CURS 2

Evaluarea aproximativa a indicilor de toxicitate si biodegradabilitateai compusilor pe baza structurii chimice

Principiile generale ale metodei QSAR si metodei contributiei de grup. Deoarece numarul de compusi chimici complecsi sintetizati este foarte mare, iar metodele fizico-chimice-biologice de determinare a proprietatilor sunt laborioase, au fost elaborate modele matematice semi-empirice de corelare a unor caracteristici structurale a substantei cu aceste proprietati (toxicitate, biodegradabilitate, caldura specifica, caldura de formare, reactivitate, etc.). Aceste metode ofera avantajul unor relatii generalizabile ce pot prezice caracteristicile unor compusi chimici inca nesintetizati, sau pot realiza o economie substantiala de efort de cercetare pentru caracterizarea completa a poluantilor din mediu, substituind unele teste de laborator. Din punctul de vedere al interesului privind caracterizarea proprietatilor substantelor periculoase pentru mediu, aceste metode matematice, ce utilizeaza structura si proprietatile fizico-chimice ale compusului pot realiza o serie de predictii de importanta deosebita, cum ar fi:- predictii ale biodegradabilitatii si toxicitatii unor substante cu structura cunoscuta, darpentru care nu exista date experimentale de caracterizare a proprietatilor sale, sauaceste date nu sunt posibil de obtinut in timp real;- predictii ale efectului combinat al mai multor poluanti prezenti simultan in mediulanalizat, sub raportul caracteristicilor de biodegradabilitate, toxicitate,bioacumulare, pericol de incendiu sau pentru sanatate.

Din categoria modelelor de corelare statistica structura-proprietati substante se disting doua tipuri de modele: QSAR (Quantitative Structure - Activity Relations) si CGFS (Contributii ale Grupelor Functionale Structurale). Metoda QSAR coreleaza statistic o proprietate aparenta a substantei, determinata experimental, cu parametrii structurali ai moleculei sale, folosind modele empirice, de regula liniare si multivariabile. Dintre proprietatile substantelor cele mai corelate sunt de mentionat:

- activitatea biologica (A);- reactivitatea chimica (constante cinetice de viteza k, constante de echilibru K, energialibera de reactie ΔG, entalpii de activare ΔH);- toxicitatea (IC50, TA100, LC50, EC50, NOEC);- biodegradabilitatea (BOD5, t½).

Dintre parametrii structurali moleculari folositi in corelatiile QSAR se remarca:- parametrii de transport (hidrofobicitatea; Log-Pow; P - coef. de partitie al substanteiintr-un amestec dintre un solvent nepolar si apa la un pH dat; Pow - coef. de partitieal substantei intr-un amestec octanol - apa la un pH dat; π X - constanta de substituent X fata de o molecula nesubstituita (indice o), log( PX / Po ) = aπ X ; solubilitatea in apa S, constanta Henry H, pH-ul, constanta de ionizare pKa; parametrii solvatocromici);- parametrii efectelor electronice (inductive, mezomerice, si de rezonanta, de tipHammett; constante de substituent; conectivitate moleculara);- parametrii sterici (potentiale semi-empirice Lennard-Jones, Buckingham,raze/volum/suprafata moleculara van der Waals; coeficienti de auto-corelare volumvan der Waals; ES ,X - parametrul steric de substituent X fata de o molecula nesubstituita (indice o), log( kX / ko ) =δ ES ,X ; indici topologici ai substantei bazatipe matricile de adiacenta atomi si distante intre atomi; gradul de nepotrivire stericaMTD).- parametrii cuanto-chimici (densitate electronica atomica, ordinul legaturii chimiceintre atomi, indicele de valenta libera, polarizabilitatea atom-atom, densitatea electronului de frontiera, ordinul de legatura de frontiera, super-delocalizabilitateaelectronica, energii de stabilizare si localizare electronica, energia celei mai inalte/joase orbite moleculare neocupate, electronegativitatea, duritatea de activare, moment dedipol, polarizabilitatea medie, anizotropia polarizabilitatii, campul electrostatic molecular).

