21-tropani 09 iso

Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică

09.3.1-12

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori (Chimie farmaceutică - II)

RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 1 / 11

Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”

FACULTATEA FARMACIE

CATEDRA CHIMIE FARMACEUTICĂ ŞI TOXICOLOGICĂ

Substanţelor medicamentoase, derivaţi ai ai tropanului

Indicaţii metodice pentru studenţii anului IV

CHIŞINĂU 2010


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 2 / 11

INTRODUCERE

Studiind preparatele farmaceutice din grupul tropanului, studenţii se familiarizează cu unele particularităţi de analiză a medicamentelor studiate (determinarea diferitor indici fizico-chimici, analiza grupelor funcţionale specifice, metode fizico-chimice de analiză etc.).

Astfel, studierea legităţilor generale şi particularităţilor specifice a medicamentelor din grupul tropanului permite ridicarea nivelului profesional a viitorilor farmacişti în vederea aprecierii calităţii medicamentelor.

Scopul: A determina calitatea preparatelor medicamentoase derivaţi ai tropanului în corespundere cu structura lor chimică, care le determină metodele de obţinere, prevederile de calitate şi condiţiile de conservare.

Scopuri determinate1. Pe baza consultării literaturii şi documentaţiei analitice de normare (DAN) de a însuşi

analiza substanţelor medicamentoase din acestă grupă prin aprecierea compartivă a proprietăţilor fizice, fizico-chimice şi chimice.

2. De a deprinde aprecierea calităţii substanţelor mrdicamentoase din această grupă în corespundere cu prevederile DAN.

Planul studierii temeiPentru studierea temei se acordă о lucru de laborator.

Conţinutul lucrării Pregătirea teoretică pentru îndeplinirea scopurilor determinare. Lucrul practic al studenţilor. Totalizare recapitulativă.

MATERIAL INFORMATIV

Din punct de vedere chimic tropanul prezintă o bază biciclică formată din doi heterocicli condensaţi (unul pirolidinic şi unul piperidinic) având comun atomul de azot, de care este legată o grupă metil şi poate exista în formă de două configuraţii, „baie" şi „scaun". Aceste două forme trec uşor una în alta şi, deoarece n-au putut fi izolate separat, s-a ajuns la concluzia existentei unui singur tropan.

Tropanul are trei derivaţi funcţionali importanţi: tropanol (tropin), tropanona (tropinona) şi ecgonina.

tropin tropinonă ecgonină

Activitatea farmacologică a derivaţilor tropanului depinde de stereostructură. În dependenţă de poziţia grupei OH, pot exista doi stereoizomeri — tropina şi pseudotropina, derivaţii cărora se deosebesc după proprietăţile fizico-chimice şi activitatea farmacologică.

Astfel, derivaţii tropinei au acţiune midriatică, iar derivaţii pseudotropinei — acţiune anestezică locală.


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 3 / 11

Alcaloizii grupei tropanului se întâlnesc în plantele familiilor Solanacee, Linacee etc. Din alcaloizii acestei grupe fac parte substanţe medicamentoase, care joacă un rol important în medicină: atropină, cocaina etc.

Tabelul 1Proprietăţile fizico-chimice ale preparatelor din grupul tropanului

Denumirea latină, română şi chimică.

Formula de structurăDescriere şi solubilitate

Atropini sulfas Sulfat de atropină

sulfatul esterului tropinic al acidului d,l-tropic

Pulbere cristalină albă, fără miros, cu gust acru şi amar, uşor solubilă în apă şi alcool, insolubilă în cloroform şi eter, p.t. =187—1900C.Мr = 695,0

Butylscopolaminii bromidumBromură de N-butilscopolamină

bromură de N-butilscopolamoniu

Pulbere cristalină fără miros. Foarte uşor solubilă în apă, solubilă în alcool şi cloroform, practic insolubilă în eter. P.t. = 138—140°C.Мr = 440,4

Ipratropii bromidumBromură de ipratropium

bromură de N-izopropilatropină

Pulbere cristalină albă. Solubilă în apă.Мr = 430,4


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 4 / 11

Cocaini hydrochloridumClorhidrat de cocaină

Clorhidratul esterului metilic al benzoilecgoninei

Pulbere cristalină, incoloră, fără miros, cu gust amar, foarte uşor solubilă în apă şi în alcool, solubilă în cloroform insolubilă în eter, p.t.=195°C. Soluţiile apoase au reacţie acidă la turnesol şi gust amar,

= - 71° — pînă la - 73° (soluţie apoasă 2,5%).

