tezĂ de doctorat la studiul histologic... · 2013. 11. 13. · glandele salivare mari sunt...

1

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE DIN CRAIOVA

ȘCOALA DOCTORALĂ

TEZĂ DE DOCTORAT REZUMAT

CONTRIBUŢII LA STUDIUL HISTOLOGIC ŞI

IMUNOHISTOCHIMIC AL ADENOAMELOR

PLEIOMORFE DE GLANDE SALIVARE MARI

CONDUCĂTOR DE DOCTORAT,

Prof. Univ. Dr. ŞTEFANIA CRĂIŢOIU

STUDENT DOCTORAND

ANCA-ȘTEFANIA ENESCU

CRAIOVA - 2013

2

CUPRINS

Introducere ................................................................................................. 3

Stadiul cunoaşterii ..................................................................................... 3

CAPITOLUL 1. Histogeneza şi histofiziologia glandelor salivare............... 3

CAPITOLUL 2. Patologia tumorală a glandelor salivare mari...................... 4

Contribuții personale ................................................................................. 5

CAPITOLUL 3. Studiul histopatologic al adenomului pleiomorf de glande

salivare....................................................................................................

5

CAPITOLUL 4. Studiul imunohistochimic al procesului de tranziție

epiteliomezenchimală în adenoamele pleiomorfe de glande

salivare....................................................................................................

8

CONCLUZII GENERALE …………………...…………………………… 11

Bibliografie selectivă……………………………………………………….. 12

Cuvinte cheie : adenom pleiomorf, tranziție epitelio-mezenchimală

3

INTRODUCERE

Glandele salivare reprezintă sediul unor localizări tumorale relativ rare în comparaţie cu

alte localizări frecvente, putând afecta 3-4 persoane la 100.000 locuitori. Adenomul pleiomorf este

cea mai frecventă tumoră de glandă salivară[Ellis, Auclair, 1996; Eveson et al., 2005]. Etiologia

tumorilor de glande parotide nu este încă cunoscută pe deplin, însă principalul factor de risc este

reprezentat de radiaţiile ionizante [Ellis GL, Auclair PL, 2008; Pinkston JW, Cole P, 1999]. De

asemenea, drept factori favorizanţi pot fi menţionaţi: fumatul, predispoziţia genetică, folosirea

îndelungată a telefoanelor mobile, infecţiile virale și expunerea la substanţe toxice precum

nichelul, plumbul, azbestul.

Pornind de la aceste aspecte pe care literatura de specialitate le semnalizează, ne-am propus

prezentul studiu, prin care să contribuim la o mai bună înţelegere a aspectelor etiopatogenice ale

acestei afecţiuni, deoarece, în ciuda multor studii realizate pe această temă, există încă multe

necunoscute.

În acest sens, s-a realizat un studiu histopatologic și imunohistochimic pe cazuri selectate

din cazuistica Laboratorului de Anatomie Patologică a Spitalului Clinic Județean Slatina în

intervalul de timp 2010 – 2013.

STADIUL CUNOAŞTERII

CAPITOLUL 1

HISTOGENEZA ŞI HISTOFIZIOLOGIA GLANDELOR SALIVARE

Glandele salivare sunt împărţite în două categorii: glande salivare mari și glande salivare

minore (sau glande salivare mici). Glandele salivare mari sunt reprezentate de trei perechi de

glande: glanda parotidă, glanda submandibulară și glanda sublinguală.

Glandele salivare au o structură tubulo-acinoasă, unitatea morfo-funcţională a acestora

fiind reprezentată de lobuli. Fiecare lobul este alcătuit la rîndul său, din acini şi ducte. Glandele

salivare mari sunt alcătuite din două componente majore: stromă şi parenchim. Stroma este

reprezentată de septurile conjunctive care pornesc din ea şi prin intermediul cărora pătrund la

nivelul glandelor vasele şi nervii. Parenchimul este format din două componente: o componentă

secretorie (acinii) şi o componentă excretorie (ductele). Componenta secretorie este reprezentată

4

de acini de tip seros, mucos şi mixt. Componenta excretorie, în raport cu localizarea, este

reprezentată de două tipuri principale de canale sau ducte, ductele intralobulare şi ductele

extralobulare[Crăițoiu Ș, Florescu M, Crăițoiu M, 1999].

