i chimioterapicele cu efect bacteriostatic Ia doze terapeutice sunt utilizate in:

- infeqii u oare sau medii;

- bolile ciclice cu tendinta spontanii. Ia vindecare, deoarece dupii. oprirea multipilicarii bac-

teriilor organismul declan eazii. mecanismele proprii de apii.rare antiinfectioasii..

Antibioticele bactericide se utilizeazii. in urmiitoarele situatii: - infectii bacteriene cu foeare greu sterilizabile (endocardite, osteomielite, tromboflebite, tu

berculozii.);

- infeqii bacteriene cronice sau cu tendinta Ia cronicizare (angiocolite, pielonefrite, metro

anexite, etc.);

- pacienti imunodeprlmati .

1.5. REZISTENTA LA ANTIBIOTICE $1 CHIMIOTERAPICE

Rezist en(a microbianii reprezintii capacitatea microorganismelor patogene de a se mentine

in stare activii i de a se multiplica in prezenta AB i CT.

Rezisten(a poate fi:

a) Natura/a- este detenninatii genetic i reprezintii capacitatea microorganismelor de a se

multiplica i dezvolta in prezenta unui anumit antibiotic sau chimioterapic.

Exemplu: bacilul Koch a fost i a ramas rezistent Ia benzilpenicilina. b) Dobdndita- poate fide natura geneticii. i negenetica.

Rezistenta dobiinditli genetic , constii. in aparitia i selectarea de germeni rezistenti Ia AB i

CT. Poate sii. aparii. prin transfer cromozomial (fenomen mai putin frecvent) sau prin transfer

extracromozomial, prin achizitie de plasmide (eel mai frecvent mecanism de aparitie a

rezistentei) Rezistenta prin transfer cromozomial are urmiitoarele caracteristici :

- mutatiile cromozomiale survin spontan sau sunt induse de agenti mutageni;

- mutatiile in genomul bacterian apar prin schimbarea unui singur nucleotid din molecula de

ADN, sau prin transpozitia unor secvente mai mari de nucleotide;

- se poate instala brusc, (independent de concentratia antibioticului sau chimioterapicului)

sau lent, prin mutatii succesive (fenomen dependent de concentratia antibioticului sau

chimioterapicului).

Rezistenta prin transfer extracromozomial are urmatoarele caracteristici :

- transmiterea se face prin intermediul plasmidelor , care sunt elemente extracromozomiale (molecule circulante de ADN bacterian autonom) prezente in citoplasma bacteriana.

Transmiterea plasmidelor de Ia o bacterie Ia alta se face prin:

- conjugare - fenomen frecvent pentru bacili gram-negativi (E. coli, Serratia, Klebsiella

pneumoniae, Pseudomonas);

- traducere prin intermediul bacteriofagilor (Staphilococcus aureus i unii colibacili);

- transformare (materialul plasmidic este preluat direct de alt microorganism, in um1a

distrugerii unei bacterii)

Rezistenta mediata plasmidic apare in urmatoarele grupe de AB i CT: beta lactamine

(peniciline, cefalosporine), macrolide tip eritromicina i lincosamide, aminoglicozide, antibiotice cu spectru larg, sulfamide antibacteriene i trimetoprim.

Caracterul rezistentei poate fi incruci at intre grupe chimice diferite de AB i CT.

Rezistenta de natura negenetica este data de starea metabolica inactivii (ex: existenta bac

teriilor sub forma de ,persisteri", care pot supravietui in prezenta chimioterapicelor bactericide,

dei sunt sensibile Ia acestea (tuberculoza, lepra, bruceloza, infectii stafilococice) i de pier

derea structurii tinta pentru un medicament (ex: trecerea bacteriilor in forma L (protopla ti)

lipsite de perete celular care pot apare in cursu!tratamentului cu peniciline sau cefalosporine).



Antihiotice :fi chimioterapice antimicrobiene 963

Mecanismele biochimice ale rezistentei naturale i dobiindite sunt urmiitoarele: a) producerea de enzime care inactiveazii AB i CT - cele mai numeroase enzime

inactivatoare sunt betalactamazele care desfac inelul betalactam a) betalactarninelor,anuliindu-le astfel aqiunea antibacterianii. Betalactamazele pot fi:

- exoenzime secretate de coci gram pozitiv (stafilococ), bacili gram pozitiv, coci gramnegativ (inactiveazii penicilinele naturale, arninopenicilinele, carboxipenicilinele,ureidopenicilinele i cefalosporinele din generatia I).

- endoenzime produse de bacili gram negativ i care se Impart in 6 clase : - clasa I secretatii de piocianic, Enterobacter, Serratia; - clasele II, III, IV, V- secretate de majoritatea celorlalti bacili gram negativ aerobi; - clasa VI -secretatii de Bacteroides fragilis.

b) sdiderea permeabilitii{ii bacteriei pentru antibiotic Ia nivelul peretelui bacterian saumembranei citoplasmatice;

c) producerea d e enzime modificate (polimeraze, transpeptidaze, carboxipeptidaze), care

lirniteazii sau anuleazii actiunea antibacterianii a antibioticului exercitatii Ia nivelul enzimei ntintii";

d) a/terarea (intei extracelu/are (prin modificarea proteinelor ribozomale); e) crqtera sintezei de APAB, care anuleazii efectul de inhibare competitivii a sulfarnidelor

1.6. FARMACOCINETICA

AB iCT diferii intre ele prin proprietiitile farmacocinetice, proprietiiti care le influenteazii profilul farmacoterapic i farmacografic.

Absorbtia i implicit biodisponibilitatea AB i CT pe diferite ciii influenteazii calea de administrare a acestora. Adrninistrarea oralii este cea mai avantajoasii i se preteazii a fi folositii in

infectiile u oare i medii, dar nu toate substantele ating concentratii plasmatice eficiente pe

aceastii cale. Astfel, din punct de vedere a!gradului de absorbtie dupii adrninistrare oralii, AB i

CT se clasificii in: - Substante care se absorb bine oral i care pot fi administrate pe aceastii cale: penicilina V,

aminopenicilinele, penicilinele antistafilococice , unele cefalosporine, macrolidele, miti

biotice /e cu !Jpectru larg (tetracicline in !Jpecial din genera{ia a II a, amfenicoli). jluoro

chinolone, sulfamide antimicrobiene i asociatia trimetoprim-sulfamide. - Substante cu absorbtie ora iii redusii, inactive pe aceastii cale (concentratiile sistemice

realizate sunt ineficace terapeutic): penicilinele antipseudomonas .yi penicilinele active peenterobacteriaceae, majoritatea cefa/osporinelor din generafia II ,i III , carbapenemi,

monobactami, aminoglicozide. Transportul AB i CT In siinge se poate face in forma legatii de proteinele plasmatice sau

liber dizolvate In plasma. in cazul substantelor care se leagii in procent mare de proteinele

plasmatice, latenta actiunii i durata aqiunii farmacodinarnice este mare. Exemplu: Ceftriaxona, cefalosporinii din generatia a III-a, se leagii de proteinele plasmatice in

propof!ie de 90-95%, aviind un Tl /2 mediu de 7 ore, fapt care perrnite adrninistrarea de 1-2 ori pe zi comparativ cu cefoxitina, cefalosporinii din generatia a II-a, care se Jeagii de proteinele

plasmatice in propof!ie de 73%, are un Tl/2 mediu de 0,75 ore i se administreazii de 3 ori pezi (Ia interval de 8 ore).

Difuziunea in diverse tesuturi i lichide biologice este caracteristicii pentru fiecare substan tii. Realizarea i mentinerea unei concentratii optime Ia locul infectiei este un alt parametru im

portant care trebuie cunoscut in cazul utiliziirii AB i CT antirnicrobiene. Afinitatea electivii pentru un anurnit tesut imprimii indicatiile terapeutice ale AB i CT,

astfel: lincornicina se concentreazii electiv in tesutul osos i datoritii acestei particularitiiti se

utilizeazii in tatamentul osteornielitei.



964 Farmacologie

Difuziunea i concentrarea antibioticelor in anumite tesuturi: bila, cm urinare, LCR,cavitiiti seroase, focare septice inchise sau nevascularizate permite utilizarea lor in infectii cuaceste localizari. Din punct de vedere a!concentrarii Ia aceste niveluri i a!utilitatii terapeutice, se disting:

- AB cu difuziune i concentrare in formii activa in vezica biliara: aminopenicilinele (ampicilina, amoxicilina), rifampicina, antibiotice cu spectru larg (tetraciclina, doxiciclina),cefalosporine din generatiile II i III (cefamandol, ceftriaxon, cefoperazon, etc.);

- AB cu concentrare urinara in forma activa: sulfamide antimicrobiene, cotrimoxazol, chi nolone i fluorochinolone, aminopeniciline, etc.;

- AB care difuzeaza in LCR i realizeaza concentratii active: rifampicina, cloramfenicol,cefalosporinele din generatia a III-a, fluorochinolone.

In focarele septice inchise, AB nu patrund, de aceea este necesar drenajul chirurgical.Biotransformarea AB i CT se poate face Ia metaboliti inactivi (pentru majoritatea sub

stantelor) sau Ia metabiliti activi farmacodinamic (rifampicina i cefalosporinele). Importanta

prezinta faptul ca inactivarea unor antibiotice, cum este cloramfenicolul care se biotransforma prin glucuronoconjugare in ficat, nu se poate realiza Ia nou-nascut datorita imaturitatii sistemelor enzimatice. Administrarea lui Ia femeia insarcinata sau Ia nou nascut poate producesindrom cenu iu leta!.

Epurarea AB i CT pe cale renala ridica probleme in caz de insuficienta renala, deoarece in aceastii situatie prin scaderea clearence-ului renal, c e te timpul de injumatatire iconcentratia plasmatica poate cre te piina Ia valori toxice. In acest caz, dozele i intervaluldintre doze se stabilesc in functie de valoarea creatininemiei sau in functie de clearence-ulcreatininei. In general, dozele se reduc in caz de insuficienta renala, pentru: '

- arninoglicozide: streptornicina, gentarnicina, arnikacina, tobrarnicina, netilrnicina; - antibiotice glicopeptidice: vancornicina, teicoplanina; - antibiotice polipeptidice: polirnixina B, colistina.

1.7. FARMACOTOXICOLOGIE

Reac(iile adverse produse de AB !ji CT se pot clasifica dupii mecanismul de producere inreac(ii adverse toxice, alergice !ji bacteriologice.

Reactiile adverse toxice sunt datorate substantei active ca atare sau produ ilor rezultati prin biotransformare i apar mai ales in conditii de supradozare absoluta sau relativa. In

aceasta categorie de reactii adverse se incadreaza: - efecte ototoxice produse de AB arninoglicozidice i vancornicina: - leziuni renale date de AB arninoglicozidice, vancornicina, polirnixine, cefaloridina; - efecte neurotoxice (cu convulsii) care apar Ia adrninistrarea unor doze mari de benzilpenicilina;

- icter prod us de sulfarnide, rifampicina, eritrornicina estolat; - toxicitate hepatica data de tetracicline; - toxicitate sanguina cu anernie aplastica produsa de cloramfenicol i sulfarnide. Reactiile alergice sunt produse frecvent de peniciline, cefalosporine, clindarnicina isulfarnide antibacteriene i sunt favorizate de aplicarea locala pe piele i mucoase i deterenul individual atopic.

Alergia se poate manifesta prin eruptii cutanate, inflamatii ale mucoaselor , febra, eozino filie, oc anafilactic.

Reactiile adverse bact eriologice apar datorita perturbarii echilibrului florei bacterienenormale de catre AB i CT, i constau in : - disrnicrobism intestinal, care apare dupa adrninistrarea AB cu spectru larg (tetracic

line, cloramfenicol) i consta in distrugerea florei saprofite intestinale i selectionareade germeni rezistenti. Se manifesta prin enterita stafilococica, candidoze;



965 Antibiotice :ji chimioterapice antimicrobiene

- colita pseudomembranoasa cauzata de colonizarea intestinului cu Clostridium difficile i

care apare apare dupii tratamentul cu clindamicina, Iir.ccmicinii, aminopeniciline,cefalosporine ; in aceste situatii apare i hipovitaminozii B l}i K

- bacterioliza masivii care apare in cazul utilizarii dozelor mari de AB Ia inceputul unui tra

tament i poate duce Ia oc, colaps. De exemplu,ill

tratamentul sifilisului cu doze mari de peniciline apare reactia Herxheimer, datorita endotoxinelor eliberate prin Iiza trepone

melor.

AB i CT antibacteriene pot diminua raspunsul imun, datorita eradicarii rapide a infectiei.

1.8. FARMACOTERAPIE

Administrarea AB i CT antimicrobiene trebuie sa tina cont de urmatoarele aspecte : a) A/egerea medicamentelor se face in funqie de tipul i gravitatea infectiei :

- in infectii acute sau cronice este necesara identificarea agentului patogen pe bau

antibiogramei; - in urgente (meningite, septicemii), antibioterapia se instituie inaintea rezultatelor de

laborator pe baza indicatiilor date de semnele clinice, cuno tintele privind sensibilitatea agentilor patogeni intalniti in mediul unde a apiirut infectia, date privind frec

venta localizarii infectiilor acute produse de diveri agenti patogeni.

b) De regula pentru tratarea unei infectii exista AB sau CT de prima alegere (de elec{ie) $i de alternativii dadi medicamentul de electie nu este suportat de bolnav (exemplu: ill cazul existentei unei alergi la betalactamine se aleg medicamente de altemativa:

macrolide sau tetracicline). In tabelul m. XIII-1 sunt indicate medicamentele de eleqie

l}i de altemativii utilizate in principalele infectii produse de microorganisme; c) Se pot folosi AB $i CT bactericide sau bacteriostatice. Bactericidele sunt indicate in:

- infectii grave cu localizari greu accesibile; - la persoane imunodeprimate ca urmare a unor boli (HIV), sau ca urmare a unor trata-

mente (corticosteroizi, antitumorale, radioterapie); - Ia bolnavi cu organism debilitat (batrani, nou-niiscuti, prematuri);

- infectii cu evolutie subacuta. Bacteriostaticele se utilizeaza in:

- infectiile u oare i medii; - la persoane cu sistem imun competent.

d) Dozele se aleg in functie de localizarea infectiei, agenul microbian i sensibilitatea luila AB i CT, reactiile adverse ale medicamentului, particularitatiile bolnavului (insufi cienta renala, hepatica, etc.);

e) Se urmare te realizarea unei concentra(ii optime de AB sau CT la nivelul focarului infectios, tinand cont de sistemul imun al organismului tratat (competent sau deficitar)

i de localizarea infectiei. Atentie deosebita se acorda in cazul organismelor imunode

primate Ia care este necesara realizarea unei concentratii mari de AB sau CT i infec

tiilor cu localizare meningeala i in tesuturi cu vascularizatie redusa (ochi, prostata).