Мr = 339,8

Grupa atropineiAtropină este o bază terţiară puternică, care formează cu acizii minerali săruri cristaline

uşor solubile în apă. Preparatul farmacopeic este sulfatul de atropină.Reacţia comună de identificare a derivaţilor din grupul tropanului este reacţia Vitali-

Morin, care este caracteristică şi pentru unii din esteri ai acizilor aromatici.

Sulfat de atropinăSoluţia apoasă are reacţie neutră.Identitatea sulfatului de atropină se stabileşte prin următoarele reacţii:

1. Cu ajutorul reacţiei Vitali—Morin: atropină se încălzeşte cu acid azotic concentrat şi se evaporă la sicitate. Apare culoarea galbenă, care trece în violet la adăugarea soluţiei alcoolice de KOH şi acetonă:

atropină dinitroatropină R - fragment de atropin (coloraţie galben)

nitroapoatropină nitroatropină

colornat mezomeric stabilizat (coloraţie violetă)


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 5 / 11

2. Reacţia pentru identificarea sulfat-ionilor сu soluţie clorură de bariu; se formează precipitat alb:

SO42- + Ba2+ → BaSO4↓

precipitat alb3. Prin obţinerea atropinei-bază - la tratarea preparatului cu soluţie de amoniac, uscarea

precipitatului de atropină-bază şi determinarea punctului de topire, care trebuie să fie în limita 115—117°C.

4. Prin-încălzirea atropinei-bază cu soluţie acid sulfuric în prezenţa unui cristal de dicromat de potasiu se simte miros de migdale amare:

atropină tropină b acid tropic

acid tropic benzaldehidă

Atropina se precipită cu reactivi generali de precipitare ai alcaloizilor.Fiind tratat cu soluţie de p-dimetilaminobenzaldehidă în acid sulfuric atropină formează o

culoare roşie-violetă. Cu soluţie de diclorură de mercur atropina-bază formează precipitat de oxid de mercur

(culoare galbenă sau roşie).DAN prevede absenta impurităţilor de alcaloizi străini în atropină, în particular a

apoatropinei, care poate fi prezent în preparat în cazul când extracţia atropinei din materia primă vegetală s-a făcut la o temperatură mai mare de 116°C. Pentru identificarea acestei impurităţi la soluţia de preparat se adaugă soluţie de amoniac; în prezenţa apoatropinei soluţia se tulbură.

Dozarea sulfatului de atropină conform DAN se face prin metoda de neutralizare în mediul anhidru, se titrează cu acid percloric 0,1 mol/l, solvent – acid acetic concentrat, indicator cristal violet:


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 6 / 11

Analogi sintetici ai atropineiFiind colinolitic activ, atropină prezintă unele efecte nedorite ca: uscăciunea în gură, greaţă,

retenţie urinară, diminuarea sau încetarea transpiraţiei, dilatarea pupilei şi creşterea tensiunii intraoculare etc. Deaceea au fost obţinuţi compuşi cu structură asemănătoare, ca rezultat în medicină au fost introduse medicamente noi: bromură de ipratropiu, butilscopolamină.

Grupa cocaineiAlcaloidul principal din grupul dat este cocaina (metilbenzoilecgonina), extrasă din

frunzele de Erythroxylon coca fam. Linacee.

Clorhidrat de cocainăPentru identificarea clorhidratului de cocaină se foloseşte reacţia de hidroliză în mediu

de acid sulfuric concentrat, cînd se formează un precipitat cristalin de acid benzoic şi se percepe miros caracteristic de beanzoat de metil:

cocaină

ester metilic al acidului benzoic

Anionul de clor poate fi pus în evidenţă cu soluţie de azotat de argint; se formează un

precipitat alb, cazeos.


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 7 / 11

Pentru identificarea cocainei DAN recomandă reacţia cu soluţie de permanganat de potasiu 1%; se formează un precipitat cristalin violet de permanganat de cocaină (spre deosebire de procaină).

C17H21NO4 · HCl + KMnO4 → C17H21NO4 · HMnO4 + KCl

Sub acţiunea amoniacului este pusă în libertate baza de cocaină - un precipitat (p.t. = 95—98°C) insolubil în apă şi solubil în alcool.

Reacţia Vitali—Morin este negativă pentru cocaină.În cocaină nu se permit impurităţi de alcaloizi cu structura apropiată, care denotă o

purificare incompletă (cinamil-cocaina).Determinarea cantitativă se face prin metoda acido-bazică în mediu neapos: preparatul-

se dizolvă în acid acetic glacial şi se titrează cu soluţie standard de HC1O4 în prezenţa acetatului de mercur (indicator — cristal violet).

