medicamente chimioterapice rezistenta

8/2/2019 medicamente chimioterapice rezistenta

http://slidepdf.com/reader/full/medicamente-chimioterapice-rezistenta 1/27

MEDICAMENTE CHIMIOTERAPICE

Chimioterapia este definită ca modalitate de tratament a bolii canceroase, a bolilor infecţioase şi parazitare prin medicamente chimioterapice şi antibiotice.

În mod convenţional şi tradiţional se consideră chimioterapice, medicamentele obţinute prin

sinteză chimică iar antibiotice, medicamentele de origine naturală, produse metabolice ale unor microorganisme, mai rar ale unor organisme superioare. Delimitarea dintre cele 3 clase nu este rigidăşi nu pare justificată la ora actuală. Unele antibiotice se obţin prin sinteză chimică. Aşa estecloramfenicolul considerat în continuare antibiotic, la fel ca şi omologii săi, neântalniţi în natură,tiamfenicolul şi azidamfenicolul. Tot antibiotice sunt considerate şi medicamentele produse prinsemisinteză, plecând de la compuşi naturali. De fapt, cu posibilităţile actuale ale chimiei se pot obţine

prin sinteză majoritatea antibioticelor; opţiunea producerii este o problemă de rentabilitate. În cazurimai rare se observă şi fenomenul invers. Tetraciclina, produsă iniţial prin semisinteză a fost izolatăulterior din mediile de cultură ale actinomicetelor. De asemenea, 5- azacitidina, sintetizată în 1943, afost redescoperită în 1966, ca produs al speciei Streptoverticillium ladakamus.

De la utilizarea empirică a unor mucegaiuri şi droguri vegetale în antichitate şi până la antibioticeleşi chimioterapicele moderne există numeroase momente importante în istoria chimioterapiei.

Astfel poate fi menţionată introducerea scoarţei de China în Europa (1632) şi izolarea chininei(1820). În 1892 sunt remarcate proprietăţile antiinfecţioase ale chinofonului, utilizat ulerior tratamentului dizenteriei amebiene. Începuturile chimioterapiei moderne sunt marcate de cercetărilesistematice ale lui P. Ehlich, soldate, printre altele, cu introducerea salvarsanului şi neosalvarsanuluiîn terapia sifilisului. Remarcabile sunt descoperirea activităţii antibacteriene a unor coloranţi azoici(prontosil roşu) de către Domagk (1932) , introducerea lor în terapie şi precizarea rolului părţiisulfonamidice în acţiunea lor (Trefouel si col. – 1935). La începutul anilor ’40 este descoperit efectulanticanceros al azotiperitei.

Relativ la antibiotice, în 1877, Pasteur şi Joubert arată antagonismul dintre 2 specii microbiene înacelaşi mediu, iar V.Babeş în 1885 prevede, primul utilizarea terapeutică a acestui fenomen. În 1889Vuillemin crează termenul de antibioză. În anii următori au fost evidenţiate substanţe produse demicroorganisme cu acţiune antibacteriană, de către Gosio (1896). Alexander Fleming realizează în1929 , epocala descoperire a penicilinei, izolată ulterior de Florey şi Chain.

Cu explicabile rezerve faţă de medicamentele anticanceroase, chimioterapia poate fi considerată catratament etiologic . La baza eficacităţii terapeutice a medicamentelor chimioterapice şi aantibioticelor, se află selectivitatea acţiunii lor, selectivitate care implică 2 aspecte.

În primul rând este vorba de acţiunea diferenţiată (“glontele magic”) pe agenţii patogeni(parazitotropism pronunţat) şi pe organismul gazdă (organotropism redus sau nul). Din păcatemajoritatea acestor medicamente au şi efecte adverse pe macroorganism. Foarte rar produc efecte

benefice: antiinflamator sau de stimulare a capacităţii de apărare. În acest context trebuie menţionat

faptul că “ terapia magna sterilisans” prin chimioterapie nu este realizabilă fără participareamjloacelor proprii de apărare ale organismului.Al doilea aspect al noţiunii de selectivitate, mai restrâns, se referă la efectul specific al

chimioterapicelor pe anumite clase de agenţi patogeni. Fără a cunoaşte agentul etiologic al boliicanceroase, la ora actuală “ţinta” medicamentelor antineoplazice, este celula canceroasă, cu

modificări minime, iniţial, faţă de celulele normale. Elementele biologice, străine organismului, care pot fi considerate agenţi patogeni sunt: prionii, particulele subvirale (viroizi), virusurile, procariotele(bacterii), eucariotele (fungi, protozoare, metazoare). Pe lângă medicamentele cu acţiune nespecifică

pe mai multe, sau pe toate clasele de agenţi patogeni; acestea sunt antisepticele şi dezinfectantele.Unele nu se aplică la om ci se utilizează ca şi chimioterapice ambientale, utile în lupta împotriva unor vectori ai bolilor transmisibile şi a unor dăunatori în agricultură. Aceste substanţe au importanţă

toxicologică.În funcţie de natura medicamentului, de doza şi de agentul patogen, există diferenţe de ordin

cantitativ în activitatea chimioterapicelor şi antibioticelor. Unele dintre ele au efect redus oprindmultiplicarea agenţilor patogeni (bacteriostatice, fungistatice) sau afectând motilitatea (vermifuge);

1



altele au efecte intense, nocive, producând moartea acestora (bactericide, fungicide, vermicide,moluscicide).

Toate clasele de agenţi patogeni precum şi celulele canceroase pot prezenta rezistenţă primară saudobândită la acţiunea chimioterapicelor si antibioticelor.

Sub impactul chimioterapiei s-au produs schimbări semnificative în patologia infecţioasă şi parazitară, înglobate în noţiunea de patomorfoză.

Medicamentele chimioterapice şi antibioticele vor fi prezentate după specificitatea lor de acţiune

pe agenţii patogeni, în ordinea expusă: cele cu acţiune specifică (anticanceroase, antivirusale,antibacteriene, antifungice, antiprotozoarice, antihelmintice, insecticide, scabicide), urmate de cele cuacţiune neselectivă (antiseptice si dezinfectante) şi apoi de chimioterapicele ambientale(moluscicide, insecticide, rodenticide, erbicide). Insecticidele se utilizează mai ales, ca şichimioterapice ambientale (pentru distrugerea unor vectori). Majoritatea antibioticelor au acţiuneantibacteriană.

MEDICAMENTE ANTIBACTERIENE

A. ASPECTE GENERALEI. PARTICULARITĂŢILE STRUCTURALE, METABOLICE ŞI GENETICE

ALE BACTERII LOR–BAZA ACŢIUNII SELECTIVE ACHIMIOTERAPICELOR ŞI ANTIBIOTICELOR .

Bacteriile, împreună cu algele albastre-verzi (cianobacterii), aparţin regnului procariotelor, avândnumeroase caracteristici care le deosebesc de eucariote.

Procariotele sunt organisme unicelulare cu un volum celular redus, în medie de 1000 de ori faţă decelulele eucariotelor. Raportul suprafaţă celulară/ volum, mult mai mare decât la eucariote, faciliteazăschimbul de metaboliţi cu mediul. Posedând un metabolism deosebit de activ, cresc repede şi se

dezvoltă şi în condiţiile unei fluctuaţii drastice a resurselor nutritive.Organizarea celulară este mai simplă decât la eucariote, cu excepţia învelişului celular. Acesta estealcătuit din membrana citoplasmatică şi de peretele celular. Bacteriile gram-negative au şi omembrană externă. În unele condiţii, bacteriile îşi dezvoltă capsulă. Membrana celulară conţinefosfolipide şi proteine, dar nu are steroli. Este lipsită de capacitatea de fagocitoză şi pinocitoză.Peretele celular este constituit dintr-un strat rigid de glicopeptide. Citoplasma nu conţine organitecelulare, nici citoschelet şi nu poate asigura nutriţia endocelulară.

Ribozomii procariotelor diferă de cei ai eucariotelor prin compoziţia chimică, caracteristicile ARN,coeficientul de sedimentare şi subunităţile componente. Polizomii se pot ataşa de membrana celulară,favorizând în acest fel trecerea proteinelor sintetizate prin membrană.

Procariotele conţin în nucleu ambele tipuri de acizi nucleici: ADN şi ARN. Nucleul procariotelor

este ataşat de membrana celulară prin mezozom. Este de fapt un nucleoid lipsit de membrananucleară, nucleol şi histone. Nucleoidul conţine o singură moleculă de ADN structurată ca şicromozom, cu capacitate de autoreplicare (replicon).

Spre deosebire de eucariote, genomul procariotelor este continuu, fără introni. Pe lângă cromozomiîn celula procariotă mai există două tipuri de repliconi: bacteriofagii şi plasmidele. Ambele tipuri aucomportament epizomal, adică se pot replica atât autonom cât şi integrat în cromozomul bacterian.

Bacteriofagii, virusuri microbiene, prin replicare autonomă, vegetativă, determină liza celulară.Fagii temperaţi se pot integra în cromozomul bacterian, cu genele vegetative reprimate, celula

parcurgând un ciclu lizogenic. Genomul fagic (profag) este transmis descendenţilor.Plasmidele sunt molecule de ADN celular, conţinând până la 100 gene. Într-o singură celulă

bacteriană pot coexista mai multe tipuri de plasmide (20-30), iar plasmidele mici, neconjugante potexista în numeroase copii, rezultate al replicării autonome.

2



Materialul genetic cromozomial constituie “genomul individual”, transmis vertical, care asigurăstabilitatea speciei. Mutaţiile cromozomiale de tip punctiform sunt evenimente rare atunci când apar spontan.

Între genomul cromozomial şi cel extracromozomial are loc transferul atât intracelular cât şiintercelular, de material genetic, prin recombinare.

Transferul AND se realizează prin 3 mecanisme:1.Transformarea. Este mai frecventă la germenii gram-pozitivi şi are loc în cadrul aceleiaşi specii.

ADN-ul liber,extracelular, rezultat prin liza bacteriilor, este integrat prin recombinare omoloagă.2.Transducţia. Se realizează prin fagi temperaţi. Recombinarea este parţial omoloagă, situsspecifică. Poate fi localizată sau generalizată. Pe lângă genele cromozomiale, pot fi transduse şi geneale plasmidelor neconjugante, aflate pe cromozomi. Transducţia are loc la bacterii gram-pozitive(preponderent) şi gram negative şi este specifică de specie.

3.Conjugarea. Se observă mult mai frecvent la bacterii gram-negative, dar a fost descrisă şi lastreptococi. Transferul materialului genetic al plasmidelor conjugate se face prin punţi citoplasmaticeîntre perechile bacteriene eficiente.

Transferul genetic este determinat de factorul de fertilitate F, care poate cupla factorii R derezistenţă microbiană, precum şi unele gene cromozomiale integrate pe plasmide. Prin conjugare setransferă material genetic şi între specii diferite.

Genomul plasmidic se poate replica în celula receptoare autonom sau integrat în cromozomi, omologsau prin transpoziţie. Genomul plasmidic poate fi considerat “genom colectiv”, cu transmitereorizontală în populaţiile bacteriene. Exprimarea fenotipică a acestui material conferă activităţimetabolice adiţionale cu avantaje imediate în adaptarea la condiţiile de mediu adverse (nutriţiemodificată, prezenţă de antibiotice). Odată cu dispariţia acestor condiţii, prezenţa genelor plasmidice

poate fi dezavantajoasă pentru populaţia bacteriană. Autonom sau integrate în cromozomi, plasmidele receptate prin conjugare nu sunt replicate în mod constant. Frecvent, după un număr degeneraţii, genomul plasmidic poate fi pierdut dacă condiţiile determinante ale transferului au dispărut.Tranpozonii sunt secvenţe de nucleotide capabile de codificare, care se pot integra în molecula de

ADN prin transpoziţie, recombinare nelegitimă între secvenţe neomoloage. Numeroşi transpozoniconţin gene de rezistenţă microbiană.

Pe lângă caracterele comune tuturor procariotelor, între diversele familii de bacteri există şideosebiri. Astfel, micoplasmele sunt lipsite de perete microbian. Pot încorpora în membrană sterolidin mediu. Actinomicetele sunt forme miceliale. Micobacteriile, nocardiile, corinebacteriile au unconţinut bogat în lipide şi au ca şi component specific acidul micolic. Micobacteriile, germeni acidorezistenţi, cu un metabolism deosebit de lent au o susceptibilitate cu totul diferită la chimioterapicefaţă de celelalte bacterii. Ricketsiile, coxielele, chlamidiile şi legionelele se dezvoltă strictintracelular. Şi alte bacterii pot avea predilecţie pentru dezvoltarea intracelulară şi sunt mai rezistentela unele medicamente antibacteriene.

În funcţie de necesităţile de oxigen, bacteriile pot fi aerobe, facultativ anaerobe şi strict anaerobe.

Bacteriile capsulate sunt de obicei mai virulente, iar cele care pot forma spori sunt mai rezistente lamedicamentele antimicrobiene.Există diferenţe majore în susceptibilitatea faţă de antibiotice între bacteriile gram-pozitive şi cele

gram-negative; ultimele sunt în general mai rezistente faţă de aceste medicamente. Explicaţia acesteidiferenţe constă în structura diferită a învelişului celular la cele două grupe de bacterii.

Germenii gram-pozitivi au un perete microbian multistratificat, alcătuit dintr-un complex polimerictridimensional, în care predomină acidul muramic faţă de polimerii secundari – acid teichoic şi acidteichuronic. Peptidoglicanul este hidrolizat de lizozim.

Bacteriile gram-negative au un perete celular mult mai simplu, de obicei unistratificat, cu legături bidimensionale. În schimb, au o membrană externă compusă din fosfolipide, lipopolizaharide şi proteine. Membrana externă este legată covalent de peptidoglican prin lipoproteine.

