sistemul opoid endogen neurofarmacologie bis

7/25/2019 Sistemul Opoid Endogen Neurofarmacologie Bis

1/21

NeurofarmacologieNeurofarmacologie


2/21

NeuroNeuroffarmacologarmacologieie::

Receptori opiai, sistemul opioid endogenn creier,Receptori opiai, sistemul opioid endogen n creier,analgezia, stress-ul adaptativ, addicia la medicamenteanalgezia, stress-ul adaptativ, addicia la medicamente

Se ocup cu:Se ocup cu: Modul n care medicamenteleModul n care medicamenteleinteracioneaz cu intele lor.interacioneaz cu intele lor. Modul n care farmacologia poate Modul n care farmacologia poate utilizat prntru descoperirea deutilizat prntru descoperirea de

medicamente noi.medicamente noi. Modul n care farmacologia poate Modul n care farmacologia poate utilizat pentru a accentua nelegereautilizat pentru a accentua nelegereafuncionrii ziologice i patologice afuncionrii ziologice i patologice a

creierului.creierului.


3/21

Alcaloizii naturali din opiumAlcaloizii naturali din opium

MorMorffininaastandardul de aurstandardul de aur

CodeinCodeinaa

TebainTebainaa- (non-analge- (non-analgezzic)ic)


4/21

CH3C=0

HeroinHeroinaa CH3C=0

Structura chimica opiailorStructura chimica opiailor

CH2=CHNaloxonNaloxon


5/21

Agonitii opoizi endogeniAgonitii opoizi endogenienkeenkeffalinalinaa-- 2 pentapeptide2 pentapeptide

-endor-endorffininaa-- POMC, ACTHPOMC, ACTHddiinornorffininaa-- agonistagonistendogendogenenkappakappa

NHNH22--Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-COOHCOOH


6/21

AINSAINS

OpioiOpioizizi


7/21


8/21

Tipuri de durereTipuri de durere

Durere nociceptivDurere nociceptiv --

activare mecanic, termic, chimic a nociceptoriloractivare mecanic, termic, chimic a nociceptorilor

durerea somatic: rspuns la injuriile tisularedurerea somatic: rspuns la injuriile tisularemediatori inflamatori: prostaglandine, substana P,mediatori inflamatori: prostaglandine, substana P,

bradikininabradikinina

Durerea neuropaticDurerea neuropatic--

Lezuni ale nervilor (nevralgia de trigemen, durereaLezuni ale nervilor (nevralgia de trigemen, durerea

postherpetic, neuropatia diabeticpostherpetic, neuropatia diabetic


9/21

Aciunile opioizilorAciunile opioizilor::

analgeanalgeziezie anxiolanxioliziz sedasedarere eueufforioriee

hhiipomotilitpomotilitate intestinalate intestinal(constipa(constipaieie)) suprimarea reflexului de tusesuprimarea reflexului de tuse depresdepreseerespiratorrespiratorieie constricconstricieiepupilarpupilar greai vrsturigreai vrsturi supresie endocrinsupresie endocrin itching (specificitching (specificmormorffineineii))


10/21

Peptide opioide endogenePeptide opioide endogene(enke(enkeffalinalineeii -endor-endorffininee))auauefecteefecteMorMorffin-likein-like

AnalgeAnalgezziiee

EuEufforioriee

AntidepresantAntidepresant

ReducReduc

ereaerea

anxietanxiet

iiii

Peptidele opioide endogene (Peptidele opioide endogene (ddiinornorffinina)a)

AnalgeAnalgezziiee

DDiissfforioriee

Depresant ?Depresant ?

CrescCrescanxietanxietateaatea??

OpioideleOpioidele

endogeneendogene

realizeazunrealizeazun

sistem reglatorsistem reglatorimportant alimportant al

stress-ului lastress-ului la

nivelul creieruluinivelul creierului

Analgezia indusde stressDisforia indusde stress

Pregtirea recderii indusde stress?