Glanda parotidă reprezintă cea mai mare glandă salivară, avînd o dimensiune craniocaudală

de aproximativ 5,8 cm și o dimensiune dorsoventrală de aproximativ 3,4 cm. Greutatea medie a

glandei parotide este de 14g. Glanda parotidă are formă neregulată, de pană, unilobulară. Regiunea

parotidiană, cunoscută și sub numele de regiune retromandibulară este o zonă pereche, situată

înapoia ramurii mandibulei, ce conţine glanda parotidă [Crăițoiu Ș, Florescu M, Crăițoiu M, 1999].

Rolurile glandelor salivare sunt îndeplinite în principal de rolurile salivei în organism. Pe

lângă rolul digestiv, saliva mai îndeplineşte un rol esenţial în menţinerea troficităţii normale a

ţesuturilor din cavitatea orală şi prin intermediul acesteia în menţinerea structurii şi stabilităţii

dinţilor în alveolă. Saliva îndeplineşte roluri multiple cum ar fi: digestive, protective, excretorii,

endocrine, hidroelectrolitice, în termoreglare, în vorbire.

CAPITOLUL 2

PATOLOGIA TUMORALĂ A GLANDELOR SALIVARE MARI

Etiologia tumorilor maligne ale glandelor salivare nu este încă pe deplin cunoscută. Sunt

discutate două teorii: teoria „bicelulară” şi teoria „multicelulară”.

Teoria „bicelulară” susţine că dezvoltarea tumorilor se face pe seama unui tip celular dintre

cele două tipuri de celule stem nediferenţiate: stocul de celule ale ductelor excretorii sau stocul de

celule ale ductelor intercalate. Teoria „multicelulară” susţine că fiecare tip de tumoră se asociază

cu o celulă cu diferenţiere specifică, având originea în unitatea glandulară salivară.

Studii recente sugerează că teoria „bicelulară” a celulelor stem pare să constituie

fundamentul etiologiei tumorilor glandelor salivare, explicând mai logic de ce tumori precum

adenomul pleomorf sau tumora Warthin conţin tipuri celulare distincte multiple[Straif K et al,

1999; Stenner M, Klussmann JP, 2009].

Clasificarea tumorilor de glande salivare se face în: tumori benign și tumori maligne.

Adenomul pleiomorf, cunoscut de asemenea şi sub numele de tumoră mixtă prezintă

structură histologică epitelială şi mezenchimală. Adenomul pleiomorf are o frecvenţă de 70% din

tumorile de glande salivare mari, fiind localizat cu preponderenţă la nivelul glandei parotide în

5

proporţie de 52-84%, la nivelul glandelor submandibulare în proporţie de 7-17% şi la nivelul

celorlalte glande salivare mici în proporţie de 3-8%. Categoria de vârstă afectată cu preponderenţă

este cuprinsă între 30 şi 60 ani, mult mai des afectate fiind femeile decât barbaţii [ Spiro RH, 1986;

Pinkston JA, Cole P, 1999; Everson JW, Cawson RA, 1985].

Microscopic, adenomul pleiomorf este caracterizat de prezenţa concomitentă a celulelor

epiteliale glandulare şi a celulelor mezenchimale. Celulele epiteliale sunt de diverse forme, cubice,

rotunde, fusiforme, poliedrice, fără mitoze, ele fiind grupate în cavităţi glanduliforme. Stroma

mixomatoasă are diferite aspecte: hialină, pseudocartilaginoasă, mucoidă, mixomatoasă, în puţine

cazuri fiind osteoidă [Morinaga S et al, 1987; Stennert E et al, 2011].

Clinic adenomul pleiomorf apare iniţial sub forma nodulilor mici, clar delimitaţi, solitari

sau multipli, de obicei elastici, mobili pe planurile profunde nedureroşi spontan şi la palpare.

Din punct de vedere histologic la nivelul unui adenom pleiomorf de glandă parotidă se pot

întâlni caracteristici tipice epiteliale glandulare, cât şi monstruozităţi celulare care pot prezenta

mitoze nespecifice ale celulelor glandulare, lucruri care conduc la ideea unui posibil caracter

malign. La analiza microscopică adenomul pleiomorf este caracterizat printr-o multitudine

morfologică. Pot fi observate celulele epiteliale şi mioepiteliale, pot predomina celulele epiteliale

moment în care ia numele de adenom pleiomorf celular, poate fi observată o diferenţiere

lipomatoasă sau o metaplazie osoasă, iar ţesutul mezenchimal poate fi condroid, mucoid sau

mixoid [ Stennert E et al, 2011; Erlandson et al, 1984; Seifert G, Sobin LH, 1991] .