De exemplu, in meningite bacteriene, cloramfenicolul traverseaza bariera hematoencefalica, penicilinele antistafilococice, clindamicina i lincomicina difuzeaza la nivelul

oaselor i sunt utile in osteomielite stafolococice.

f) pH-ul optim Ia locul infec(iei este influentat de proprietatile fizicochimice ale uneisubstante. De exemplu penicilinele, acidul nalidixic, nitrofurantoina, sunt eficace Ia pH u or acid 5,0 - 6,5; aminoglicozidele, macrolidele i lincosamidele sunt eficace la pH

alcalin 7,5- 8,5. g) Calea de administrare #forma farmaceuticii sunt conditionate de localizarea i gravi

tatea infectiei, de particularitatile farmacocinetice ale substantei, de starea fiziologicasau patologica a bolnavului. Calea de administrare orala este cea mai comoda i este



966 Farmacologie

utilizata in cazul infeqiilor u oare i medii. in acest caz sunt preferate AB i CT cu biodisponibilitate orala buna cum ar fi: aminopeniciline, macrolide, tetracicline din ge

neratia a doua, fluorochinolone etc. in infeqii severe (septicemii, endocardite, abcese

cerebrale) administrarea se face injectabil. De asemenea AB i CT cu biodisponibilitate

orala mica: aminoglicozide, vancomicina, cefalosporine din generatia II i III, imipenem, aztreonam se administreaza parenteral. in cazul administrarii parenterale se tine

cont de incompatibilitatile care pot aparea Ia asocierea in vitro a doua substante medicamentoase.

h) Durata tratamentului este influentata de situatia clinica. De exemplu in gonoree necomplicata se poate administra o singura doza de spectinomicina, 2g i.m iar in osteo

mielite stafilococice durata tratamentului este de 6 saptamani.

i) Utilizarea AB i CT in sarcina se face cu prudenta, deoarece multe substante traver seaza bariera placentara realizfmd concentratii mari in lichidul fetal. Este contraindicata

administrarea de:

- Aminoglicozide (streptomicina i kanamicina), datorita potentialului nefrotoxic iototoxic;

- tetracicline, deoarece se acumuleaza in oase i mugurii dentari, produciind tulburari de

cre tere i colorarea dintilor; pentru mama sunt hepatotoxice;

- amfenicoli, deoarece pot produce leucopenie reversibila, aplazie medulara ireversibila

Ia fiit i sindrom gri Ia nou-nascut;

- fluorochinolonele, deoarece in studiile efectuate pe animale de laborator s-a dovedit

acumularea lor in cartilajele de cre tere, ceea ce antreneaza artropatii ireversibile;

- sulfamidele antimicrobiene, in primul trimestru de sarcina s-au dovedit a fi teratogene

la animale de laborator, iar in ultimul trimestru pot produce hiperbilirubinemie cuicter nuclear i hemoliza Ia nou-nascuti cu deficit in glucozo 6 fosfat dehidrogenaza.

j) Utilizarea AB i CT local (topic) este utila in infectii cutanate i dermatoze infectioase,

arsuri infectate, infectii bacteriene ale cailor aeriene superioare (sub forma de aerosoli),

instilatii locale. Pentru a putea fi utilizat topic, un AB sau CT trebuie sa indeplineasca

anumite conditii:

- sa nu fie iritant pentru tesuturi; - sa nu prezinte capacitate alergizanta mare;

- rezistenta sa se instaleze rar; - spectrul antimicrobian sa fie cat mai larg;

- sa nu se absoarba sistemic dupa aplicarea !ocala pe piele sau pe mucoase.

1.9. ASOCIEREA AB $1 CT

De regula asocierea AB i CT antimicrobiene se face doar in infectii grave, avand ca scop

largirea spectrului antimicrobian, potentarea efectelor antibacteriene, intarzierea instalarii

rezistentei

Situatii in care este necesara asocierea AB i CT:

a) Infectiile acute, severe, cu germeni neidentificati (numai pana Ia izolarea, iden

tificarea i stabilirea sensibilitatii germenului) impun asocieri care sa acopere unspectru antibacterian cat mai larg.

b) in infectiile severe multimicrobiene (2-3 germeni, eventual gem1eni aerobi i ana

erobi) spectrul asocierii trebuie sa fie cat mai larg. Exemplu: in peritonita prin per

foratie intestinala, agentii cauzali sunt bacili gram negativ aerobi (enterobacteri

aceae) i genneni anaerobi (Bacteroides fragillis). In acest caz se asociaza un chi

mioterapic activ pe anaerobi cum ar fi clindamicina, metronidazol, carbenicilina

sau ticarcilina i o aminoglicozida activa pe enterobacteriaceae.



Antibiotice $i chimioterapice antimicrobiene 967

c) Pentru potentarea efectului antirnicrobian in scopul sterilizarii focarelor greu accesibile i impiedicarea selectarii de mutanti rezistenti. De exemplu, asocierea penicilna G +

streptomicina In endocardita cu Str. viridans; izoniazida + rifampicina + etambutol illTBC.

d) Pentru obtinerea vindeciirii i sterilizarii in boli transrnisibile grave sau cronicizate. in pesta, tularemie, bruceloza se asociaza tetraciclina + streptornicina + cotimoxazol.

e) Pentru prevenirea rnicozelor postantibiotice In tratamentul cu AB cu spectru Jarg se

asociazii tetraciclinii cu nistatin.

Dezavantajul asocierilor constii In aparitia de rnicrobi multirezistenti, cre terea frecventei de aparitie a reactiilor adverse alergice i toxice, cre terea incidentei suprainfeqiilor i a

costului tratamentului.

};> Regulile asocierii AB i CT antirnicrobiene, sunt urmiitoarele: - AB i CT Ctl actiune degenerativ bactericidii: penicilinele, cefalosporinele, streptorni

cina, se pot asocia intre ele, rezultand un sinergism de adite sau de potentare. - AB i CT bactericide absolute, polirnixinele, pot fi asociate intre ele, dar nu se asocia

za deoarece cre te riscul reactiilor adverse; - AB i CT cu acelai tip de reaqii adverse (ototoxice, nefrotoxice, toxice hematolo

gice, etc.) nu se asociazii intre ele deoarece crqte riscul reaqiilor adverse);

- asocierea AB i CT degenerativ bactericide cu cele bactericide absolute este utilii,

deoarece apare un sinergism de potentare;

- asocierea AB i CT cu aqiune degenerativ bactericida cu AB i CT bacteriostatice nu se face deoarece apare antagonism.

2. PENICILINE

2.1. BAZE FARMACOlOGICE

2.1.1. Structura chimica

Penicilinele (penarnii) sunt antibiotice naturale sau de sernisintezii care au ca nucleu comun

acidul 6-arninopenicilinamic. Acesta este fom1at dintr-un inel tiazolidinic i un inel beta-lactarnic, de aici provenind denurnirea de antibiotice beta-lactarnice.

2.1.2. Clasificare

Penicilinele se pot clasifica, dupii origine, in : };> Pe11icili11e 11aturale, care dupii calea de adrninistrare pot fi:

a) lnjectabile:

- cristalizate: benzilpenicilina;

- siiruri cu actiune retard (peniciline depozit): procainbenzilpenicilina, benzatinben-zilpenicilina;

b) Orale: fenoximetilpenicilina, feneticilina

};> Pe11icili11e de semisi11tezii., care dupii spectrul antirnicrobian se pot subclasifica ill: a) Peniciline antistafilococice: oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, naf

cilina;

b) Peniciline cu spectru larg (aminopeniciline) :

- substante active ca atare: ampicilina, amoxicilina, epicilina, ciclacilina;

- prodroguri: pivampicilina, bacampicilina, talampicilina;



968 Farmacologie

c) Peniciline activefatii de Pseudomonas: - carboxipeniciline: carbenicilina, ticarcilina; - ureidopeniciline: piperacilina, azlocilina;

d) Peniciline active fafii de enterobacteriacee:

- arnidimpeniciline: mecilinam, pivmecilinam, temocilina.

3 R-C-NJ=L:XS CH

N CH3

0 COOH

Denurnirea R

I. Peniciline naturale- sensibile la beta-lactamaza

Penicilina G OCH2- P enicilina V OOCH2-

II. Peniciline de semisinteza Peniciline antistafilococice

Meticilina

OCH3

Izoxazolilpeniciline:

Oxacilina (R 1 = R 2 =H)Cloxacilina (R 1 = Cl; R 2 =H)

Diclo xacilina (R 1 = R 2 = Cl)

1

'I \\

- JNJ......_ .A. R2 0 CH3

Nafcilina "·c2m 0--. 0

Peniciline cu spectru Iiin it

Arninopeniciline:

Ampicilina (R 1 =H)

Amoxicilina (R 1 = OH)

•,--Q-yH- NH2

Fig. XVII.l. Structurile chi mice ale unor peniciline naturale $ide semisintezii



Antibioticei chimiot erapice antimicrobiene 969

2.1.3. Spectrul antimicrobian

Spectrul antimicrobian diferii in cadrul diverselor grupe de peniciline astfel:

a) Peniciline naturale (benzilpenicilina, fenoximetilpenicilina) au spectru relativ ingust care

cuprinde: - coci grampozitiv, mai putin stafilococul penicilinazosecretor;

- coci grarnnegativ;

- bacili grampozitiv;

- spirochete: treponema i leptospira;

- actinornicete.

b) Peniciline antistafilococice - au spectrul antirnicrobian asemiiniitor penicilinelor natu

rale cu douii exceptii: - sunt active pe stafilococi penicilinazosecretori;

- activitatea pe ceilalti germeni este mai slabii comparativ cu benzilpenicilina. c) Peniciline cu spectrulliirgit, aminopeniciline, (ampicilina, amoxicilina) au spectrul ase

rniiniitor benzilpenicilinei, dar cuprind in plus bacili grarnnegativ (exceptie Pseudomonas

Ia care majoritatea tulpinilor au devenit rezistente).

d) Peniciline active pe Pseudomonas cuprind in spectrul antirnicrobian: - bacterii grampozitiv (coci i bacili);

- bacili grarnnegativ, inclusiv majoritatea tulpinilor de Pseudomonas aeruginosa.

e) Peniciline active fa(ii de enterobacteriacee au spectrul antirnicrobian ingust care cuprin

de numai acest tip de bacterii.

2.1.4. Mecanismul actiunii antibacteriene •

Mecanismul actiunii antibacteriene este bactericid de tip degenerativ, penicilinele fiind

active numai in faza de proliferare a germenilor.

La nivel molecular, mecanismele de actiune posibile sunt:

Iegare de proteinele membranare PBP ( ,penicilin binding proteins"), care servesc

drept receptori specifici pentru beta-lactarnine. Aceste proteine variazii in cadrul

diferitelor grupe de bacterii, dar contin in structura lor transpeptidaze care intervin in

formarea peretelui bacterian i implicit a septului in cursu) diviziunii.

legarea covalentii a penicilinelor de transpeptidazele care asigurii soliditatea peretelui

bacterian;

activarea unor enzime autolitice: autolizine, mureinhidrolaze.

2.1.5. Rezistenta bacteriana •

Rezisten(a bacterianii Ia peniciline poate fi:

a) natura/a - imprimatii de caracteristicile genetice ale rnicroorganismelor

Exemplu: bacili gram-negativi posedii o membrana fosfolipidicii situatii la suprafata exte

rioarii a peretelui celular prin care penicilinele naturale nu pot piitrunde pentru a se lega de re

ceptorii specifici PBP. Penicilinele cu spectrullarg (ampicilina, amoxicilina), penicilinele anti

pseudomonas (carbenicilina) au molecula hidrofilii i pot fi active pe aceste rnicroorganisme.

b) dobiinditii, care apare prin mai multe mecanisme:

prin secretie de beta-lactamaze (penicilinaze), enzime care desfac legiitura arnidicii

din inelul beta-lactarnic, inactiviind astfel antibioticul;

Exemple: Stafilococul auriu secreta extracelular o penicilinazii care inactiveazii

benzilpenicilina (enzima liticii este inductibilii, mediatii plasrnidic); beta-lactama-



970 Farmacologie

zele din calsa 3, enzime constitutive, mediate plasmidic de diferite clase de bacterii

gram-negative: Enterobacteriaceae, H. influenzae, Pseudomonas aerugionosa i

Neisseria gonorrhoeae i cele din clasa a 4-a secretate de Klebsiella due Ia insta

larea rezistentei acestor getmeni;

prin modificarea receptorilor membranari specifici: Exemplu: pneumococii rezistenti Ia peniciline prezinta proteine receptoare modi

ficate care nu mai pot !ega antibioticul.

2.1.6. Farmacotoxicologie

Reaqiile adver se provocate de peniciline sunt:

a) Reac(ii alergice

Penicilinele au potential alergizant foarte mare, frecventa reactiilor alergice fiind de 1-10%

din bolnavii tratati cu peniciline. Manifestarile alergice cele mai fracvente sunt urticarie i eritem cutanat (aproximativ 60%

din totalul reactiilor alergice). La bolnavi cu mononucleoza infectioasa i mai ales in cazul ad

ministrarii ampicilinei apar rash cutanat, eritem scarlatiform, morbiliform, maculopapulos. Re

actii alergice mai rare, sunt: eruptii purpurice, buloase, sindrom Stevens- Johnson, boala seru

lui, nefrita interstitiala; cea mai grava reactie alergica este ocul anafilactic i are frecventa de

0,02%-10% din cazuri (evolutia este letala).

Riscul de aparitie a reactiilor alergice este crescut in urmatoarele conditii:

- administrarea antibioticului Ia persoane cu antecedente alergice;

- benzilpenicilina are capacitatea antigenica foarte mare, imprimata de substanta ca atare,sau datorata impuritatilor continute;

- procainbenzilpencilina elibereaza procaina cu potential alergizant crescut;

- ampicilina este putemic sensibilizanta produciind frecvent eruptii cutanate;

- aplicarea !ocala pe tegumente sau mucoase cre te riscul alergiilor ;

- adrninistrarea parenterala (mai ales intravenoasa) prezinta eel mai mare rise de declan are

a reaqiilor adverse;

- terenul alergic i astrnul bron ic sunt factori favorizanti.

Capacitat ea antigenicii a penicilinelor este datorata atiit moleculelor de antibiotic, dar mai

ales a unor metaboliti care functioneaza ca haptene (antigene incomplete) i se leaga covalentde proteine, formiind antigene complete.

Ace ti metaboliti sunt: Peniciloilarnida (prin desf acerea inelului beta-lactamic se formeaza radicalul penicil

oil), considerat ,determinant antigenic major"- este implicata eel mai frecvent in sen

sibilizare;

Acid penicilanic, acid peniciloic, considerati ,deterrninanti minori", care deterrnina mai rar sensibilizare.

Ambele tipuri de metaboliti deterrnina reactii alergice grave de tipul ocului anafilactic.

b) Reac(ii adverse toxice:

- convulsii Ia doze mari (40-80 milioane Ulli.v./zi);

- hepatita (oxacilina);

- nefrita (meticilina);

- hemoragii (carbenicilina, datorita efectului antiagregant plachetar );

- granulocitopenie (meticilina, nafcilina);

Convulsiile sunt favorizate de leziuni SNC i de hiponatremie. La administrare i.v. de doze

mari de benzilpenicilina potasica, efectul toxic poate fi datorat i cationului de potasiu (20 000

000 UI contin 35mEq potasiu) i mai ales in prezenta unei insuficiente renale.



Antibioticc ,i chimiolcrapicc antimicrobicnc 971

c) Eject iritant local:

- Ia administrare i.v. poate apare flebita !ocala;

- Ia administrare i.m. apar dureri Ia locul injectiei.

d) Reac(iia Herxheimer- apare in primele zile de tratament al sifilisului, cu penicilina.

Manifestarile sunt: febra, frison, mialgii, artralgii, reactivarea leziunilor sifilitice. Evolutia poate fi letala. Aceste fenomene apar ca urmare a distrugerii unei cantitati mari de treponeme i a eliberarii unor cantitati mari de endotoxine.

Pentru evitarea acestei reactii se recomanda inceperea tratamentului cu cantitati mici de

antibiotic.

e) Favorizarea suprainfec(iilor, dupa administrarea orala a penicilinelor cu spectru larg, ca

urmare a modificarii florei intestinale in cazul administrarii orale. Se pot dezvolta micro

organisme rezistente: stafilococi, Candida, Pseudomonas care pot produce enterita.