Metoda CGFS se bazeaza tot pe modele semi-empirice ce coreleaza proprietatile aparente ale substantei chimice in raport cu structura chimica, mai precis cu gruparile functionale din molecula de baza. Dintre proprietatile cele mai corelate sunt de amintit:- reactivitatea chimica (constante cinetice de viteza k, constante de echilibru K);- marimi termodinamice (calduri de formare Δ H f , calduri de combustie Δ Hc , entropiade formare Δ S f , constante de echilibru de formare K f );- proprietati fizice (caldura specifica Cp , viscozitate dinamica lichide / gaze η , conductivitate termica λ );- biodegradabilitatea (BOD5, t½).

Modelele QSAR de corelatie empirica se construiesc in felul urmator: pentru unnumar de substante chimice Si (i = 1, 2, .... n) se cunoaste, din date experimentale, oproprietate exprimata printr-o variabila masurabila Ai (de exemplu: reactivitatea,activitatea biologica, toxicitatea, biodegradabilitatea, etc.). In continuare, se cauta orelatie intre variabila masurata Ai si anumite caracteristici structurale xji (j = 1,...m) alesubstantelor (de exemplu: constante Hammett σ, parametrii de hidrofobicitate Pow, π, sauanumite proprietati fizice). Acest model de corelatie este, de regula, liniar, prezicand unestimat cu ajutorul relatiei:

unde: x1i, x2i, ... sunt variabilele / masurile cantitative ale proprietatilor / parametrilorstructurali ale substantei chimice;a1 , a2 , ... sunt coeficienti de regresie care exprima gradul de influentare a activitatii Ai de catre proprietatatile exprimate prin variabilele structurale x1i , x2i , .....

Calculul coeficientilor de regresie liniara se face folosind estimatori statistici clasici,iar validarea modelului se face utilizand seturi de teste de adecvanta si de inferenta acoeficientilor estimati.

Principalele dificultati si limitele de aplicare a QSAR pentru corelarea unui numarmare de proprietati de interes practic ale substantelor, se refera la urmatoarele aspecte:(1) Posibilitatea obtinerii unei corelari intamplatoare intre Ai si variabilele structuraleX1i ...,xmi , daca numarul m al tipurilor de parametrii structurali este prea mare, sau daca dintr-un numar mare de parametrii posibili se alege, prin incercari repetate, un set mult prea redus de parametrii care permite o corelare liniara buna cu datele experimentale. Pentru a evita acest inconvenient, se recomanda m<(3-4)n , sau cel putin m<n. Pentru a verifica validitatea corelatiei QSAR se poate proceda in mai multe moduri: (i) se testeaza capacitatea de predictie caculand pentru compusii test, neutilizati in obtinerea ecuatiei corelationale; (ii) se aplica validarea incrucisata, prin care se separa k1 compusi test din cei n compusi pentru care exista date experimentale. Modelul de corelare se va stabili utilizand (n-k1) compusi, si se va testa prezis in raport cu cei k1 compusi neutilizati in corelarea statistica. Procedura se repeta cu alti k2 compusi separati din esantion, obtinandu-se corelatia pe baza a (n-k2) compusi, si se testeaza predictibilitatea modelului fata de cei k2 compusi neutilizati.Procedura se repeta pana cand toti cei n compusii ajung sa faca parte din seriile test.(2) Corelatia dintre parametrii structurali si proprietatea aparenta poate sa nu fieaproximata satisfacator printr-un model liniar, ci necesita un model complex(neliniar).(3) Deoarece mecanismul actiunii biologice este complex, in cadrul unei serii demolecule studiate, parametrii determinanti pot sa nu fie aceiasi pentru toatemoleculele.

(4) Mecanismul interactiei dintre efectorul (ligandul L) substantei chimice si receptorul(R) din mediu, complexat de catre efector, este unul complex, fiind dependent de omultitudine de caracteristici structurale ale acestor molecule, si neputand fi redatsatisfacator printr-un model QSAR simplu.(5) Informatiile experimentale privind activitatea liganzilor si structurile moleculare alereceptorilor sunt, in general, insuficiente pentru caracterizarea completa a procesuluide interactiune.

