curs2 terapia durerii
Post on 04-Apr-2018
215 Views
Preview:
TRANSCRIPT
-
7/29/2019 Curs2 Terapia durerii
1/9
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT
REPERE FIZIOLOGICE
A. INTRODUCERE
Pentru producerea durerii fizice i realizarea percepiei acesteia se parcurg o serie deetape, i anume:a) etapa periferic ("sensibilizarea periferic") tisular;
b) etapa de transmisie prin structuri specializate;c) etapa de integrare i organizare a durerii n plan temporo-spaial cu sau fr
contientizare i cu participarea funciei de atenie, concentrare, memorie i afectiv-emoional.
ETAPA PERIFERICSe desfoar dup urmtorul algoritm:
1. producerea leziunii tisulare prin stimuli mecanici, termici, chimici, variaii extreme alemusculaturii netede.2. eliberarea de substane algogene i hiperalgeziante.3. stimularea nociceptorilor superficiali sau profunzi, dup caz.
SUBSTAN E IMPLICATE N PROCESUL ALGEZICCATEGORIA DENUMIREA OBSERVAII
Amine Serotonina (5 HT)
Noradrenalina
Histamina
Extremde activ. Implicat n modularea descendent adurerii probabil prin implicarea tuturor subtipurilor dereceptori.Implicat n modularea descendenta a durerii probabilprin intermediul receptorilor alfa2.Mai puin activ, implicat mai ales n senzaia de prurit
Peptideopioide
endogene
EnkefalineBeta-endorfine
Dinorfine
Derivai din precursorii biologic inactivi produi ncorpul neuronal i transportai n terminaiile
neuronale.Distribuite larg n SNC dar n special nlocurile asociate cu durerea.Sunt agoniti endogenipentru receptorii opioizi(, i ).Au efect inhibitor.
1
Percep]ia dureriiPercep]ia durerii
CORTEX
NUCLEISUBCORTICALI
TRUNCHICEREBRAL
M| DUVASPIN| RII
SEGMENT PERIFERICfactori de sensibilizare(algogeni sau proalgogeni)
nociceptor
inhibi]iedescendent\
colaterale
control de poart\
STIMULSTIMUL
influen]esimpatice
-
7/29/2019 Curs2 Terapia durerii
2/9
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT
Aminoacizi
Neuropeptide
Acetilcolina (Ach)GlutamatAspartat
GABAGlicina
Factorul de cretere nervoas (NGF)Peptidul legat genetic de calcitonin(CGRP)
Transmitor rapid al durerii. Prezente n esuturi lezate,determin hiperalgezie.Actioneaz pe receptorii NMDAi nu numai.Implicate n dezvoltare, memorizare iplasticitate neuronal.Au efect inhibitor si moduleaz comportamentul generatde stimulii netoxici.Antagoniti ai acestor substaneproduc durere la stimuli normal nealgogeni.
Acioneaz central i periferic
Kinine TahikinineSubstana P (receptor NK1)
Neurokinina A (receptor NK2)Neurokinina B (receptor NK3)Bradikinine (receptor B1 i B2)
ColecistokininaAngiotensina IIOxitocinSomatostatinVIP
Transmitor lent al dureriiSe gsete n toate cile nociceptive, mai ales la nivelulganglionilor spinali dorsali i n fibrele C.Eliberarea sainduce semne inflamatorii.
Puternic algogene, acioneaz i prin eliberare deprostaglandine. Se cupleaz cu un receptor specificcuplat cu proteina G.
Recent, a fost sintetizat un antagonist competitiv,icatibant, cu proprieti analgezice.Se gasesc n ganglionii spinali, cornul posterior itracturile spinale implicate n durere.Pot fi implicate nperceperea durerii viscerale.Leziunile nervoase pot ducela depleia acestor substane la nivelul cornului dorsal.
Prostaglandine E, FLeucotriene (?)
Nu sunt direct algogene, dar poteneaz efectul algogenal serotoninei i kininelor.
Metabolii Acid lacticATP, ADPIonul de potasiu
Oxidul nitric
Scderea pH-ului are efect nociceptiv prin deschidereacanalelor ionice activate de protoni (de exemplu, canalede calciu).Sunt considerai mediatori poteniali ai durerii ischemice.
Se pare c n periferie poteneaz stimulii algici, iar lanivel central ar potena analgezia beta-endorfinic(6).Este legat de activitatea NMDA.
B.1. STIMULI NOXICILa nivel periferic, majoritatea stimulilor dureroi, termici i mecanici rezult din
activarea nociceptorilor polimodali care sunt inervai de fibre de tip C. Acest tip de fibre suntinvestigate n modele experimentale de durere frecvent utilizate experimental (placa fierbinte,"tail-flick" etc.).