2.2. PENICILINE NATURALE CRISTALIZATE INJECTABILE BENZILPENICILINA

Fein.: Benzilpenicilina este inactivata de acidul clorhidric din stomac, biodisponibilitatea orala

fiind foarte redusa. Dupa administrare i.m. ca sare sodica sau potasica se absoarbe rapid, reali

zand concentratii plasmatice maxime in 15-30 minute.

Concentratiile sanguine active se mentin 6 ore. Tl/2 este 30 minute- 1 ora. Legarea de pro

teinele plasmatice este medie, 50-60%. Are distributie buna in tesuturi (Vd = 0,35 1/kg), mai

putin in SNC i tesuturile nevascularizate (cornee, tesuturi necrozate). in meningite poate reali

za in L.C.R., concentratii de 5-10% din concentratia plasmatica (Ia doze terapeutice mari aces

tea pot fi eficace). Traverseaza placenta. Trece putin in laptele matern.

Eliminarea se face renal, predominant prin secretie tubulara (80%) i filtrare glomerulara

(20%). Concentratia urinara este de 50-100 de ori mai mare deciit cea plasmatica. Secretia

tubulara activa poate fi interferata de acizii organici: probenecidul ii scade eliminarea,

cresciindui nivelul plasmatic.

Eliminarea este redusa Ia nou-nascuti (in special Ia prematuri) i Ia batrani. in insuficienta

renaIa cre te Tl/2, ajungand in anurie Ia aproximativ 10 ore.

Epurarea hepatica este redusa, metabolitii fiind inactivi terapeutic. Cantitati mici se elimina biliar.

Fdin.: Spectrul antibacterian este relativ ingust i cuprinde:

- coci grampozitiv: streptococi, pneumococi, stafilococi penicilinazonegativi;

- coci gramnegativ: gonococi, meningococi;

- bacili grampozitiv: bacil difteric, bacil carbunos, clostridii anaerobe;

- spirochete: treponema;

- actinomicete.

Mecanismul de actiune este bactericid degenerativ. Rezistenta apare in special prin producerea de beta-lactamaze produse de catre coci gram

pozitiv (Staphilococcus aureus, Staphilococcus epidermidis); o parte din tulpinile de gonococi

initial sensibili au devenit rezistente.

Ftox.:

Reactiile adverse produse de benzilpenicilina sunt:

- Convulsii mai ales Ia administrare intrarahidiana;

- Sensibilizare dupa administrari repetate, in contact cu tegumentele sau mucoasele;



972 Farmacologie

- Reaqii alergice: oc anafilactic, boala serului, astm bron ic, edem angioneurotic, dermite

de contact (alergia este incruci ata cu penicilinele de semisinteza i cu cefalosporinele); - Reactia Herxheimer, dupa doze mari de Ia inceputul tratamentului in luesul visceral sau

recurent; - Anemie hemolitica 'in cazul folosirii de doze mari, cure prelungite; - Nefrita interstitiala i necroza tubulara Ia administrare in perfuzie i.v., in doze mari; - Locale: dureri Ia locul injectarii i.m., infiltratii nodulare, abcese, flegmoane (solutiile ne-

sterile); tromboflebite dupa perfuzii i.v., prelungite. Fepid.: Este contraindicata administrarea penicilinelor in caz de alergie, aplicare !ocala pe tegu

mente i mucoase (cre te riscul alergizant), infeqii cu germeni rezistenti (mai ales stafilococ penicilinazopozitiv) .

Fter.: Este antibiotic de electie in:

- infeqii cu pneumococ: pneumonii, meningite, septicemii; - infectii cu streptococ hemolitic: angine, erizipel, scarlatina, infectii puerperale, otita, mas-toidita, septicemii;

- endocardita lentil cu streptococ viridans, endocardita enterococica; - infectii cu meningococ: meningita, meningococemie; - actinomicoza; - ciirbune, gangrena gazoasii, tetanos, difterie; -lues; - profilactic in reumatismul poliarticular acut, plagi zdrobite (tetanos, gangrena gazoasa); Fgraf.:

Se administreaza eel mai frecvent i.m. profund, sau i.v. in perfuzie. Solutia se preparaextempore in ser fiziologic steril. Nu se asocieaza cu alte medicamente in aceeai seringa. in perfuzii se evita solutiile acide (glucoza 5%) sau alcaline. Stabilitatea In solutie este de maxim 24 ore Ia frigider (+4°C).

Adult, in infectii moderate 1-2 milioane UI/zi; in infectii grave 2-20 milioane UI/zi, frac !ionat Ia 4-6 ore.

Nou-nascut, doua uzualii i.m. sau i.v. este 60 000 Ul/kg/zi sau 1 milion UI/kg/zi in 2 prize (Ia interval de 12 ore) in primele saptiimfmi de viatii i in 2-3 prize in saptamanile 2-4 de viatii.

Sugar , in infectii u oare i medii doze uzuale i.m. sau i.v. 40 000-100 000 UI/kg/zi; ininfectii severe 200 000-400 000 UI/kg/zi pana Ia l milion UI/kg/zi, in 4-6 prize.

Copil mic, in infectii medii doza uzualii i.m. sau i.v. 40 000-60 000 UI/kg/zi; In infectiisevere 400 000-500 000 UI/kg/zi in 4-6 prize.

Pentru administrare !ocala intrapleural sau intrapericardic 50 000-200 000 Ul, folosindsolutii 2000-5000 UI/ml.

lnteractiuni: Probenecid cre te efectul antimicrobian al penicilinei G, deoarece diminua secretia tubulara

activa a antibioticului.

2.3. PENICILINE INJECTABILE CU EFECT RETARD

Fein.:

PROCAINBENZILPENICILINA

Este o sare cristalina a benzilpenicilinei cu procaina care se folose te in suspensie apoasa.

Administrata i.m. se absoarbe lent de Ia locul injectiei, pe miisura dizolviirii, fiind un preparat cu aqiune retard.

Doza de 300 000 UI administrata i.m. (ca suspensie apoasa) realizeazii o concentratie

plasmatica maxima de 1,5 UI/ml dupa 2-5 ore. Concentratiile active se mentin 24 ore.



Antibiotice !fi chimioterapice antimicrobiene 973

Fdin.:

Spectrul antimicrobian este al penicilinei G, dar nivelurile plasmatice sunt reduse i varia

bile i nu pot controla infectiile severe sau infeqiile cu germeni mai putin sensibili. Ftox.:

Reactiile adverse sunt comune cu benzilpenicilina, la care se adauga i riscul alergizant al procainei.

Fter., Fgraf.:

Este utila in tratamentul infectiilor u oare sau moderate cu germeni sensibili la penicilina G

i pentru profilaxie: faringite streptococice i scarlatina i.m. 600 000 UI o datii/zi timp de 10 zi1e; uretrita gonococica necomp1icata i.m. 4,8 milioane Ul/zi;

sifilis recent 1 200 000 UI/zi timp de 10 zile. Prepararea suspensiei se face imediat inaintea administrarii (apa distilata sau ser fiziologic).

Administrarea se face i.m. profund.

BENZATINBENZILPENICILINA

Fein.: Este o sare a benzilpenicilinei cu dibenziletilendiamina, cu caracter retard, utilizata ca sus

pensie apoasa. Realizeaza niveluri plasmatice prelungite, dar joase, frecvent variabile, acestea

fiind eficace doar pe germeni foarte sensibili.

Dupa o doza de 1,2 milioane UI administrate i.m. ca suspensie apoasa, concentratia plasma

tica maxima este 0,2 UI/mlla 6-12 ore. Nivelul plasmatic activ se mentine 3-4 zile (cu variatii

in functie de preparat). Fdin.: Spectrul antibacterian este identic cu eel al penicilinei G (activitatea este redusa datorita

concentratiei plasmatice reduse).

Ftox.: Reaqiile adverse alergice sunt mai rare ca ale benzilpenicilinei (frecvent produce boala se

rului).

Datorita persistentei in organism (are caracter retard) manifestarile clinice pot fi grave.

Local produce la locul injeqiei i.m. durere, noduli, induratii (rnai ales la copii care au rnasa

musculara redusa i la administrarea in acelai loc). Fepid.: Este contraindicata administrarea benzatinbenzilpenicilinei, in urmatoarele cazuri:

- infectii cu germeni putin sensibili;

- infectii grave care necesita niveluri plasmatice ridicate de benzilpenicilina;

- antecedente alergice; - copii sub 3 ani sau mai rnari daca au masa musculara redusa.

Fter. i Fgraf:: Este indicata in tratamentul infectilor u oare cu germeni sensibili la benzilpenicilina i

pentru profilaxie. Se administreaza in:

Faringita streptococica i scarlatina 1 200 000 UI o singura injectie; Pentru profilaxia infectiei streptococice la bolnavi cu reurnatism poliarticular acut 1,2

milioane UI o data pe saptamiinii;

Sifilis, 2 400 000 UI i.m. la intevale de 4-5 zile; 2 doze pentru profilaxie in sifilisul primar seronegativ; 3 doze in sifilisul primar seropozitiv; 5 doze in sifilisul secundar

recent i sifilis tardiv fiirii afectare nervoasii i cardiacii.

Prepararea suspensiei se face imediat inaintea administriirii. Administrarea se face imediat,

i.m. profund cu ac gros.



974 Farmacologie

2.4. PENICILINE ORALE

FENOXIMETILPENICILINA (Penicilina V)

Fein.:

Se administreaza oral ca sare de potasiu sub forma de comprimate sau ca sare a benzatineisub fom1a de sirop.

Este relativ stabila Ia actiunea acidului clorhidric din stomac, avand o biodisponobilitate

orala medie de 50%. Alimentele ii scad absorbtia, datorita legarii de proteinele alimentare. Este preferabil ca administrarea sa se faca pe stomacul go!. Legarea de proteinele plasmatice se facein propoqie de aproximativ 80%. Tl/2 este aproximativ 45 minute.

Eliminarea este predominant renala.

Fdin.: Spectul antimicrobian este similar penicilinei G, dar concentratiile plasmatice reduse permit

utilizarea ei numai in infeqii u oare i medii cu germeni foarte sensibili. Fter.: Este indicata in infeqii u oare: faringite, otite, sinuzite mai ales Ia copii i pentru profilaxie.

Fgraf.: Adulti, oral (pe stomacul go!) 400 000-1 milion UI!kg/zi Ia 4-6 ore. Nou-nascut, 50 000

UI/kg/zi in 2-3 prize. Sugar i copil pana Ia 6 ani, 50 000-200 OOOUI/kg/zi in 4 prize.Copil peste 6 ani, 1-10 milioane Ullzi Ia 4-6 ore. Profilaxia reumatismului 800 000 Ullzi, in 2 prize.

2.5. PENICILINE ANTISTAFILOCOCICE

2.5.1. Farmacocinetica

Proprietatile farmacocinetice difera in cadrul grupei, astfel: )> Absorb(ia:

- izoxalilpenicilinele (oxacilina, cloxacilina, etc.) sunt active dupa administrare orala,fiind relativ stabile Ia actiune acidului clorhidric din stornac. Biodisponibilitatea oralaeste totui redusa datorita absorbtiei paqiale i variaza intre 30% Ia oxacilina i 50-85% la dicloxacilina. Proteinele alimentare leaga penicilinele antistafilococice (90-96%), deaceea se administreaza cu 30 minute inainte de masa sau la 3 ore dupa mese.

- nafcilina are absorbtie digestiva incompleta i neregulata din intestin; - meticilina nu este activa oral, deoarece este degradata de acidul clorhidric din stomac;

)> Legarea de proteinele p/asmatice este mare: 90-96%; Tl/2 este scurt, aproximativ 30- 60 minute;

)> Difuziunea in tesuturi este buna, cu realizarea de concentratii active terapeutic in

lichidul peritoneal, pleural, pericardic, sinovial, oase. Tree prin placenta i in laptele

matern. Nu realizeaza concentratii active in lichidul cefalorahidian; )> Epurarea se face predominant pe cale renala (realizeaza in urina concentratii mari) i

prin metabolizare (oxacilina i nafcilina). In insuficienta renala apare tendinta de cumulare (Ia un clearence creatinina mai mic de

15ml/min) datorita scaderii eliminarii i legarii de proteinele plasmatice.

2.5.2. Farmacodinamie

C/asijicare - Meticilina (capul de serie, scoasa in prezent din uz datorita nefrotoxicitatii mari); - Nafcilina; - zoxalilpeniciline: oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina



Antibiotice oii cbimioterapice antimicrobiene 975

Mecanismul de ac(iune este bactericid degenerativ.

Spectrul antimicrobian este asemani"itor benzilpenicilinei, cu urrmltoarele deosebiri:

a) sunt active pe stafilococi secretori de beta-lactamaza, deoarece au in molecula catene la

terale voluminoase rezistente la actiunea hidrolitica a acestor enzime. Aqiunea asupra

stafilococului auriu este sinergica cu cea a aminoglicozidelor; b) pe ceilalti germeni (coci gram pozitiv, coci gram negativ, bacili gram pozitiv, trepo

neme) activitatea antimicrobianii este mai slabii. Staphilococcus aureus i Staphilococcus

epidermidis au dezvoltat rezistenta la meticilina (ace ti germeni sunt rezistenti la toa e

penicilinele, cefalosporinele, streptomicinii, tetracicline).

Penicilinele antistafilococice sunt indicate exclusiv in tratamentul infectiilor cu ace ti

gem1eni.

Rezisten(a bacteriana poate fi datoratii:

a) incapacitiitii antibioticului de a ajunge la locul de aqiune;

b) deficitului de receptori specifici de la nivelul membranei citoplasmatice bacteriene.


Reactiile adverse produse de penicilinele antistafilococice sunt:

- Tulburari digestive: greatii, vomii, diaree (mai ales pentru preparatele orale), rar enteroco-

litii pseudomembranoasi.i;

- Hepatice: cre terea transaminazelor, icter colestatic;

- Sange: leucopenie;

- Renale: nefritii alergicii sau toxici.i;

- SNC: convulsii la doze foarte mari i in prezenta insuficientei renale;

- Reaqii alergice (riscul de oc anafilactic este mic).

2.5.5. Reprezentanti

OXACILINA

Fein.:

Biodisponibilitatea dupi.i administrare oralii este aproximativ 33%, datoriti.i absorbtiei intestinale redusii. Legarea de proteinele plasmatice este mai mare de 90%. Are difuziune bunii in

tesuturi. Tl /2 este scurt.

Epurarea se face prin metabolizare (45% din doza administrati.i) i renal (46% din dozii).

Fdin.:

Spectrul antimicrobian este comun penicilinelor antistafilococice.

Fter.:

Este indicatii exclusiv in tratamentul infectiilor stafilococice.

Fgraf.:

Se administreaza oral i injectabii.Adulti, oral 2-3 g/zi (panii Ia 6g/zi) in 4-6 prize.

Nou-ni.iscut 20-30 mg/kg/zi.

Sugar i copil mic 50-80 mg/kg/zi (panii Ia 100-200 mg/kg/zi) in 4 prize . Administrarea

ora-Iii se face de preferintii pe stomacul go! in afeqiuni u oare sau medii;

I.m. sau i.v., Ia adulti 2-12 g/zi fracfionat Ia 4-6 ore, iar Ia copii 100-300 mglkg/zi.

Solutia se preparii imediat inainte de administrare, cu apii distilatii sterilii. Nu se asociazii cu

alte medicamente in aceeai seringii.