CONTRIBUȚII PERSONALE

CCAAPPIITTOOLLUULL 33

SSTTUUDDIIUULL HHIISSTTOOPPAATTOOLLOOGGIICC AL ADENOMULUI PLEIOMORF DE

GLANDE SALIVARE

Materialul histopatologic a provenit din cazustica Laboratorului de Anatomie Patologică al

Spitalului Clinic Județean de Urgenţă, Nr. 1, Craiova şi a fost reprezentat de blocurile de parafină

arhivate. Menţionăm că studiul histopatologic a investigat principalele caracteristici morfologice

microscopice ale adenomului pleomorfic de glande salivare. În studiul morfologic am utilizat

tehnica histologică clasică prin includere la parafină.

Ca metode de colorare am utilizat:

6

Hematoxilină-Eozină (H.E.) pentru reevaluarea diagnostică în conformitate cu

criteriile de clasificare a tumorilor de glandă mamară stabilite de către OMS (2003);

tricromic Masson cu albastru de anilină pentru aprecierea gradului de fibroză tumorală;

Albastru Alcian-Periodic Acid Schiff (AA-PAS) pentru aprecierea profilului

mucinelor (neutre versus acide) secretate de către celulele tumorale.

Fig. 3.1. Adenom pleiomorf tipic cu

predominenţa componentei epiteliale –

pattern tubular- microchistic, epiteliu

luminal tubular. Col. H.E, X200



diferențiere oncocitară a epiteliului

luminal tubular. Col. H.E, X200



material intraluminal predominant PAS+

la nivelul proliferărilor tubulare

neoplazice. col. AA-PAS, X100

Fig. 3.4. Adenom pleiomorf tipic raport

echilibrat parenchim/stroma – arii stromale

sclero-hialine. Col. Tricromic Masson,

X100

7

Celula neoplazică ductală s-a prezentat tipic sub forma unei celule columnare sau

cuboidale, cu citoplasmă palid eozinofilă, fin granulară şi cu un nucleu ovalar plasat central.

Aceste celule sunt dispuse pe un singur rând, strâns solidarizate între ele, delimitând lumenul

proliferărilor neoplazice tubulare, micro- şi macrochistice, cribriforme sau pseudoangiomatoase

(Fig. 3.1.). Într-un alt caz componenta epitelială neoplazică a îmbrăcat morfologie oncocitară.

Astfel am remarcat prezenţa de structuri ductale al căror lumen a fost delimitat de celule cilindrice

înalte, cu nuclei dispuşi în palisadă în centrul celulei sau spre lumenul spaţiilor chistice, cu

citoplasmă fin granulară şi intens eozinofilă (Fig. 3.2.).

Lumenele pot fi libere sau sunt pline cu un material slab eozinofil similar coloidului, intens

PAS pozitiv. Acest material este alcătuit din mucopolizaharide neutre fiind secretate de celulele

luminale ductale (Fig. 3.3.). Un alt aspect al stromei tumorale întâlnit de noi în 15 cazuri a fost cel

fibros sau fibro/ sclero-hialin reprezentat de prezenţa de fascicule de fibre colagene de grosimi

variabile (mai groase în forma sclero-hialină), dispuse printre proliferările epiteliale, care suferă adesea

distrofie hialină şi chiar precipitări calcare (Fig. 3.4).

Clasificarea histopatologică a adenoamelor pleiomorfe în funcţie de raportul componentă

stromală/parenchim.

Subtipuri de adenom pleiomorf Tip I

pred. comp.stromei

Tip II

rap. echilibrat

Tip III

pred. comp. epit.