Mecanismul actiunii biologice.Intr-o forma simplificata, mecanismul actiunii biologice a unei substante implicacombinarea moleculelor / grupelor functionale ale substantei (denumite ‚efectori’, sauliganzi L), cu moleculele unui receptor din mediu (R), care poate fi o proteina, sau uncomplex de molecule de pe suprafata sau din interiorul celulelor vii. Intensitatea actiuniibiologice (A) se exprima cantitativ prin logaritmul inversului concentratiei (C) careproduce un raspuns specificat, adica:

De regula, se utilizeaza concentratia C50, adica acea concentratie molara care produce 50% din activitatea biologica maxima. Activitatea biologica este proportionala cu afinitatea moleculei / ligandului pentru receptorul dat.

In cazul mecanismului specific de actiune, liganzii pot fi clasificati ca agonisti si antagonisti ai receptorilor. Substantele cu caracter agonist produc aceeasi actiune activanta ca si mediatorul chimic natural, pe cand antagonistii impiedica actiunea activanta a mediatorului chimic natural. In afara de acest mecanism specific de actiune a ligandului, exista si un mecanism nespecific, caracteristic actiunii toxice a alcoolilor, cetonelor, aldehidelor, detergentilor, si altor tipuri de compusi. Doza toxica pentru aceste substante (C50) corespunde unei concentratii de peste 10-3

moli/l. Aceste substante au, de regula, un coeficient de partitie Pow mare, si actioneaza prin inhibarea transmisiei influxului nervos in membranele excitabile, prin cuplarea nespecifica la proteinele implicate in functionarea sinapselor. Pentru astfel de compusi, A se coreleaza bine cu Pow si cu o variabila ce indica prezenta H-polar (punti de hidrogen).Afinitatea dintre un ligand ( Li ) si un receptor ( Rc ), poate fi corelata direct cuactivitatea biologica a substantei ce contine acel ligand, daca se considera ca esteproportionala cu gradul de complexare al receptorului Rc de catre Li. In aceasta situatie,presupunand ca o concentratie [ Li ] produce o activitate biologica de α% (fata demaximul admis de 100%), si aplicand legile echilibrului chimic, se obtine:

unde: Rc = receptorul; C* = complexul activat Rc-Li ; ΔGi = entalpia libera a reactiei decuplare; R = constanta niversala a gazelor; T = temperatura; Ki = constanta de disociere a complexului C*. Daca [Li] = C50 , rezulta ca α = 50 si Ki = C50. Prin logaritmare, seobtine relatia dintre afinitatea (Δ Gi ) receptorului pentru ligandul Li si activitateabiologica Ai a ligandului (notatie: log = log10 = lg ):

Daca insa utilizam activitatile biologice relative (α) si avem aceeasi valoare a concentratiei pentru toate moleculele ligandului ( Li = C ), se obtine:

Relatia anterioara este valabila pentru α min <α <α max (excluzandu-se valorile limita α=0 si α=100).Interactiunea ligand - receptor poate fi tratata formal ca o reactie enzimatica intre substrat (S) si enzima (E), daca se considera complexul activat (ES*) drept complex biologic activ C*. In acest caz, schema Michaelis-Menten pentru reactiile enzimatice, conduce la:

unde: [E0] = concentratia de enzima totala; [S] = concentratia de substrat.

Viteza specifica a reactiei enzimatice este kcat/K , si poate fi utilizata pentru determinarea activitatii conform complexului activat din teoria lui Eyring:

(unde ΔG* = entalpia libera; a = log(kT/h); k= constanta Boltzmann; T= temperaturaabsoluta; h= constanta Plank; log = log10 = lg ).

Corelarea activitatii biologice cu hidrofobicitatea si factorii sterici moleculari.