Membrana externă şi membrana citoplasmatică delimitează spaţiul periplasmatic care conţine proteine, enzime şi oligozaharide. Acest spaţiu reprezintă 20 – 40% din volumul celular. Enzimele periplasmatice au funcţii catabolice, de legare a substanţelor nutritive şi de detoxifiere (importante îninactivarea antibioticelor). Membrana extenă, prin proteinele pe care le conţine, influenţează

3



permeabilitatea faţă de substanţele din mediu. Proteinele numite porine, formează canale pentrusubstanţele hidrofile (antibiotice), altele au permeabilitate specifică faţă de oze, chelatori ai fierului şifactori de creştere.

Sub acţiunea unor factori din mediu, bacteriile pot pierde peretele celular, transformându-se în protoplaşti (bacterii gram-pozitive) sau sferoplaşti (gram-negative), forme viabile numai în mediihipertone.

Formele defective de perete celular capabile să se dividă se numesc forme L. Apar mai ales sub

influenţa penicilinei şi probabil mai posedă unele fragmente de perete celular. Unele pot să revină laforma normală, altele nu. Pot persista în ţesuturi şi sunt mai rezistente la acţiunea chimioterapicelor şiantibioticelor. Ar fi implicate în recăderile observate în unele boli infecţioase, precum şi încronicizarea unor boli.

IV. TIPURI DE EFECTE ANTIBACTERIENEa. Bacteriostază, bactericidie

Medicamentele antibacteriene acţionează în mod esenţial prin două modalităţi:bacteriostatic şi bactericid.

Efectul bacteriostatic constă, în oprirea multiplicării germenilor, fenomen reversibil care dispareodată cu înlăturarea medicamentului din mediul de dezvoltare a microorganismelor. In culturi

microbiene, efectul bacteriostatic este caracterizat de concentraţia minimă inhibitoare (CMI),concentraţia cea mai mică de medicament care împiedică diviziunea bacteriilor prin leziuniireversibile şi apare de obicei la concentraţii mai mari de medicament decât efectul bacteriostatic.Concentraţia cea mai mică de medicament la care apare efectul bactericid se numeşte concentraţiaminimă bactericidă (CMB).

b. Relaţii concentraţie-efectFoarte puţine dintre medicamentele antibacteriene acţionează în perioada derepaus a culturilor microbiene. Majoritatea acestor medicamente intervin caracteristic în faza demultiplicare logaritmică. Pentru a menţine permanent culturile microbiene în această fază s-au realizatsisteme adecvate acestui scop (chemostate şi turbidostate).

In aceste condiţii, un anumit medicament antibacterian realizează efecte nuanţate, gradate, înfuncţie de concentraţie. Sunt menţionate:

- Concentraţia minimă de antibiotic (CMA), care determină modificăriultrastructurale, fără să altereze rata de creştere. Este menţionată şi o altă CMA, superioară, carereduce cu 90% (1 log) numărul de germeni. Ambele concentraţii sunt subinhibitorii.

- Concentraţia minimă inhibitorie (CMI) opreşte complet multiplicareagermenilor şi defineşte efectul bacteriostatic.

- La concentraţii mai mari sunt distruse microorganismele sensibile, dar rămân variantele rezistente.

- Concentraţia minimă bactericidă (CMB) realizează distrugerea tuturor germenilor.

- Există o concentraţie de medicament la care efectul bactericid estemaximal, neinfluenţat de creşterea în continuare a concentraţiei.

- In cercetarea ştiinţifică se utilizează, fiind mult mai relevante, CMI-50 şiCMB-50, concentraţiile de medicament care reduc cu 50% multiplicarea germenilor, respectiv distrug50% din numărul de germeni.

c. Efecte asupra virulenţei microbieneAceste efecte depind de specie şi tulpina microbiană, de mărimea inoculului,

de doza de medicament. La CMI şi CMB, inhibiţia multiplicării, respectiv distrugerea germenilor,reduc implicit şi virulenţa.

La concentraţii subinhibitorii, efectele obţinute sunt variate. De cele mai multe ori, virulenţa bacteriană este diminuată prin alterări structurale şi uneori prin încetinirea multiplicării, fenomenecare facilitează fagocitarea, aglutinarea şi autoliza mediată de complement a bacteriilor gram-negativ.Aceste efecte intervin favorabil în procesul de apărare faţă de infecţii.

4



Mai rar se observă la concentraţii subinhibitorii, creşterea virulenţei microbiene, cu consecinţeclinice puţin importante. Nu acelaşi lucru se poate spune în cazul augmentării producţiei de toxine(de peste 100 ori) la specia Clostridium difficile prin lincosamide. Acest fenomen constituieetiopatogenia colitei pseudomembranoase, care apare ca efect advers în terapia cu aceste antibiotice.

d. Postefectul antibacterianPrin postefect se înţelege inhibiţia creşterii bacteriilor cin culturi sau din organismul gazdă dupăcontactul temporar cu medicamente bactericide, chiar după îndepărtarea din mediu. Postefectul

antibacterian durează de la câteva ore(penicilină-stafilococ) la câteva zile(izoniazidă-baciltuberculos).e. Persistenţa bacteriană

În culturi microbiene în faza de creştere exponenţială (probabil şi in vivo) seremarcă existenţa unei categorii de germeni (1 x 10-6) insensibili la concentraţii înalte de antibiotic

(rezistenţa fenotipică). Acest fenomen se numeşte persistenţă microbiană, iar microbii – persisteri.Trecuţi pe alte medii, germenii devin din nou sensibili. Mai rar persistenţa microbiană este o etapă detrecere spre instalarea rezistenţei genotipice .

f. Dependenţa microbianăFenomenul constă în dezvoltarea unor tulpini microbiene numai în

prezenţa medicamentului antibacterian. Dependenţa microbiană apare rar. A fost observată la etanol şi

la unele antibiotice de tip aminoglicozidic (streptomicină, spectinomicină, kasugamicină).Dependenţa la aceste antibiotice este determinată cromozomial. Mutantele dependente au de obiceivirulenţa diminuată. Unele dintre ele îşi recâştigă indepenţa faţă de antibiotic; altele au un caracter dependent stabil. Acestea din urmă reprezintă un material antigenic excelent pentru obţinerea unor vaccinuri cu utilizare umană. S-au aplicat deja cu rezultate bune şi fără efecte adverse vaccinuri cutulpini dependente şi avirulente de Salmonella typhi şi Shigella sonnei.

g. Particularităţi ale efectului antimicrobianDupă acţiunea antibacteriană produsă la diverse concentraţii de medicament

antibacterian. Se disting câteva aspecte ale efectului antimicrobian:- efect bacteriostatic pur;- efect bacteriostatic la doze mici, bactericid la doze mari;- efect bactericid (concentraţiile bactericide foarte apropiate de cele

bacteriostatice);- efect paradoxal Eagle, tip “fereastră”. La doze mici se constată efect

bactericid, la doze mai mari efect bacteriostatic, iar la doze şi mai mari se poate reinstala efectul bactericid. A fost observat pe culturi celulare de streptococi, enterococi (peniciline), proteus(carbenicilină), stafilococi şi piociamic (cefotaximă). Efectul a fost remarcat şi în infecţiileexperimentale;

- efect paradox bimodal. La concentraţii mici se înregistrează un efectbactericid, iar concentraţiile mai mari au în mod constat efect bacteriostatic. Acest efect a fost

observat la chinolone şi halochine.

h. Profile de activitateUnele antibiotice şi chimioterapice au CMI şi CMB apropiate şi sunt prinexcelenţă bactericide. Altele sunt în mod esenţial bacteriostatice, prezentând diferenţe marcate întreCMI şi CMB.

Realizarea unor concentraţii serice cel puţin egale cu CMB nu este întotdeauna posibilă datorităapariţiei efectelor toxice.

După activitatea bacteriostatică, respectiv bactericidă, se pot distinge 4 categorii de medicamenteantibacteriene:

- medicamente bactericide şi pe germeni în repaus (aminoglicozide,polimixine, tirocidine, gramicidine);

- medicamente bactericide numai pe germeni în faza de creştere (beta-lactamice, glicopeptide, fosfomicina, bacitracina şi ansamicinele);

- medicamente bacteriostatice la concentraţii mici, bactericide numai la

5



concentraţii mari sau foarte mari (antibiotice MLS, cloramfenicol, tetracicline, acid fuzidic,novobiocină);

- medicamente cu efect preponderent ( sau exclusiv ) bacteriostatic(sulfamide, sulfone, PAS, trimetoprim, antibiotice polipeptidice antituberculoase).

V. TESTAREA ACTIVITĂŢII ANTIBACTERIENETestarea acestei activităţi este necesară pentru descoperirea de noi antibiotice şi chimioterapice şi

constituie totodată o preocupare permanentă a laboratoarelor de bacteriologie experimentală şi clinică,oferind date orientative în tratamentul şi epidemiologia bolilor infecţioase.1. Evidenţierea activităţii antimicrobiene în screening-ul farmacologic

Depistarea activităţii antibacteriene a unor noi compuşi se bazează pe metodein vitro şi in vivo (infecţii experimentale pe animale). In acest caz se testează substanţe cu acţiunenecunoscută pe specii şi tulpini microbiene cu sensibilitate cunoscută la antibiotice. După eventualaevidenţiere a unui efect antibacterian, se delimitează spectrul de acţiune. O metodă orientativă esteaşa – numitul “streak-test”. In centrul cutiei Petri, pe mediul nutritiv solid, se aplică un disc de hârtiede filtru impregnat cu compusul cercetat, iar radiar se însămânţează speciile bacteriene de referinţă,care cresc pe acest mediu. După o perioadă adecvată de incubaţie, se urmăreşte inhibiţia produsă şi secompară cu cea a unor antibiotice cu spectru cunoscut.

2. AntibiogramaLaboratorul clinic de bacteriologie este frecvent solicitat să testezesensibilitatea la antibiotice a unor specii bacteriene izolate de la bolnav. Această determinare,impropriu denumită “antibiograma” se bazează pe teste in vitro pe culturi microbiene în medii lichidesau difuzimetrice. Procedeele pe medii lichide fac necesară izolarea prealabilă în culturi pure a speciei(sau speciilor) bacteriene (metoda indirectă). Pe mediile solide se poate aplica direct produsul

patologic (metoda directă) sau indirect, un inocul din cultura pură. Metoda directă este mai rapidă,evidenţiază speciile sau mutantele rezistente, oferă indicaţii asupra sensibilităţii germenilor aşa cumsunt ei asociaţi în produsul patologic recoltat de la bolnav şi permite uneori orientarea rapidă atratamentului înaintea identificării bacteriilor infectante. Metoda directă duce însă şi la erori legate deinhibiţia creşterii unor specii mai puţin numeroase de germeni rezistenţi sau dimpotrivă, de fenomenulde “satelitism” (dezvoltarea “protejată” a unei specii sensibile la antibiotice, în vecinătatea unei speciicare inactivează antibioticul).

- Teste de sensibilitate prin diluţieSe fectuează separat pentru fiecare medicament antibacterian. Diluţiile serialese fac binar, indicând astfel cu aproximaţie concentraţia eficientă. Se execută pe medii lichide şisolide, fiind mai laborioase în acest ultim caz, deoarece necesită câte o placă Petri pentru fiecarediluţie. Pe medii solide, mai există 2 variante la care concentraţia medicamentului antibacterian estevariabilă (gradat) pe acelaşi mediu de cultură: metoda şanţului şi metoda gradientului plat deantibiotic (Bryson-Szybalski).

In metoda şanţului, pe o placă Petri cu mediu solid se delimitează un şanţ drept, în care se aplică o

soluţie de antibiotic cu concentraţie cunoscută, încorporată în geloză lichefiată. După 24 de ore, dupădifuzia antibioticului în mediu, se însămânţează perpendicular pe şanţ, germeni din cultură pură,,izolaţi de le bolnav şi tulpini bacteriene de referinţă. Rezultatele se apreciază în funcţie de lungimeazonei inhibate.

În metoda Szybalski se însămânţează pe o placă Petrini înclinată, geloza simplă şi dupăsolidificare, pe placa orizontalizată, geloză cu o concentraţie cunoscută de antibiotic. Se realizează ungradient de concentraţie a antibioticului. În continuare se procedează ca în metoda precedentă. Existăşi teste moderne de microdiluţie.

- Teste de sensibilitate prin difuzie. Metodele difuzimetrice se bazează pe “difuzia” radiară amedicamentului aplicat pe un mediu solid, sub forma unor discuri sau microcomprimate cu conţinutdeterminat de medicament. Pe aceeaşi cultură microbiană se apreciază efectul mai multor

medicamente antibacteriene după diametrul zonei de inhibiţie a creşterii bacteriilor provenind de la bolnav. În condiţii experimentale constante, diametrul zonei de inhibiţie este direct proporţional culogaritmul concentraţiei de antibiotic.

Există mai multe variante: Ericsson, Kirby-Bauer, metoda Stokes cu germeni de referinţă.6



-Determinarea CMI şi CMBCMI, caracteristică efectului bacteriostatic, se determină pe medii lichide şi solide. Pentru

determinarea CMB, se fac subculturi din culturile lichide inhibate, pe medii cu geloză fărămedicament antibacterian.

Pentru determianrea efectului antibacterian, mult mai satisfăcătoare este metoda Yourassowsky,care constă în însămânţarea unui inocul de 105 germeni în recipiente cu plasmă umană (neutralizată

pentru efectul propriu bactericid cu polianetol sulfonat), conţinând concentraţii variabile (gradate) de

medicament antibacterian. La intervale stabilite se fac subculturi pe medii speciale, fără medicamentşi se determină numărul de germeni rămaşi.-Valoarea clinică a antibiogrameiTestele menţionate sunt supuse unor numeroase erori de ordin obiectiv şi subiectiv. Ele trebuie

executate în condiţii riguros standardizate. Rezultatul obţinut chiar şi în aceste condiţii, arată doar căspecia sau tulpina bacteriană respectivă este sensibilă sau rezistentă in vitro la mediacmentul utilizat.