976 Farmacologie

Fein.:

CLOXACILINA

Are biodisponibilitate orali'i mai mare comparativ cu oxacilina (43%). Epurare mai alesrenala i prin metabolizare (se metabolizeaza aproximativ 20% din doza administrata).

Fgraf.: Se adrninistreaza oral sau i.m., ca sare sodica in infectii stafilococice. Adult 250-500 mg Ia

6 ore. Copii (cu greutate mai mica de 20 kg), doza este de 50 mg/kg/zi.

Fein.:

DICLOXACILINA

Biodisponibilitatea dupa administrarea orala este de 50-85%. Nivelurile plasmatice eficacese mentin 6 ore. Epurare predominant renala.

Fgraf.:

Administrata oral sau i.m., ca sare sodica in infectiile stafilococice. Adulti i copii mari 250-500 mg Ia 6 ore.

Copii cu greutate sub 20 kg, 25 mg/kg/zi.

Fein.:

NAFCILINA

Absorbtia este incompleta i inegala din intestin. Legarea de proteinele plasmatice este deaproximativ 90%.

Epurarea se face prin metabolizare hepatica majoritar i aproximativ 30% renal. Nu se

acumuleaza in insuficienta renala. Tl/2 mediu este aproximativ 1 ora. Fgraf.: in infec!ii de gravitate medie se administreazi'i i.m. 500 mg la 4-6 ore. In infectii severe se

administreaza i.v. lent sau in perfuzie 500 mg-lg Ia 4 ore. La copii dozele sunt 25 mg/kg i.m. la 12 ore, nou-nascuti 10 mg/kg Ia 12 or e.

2.6. PENICILINE CU SPECTRU LARG


Clasifiearea aminopenieilinelor: - substante active ca atare : ampicilina, amoxicilina - prodroguri : pivampicilina, bacampicilina, talampicilina, hetacilina Spectrul antimicrobian cuprinde : - coci gram pozitiv (cu exceptia stafilococului penicilinazopozitiv) i coci gram negativ; - bacili gram negativ. Cocii gram pozitiv prezinta o sensibilitate mai mica decat Ia benzilpenicilina. 0 mare parte din bacilii gram negativ, initial sensibili Ia ampicilina, au devenit rezistenti:

Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus vulgaris, Pseudomonas. Partial rezistenti sunt unele tulpini de Enterobacteriaceae: E.coli, Proteus mirabilis, Salmo

nella, Shigella. Sunt active dupa administrare orala, nefiind distruse de acidul clorhidric din stomac.

Fein.:

AMPICILINA

Este rezistenta Ia actiunea acidului clorhidric din stomac, iar absorbtia se realizeaza dinintestin. Biodisponibilitatea orala este relativ redusa (aproximativ 60%). Absorbtia este redusadaca administrarea se face pe stomacul plin (scade cu 30%). ·




Legarea de proteinele plasmatice este redusa (18%). Are distributie buna ill tesuturi, realiziind concentratii mari in lichidele biologice. Trece in L.C.R. in concentratii mici (difuziuneaeste mai buna in meningite, ciind realizeaza concentratii mai mari, de aproximativ 40-70%comparativ cu cele plasmatice).

Se elimina predominant renal, ill forma activa (82%). Concentratia ill urina este mare, efi cace terapeutic (depa e te 1mg/ml). 0 parte se elimina prin bila i prin scaun. Tl/2 mediu este 1,3 ore i cre te in insuficienta renala i hepatica.

Fdin.: Spectrul antimicrobian este larg, comun penicilinelor din aceasta grupa. Ftox.: Reactiile adverse sunt: - reactii alergice manifestate prin eruptii cutanate (cca.9%). Frecventa manifestarii acestui

tip de reactii adverse este mai mare la bolnavi cu mononucleoza infectioasa (60%). - aparat digestiv: epigastralgii, diaree, disbacterioza intestinala i candidoza. Rar poate apa-

re colita pseubomembranoasa cu Cl. difficile.

Fter.: Ampicilina este indicata ill: - meningite bacteriene acute la copii, provocate de H. influenzae, pneumococ sau menin

gococ; - sinuzite, otita medie, bron ite cronice acutizate cu H. influenzae, pneumococ, streptococ pwgen;

- uretrita gonococica; - infectii urinare cu germeni sensibili: colibacili sau Proteus mirabilis; - infectii biliare cu colibacili sensibili; - listerioza;

- medicatie de altemativa in febra tifoida i paratifoida; - gastroenterita salmonelozica neinvaziva. Fgraf.: Se administreaza oral, i.m. i in perfuzie i.v. Adult, oral 2-4 g /zi in 4 prize la 6 ore. Copii

100-200 mg/kg/zi ill 3-4 prize; nou-nascut 50-100 mg/kg/zi in 3-4 prize. Injectabil (i.m. sau i.v., in perfuzie), se administreaza in afectiuni severe, adult 4-12 g/zi in

4 prize, copii 200-400 mg/kg/zi ill 4 prize. Se poate administra i intrarahidian, in completarea tratamentului general: 5 mg la sugar; 10

mg la copil mic; 15-25 mg la copil mare i adult (solutie 5mg/ml).

Fdin.:

AMPICILINA + SULBACTAM

Sulbactam este inhibitor de beta lactamaza, care are eficacitate antibacteriana redusa dacii s-ar utiliza singur. Asociat cu ampicilina large te spectrul antimicrobian al acesteia i asupragermenilor producatori de beta lactamaze, asocierea fiind activa pe :

- coci gram pozitiv, inclusiv stafilococi rezistenti la peniciline; - coci gram negativ, inclusiv gonococi rezistenti la ampicilina - bacili gram negativ : H. influenzae, B. catarrhalis, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus

vulgaris i mirabilis, Bacteroides fragilis, producatori de beta lactamaze.

Sunt rezistente toate enterobacteriaceele care produc betalactamaze de tip I: Enterobacter, Serratia, Pseudomonas i unele tulpini de stafilococi.

Ftox.: Reactiile adverse sunt asemiinatoare celor produse de ampicilina. Fter.: Asocierea este indicata in infectii cu germeni producatori de betalactamaze, rezistenti la

ampicilina, astfel : - infectii ale tractului respirator;

- infectii ginecologice, puerperale, avort septic;



978 Farmacologie

- infectii gastrointestinale;

- infeqii ale pieiii i tesuturilor moi;

- infectii osteoarticulare.

Fgraf.:

Asocierea ampicilinii- sulbactam se face in raport de 2/1, existand comprimate de 375 mgi pulbere pentru solutie injectabilii 1 g/0,5 g, 0,5 g/0,25 g; 0,25 g/0,125 g.

La adult comprimatele orale se administreaza de 4 orilzi, iar injectabil i.m sau i.v, admi

nistrarea se face Ia 6 ore.

AMOXICILINA

Fein.:

Are biodisponibilitate orala mai mare (96%) comparativ cu ampicilina. Absorbtia nu este

influentata de prezenta alimentelor. Concentratia plasmaticii realizatii este mai mare comparativ cu ampicilina (250 mg amoxicilina realizeazii Ia 2 ore dupa administrare o concentratie plasmaticii de 4 mcg/ml, iar 500 mgampicilina 3 mcg/ml).

Are difuziune mai bunii in tesuturi, inclusiv in secretiile traheobron ice. Tl/2 mediu este 1,7 ore. Eliminarea se face renal, 86% in forma activa.

Fgraf.: Se administreaza oral, i.m., i.v. )>- in infeqii u oare i medii se administreaza astfel:

- adult 250 mg Ia 8 ore;

- copii sub 2 ani 62,5 mg Ia 8 ore; - copii2-10ani 125mgla8ore.

)>- in cazurile grave se administreazii doze mai mari:

-adult, 2-4 g/zi (in 3 prize),

- copi12 g/zi (in 3 prize).

> in enterocolite 1-2 g/zi. Gonoree 3 g/zi (doza unicii).

> Otitii medie Ia copii (2-10 ani) 750 mg de 2 ori/zi, timp de 2 zile. I.m. 500 mg Ia 8 ore Ia adulti, iar Ia copii 50-100 mg/kg/zi in 3 prize. I.v., in infectii severe 500 mg Ia 8 ore.

AMOXICILINA +ACID CLAVULANIC

Fein.: Farmacocinetica amoxicilinei i acidu1ui clavulanic sunt aserniinatoare, astfel ca asocierea

posedii aceleai proprietati ca i amoxicilina. Fdin., Fter.: Aeidu1 clavu1anic este un inhibitor a! betalactamaze1or produse de stafilococi i de bacilii

gram negativ, i in asociere cu amoxicilina liirge te spectrul antimicrobian al acesteia. Spectrulantimicrobian al asocierii i indicatiile terapeutice sunt aceleai cu ale asocierii ampicilina -

sulbactam. Fgraf.: Asocierea amoxicilinii-clavulanat de potasiu se face in raport de 2/1 sau 4/ l. Comprimatele orale pentru adulti 375 mg, 675 mg ( 500+ 125), I g( 875+125), se adminis

treazii Ia 8 ore. Pulberea suspensie sau siropul pentru copii, contin 156,25 mg/5ml, 312 mg/5 ml i se admi

nistreaza Ia 8 ore sau Ia 12 ore, in funqie de gravitatea infeqiei.

Flacoanele injectabile contin 625 mg, 1,2 g, administrarea fiicandu-se la 8 ore.



Antibioticc :[i chimioterapice anlimicrobiene 979

3 R-C-NJ=C=:(S CH

N CH3 0 COOH

Peniciline de semisintezii - anti Pseudomonas

Carboxipeniciline:

Carbenicilina

Ticarcilina

- COOH

fiv::CH

/ booH s

Ureidopeniciline:

Azlocilina

Mezlocilina

Piperacilina

I

(;= NH

Fig. XVII.2. Structurile chimice ale unor peniciline de semisinteza- anti Pseudomonas



980 Farmacologie

2.7. PENICILINE CU SPECTRUL LARG, ACTIVEPE PSEUDOMONAS


Clasificare: - Carboxipeniciline: carbenicilina, ticarcilina; - Ureidopeniciline: mezlocilina, azlocilina, piperacilina. Spectrul antimicrobian cuprinde: a) bacterii gram-pozitive (coci i bacili); sunt active pe ace ti germeni Ia concentratii mai

mari comparativ cu benzilpenicilina; b) bacili gram-negativ, inclusiv Pseudomonas (efectul apare Ia concentratii mari de anti

biotic, dar care sunt bine suportate de organism). Rezisten(a bacterianii apare prin producerea de beta-lactamaze i este incruci ata cu alte

antibiotice din clasa beta-lactarnine. Sunt indicate in infectii cu Pseudomonas (piocianic) singure sau asociate cu arninoglicozide

sau ciprofloxacina.

Fein.:

CARBENICILINA

Nu se absoarbe dupa administrare orala, de aceea se adrninistreaza i.m. sau i.v. Legarea de proteinele plasmatice este medie (aproximativ 50%). Are difuziune buna in tesuturi, dar nutrece in L.C.R . prin meningele neinflamat (in meningite poate realiza concentratii de 30-50%

comparativ cu cele plasmatice). Realizeaza concentratii mai mari deciit cele plasmatice in bila.Se elimina renal 80% in forma activa. Tl/2 este aproximativ 1 ora, dar cre te in ihsuficientarenala i hepatica.

Fdin.:

Spectrul antirnicrobian este eel corespunzator grupei.Ftox.: Reaqiile adverse sunt: - Reaqii alergice, in special eruptii cutanate; - Accidente hemoragice, Ia doze mari i Ia bolnavi cu insuficienta renala, deoarece are

actiune antiagreganta plachetara i prelunge te timpul de sangerare;

- Hepatice: cre terea transaminazelor serice, hepatita; - Renale: nefrita interstitiala; - Convulsii Ia doze mari; - Tulburari electrolitice (apar in cazul unui tratament intensiv, cu doze mari): cre terea Na+,

deoarece lg de antibiotic contine 4,7 mEq Na i hipopotasemie (se elirnina cantitate marede K + datorita anionilor carbenicilinei care nu se reabsorb tubular ).

Fter.: Indicatia principala este tratamentul infectiilor cu Pseudomonas: pneumonic, infec1ii respi

ratorii, meningite, abcese cerebrale, arsuri infectate, infectii cutanate, infectii urinare. In infec tiile grave se asociazii frecvent cu aminoglicozidele (gentarnicina) pentru cre terea eficacitiitii

i intarzierea aparitia rezistentei. Se poate folosi in infectii urinare, genitale, cu Enterobacter , E. coli, Proteus indol-pozitiv,

Proteus rnirabilis. Fgraf.: Se administreazii ca sare disodicii i.m. sau i.v., in doze de 100-600 mg/kg/zi in functie de

gravitatea infectiei i de agentul patogen: infectii severe sistemice cu Pseudomonas sau anaerobi, Ia adult se adrninistreazii 20-40 g/zi fractionat Ia 4-8 ore;




infectii urinare cu Pseudomonas 50-10 mg/kg/zi;

?' infeqii sistemice cu Enerobacter, Proteus 200 mglkg/zi in 4 prize. In insuficienta hepatica i renala se reduc dozele i se cre te intervalul dintre doze: insufici

enta hepatica 2 g/zi; insuficienta rena Ia Ia un Clcr cuprins intre 10-30 ml/min se administreaza

prima doza obi nuita apoi 1/2 din doza Ia 12 ore interval; Ia un Clcr sub 10 ml/min se miire te

intervalul dintre prize Ia 24 ore. Nu se asociaza cu aminoglicozidele in aceeai seringa sau sac perfuzor.

Exista i preparate cu administrare orala: carindacilina (esterul indanilic al carbenicilinei) i

carfecilina (esterul fenilic al carbenicilinei). Acestea se absorb digestiv i prin hidroliza elibe

reaza carbenicilina. Realizeaza concentratii plasmatice mici, dar se elimina renal realiziind con

centratii eficiente terapeutic (300-600 mcg/ml). Sunt utilizate pentru tratamentul infectiilor urinare cu Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter , Proteus indol-pozitiv i in tratamentul prosta

titei bacteriene.

TICARCILINA

Fdin. i Fter.: Are proprietati asemanatoare carbenicilinei fiind indicata in:

septicemii, infeqii ale pielii i tesuturilor moi provocate de germeni sensibili, inclusiv

Pseudomonas; infeqii urinare cu bacili gram-negativ sensibili inclusiv enterococ;

infectii respiratorii, infectii intraabdominale i pelvine, infeqii ale pielii i tesuturilormoi produse de anaerobi.

Fgraf.: I.v. 3 g Ia 4 ore sau 4 g Ia 6 ore; in infeqii urinare necomplicate se administreaza i.m., 1-2 g

Ia 8-12 ore.

In insuficienta hepatica se administreaza o dozii/zi.

in insuficienta renala se administreaza eel mult 2 g Ia intervale mai mari: 8-12 ore. Asocierea

ticarcilina-acid clavulanic, are spectru antibacterian extins i asupra germenilor

producatori de betalactamaze. Flacoanele injectabile contin 1,6 g, 3,2 g, adrninistrarea fiiciindu

se i.v. Ia 6-8 ore.

PIPERACILINA

Fein.: Profilul farmacocinetic este asemanator carboxipenicilinelor.

Fdin.: Are spectrul asemanator carboxipenicilinelor, cu avantajul ca este rnai activa pe Pseudomo

nas (tulpinile sensibile sunt 86-89%), enterococi i Klebsiella.

