diabetul zaharat

Prof. Dr. Simona Fica

Sef Lucrari Dr. Sorin Ioacara

Asist. Univ. Dr. Aura Reghina

Structura

2 ore curs/zi

3 ore lucrari practice/zi

Programa cursurilor Luni

Introducere Caracteristicile diabetului zaharat Diagnostic Clasificare

Marti Obezitatea. Sindrom metabolic

Miercuri Patogenia DZ tip 1 – DZ tip 2 Tratamentul nonfarmacologic al DZ Tratamentul cu Antidiabetice orale ADO

Programa cursuri Joi

Tratamentul cu insulina

Complicatii acute

Vineri

Complicatiile cronice ale diabetului zaharat

BRD Boala renala diabetica

Abilitati dobanditeDe a examina un pacient cu diabet

De a stabili corect diagnosticul

De a efectua screening-ul pentru diabetulzaharat

De a evalua si monitoriza pacientul cu diabet

Recunoasterea complicatiilor cronice

Cunoasterea principiilor de tratament in diabet.

Bibliografie

ExamenLuni 16 noiembrie

Test cu 30 de intrebari cu raspuns multiplu

Durata 45 minute.

Pancreasul este un organ situat in abdomen, retroperitoneal, aplicat pe coloana vertebrala

La suprafata corespunde in zona posterioara la nivelul vertebreilombare L1 iar anterior corespunde zonei epigastrice si o parte din hipocondrul stang

Anatomia pancreasului

Vascularizatia pancreasului

Trunchiul celiac

A. gastroduodenala (aa. Pancreaticoduodenala ant si post)

A. splenica (a. pancreatica dorsala)

A. mezenterica superioara (aa. Pancreaticoduodenala inferioara)

Notiuni de histologie

Pancreasul exocrin

reprezinta 98-99% din toata glanda, este format din acini glandulari care secreta sucul pancreatic

Sucul pancreatic ajunge in duoden prin canalul principal Wirsung si accesor Santorini.

Notiuni de fiziologiePancreasul exocrin

Rol major in digestiaalimentelor

Secreta enzimeimplicate in digestia proteinelor (tripsina,

chimotripsina, carboxipeptidaza),

glucidelor (amilaza),

lipidelor (lipaza), astfelincat sa poata fiabsorbite.

Nutrienti absorbabili

Glucoza

Fructoza

Aminoacizi

Acizi grasi

Glicerol

Colesterol

Pancreasul endocrin

Insulele Langerhans raspandite in toata glanda printre aciniiglandulari dar sunt ceva maifrecvente la nivelul cozii

Reprezinta numai 1-2% din toatamasa glandulara (1-2g).

Numar aproximativ 700 000- 1 000 000.

Diametrul unei insule este de 100-400 microni.

Pancreasul endocrin

Are rol in nutritia de la nivelul celulelor: depozitarea si metabolismul nutrientilor (glucoza, aminoacizi, acizi grasi)

Sursa de insulina, glucagon, somatostatin si polipeptid pancreatic

INSULELE LANGERHANS

Celulele A (alfa) secreta glucagon

Celulele B (beta) secreta insulina

Celulele D (delta) secreta somatostatina

Celulele F (PP) secreta polipeptidul pancreatic

Glucagon. Secretie si structura Hormon polipeptidic secretat de

celulele alfa din insuleleLangerhans.

29 aminoacizi

Hormon hiperglicemiant

Secretie stimulata de hipoglicemie, catecolamine

Secretie inhibata de insulina, somatostatin.

Rolul glucagonului

INSULINA

Hormon polipeptidic

Gena insulinei pe cromozomul 11

Formata din 51 aminoacizi in 2 lanturi (A din 21 aa si B din 30 aa) conectate prin 2 punti disulfhidrice

Sinteza insulinei

Se sintetizeaza initial ca preproinsulinatransformata in proinsulina formatadin 86 aminoaciziasupra careiaactioneaza enzimeproteolitice rezultand: insulina 51 aa, peptidul C 31 aa, iar4 aa sint eliminati.

Reglarea secretiei de insulina

Fajans SS et al. N Engl J Med 2001;345:971-980.

MedicamenteSulfoniluree +Meglitinide +

Diazoxid -

NeurotransmitatoriNorepinefrina -

Nutrienti

Aminoacizi+Glucoza +

HormoniGIP +GLP-1 +

PEPTIDUL C

Se secreta in proportie de 1:1 cu insulina

Determinarea nivelului peptidului C este utila pentru a evalua secretia de insulina endogena

Rol de sustinere a structurii insulinei

La pacientii cu DZ: nivelul crescut de peptid C scade riscul de complicatii si de hipoglicemii.