Se consideră rezistentă o specie microbiană neinhibată de concentraţii de medicamentantibacterian corespunzătoare unor nivele sanguine sigure, netoxice.

În acţiunea medicamentelor antibacteriene in vitro, intervin numeroşi alţi factori, care potmodifica considerabil răspunsul la tratamentul efectuat strict pe baza antibiogramei.

Referitor la metodele de testare a sensibilităţii bacteriene la antibiotice, trebuie menţionat aportul

pe care îl aduc aceste metode în stabilirea asociaţiilor adecvate de medicamente antibacteriene.Antibiograma nu este necesară în toate situaţiile. Există germeni a căror sensibilitate iniţială la

unele antibiotice a rămas nealterată în timp (strptococi β hemolitici şi treponeme – faţă de penicilinaG, ricketsii – faţă de tetracicline şi cloramfenicol), sau s-a modificat foarte puţin (pneumococi şiclostridii – la penicilină, bacili difterici – la eritromicină).

Antibiograma rămâne obligatorie şi esenţială în infecţiile mixte şi infecţiile cu bacterii a căror susceptibilitate la antibiotice variază de-a lungul anilor şi după zona geografică (stafilococi,enterobacteriacee, piocianic, enterococ).

Efectuarea antibiogramei în infecţiile cu anaerobi şi în unele infecţii cu germeni intracelulari areun plus de dificultate.

3. Controlul antibioterapiei prin laborator Testarea activităţii antibacteriene a unor produse biologice sau patologice de la bolnavii sub tratamentantibiotic înlătură unele neajunsuri ale antibiogramei şi oferă indicaţii în plus aupra conduiteiterapeutice.

- Testul bactericid al serului ( Schlichter – 1947) are la bază determinareadiluţiei celei mai mari a serului bolnavului tratat cu un antibiotic care distruge un inocul din germenulinfectant de la acelaşi bolnav. Titrul bactericid al serului este considerat eficient la valori de cel puţin1/8. Prin acest procedeu se poate determina şi eficacitatea asociaţiilor de antibiotice.

Activitatea antibacteriană a serului bolnavului tratat cu medicamente antibacteriene se apreciază şiindirect, prin nivelul de eficienţă inhibitorie (NEI) şi nivelul de eficienţă bactericidă (NEB). În acestecazuri este necesară determinarea concentraţiei serice a medicamentului. NEI şi NEB exprimă

raportul dintre concentraţia medicamentului antibacterian în ser şi CMI , respectiv CMB pe tulpinaizolată de la bolnav.concentraţia serică de medicament antibacterian

NEI (NEB) = -------------------------------------------------------------CMI (CMB)

Pentru a fi eficace, medicamentul trebuie să aibă NEI de cel puţin 8 – 16, iar NEB 4 – 8. Titrul bactericid şi nivelele de eficienţă vor fi calculate atât pentru concentraţiile serice minime, cât şi pentrucele maxime şi pot fi extinse şi pentru alte produse biologice sau patologice. Ele oferă indicaţii

preţioase în tratamentul unor boli infecţioase grave (septicemii, endocardite). În aprecierea acestor date se va ţine seama de legarea de proteinele plasmatice şi de alţi factori de eroare.

Transpunerea pe plan terapeutic a datelor oferite de testele de sensibilitate bacteriană in vitro

impune cunoaşterea de către clinician a numeroaselor posibilităţi de eroare, legate de efectuarea şiinterpretarea acestor teste. Concludentă este însă concordanţa statistic semnificativă dintre rezultateleobţinute in vitro şi cele clinice, apreciate global, în condiţiile unei riguroase standardizări a testelor desensibilitate bacteriană.

7



VI. REZISTENŢA BACTERIANĂ- Conţinutul noţiunii de rezistenţă bacteriană. Tipuri de rezistenţă bacteriană.

Pe unele specii sau tulpini microbiene, medicamente antibacteriene suntlipsite de efectul nociv obişnuit. Fenomenul se numeşte rezistenţă bacteriană (microbiană) şi seobservă la nivelul unor populaţii, în culturi bacteriene sau in vivo, în cursul chimioterapieiexperimentale şi clinice. Se consideră rezistente acele specii şi tulpini bacteriene la care in vitro

efectul bacterian este absent sau apare la concentraţii de medicament antibacterian mult mai maridecât la tulpinile sensibile, iar in vivo sunt afectate de concentraţiile de medicament lipsite detoxicitate.

Unele specii microbiene au fost inţial rezistente la anumite chimioterapice şi antibiotice, fenomennumit rezistenţă naturală sau, mai adecvat, insensibilitate. Pentru tulpinile bacteriene găsite rezistentela începutul tratamentului se utilizează termenul de rezistenţă primară. Rezistenţa apărută dupăexpuneri repetate la medicamente antibacteriene se numeşte rezistenţă secundară sau dobândită.Rezistenţa microbiană poate fi încrucişată (numită uneori şi paralelă), faţă de mai multe medicamenteantibacteriene, când acestea au structuri chimice sau mecanisme de acţiune similare.

Polirezistenţa microbiană se manifestă faţă de antibiotice sau chimioterapice neânrudite.Toleranţa microbiană constă în reducerea cantitativă importantă a sensibilităţii faţă de unele

antibiotice bactericide, a unor tulpini derivate din specii bacteriene cu susceptibilitate crescută laacele antibiotice. Pe tulpinile tolerante, acţiunea antibacteriană se realizează la concentraţii demedicament deosebit de mari şi se limitează la un efect bacteriostatic.

Toleranţa microbiană se manifestă faţă de antibiotice cu acţiune pe peretele celular (chiar şistreptococul B hemolitic faţă de penicilina ) şi îşi are explicaţia în lipsa autolizinelor cu acţiune pe

peptidoglican.- Modalităţi de apariţie a rezistenţei bacter iene

Apariţia rezistenţei microbiene se produce în două moduri:a) Selecţia prin presiune terapeutică a unor tulpini microbiene preexistente sauapărute în cursul tratamentului. Aceste tulpini sunt mutante apărute spontan, aleator, independent de

prezenţa şi acţiunea medicamentului antibacterian, fapt dovedit prin testul fluctuaţiei mutantelor Luria – Delbruck. Relevantă în acest sens este şi evidenţierea de tulpini de stafilococ aureu izolate înaintede primul război mondial şi la tulpini de Bacillus, germinate din probe de sol, recoltate în sec. XVIII.

b) Inducţia enzimatică a rezistenţei prin antibiotic survine mult mai rar. A fost evidenţiată dupătetraciclină la piocianic. La macrolide şi lincosamide, inducţia rezistenţei apare după expuneri laconcentraţii mari de antibiotice.

- Viteza de instalare a rezistenţeiDepinde de antibiotic, de specia microbiană şi (in vivo) de tipul infecţiei.Rezistenţa apare mai rapid la germenii gram negativ. In funcţie de medicamentul antibacterian, sedisting:

- apariţia lentă, în etape multiple (B lactamice);

- apariţia intermediară (antibiotice MLS, inhibitori ai girazei ADN);- apariţia rapidă, într-o singură treaptă (aminoglicozide, rifamicine).

Bazele fenotipice şi genetice a rezistenţei microbieneRezistenţa microbiană are substraturi fenotipice şi/sau genetice.

- Fenotipic , se observă modificarea structurilor celulare (forme L, spori) sauîncetinirea proceselor metabolice. In acest ultim aspect se încadrează şi rezistenţa de trecere, careînsoţeşte persistenţa microbiană. De obicei, după restabilirea structurală şi funcţională, sensibilitateala antibiotic revine în limite obişnuite. De menţionat că modificările fenotipice sunt dificil de separatde substratul lor genotipic.

- Baza genetică, cromozomială sau extracromozomială, este prezentă înmarea majoritatea cazurilor de rezistenţă naturală şi dobândită.

Rezistenţa cromozomială de frecvenţă joasă este mai stabilă, se transmite vertical şi se manifestăde obicei prin alterarea structurilor “ţintă” (proteine de legare, enzime inactivate de medicament) sau

prin modificări ale permeabilităţii membranei celulare.

8



Rezistenţa extracromozomială poate fi transmisă orizontal (“rezistenţă infecţioasă”) în cadrulaceleiaşi specii sau între specii bacteriene prin transformare (ADN microbian), transducţie(bacteriofagi) şi conjugare (plasmide).

Pe lângă replicare autonomă, datorită caracterului lor epizomal, bacteriofagii şi plasmidele derezistenţă RP se pot integra fie prin recombinare legitimă, fie prin transpoziţie în cromozomul dinaceeaşi celulă sau din celula unde au fost transferaţi.

Genele plasmidice de rezistenţă bacteriană (r) sunt cuplate cu factorul de fertilitate F, ceea ce

asigură transferul prin conjugare. O astfel de plasmidă poate conţine mai multe gene de rezistenţă,majoritatea fiind transpozabile. Au fost identificaţi numeroşi transpozoni de rezistenţă. Unele plasmide de polirezistenţă microbiană sunt constituite numai din transpozoni, cuplaţi succesivi perepliconi de tipul factorului de transfer F ( RP 1, RP 6, RP 100).

Rezistenţa plasmidică se caracterizează prin versatilitate şi promiscuitate şi se pierde de cele maimulte ori în absenţa factorului care a declanşat-o. Sub presiunea terapeutică a antibioticelor rezistenţa

plasmidică persistă. Apar germeni polirezistenţi “de spital” care ridică dificile probleme de tratament.Mecanismele biochimice ale rezistenţei microbiene

- Inactivarea (detoxifiere) medicamentului antibacterian (B lactamice,aminoglicozide, cloramfenicol).

- Modificarea permeabilităţii celulare la medicament:

- alterarea proteinelor membranei celulare pentru captarea activă (tetracicline – prin plasmide de rezistenţă)

- pierderea sistemului inductibil de transport a poliaminelor care incidental pompează şiaminoglicozide (rezistenţă cromozomială)

- creşterea conţinutului lipidelor din membranele celulare.- Modificarea structurilor “ţintă” afectate de medicament.- producţie crescută, prin amplificare genică a enzimei inhibate (dihidrofolatreductază-

DHFR, rezistenţă cromozomială la concentraţii mici de trimetoprim.- alterarea genetică a enzimelor inhibate de medicament- giraza ADN (r.cromozomială la novobiocină şi cumerimicină)

- ARN polimeraza (r. cromozomială la rifamicină)- Dihidropteroatsintetaza şi DHFR rezistente la sulfamide, respectiv trimetoprim (prin

plasmide).- alterarea genetică a mecanismelor enzimatice de metilare a rARN- alterarea activităţii enzimei de metilare a resturilor de adenină adiacente de pe capătul d’al

16SrARN (r. cromozomială la kasugamicină)- inducţia unei enzime plasmidice care metilează sau dimetilează resturi de adenină

localizate specific pe 23SrARN (eritromicină)- Modificări metabolice- augmentarea sintezei metabolitului antagonizat competitiv de medicament (PABA –

sulfamide)- utilizarea limitată a căii metabolice afectate prin medicament- utilizarea unei căi metabolice de salvare (calea dependentă de timină, în rezistenţa la

trimetoprim)Creşterea numărului de tulpini bacteriene rezistente la medicamenteleantibacteriene constituie una din cauzele importante ale insuccesului terapiei antiinfecţioase.

Fenomenul apare ca urmare firească a presiunii terapeutice, dar şi a utilizării abuzive, neraţionale aantibioticelor şi chimioterapicelor şi este o problemă preocupantă în ansamblul chimioterapiei.

9



VII. CARACTERISTICI FARMACOCINETICE ŞI FARMACODIMANICE ALEMEDICAMENTELOR ANTIBACTERIENE.

Eficacitatea terapeutică a chimioterapicelor şi antibioticelor este determinatăatât de intensitatea acţiunii specifice antibacteriene cât şi de biodisponibilitatea lor. Aceşti 2 factorisunt influenţaţi de particularităţile farmacocinetice şi farmacodinamice ale medicamentelor antibacteriene determinate la rândul lor de starea funcţională a organismului şi de modificările

produse de infecţie.

Particularităţi farmacocinetice1. Absorbţia medicamentelor antibacteriene prin mucoasa gastro-intestinalăeste determinată de solubilitatea lor în apă şi lipide, de constanta lor de disociere. Nu se absorb

aminoglicozidele şi polimixinele, antibioticele complexate (tetracicline, lincosamide). Sunt inactivatede sucul gastric penicilina G, meticilina, nafcilina, carbenicilina, eritromicina. Ampicilina şicefalexina se absorb mult mai intens faţă de constantele de disociere şi liposolubilitatea lor, sugerând

prezenţa unui transport specializat pentru aminopeniciline şi aminocefalosporine. Absorbţia dinţesutul muscular este mult mai rapidă, cu excepţia preparatelor retard (esteri şi săruri ale

penicilinelor).2. Transport şi distribuţie. Majoritatea antibioticelor şi chimioterapicelor

realizează nivele plasmatice maxime la 30-60 minute de la administrarea i.m. şi la 1-2 ore după

administrarea orală.Afinitatea pentru proteinele plasmatice este variabilă. Legarea de proteine este minimă sau nulă

pentru aminoglicozide, fosfomicină, vancomicină, izoniazidă. O legare redusă prezintăaminopenicilinele, ureidopenicilinele, aminocefalosporinele (cefalexina), cefuroxima, cefaloridina,lincomicina, oxitetraciclina, tiamfenicolul, metronidazolul. Se leagă moderat (40-75%) penicilina G,

penicilina V, cefalotina, cefoxitina, tetraciclina, demeclociclina, eritromicina, cloramfenicolul,sulfatiazolul, sulfametoxazolul, trimetoprimul.