Ftox.: Reaqii adverse sunt asemanatoare carbenicilinei cu avantajul ca produce mai rar hipokale-

mie i accidente hemoragice. ·

Fter. i Fgraf.: Este indicata in infectii intraabdominale, pulmonare, urinare, ginecologice, ale pielii, oase

lor i articulatiilor, infectii gonococice cu germeni sensibili.

I.v. 125-300 mglkg/zi fractionat Ia 4-6 ore (nu se depa esc 2 g/doza). In insuficienta renala

se marqte intervalul dintre doze Ia 8-12 ore.

Asocierea piperacilina-tazobactam, extinde spectrul antimicrobian al piperacilinei i asupra

germenilor producatori de betalactarnaze. Pulberea pentru solutie injectabila contine 4,5 g (4 g

piperacilina + 0,5 g tazobactam) i se adrninistreaza in perfuzie i.v de 3 orilzi.



982 Farmaco/ogie

AZLOCILINA

Fter.: Este indicatii in infeqii grave cu Pseudomonas: infectii pulmonare, infectii urinare, septice

mii, Ia bolnavi neutropenici imunocompronui. Se asociazii frecvent cu anunoglicozide. Se administreazii i.v., 2-5 g Ia 8 ore in funqie de gravitatea infectiei.

2.8. PENICILINE ACTIVE PE ENTEROBACTERIACEE

MECILINAM

Fein.: Nu se absoarbe dupii administrare oralii. Se administreazii i.m. sau i.v., realizand concentra

tii plasmatice maxime Ia aproximativ 30 nlinute dupii adnlinistrare. Se elinlinii renal prin

filtrare glomerularii, realiziind concentratii urinare mari (1000 meg/mila 30 min. de Ia perfuziai.v., in timp ce concentratia plasmaticii este 50 mcg/ml pentru doza de 10 mg/kg). Tl/2 este

aproximativ 1 ora. In insuficienta renalii cre te 1a 3-4 ore.

Fdin.:

Spectrul antibacterian este ingust i cuprinde bacterii gram-negative, in special enterobac teriacee.

Sunt rezistenti: Proteus indol-pozitiv, Serratia, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides.

La concentratii obi nuite efectul este bacteriostatic, dar Ia concentratiile mari realizate inurinii este bactericid. Actioneazii prin legarea pe un receptor specific PBP2 , impiedicand pro

cesul de alungire al bacteriilor, care devin sferice. Efectul este sinergic cu al altor beta-lactamine care actioneazii pe a]!i receptori membranari bacterieni.

Ftox.:

Reactiile adverse sunt asemiiniitoare penicilinelor , inclusiv reaqiile alergice.

Fter.: Este indicat in inf ectii urinare cu germeni sensibili.

Fgraf.: Se administreazii i.m. sau in perfuzie i.v., in dozii de 5-10 mg/kg Ia 6-8 ore timp de 7-10 zile.

PIVMECILINAM

Fein.: Este estern!pivoloiloximetil a1 mecilinamului care se absoarbe din intestin i prin hidrolizii

elibereazii in organism mecilinam.

Fter., Fgraf.: Oral, 200-400 mg de 3-4 ori/zi in infectii urinare; 1,2-2,4 g (fractional in 4 prize), in

salmoneloze timp de 2 siiptiimiini (pentru purtiitori, tratamentul se prelunge te Ia 4 siiptiimani).

TEMOCILINA

Fein.: Nu se absoarbe dupii adnlinistrare oralii. Administratii i.m. sau i.v. are distributie bunii in

tesuturi, nu in L.C.R., epurarea se face renal in forma activii. Are Tl/2 de aproximativ 4,5 ore

(in insuficienta renalii Tl /2 cre te de 4-5 ori).

Fter., Fgraf.: Este indicatii in infectii cu bacterii gram-negative aerobe sensibile. Se adnlinistreazii ca sare

sodicii i.m. sau i.v. lent, perfuzie i.v., in dozii de 1-2 g Ia 12 ore.



983 A ntibioticc $i chimiotcrapicc antimicr obicnc

3. CEFALOSPORINE

3.1. BAZE FARMACOLOGICE

3.1.1. Structura chimica

Cefalosporinele sunt antibiotice cu structurii beta-lactamicii, avfmd ca nucleu de bazii acidul 7-aminocefalosporanic, care cuprinde un inel dihidrotiazinic condensat cu un inel beta-lactamic (primul compus descoperit in culturile de Cephalosporium acremonium a fost cefalo

sporina C).

Compu ii de semisintezii utilizati in prezent sunt derivati substitui!i cu diveri radicali in pozitia a 7-a a inelului beta-lactamic i in pozitia a 3-a a inelului dihidrotiazinic (cefalotina,cefazolina, cefamandol, cefotaxima etc.).

Cefamicine sunt antibiotice naturale (obtinute din culturi de Streptomyces) i semisinteticecu acelai nucleu de bazii, dar cu un radical metoxi in pozitia 7 (cefoxitina, cefotetan).

Oxacefalosporine sunt antibiotice semisintetice care contin un atom de oxigen (in locul atomului de sulf) in pozitia 1 a nucleului 7-aminocefalosporanic (latamoxef ).

Carbacefeme sunt antibiotice semisintetice care au in structurii o grupare metilen in locul

atomului de sulf din pozitia 7.

3.1.2. Farmacocinetica

in functie de gradul de absorb(ie dupii administrarea oralii, cefalosporinele se clasificii in: - cefalosporine active oral, stabile Ia actiunea acidului clorhidric: cefadroxil, cefalexin, ce fatrizin, cefradin (gen.I); cefaclor, cefotiam hexetil, cefuroxim axetil (gen. II); ceftibutem,

cefixim, cefetamet pivoxil (gen.III);

- cefalosporine inactive oral, administrate parenteral i.m sau i.v.

Legarea de proteinele plasmatice este variabilii, astfel: - cefalosporine cu procent de Iegare redus 50% : cefalexin, cefradin, cefotaxim; - cefalosporine cu procent de Iegare mediu 50% : cefalotin;

- cefalosporine cu procent de Iegare mare 80% : cefazolin, ceftriaxon.Tl /2 plasmatic este variabil:

- T1/2 scurt : cefalotina, cefamandol, cefoxitina; - Tl /2 mediu: cefazolina, cefoperazona, latamoxef;

- Tl /2 lung : ceftriaxona i cefalosporinele orale.

Toate cefalosporinele au difuziune bunii in tesuturi i in lichidele biologice (pericardic, peritoneal, sinovial), dar diferii intre ele in functie de gradul de difuziune in lichidul cefalorahi

dian. Cefalosporinele din generatia I i II nu difuzeazii prin meningele normal, iar Ia bolnavi cu

meningitii concentratiile in lichidul cefalorahidian sunt ineficace terapeutic. Cefalosporineledin generatia Ill i IV (exceptie ceftazidima i cefixima), realizeazii concentratii active in lichi

dul cefalorahidian in caz de meningite.

Eliminarea cefalosporinelor se face predominant renal prin filtrare glomerularii i secretie tubularii (secretia tubularii poate fi redusii prin asocierea cu probenecid).


Clasificare dupii calea de administrare:

A) Cefalosporine parenterale: - Generatia I: cefazolina, cefalotinii, cefapirinii, cefatrizin;



984 Farmacologie

- Genera!ia a-Il-a: cefamandol, cefuroxim, cefoxitina, cefotetan, ceforanid, cefonicid,

ceftizoxim;

- Generaria a-III-a: cefotaxim, ceftriaxona, ceftazidima, cefoperazona, cefpiron, moxa

lactam, latamoxef;

- Generaria a-IV-a: cefepima;

B) Cefalosporine orale:

- Cefalosporine orale ,vechi":

- Generatia I : cefalexina, cefadroxil, cefradinii;

- Generatia a-ll-a: cefaclor;

- Cefalosporine orale ,noi": cefuroxim-axetil, cefotaxim-hexetil, ceftibuten, cefetamet,

cefpodoxim, cefteram-pivoxil, cefprozil.

Spectrul antimicrobian este diferentiat !n functie de generatia din care fac parte, astfel:

Genera{ia I: - coci gram pozitiv: streptococ piogen, pneumococ, stafilococ auriu penicilinazosecre-

tor (sunt rezistenti enterococul i stafilococul rezistent Ia meticilina);

- coci gram negativ: meningococ, gonococ;

- bacili gram pozitiv: Cl. perfringens, bacilul difteric.

- unii bacili gram negativ: Pr. rnirabilis, K. pneumoniae, E. coli.

Genera(ia II:

- coci gram pozitiv : streptococ, pneumococ, stafilococ secretor de betalactamaze, dar

meticilinosensibil;

- coci gram negativ : meningococ, gonococ;

- bacili gram negativ : H. influenzae, inclusiv eel rezistent Ia arnpicilina, E. coli, K.

pneumoniae, Pr. rnirabilis.

Genera(ia III:

- grupul cefotaximei este activ pe coci gram pozitiv i gram negativ i pe enterobacterii

(au efect redus pe B. fragilis i pe piocianic);

- grupul ceftazidimei este activ pe bacilii gram negativ aerobi, inclusiv pe piocianic.

- grupul oxacefemelor (moxalactam) activ pe B. fragilis i alti germeni anaerobi.

Genera(ia IV: - sunt active pe germenii secretori de betalactamaze, avfmd spectru ultralarg, care cu

prinde enterobacteriaceeae i bacterii gram pozitive.

Mecanismul de actiune este bactericid prin fixare pe proteine membranare specifice, PBP3,

cu impiedicarea formarii Jegaturilor transversale Ia nivelul polimerului peptoglicanic din struc

tura peretelui bacterian i prin activarea autolizinelor bacteriene.

Rezistenta se instaleaza prin:

- scaderea permeabilitatii membranei celulare externe;

- modificarea PBP;

- inactivarea prin beta-lactamaze.


Reaqiile adverse comune cefalosporinelor sunt:

Reactii de hipersensibilizare manifestate curent prin eruptii cutanate maculo papulare,

febrii. Mai rar se inregistreazii urticarie , bronhospasm i oc anafilactic. Reactiile alergice sunt




lncruci ate cu penicilinele, de aceea trebuie evitate la bolnavii care au avut In antecedente

accidente alergice de tip imediat ( oc anafilactic) sau de tip lntiirziat ( urticarie) la peniciline.

Reactii hematologice: neutropenie i trombocitopenie. Rar pot produce hemoliza.

Produc siingeriiri prin tulburari de coagulare, cu sciiderea concentratiei de protrombina, ca

urmare a reducerii sintezei de vitaminii K. Acest efect apare Ia compu ii cu catena metiltiotet

razolicii: latamoxef, cefoperazonii, cefotetan, cefamandol, care inhiba carboxilaza dependenta

de vitamina K. Latamoxef are i actiune antiagregantii plachetarii, ceea ce cre te riscul hemo

ragiilor severe. Pentru cefalosporinele din generatia III, efectul este datorat perturbiirii echilib

rului florei intestinale normale.

Nefrotoxicitatea este mai intensii Ia cefaloridina (de aceea s-a cetras din uz) i este poten

tatii pentru toate cefalosporinele de asocierea cu aminoglicozidele .

Hepatotoxicitatea se manifesta prin cre terea transaminazelor serice, a fosfatazei alcaline.

Produc litiazii biliarii reversibila Ia intreruperea tratamentului. Convulsiile apar in cazul folosirii unor doze mari, mai ales Ia sugar i copil mic.

Reactii adverse gastrointestinale : greturi, viirsiituri; In mod exceptional poate apiirea

colitii pseudomembranoasii cu Clostridium difficile, cu Candida sau cu stafilococi meticilinore

zistenti.

Reactii adverse locale : flebitii i durere Ia locul administriirii intramusculare.

Alte reactii adverse : intolerantii Ia alcool, cu aparitia efectului de tip disulfiram, mai ales

pentru cefalosporinele cu radical metiltiotetrazolic: latamoxef , cefoperazonii, cefotetan, cefa

mandol, cefazolina .

3.1.5. Farmacoterapie

Cefalosporinele sunt antibiotice d e r e zervii, utile In cazul In care antibiotocele clasice nu sunt

eficace terapeutic. Indicatiile terapeutice diferii In funqie de generatia din care fac parte, astfel:

Cefalosporinele din generafia I sunt utile In infectii cu bacterii gram pozitive, rezistente la

peniciline. Substantele active dupii administrare oralii sunt indicate In infectii u oare i medii,

acute sau recidivante In sfera ORL, infectii respiratorii, infectii ale pielii i tesuturilor moi,infectii urinare. Substantele administrate parenteral sunt utile pentru profilaxia infectiilor chi

rurgicale (interventii cardiovasculare, intraabdominale, ortopedice, insertia materialelor prote

tice etc.). In cazul infeqiilor sistemice cu bacili gram negativ sensibili, se asociazii cu amino

glicozide. Nu se utilizeazii in meningite, deoarece nu traverseazii bariera hematoencefalicii In

concentratii active terapeutic.

Cefalosporinele din generafia II sunt indicate in infectii cu germeni rezistenti la peniciline

i cefalosporine din generatia I. Se pot utiliza ca monoterapie in infectii ORL, bronhopulmo

nare, urinare de gravitate u oarii sau medie, sau asociate cu aminoglicozide i fluorochinolonein infectii sistemice grave, sau mixte (germeni aerobi i anaerobi).

Cefalosporinele din generatia III se utilizeazii In cazuri grave, selectionate, astfel:

- infectii nosocomiale cu bacili gram negativ multirezistenti;

- septicemii cu germeni neidentificati Ia bolnavi imunocompetenti sau imunodeprimati, ne-

utropenici (In acest ultim caz se asociazii cu o aminoglicozidii);

- meningite cu H. influenzae, pneumococi, meningococi.



986 Farmacol og ie

Generatia I

Denumirea Rl R z

C e fadroxil oo-Or N"H - 2

-cH 3

C e fal exina Or"NH- 2

-cH 3

C e falotina H- 2

-CH2-o-COCH

3

C e fapirina •C)-s-cH2- -CH2-o-COCH

3

Cefatrizina "a-Or"- N=N

-CH -S H

C ef a z olina N

I N-CH- N I 2 N

N-N

-CH -S g CH 2 3

Cefalosporinele din generatia IV sunt utilizate exclusiv pentru tratamentul infeqiilor no

socomiale i a infeqiilor grave cu bacterii gram pozitive i bacili gram negativ, eventual aso

ciate cu aminoglicozide pentru largirea spectrului antimicrobian (exemplu: infectiile cu Pseu

domonas aeruginosa).

NH22

Fig. XV11.3. Structul"ile chi mice ale unor cefalosporine din generatia I



Antihioticei c!timioterapice antimicrobiene 987

3.2. CEFALOSPORINE PARENTERALE DIN GENERATIA I

CEFALOTINA

Fein.: Dupii administrare oralii nu se ating concentratii plasmatice eficiente. Absorbtia i.m. este

rapidii i completii (concentratiile plasmatice sunt de 20 mcg/ml in 30 de minute). La admi

nistrare i.v. realizeazii concentratii plasmatice mari, 40-60 mcg/ml pentru I g de substantii.

Difuziunea in tesuturi este bunii, redusii in LCR (concentratii ineficiente). Metabolizarea hepa

tica se face prin dezacetilare, metabolitul fiind mai pu(in activ. Eliminarea se face renal prin

secretie tubularii (peste 50%), cu realizarea unor concentratii rnari in urinii. in insuficienta rena

Iii este necesarii reducerea dozelor.

Fdin.: Spectrul antimicrobian este asemiiniitor benzilpenicilinei i cuprinde in plus stafilococul

penicilinazosecretor (este rezistentii la majoritatea betalactamazelor stafilococice). Este inacti

vii pe stafilococii rezistenti la meticilinii.