Nr. total de cazuri

Nr cazuri 19 18 8 45

Procente 42,2% 40% 17,8% 100%

Tabel nr 3.1. Repartiţia cazuisticii în funcţie de raportul componentă stromală/parenchim tumoral

În cele 19 cazuri de adenom pleiomorf cu predominenţa componentei stromale,

componenta epitelială a reprezentat până la 20% din masa tumorii. Proliferările neoplazice

epiteliale au îmbrăcat un pattern trabecular, tubular şi insular, cu insule mici epiteliale reduse la

câteva grupuri de celule dispuse, de regulă, la marginea componentei stromale mixoide sau în

interiorul acesteia. În cele 18 adenoame pleiomorfe cu raport echilibrat componentă

stromală/parenchim, componenta epitelială a fost mai bine reprezentată, realizând până la 50% din

masa tumorală. Patternul tumoral dominant a fost cel tubular şi cel solid-insular. În 8 cazuri de

adenoame pleiomorfe tipice, componenta epitelială a fost dominantă, realizând 70-80% din masa

tumorală. Patternurile epiteliale cel mai frecvent întâlnite au fost cel tubular şi insular. La acestea

s-au adăugat pe arii restrânse şi patternuri de tip micro şi macrochistic, cribriform sau

pseudoangiomatos.

8

CCAAPPIITTOOLLUULL 44

SSTTUUDDIIUULL IIMMUUNNOOHHIISSTTOOCCHHIIMMIICC AALL PROCESULUI DE TRANZIȚIE

EPITELIO-MEZENCHIMALĂ ÎN ADENOAMELE PLEIOMORFE DE

GLANDE SALIVARE

În studiul imunohistochimic materialul cercetat a fost reprezentat de 15 de cazuri de

adenoame pleiomorfe de glandă salivară reprezentative pentru lotul de 45 de cazuri ce au constituit

obiectul studiului histopatologic.

În studiul imunohistochimic al celor 15 de cazuri de adenoame pleiomorfe de glandă salivară

am utilizat anticorpi concentraţi dezvoltați în şoarece sau iepure direcţionaţi împotriva omului, ale

căror principale caracteristici sunt redate în tabelul de mai jos (Tabel 4.1. ).

Tabel nr. 4.1. Anticorpi utilizaţi în studiul adenoamelor pleiomorfe de glandă salivară

Anticorp Clona Demascare antigenică Diluţia Control pozitiv

E-caderină

Monoclonal

soarece-

NCH-38

citrat pH 6 1:50 Carcinom mamar ductal invaziv

Citokeratina

18 (CK18)

Monoclonal

soarece-

DC 10

Proteinaza K 1:30 Mucoasă gastrică

Vimentină

Monoclonal

iepure-

SP20

citrat pH 6 1:200 Tegument

Actină de

mușchi neted

Policlonal

iepure citrat pH 6 1:100 Glandă mamară

P63

Monoclonal

soarece-

4A4-

citrat pH 6 1:50 Glandă mamară

S100

Policlonal

iepure citrat pH 6 1:400 Tegument

GDF5 Policlonal

iepure citrat pH 6 1:100 Mucoasă gastrică

Agregan Monoclonal citrat pH 6 1:100 Bronsie

9

soarece-4F4

BMP6

Monoclonal

soarece-

Morph-6.1

citrat pH 6 1:50 Mucoasă gastric

Algoritmul diagnosticului imunohistochimic

Anticorpii folosiţii în acest studiu au „ţintit” îndeosebi procesul de tranziție epitelio-

mezenchimală din adenoamele pleiomorfe de glandă salivară. Astfel unii s-au adresat:

►reacțiile duble de tipul vimentină+ CK18 au vizat procesul tranziție epitelio-

mezenchimală;

►reacțiile duble de tipul E-caderină+ Actină de mușchi neted au vizat procesul tranziție

epitelio-mioepitelială;

►reacțiile duble de tipul GDF5+p63, Agregan+ Actina de muschi neted și BMP6+S100 au

vizat procesul tranziție mioepitelial-mezenchimal.

►reacțiile simple GDF5, Agregan și respectiv BMP6 au urmărit evaluarea reactivității

diverselor componente tumorale din adenoamele pleiomorfe de glandă salivară la acești markeri,

cu posibilele lor implicații în procesul de tranziție epitelio-mezenchimală.


echilibrat parenchim/stroma - arii proliferative

tubulo-chistice. Reactivitate pentru CK18

(roșu) predominant a celulelor luminale. Col.

IHC Vimentină/CK18, X200


echilibrat parenchim/stroma- arii proliferative

solide. Reactivitate pentru CK18 (roșu) a unora

din celulele abluminale. Col. IHC

Vimentină/CK18, X100

10



tubulo-chistice. Reactivitate pentru E-caderină

(maron) predominant a celulelor luminale. Col.