Cantitatea cuplată cu proteinele este deosebit de mare (>85%) pentru următoarele medicamenteantibacteriene: nafcilina, izoxazolilpeniciline, cefazolină, cefamandol, minociclină, sulfizoxazol,sulfadimetoxină, sulfadoxină, chinolone şi nitrofuran.

Difuzarea tisulară depinde de medicament, de ţesut şi de prezenţa infecţiei (a inflamaţiei).Penetrează bine în ţesuturi macrolidele, lincosamidele, sinergistinele, tetraciclinele, cloramfenicolul,trimetoprimul, metronidazolul. Aminoglicozidele şi polimixinele străbat greu membranele. Celelaltemedicamente antibacteriene au o poziţie intermediară.

Sistemul nervos central (S.N.C.), ochiul şi prostata sunt teritorii în care capilarele sunt lipsite de pori. In S.N.C. ar exista 2 bariere: hemato-encefalică (capilare-celule gliale) şi hemato-coroidiană(capilare-celule epiteliale ale plexurilor coroide).

Ochiul prezintă 3 bariere majore, reprezentate de cornee (la aplicare locală) şi barierele sânge-umoare apoasă şi sânge-retină. Comportamentul barierelor din S.N.C. şi ochi faţă de medicamenteeste profund influenţat de modificările inflamatorii.

Insuficient cunoscută este pătrunderea medicamentelor prin prostată. În prostatite, pH-ul secreţiei

este alcalin, spre deosebire de modelele experimentale canine (cu pH acid), fapt ce pune sub semnulîndoielii concluziile cercetărilor experimentale.Trecerea medicamentelor în celulele eucariote este necesară în infecţiile cu brucele, micobacterii,

listerii, Legionella, chlamidii, ricketsii. Penetrează bine prin membrana celulară tetraciclinele,cloramfenicolul, rifamicinele, izoniazida, pirazinamida.

3. Biotransformare. Medicamentele sunt uneori modificate chimic anterior administrării, pentru ameliorarea solubilităţii şi absorbţiei şi pentru a le proteja de aciditatea gastrică(esteri şi săruri de ampicilină, amoxicilină, carbenicilină, cloramfenicol). Asemenea compuşi senumesc promedicamente şi sunt activi numai după hidroliză.

Marea majoritate a medicamentelor antibacteriene sunt metabolizate de organismul gazdă (cuexcepţia aminoglicozidelor, a vancomicinei). În câteva cazuri, prin metabolizare creşte toxicitatea

(sulfamide, sulfone, izoniazidă). În general însă, prin reacţiile cunoscute rezultă compuşi mai polari,care se elimină uşor. Unii metaboliţi (rifampicină) îşi menţin activitatea antimicrobiană. La nivelhepatic pot avea loc interferenţe cu metabolismul bilirubinei (sulfamide, PAS, novobiocină,

10



rifampicină). A fost observat şi fenomenul de inducţie enzimatică în sistemul microzomial al celulelor gazdă.

Tetraciclinele, rifampicina (dar nu şi metabolitul său dezacetilat) urmează un circuit enterohepatic.Tienamicinele prezintă un interesant aspect de metabolizare. Ele sunt hidrolizate de o dipeptidază

renală situată pe o suprafaţă luminală a celulelor tubulare renale (metabolism postexcretor).Medicamentelor antibacteriene le este caracteristică metabolizarea microbiană prin β-lactamaze,

acilaze (β-lactamice), acetiltransferaze (aminoglicozide, cloramfenicol), adeniltransferaze şi

fosfotransferaze (aminoglicozide). Produşii rezultaţi sunt lipsiţi de activitate. Uneori, prinmetabolizare, are loc activarea medicamentelor antibacteriene: metronidazolul prin reducere, iar alafosfalina şi bacilizina, dipeptide inhibitoare ale alaninracemazei, prin hidroliză.

4. Eliminare. Cele mai multe medicamente antibacteriene se elimină preponderent pe cale renală ( penicilina G, cefalosporine, aminoglicozide, polimixine, vancomicină,sulfamide, nitrofurani, chinolone) şi realizează concentraţii terapeutice în urină. Unele se elimină atât

pe cale renală cât şi pe cale biliară.Cu majoritatea chimioterapicelor şi antibioticelor se obţin concentraţii biliare mai mari ca şi cele

plasmatice, datorită existenţei unui transport activ. Se detaşează din acest punct de vedererifampicina, nafcilina şi macrolidele. În cantitate mare se elimină prin bilă şi aminopenicilinele(ampicilina), cefoperazona, acidul fuzidic, novobiocina, şi doxiciclina. Nivele moderate în bilă se

observă după benzilpenicilină, tetracicline şi polimixină. Cât despre aminoglicozide, viomicină,cloramfenicol, colimicină, bacitracină, sulfametoxazol şi unele β-lactamice, ele realizeazăconcentraţii biliare mai reduse decât cele plasmatice.

Prin bilă medicamentele antibacteriene se elimină ca atare sau sub formă de metaboliţi.5. Căi de administrare. Alegerea căii de administrare se face în funcţie de

proprietăţile fizico-chimice şi de toxicitatea medicamentului, de natura şi localizarea infecţiei, destarea clinică a pacientului, toate aceste condiţii influenţând biodisponibilitatea medicamentului. Pecale orală se pot administra medicamente antibacteriene rezistente la acţiunea sucului gastric şi aflorei microbiene intestinale, medicamente a căror absorbţie nu este diminuată de componentelealimentaţiei. Modificările de tranzit ca şi procesele patologice ale mucoasei digestive alterează

absorbţia acestor medicamente. Calea orală este întrebuinţată în infecţii intestinale şi mai rar, în boliinfecţioase sistemice uşoare şi medii. În febra tifoidă, cloramfenicolul se administrează per os, datăfiind absorbţia excepţională precum şi localizarea germenilor în ţesutul limfatic intestinal.

Calea i.m. poate fi folosită în infecţii medii şi grave şi pentru preparatele retard.Pe cale i.v. se administrează medicamente adecvate acestei căi, în infecţii grave. Injectarea i.v. se

poate face intermitent, în bolus (întreg volumul în timp scurt, determinat), sau perfuzie continuă. Nuse vor depăşi dozele admise şi se va asigura proporţia normală dintre ionii anorganici componenţi,

pentru a nu produce dezechilibre hidroelectrolitice.Alte căi de administrare urmăresc mai ales realizarea unor concentraţii mari în localizări specifice

ale infecţiei.Injectarea în spaţiile delimitate de seroase se face prin respectarea dozelor şi a concentraţiilor. Se

evită soluţiile iritante. Nu se administrează aminoglicozide şi polimixine în cavitatea peritoneală(efect curarizant).Intrarahidian se introduc medicamentele care nu traversează bariera hemato-encefalică (peniciline,

aminoglicozide), fără a depăşi dozele şi concentraţiile sigure, neiritante. Uneori, în ventriculite, aufost administrate intracerebroventricular, aminoglicozide.

În infecţiile polului anterior al ochiului, pe lângă administrarea parenterală, antibioticele se aplicălocal sau se injectează subconjunctival. În infecţiile polului posterior, se pot face injecţii în vitros. Deaici unele medicamente se elimină pe cale anterioară, prin umoarea apoasă (aminoglicozide), altele pe

cale posterioară, mai rapidă, prin mecanism activ ( β-lactamice). Eliminarea β-lactamicelor esteredusă de probenecid.

Medicamentele antibacteriene se mai administrează în cavităţi patologice după îndepărtareacolecţiilor şi prin instilaţii în vezica urinară.

În infecţiile căilor respiratorii, antibioticele se administrează şi sub formă de aerosoli.

11



Infecţiile cutanate, plăgile şi arsurile, beneficiază de tratament local. Dezavantajul aplicării externeîl constituie riscul instalării rezistenţei microbiene şi a sensibilizării la medicament.

Situaţii clinice particulare în tratamentul antiinfecţios1. Insuficienţa renală ( cronică)

În infecţiile bolnavilor care au şi insuficienţă renală, alegerea medicamentelor antibacteriene şi posologia sunt determinate de:

- gradul insuficienţei renale;

- calea de eliminare;- toxicitatea sistemică şi nefrotoxicitatea medicamentului antibacterian;- asocierea hemodializei sau dializei peritoneale.

În insuficienţa renală, prima doză de antibiotice nu se modifică. Se reducatunci când este necesar dozele ulterioare şi se măreşte intervalul dintre administrări.

Pentru aminoglicozide, medicamente eliminate prin ultrafiltrare glomerulară, există nomograme pentru calcularea dozelor în funcţie de clearence-ul creatininic şi greutatea corporală. Mai sigură estetotuşi determinarea periodică a concentraţiilor serice de antibiotic.

Dintre medicamentele antibacteriene, se administrează în doze obişnuite, chiar în insuficienţarenală, macrolidele, doxiciclina, cloramfenicolul, acidul fuzidic şi rifampicina (aceasta din urmă poatefi nefrotoxică). Se scad puţin dozele pentru majoritatea penicilinelor şi cefalosporinelor, pentrulincosamide şi izoniazidă.

Modificări substanţiale de posologie se fac pentru aminoglicozide, polimixine, carbenicilină,ticarcilină, vancomicină, etambutol, PAS. Se evită sulfamidele, metilcilina, cefaloridina, tetraciclinele(cu excepţia doxicliclinei), nitrofuranii, chinolonele.

2. Afecţiuni biliareÎn hepatitele acute şi cronice nu se administrează medicamente hepatotoxice sau care semetabolizează în ficat. În infecţiile căilor biliare se administrează medicamente antibacteriene carerealizează concentraţii biliare mari. Aceste concentraţii scad însă în infecţiile biliare, fiind cu totulinsignifiante în obstrucţia căii biliare principale.

Fracţia excreţiei biliare a unor medicamente antibacteriene creşte în insuficienţa renală. Probleme

de dozare cu totul particulare pune concomitenţa insuficienţelor renală şi hepatică.3.Sarcina . Perioada neonatală şi postnatalăÎn tratamentul infecţiilor apărute în cursul sarcinii la mamă sau făt, se urmăreşte eficacitatea

maximă, cu reducerea la minimum a riscului pentru mamă şi făt.Modificările de farmacocinetică din sarcină se datoresc creşterii apei extracelulare. Excreţia pe

cale renală este de obicei accelerată pentru aminoglicozide şi peniciline. În general concentraţiile plasmatice ale medicamentelor antibacterine sunt mai reduse în cursul sarcinii faţă de situaţiileobişnuite, fiind necesare doze cu 30 – 40% mai mari. Posologia nu se modifică însă în infecţiileurinare.

Majoritatea antibioticelor şi chimioterapicelor trec prin placentă. Între concentraţiile serice maximematerne şi fetale există un decalaj de 3 ore. Din teritoriul fetal medicamentul se elimină prin placentă

şi în lichidul amniotic.Pentru gravidă prezintă risc crescut (hepatotoxicitate) administrarea tetraciclinelor.Pentru embrion şi făt riscurile sunt mai mari (efect teratogen, embriotoxic, fetotoxic, metabolic).

Nou-născutul şi sugarul au încă reduse capacităţile de metabolizare şi eliminare a medicamentelor,ceea ce contraindică utilizarea multora dintre acestea în situaţia menţionată. Tetraciclinele şichinolonele afectează specific ţesuturile tinere. În cazul alimentaţiei naturale se va lua în considerare

eliminarea prin lapte a chimioterapeuticelor. În cantităţi mici, fără a fi periculoase, trec β-lactamicele,aminoglicozidele, macrolidele şi lincosamidele. Se elimină prin lapte şi pot produce efecte adverse lasugar: cloramfenicolul, tetraciclinele, cicloserina, novobiocina, sulfamidele, trimetoprimul,chinolonele şi derivaţii de nitromidazol.

12



C.RELAŢII ÎNTRE MEDICAMENTELE ANTIBACTERIENE ŞIPROCESUL INFECŢIOS

1.Distribuţia medicamentelor antibacteriene în infecţiiInflamaţia prezentă în cursul infecţiilor modifică considerabil difuzia tisulară a medicamentelor

antibacteriene.Dată fiind gravitatea meningitelor şi encefalitelor, permeabilitatea barierei hemato-encefalice

pentru aceste medicamente este un factor deosebit de important în obţinerea vindecării. Ca şi pentru

bariera hemato-oculară, inflamaţia augmentează penetrarea medicamentelor cu liposolubilitate redusă, prin meninge. Concentrarea acestor medicamente în compartimentele menţionate are loc şi prininhibiţia epurării lor prin alterarea transportului activ membranar prin aceleaşi procese inflamatorii.Diminuarea inflamaţiei meningeale în cursul tratamentului (cu eventuala contribuţie aglucocorticoizilor ) reduce semnificativ concentraţia în SNC a acestor medicamente cu permeabilitatecondiţionată.

În l.c.r. şi în ţesutul nervos, se obţin nivele terapeutice chiar în absenţa inflamaţiei după dozeobişnuite de cloramfenicol, rifampicină, sulfamide, trimetoprim, izoniazidă, pirazinamidă, etionamidăşi după administrări repetate de doxiciclină.

In meningite, cu dozele uzuale se realizează concentraţii terapeutice cu: eritromicină, clindamicină,vancomicină, etambutol şi după administrări repetate de tetraciclină. Totodată este necesară creşterea

dozelor şi administrarea i.m. sau i.v. a penicilinelor şi cefalosporinelor. Aminoglicozidele, polimixinele şi acidul fuzidic difuzează greu chiar şi prin meningele inflamate.2. Efectul de suprafaţă. Bacteriile saprofite şi patogene înglobate în mucusulcelular gazdă şi în glicocalixul propriu, aderente pe epitelii, sunt mai rezistente ca bacteriile libere laefectul medicamentelor antibacteriene şi la intervenţia mijloacelor de apărare ale macroorganismului.Glicocalixul este un produs de secreţie a celulelor bacteriene adaptate la viaţa pe suprafeţe. Compusdin polizaharide extensiv hidratate, această veritabililă barieră se comportă ca o răşină schimbătoarede ioni, polianionică. Trecerea medicamentelor prin această structură este posibilă numai dupăsaturarea locurilor de legare, prin doze mari de antibiotice.