Dac ns este prezent i un proces inflamator, aceste fibre sunt supuse i unei agresiuni
chimice, devenind foarte sensibile la stimulii mecanici, termici, chimici. Datorit perturbrilorvasculare din inflamaie, o parte din substane trec din snge in zona inflamat (Dray, 1994).
2
-
7/29/2019 Curs2 Terapia durerii
3/9
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT
SINTEZA KININELORSINTEZA KININELOR
~n snge:
TraumatismLeziune
Endotoxina
TraumatismLeziune
Endotoxina
~n ]esuturi:
Suprafa]a endotelial\
Factor XII
Factor XII activat Prekallikreina HK
BRADIKININA
Enzimeproteolitice
Prekallikreina
Kallikreina
Kallikreina
LKKALLIDINAesuturile lezate genereaz metabolii (ex. ATP), activeaz "cascada prostaglandinic",
determin acumularea bradikininei, eliberarea de substan P i de peptid legat genetic decalcitonin (CGRP) (ultimele dou fiind eliberate chiar de fibrele C ca urmare a "reflexului deaxon"), aceste substane constituind dup Dickenson (1996), "supa inflamatorie", numit dupali autori i "supa periferic".
Mai mult, din 1990, White i colab. au demonstrat i participarea cii lipooxigenazice nprocesul inflamator . Toate aceste substane au rol n activarea i sensibilizarea terminaiilornervoase, determinnd vasodilataie i extravazare plasmatic, efecte care vor duce la durere,edem i creterea temperaturii locale.
3
SP
TROMBOCIT
MASTOCIT
TROMBOCIT
K+
ATP
BK
H
5HT
SP
BK
H
5HT
SP
PG
-
7/29/2019 Curs2 Terapia durerii
4/9
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT
La toate acestea se adaug i datele oferite de Dray i colab. (1994) i Watkins (1995),care demonstreaz implicarea citokinelor, a factorului de cretere nervoas (NGF) i acatecolaminelor, ceea ce ofer o imagine asupra complexitii procesului algogen la nivel
periferic.Scderea pH-ului are un efect algogen direct proporional. Astfel, durerea ncepe s fie
perceput la un pH de 6,2 i atinge maximul la un pH de 3,2. Se pare c modificrile de pH i
hipoxia favorizeaz eliberarea i/sau acumularea de produi endogeni ce stimuleaz terminaiilenervoase i vasele sanguine din zon (substane vasoneuroactive). n mod asemntor ar acionai celelalte tipuri de stimuli algogeni (Hulic ).
Schaible i Schmidt (1988) au introdus n algeziologie conceptul de nociceptori "tcui"("silent" nociceptor). Acest tip de nociceptori au fost identificai n diferite esuturi, la variatespecii animale. Din punct de vedere anatomic, sunt o clas de neuroni primari afereni amielinicicare n mod normal nu rspund la stimulare excesiv mecanic sau termic. Ei ns devin activi(sensibili) n prezena unor factori chimici sau inflamatori, producnd descrcri dureroaseviolente chiar n timpul unor micri normale. Aceti nociceptori constituie obiectul unor intense
cercetri.
4
Factori care influen]eaz\ nociceptoriiFactori care influen]eaz\ nociceptorii
Factori elibera ]idincelulele imune :citokineenkefalineendorfine
Factori vasculari :kinine5-HToxid nitricATP
Leziune tisular\:bradikinina5-HTH+prostanoizi
NGF
Stimuli mecanici [i termici
Influen]e simpaticeNPYnoradrenalinaprostanoizi
ATP
neurokininaA
neurokininaB
CGRP
VIP
Fibra C
Receptori
polimodali
Galanina
Agen]i neurogeni:neurokininegalaninasomatostatin
-
7/29/2019 Curs2 Terapia durerii
5/9
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT
Cascada prostaglandinic:
Dup Wall (1996), algogeneza n periferie s-ar produce n urmtoarea ordine :
B.2. ROLUL MASTOCITULUI N PROCESUL ALGEZIC
Dac implicarea metaboliilor acidului arahidonic i peptidelor este cert i amnunitstudiat, se cunoate mai puin rolul mastocitelor n procesul algezic.