IHC E-caderină/AMN, X100



solide. Reactivitate prezentă pentru E-caderină

(maron) a celulelor abluminale din centrul

proliferărilor. Col. IHC Ecaderină/AMN, X200

Fig. 4.5. Adenom pleiomorf – parenchim

glandular restant. Reactivitate citoplasmatică

pentru GDF5 (maron) la nivelul unităților

ductale intralobulare. Col. IHC GDF5, X200

Fig. 4.59. Adenom pleiomorf cu predominența

parenchimului. Reactivitate pentru BMP6 (maron)

slabă a celulelor neoplazice cu morfologie

fuziformă și cuboidală din curpinsul ariilor

proliferative solide, marea lor majoritate fiind

pozitive pentru proteina S100 (roșu). Col. IHC

BMP6/S100, X200

În studiul întreprins de noi am consemnat o imunoreactivitate variabilă a acestor celule

neoplazice îndeosebi pentru markeri de tipul: alfa-actinei specifice de mușchi neted (AMN),

11

proteina S-100 și P63. În timp ce AMN și P63 s-au pozitivat îndeosebi la nivelul celulelor

mioepiteliale din cuprinsul proliferărilor epiteliale, respectiv celulele abluminale ale unităților

ductale proliferative și marea majoritate a celulelor din ariile de proliferare cu pattern solid

(celulele cu morfologie cuboidală, fuziformă și plasmocitoidă), proteina S-100 a fost prezentă

îndeosebi la nivelul ariilor stromale mixoide și condroide marcând celule mioepiteliale cu

morfologie stelată și plasmocitoidă precum și celulele lacunare.

În studiul întreprins de noi celulele luminale ductale au fost pozitive îndeosebi pentru pentru

CK18 și E-caderină, certificând originea lor epitelială. Reactivitate pentru CK18 am consemnat-o

și la nivelul celulelor abluminale din vecinătatea celulelor luminale ductale și mult mai rar la

nivelul unora din celulele mioepiteliale cu morfologie cuboidală sau plasmocitoidă din

componența ariilor proliferative solide sau a ariilor mixoide.

În urma dublelor imunohistochimice CK18/vimentină am observat faptul că unele din

celulele abluminale din componența unităților proliferative ductal-like și unele din celulele cu

morfologie cuboidală sau plasmocitoidă din ariile proliferative solide au coexprimat ambii

markeri. Acest fapt ar fi dovada existenței unui proces de tip TEM prin care celulele epiteliale

luminale ale unităților proliferative ductal-like s-ar transdiferenția în celule neoplazice de tip

mezenchimal spre periferia unităților proliferative.

CONCLUZII GENERALE

În intervalul de timp studiat 2010-2013 adenomul pleiomorf a reprezentat cel mai frecvent

tip de tumoră glandulară salivară.

Histopatologic acest tip de tumoră s-a caracterizat printr-un marcat pleiomorfism structural,

dat pe de-o parte de multitudinea diferențierilor citologice și a patternurilor de proliferare, iar pe de altă

parte de diversitatea componentei stromale.

Celulele din ariile mixoide din imediata vecinătate a ariilor proliferative epiteliale

au un profil imunohistochimic asemănător de tip mixt epitelial-mioepitelial și sau epitelial-

mezenchimal. Unele din celulele stromale neoplazice cu morfologie stelată sau plasmocitoidă

aflate la distanță de ariile proliferative epiteliale au predominant un imunoprofil mixt epitelial-

mezenchimal, iar restul celulelor stromale din ariile mixoide au un fenotip pur mezenchimal

(exprimând numai vimentină și proteina S100).

12

Potențialul de transdiferențiere epitelial-mioepitelial/mezenchimal al celulelor

luminale din alcătuirea unităților proliferative este dovedit de expresia imunohistochimică a

acestor celule de proteine pur mezenchimale de tipul BMP6, aggrecan și GDF5.

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

1. Aigner T, Neureiter D, Völker U, Belke J, Kirchner T. Epithelial-mesenchymal

transdifferentiation and extracellular matrix gene expression in pleomorphic adenomas of the

parotid salivary gland. J Pathol. 1998 Oct;186(2):178-85.

2. Alos L, Cardesa A, Bombi JA, Mallofre C, Cuchi A, Traserra J. Myoepithelial tumors of

salivary glands: a clinicopathologic, immunohistochemical, ultrastructural, and flow-cytometric

study. Semin Diagn Pathol 1996;13:138-47.