Colonizarea plămânului cu colonii de piocianic detaşate împreună cu glicocalixul lor dinorofaringe este favorizată de infecţii cronice (fibroza chistică) şi de intervenţii chirurgicale stresante şidă naştere la infecţii grave. “Colonizarea “ se observă şi în infecţiile intestinale şi ale vezicii urinare.

3. Apărarea imunologică locală . În l.c.r. fagocitarea bacteriilor este deficitară.Reacţia celulară imună este absentă la nivelul valvulelor cardiace şi bineânţeles pe “corpurile străine”accidentale sau proteice (valvule cardiace artificiale, pacemaker-e, grefe vasculare, proteze articulare).Efectele medicamentelor antibacteriene sunt mult reduse în defectele congenitale şi dobândite aleimunităţii.

4. Produşii inflamaţiei Pot acţiona sinergic sau antagonic cu medicamenteleantibacteriene.

Influenţează favorabil efecul antimicrobian vasodilataţia, permeabilitatea capilară crescută şitemperatura (şi locală) ridicată. Totodată eliberează lizozomi, citokine şi alte componente ale

imunităţii nespecifice şi specifice.Interacţiunile antagonice dintre produşii inflamaţiei şi medicamentele antibacteriene sunt multiple.Astfel, hemoglobina din hematoame reduce activitatea penicilinelor şi tetraciclinelor. Concentraţiileridicate de Mg 2+ şi Ca 2+ inactivează aminoglicozidele, vancomicina, novobiocina şi cumerimicina.

Mediul acid din abcese, l.c.r., urină diminuă efectul aminoglicozidelor, macrolidelor şi alincomicinei şi îl creşte pe cel al nitrofuranilor.

Puroiul reduce efectul aminoglicozidelor, polimixinelor, vancomicinei şi sulfamidelor.În anaerobioză (abcese) est mult diminuată acţiunea aminoglicozidelor, dar nu a beta-lactamicelor,

chinolonelor şi a cloramfenicolului.Ţesutul necrotic şi vascularizaţia compromisă scad penetrarea chimioterapicelor în abcese şi focare

osteomielitice. Potenţialul de oxido-reducere diminuat din aceste ţesuturi afectează acţiunea

aminoglicozidelor, sulfametaxozolului şi trimetoprimului. Apar şi inhibitori ai multiplicării bacterienecare anulează activitatea antibioticelor bacteriene.

13



Fenomenele complexe prezente în cursul infecţiilor explică divergenţa rezultatelor obţinute la pacienţii cu boli infecţioase pe de o parte şi la cele obţinute pe culturi bacteriene, în infecţiiexperimentale şi chiar la omul sănătos sau la bolnavi fără infecţii, pe de altă parte.

VIII. EFECTE ADVERSE ALE MEDICAMENTELOR ANTIBACTERIENEDintre efectele adverse apărute la bolnavi spitalizaţi, 9 – 41% se datoresc medicamentelor

antibacteriene. Aceste efecte adverse pot fi clasificate după mecanismul de producere şi dupăspecificitatea de organ sau ţesut.a. După modul de producere , distingem efecte adverse:- toxice, directe;- reacţii deviate la medicamente;- prin interacţiuni medicamentoase;- biologice, indirecte.- Efecte adverse toxice, directe se manifestă prin modificarea funcţiilor

fiziologice sau prin leziuni organice (până la necroză tisulară).Apar prin:

-

mecanisme fizico-chimice;- iritare tisulară (tetracicline – mucoasa digestivă, penicilină-ţesut muscular);- cristalizare în organe (sulfamide);-fototoxicitate (tetraciclina, chinolone);

- modificări hidroelectrice (carbenicilină).- modificări metabolice (alterarea funcţiilor mitocondriale – tetracicline; efect antivitaminic – izoniazidă; inactivare enzimatică )- efecte farmacodinamice pe receptori specifici prin activare sau blocare - macrolide (efectulcuraizant al aminoglicozidelor)Reacţii deviate la medicamente . Pot fi de tip anafilactoid, fără intervenţia răspunsului imun la

alergice, mediate imunologic.- Reacţii anafilactoide, prin degranularea mastocitelor, au fost observate după polimixina B.- Reacţii alergice. La utilizarea antibioticelor şi chimioterapicelor, pot apărea oricare din

cele 4 tipuri de reacţii alergice. De o gravitate extremă sunt reacţiile de tip anafilactic (şoc,edem glotic, spasm bronşic). Medicamentele care produc mai frecvent reacţii alergicesunt penicilinele, cefalosporinele, sulfamidele, aminoglicozidele şi tetraciclinele.

- Interacţiunile dintre medicamentele antibacteriene şi alte clase de medicamente duc fie ladiminuarea sau anihilarea efectului terapeutic, fie la efecte adverse de tip toxic. Cele maimulte interacţiuni sunt de ordin farmacocinetic. Tetraciclina formează complecşi cusărurile metalelor, lincosamidele cu ciclamaţii şi îşi diminuă reciproc absorbţia.Aminoglicozidele administrate p.o. reduc absorbţia digoxinei.

Toxicitatea unor medicamente (antidiabetice orale, anticoagulante) poate ficrescută prin dislocuirea lor de pe proteinele plasmatice de către sulfamide, acid nalixidic.

Interacţiunile metabolice sunt numeroase. Cloramfenicolul diminuă efectul citotoxic alciclofosfamidei prin blocarea formării derivaţilor activi ai acesteia. Prin inhibiţia enzimelor hepaticede către cloramfenicol, sulfamide, metronidazol şi izoniazidă, creşte toxicitatea sulfamidelor antidiabetice, a anticoagulantelor cumarinice, a barbituricelor. Dimpotrivă, rifampicina, inductor enzimatic, reduce sau anihilează acţiunea terapeutică a numeroase medicamente (glucocorticoizi,estrogeni, barbiturice). Poate creşte însă toxicitatea hepatică a izoniazidei prin facilitarea formăriimetaboliţilor săi.

Prin inhibiţia metabolizării alcoolului etilic, apar efecte de tip antalcool după nitroimidazoli

(metronidazol), furazolidonă, sulfamide, cloramfenicol şi cefalosporinele care conţin grupareametiltetrazoltiol (cefamandola, cefoperazona, latamoxef). Tetraciclinele inhibă eliminarea renală alitiului.

14



Interacţiunile farmacodinamice explică efectul aditiv dintre unele antibiotice şi efectele toxicerenale şi acustico-vestibulare augmentate prin asocierea aminoglicozidelor cu diureticele de ansă (acidetacrinic şi furosemid).

-efecte adverse biologice, indirecte apar ca urmare a acţiunii antibioticelor şi chimioterapicelor asupra populaţiilor bacteriene.

- Reacţia Jarisch – Herxheimer – se manifestă prin exacerbarea simptomatologiei de bază, caurmare a terapiei cu antibiotice şi poate fi fatală. Se datoreşte distrugerii unui mare număr de germeni

şi eliberării consecutive de toxine şi compuşi de degradare microbiană. Apare la începutultratamentului cu penicilină G în sifilis şi febra recurentă de păduchi şi la cloramfenicol în febratifoidă. Reacţia poate fi evitată prin administrarea de doze mici de antibiotice (sifilis şi febra tifoidă)şi atenuată prin înlocuirea penicilinei G cu tetraciclină în febra recurentă de păduchi.-Schimbările în ecologia microbiană (dismicrobism) generează

- suprainfecţii- modificarea mucoaselor - sindroame carenţiale- creşterea numărului tulpinilor rezistente la antibiotice

suprainfecţiile cu germeni patogeni sau condiţionat patogeni apar mai frecvent după tratament cuantibiotice cu spectru larg.

Prin distrugerea florei saprofite a uretrei distale la femei, dispare “bariera fiziologică” pentru bacteriile de origine fecală. Astfel se produc infecţii ascendente ale vezicii şi căilor urinare, organe deobicei sterile.

În acelaşi mod se explică suprainfecţiile intestinale prin diminuarea “rezistenţei la colonizare” cuspecii noi, ca urmare a efectului antimicrobian pe flora saprofită de la acest nivel.

Starea normală a epiteliilor este uneori grav afectată prin dismicrobism. Apariţia unor tulpinisaprofite prin lincosamide (Clostridium difficile) determină colita pseudomembranoasă, cu posibilităţide evoluţie deosebit de grave.

Sindroame carenţiale au fost descrise după tratamente prelungite cu antibiotice (cu spectru larg şisulfamide. Sunt distruse specii bacteriene care sintetizează vitamina K, acid folic.

Organotropismul efectelor adverseEfectele adverse determinate de medicamentele antibacteriene prezintă uneori specificitatea deorgan sau ţesut. Diferenţierea leziunilor după mecanismul de producere (toxic, alergic, prin toxinemicrobiene) nu este întotdeauna posibilă.

Mucoasa gastro-intestinală este frecvent iritată după administrarea p.o. a medicamentelor antibacteriene (tetracicline, ampicilină, lincosamide, izoniazidă, metronidazol, nitrofurantoină, acidnalixidic). Administrate p.o., aminoglicozidele produc prin multiple mecanisme, un sindrom demalabsorbţie. Prin dismicrobism, apar colite pseudomembranoase (după lincosamide, ampicilină,tetracicline, cloramfenicol).

Leziunile hepatice prin estolat de eritromicină, acid fuzidic şi o parte din cele produse de sulfamideşi nitrofurantoină , sunt probabil de natură alergică. Sulfamidele şi nitrofurantoina au şi efect direct,

hepatotoxic, ca şi pirazinamida, izoniazida, etionamida, rifampicina. Pe culturi celulare hepatice, beta-lactamicele au efect toxic. În condiţii clinice acest efect se observă foarte rar.La gravide, tetraciclina poate determina infiltrarea grasă a ficatului.

- Rinichiul este sediul manifestărilor toxicităţii aminoglicozidelor, polimixinelor, vancomicinei, cefaloridinei. Demeclociclina produce uneori diabet insipid renal, iar tetraciclinele alterate pot determina necroză tubulară. Sulfamidele afectează variabil funcţia renală

prin precipitarea urinară. Rifampicinele şi beta- lactamicele sunt implicate în geneza unor nefriteinterstiţiale acute alergice.

- Efectele adverse hematologice apar prin mecanisme toxice sau imune.- Methemoglobinemia a fost evidenţiată în cursul tratamentului cu sulfamide şi sulfone.- Hemoliza se observă mai frecvent la subiecţii cu deficit de glucozo- 6-

fosfat-dehidrogenază, după administrarea de medicamente oxidante: sulfamide, sulfone, PAS,nitrofurani, cloramfenicol.

15



Trimetoprimul poate produce rar anemie megaloblastică. Anemiile hemolitice imune pot fideterminate de peniciline şi cefalosporine (reacţii citolitice de tip II) ;şi de sulfamide (prin complexeimune).

Tot prin mecanism imun ar fi posibil să se producă leucopenia după beta- lactamice, trimetoprim,sulfamide, nitrofurani, precum şi trombocitopenia după beta- lactamice, aminoglicozide, tetracicline,rifampicine, sulfamide, sulfone, PAS şi izoniazidă. Efecte direct pe trombocite au carbencilina şi

probabil şi alte peniciline (prin inhibiţia agregării plachetare).

Cloramfenicolul deprimă seriile măduvei hematogene, efect dependent de doză şi reversibil. Nu secunoaşte natura anemiei aplastice la cloramfenicol.- Neurotoxicitatea se manifestă prin hiperexcitabilitate, convulsii, stări

confuzionale şi alte simptome apărute după izoniazidă, cicloserină, chinolone. Nevrite periferice aufost semnalate după tratamentul cu nitrofurantoină şi izoniazidă. Aceasta din urmă, ca şi etambutolulşi rar, cloramfenicolul, produc nevrite optice.

- Efecte toxice pe urechea internă. Sunt comune după aminoglicozide şidupă aplicaţii locale, în urechea medie a clorhexidinei (antiseptic) şi rare după polimixine,cloramfenicol, tetracicline, eritromicină şi vancomicină.

Efectul curarizant se observă rar după aminoglicozide, polimixine, lincosamide şi tetracicline.- Sistemul osteo-articular este mai puţin afectat prin reacţii adverse produse

de medicamentele antibacteriene. Tetraciclinele se acumulează în oase şi dinţi. Analogii aciduluinalidixic au acţiune distructivă pe cartilajul articular juvenil (la animale).

- Manifestările cutanate sunt cele mai obişnuite în cadrul reacţiilor adversela medicamente.

Majoritatea tetraciclinelor, chinolonele şi sulfamidele produc fotosensibilizare. Polimixineleeliberează histamină (reacţie anafilactoidă), determinând înroşirea tegumentelor. Reacţiile alergicecutanate pot apărea după oricare dintre medicamentele antibacteriene.Gravitate exprimată au dermatitele descuamative observate după sărurile de aur, sulfamide, sulfone.Eritemul apărut după ampicilină relevă frecvent prezenţa unei viroze, de obicei mononucleozăinfecţioasă.