Pentru exemplificare se prezinta inhibarea prin saruri de acizi grasi (anioni) aalcooldehidrogenazei. Daca se exprima activitatea biologica (A), cu ajutorul dozei toxice C50 :

(unde: log = log10 ), atunci ea se poate corela cu hidrofobicitatea acizilor grasi (log Pow ) si cu constanta sterica Taft (Es), corespunzatoare radicalului hidrocarbonat, prin relatia liniara:

Exemple de modele QSAR de corelare a toxicitatii acute a substantelor organice

Toxicitatea la pesti (LC50) se poate corela cu hidrofobicitatea substantei si cufactorii sterici moleculari, pe baza unui model QSAR propus de Könemann (1981),obtinut pe culturi de Poecilia Reticulata si pentru diversi poluanti industriali. Modelulprezinta forma generala (notatie log = log10 ):

(in care: P = Kow= constanta de partitie in n-octanol/apa; pKa = logaritmul constantei dedisociere in apa; Es= parametru steric; S= solubilitatea in apa).

Nirmalakhandan et al. (1994) si Sun et al. (1994) propun urmatoarele corelatii QSAR aletoxicitatii pe baza conectivitatii moleculare si a datelor obtinute pe culturi comerciale dePolytox ( IC50 in mM; notatie: log = log10 ):

Pedersen et al., (1994) recomanda mai multe corelatii QSAR ale toxicitatii bazate peLog-Pow , utile in cazul in care nu se cunosc nici un fel de alte date privind toxicitateasubstantelor. Astfel, se recomanda calculul toxicitatii acute in mediul acvatic (EC50,LC50, mg/L), si a solubilitatii in apa (Sw , mg/L) cu ajutorul relatiilor:

Wolf et al. (1988) si Hermens et al. (1984) propun corelatii QSAR pentru indicatorul detoxicitate NOEC (No-Observed-Effect-Concentrations) sau a concentratiei cea mai marela care nu se observa un efect toxic (exprimata in μmol/L) pe baza studiilor a mai multde 25 de substante utilizand Daphnia magna ca organism testat:

log 1/NOEC = 1.03 log(Pow ) − 4.43 , (efect asupra reproducerii)log 1/NOEC = 0.99 log(Pow ) − 4.16 , (efect asupra cresterii)log 1/EC50 = 1.03 log(Pow ) − 4.73 , (efect asupra reproducerii)log 1/NOEC = 0.67 log(Pow ) − 2.82 , (aromate-halogenate)log 1/EC50 = 0.69 log(Pow ) − 3.18 , (aromate-halogenate)

Daca nu exista nici un fel de date experimentale privind toxicitatea acvatica, EC(1996) recomanda urmatoarele corelatii QSAR pentru calculul toxicitatii (in mol/L):

Polar narcosis, peste, Pimephales promelas, 96h: logLC50 = -0.73logKow − 2.16 ;Nonpolar narcosis, peste, Pimephales promelas, 96h: logLC50 = -0.85logKow − 1.39 ;Nonpolar narcosis, peste, Pimephales promelas, 30z: logNOEL = -0.9logKow − 2.3 ;Nonpolar narcosis, Daphnia magna, 48h: logEC50 = -0.95logKow − 1.32 ;Polar narcosis, Daphnia magna, 48h: logEC50 = -0.56logKow − 2.79 ;

Un studiu comparativ al corelatiilor QSAR privind toxicitatile IC50 ale compusilororganici pe culturi de Nitrobacter este prezentat de Tang et al. (1992). Folosind dateleexperimentale si unii parametrii structurali, s-au propus corelatii in raport cu patru categorii de parametrii: i) coeficientul de partitie in amestec de octanol-apa, Log-Pow; ii) solubilitatea in apa, Log-Sw; iii) parametrii solvatocromici; iv) indicii de conectivitate moleculara. Corelatiile sunt urmatoarele (notatie:log = log10 ):

Murray et al. (1975) propune corelatiile QSAR pentru calculul Log-Pow al principalilor compusi organici. Valorile potrivite ale conectivitatii moleculare se pot gasi in literatura.

O serie de cercetari recente au urmarit compararea toxicitatii experimentale a maimult de 100 de substante organice testate pe patru tipuri diferite de microorganisme, cu cea prezisa utilizand relatiile liniare QSAR folosind parametrii de solvatare-energie(LSER), indicele de conectivitate moleculara (MCI) si coeficientii de partitie octanolapa(Log-P). Concluziile acestui studiu sunt urmatoarele:- modele LSER sunt, in general, cele mai precise;- modele MCI si Log-P au fost compatibile numai pentru doua clase dehidrocarburi, pentru alcooli si fenoli;- in cazul a 17 hidrocarburi saturate halogenate (alcani clorurati) metoda Log-P nua condus la nici un model acceptabil.