Ftox.:

Reactiile adverse sunt comune cefalosporinelor. La doze mari, de 6 g/zi, administrate mai

mull de 3 zile poate produce deprimare medularii sau nefritii interstitialii (rise mare la bolnavi

cu insuficientii renalii).

La administrare i.v. poate produce tromboflebitii localii (pentru evitarea fenomenului se

dilueazii 1 g de substantii in 20-30 ml solutie ser fiziologic sau apii distilatii, iar administrarea

se face lent in 20-30 minute).

Fter.:

Este indicatii in infectii severe cu germeni sensibili: septicemie, endocarditii, peritonitii,

avort septic, infectii respiratorii, urinare, ale tesuturilor moi.

Fgraf.:

Adminisn·area se face i.v. lent sau in perfuzie i i.m. Adult 0,5-1 g Ia 4-6 ore; se poate

cre te in cazuri grave Ia 12 g/zi. Copii 100 mg/kg/, fractionat in 4 prize 1a 6 ore (nu se vor

depiii 120 mg/kg/zi).

Fein.:

CEFAZOLINA

Inactivii dupii administrare ora1ii. Realizeazii concentratii plasmatice mari dupii administrare

i.m. sau i.v. (pentru 1 g de substantii 60 mcg/ml i respectiv 90-120 mcg/ml). Legare de

proteinele plasmatice, mai mare de 80%. Are TI /2 mai lung comparativ cu cefalotina, iar

concentratia activii se mentine in tesuturi 9-lO ore. Eliminarea se face renal, predominant prin

filtrare glo-meru1arii.

Fdin., Ftox., Fter.:

Asemiiniitoar cefa1otinei.

Fgraf.:

Se administreazii i.m. sau LV. Adult: 500 mg-2 g Ia 6-12 ore in funqie de gravitatea

infectiei (nu se depii esc 6 g/zi). in insuficienta renalii se cre te intervalul dintre doze.

Copii 25-50-100 mg/kg/zi in functie de gravitatea infectiei.



988 Farmacologie

Generatia a 11-a

Denumirea R• R2

Cefaclor Or"NH- 2

-CI

Cefamandol Or"- )!..N

.. N

,, -CH2-S N,....N

I CH

3

Cefonicid Or"- )!....-N,,

-CH -SN

,....N 2

I CH2-S03

Ceftibuten H2>t-{ JLc- s

N II CH-CH2-COOH

-H

Cefuroxima

0

UtOCH3

-CH2-

o-CONH2

OH

OH

Fig. XVII.4. Structurile chimice ale unor cefalosporine din generatia a 11-a ( continuare )

Fein.:

3.3. CEFALOSPORINE DIN GENERATIA A II-A

CEFAMANDOL

Dupa administrare orala nu atinge concetratii plasmatice active. Administrat i.m., con centratia plasmatica maxima este 30 mcg/rnl. Legare de proteinele plasmatice aproximativ 70%. Eliminare renala in forma activa.

Fdin.: Spectrul antimicrobian cuprinde: - coci gram pozitiv: pneumococ, streptococ, stafilococ auriu, stafilococ epidermidis; - bacili gram negativ colibacili, K. pneumoniae, Proteus mirabilis, unele tulpini de Proteus

indol-pozitiv, Citrobacter, Providencia, H. influenzae. Sunt rezistenti: stafilococul rezistent Ia meticilina, Listeria, Pseudomonas.



Antibioticei c/iimiot erapice antimicrobiene 989

Ftox.: Reactiile adverse sunt comune cefalosporinelor . Se evitii consumul de alcool deoarece apar

efecte de tip disulfiram. Fter.: Este indicat in infeqii cu stafilococi, Haemophilus rezistent la ampicilinii, pneumonii cu K .

pneumoniae, infectii urinare, chirurgicale. Fgraf.: Adrninistrare i.m. sau i.v. lent, perfuzie. Adulti 500 ]Ilg- l g la 4-8 ore. In infectii grave se

poate cre te Ia 12 g/zi. Copii 50 mg/kg/zi in 3-4 prize. In insuficienta renalii se reduc dozele infunqie de clearence-ul creatininei. La sugari i copii 30-100 mg/kg/zi.

Fein.:

CEFUROXIMA

Cefuroxima ca atare este il}activii dupii administrare oralii. Sub formii de cefuroxim-axetil are

biodisponibilitate oralii bunii. In mucoasa intestinalii i in siinge hidrolizeazii i elibereazii cefu roxima. Difuziune bunii in tesuturi cu realizarea de concentratii active in LCR (de aceea este utilii in tratamentul meningitelor cu H. influenzae). Elirninare renalii (peste 90%) in formii activii.

Fdin.: Spectrul antirnicrobian cuprinde : - bacili gram negativ, inclusiv unele tulpini rezistente de E. coli, Klebsiella, Enterobacter,

Citrobacter, Providencia, Proteus indol-pozitiv, H.influenzae rezistent la ampicilinii; - bacili gram negativ anaerobi, inclusiv Bacteroides fragilis; - coci gram pozitiv: streptococi, pneumococi, stafilococi. Ftox.: Reaqiile adverse sunt comune cefalosporinelor.

Fter.: Este indicatii in infectii cu germeni sensibili: cu stafilococi; H. influenzae rezistent la ampi

cilinii, pneumonii cu K. pneumoniae; infectii urinare; infectii chirurgicale; infectii cu entero bacteriaceae (se asociazii cu arninoglicozide in cazurile grave).

Fgraf.: Oral, cefuroxim axetil, 500 mg de 2 ori/zi in infectii ale aparatului respirator (pneumonii,

bron ite) i 125 mg de 2 ori/zi in infectii urinare. Se administreazii i.m. (suspensie) i i.v. (solutie). Adulti i.m. sau i.v.: 750 mg de 3 ori/zi; in infectii grave se poate cre te la 1,5 g de 3 ori/zi.

Fein.: CEFOXITINA

Este inactivii dupii administrare oralii. Dupii administrare i.m. are difuziune bunii in tesuturi,iar concentratia activii se mentine aproximativ 2 ore. Legarea de proteinele p1asmatice este inmedie 70%. Elirninare renalii predominant nebiotransformatii.

Fdin.: Spectrul antirnicrobian cuprinde : - coci gram pozitiv: pneumococ; - coci gram negativ: gonococ; - bacili gram negativ: E. coli, Proteus rnirabilis;

- bacterii anaerobe: B. fragilis, Peptostreptococus, Cl. perfringens. Ftox.: Reactiile adverse sunt comune cefalosporinelor. Fter.: Este indicatii (datoritii spectrului antimicrobian) in infectii rnixte cu aerobi i anaerobi (peri

tonitii, infectii intraabdorninale, pelvine); uretritii gonococicii cu germeni rezistenti la peniciline; preoperator pentru prevenirea infectiilor chirurgicale.

Fgraf.: Adult, i.m. sau i.v., 1-2 g Ia 8 ore. Copii 20-40 mg/kg la 6-8 ore; nou-niiscut 20-40 mg/kg la

12 ore in prima siiptiimanii de viatii i la 8 ore Ia 1-4 siiptiimiini.



990 F armacol og ie

Generatia a III-a

Denumir ea R1 R 2

Ce foper a z ona "Or"NH--C-N1 \N-C

N-N

_)! \\ -CH2-S N,...N

I CH3

-CH-Q- COCH 2 3

Cefotaxima

NI \

) II-

H N)(s N-OCH3

2

C e fpr o:::il

"o-0-f N

"H

- 2

-CH=CH-CH 3

Cefsul odina o,HS0-H -H

2c-NC

_ }c-I NI H

2

Ceft a z idima

NH2

SAN

6Lc- II N-OC(CH

3)2COOH

-H2c-NQ

Ceftizo xima HN)C-

\ II HNAs N-ocH3

-H

C e ftr ia xona SX'. 61_c- II N-OCH

3

/"H

X HJC' -H2c-sL. a

2 5

3 0

Fig. XVII.S. Structurile chi mice ale unor cefalosporine din gcnerafia a Ill-a




3.4. CEFALOSPORINE PARENTERALE DINGENERATIA A lil-A

'

CEFOTAXIMA Fein.:

Nu se absoarbe oral. Difuziune buna 'in tesuturi i lichide biologice (ascitic, din urechea medie), inclusiv ochi i LCR (cand meningele este inflamat realizeaza concentra(ii mai mari).

Metabolizare in ficat in propor(ie de 40%, Ia un metabolit dezacetilat mai putin activ. Eli - minare renala in proportie de 40% in forma activa i aproximativ 15% metabolizata.

Fdin.: Spectrul antimicrobian cuprinde: - bacili gram- negativ cu rezistenta multipla: E. coli, Klebsiella, Enterobacter (unele tulpini

sunt rezistente), Proteus, Salmonella, Citrobacter, Providencia, Shigella, Yersinia, H.influenzae, Bordetella pertussis, Moraxella;

- coci gram pozitiv: streptococi (excep(ie grupul D), stafilicoci (excep(ie cei rezistenti Iameticilina);

- coci gram negativ: gonococ, meningococ; - bacili gram pozitiv: B. difteric; anaerobi (efect moderat): Cl. perfringens, Peptostrepto-

coccus. Pseudomonas aeroginosa este rezistent. Ftox.: Reactiile adverse sunt comune cefalosporinelor, dar cu frecventa mai mare a sangerarilor

prin hipovitaminoza K, suprainfeqii cu bacterii rezistente sau Candida, colita pseudomem branoasa.

Fter.: Este indicata in infeqii grave: septicemii, endocardite, meningite (nu cu Lysteria monocy

togenes) cu germeni sensibili; Pielonefrita din timpul sarcinii cu germeni gram negativ coliformi rezistenti Ia alte antibiotice.

Fgraf.: Adulti 1-2 g/zi Ia intervale de 8-12 ore. La nevoie se poate cre te Ia 12 g/zi. in infectii urinare 2 g/zi. in meningite, aproximativ 6 g/zi Ia 8 ore. Sugari i copii mici 50-

100 mg/kg/zi; nou-nascut 50 mg/kg/zi.

In insuficienta renala se reduce doza cu 50% Ia un clearence al creatininei egal sau mai micde 5 ml/min.

Fein.:

CEFTRIAXONA

Inactiva pe cale orala. Realizeaza concentratii plasmatice mari dupa administrare i.m. saui.v. Legare mare de proteinele plasmatice, 90-95% (legarea este saturabila). Distribu(ie buna intesuturi, inclusiv in LCR .

Concentra(iile active se mentin 24 ore. Eliminare renala in forma activa (60%) i prin bila 40%. Tl /2 mediu este 7 ore, ceea ce permite o administrare pe zi.

Fdin.: Cefalosporina cu spectru larg, care cuprinde:

- coci gram pozitiv: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus vi ridans, Streptococcus agalacticae, stafilococul auriu (exce ptie eel rezistent Ia meticilina.);

- coci gram negativ: Neisseria gonohorea, Neisseria meningitidis. - bacili gram negativ: H. para-influenzae, Pr. mirabilis, E. coli, Klebsiella pneumoniae,

Proteus indol-pozitiv, Serratia, Salmonella, Shigella, Brucella, Yersinia;



992 Farmacologie

Ftox.: Este bine suportata. Rar poate produce: - tulburari dispeptice: diaree, greata, voma; - reactii adverse sanguine: leucopenie, trombocitopenie, anernie hemolitica; - tulburari hepatice: cre terea enzimelor hepatice;

- eruptii cutanate; . - durere Ia locul injectiei i.m., flebita !ocala Ia adrninistrare i.v. - foarte rar, produce: tulburari de coagulare; enterocolita pseudomembranoasa; oc ana-

filactic. Fter.: Este indicata In infectii grave cu germeni sensibili: - meningite (exceptie cele produse de Monocytogenes); - infeqii urinare i respiratorii severe; - infectii ale pielii, ale oaselor i articulatilor; - pentru profilaxia chirurgicala.

Fgraf.: I.m. sau i.v., 1-2 g intr-o priza pe zi sau fractionat Ia 12 ore. in infectii grave i meningite se

pot adrninistra pana Ia 4 g/zi. Durata tratamentului este de 4-14 zile. in gonoreea necomplicatii o singurii doza de 250 mg i.m. Profilaxia chirurgicalii 1 g cu Y2 -2 ore inainte de interventia chirurgicalii.La copii 50-75 mg/kg; in cazuri grave 100 mg/kg fiirii a depiii 4 g.

Fein.:

CEFOPERAZONA

Inactivii oral. Nu trece in LCR. Se elirninii predominant prin bilii (70%), de aceea elirnina rea scade in caz de insuficienta hepatica sau obstructie biliarii. Fdin.: Spectrul antirnicrobian asemanator cefotaximei, dar este mai putin activa pe

Enterobacteriaceae dacat alte substante din generatia a 3-a. Ftox.: Reactiile adverse sunt comune cefalosporinelor i in plus produce: - hemoragii (se controleaza timpul Quick, se administreazii vitarnina K); - frecvent produce diaree; - Ia asocierea cu alcool in timpul tratamentului i timp de 5 zile dupa oprirea lui apare reac-

tie de tip disulfiram. Fter.: Este indicatii in: - infectii cu bacili gram negativ Ia bolnavi cu insuficienta renalii (deoarece nu se elirnina

renal); - asociata cu arninoglicozidele in infectii cu Pseudomonas; pneumonii cu germeni gram ne-

gativ sensibili. · Fgraf.: Adulti l-2 g, i.m. sau i.v. Ia 12 ore. in infeqii grave se poate ajunge la 9 g/zi.

Fein.: CEFTAZIDIMA

Inactiva oral, elirninare renala netransformata in proportie de 84%. Difuziune bunii in tesuturi. Concentratii variabile in LCR.

Fdin.: Spectrul antirnicrobian este asemanator cefotaximei cu doua deosebiri: - este cea mai activa cefalosporinii din generatia a 3-a pe Pseudomonas aeruginosa; - eficacitate mai slabii pe cocii grampozitiv.




Ftox.: Produce reactli adverse alergice, diaree, greata, voma. Fter.: Infectii cu germeni sensibili. Se poate asocia cu vancomicina, clindarnicina, arninoglicozide

Ia bolnavi imunocomprorni i. Fgraf.: l.m. sau i.v., I g Ia 8-12 ore. In infectii grave, 2 g Ia 8 ore. In infectii urinare necomplicate,

250 mg Ia 8 ore. Copii 30-50 mglkg Ia 8 ore (eel mult 6 g!zi). In insuficienta renalii se reduc dozele in functie de clearece-ul creatininei.

Generatia a IV-a Denumirea Rt Rz

Cefepima

NH2

SAN

\-1c-

II N-OCH

3

-H2

c-tCJ CH3

Fig. XVII.6. Structurile chimice ale unor cefalosporine din generatia a IV-a

Fein.:

3.5. CEFALOSPORINE PARENTERALEDIN GENERAT. IA A IV-A

CEFEPIMA

Absorbtie oralii redusii, de aceea nu se folose te pe aceastii cale pentru efect sisternic. Dupii adrninistrarea i.v. realizeazii concentratii plasrnatice rnari: 130-140 mcg/rnl; dupii ad

rninistrare i.m., concentratiile plasrnatice sunt de 2-3 ori mai rnici. Legare redusa de proteinele plasmatice. Tl/2 este de 2 ore. Volumul de distributie mare (14-20 1). Trece in LCR. Epurare predominant renala in forma activa.