INSULINA Secretia de insulina:

Bazala: in absenta unor stimuli exogeni

Stimulata: ca raspuns la stimuli exogeni (ex: glucoza este cel mai important stimul)

Timpul de injumatatire al insulinei endogene este de aproximativ 5 minute.

Este metabolizata in ficat si rinichi

Secretia bifazica a insulinei

Receptorul pentru insulina

Joslin’s Diabetes Mellitus 14th 2005

Semnalul insulinic post receptor

Joslin’s Diabetes Mellitus 14th 2005

Efectele insulinei:

Insulina este cheia care permite glucozei sa intre in celulele care sunt insulinodependente

Celuleinsulinodependente

hepatocit,

miocit,

adipocit

Celuleinsulinoindependente

celula nervoasa,

hematia

Efectele insulineiActiune anabolica esentiala in metabolismele glucidic, proteic, lipidic

EFECTELE INSULINEI Ficat

Stimuleaza anabolismul Cresc rezervele de glicogen

Stimuleaza sinteza de trigliceride

Inhiba glicogenoliza

Inhiba gluconeogeneza

Inhiba cetogeneza

Muschi: insulina promoveaza Sinteza de proteine

Sinteza de glicogen

Tesutul gras: Insulina stimuleaza cresterea depozitelor de trigliceride

EFECTELE INSULINEI Muschi si tesut adipos

Homeostazia glucozei

Aport de alimente Post alimentar

Stocare energieUtilizare energie

din depozite

1g glucoza = 4kcal

1g proteine = 4 kcal

1g lipide = 9 kcal

Trigliceride

Glicogen ficat

Glicogen muschi

Energia pentru creierin absenta aportului alimentar

Glucoza - principala sursa de energie

Primele 1-2 zile de post – glucoza

Zilele 2-24 – glucoza si corpii cetonici

Zilele 24-40 – corpi cetonici (in principal) si glucoza

Creierul nu poate utiliza acizii grasi (nu trec BHE)

GLUT 1 si GLUT 3 in creier

Cortizol

Catecolamine

Reglarea nivelului glicemiei

Homeostazia glucozei in starea a jeun

Glucagon

Insulina

Scade captarea glucozei in tesuturi insulinodependente

7 g/h rata de utilizare a glucozei predominant cerebral

Glicemia este mentinuta intre 60-100 mg/dl

Homeostazia glucozei in starea a jeun

Glucagon

Insulina

Productieendogenade glucoza

<12 ore12-48 ore

>48 ore

Glicogenolizaficat

GluconeogenezaFicat

(Lactat, glicerol, aa)

GluconeogenezaRinichi (glutamina)

Homeostazia glucozei in starea postprandiala

Alimente

↑Glicemie

↓Glucagon ↑ Insulina

↑ GLP-1, GIP

Homeostazia glucozei in starea postprandiala

Clearance-ul glucozei in starea postprandiala:

Se suprima

Productia hepatica de glucoza

lipoliza

Creste preluarea glucozei

Muschi

Ficat

DIABETUL ZAHARAT

Istoria diabetului

Medicina indiana (600 BC) Charaka si Sushrutaau fost primii care au observat ca boala se asociaza cu “urina dulce”.

Au recunoscut doua forme de boala (persoanegrase si slabe)

Boala era atribuita rinichilor sau stomacului.

Termenul de DIABET

“Cind boala este la apogeul sau, pacientul urineaza constant. De aceea bolii i s-a spus DIABETES ceea ce inseamna SIFON. Lichidele nu mai raman in corp, dar folosesc corpul ca un canal prin care apa este eliminataafara.”

Aretaeus din Cappadocia

Medic greco-roman

81-138 d.Ch.

Pancreasul implicat in metabolismul glucozei

1889 “Diabetes mellitus after extirpation of the pancreas”

Rezultatul unui pariu ca un ciinenu poate supravietui farapancreas.

Ciinele a supravietuit, insaelimina cantitati mari de urinadulce.

1911 testul Benedict pentruidentificarea glucozei in urina a fost folosit decenii pentrumonitorizarea pacientilor cu diabet.