MCI este cel mai usor de utilizat. Cea mai recenta forma a modelului MCI pentru mai multe microorganisme relevante (namol activ, metanogene, nitrosomonas, nitrobacterii, etc.) este cea liniara, adica: log P = a − b(MCI ) (in care a, b sunt coeficienti de regresie liniara;

Metoda QSAR de predictie a toxicitatii cumulate a substantelor chimice

Pentru un amestec binar de poluanti, actiunea conjugata asupra unui receptor din mediu poate fi sumarizata astfel: i) cei doi constituenti au comportamente similare sau distincte, in functie de caracteristicile lor individuale; ii) cei doi constituenti interactioneaza sau nu, in functie de structura si de capacitatea unuia de a modifica sau nu activitatea biologica a celuilalt. Analizand efectele cumulate ale toxicitatilor substantelor chimice in amestecuri binare, Plackett & Hewlett, 1967 (citat de Nirmalakhandan et al., 1994) au identificat patru tipuri de comportamente:• aditivitatea simpla (ideala), respectiv efectul toxic conjugat rezulta prin simpla sumare a toxicitatilor individuale;• mai mult decat aditivitate simpla, sau sinergism, respectiv efectul toxic cumulat este mai mare decat suma toxicitatilor individuale;• mai putin decat aditivitate simpla, sau aditivitate partiala, respectiv efectul toxic cumulat este mai mic decat suma toxicitatilor individuale;• neinteractiune, sau actiune independenta, respectiv efectul toxic cumulat este egal cu cel cauzat de compusul chimic cu cea mai mare toxicitate.

Aceasta analiza devine complicata in cazul amestecurilor multicomponente deoarece actiunile cumulate ale constituentilor pot fi foarte diferite. Pentru a se putea elabora un model matematic al toxicitatii cumulate in amestecuri complexe de poluanti, si pentru cazurile in care au loc interactiuni intre constituenti, au fost propuse patru concepte de analiza a comportamentelor cumulate fata de un receptor comun din mediu:- toxicitatea individuala, sau unitatea de toxicitate (TUi);- indicele de aditivitate (AIi);- indicele toxicitatii amestecului (MTIi);- indicele de similaritate al compusilor (λ).

Utilizand conceptul unitatii de toxicitate, concentratia Ci a componentului i dintr-un amestec de n compusi chimici poate fi inlocuita cu unitatea individuala de toxicitate (TUi), definita sub forma:

unde IC50, i reprezinta concentratia componentului care ar putea sa produca o inhibare aactivitatii biologice in proportie de 50 %, atunci cand actioneaza singur. La modulgeneral, TUi = Ci / Ci,limita poate fi inteles ca raportul dintre concentratia unui componenti intr-un amestec care cauzeaza un anumit raspuns, si concentratia care cauzeaza acelasi raspuns cand substanta actioneaza singura. In unele exprimari, IC50 poate fi inlocuit cu LC50, sau cu EC50. In functie de valoarea M rezultata, amestecul poate fi caracterizat cu urmatoarea actiune toxica a constituentilor:

Bazat pe indicatorul M, Koenemann (1981) introduce un nou indicator, respectiv MTI,definit prin relatia:

Comportamentul constituentilor unui amestec a fost clasificat dupa cum urmeaza:

Marking propune un alt indicator al amestecurilor toxice, notat cu AI (este indicele de aditivitate), evaluabil pe baza valorilor lui M:

Comportamentul constituentilor unui amestec a fost clasificat dupa cum urmeaza:AI = 0 → aditie simpla a toxicitatilorAI > 0 → antagonismAI < 0 → sinergism

Christensen & Chen (1989) propun un indicator de similaritate (λ) pentru analiza efectelor cumulate de toxicitate a amestecurilor:

In cazul in care intr-un amestec se cunosc concentratiile componentilor (Ci), si concentratiile individuale de inhibare (IC50,i), se pot evalua TUi individuali, iar λ rezulta din solutionarea ecuatiei de mai sus. In functie de valorile obtinute, se pot trage urmatoarele concluzii:0 < λ < 1 componenti toxici care nu interactioneaza;λ = 1 componenti cu actiune aditiva simpla;λ > 1 componenti cu actiune amplificata prin amestecare.Pentru majoritatea chimicalelor care actioneaza prin mecanism simplu, aditiv, 0.87 < λ < 1.23.