Cocaina poate fi determinată cantitativ şi prin metoda de neutralizare cu soluţie 0,1 mol/l de NaOH a soluţiei alcoolice de preparat în prezenţa cloroformului (indicator —fenolftaleina) sau prin metoda iodometrică (indirect) după precipitatea poliiodurii de cocaină C 17H21NO4. HI .I 2

Întrebări pentru pregătirea de sinestătătore:1. Premizele dezvoltării chimiei colinoliticilor şi remediilor de anestezie locală. Importanţa

lor pentru teoria sintezei dirijate. Izomeria. Acţiunea biologică.2. Proprietăţile fizico-chimice comune a derivaţilor tropanului şi analogilor de sinteză

(proprietăţile acido – bazice, redox, reacţiile de substituţie electrofilă). Relaţia dintre structură şi proprietăţile chimice. Alegerea metodei de analiză. Condiţiile de conservare.

3. Metodele de obţinere şi analiză a sulfatului de atropină, butilscopolaminei, bromurei de ipratropiu, clorhidratului de cocaină.

Lucrul practic

Sarcina 1. De apreciat calitatea substanţelor medicamentoase după indicii „Descriere” şi „Solubilitatea”.

Datele de oformat în formă de tabel şi de făcut concluzia despre calitate după indici indicaţi mai sus.

Adnotare: Solvenţii se întrebuinţează conform prevederilor DAN.

Sarcina 2. De apreciat identificarea derivaţilor tropanului cu ajutorul reactivilor comun ai alcaloizilor. Datele rezultatelor obţinute de prezentat în tabel:

Denumirea substanţei

Reagentul

Reactiv LugolReactiv

DragendorffReactiv Mayer

Soluţie acid picric

Soluţie tanină

Sarcina 2. De efectuat identificarea substanţelor medicamentoase.

Sarcina 3. De efectuat determinarea cantitativă a preparatelor.


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 8 / 11

1. Sulfat de atropină1.1. Identificare:1.1.А. Reacţia Vitali-Morin. La 0,01 g preparat se adaugă în creuzet 1 ml acid azotic

concentrat şi se evaporă. La rezidiu uscat după răcire se adaugă căteva picături soluţie alcoolică hidroxid de potasiu 0,5 М şi acetonă; apare coloraşie violetă,ce dispare în timp.

1.1.В. Determinarea punctului de topire a atropinei-baze. 0,2 g substanţă se dizolvă în 12 ml apă, se adaugă 4 ml soluţie amoniacală; după frecarea păreţilor eprubetei cu bagheta de sticlă se precipită atropina-bază. Precipitatul se filtrează, se spală cu apă şi se usucă în exicator de asupra acidului sulfuric concentrat. P.t. a bazei obţinute este 115-1170 C.

1.1.С. Determinarea sulfat-ionilor. 0,05 г se dizolvă în 2 ml apă, se adaugă 0,5 ml acid clorhidric şi 0,5 ml soluţie clorură de bariu; apare precipitat alb,insolubil în acizi minerali.

1.1.D. Reacţia de oxidare cu dicromat de potasiu. La încălzirea preparatului cu acid sulfuric în prezenţa dicromatului de potasiu se simte miros de migdale amare. Reacţia se bazează pe oxidarea acidului tropic, obţinut în urma hidrolizei, cu formarea aldehidei benzoice.

1.11.E. Reacţia cu reactivul „D”. La 0,001-0,002 g substanţă se adaugă 1-2 picături reactivului „D” (sol.20% p-dimetilaminobenzaldehidă în acid sulfuric concentrat) şi se încălzeşte pe baia de apă la fierbere. Apare coloraţie zmeurie (produşi de condensare).

1.1.F. Reacţia cu β-naftol. În 10 picături acid sulfuric concentrat se dizolvă 0,01 g atropină, se adaugă 4-5 picături sol. β-naftol 1% în acid sulfuric concentrat şi se încălzeşte pe baia de apă. Apare coloraţie verde şi fluorescenţă.

1.2. Dozare: 1.2.A. Titrarea în mediu anhidru. Circa 0,5 g preparat (uscat până la o masă constantă

la 100-1050C), masă exactă se dizolvă în 10 ml acid acetic glacial, încălzind usor pe baia de apă. La soluţia prealabil răcită se adaugă 3 picături soluţie de cristalin violet şi să titrează cu sol. 0,1 mol/l acid percloric până la o coloraţie verde-deschisă.