Fdin.: Spectrul antibacterian este larg, i cuprinde: - bacili gram negativ: Proteus indol-pozitiv, Serratia, Klebsiella, Enterobacter, E.coli, Citro

bacter, Salmonella, Shigella, Pseudomonas (mai activa dedit ceftazidirna), H. influenzae, Bordetella, Pasteurella, Yersinia enterocolitica;

- coci gram negativ: Neisseria gonorrhoeae; - coci gram pozitiv: stafilococ auriu (exceptie stafilococul rezistent la meticilina), strepto-

coci ( piogen, pneumoniae, anaerobic). Sunt rezistenti rnajoritatea anaerobilor i Listeria monocitogenes.



994 Farmacologie

Avantaj fatii de cefalosporinele din generatia a III-a este faptul cii rezistenta se instaleaziimult mai lent, deoarece:

- datoritii sarcinii pozitive a moleculei piitrunde mai rapid prin porinii (canale voltaj dependente) membranei exteme a bacteriilor gram negativ (E. coli, Enterobacter cloacae, Pseudomonas);

-are afmitate mare pentru proteinele din membranele receptoare PBP (importantii pentru pne umococi, H. influenzae, N. gonorrhoae rezistenti la cefalosporinele din generatia a III-a);

- este stabilii la actiunea beta-lactamazelor mediate cromozornial, produse de Enterobacter,Klebsiella i Pseudomonas.

Ftox.: Reactiile adverse cele mai frecvente, sunt: cefalee, greturi, eruptii cutanate, diaree. Este contraindicatii asocierea cu irnipenem sau polirnixina B, datoritii efectului antagonist. Fter.: Este indicatii ca monoterapie in infectii urinare, ale pielii, tesuturilor moi, septicernii, la

bolnavi neutropenici febrili.

in infectii grave cu Pseudomonas (pneumonii nosocorniale, bolnavi imunocomprorni i) seasociazii cu alte antibiotice active pe acest germen: peniciline, cefalosporine, chinolone.

in infectii intraabdorninale se asocieazii cu metronidazol sau clindarnicinii. Fgraf.: I.v.: 0,5 g, 1 g, 2 g, la 12 ore. in infectii foarte grave intervalul dintre prize este 8 ore.I.m.: 0,5 g, 1 g la 12 ore. Dozele se reduc in insuficienta renalii in functie de clearence-ul creatininei:

Clearence creatininii Doza (mg/zi)

30-11 rnl/rnin 2 g/24 h in infectii foarte grave;

1 g/24 h in infectii grave; < 10 rnl/rnin 1 g/24 h in infectii foarte grave;

0,5 g/24 h in infectii grave.

3.6. CEFALOSPORINE ORALE

3.6.1. Cefalosporine orale ,vechi"

Fein.:

CEFALEXINA

Este activii dupii adrninistrare oralii, aviind o biodisponobilitate medie pe aceastii cale. Legare redusii de proteinele plasmatice. Elirninare renalii prin secretie tubularii, cu realizarea unor concentratii active in urinii.

Fdin.: Spectrul antirnicrobian cuprinde bacterii gram pozitive i unii bacili gram negativ: E. coli,

Proteus, Klebsiella. Fgraf.: Adult: oral 0,5-1 g de 3 ori!zi (la 8 ore). Copii 50-100 mg/kg/zi la 8 ore. in insuficientii re

nalii se rniire te intervalul dintre doze, in functie de clearence-ul creatininei (T = 36 ore la Clcrmai rnic de 10 rnl/rnin; T = 24 ore la un Clcr=I0-25 rnl/rnin).

CEFACLOR

Fein.: Absorbtie oralii bunii (cca. 80%), sciizutii in prezenta alimentelor. Difuziune bunii in tesu

turi, exceptie LCR. Elirninare renalii in forma activii i biliarii (realizeazii concentratii mari,asemiiniitoare celor plasmatice).




Fdin.: Spectrul antimicrobian cuprinde: - coci gram pozitiv: stafilococi (exceptie tulpinile rezistente la meticilinii), streptococi (ex-

ceptie grupul D), pneumococi; - coci gram negativ: gonococi, meningococi; - bacili gram pozitiv: B. difteric, clostridii; - bacili gram negativ: H. influenzae, E. coli, Klebsiella, Proteus mirabilis, Shigella. Ftox.: Reactiile adverse sunt comune cefalosporinelor. Fter.: Infectii respiratorii, ORL, urinare cu germeni sensibili. Fgraf.: _ Oral, adult 750 mg/zi la 8 ore. Copii i sugari 20 mg/kg/zi in 2-3 prize. In insuficientii re

nalii se reduc dozele in functie de clearence-ul creatininei: 112 sau 113 din doza la un clearencecreatininii de I 0-40 rnl/min; 114 din dozii Ia un clearence creatininii sub I 0 rnllmin.

Fein.:

3.6.2. Cefalosporine orale ,noi"

CEFIXIMA

Biodisponibilitatea dupii administrare oralii este medie, aproximativ, 40-50%. Concentratia plasmaticii atinsii dupii o dozii de 400 mg este 3,7 mcg/rnl pentru comprimate i 4,6 mcg/rnl pentru suspensie. TI/2 este aproximativ 3 ore. Eliminare renalii in proportie de 40%.

Fdin.: Spectrui antimicrobian este larg, cuprinziind germeni gram negativ i gram pozitiv. Acti-

vitate redusii pe stafilococi. Ftox.: Reactiile adverse sunt comune cefalosporinelor. Fter.: Este indicatii in: - infectii urinare necomplicate cu E. coli, Pr. mirabilis; - otitii medie cu H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes; - amigdalite, faringite cu Streptococcus pyogenes (ca altemativii a penicilinelor); - bron itii acutii i bron itii cronicii acutizatii cu germeni sensibili (Streptococcus pneumo-

niae, H. influenzae).

Fgraf.: 9ral400 mg/zi intr-o prizii sau 2 prize (Ia I2 ore). La copii 8 mg/kg/zi. In insuficientii renalii se reduc dozele in functie de clearence-ul creatininei.

Fein.:

CEFTIBUTEN

Absorbtie oralii bunii, eliminare renalii netransforrnatii. Fdin.: Asemiiniitor cefiximei, dar cu activitate mai slabii pe pneumococ. Fter.:

Este indicat in infectii respiratorii, otite, infectii urinare, enteritii, gastroenteritii la copii cu bacili gram negativ.

Fgraf.: 9ral 400 mg/zi, dozii unicii/zi. In insuficienta renalii se reduc dozele in functie de clearence-ul creatininei:

Clearence creatininii Doza (mg/zi) 40-30 rnl/min 200 mg/zi sau 400 mg/48 h 20-5 rnl/min 100 mg/zi sau 400 mg/96 h



996 Farmacologie

Fein.:

CEFETAMET

Absorbtie orala buna, cu realizarea de concentratii sanguine active.Fdin.:

Spectrul antimicrobian este asernanator cefiximei cu unnatoarele deosebiri: - este rnai activa pe bacili gram negativ; - este mai slab activa pe stafilococi.Fter.: Este indicata in infectii respiratorii, ORL, infectii urinare (inclusiv gonococice).Fgraf.: Administrare orala ca ester, cefetamet pivoxil, care elibereaza lent substanta activii. Doza recomandatii 500 mg la 12 ore. Se reduc dozele ill insuficienta renalii.

Fdin., Fter.:

CEFPODOXIMA

Administratii oral sub forma de ester proxetil elibereazii lent substanta activii. Are spectrulantimicrobian i indicatiile terapeutice asernaniitoare cefiximei.

Fgraf.: Oral, adulti 100-200 mg la 12 ore. Doze rnai rnari ill infectiile pielii, 400 mg la 12 ore.

Copii, 8 mglkg/zi ill 2 prize.

4. CARBAPENEMI

Sunt antibiotice beta lactamice, a ciiror structurii chimica diferii de cea a penicilinelor prin: - illlocuirea atomului de carbon din pozitia 1 cu un atom de sulf ; - prezenta unei duble legiituri illtre atomii de carbon din pozitiile 2-3. Spectrul antibacterian este foarte larg. Cuprinde bacterii gram pozitive i gram negative

aerobe i anerobe.

Fein.:

IMIPENEM

Nu se absoarbe dupii administrare oralii. Dupii administrare injectabilii este excretat renal,iar in urinii este hidroliz'!t sub influenta dehidropeptidazei I (enzimii secretatii la nivelul_!li tubului renal proximal). In urrna hidrolizei se formeazii un metabolit inactiv i stabil. In terapeuticii se folose te asocierea imipenem- cilastatin ill raport 1:1, deoarece cilastatina

blocheazii enzima DHP-I protejand antibioticul de degradare. Legarea de proteinele plasmatice este redusii. Difuziune bunii tesuturi, cu concentratii

active ill lichidul cerebrospinal. Tl/2 mediu este de cca. 30 minute. In insuficienta renaHi Tl /2ajunge la 4 ore.

Fdin.: Spectrul antimicrobian este foarte larg i cuprinde: - coci gram pozitiv: stafilococi penicilinazo- i nepenicilinazosecretori, streptococi, pneu

mococi; stafilococii rezistenti Ia meticilinii i pneumococii rezistenti Ia penicilinii au sensibilitate variabilii;

- coci gram negativ: gonococ, meningococ; - bacili gram negativ: E. coli, Klebsiella, Proteus, Salmonella, Serratia, Shigella, Pseudo-

monas, H. influenzae; - anaerobi, inclusiv B. fragilis. Mecanismul de actiune este bactericid. Se leagii de proteinele membranare PBP 2 i PBP 1

pentru bacteriile gram negativ i PBP 2 ill cazul bacterilor gram pozitiv, inhiband astfel sinteza



Antibiotice :fi chimioterapice antimicrobiene · 997

peptidoglicanului din constitutia peretelui bacterian. Este rezistent Ia majoritatea betalactama zelor.

Poate dezvolta rezistentii Pseudomonas, prin disparitia porilor cae permit piitrunderea in tracelularii a antibioticului. Rezistenta nu este incruci atii cu alte beta-lactamine antipseudo

monas (cefalosporine, carbenicilinii, piperacilinii), deoarece acestea nu folosesc porii drept

poartii de intrare. Ftox.: Reactiile adverse sunt : - digestive: greatii, vomii, diaree; - hepatice: cre terea enzimelor hepatice; - eruptii cutanate (alergia este incruci atii cu penicilinele); - la doze mari (peste 4 g/zi) i in prezenta insuficientei renale pot apiirea convulsii. Fter.: Este indicat in infectii nosocomiale cu germeni gram negativ multirezistenti, infectii in can

sunt suspectate bacterii aerobe i anaerobe sau Pseudomonas aeruginosa. Se poate asocia cu uaminoglicozidii In infectiile cu Pseudomonas i la bolnavii febrili, neutropenici.

Fgraf.: Se administreazii in perfuzie i.v. (1 g dizolvat in 200 ml apii) sau i.m. (suspensie). Dozele sunt 0,5 g de 3 ori /zi sau 1 g de 4 ori/zi la bolnavi imunocompromii i in infectii

cu Pseudomonas. In insuficienta renalii se reduc dozele.

MEROPENEM

Fdin., Fter.:

Carbapenem asemiiniitor imipenemului, care prezintii avantajele: - este stabilla actiunea dihidropeptidazei-1, de aceea se poate administra singur; - nu produce convulsii i se poate folosi in meningite produse de pneumococi, meningococi,

H. influenzae (2 g la 8 ore). Se administreazii i.m. sau i.v. in bolus sau perfuzii scurte 0,5-1 g la 8 ore.

ERTAPENEM

Fdin., Fter.: Se aseamiinii cu imipenemul, fiind indicat in: infectii (intrabdominale, ale tegumentelor, ale

tractului urinar, pelvine) moderate sau severe cu germeni sensibili; pneumonie; septicemie in

dozii de 1 go datii/zi in perfuzie i.v. lentii (minim 30 minute) sau i.m.

5. MONOBACTAMI

Sunt antibiotice beta lactaminice cu nucleu betalactamic monociclic. Sunt activi pe bacili gram negativ aerobi, incluziind i germenul Pseudomonas aeruginosa.

Reprezentantii acestei grupe sunt: aztreonam, carumonam, tigemonam.

Fein.:

AZTREONAM

Este inactiv dupii administrare oralii, deoarece este inactivat de flora intestinalii. Realizeaziiconcentratii plasmatice mari dupii administrare i.m. sau i.v. (pentru 1g substantii concentratiile

plasmatice sunt de 46 mcg/ml respectiv 100 mcg/ml). Legare medie de proteinele plasmatice.




inel

macrolidic

OH

0

H

cladinoza

Denumirea Rt R2

Claritromicina -cH 3 =o

Eritromicina -H -0

Roxitromicina -H -N-O-CH -O-(CH ) -0CH 2 2 2 3

inel

macrolidic

H3C

N(CH3)

0

desozamina

OH

H

cladinoza

Azitromicina

Fig. XVII.7.Struc:turile c:himic:e ale unor mac:rolide



1000 Farrnacologie


6.1.2.1. Clasificare

Clasificare dupl origine: a) Substan(e naturale: eritromicina, oleandomicina,josamicina, spiramicina.

b) Substan(e de semisintezii: roxitromicina, diritromicina, c/aritromicina, azitromicina.

Clasificare dupa ordinea introducerii in terapie:

a) Genera(ia I: eritromicina, oleandomicina , josamicina , spiramicina.

b) Genera(ia II: roxitromicina, diritromicina, claritromicina , azitromicina , telitromicina $i

subgrupul sinergistinelor.

6.1.2.2. Spectrul antibacterian §ii mecanismul actiunii antibacteriene

Spectrul antibacterian cuprinde:

- coci gram pozitiv, inclusiv stafilococii penicilinazosecretori;

- bacili gram pozitiv;

- coci gram negativ;

- mycoplasme;

- Chlamydii;

- Rickettsii;

- Treponeme;

- actinomicete. Mecanismul de actiune consta in inhibarea sintezei proteice ribozomale, prin fixare pe sub

unitatileribozomale 50 S, blocand rectiile de transpeptidare i/sau translocatie. La concentratii

terapeutice obi nuite, efectul este bacteriostatic, iar la concentratii mari este bactericid.

Rezisten(a bacteriana este mediata cromozomial i plasmidic i se instaleaza prin urmatoa-

rele mecanisme :

- scaderea permeabilitatii peretelui bacterian pentru antibiotic;

- alterarea subunitatii ribozomale 50 S;

- inactivarea prin hidroliza enzimatica, catalizatii de o esteraza mediatii plasmidic.

Macrolidele din genera(ia II, au unele avantaje fatii de cele din prima generatie, respectiv fatii de eritromicina, care este prototipul acestei grupe:

- au spectru antimicrobian superior eritromicinei, exceptie fiicand roxitromicina i diritro

micina, care au spectru similar acesteia;

- difuziunea tisularii este mai buna;

- timpul de injumatatire este mai lung: 5 ore la claritromicinii, 10 ore la roxitromicinii, 44 de

ore Ia diritromicinii, 40- 60 ore la azitromicinii, comparativ cu eritromicina, Ia care Tl/2

este aproximativ 2 ore.

6.2. REPREZENTANTI '

Fein.:

ERITROMICINA

Este un antibiotic natural din culturi de Streptomyces erythreus, cu caracter bazic.