Se cunosc pn n prezent numeroi factori care pot determina degranularea mastocitarprecum i substanele rezultate din acest proces :
5
ICOSANOIZIICOSANOIZI
Fosfolipide membranare
A c i d a r a h i d o n i c
AINS
Endoperoxizi
PGE 2 PGD 2 Tx
PGI2
PGF2
Prostaglandine
Leucotriene
8R1155
diHETELTB
4
Corticosteroizileziuniactivarea receptorilorproinflamatori
Fosfolipaze
Ciclooxigenaza15 lipooxigenaza 5 lipooxigenaza
12 lipooxigenaza
+-
-
7/29/2019 Curs2 Terapia durerii
6/9
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT
Dac rolul unor substane eliberate prin degranulare mastocitar (luate individual) estedovedit, exist mai puine informaii n legtur cu factorul de cretere a nervilor (NGF). NGFeste sintetizat predominant de keratinocite, dar i de fibroblati, mastocite i celule gliale.
Mastocitele (la unele specii animale - mastocitele peritoneale de obolan), exprim pesuprafaa membranei celulare receptori tirozin-kinazici (TrKA), cu afinitate crescut pentru
NGF. Leon i colab 1n 1994, au artat c mastocitul nsui sintetizeaz, depoziteaz ielibereaz NGF biologic activ, n cantiti relevante fiziologic.
n esuturile lezate sau n care se dezvolt fenomene inflamatorii, cantitatea de NGF
crete peste nivelul normal. NGF este un agent degranulant al mastocitelor n prezenafosfatidilserinei i a derivailor lisil ai acesteia. Procesul de degranulare necesit prezena de Caextracelular i nu este dependent de existenacelulelor care leag IgG i IgE.
Diagrama schematic a posibilelor mecanisme pentru consecinele senzoriale NGF-dependente i NGF-independente. Creterea nivelelor de NGF poate determina hiperalgezietermic i mecanic (Akopian A.N., Abson N.C. and Wood J.N.,1996).
Creterea nivelului NGF are dou efecte majore asupra terminaiilor neuronilor senzitivicare inerveaz esuturile respective. Primul efect se datoreaz aciunii degranulante a NGFasupra mastocitelor cu eliberare de mediatori care sensibilizeaz i stimuleaz terminaiile
periferice ale fibrelor C. Al doilea efect se datoreaz stimulrii directe de ctre NGF aterminaiilor periferice ale fibrelor senzitive ce conduc impulsurile algice.
n ceea ce privete exprimarea canalelor i receptorilor implicai n activareanociceptorilor, modularea activitii NGF asupra neuronilor senzoriali devine o int atractiv
6
MACROFAGFIBROBLAST
MASTOCIT
KERATINOCIT
TNF / IL
Reglare ascendent\a receptorilor BK1
AFEREN}ANOCICEPTIV|
KINI NE KINI NOGENE
kinine
kalicreina
NGF
Eferen]\
simpatic\
kalicreina
5-HTHistamina
Rapid Lent
-
7/29/2019 Curs2 Terapia durerii
7/9
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT
pentru dezvoltarea medicamentelor analgezice. Cunoscnd relaia timp-aciune a NGF, se pare cevenimentele rapide implic modificarea canalelor prin mecanisme cum ar fi fosforilarea. Estedocumentat bine c NGF determin "reglarea ascendent" a fluxului de ioni transportat prin
canalele de Na+ TTXi n neuronii senzoriali (eveniment concordant cu rolul acestor canale ndeterminarea pragului de activare precum i transmitere a informaiei nociceptive.
S-au realizat modele experimentale care s reproduc inflamaia i algezia care oacompaniaz, la animalele de laborator. Astfel, hiperalgezia care urmeaz administrrii NGF estefoarte asemntoare cu cea care nsoete fenomenele inflamatorii tisulare. NGF producehiperalgezie termic i mecanic al crei mecanism poate fi explicat prin implicarea a dou etapedistincte i anume: a) hiperalgezia termic imediat care devine evident la 30 minute dupadministrarea sistemic de NGF i care se produce prin stimularea i degranularea mastocitelor;
b) o etap ce implic activarea receptorilor NMDA.Animalele de laborator cu mastocite depletizate de mediatori prin administrarea
prealabil a unor ageni degranulani ai mastocitelor nu dezvolt hiperalgezie termic n primele3 ore dup utilizarea NGF exogen.