11/21

Mecanismele de aciune ale opioizilorMecanismele de aciune ale opioizilor::

Activeazreceptorii opioiziActiveazreceptorii opioizi mu (mu () delta () delta (),), sausaukappakappa(()) Principalii opioizi utilizain terapie sunt selectivi pentruPrincipalii opioizi utilizain terapie sunt selectivi pentru

receptoriireceptoriimumu

Receptorii opioizi sunt membri ai super-familieiReceptorii opioizi sunt membri ai super-familiei

receptorilor cureceptorilor cu 7TM,7TM, cuplai cu proteina Gcuplai cu proteina G (>1(>1..000000membermemberi, pnn prezenti, pnn prezent))

ActivaActivarea receptorilor opoizirea receptorilor opoizi inhibinhibactivitatea neuronalactivitatea neuronalcresc conductana pentru potasiucresc conductana pentru potasiu

scad conductana pentru calciuscad conductana pentru calciuinhibeliberarea neurotransmitoruluiinhibeliberarea neurotransmitorului


12/21

GDPGTP

GTP

PO4

GDPGDP

AArestina activat

restina activat

Kinase G-Kinase G-rreceptoreceptor

K+

Cum acioneazopiaii la nivel molecularCum acioneazopiaii la nivel molecular??

doza de opioiddoza de opioid

rrs

psp

uns

uns

tolerantoleranaa


13/21

Tolerana la opioiziTolerana la opioizi

desensibilizarea receptoruluidesensibilizarea receptorului adaptri compensatorii !n circuitul neuronaladaptri compensatorii !n circuitul neuronal

mecanisme de "!nvare#mecanisme de "!nvare#

$ependena fizic$ependena fizic

adaptri compensatorii !n circuitul neuronaladaptri compensatorii !n circuitul neuronal

%bstinena la drog%bstinena la drog

!ndeprtarea opioizilor demaschez adaptrile!ndeprtarea opioizilor demaschez adaptrile

compensatoriicompensatorii

%ddicia la drog%ddicia la drog(e&trem de rar pe durata terapiei durerii sub(e&trem de rar pe durata terapiei durerii subcontrol medicalcontrol medical


14/21

-arestin-arestin--GPCRGPCR produceproducetoleranntr-o serie de pai rezolvabilitoleranntr-o serie de pai rezolvabili

GPCR-PO4 activGPCR-PO4 activeazeaz-arestin-arestinaa

DDomomeenniuliulnounouexpus alexpus al-arr-arr

leagleagGPCRGPCR

GPCR-GPCR- -arr-arr previneprevineasociasociereaereaproteinproteineieiGG

CComplexomplexululGPCR-GPCR- -arr-arr esteesteinternalizinternalizatatprintr-unprintr-un

mecanism dependent demecanism dependent de diamindiamini claritini claritin

P

P

ATP ADP

GRK

P

P

1382arr2

R169Earr2

wild typearr2

G Protein receptor kinaza

-arrestin


15/21

OR2R

Neuron nNeuron noradrenergicoradrenergic n locus ceruleusn locus ceruleus(LC)(LC)

AcuteAcute, mor, morffininaainhibinhibdescrcrilendescrcrilen LC -> sedaLC -> sedarere

OpiaOpiaiiiiinhibinhib

KK++

Neuron hNeuron hiiperpolarizperpolarizatatiieliberareaeliberarea NNAAinhibinhibatat


16/21

OR2R

Neuron nNeuron noradrenergicoradrenergic n locus ceruleusn locus ceruleus

CronicCronic,, aceasta determino cretere compensatorien activarea LC,aceasta determino cretere compensatorien activarea LC,scade auto-inhibiia i crete conducerea excitatoriescade auto-inhibiia i crete conducerea excitatorie

Conducerea excitatorieConducerea excitatorie

2R 2R

Desensibilizarea

receptorului

ToleranToleranaa

Excitabilitateanormalrestaurat


17/21

Abstinena la opioizi (Abstinena la opioizi (withdrawalwithdrawal))- abstinence syndrome

SeveritSeveritatea sdr. depinde de doza utilizati rata de eliminareatea sdr. depinde de doza utilizati rata de eliminare..RinorRinoreeee