Are absorbtie redusa pe cale oralii, deoarece este inactivatii de sucul gastric. Se adrninistreaza

ca preparate enterosolubile cu biodisponibilitate variabilii. Alimentele reduc absorbtia eritromi-



Antibioticei chimioterapice antimicrobiene 1001

cinei. Se flxeaza pe proteinele plasmatice in proportie de 84%, realiziind concentratii active care

se mentin 6 or e. Difuzeazii bine in toate tesuturile, cu exceptia lichidului cefalorahidian. Trece

prin placenta i laptele matem. Se concentreazii in flcat unde se metabolizeaza partial prin de

metilare i se eliminii prin bilii in concentratii mari. Eliminarea se face prin bilii i fecale (2/3 din

doza administrata) i urinii (1/3 din dozii); renal realizeazii concentratii mai mare deciit in siinge). Fdin.:

Are efect bacteriostatic sau bactericid in functie de concentratia antibioticului, microorganism

i faza de cre tere a microorganismului. Intoxicarea microorganismelor este datorata flxiirii pe

subunitatea 50S ribozomalii (tinta speciflcii este ARN ribozomal 23S) i impiedicarea sintezei

proteinelor bacteriene. Legarea de ribozomi este reversibilii i competitivii cu clindamicina i clo

ramfenicolul. Antibioticul piitrunde in bacteriile gram pozitive in concentratii mai mari deciit in

bacteriile gram negative. Activitatea este maxima la pH alcalin, deoarece concentratia fonnei

neionizate este mare i trece cu u urintii prin membrana celulelor microbiene. Este activii pe ger

meni intracelulari deoarece realizeaza concentratii mari in macrofage i leucocitele polimorfo

nucleare.

Spectrul antimicrobian este comun grupei, flind activii pe:

- coci gram pozitiv: pneumococ, streptococ piogen, stafllococ penicilinazosecretor;

- coci gram negativ: Neisseria ghonoreae i Neisseria meningitidis (moderat sensibili);

- bacili gram pozitiv: bacilul difteric (foarte sensibil), Clostridium perfringens, Clostridium

tetani, Listeria monocytes;

-Mycoplasma pneumoniae;

- Treponema palidum; - Rickettsii;

- Chlamidii.

Rezistenta apare prin:

- modiflcarea ARN ribozomal 23S (pentru stafllococi, streptococi, pneumococi) i este

incruci ata cu alte antibiotice macrolide i licosamide;

- mutatii ale receptorului specific de la nive1u1 ribozomilor 50S;

- scaderea permeabilitatii membranelor celulare microbiene;

- inactivarea antibioticului sub influenta unei esteraze mediate plasmatic.

Ftox.: Reactiile adverse produse de eritromicinii sunt :

- digestive: greatii, vornii, diaree, anorexie.

- rar fenomene alergice: eruptii cutanate, febrii, eozinofllie.

- rar aritrnii cardiace, prelungirea intervalului QT cu tahicardie ventricularii (mai ales la

cardiaci i in asociere cu terfenadina).

- foarte rar produce hepatitii colestaticii.

- Ia doze mari poate apare hipoacuzie tranzitorie.

CI: - insuflcientii hepatica;

- insuflcientii renalii (se cre te intervalul dintre doze deoarece cre te riscul ototoxicitiitii).

Fter.:

Este utilizatii ca antibiotic de electie in:

-pneumonia cu Mycoplasma pneumoniae;

- difterie - pentru eradicarea bacilului Ia purtiitori;

- tuse convulsivii;



1002 Farmacologie

- pneumonia cu Chlamydia trachomatis Ia sugari;

- forme grave de enterocolitii cu Campylobacter jejuni.

Reprezintii medicatie de altemativii Ia bolnavi alergici Ia penicilinii, in infectiile cu germeni

sensibili, inclusiv pentru profilaxia reciiderilor in reumatism poliarticular acut.

Rezultate bune se obtin in tratament topic in acneea vulgaris.

Fgraf.:

Eritromicina propionat 250 i 500 mg se administreazii Ia 6 ore, cu o ora inainte sau Ia trei

ore dupii masii.

Adulti in infectii medii 20-25 mg!kg/zi; infectii grave 0,5 g de 4 ori/zi (2 g/24 h). In infectii

genitale cu Chlamydia trachomatis 2 g/zi timp de.3 siiptiimani.

Copii: 40-80 mg!kg/24h.

Eritromicina lactobionat (in infecfii grave cu germeni sensibili: pneumonii cu Mycoplasma

sau pneumococ) 0,5-1 g Ia 6 ore. Perfuzia se face cu volum pare pentru a reduce riscul de trom boflebitii !ocala.

Interactiuni medicamentoase.

Cre te toxicitatea pentru teofilinii, carbamazepinii, ergotaminii, anticoagulante orale, disopi

raminii, astemizol, terfenadinii, ciclosporinii, bromocriptinii, deoarece inhibii citocromul P450 i

produce inhibifie enzimaticii. Administrarea concomitentii cu ergotaminii sau derivafi vaso

constrictori inruditi produce ischemie gravii; cu terfenadina cre te riscul aritrniilor cardiace.

JOSAMICINA

Fein.:

Absorbtia oralii este superioarii eritromicinei (aproximativ 60%); metabolizarea hepatica

duce Ia formarea de metaboliti activi. Eliminarea este predominant biliarii 90%.

Fdin., Ftox.:

Proprietiifile farmacodinamice i farmacotoxicologice sunt similare eritromicinei.

Fgraf.:

Se administreazii oral, 1,5-2 g/zi in 3-4 prize. In cazuri grave se poate cre te Ia 3g /zi. Copii

35-50 mg/kg/zi in 3-4 prize.

SPIRAMICINA

Antibiotic macrolid asemiiniitor eritromicinei.

Fgraf.: Adult, oral 6-9 milioane U.l./zi in 2-3 prize, i.v. perfuzie lentil 1.5 milioane U.l./zi

Ia 8 ore.

ROXITROMICINA

Fein.:

Macrolidii semisinteticii stabilii Ia actiunea acidului clorhidric i cu absorbfie crescutii din

intestin. Concentratiile plasmatice sunt de 4 ori mai mari ca ale eritromicinei; difuziunea in

tesuturi i lichide biologice mai bunii 1:omparativ cu eritromicina. Particularitatea este penetra

bilitatea ridicatii in macrofage $i leucocite, ceea ce ii cre te eficacitatea pe germenii intracelu-



Alllibiotice :fi chimioterapice antimicrobiene 1003

Jari. Eliminarea nemodificatii 50%, mai ales prin scaun. Tl/2 este lung, 12 ore, ceea ce permite

2 administriirilzi.

Fdin., Ftox.:

Proprietiitile farmacodinamice i farmacotoxicologice sunt similare eritromicinei.

Fgraf.:

Se folose te in infectii ale aparatului respirator, urinar, genital, piodermite i alte .infectii

cutanate cu germeni sensibili. Dozele uzuale Ia adulti 300 mg de 2 ori /zi (la 12h). La copii 2,5-

5 mg/kg corp de 2 ori pe zi .

DIRITROMICINA

Fein.:

Biodisponibilitatea oralii este redusii, sciizutii in prezenta alimentelor. Se biotransformii prinhidrolizii neenzimaticii in eritromicilaminii activii, in cursu!absorbtiei. Eliminarea se face pre

dominant biliar, nemodificatii.

Fdin., Ftox.:

Proprietiitile farmacodinamice i farmacotoxicologice sunt similare eritromicinei.

Fter.:

Este indicatii in exacerbiiri acute ale bron itelor cronice i in bron ite acute suprainfectate

cu Moraxella catarrhalis, pneumococ, in pneumonii cu Legionella, Mycoplasma, faringite

streptococice i in infectii cutanate cu stafilococi sensibili Ia meticilinii. Fgraf.:

Oral, 500 mg o datii pe zi, la o orii dupii masii.

CLARITROMICINA

Fein.:

Bidisponibilitate superioarii eritromicinei (aprox. 55%). Se concentreazii in tesuturi, reali

ziind concentratii mai mari deciit cele plasmatice. Metabolizare hepatica cu formarea unui

metabolit activ mai ales pe Haemophilus. Tl/2 este de aproximativ 5 ore.

Fdin.:

Spectru aserniiniitor eritromicinei, dar este activii i pe M. avium, Helicobacter pylori; mai

activii deciit eritromicina pe Legionella, Chlamydia. Este mai activii pe hemofili de 2 ori fatii de

eritromicinii.

Fter.:

Are aceleai indicatii terapeutice cu eritromicina, dar este utilii i in infectiile cu m. avium

intracelulare prezente in stadiile terminale ale sida.

Fgraf.: Adult 250-500 mg Ia 12 ore. Copii 15 mg/kg corp/zi in 2 prize Ia 12 ore.

AZITROMICINA

Fein.:

Biodisponibilitate oralii medie, sciizutii in prezenta alimentelor. Se acumuleazii in tesuturi i

se elibereazii lent, aviind un T1/2 tisular de 60 de ore (raportul concentratie plasmaticii/con-



Farmacologie 1004

I 3 CH

centratie tisularii 10-150). Se acumuleazii in eritrocite i macrofage. Realizeazii concentratii

mari in sputa, pliimani, amigdale, sinusuri, stomac, organe genitale feminine i prostatii.

Fdin.:

Antibiotic macrolidic de tip azalidii cu spectru asemiiniitor eritromicinei, dar este activa i pe

unele bacterii gram negative: H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella, Neisseria, Bordetella. Ftox.:

Tulburiiri gastrointestinale minore. Ocazional: cre terea transaminazelor, icter colestatic,

eruptii cutanate, cefalee, ameteli.

Fgrat:

Adul!i, oral, 500 mg/zi prima dozii, apoi 250 mg/zi 4 zile, sau 500 mg/zi, timp de 3 zile. In

uretritii cu Chlamidia i infectii cu transmitere sexualii, o dozii unicii de 1g.

Interactiuni:

Cu medicamente biotransforrnate de sistemul oxidazic microzomal dependent de citocro mul P450 (warfarina, teofilina, midazolam etc.).

7. LINCOSAMIDE (LINCOMICINE)

Reprezentanti: clindamicina, lincomicina

CH

N I3

R-CH

-N: I

c> s-cH

3 OH

Denumirea R

Clindamicina -CI

Lincomicina -OH

Fig. XVII.S.Structurile chi mice ale unor lincomicine

CLINDAMICINA

Fein.:

Este derivatul 7-dezoxi-7-cloro allincomicinei. Are biodisponibilitate oralii mare (aprox. 87%).

Legarea de proteinele plasmatice se face in propof!ie mare, aproximativ 94%. Distributie liugii



Antibiotice :ji chimioterapice antimicrobiene 1005

in tesuturi i lichide biologice, cu realizarea de concentratii active in tractul respirator, lichidul

pleural, tesuturile moi, oase, lichidul sinovial, prostata. Concentratii mari realizeaza in leuco

cite polimorfonucleare, in macrofagele alveolare, in abcese. in ficat i hila realizeaza concen

tratii de 2-3 ori mai mari dedit cele plasrnatice. Difuziune sla bii in LCR i creier. Trece prin placenta.

Metabolizar e hepatica cu formarea unor metaboliti activi (derivati N-demetil i sulfoxid).

Eliminare biliarii cu circuit enterohepatic (persistii in intestin i poate afecta flora intestinalii).

Fdin.:

Este bacteriostatic Ia doze obi nuite i bactericid Ia doze mari. Se fixeazii pe subunitiitile

ribozomale 50S, cu receptor specific ARN ribozornal 23S i lmpiedicii sinteza proteinelor

bacteriene. La asociere cu eritromicina sau clorarnfenicol poate apare antagonism, datorita

competitici pentru locurile de Iegare.

Spectrul antibacterian cuprinde: - majoritatea bacteriilor gram-pozitive: pneurnococ, streptococ piogen, streptococ viridans,

stafilococ auriu (tulpinile rezistente Ia meticilina sunt rezistente i Ia clindamicinii), bacil

difteric;

- anaerobi patogeni, mai ales Bacteroides fragilis.

- protozoare: Toxoplasma gondi, Plasmodium, Pneurnocystis carinii, Babesia.

Rezistenta bacterianii se instaleazii in principal prin metilarea locului de Iegare de ribozomi

(similar eritromicinei, de aceea rezistenta macrolidelor i lincosamidelor este incruci atii).

Ftox.:

Este un antibiotic de rezerva, deoarece poate produce colitii pseudomembranoasa, scaune

diareeice cu mucus i sange, colici abdominale i febra (frecventa de aparitie: 0,1-10%). Feno

menul apare deoarece favorizeazii suprainfectia intestinalii cu tulpini rezistente de Clostridium

difficile.

Alte reactii adverse sunt: diaree banalii (10-20%); eruptii cutanate (10%).

Rar, produce: reaqii adverse hernatologice (leucopenie, trombopenie), afectare hepatica,

glositii, stomatita, vaginita.

Fter.:

Este antibiotic de prima alegere in infectii grave cu anaerobi: pulmonare, pelvine, abdominale, septicemii grave cu cu Bacteroides fragilis. in infectii mixte cu aerobi i anaerobi se

asocieazii frecvent cu gentamicina.

Antibiotic de altemativa in actinomicoze, infectii streptococice, Ia bolnavi alergici Ia benzi

penicilinii i cefalosporine.

Este utilii in tratamentul infectiilor stafilococice cu stafilococi sensibili. Local se utilizeazii

in acnee vulgara i rozacee.

Fgraf.:

Pe cale oralii se folose te clorhidratul de clindamicinii, iar injectabil fosfatul de clindamicinii.

Oral, 150-300 mg Ia 6 ore; in infectii grave 450 mg 1a 6 ore. Local solutie 2% in acnee.

UNCOMICINA

Fein.:

Este antibiotic lincosamidic natural, produs de Streptomyces lincolnesis. Are absorbtie

incompletii din tubul digestiv i difuziune bunii in tesutul osos.



1006 Farmacologie

Fdin.:

Este activa pe coci i bacili gram pozitiv: pneumococ, streptococ piogen i viridans, stafilo

coc auriu, B. antihracis Cl. tetanii.

Are utilizare restransa in infeqii stafilococice osoase, peritonite, datorita reactiilor adverse

mai grave comparativ cu clindamicina.

Fgraf.:

Oral, 500 mg la 6-8 ore; i.m., 600 mg la 12-24 ore; perfuzie, 600 mg la 8-12 ore.

8. AMINOGLICOZIDE

8.1. BAZE FARMACOLOGICE Sunt antibiotice naturale sau produi de semisinteza cu structura aminociclitol-aminogli

cozidica i care prezintii asernaniiri structurale cu unele polizaharide din capsula i peretele

celulelor bacteriene.

8.1.1.Ciasificare

Dupii structurii chirnicii:

a) Derivati de 3-aminohexoza legati glicozidic de un aminociclitol central (2-dezo xistreptamina):

- familia gentamicinei: gentamicina, sisomicina, tobrarnicina, amikacina;

- familia kanamicinei: kanamicina, tobramicina, amikacina;

b) Derivati compui din doua aminozaharuri legate de un aminociclitol terminal (strep

tidina):

- familia streptomicinei;

c) Derivati formati din 3-arninozaharuri legate de un aminociclitol central (2-dezo

xistreptamina):

- familia neornicinei: neomicima, paromomicina; in generatii (dupa momentul aparitiei, spectrul antimicrobian, riscul de instalare al

rezistentei bacteriene i toxicitatea sistemica ):

a) Generatia I: streptomicina, kanamicina, neomicina, spectinomicina, paromomicina:

- multi germeni au devenit rezistenti;

- toxicitatea sistemica este crescuta;

- utilizarea terapeutica este limitatii in prezent (streptomicina este folosita mai ales in

tratamentul tuberculozei, spectinomicina este utilizata in tratamentul gonoreei,

neomicina este folosita exclusiv local).

antibiotice si chimioterapice antimicrobiens

Documents