Lewin i colab. au realizat experimente pe obolani aduli crora li s-a administrat o
singur doz, sistemic, de NGF (1 microgram intraperitoneal). Aceast administrare determininstalarea hiperalgeziei termice n cteva minute, hiperalgezie care dureaz cteva zile. Deasemeni, apare i o hiperalgezie mecanic. Animalele pretratate cu compusul 48/40, care producedegranularea mastocitelor i cu antagoniti ai receptorilor serotoninici (ICS 205-930 iMETHIOTEPIN), au dezvoltat de asemenea o hiperalgezie termic NGF indus dar debutul afost ntrziat cu mai mult de 3 ore. n prezena ICS 205-930 i a Methiotepin-ului, componenta
precoce a hiperalgeziei NGF induse, a fost inversat, animalele rspunznd la stimulii termici cuo hipoalgezie iniial. n timp ce aceste rezultate indic un mecanism periferic pentruhiperalgezia termic iniial, constnd n degranularea mastocitelor, eliberarea de serotonin iactivarea receptorilor serotoninici, faza tardiv (7 ore - 4 zile dup NGF), pare s fie controlatcentral prin intermediul receptorilor NMDA.
Rolul mastocitelor n producerea hiperalgeziei termice dup administrarea sistemic deNGF este diferit de implicarea acestora n hiperalgezia ce urmeaz administrrii locale(intraplantare), de NGF. Aman i colab., au realizat experimente pe loturi de obolani adulicrora li s-au efectuat urmtoarele tratamente: unui lot i s-a administrat NGF intraplantar n dozde 4 micrograme, cte o doz pe zi timp de 3 zile, unui alt lot i s-a administrat timp de 5 zilecompusul 48/80 (5 micrograme/kgc, subcutanat) iar ncepnd din ziua a 3-a s-a injectatintraplantar aceeai doz de NGF ca mai sus.
Rezultatele au artat c la obolanii crora li s-a injectat numai NGF intraplantar, pragultermic nociceptiv a diminuat la 10 minute dup administrare revenind la valoarea iniial dup 3ore. n zilele 2 i 3, injectarea de NGF intraplantar a determinat o scdere semnificativ a
pragului termic nociceptiv comparativ cu ziua 1, numai la membrul injectat fr ca membrulcontrolateral s fie afectat.
Implicarea mastocitului n procesul durerii (n clinica uman), este afirmat de GeddyP.M. i colab., prin studiile efectuate asupra angioleiomioamelor (ALM) dureroase inedureroase. Plecnd de la constatarea c durerea n ALM poate fi spontan sau poate urmaatingerii sau modificrilor de temperatur, s-au emis ipoteze asupra mecanismului de producereal durerii, i anume:- compresiune nervoas;- contracia fibrelor musculare netede care ar produce ocluzia vaselor i ischemie secundar
(ipotez nerelevant);- modificri vasculare i nervoase; mastocitele se afl n apropierea nervilor i a vaselor de
snge i sunt implicate n rspunsul imediat nervos i vascular la leziuni uoare i modificride temperatur (se pare c mastocitele sunt prezente i n alte tumori dureroase ale pielii).
7
-
7/29/2019 Curs2 Terapia durerii
8/9
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT
Autorii mai sus menionai, au analizat 24 cazuri de ALM din dosarele Departamentuluide Patologie al Universitii din Leeds, din perioada 1981-1991, din care au delimitat 16 tumoriasociate cu durere i 8 nedureroase. Au fost evideniate fibrele nervoase n 81% din cazurile deALM dureroase i numai 63% n ALM nedureroase. Mastocitele au fost observate n 88% dinALM nedureroase i n 50% din ALM dureroase. Ele erau acompaniate de un infiltrat limfocitar
local. Densitatea medie a mastocitelor a fost mai mare n leziunile nedureroase (21,9celule/mm2), comparativ cu cea din leziunile dureroase (1,1 celule/mm2).Autorii subliniaz c numrul sczut de mastocite din leziunile dureroase se poate datora
creterii activitii mastocitului i degranulrii acestuia. Produii de degranulare determinrelaxarea muchiului neted, vasodilataie consecutiv (vasele respective nu au tunic elastic) icompresia fibrelor nervoase din vecintate. De asemenea, creterea permeabilitii vasculare ar
putea permite agenilor algogeni circulani s difuzeze rapid n zona lezat.Parcurgnd literatura semnificativ care se refer laimplicarea mastocitelor (via NGF) n
procesul algezic, remarcm:- acest domeniu de studiu este foarte dinamic, fra a fi conturat clar un tablou al fenomenelor;
notm existena studiilor ale cror rezultate sunt contradictorii;
- existena unui consens n ceea ce privete implicarea cert a mastocitului n procesul algezicprin mediatorii preformai sau prin generarea de compui care menin sau amplific acestproces;
- studiile efectuate afirm cu siguran implicarea NGF eliberat de mastocite, n procesulalgezic; de asemenea este afirmat relaia reciproc NGF-mastocit.