Oskar Minkowski si Joseph von Mering

Nicolae PaulescuRolul in descoperirea insulinei - 1920

“Pancreasul indeplineste 2 functii:

1. Cea de glanda cu secretie externa,

producind sucul pancreatic (functia

digestiva);

2. Cea de glanda cu secretie interna,

contribuind la a face asimilabili hidratii

de carbon…”

“Aceasta functie este pusa in

evidenta prin tulburarile care apar ca

urmare a suprimarii (patologice sau

experimentale) a pancreasului si care

induce un sindrom special numit

diabet”

In 1921 a izolat “pancreina”

Premiul Nobel* pentru descoperirea insulinei - 1923

John Macleod* (1876-1935)

Frederick G. Banting* (1891-1941)Asistat deCharles Best (1899-1978)

Primele utilizari ale insulinei in practica clinica- 1922Miracolul insulinei

15 Dec 1922 15 Feb 1923

Inainte si dupa 4 luni de tratament cu insulina

Leonard Thompson 12 ani, primul pacient tratat cu insulina in ianuarie 1922.

EPIDEMIOLOGIA

DIABETULUI ZAHARAT

366 milioane de oameni aveau DZ in 2011; pina in 2030 vor fi 552 milioane.

Numarul oamenilor cu DZ tip 2 este in crestere in toate tarile 80% din oamenii cu diabet traiesc in tari cu venituri mici si mijlocii

Majoritatea pacientilor cu diabet au intre 40 si 59 de ani.

183 million de oameni (50%) cu diabet sunt nediagnosticati

Diabetul a determinat 4.6 milioane de decese in 2011

Cheltuielile determinate de diabet au fost 465 miliarde $ in 2011; 11% din totalul cheltuielilor pentru sanatate al adultilor (20-79 ani)

78.000 de copii dezvolta diabet de tip 1 in fiecare an

IDF Diabetes Atlas 5th Edition, 2012

Prevalenta DZ in functie de varsta si sex

Prevalenta DZ la adulti in 2011

IDF Diabetes Atlas 5th Edition, 2012

Incidenta DZ tip 1 in Europa

Gradient Nord-Sud in incidenta DZ cu exceptia Sardinia (Cauza?)

Incidenta DZ tip 1 la copii si adulti

Based on EURODIAB data from 1996–97 in adults and from 1989–94 for children [8],

with the exception of the Italian data [5], which was obtained 2000–2004 for both age groups.

Borchers AT et al, Autoimmunity Reviews, 9(5):A355-A365, 2010.

• Esantion national

reprezentativ pentru

populatia 20-79 ani

(3000 subiecti)

• Prevalenta diabetului

zaharat – 11,6%

• Esantion national

reprezentativ pentru

populatia 20-79 ani

• Prevalenta diabetului

zaharat – 11,6%

1.750.000 romani sufera de diabet!

• 20,6% dintre pacienti

nu stiu ca au diabet

• Prevalenta

prediabetului - 18,4%

Ziua Mondiala a Diabetului14 noiembrie

Definitia diabetului zaharat

Grup de boli metabolice cu etiologie multiplacaracterizate prin hiperglicemie si alterareametabolismelor glucidic, lipidic, proteic ce rezulta din defecte ale secretiei si/sau actiunii insulinei.

Hiperglicemia cronica din diabet duce la complicatiimicrovasculare (ochi, rinichi, nervi, inima) si risccardiovascular.

Diagnosticul DZ

Simptome clasice (poliurie, polidipsie, scadere ponderala, polifagie) si glicemie (in oricemoment al zilei, indiferent de ultimamasa) ≥ 200 mg/dl sau

Glicemie a jeun (plasma venoasa)

≥ 126 mg/dl sau

Glicemie la 2h (TTGO) plasma venoasa ≥ 200 mg/dl; sau

HbA1c ≥ 6.5%

Criteriile 2,3 si 4 trebuie confirmateintr-o alta zi.

Testul de toleranta la glucoza oral Se efectueaza a jeun = dupa post caloric de min 8 ore

Dimineata inainte de ora 9

Se masoara glicemie (test) apoi se recolteaza singe venos pt glicemia a jeun

Adult: 75 g glucoza anhidra dizolvata in 300 ml apa (se ingera in 5 min)

Copil: 1.75 g/kgc (maxim 75g)

Glicemie (plasma venoasa) la 2h

Pacientul in cele 2 ore nu are alt aport caloric, nu fumeaza, nu face effort fizic.

Prediabet sau starile de intoleranta la glucoza

Glicemie a jeun modificata (Impaired Fasting Glucose-IFG)

Glicemia a jeun intre 100-125 mg/dl

Glicemia la 2 h TTGO sub 140 mg/dl

Toleranta alterata la glucoza (Impaired Glucose Tolerance-IGT)

Glicemia a jeun sub 125 mg/dl

Glicemia la 2h TTGO intre 140 si 199 mg/dl.