Paralel se efectueaza proba control.1ml soluţie acid percloric 0,1 mol/l, corespunde la 0,06768 g sulfat de atropină anhidru,

care trebuie să fie cel puţin 99,0%.

2. Clorhidrat de cocaină2.1. Identificare:2.1.A. Formarea permanganatului de cocaină. Într-o picătură de apă pe o placă de

sticlă se dizolvă 2-3 cristale de preparat şi se adaugă 1-2 picături soluţie 1% permanganat de potasiu. Se formează precipitat violet cristalin de permanganat de cocaină (spre deosebire de procaină) 2.1.B. Hidroliza cocainei şi formarea esterului. Se încălzeşte 0,1g de cocaină cu 1ml acid sulfuric concentrat pe baie de apă timp de 5 minute, după ce atent se adaugă 2 ml de apă, în rezultatul hidrolizei se formează alcool metilic şi acid benzoic, care interacţionează reciproc. Se formează esterul metilic al acidului benzoic cu miros caracteristic.

2.1.С. Determinarea ionilor de clor (reacţia de precipitare ). La1 ml soluţie (0,002 g cloruri ) se adaugă 0,5 ml acid azotic diluat şi 0,5 ml soluţie azotat de argint; apare precipitat alb cazeos solubil în de soluţie amoniacă. Pentru săruri bazelor organice proba la solubilitate pentru clorura de argint obţinută se efectuează după filtrare şi spălare precipitatului cu apă.

2.2. Dozare: 2.2.A. Titrarea în mediu anhidru. Circa 0,3 g preparat (masă exactă) se dizolvă în 10

ml acid acetic glacial, se adaugă 10 ml soluţie acetat de mercur (II), 3 picături soluţie de cristalin violet şi să titrează cu sol. 0,1 mol/l acid percloric până la o coloraţie verde-deschisă.


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 9 / 11

Paralel se efectueaza proba control.1ml soluţie acid percloric 0,1 mol/l, corespunde la 0,03398 g С17Н21NO4∙HCl, care

trebuie să fie cel puţin 99,0%.

3. Butilscopolamină3.2. Dozare: 3.2.A. Titrarea în mediu anhidru. Circa 0,2 g de preparat (masă exactă) se dizolvă în 25

ml cloroform, se adaugă 5 ml acetat de mercur în acid acetic anhidru şi 0,3 ml galben de metanil în dioxan şi se titrează cu acid percloric 0,1 mol/l în dioxan pînă la coloraţie roşu-violacee.

1 ml soluţie acid percloric 0,1 mol/l în dioxan corespunde la 0,04404 g C21H30NOBr care trebuie să fie cel puţin de 98,5% şi cel mult 101,0% raportat la substanţa uscată.

Notă. Rezultatele obţinute la efectuarea sarcinilor 1,2,3 şi 4 de prezentat în tabel:

Denumirea substanţelor medicamentoase în limba latină,română; denumirea raţională; formula de structură; descriere (pentru substanţe analizate)

Identificarea substanţelor medicamentoase- tehnica de lucru (condiţii, efectul analitic); chimismul reacţiilor (pentru substanţe analizate)

Determinarea cantitativă: medoda de lucru, chimismul reacţiilor pentru metode chimice de analiză sau postulate principele pentru metode fizico-chimice; formula de calcul pentru determinarea conţinutului substanţei active; concluzia despre calitatea substanţei analizate în baza rezultatelor obţinute.

Controlul final1. Controlul cunoştinţelor după întrebările şi sarcinile pregătirii de sine stătătoare.2. Controlul dărilor de seamă despre îndeplinirea lucrului practic şi de sine stătător.

Probleme de recapitulare1. Pentru identificarea derivaţilor tropanului s-au luat: sulfatul de atropină, bromura de N-

butilscopolamină, clorhidrat de cocaină. Care din ele nu dau reacţia Vitali-Morin? Argumentaţi răspunsul prin scrierea chimismului reacţiei.

2. Determinaţi care din preparatele derivaţilor tropanului (atropină, cocaină, butilscopolamina) sunt prezente, dacă la acţiunea cu sol. AgNO3; în I eprubetă n-au fost schimbări, II– precipitat de culoare galbenă, III precipitat de culoare albă. Ce substanţe se află în fiecare eprubetă?