C. ETAPA TRANSMISIEI PRIN STRUCTURI SPECIALIZATEAa cum s-a descris anterior, transmisia durerii se realizeaz prin fibrele Adelta i C care
sunt activate de ctre stimuli nociceptivi polimodali (mecanici, termici, chimici). Ajunse laprimul neuron situat n ganglionul spinal i proiectate prin axoni n cornul posterior al mduvei,sensibilitile se repartizeaz dup cum se prezint n tabelul de mai jos (dup Siddal i Causius,1995, cu completri):Aferenele primare i proieciile n cornul posterior ale diferitelor tipuri de nociceptori:TIP DE RECEPTOR AFERENA
PRIMARPROIECIA N CORNUL POSTERIOR (LAMINA)
NociceptorTermoreceptor
Adelta I (patura Waldeyer)
NociceptorTermoreceptorMecanoreceptor
C II (substana gelatinoas Rolando)
Mecanoreceptori cuprag sczut
AdeltaAalfa
III (substana gelatinoas Rolando)IV
Mecanoreceptori Abeta V
C.1. MODULAREA TRANSMITERII SENZAIEI DUREROASE LANIVELUL CORNULUI POSTERIOR MEDULAR
n privina rolului jucat de stratul 5 Rexed, se afirm (Hulic) c aici se afl neuroniisensibili la stimuli nociceptivi ce se transmit prin fibre Adelta i C, dar i la stimuli tactili adui
prin fibre Adelta. Tot aici s-ar concentra i sensibilitatea visceral transmis pe calea fibrelorsubiri. Acest "mixaj" de impulsuri concentrate n acest loc a oferit explicaie pentru aa numitadurere "proiectat" ("referred pain") i a determinat ca neuronii ce efectueaz aceast integrare scapete numele de "celule convergente" sau neuroni cu profil larg ("wide dinamic range", Cristea,1996).
n concluzie, axonii neuronilor din straturile mai sus - menionate se proiecteaz peniveluri diferite realiznd circuite morfofuncionale algotransmitoare.
8
-
7/29/2019 Curs2 Terapia durerii
9/9
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT
Neuronii specific nociceptivi din cornul dorsal prin legturile lor multiple i complexe(cu axonii neuronilor din ganglionul spinal, cu interneuronii din cornul posterior, cu fibrele detact, cu neuronii din sistemul supraspinal descendent) nu sunt deci numai o simpl staie de releuanatomic, ci un loc specializat n recepie, transmisie, dar i prelucrare a impulsurilor senzitive.Prelucrarea se efectueaz prin convergen, sumaie, amplificare sau inhibare a impulsurilor
provenite din periferie, din vecintate sau de la niveluri supraspinale. n acest fel, prin variateprocese biofizice i biochimice cuplate armonic sau disarmonic se efectueaz modularea,transmisia i/sau dispersia informaiei nociceptive.
n plan teoretic, un progres deosebit s-a realizat prin emiterea i ulterior dezvoltareateoriei controlului de poart a lui Wall i Melzack (1996). La aceasta s-a adugat n deceniileurmtoare bogia de date oferite de ctre biochimie i mai nou de ctre genetic. Vom ncerca ncele ce urmeaz o succint sistematizare a acestor cunotine, care probeaz complexitatea
proceselor ce se petrec la nivelul cornului dorsal i al nucleului caudal.
C.2. TEORIA "CONTROLULUI DE POART"ncercnd o sistematizare a posibilei produceri a transmisiei durerii,Wall i Melzack au
propus acum mai bine de trei decenii teoria "controlului de poart, teorie care are meritul de apostula mecanisme endogene de suprimare a durerii, mecanisme care au stat la baza unor noitehnici de analgezie (de exemplu stimularea transcutan).
Elementul central n aceast teorie este interneuronul din substana gelatinoas cruia i seatribuie funcia de barier ("poarta de control") a durerii prin posibilitile de modulare (n sensinhibitor sau amplificator) nainte de transmisia n etajele superioare.
Interneuronii din substana gelatinoas (neuronii) exercit un efect inhibitor asuprafibrelor aferente (inhibiie presinaptic efectuat prin sistemul opioid endogen i posibil prin altemecanisme), efectamplificat de aferentele sosite prin fibrele cu diametrul mare i diminuat deaferentele sosite prin fibrele cu diametrul mic (Teodorescu, Exarcu ). Astfel, neuronii tip Imoduleaz activitatea neuronilor n "T" prin aciunea inhibitoare asupra acestora. Excitarea irespectiv inhibarea neuronilor I s-ar datora depolarizrii, respectiv hiperpolarizrii produse lanivelul substanei gelatinoase Rolando, fenomene ce pot fi nelese numai prin integrarea acestorfenomene biofizice cu cele biochimice.
9
top related