IX. UTILIZAREA CLINICA A MEDICAMENTELOR ANTIBACTERIENE- Indicaţii terapeutice

Conduita terapeutică în bolile infecţioase are la bază câteva principiifundamentale:

- Stabilirea diagnosticului clinic de boală infecţioasă. Evaluareastării generale a bolnavului;

- Obţinerea de produse biologice şi patologice de la bolnav, pentruanalizele de laborator, anterior oricărui tratament antimicrobian;

- Aprecierea necesităţii tratamentului antimicrobian;

- Stabilirea diagnosticului microbiologic (etiologic);- Efectuarea testelor de sensibilitate microbiană;- Alegerea medicamentului (sau medicamentelor) antibacterian(e);- Stabilirea planului terapeutic. Măsuri terapeutice asociate;- Urmărirea clinică şi prin laborator a eficacităţii tratamentului. Aprecierea vindecării şi

prevenirea recăderilor;- Alegerea judicioasă a unui medicament antibacterian ţine seama de

numeroşi factori:- agentul infecţios- forma clinică, tipul, localizarea şi eventual complicaţiile bolii

- starea funcţională a organelor şi ţesuturilor bolnavului- caracteristicile farmacocinetice, farmacodinamice şi toxicitatea

medicamentului antibacterian

16



Un tratament antimicrobian raţional, ştiinţific, are la bază:- diagnosticul clinic şi experienţa anterioară în cazuri similare- diagnosticul etiologic, microbiologic- aplicarea cu discernământ a datelor furnizate de testele de sensibilitate

bacteriană- cunoaşterea aprofundată a farmacologiei medicamentelor antibacteriene

Administrarea antibioticelor şi chimioterapicelor În lipsa informaţiilor oferite

de laboratorul de bacteriologie, constituie o terapie empirică, prezumptivă. Aplicată inoportun(sindroame febrile de origine neinfecţioasă, boli virusale), această terapie poate fi inutilă sau chiar nocivă.

În infecţiile grave, instituirea terapiei antibacteriene empirice este impusă pe criterii de urgenţă.Chiar şi în aceste situaţii diagnosticul clinic cortect şi cunoaşterea condiţiilor epidemiologice locale,conferă raţionalitate terapiei empirice. Stabilirea diagnosticului bacteriologic aduce în continuare unsuport logic acestei terapii. Se aleg antibioticele de elecţie în infecţiile respective, de preferinţă

bactericide, şi se apreciază oportunitatea tratamentului antibacterian asociat. Evoluţia clinică şi datelede sensibilitate bacteriană furnizate de laborator sunt factori care decid asupra continuării ajustării saumodificării tratamentului iniţial. În acest context merită a fi din nou subliniată valoarea orientativă ainformaţiilor obţinute prin testele de sensibilitate bacteriană la antibiotice in vitro. Tratamentulantibacterian bazat numai pe antibiogramă este pseudoştiinţific şi poate duce la rezultate slabe sauchiar eşecuri terapeutice.

Uneori diagnosticul clinic este suficient pentru stabilirea antibioterapiei corecte, ştiinţifice.Erizipelul, scarlatina, tifosul exantematic, sifilisul, sunt boli al căror agent patogen este cunoscut, iar sensibilitatea la antibiotice invariabilă. De asemenea evidenţierea agentului patogen permite uneori(pneumococi, listerii), iniţierea tratamentului antibacterian anterior obţinerii rezultatelor de laborator.

În cele mai multe afecţiuni infecţioase(pneumonii, meningite, septicemii, endocardite, peritonie)etiologia este variată şi uneori mixtă (stafilococi, enterococi, protei, piocianici, anaerobi). Variată esteşi sensibilitatea acestor specii la medicamentele antibacteriene, ceea ce face necesară respectarea

principiilor de tratament expuse anterior.

- Planul terapeutic stabileşte:- Modul de administrare al medicamentelor antibacteriene- posologia;- calea de administrare;- ritmul de administrare;- durata tratamentului;- necesitatea terapiei antimicrobiene combinate;- modalităţile de prevenire a reacţilor adverse;- măsurile terapeutice asociate:- regimul igieno-dietetic

- terapia de susţinere generală- stimularea imunităţii

- prevenirea şi tratamentul complicaţiilor Controlul tratamentului are în vedere:

- evoluţia clinică- urmărirea susceptibilităţii bacteriene la medicamentul folosit- repetarea antibiogramei- NEI şi NEB- determinarea concentraţiilor serice de medicament (concentraţii eficace, toxice).

Vindecarea este apreciată pe criterii clinice şi de laborator.

Eşecul terapeutic poate avea numeroase cauze:a) legate de organismul gazdă- insuficienţa mijloacelor proprii de apărare;- colecţii purulente nedrenate

17



- corpi străini şi materiale protetice infectate- localizări particulare ale infecţiei (endocardite, osteomielite)- malformaţii congenitale

b) determinate de agentul patogen:- apariţia rezistenţei microbiene în cursul tratamentului (foarte rar)- germeni rezistenţi de la început- infecţii mixte, netratate ca atare

- suprainfecţiic) în legătură cu actul terapeutic:- diagnostic clinic eronat sau incomplet- examen clinic insuficient- întârzierea tratamentului- colaborarea necorespunzătoare cu laboratorul clinic- efectuarea şi/sau interpretarea în mod eronat a testelor de sensibilitate bacteriană la

antibiotice- plan terapeutic deficitar - medicamente antibacteriene ineficace în afecţiunea respectivă

- interacţiuni medicamentoase antagonice- biodisponibilitatea redusă- durata insuficientă- omiterea terapiei roborante şi de stimulare imunologică

Indicaţii profilacticeChimioprofilaxia constituie un aspect controversat al utilizării medicamentelor antibacteriene.

1.Tipuri de chimioprofilaxieÎn funcţie de raportul dintre macroorganism şi agentul patogen se disting:

a) Terapia de anticipare (sau chimiosupresia dirijată). Este vorba de fapt de

tratamentul unei infecţii iminente sau deja stabilite, deşi nu întotdeauna clinic evidente. Aceste situaţii presupun prezenţa unor germeni în regiuni sterile din organism sau contaminarea sigură cu germeni patogeni.

Declanşarea procesului infecţios poate fi:- inerentă (plăgi infectate, viscere perforate)- lentă (tuberculoză)- urmată de stoparea infecţiei, fără tratament (unele persoane cu IDR intens pozitivă la

tuberculină) b) Chimioprofilaxia “ adevărată” are ca obiective:

- prevenirea contaminării cu germeni patogeni (b. tuberculos, vibrion holeric, b. ciumei şi altularemiei)

- prevenirea contaminării unor regiuni sterile cu floră saprofită (căi urinare, endocard,meninge. Ţesuturi parenchimatoase).

2. Situaţii clinice de aplicare a tratamentului antibacterian profilactica) În patologia medicală:

- la persoane sănătoase expuse la unii germeni patogeni (vibrionul holerei,gonococ etc.) sau la purtători de meningococ, b. difteric, streptococ beta hemolitic, pneumococ,hemofilul influenzei tip B;

- la pacienţi cu mijloace de apărare antiinfecţioasă compromise (comatoşi,imobilizaţi, canceroşi, bolnavi cu sindroame de imunodeficienţă congenitale sau dobândite, pacienţitrataţi cu imunodepresoare).

b) În patologia chirurgicală, pentru prevenirea infecţiei- plăgilor traumatice şi operatorii- unor ţesuturi vulnerabile ( endocardul în valvulopatii congenitale sau

18



reumatismale ca urmare a mobilizării germenilor prin intervenţii chirurgicale (pe abdomen, extracţiidentare etc.).Riscul infecţiei înrudite (obstetrică-ginecologie, ORL, oftalmologie,stomatologie) depinde de tipul leziunii:

- În plăgile sterile, cu saturare primară, fără drenaj, necomunicante cuspaţiile ce conţin floră microbiană saprofită ( tract digestiv, căi respiratorii, vagin), riscul infecţiei maimic de 5%. Se face chimioprofilaxie numai în cazul grefării materialelor protetice(valvule cardiace,

grefe vasculare, articulaţii).- În păgile sterile iniţial, cu contaminare ulterioară redusă din zonele cu floră

reziduală, riscul infecţiei aprox. 10%.- Se indică chimioprofilaxia de anticipaţie în:- Plăgi nesterile (traumatisme recente, fracturi deschise, incizii ale unor procese inflamatorii

acute (anticiparea riscului infecţios)- Plăgi infectate intens (aprox. 20% corpuri străine, ţesut devitalizat, colecţii purulente,

viscere perforate) cu infecţii în peste 30% din cazuri.3.Indicaţiile chimioprofilaxiei antibacterienea) Terapia de anticipare – se indică:

-

în infecţii cu b. tuberculos, clinic latente (izoniazida)- după consumul de apă sau alimente sigur contaminate cu salmonele sau infecţii de

laborator cu aceşti germeni;- la contacţii siguri sau în infecţii de laborator cu b. pestei cu b. morvei şi b. tularemiei;- la contacţii siguri de blenoragie (spectinomicina, minociclina, penicilina, penicilina G şi în

sifilis (penicilina G);- în specialităţile chirurgicale în plăgi intens contaminate (corpuri străine reţinute, ţesuturi

devitalizate), plăgi penetrante abdominale şi toracice, plăgi prin muşcătură, fracturicraniene, fracturi deschise, perforaţii ale viscerelor, ruptura prematură a membranelor şi înintervenţiile pe uter septic.

b) Chimiorpofilaxia “adevărată” are indicaţii pe cât de numeroase, pe atât de controversate.

- Se consideră indispensabilă şi se obţin rezultate bune prin administrarea antibioticelor şichimioterapicelor:

- la contacţii în familii cu tuberculoşi (izoniazida);- în profilaxia reumatismului poliarticular şi a recidivelor acestuia (penicilina G)- în profilaxia oftalmiei gonococice la nou-născut (profilaxia Crede sau penicilină local)- la purtătorii de b. difteric (eritromicina)- în inserţia de materiale protetice (grefe vasculare, articulaţii), cu cefalosporine,

clindamicină.Rezultatele sunt variabile în profilaxia endocarditelor la valvulari dupăintervenţii stomatologice şi chirurgicale (penicilină G, eventual asociată cu aminoglicozide) şi în

intervenţii chirurgicale pe inimă (cefalosporine, ampicilină + oxacilină).- Chimioprofilaxia este utilă şi eficace:- în otitele medii recurente cu penumococ (ampicilina), cu hemofilul influenzei (ampicilină,

co-trimoxazol, rifampicină- la contacţi şi purtători de meningococ (rifampicină, minociclină)- la contacţi în holeră, tusea convulsivă, boli produse prin chlamidii şi ricketsii.

Rezultatele sunt mai slabe la pacienţii imunodeficienţi.În chirurgie rezultate mai mult sau mai puţin favorabile se obţin:

- în intervenţii elective pe colon şi rect (aminoglicozide şi metronidazol p.o.)- intervenţii pe esofag, stomac şi căi biliare infectate (cefalosporine)-

histerectomii pe cale vaginală (cefalosporine)- arsuri grave

c) Aplicarea chimioprofilaxiei este discutabilă într-o serie de situaţii. În diareea

19



turiştilor, tratată prin doxiciclină, pot exista tulpini rezistente de b. coli toxigen, iar în dizenteria bacilară survine riscul apariţiei rezistenţei microbiene la ampicilină sau cotrimazol. În infecţiileurinare recurente ţi în bronşitele cronice, administrarea continuă a medicamentelor antibacteriene înabsenţa simptomelor clinice, nu produce rezultate mai bune ca şi administrarea acestora numai înmomentul exacerbării bolii. În ultima modalitate este redusă posibilitatea de apariţie a rezistenţei

bacteriene.În comele hepatice, în dializa peritoneală, în histerectomiile abdominale ca şi aplicaţii locale,

rezultatele chimioprofilaxiei sunt relatic reduse sau nule.d) se apreciază ca abuzivă chimioprofilaxia antibacteriană (nu antivirusală) în viroze şi în cursultratamentului de “acoperire” de lungă durată ca şi aplicare pe scară largă.

e) Este complet greşită substituirea asepsiei şi antisepsiei prin chimioprofilaxie antibacteriană.4.Principii generale de chimioprofilaxie

1. Chimioprofilaxia este mai eficientă atunci când vizează un agent patogen (specific).2. Medicamentele antibacteriene nu pot preveni concomitent toate infecţiile posibile.3. Profilaxia antibacteriană faţă de un număr mare de agenţi patogeni este posibilă numai pe

o durată limitată, datorită apariţiei rezistenţei bacteriene şi a suprainfecţiilor.4. Profilaxia infecţiilor bacteriene la bolnavi cu mijloace proprii de apărare reduse este

frecvent ineficace, în aceste condiţii sunt indicate medicamente bactericide.

5. Chimioprofilaxia este mai eficace faţă de bacteriile care nu dezvoltă rezistenţă faţă de unanume antibiotic. Astfel, penicilina G poate fi administrată chiar pe toată durata vieţii în

profilaxia infecţiilor cu streptococ beta hemolitic, dar este mult mai puţin eficace faţă degonococ.

6. În general, în profilaxie se utilizează aceleaşi medicamente şi aceleaşi doze ca şi întratamentul infecţiilor. Există şi excepţii. Astfel, în profilaxia infecţiilor meningococice,rifampicina este deosebit de eficace, spre deosebire de penicilina G dimpotrivă, odatădeclanşat procesul infecţios, penicilina G are efecte terapeutice remarcabile, iar rifampicina este ineficace.

7. Se va evita, în limita posibilităţilor, utilizarea medicamentelor antibacteriene, utilizate întratamentul infecţiilor majore, ca şi chimioprofilactice, deoarece este posibilă“devalorizarea” lor. Totodată în chimioprofilaxie se evită medicamentele la care aparerapid rezistenţa bacteriană.

8. Chimioprofilaxia va fi orientată împotriva unor agenţi patogeni cunoscuţi administrareamedicamentelor antibacteriene în lipsa unor date clinice şi de laborator, este permisănumai în situaţii cu totul deosebite.