3. Auclair PL, Ellis GL. Atypical features in salivary gland mixed tumors: their relationship

to malignant transformation. Mod Pathol. 1996;9:652-7.

4. Crăițoiu Ș, Florescu M, Crăițoiu M. Cavitatea orala - morfologie normală şi patologică.

Bucureşti, Ed. Medicală, 1999.

5. Dardick I, Van Nostrand AWP, Jeans MTD, Rippstein P, Edwards V. Pleomorphic

adenoma, II: Ultrastructural organization of ‘stromal’ regions. Hum Pathol 1983b; 14: 798–809.

6. David R, Buchner A. Tannic acid-glutaraldehyde fixative and pleomorphic adenomas of

the salivary gland: an ultrastructural study. J Oral Pathol. 1982;11(1):26-38.

7. Ellis GL, Auclair PL. Pleomorphic adenoma. In: Ellis GL, Auclair PL. Tumors of the

Salivary Glands (Atlas of Tumor Pathology). Fascicle 17. Washington, DC: Armed Forces

Institute of Pathology; 1996:39-57.

8. Ellis Gl, Auclair PL. Tumors of the salivary glands. 4th edn. American registery of

pathology and Armed forces institute of pathology, 2008;383-6.

9. Erlandson RA, Cardon-Cardo C, Higgins PJ. Histogenesis of benign pleomorphic

adenoma (mixed tumor) of the major salivary glands. Am J Surg Pathol 1984; 8: 803–820.

10. Eveson J, Kusafuka K, Stenman G, Nagao T. Tumours of the salivary glands. In: Barnes

L, Eveson JW, Reichart P, Sidransky D, eds. Pathology and Genetics of Head and Neck Tumors.

Lyon, France: IARC Press; 2005:254-258.

11. Foote FW JR, Frazell EL. Tumours of the major salivary glands. Cancer, 1953; 6:1065-

133.

13

12. Frommer J. The human accesory parotid gland: its incidence, nature and significance.

Oral Surg Oral Med Oral Pathol, 1977, 43:671-676.

13. Katz P. Revue de Laryngologie, otologie, rhinologie. 1993, 114:379-82.

14. Luna MA. Salivary glands. In: Pilch BZ. Head and neck surgical pathology.

Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2000; 284-349.

15. Margaritescu C, Raica M, Simionescu C, Mogoanta L, Surpateanu M, Jaubert F, et al.

Tumoral stroma of salivary pleomorphic adenoma - histopathological, histochemical and

immunohistochemical study. Rom J Morphol Embryol 2005;46:211-23.

16. Morinaga S, Nakajima T, Shimosato Y. Normal and neoplastic myoepithelial cells in

salivary glands: an immunohistochemical study. Hum Pathol 1987, 421:95-104.

17. Pinkstone JA, Cole P. Incidence rates of salivary gland tumors: results from a population

based study. Otolaryngol Head Neck Surg, 1999, 120:834-40.

18. Savera AT, Zarbo RJ. Defining the role of myoepithelium in salivary gland neoplasia.

Adv Anat Pathol 2004;11:69–85.

19. Seifert G, Sobin LH. Histological classification of salivary gland tumors. World Health

Organization. International histological classification of tumours. 2nd edn. Berlin:Springer-

Verlag, 1991, 28.

20. Seifert G, Sobin LH. Histological classification of salivary gland tumors. World Health

Organization. International histological classification of tumours. 2nd edn. Berlin:Springer-

Verlag, 1991, 28.

21. Spiro RH, Huvos AG, Strong EW. Adenocarcinoma of salivary origin. Clinicopathologic

study of 204 patients. Am J Surg. 1982, 144:423-31.

22. Wehrmann T, Kater W, Marlinghaus EH, Peters J, Vaspary WR. Clinical investigator.

1994, 72:604-8.

23. Welsh RA, Meyer AT. Mixed tumors of human salivary gland. Arch Pathol 1968; 85:

433–447.

24. Wheelock MJ, Jenson PJ. Regulation of keratinocyte intercellular junction organisation

and epidermal morphogenesis by E-cadherin. J.Cell Biol. 1992;117:415-25.

25. Woodburne RT, Burkel WE. Essentials of human anatomy, 8th edn. Oxford university

Press, New York, Oxford, 1988.

tezĂ de doctorat la studiul histologic... · 2013. 11. 13. · glandele salivare mari sunt...

Documents