HbA1c intre 5.7-6.4%.

Clasificarea DZ istoric Clasificare in functie de virsta:

Juvenil

De maturitate

Clasificare in functie de tratament

Insulinodependent

Insulinoindependent

Clasificarea actuala a DZCriteriul etiologic

I. Diabetul zaharat tip 1

II. Diabetul zaharat tip 2

III. Alte tipuri specifice de diabet zaharat (secundar)

IV. Diabetul zaharat gestational

Tipuri etiologice si stadii clinice

Tipuri stadii Normoglicemie Hiperglicemie

IFG sau IGT

Diabet zaharat

Nu necesita insulina

Necesita insulina

Pentru control

Pentru supravietuire

Tip 1

Tip 2

Alte tipuri

Diabet gestational

Diabetul zaharat tip 1

Distrugerea celulelor beta 10% din cazurile de diabet zaharat

Tip 1 Autoimun

Mecanism autoimun

Cea mai frecventa forma de tip 1

Necesita insulina pentru supravietuire

In lipsa insulinei duce la cetoacidoza (netratata este letala)

Tip 1 Idiopatic

Mecanism de distrugere necunoscut

Lipsa autoimuniatii si HLA particulare

Asia/Africa

Diabetul zaharat tip 1

Apare la orice virsta dar mai frecvent sub 30 ani

Simptome: poliurie, polidipsie, scadere ponderala, polifagie, astenie fizica

Perioada prediagnostica scurta

Normoponderali/subponderali

Slaba agregare familiala

6% riscul unei rude de gradul I de a dezvolta diabet

Antigene HLA particulare DQ2, DQ8

Autoanticorpi prezenti ICA, antiGAD,antiinsulina

Peptid C bazal si stimulat redus

Diabet zaharat tip 2

90% din cazurile de diabet

Heterogen (poate ascunde subtipuri diferiteetiopatogenic)

Insulinorezistenta si disfunctie beta celulara

Apare la orice virsta (mai ales peste 30 ani)

A crescut incidenta la adolescenti, tineri (obezitatea)

80% sint supraponderali, obezi

Puternica agregare familiala 40% riscul unei rude de gradul I de a dezvolta diabet

Frecvent asociaza factori de risc CV

Frecvent descoperit intimplator sau cu ocazia complicatiilrcronice

Diferente intre DZ tip 1 si DZ tip 2Variabila DZ tip 1 DZ tip 2

Virsta la debut <30 ani >30 ani

Simptome la debut +++ +/-

Perioada prediagnostica Zile, sapt Luni, ani

Agregare familiala Slaba Puternica

IMC Normal/redus Crescut

Sdr Metabolic Rar Frecvent

Corpi cetonici (Urina) +++ +/-

Peptid C Redus Crescut

Insulinoterapia Pentru supravietuiere

Uneori pentru control

Antigene HLA pariculare DA NU

Autoanticorpi DA NU

Alte tipuri specifice de diabet zaharat

A. Defecte genetice ale celulelor beta pancreatice

MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young)

Mutatie la nivelul unei singure gene

Criterii majore de diagnostic:

Transmitere genetica de tip autozomal dominant (bunici, parinti, copii)

Hiperglicemia descoperita sub 25 de ani la cel putin un membru al acestei familii.

Nu necesita insulina cel putin primii 5 ani de la debut.

Secretia de insulina este prezenta dar este inadecvata fata de nivelul glicemiei

Normoponderali; fara elemente ale sindromului metabolic

Alte tipuri specifice de diabet zaharat

A. Defecte genetice ale celulelor beta pancreatice

HNF 1A 70% (factor de transcriptie nuclear hepatic)

HNF 4A 3%

GCK (Gena glucokinazei) 15%

Identificarea defectuluigenetic are importantaprognostica, terapeutica sisfat genetic

Rachel Besser, Andrew Hattersley

Oxford Textbook of Endocrinology and Diabetes: Monogenic forms of diabetes resulting from β cell dysfunction

www.Diabetesgenes.org probabilitate de MODY la acest pacient 35.8%

Pacientii cu MODY: mutatii HNF1A si 4A au in mod particular indicatie de SU

Alte tipuri specifice de diabet zaharat

B. Defecte genetice ale actiunii insulinei

Anomalii ale receptorului de insulina

Rezistenta la insulina tip A

Leprechaunism

Sdr Rabson Mendenhall

Diabetul lipoatrofic

Forme rare

Se insotesc de acanthosis nigricans

Joslin’s Diabetes Mellitus 14th 2005

Alte tipuri specifice de diabet zaharat

C. Endocrinopatii

Acromegalie

Boala/sindrom Cushing

Feocromocitom

Hiperaldosteronism primar

Glucagonom, somatostatinom

Hipertiroidie

Alte tipuri specifice de diabet zaharat

D. Boli ale pancreasului exocrin

Afectiunile difuze ale pancreasului exocrin se pot asocia cu diverse grade de intoleranta la glucoza