LacrimaLacrimarere

FrilozitateFrilozitate

Dureri musculareDureri musculareMuscle achesMuscle aches

DiarDiareeeeAnxietAnxietateate

OOstilitstilitateate

HHiiperalgeperalgezziiee

Sdr.de abstinenprecipitat de administrarea unui agonist parial sauSdr.de abstinenprecipitat de administrarea unui agonist parial sauantagonistantagonist


18/21

OR2R

Neuron nNeuron noradrenergicoradrenergic n locus ceruleusn locus ceruleus

Conducere excitatorieConducere excitatorie

2R 2R

Absena opiatuluiAbsena opiatului

Sdr. de abstinen(Sdr. de abstinen(WithdrawalWithdrawal))

Stare de hiper-excitabilitate

ClonidinClonidinaa,, un agonist alun agonist al

receptoruluireceptorului 2-adrenergic,2-adrenergic, esteeste

eficientn reducereaeficientn reducereahiperactivitii sistemului nervoshiperactivitii sistemului nervossimpatic asociatcuntrerupereasimpatic asociatcuntrerupereaacuta administrrii opioiziloracuta administrrii opioizilor

' ddi i l d ??


19/21

'e este addicia la drog'e este addicia la drog?? tilizarea corect a medicaiei pentru durere, an&ietate )itilizarea corect a medicaiei pentru durere, an&ietate )ihipertensiune produce toleran )i dependen fizic*hipertensiune produce toleran )i dependen fizic*

%ddicia este:%ddicia este:

utilizarea compulsiv a drogului,utilizarea compulsiv a drogului,

g+nduri obsesive legate de drog,g+nduri obsesive legate de drog,

utilizare !n ciuda evideei obiective a suferinei,utilizare !n ciuda evideei obiective a suferinei,

pierderea controlului !n utilizarea drogului,pierderea controlului !n utilizarea drogului,

risc mare de recdere (dup abstinen*risc mare de recdere (dup abstinen*

%buzul de opiai prescri)i !n mod obi)nuit%buzul de opiai prescri)i !n mod obi)nuit

uprenoruprenorffininaa (uprene&, -ubute&, -ubo&one(uprene&, -ubute&, -ubo&one

'odein'odeinaa

.entan.entaniil (%cti/, -ublimaze, $uragesicl (%cti/, -ublimaze, $uragesic

00iidrocodondrocodonaa (1icodin, 1icoprofen(1icodin, 1icoprofen

00iidromordromorffon ($ilaudidon ($ilaudid2eperidin2eperidinaa ($emerol($emerol

2etadon2etadonaa(2ethadose, $olophine(2ethadose, $olophine

2or2orffininaa(2- 'ontin, %vinza, 3ramorph -4(2- 'ontin, %vinza, 3ramorph -4

3&3&iicodoncodonaa(3&5'ontin, Percocet, Percodan(3&5'ontin, Percocet, Percodan

Propo&Propo&ififen ($arvonen ($arvon


20/21

Bazele moleculare aleBazele moleculare ale AddicAddicieiiei

Administare voluntarAdministare voluntar

tolerantoleranaa

sensisensibilizarebilizare

dependenfizicdependen

fizic

Administrare iAdministrare involuntarnvoluntar- compulsiv- compulsiv

foamefoame, obsesi, obsesiee,, comportamentcomportament self-destructivself-destructiv

AddicAddicieie

rapidrapidreversibreversibiilele

-- riscnalt de recdereriscnalt de recdere


21/21

ProgresiProgresiaalalaaaddicddicieie

Provocri la nivel molecularProvocri la nivel molecular:

identifidentificarea schimbrilor molecularei celularen creierulicarea schimbrilor molecularei celularen creieruladdictivaddictiv

genegenele care controleazriscul addicieile care controleazriscul addiciei evenimentele moleculare care controleazriscul recderiievenimentele moleculare care controleazriscul recderii

sistemul opoid endogen neurofarmacologie bis

Documents