9. Chimioprofilaxia antibacteriană va fi utilizată numai atunci când este dovedită eficacitateasa. Inconvenienţele utilizării constau în dezvoltarea suprainfecţiilor, a rezistenţeimicrobiene, a apariţiei reacţiilor adverse şi în costul ridicat al tratamentului.

10. În chirurgie se alege medicamentul antimicrobian activ pe majoritatea germenilor care pot provoca infecţia postoperator intervenţiei chirurgicale şi se continuă, limitat, 12-48 de ore

după intervenţie.11. Chimioprofilaxia antimicrobiană de masă se efectuează numai în condiţii excepţionale şinumai cu aprobarea organelor sanitare superioare.

X. ASOCIERI DE MEDICAMENTE ANTIBACTERIENE1.TESTAREA ACŢIUNII COMBINATE A MEDICAMENTELOR ANTIBACTERIENE

Efectele administrării combinate a 2 sau mai multe medicamente antimicrobiene pot fi apreciate prin multiple metode, fiecare din ele evidenţiind fenomene diferite, ceea ce explică neconcordanţaobservată uneori între rezultatele acestor teste. Efectul asocierilor se determină – pe culturi bacteriene.

- în infecţii experimentale

- prin controale clinicea) Teste pe culturi bacteriene- Curbele timp-efect bactericid (time-kill) exprimă dinamica bactericidă în

20



condiţiile administrării medicamentelor antibacteriene în culturi microbiene, separat sau încombinaţie. Aceste curbe pun în evidenţă interacţiuni de timp indiferent, sinergic (potenţare) şiantagonic.

- Izobolograme . Realizarea unor izobolograme necesită calcularea maimultor parametri.

- Se determină concentraţia maximă inhibitorie (CMI) pentru fiecaremedicament (A şi B) şi pentru combinaţia lor (A+B). Rezultatele se trec în tabele în “tablă de şah”

(chequeboard).- Se calculează pentru fiecare medicament concentraţia fracţională

inhibitorie (CFI) şi concentraţia fracţională bactericidă (CFB) în combinaţiile efectuate:

CFI A = CMI a medicamentului A în combinaţie; idem în CFI B

CMI a medicamentului B separat

CFB A = CMB a medicamentului A în combinaţie ; idem CFB B CMB a medicamentului A separat

– tabel în “tablă de şah” şi izobolograma corespunzătoare.Asocierea unui medicament A, bacteriostatic la cocncentraţii mici, bactericid la concentraţii

mari, cu un medicament B bactericid. Efect sinergic – creşterea culturii microbiene – efect bacteriostatic – efect bactericid.Pe axele izobologramei se trec conentraţiile fracţionale pentru cele douămedicamente (se pot trece atât CFI cât şi CFB, obţinându-se curbe pentru efectul inhibitor şi

bactericid, realizate în tratament combinat).- Se calculează indicele (I) concentraţiile fracţionale:

ICFI = CFI A + CFI B

ICFB = CFB A + CFB B

Pe izobologramă, indicele se găseşte la intersecţia valorilor concentraţiilor fracţionalecorespondente ale celor 2 medicamente. Un indice al concentraţiilor fracţionale cu valoarea 1 arată ointeracţiune de tip aditiv mai mare ca 1 (curbă convexă) de tip antagonic şi mai mic ca 1 (curbăconvexă) de tip sinergic .Efectul sinergic este considerat semnificativ la un indice / 0.5, la careconcentraţiile medicamentelor în combinaţie sunt de 4 ori mai reduse decât în administrare separată.

În cazul când unul din medicamentele asociate nu are acţiune antimicrobiană, un indice mai mareca 1 şi mai mic ca 2 poate fi interpretat ca rezultat al unei interacţiuni indiferente.

2. TIPURI DE INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE INTRE ANTIBIOTICEa. Antagonismul efectului antimicrobian se manifestă cel mai frecvent prin

limitarea efectului bactericid la efect bacteriostatic în condiţiile asocierii unui medicament bactericidcu unul bacteriostatic.

Antagonismul a fost observat între inhibitoarele peretelui celular pe de o parte şi tetracicline şicloramfenicol, pe de altă parte, în condiţii de cultură microbiană, infecţii experimentale şi clinice.Astfel, asocierea penicilinei cu clortetraciclină în meningita meningococică şi a ampicilinei cucloramfenicolul în meningita cu Haemophilus influenzae, este urmată de creşterea semnificativă amortalităţii. Efectul acestei asocieri nu a fost explicat. Tetraciclinele se asociază frecvent cu penicilinesau cefalosporine în tratamentul unor infecţii pelviene, mixte cum ar fi cele produse de Neisseriagonorrhoeae şi Chlamydia.

21



Cloramfenicolul şi tetraciclinele antagonizează şi acţiunea aminoglicozidelor pe culturimicrobiene. In infecţii experimentale şi în patologia infecţioasă, aceste interacţiuni antagonice suntevidente numai în cazul unei apărări imunologice deficitare. In unele afecţiuni (bruceloza) asociereaaminoglicozide-tetracicline are chiar efecte favorabile.

Relaţii de tip antagonic au mai fost evidenţiate între beta lactaminele inductoare ale sintezei de beta-lactamază şi beta-lactaminele sensibile la acţiunea enzimei. Astfel cefoxitina pe culturi în mediulichid inhibă activitatea celorlalte beta lactamine dar relevanţa clinică a acestui fenomen nu este

cunoscută. Antagonică este şi asocierea chinolone-nitrofurani.Clinic, antagonismul dintre medicamentele antibacteriene se evidenţiază mai rar, ca urmare adozelor multiple, de cele mai multe ori în exces, precum şi a intervenţiei antimicrobiene decisive amijloacelor proprii de apărare.

b. Sinergismul microbian se caracterizează prin:- prezenţa pe o scară largă de concentraţii pentru fiecare antibiotic;- posibilitatea apariţiei şi în cazul în care numai unul din componenţi are

activitate antibacteriană;- manifestare pe un număr limitat de tulpini microbiene.

In vivo şi in vitro, sinergismul are la bază următoarele mecanisme:- creşterea permeabilităţii membranei celulare pentru antibiotic (asocierea

inhibitorilor peretelui celular cu aminoglicozide sau a sulfamidelor cu polimixinele;- inhibiţia enzimelor inactivate;- asocierea penicilinei G cu penicilinele antistafilococice sau cu

cloramfenicol în infecţii cu stafilococi producători de penicilinază;- inhibitori de beta-lactamază cu beta-lactamice;- chinolone cu polimixine în infecţii cu Serratia

Acţiunea pe etape distincte ale unui proces biosintetic:- biosinteza acidului folic (sulfamide cu inhibitori ai

dihidrofosfatreductazei (DHFR) bacteriene);- biosinteza peretelui microbian;

- asocierea de inhibitori ai diferitelor etape de biosinteză (betalactamice cu fosfomicina sau vancomicina);

- asocierea între beta lactamice cu afinitate selectivă pentrudiferitele proteine de legare (amdinocilină cu alte beta lactamice);

c. Efectul aditiv apare pentru numeroase antibiotice (evident cândmecanismul de acţiune este comun).

d. Efectul indiferent ca şi cel aditiv sunt mai puţin relevante pe plan clinic.

4. POSIBILITATI DE ASOCIERE ÎNTRE MEDICAMENTELE ANTIBACTERIENEAsocierea medicamentelor antibacteriene implică alegerea combinaţiilor sinergice şi excluderea celor antagonice.

Asocierea între antibiotice are numeroase raţiuni.:- tratamentul unor boli grave cu risc vital- tratamentul unor infecţii mixte, cu germeni aerobi şi anaerobi- realizarea unui efect sinergic- prevenirea sau eliminarea apariţiei rezistenţei bacteriene- reducerea dozei medicamentelor toxice

Tratamentul antibacterian asociat are justificare şi atunci când nu a fostidentificat agentul patogen în situaţia clinică dată.

Utilizarea a două sau mai multe medicamente pentru prevenirea rezistenţei bacteriene estecvasiobligatorie în tratamentul tuberculozei pulmonare. Şi alte infecţii cronice se tratează actualmente

prin combinaţii antibacteriene. Unele antibiotice dezvoltă rezistenţă bacteriană rapid, într-o singurătreaptă şi determină relativ rapid apariţia o numeroase tulpini rezistente. Există opinii care susţinutilizarea acestor antibiotice, în tratament cronic, numai în asociere. Dintre acestea menţionămaminozidele şi rifampicina.

22



Sinergia antibacteriană s-o dovedit importantă în tratamentul endocarditei produse deEnterococcus faecalis, cu penicilină şi streptomicină şi a infecţiilor cu piocianic prin combinaţiacarbenicilină cu gentamicină. Inhibitorii beta lactamazelor asociaţi cu aminopeniciline se utilizeazăîn tratamentul infecţiilor cu S. aureus, Klebsiella penumoniae, Haemphilus influenzae şi anaerobi cumar fi cei din genul Bacteroides, toţi reprezentând bacterii prodcătoare de beta lactamaze.Reguli absolute de asociere nu există. De obicei se evită combinarea unui medicament bactericid cuunul bacteriostatic.

De asemenea apar frecvent incompatibilităţi fizico- chimice “ de seringă” (în soluţie) sau în preparatele pentru aplicare locală.

Evitarea incompatibilităţilor “de seringă” cunoscute şi posibile se face prin folosirea de solvenţiadecvaţi şi prin administrarea separată a fiecărui medicament antibacterian, chiar şi în cazultratamentului antiinfecţios asociat.

5. OBIECTIVELE TRATAMENTULUI ANTIMICROBIAN ASOCIATa. Creşterea activităţii antibacteriene prin sinergism antimicrobian

Obţinerea unei acţiuni intense, bactericide este esenţială în condiţiile unei

apărări imunologice deficitare ca şi în infecţiile cu germeni gram negativi rezistenţi la antibioticeleuzuale (piocianic, proteus, enterococ).

Pot fi menţionate unele combinaţii cu utilizare clinică:- Beta-lactamice cu aminoglicozide- carbenicilină cu gentamicină, în infecţii cu germeni gram

negativi, mai ales cu piocianic;- oxacilină (sau nafcilină) cu gentamicină, în infecţii

stafilococice- beta-lactamice cu inhibitori de beta-lactamază- acid clavulanic cu amoxicilină (AugmentinR ) în infecţii

- urinare şi ale ţesuturilor moi cu germeni gram negativi- beta-lactamice cu legare pe diferitele proteine ţintă- amdinocilină cu late beta lactamice în infecţii cu germeni

gram negativi- inhibitori ai DHFR bacteriene cu sulfamide, în variate infecţii

b. Lărgirea spectrului de acţiune . Poate fi obţinută prin asocierile dejamenţionate în cadrul sinergismului antimicrobian.

Situaţiile clinice în care este utilă extinderea spectrului de acţiune sunt:- infecţii grave cu germeni necunoscuţi (terapie empirică “de acoperire”)- infecţii mixte (bacterii gram pozitive cu gram negative şi anaerobi)-

infecţii la imunodeficienţic. Prevenirea apariţiei rezistenţei microbiene . Eşecul terapeutic survine rar prin dezvoltarea rezistenţei bacteriene în cursul tratamentului antibacterian.

Fenomenul este posibil în:- infecţiile cu micobacterii- infecţiile din arsuri- tratamentele cu antibiotice ce dezvoltă rezistenţă într-o singură treaptă:

- aminoglicozide (în tuberculoză)- rifampicină (se asociază cu trimetoprim, chiar şi în tratamentul preventiv al purtătorilor de

stafilococ şi hemofili de tip B)In aceste situaţii asocierile de medicamente antibacteriene şi-au dovedit

utilitatea.Întârzierea apariţiei unor tulpini rezistente prin tratament asociat este posibilă atunci când

mutantele apar cu o frecvenţă joasă.

23



In mod particular pot acţiona în asociere cu chinolonele (acid nalidixic) prin împiedicareatransmiterii rezistenţei plasmidice conjugative.

d. Scăderea toxicităţii medicamentelor antibacteriene . A fost realizată pânăacum cu succese limitate şi anume la sulfamidele cu solubilitate urinară scăzută. Efectulantimicrobian este aditiv, pe când solubilitatea urinară individuală este independentă de concentraţiaurinară a sulfamidelor asociate. Devine astfel posibilă utilizarea unor doze mai mici din fiecaresulfamidă, prin asociere. Astăzi, asocierile plurisulfamidice sunt depăşite ca valoare terapeutică.

Tentativele de asociere între aminoglicozide au fost infructuoase. Combinaţiile acestor antibiotice produc efecte de tip aditiv ca acţiune antimicrobiană, dar şi ca toxicitate.Utilitatea terapeutică a combinaţiilor de medicamente antibacteriene este confirmată numai prin

controale clinice.Rezultatele tratamentului antiinfecţios asociat depind de numeroase variabile: gravitatea bolii,

sursa tisulară a infecţiei, organele afectate, starea funcţională a acestor organe, reacţia proprie deapărare, prezenţa complicaţiilor, existenţa bacteriemiei, virulenţa agentului patogen, rezistenţa

bacteriană, combinaţiile de medicamente utilizate, parametrii farmacocinetici realizaţi, utilizarea uneiterapii adjuvante.

Combinaţiile fixe, tipizate de medicamente antibacteriene, vor fi utilizate numai atunci cândeficacitatea lor a fost suficient dovedită clinic (Cotrimoxazol, Rifaprim, AugmentinR ,

Cofosfolactamine).

6. ASOCIEREA MEDICAMENTELOR ANTIBACTERIENE CU ALTE CLASE DEMEDICAMENTE

Această modalitate de asociere se face ţinând seama de interacţiunilefarmacocinetice şi farmacodinamice posibile.