Amestecurile omogene echi-toxice de poluanti sunt amestecuri omogene de n compusichimici cu aceeasi valoare a unitatii toxice pentru fiecare component (TUi). Daca seconsidera valabil modelul aditiei simple a toxicitatilor individuale, atunci concentratiacomponentului i din amestec poate fi determinata din valoarea individuala a IC50, i:

La modul general, daca intr-un amestec de n componenti unitatile de toxicitate (TUi) sunt cunoscute pentru n-1 compusi, atunci concentratia celui de al n-lea component (Cp) care ar putea induce toxicitatea finala poate fi prezisa cu ajutorul relatiei:

Un model evoluat al actiunii amestecurilor de toxine asupra unor receptori distincti din mediu este prezentat de Junghans (2004). Acesta presupune doua etape de actiune a substantelor: o actiune cumulatativa (aditiva) a compusilor cu actiune similara (CA), urmata de o actiune independenta (IA) a grupurilor de compusi similari. Efectul biologic rezultant include, la modul integral, procesele similare si ne-similare intr-o schema paralel-consecutiva de actiune. Daca se considera un amestec de n substante, modelul actiunii similare CA a compusilor in fiecare din cele 1,...,m grupe de compusi similari, respecta regula aditivitatii actiunii:

(in care: ci = concentratia componentilor individuali din amestec; ECxi = concentratia celui de al i-lea component care, individual, cauzeaza acelasi efect cantitativ x ca si intreg amestecul; TUi = unitatea individuala de toxicitate a compusului i). Intr-un model CA efectul rezultant este dat de suma algebrica a efectelor componentilor.

Modelul cu doua etape de actiune a toxinelor (dupa Junghans, 2004). Notatii: CA= aditivitate concentratii; IA= actiune independenta; R1,...,Rn = receptori

distincti din mediu.

Modelul actiunii separate si independente a compusilor cu efecte ne-similare / neasemanatoare asupra mediului (modelul IA) evalueaza efectul rezultant cu ajutorul relatiei:

(in care: E( ci )= efectul toxic al componentului i din amestec; E( cmix )= efectul toxictotal, al amestecului). Intr-un model IA, efectul rezultant este dat de efectul individualcel mai mare.

S-a demonstrat ca numarul de componenti din amestec joaca un rol important in ‚netezirea’ efectelor individuale.

Chen & Yeh (1996) concluzioneaza ca substantele toxice ce prezinta acelasi mecanism de atac al receptorului, prezinta in amestec fie toxicitate aditiva fie subaditiva. Daca intr-un amestec de poluanti se constata efecte sinergice serioase, aditia unui singur compus ce prezinta o panta mare (s) a curbei doza-raspuns duce la scaderea drastica a sinergismului toxinelor. Amestecurile de compusi ce prezinta rapoarte mari intre pantele curbelor doza-raspuns (de ex. s1 / s2 la un amestec binar) prezinta toxicitate antagonista (de ex. toxice reactive si nereactive in amestec). Amestecurile de compusi care prezinta pante s mici si care au un mecanism diferit de actiune asupra receptorilor, pot duce la efecte sinergice importante. De aceea, se recomanda ca suplimentar, sa se compare pantele curbelor doza-raspuns ale compusilor din amestecuri pentru a se trage o concluzie mai sigura asupra toxicitatii globale. Chen & Chiou (1995) si Prakash et al.(1996) sustin aceste concluzii prin evaluarea indicatorului de similaritate λ (gasit intre 0.13 si 1.33).

Modele de corelare a dinamicii acumularii substantelor organice in organisme(modele de ordin unu 1CFOK).