3. Scrieţi reacţiile chimice ce stau la baza dozării atropinei prin metoda de neutralizare în mediu anhidru.

Ce volum de sol. de acid percloric 0,1 mol/l s-a consumat la titrarea a 0,2539 g sulfat de atropină dacă conţinutul substanţei active este de 99,6%. (Мr atropine = 694,8)

4. Calculaţi puterea rotatorie specifică a soluţiei apoase 2,5% de clorhidrat de cocaină, dacă unghiul de rotaţie este de -3,5º; l = 20 cm. Verificaţi şi argumentaşi în corespundere cu cerinţele DAN.

5. Se poate oare diferenţia sulfat de atropină de bromură de ipratrpiu după reacţia Vitali-Morin. Scrieţi chimismul reacţiei.


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 10 / 11

6. Ce schimbări au loc la încălzirea derivaţilor tropanului cu sol. de hidroxid de sodiu?7. Indicaţi care grupe funcţionale participă la reacţia formării hidroxamaţilor?8. Indicaţi grupele funcţionale comune şi specifice în structura sulfatului de atropină, bromurei

de N-butilscopolamină, bromurei de ipratropiu, clorhidratului de cocaină.9. Arătaţi importanţa relaţiei structura – activitate a clorhidratului de cocaină pentru obţinerea

substanţelor medicamentoase cu acţiunea anestezică locală. 10. Scrieţi reacţiile chimice ce stau la baza dozării clorhidratului de cocaină(Мr = 339,82) prin

metoda de neutralizare în mediu anhidru. Argumentaţi alegerea solventului. Ce volum de soluţie standard 0,1 mol/l ( К = 1,01), s-a consumat la titrare a 0,2471 g clorhidratului de cocaină, dacă conţinutul de substanţă activă e de 99,5%. Pierderile în masă la uscare - 3,82%. Pentru proba de control s-au cheltuit 0,3 ml 0,1 mol/l soluţie standard.

Bibliografie1. Conspectul lecţiei.2. Вabilev F.V. Chimie farmaceutică, Chişinău: Universitas, 1994.- 675 р.3. Farmacopea Română. Ediţia X-a –Bucureşti: Editura medicală, 1993.-1315 p.4. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия.- М.: МЕДпресс-информ, 2007. – 624 с.5. Государственная фармакопея СССР: Вып. 1, ХI изд., – М.: Медицина, 1987. – 336 с.6. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2, ХI изд., – М.: Медицина, 1989. – 400 с 7. ГФ ССС Х изд. М.: Медицина. 1986-1079 с.8. Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных средств. – М.:МИА, 2004. – 844 с. 9. Машковский М.Д. Лекарственные средста. – 15-е изд., – М.: ООО «Издательство

Новая Волна», 2005. – 1200 с. 10. Фармацевтическая химия. Под ред. Арзамасцева А.П. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.

– 640 с.11. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии. Под ред.

Арзамасцева А.П. – М.: Медицина, 2001. – 384 с.

Aparataj şi reactivii folosiţi la tema “Substanţele medicamentoase, derivaţi ai tropanului»

Substanţele medicamentoase:1. Sulfat de atropină2. Bromură de N-butilscopolamină

3. Bromură de ipratropiu4. Clorhidrat de cocaină

Reactivii:1. Soluţie acid azotic concentrat2. Reactivul Lugol 3. Reactivul Dragendorff4. Reactivul Mayer5. Soluţie acid picric6. Soluţie tanină7. Soluţie 0,5 mol/l hidroxid de potasiu în alcool 8. Soluţie amoniac9. Soluţie clorură de bariu10. Soluţie acid sulfuric


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 11 / 11

11. Soluţie acid clorhidric12. Bicromatul de potasiu crist. 13. Reactivul «D» (soluţie 20% p-dimetiaminobenzaldehidă în acid sulfuric concentrat)14. Acid sulfuric concentrat15. Soluţie β-naftol 1% în acid sulfuric concentrat16. Acid acetic glacial 17. Soluţie permanganat de potasiu 1%18. Soluţie acid azotic19. Soluţie azotat de argint20. Soluţie acid percloric 0,1 mol/l 21. Soluţie cristalin violet 22. Soluţie mercur (II) acetat 23. Alcool24. Cloroform25. Acetonă26. Soluţie metilen orang în dioxan

Veselă, aparatura:1. Capsule de porţelan2. Baie de apă3. Creioane pe sticlă4. Eprubete 5. Hîrtie de filtru6. Balanţă analitică7. Baghete de sticlă8. Etuvă de uscare9. Pâlnii de filtrare10. Exicator11. Aparatul pentru determinarea punctului de topire12. Lampă ultravioletă13. Sticlă de ceas

21-tropani 09 iso

Documents