Prin asociere, efectul antimicrobian poate fi crescut (beta-lactamice -probenecid, imipenem-ciclostatină). Alteori rezultă efecte adverse

XI. ASPECTE ACTUALE ALE CHIMIOTERAPIEI ANTIBACTERIENEAPORTUL CHIMIOTERAPIEI IN ANSAMBLUL TERAPEUTICII MEDICALE

Medicamente cu acţiune etiologică, chimioterapicele şi antibioticele reprezintăla ora actuală cea mai utilizată clasă de medicamente, de pe urma cărora s-au obţinut cele mai mari

beneficii în patologia umană. Graţie lor au fost tratate unele boli infecţioase terifiante, altădată fatale,fiind salvate milioane de vieţi. A fost redus numărul complicaţiilor, al sechelelor şi al infirmităţilor şinumărul zilelor de spitalizare în bolile infecţioase. Printre factorii care au crescut considerabilsperanţa medie de viaţă se numără şi aceste medicamente.

Totodată chimioterapia a produs modificarea evidentă a patologiei infecţioase în ultimii 40-50 de

ani – a determinat o patomorfoză. Patomorfoza, concept introdus în 1929 de W. Hellpach, semnificăschimbările cronologice, istorice, apărute în patologie. Aspectele de patomorfoză infecţioasă în epocanoastră îşi au originea mai puţin în modificările agenţilor patogeni şi a organismului gazdă, cât maiales în progresul tehnologic răsfrânt asupra actului medical, pe plan diagnostic, preventiv (imunizări)şi terapeutic (chimioterapie şi imunoterapie).

Patomorfoza infecţioasă se reflectă în modificările statistic semnificative ale morbidităţii,mortalităţii, letalităţii şi în evoluţia clinică. A crescut ponderea germenilor gram negativi în etiologiainfecţiilor în detrimentul celor gram pozitivi. Majoritatea aspectelor de patomorfoză au avut şi efectefavorabile pe plan clinic şi terapeutic.

Din păcate, antibioticele şi chimioterapicele se remarcă nu numai prin cea mai largă utilizare, dar şi prin cele mai numeroase utilizări improprii. Frecvent se administrează greşit în boli fără etiologie

bacteriană sau abuziv, în chimioprofilaxie şi în asocieri terapeutice, ca tratament “de acoperire”.Criterii de urgenţă şi gravitate impun adeseori administrarea empirică a acestor medicamente.Situaţia devine şi mai complicată datorită utilizării antibioticelor şi chimioterapicelor în afara

clinicii umane, în alte domenii:

24



- în medicina veterinară, profilactic şi curativ (cu posibilităţi de administrareeronată, cel puţin tot atât de mari ca şi în clinica umană);

- în zootehnie, în doze subterapeutice, pentru stimularea creşterii în greutatea unor specii;

- în industria pescuitului (carnea de peşte şi cetacee este alterată de unele bacterii chiar în condiţii de refrigerare);

- în industria alimentară, pentru păstrarea şi conservarea unor produse;

- în agricultură (legumicultură, pomicultură şi horticultură).Pentru om, toate aceste situaţii reprezintă factori de risc, prin:- apariţia unor tulpini microbiene (poli)rezistente la antibiotice şi transmiterealor la om;

- transferul de plasmide de rezistenţă la specii microbiene saprofite sau patogene pentru om;

- efectul toxic sau sensibilizant al antibioticelor şi chimioterapicelor conţinute în produsele animale şi vegetale.

Pentru reducerea riscului se preconizează:- evitarea consumului de produse contaminate;

- limitarea numărului de medicamente folosite în afara terapiei umane şiexcluderea celor de importanţă umană majoră din uzul paramedicale;- interzicerea utilizării antibioticelor în doze subterapeutice pentru

stimularea creşterii ponderale a animalelor.Consecinţele negative ale utilizării greşite şi abuzive, ale întrebuinţării paramedicale, dar şi ale

inerenţei presiuni terapeutice exercitate de medicamentele antibacteriene sunt legate de două categoriide fenomene:

- rezistenţa microbiană dobândită;- efectele adverse, în primul rând cele alergice.

Amploarea rezistenţei bacteriene poate fi atenuată prin:- respectarea principiilor ştiinţifice de terapie şi profilaxie antiinfecţioasă;- controlul utilizării paramedicale a medicamentelor antibacteriene;- înlocuirea medicamentelor antibacteriene “devalorizate” ineficace faţă de

specii şi tulpini bacteriene anterior sensibile, cu medicamente noi, eficace;- atenuarea presiunii terapeutice prin substituirea periodică a unor

antibiotice;- tratamentul antibacterian asociat;- izolarea şi sinteza de noi medicamente antibacteriene, eventual cu noi

mecanisme de acţiune.Reacţiile adverse şi în primul rând cele alergice, vor fi prevenite prin respectarea principiilor de

tratament, prin evitarea sensibilizării (cu produse animale, vegetale sau prin doze mici de antibiotice

aplicate local sau prezente ca urme pe instrumentele medicale) şi prin excluderea din tratament a persoanelor sensibilizate la medicament sau cu numeroase manifestări alergice.

Tratamentul cu medicamentele antibacteriene la care reacţiile alergice apar frecvent, va fi efectuatnumai în condiţii în care se poate interveni prompt şi eficace în cazul apariţiei unor asemenea reacţiiadverse.

Pe plan biologic, o consecinţă a tratamentului antibacterian este dismicrobismul, produs mai ales laantibioticele cu spectru larg, care vor fi administrate (atunci când este necesar) pe perioade scurte.

Extinderea fenomenului de rezistenţă microbiană, dezechilibrele din ecologia bacteriană, creeazăuneori situaţii de “impas terapeutic” şi constituie totodată motive de îngrijorare faţă de viitorulantibioticelor şi chimioterapicelor antibacteriene. În unele scenarii “de anticipaţie” pentru următorii30-40 de ani, prea puţin optomiste, chimioterapia antiinfecţioasă ar putea apărea ca o etapă scurtă,apusă în istoria medicinii.

Din fericire nu toate aspectele actuale ale chimioterapiei antibactriene converg înspre aceastăsumbră perspectivă. Unele specii bacteriene îşi păstrează nealterată sensibilitatea iniţială la

25



antibiotice, iar tulpinile devenite rezistente sunt în majoritatea cazurilor mai puţin virulente ca şispecia originară, sensibilă. Predomină rezistenţa plasmidică şi acest tip de rezistenţă se pierdefrecvent “vertical”, după mai multe generaţii, în lipsa antibioticului cauzal. Un oarece aport înconfruntarea cu fenomenul de rezistenţă bacterianaă dobândită îl pot aduce chimioterpicele careîmpiedică transferul genelor de rezistenţă prin conjugare (chinolone).

Pe de altă parte, medicamentele noi, chiar dacă acţionează prin mecanisme deja cunoscute, prezintă particularităţi farmacocinetice şi farmacodinamice care rezolvă, cel puţin temporar, unele

dificultăţi terapeutice. Mai mult, aceste noi medicamente cuprind uneori în spectrul lor de acţiunespecii bacteriene anterior insensibile la antibioticele uzuale. Nu poate fi subestimată nici posibilitatea unor descoperiri de excepţie în chimioterapie, cu

influenţă decisivă în permanenta competiţie dintre introducerea noilor medicamente antibacteriene şidezvoltarea rezistenţei faţă de aceste medicamente.

STRATEGIA UTILIZĂRII MEDICAMENTELOR ANTIBACTERIENEAspectele actuale ale chimioterapiei antibacteriene impun adoptarea unei conduite de perspectivă,

a unei strategii antibacteriene (‘’antibiotic policy’’).Principiile esenţiale ale acestei strategii sunt menţionate în continuare.

a. Efectuarea tratamentului şi profilaxiei antibacteriene pe baza criteriilor

ştiinţifice acceptate. b. Controlul rezistenţei bacteriene.c. Măsuri de limitare a efectelor adverse toxice, alergice, biologice şi

raportarea acestora prin centrele de farmacovigilenţă.d. Cunoaşterea şi raportarea periodică a situaţiei epidemiologice locale a

speciilor şi tulpinilor patogene, a rezistenţei la antibiotice.e. Sesizarea tendinţelor de modificare a echilibrului ecologic microbian,

prevenirea acestor modificări şi restabilirea echilibrului.f. Înregistrarea aspectelor de patomorfoză.g. Ierarhizarea valorică a medicamentelor antibacteriene în uz, în funcţie de

condiţiile epidemiologice locale (în primul rând situaţia rezistenţei microbiene). Ajustarea periodică justificată a repertoriului terapeutic antibacterian, prin introducerea sau eliminarea unor medicamente.

h. Testarea activităţii in vitro şi prin controale clinice a asocierilor demedicamente ca şi a medicamentelor nou introduse.

i. Izolarea şi sinteza de noi antibiotice şi chimioterapice, eventual cu noimecanisme de acţiune.

j. Înregistrarea interacţiunilor dintre medicamentele antibacteriene şi alteclase de medicamente.

k. Realizarea unei viziuni de ansamblu asupra utilizării medicamentelor antibacteriene în terapia umană, în medicina veterinară, industria alimentară şi agricultură şi aimplicaţiilor acestei largi utilizări.

l. Coordonarea tuturor acestor activităţi printr-un centru naţional dechimioterapie, cu rol decizional, metodologic şi consultativ, precum şi înfiinţarea unor filialeteritoriale. Cooperarea internaţională în domeniul strategiei tratamentului antibacterian.

XII.CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR ANTIBACTERIENEMedicamentele antibacteriene pot fi clasificate după multiple criterii:

a. Structura chimică (va fi menţionată la fiecare grupă) b. Originea pot fi chimioterapice (sintetice) şi antibiotice( naturale).c. Tipul de acţiune (bactericide, bacteriostatice)d. Spectru de acţiune Unele familii de bacterii au o susceptibilitate particulară la

chimioterapice şi antibiotice. Medicamente care acţinează pe microbacterii – prezintă o marcatăspecificitate de acţiune, care justifică în cadrarea lor separată, ca şi grupă distinctă a medicamentelor antibacteriene.

26



Cu specificitate mult mai redusă acţionează alte medicamente antibacteriene,cum sunt:

Antistafilococice. Sunt active pe stafilococii rezistenţi la penicilina G. de remarcat faptul că rezistenţastafilococică se poate dezvolta şi faţă de aceste “antistafilococice” de rezervă sau chiar de excepţie.

Acestea sunt: penicilinele antistafilococice, unele cefalosporine, antibioticele MLS, rifamicinele,glicopeptidele (vancomicina), novobiocina, acidul fuzidic.

Medicamente cu acţiune pe bacili gram negativi. Mai importante sunt: aminopenicilinele,

cefalosporinele, aminoglicozidele, polimixinele, asocierile de sufamide cu inhibitori de DHFR,chinolonele, nitrofuranii. Medicamentele active pe anaerobi. Penicilina G, cefalosporinele din generaţia I-a, macrolidele sunteficace pe anaerobi grampozitivi. Pe cei gram negativi (Bacteroides, Fusobacterium) acţioneazăcarboxipenicilinele, ureidopenicilinele, unele cefalosporine din generaţia a II-a (cefoxitina),lincosamidele şi cloramfenicolul, precum şî nitroimidazolii(metronidazol, ornidazol).

e. Localizarea infecţilor. Puţine dintre medicamentele antibacteriene acţionează specific înfuncţie de localizarea procesului infecţios. Acestea sunt:

- Sulfamide cu solubilitate urinară crescută, asocieri de sulfamide cu inhibitori ai DHFR (cotrimazol), chinolone, unii derivaţi de nitrofuran şi mai puţin specificeaminopenicilinele şi polimixinele, în infecţii urinare.

- Neomicina, sulfamidele neresorbabile, halochinele, furazolidona, nifuroxazida, şi mai puţin specifice polimixinele, bacitracina, aminopenicilinele, cloramfenicolul şitetraciclinele, în infecţii digestive.

- Neomicina, tirocidinele, gramcidinele, bacitracina, în infecţii cutanate.Pentru infecţiile sistemice, meningo-encefalite, infecţii pulmonare, oculare, biliare, osoase etc., sealeg medicamente active care pot realiza concentraţii terapeutice în aceste localizări la administraresistemică sau locală.

f. Cale de administrare . Este un criteriu deteminat de localizarea infecţiei, particularităţilefizico-chimice, de stabilitatea şi toxicitatea medicamentului. Unele chimioterapice şiantibiotice se por administra pe multiple căi (unele peniciline şi cefalosporine,

macrolide), altele numai parenteral (penicilina G, meticilina, unele cefalosporine,majoritatea aminoglicozidelor), oral (sulfamide nerezorbabile, derivaţi de nitrofuran,chinolone, neomicina), sau extern (neomicina, bacitracina, tirocidine, gramicidine,nitrofural).

g. Frecvenţa utilizării . Este determinată de utilitatea clinică, de efectele adverse şi de risculdevalorizării. Se disting medicamente antibacteiene

– de uz curent – de rezervă – de excepţieÎncadrarea în aceste categorii depinde şi de tipul infecţiei.Un medicament cum este rifampicina, este un antituberculos de uz curent, dar un

antibiotic de rezervă în infecţile stafilococice (riscul devalorizării prin apariţia rapidă a rezistenţeimicrobiene). Pe de altă parte, vancomicina, antistafilococic de excepţie, pare să fie antibioticul deelecţie în colita pseudomembranoasă cu Clostridium difficile.

h. Mecanism de acţiune (vezi p. )Renunţând la stricteţea şi rigiditatea acestor criterii şi adoptând o clasificare flexibilă, care permite

prezentarea tuturor medicamentelor antibacteriene uzuale, acestea pot fi cuprinse în 3 mari grupe(primele 2 caracterizate tradiţional prin originea lor, iar a 3-a prin particularităţile spectrului deacţiune):

- chimioterapice antibacteriene- antibiotice antibacteriene-

medicamente active pe micobacteriiClasificarea se continuă în cadrul fiecărei grupe.

medicamente chimioterapice rezistenta

Documents