In cazul actiunii amestecurilor de substante toxice asupra unui receptor din mediu (biota) este important de cunoscut nu numai rezultatul, dupa un anumit timp, ci si dinamica (cinetica) procesului, precum si bioacumularea (factorul de bioconcentrare BCF). Un astfel de model, guvernat de o cinetica de ordinul unu, a fost propus de McCarty et al. (1992) in urma unor studii de bioacumulare a derivatilor clor-aromatici in pesti (clor-etani, clor-etilene, clor-benzeni, clor-fenoli). Modelul este bazat pe urmatorii parametri:

Modele QSAR de corelare a biodegradabilitatii substantelor organice

Diferite relatii cantitative QSAR intre biodegradabilitate (BOD5) si structura chimica au fost propuse pe baza experimentelor pentru mai multe clase de compusi organici. Astfel, Zakarya et al. (1993) propune corelarea BOD5 (mmol/mmol substanta) cu asa-numitii vectori de auto-corelare folositi drept descriptori moleculari Vo −V7 : volumul van der Waals, lectronegativitatea, legaturi de hidrogen, liofilicitatea.

Un indicator uzual al biodegradabilitatii unui compus este timpul sau de injumatatire (t½) in conditii aerobe (testul OECD). O corelatie empirica recomandata de Koller (2000), este:

Considerand doar etapa consumului cu viteza constanta de oxigen, respectiv portiunea liniara din graficul log( BOD) = f ( t ), se poate corela viteza de consum astfel:

Cea mai simpla forma de corelare prin tehnica contributiei de grup este cea liniara, de forma:

Majoritatea metodelor aproximative QSAR de evaluare a caracteristicilor de toxicitate si biodegradabilitate ale compusilor pe baza structurii chimice utilizeaza indicatorul Kow = Pow = coeficient de partitie al substantei intr-un amestec n-octanol/apa. Valorile acestui indicator se determina experimental si se gasesc tabelate in literatura pentru o gama larga de compusi poluanti O baza de date cuprinzatoare a valorilor Kow este KowWin a SRC (Syracuse Research Corporation), consituita prin utilizarea metodei contributiei de grup, si avand o precizie de evaluare de 0.01. In general, Pow este corelat cu una din proprietatile aparente ale substantei (de ex. coeficienti de activitate, solubilitate, indici de refractie), proprietatile mediului (temperatura, pH), sau structura chimica (grupuri functionale, legaturi chimice, conectivitati moleculare, etc.). De pilda corelarea Log-P cu solubilitatea in apa a substantei (ξ) se face cu ajutorul relatiei:

in care m,n sunt coeficienti de corelatie

In cazul in care nu se dispun insa de date de corelare a proprietatilor fizice cu Log-P, o metoda des utilizata este aceea a determinarii semi-empirice pe baza „contributiei de grup” (Pedersen et al. 1994). In acesata abordare, se evaluaeaza contributia grupurilor functionale (parametrii structurali α) ai compusului respectiv la realizarea valorii globale Log-P. Relatiile de corelare propuse in literatura sunt de forma liniara (log = log10 ):

(in care: N j = numarul de grupe functionale de tip j; α j = contributia grupului de tip j;n= numarul total de grupuri functionale; ε = constanta de corelare).

Alte modele QSAR de corelare a proprietatilor substantelor toxice

Entalpia de descompunere ( Hdecomp , kJ/mol) poate fi evaluata pe baza metodeicontributiei grupelor functionale din structura compusului, pe baza relatiei de sumaredescrisa anterior, si a contributiilor grupurilor functionale.

Clasa NFPA de inflamabilitate (National Fire Protection Agency), se poate determina pe baza punctului de aprindere (fp – flashpoint)

Indicatorul de impact ambiental (‚environmental fate’), este definit pe baza teoriei Mackay (1991), ca fiind fractiile molare ale substantei toxice la echilibru in cele trei medii (aer, apa, sol). Substanta intra continuu in sistem si este degradata continuu in cele trei-faze, obtinandu-se o stare cvasi-stationara caracterizata de compozitii constante in cele trei medii. La echilibru, modelele QSAR de corelatie empirica sunt urmatoarele (Koller, 2000):