Pancreatita

Pancreatectomia

Fibroza chistica

Hemocromatoza

Pancreatopatia fibrocalculoasa

Adenocarcinomul pancreatic

Alte tipuri specifice de diabet zaharat

E. Diabetul indus medicamentos sau chimic

Produc insulinorezistenta: glucocorticoizi, acid nicotinic

Distrug celulele beta: vacor, pentamidina, streptozotocin

Mecanism autoimun: alfa-interferon

F. Forme rare de diabet zaharat autoimun

• Sindromul de rigiditate axiala (Stiff Man Syndrome): anticorpi anti GAD (antigen care se gaseste in SNC si pancreas)

G. Sdr genetice asociate cu DZ•Sdr Down, Klinefelter, Turner, Prader-Willi

IV. Diabetul zaharat gestational

La prima vizita prenatala se va evalua prezenta DZ dupa criteriile standard (prezentate) iar diagnosticul va fi conform clasificarii prezentate. Nu vor primi dg de DZ gestational.

TTGO cu 75 g glucoza in S24-28 – Diabet zaharat gestational (cel putin o valoare din cele 3)

A jeun ≥ 92 mg/dl

La 1h ≥ 180 mg/dl

La 2h ≥ 153 mg/dl

IV. Diabetul zaharat gestationalFactori de risc

Istoric familial de DZ sau prediabet

Obezitate sau suprapondere

Nasterea unui copil cu greutate >4000g

Glicozurie la o sarcina anterioara

Rasa/etnie

Virsta peste 30 ani

IV. Diabetul zaharat gestationalConsideratii perinatale si obstetricale

Pentru fat:

Creste riscul de moarte intrauterina in ultimele 4-8 saptamini de gestatie

Creste riscul de macrosomie

Alte complicatii: Hipoglicemia neonatala

Icter

Pentru mama:

Hipertensiune

Frecventa mai mare a nasterii prin cezariana

Pe termen lung: creste riscul de a dezvolta diabet zaharat tip 2 dupa sarcina.

IV. Diabetul zaharat gestationalStrategii terapeutice in timpul sarcinii

Monitorizare: Automonitorizarea zilnica a glicemiei. Nu este utila monitorizarea glicozuriei Monitorizarea corpilor cetonici pentru identificarea aportului

insuficient de calorii Tensiunea arteriala, proteinuria Evaluarea echografica a fatului

Management: Terapie medicala nutritionala; exercitiu fizic moderat Tratamentul medicamentos va fi reprezentat numai de

INSULINA Se recomanda nasterea in saptamina 38 Se va incuraja alimentatia la sin

Predictia DZ tip 1

Identificarea persoanelor la risc pentru aparita bolii

Posibila prevenire/intirziere in aparitia bolii

Depistarea precoce a bolii cu diminuarea morbiditatii si mortalitatii

Prezervarea nivelului peptidului C (imbunatateste controlul metabolic si diminua riscul de hipoglicemii severe)

Markeri:

Genetici (screening pentru nou-nascutii din familii cu DZ tip 1)

Imunologici

Metabolici

Screening pentru DZ tip 2Cum ?

Glicemie a jeun

sau

TTGO

sau

HbA1c

Screening pentru DZ tip 2La cine ?

Adulti sub 45 ani supraponderali sau obezi cu cel putin un factor de risc:

Sedentarism

Ruda de grd I (pacient cu DZ tip2)

HTA

SOPC

Nasterea unui fat macrosom in antecedente

DZ gestational

HDL sub 40 (barbati), sub 50 la femei

TG peste 150

Obezitate severa

Acanthosis nigricans

Boala cardiovasculara

IGT sau IFG (in antecedente)

Toate persoanele peste 45 ani

Screening pentru DZ tip 2La cine ?

Copii si adolescenti supraponderali care au cel putin 2 din urmatoarele:

AHC de diabet zaharat

Semne de rezistenta la insulina (acanthosis nigricans, HTA, dislipidemie, SOPC, greutate mica pentru virsta gestationala la nastere)

Istoric matern de DZ sau DZ gestational

Screeningul incepe la 10 ani sau la debutul pubertatii.