UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE GRIGORE T. POPA IAI FACULTATEA DE MEDICIN GENERAL DISCIPLINA OBSTETRIC GINECOLOGIE

TEZ DE DOCTORAT

FACTORI ENDOTELIALI I

ANGIOGENICI N PATOGENIA

PREECLAMPSIEI

REZUMAT

Conductor tiinific

Prof. Univ. Dr. MIRCEA ONOFRIESCU

Doctorand

ELENA MIHLCEANU

IAI 2015

Teza de doctorat cuprinde:

O parte general organizat n 2 capitole nsumnd 31 pagini O parte personal organizat n 4 capitole nsumnd 71 pagini Partea de referine cuprinde 219 referine bibliografice Abrevieri Au fost inserate 47 tabele i 76 figuri 3 articole B+ ca prim autor publicate i 1 coautor 1 articol ISI coautor n curs de publicare

Not: prezentul rezumat red selectiv bibliografia i iconografia n text, respectnd numerotarea i cuprinsul din tez. Cuvinte cheie: preeclampsie, PlGF, sFlt-1, hipertensiune gestaional

1

CUPRINS

AABBRREEVVIIEERRII

SSTTAADDIIUULL CCUUNNOOAATTEERRIIII CAPITOLUL I

PREECLAMPSIA

I.1. Introducere

I.2. Definiie I.3. Etiologie i patogenez I.4. Diagnostic pozitiv i diferenial

I.4.1 Diagnostic clinic

I.4.2. Diagnostic paraclinic

I.4.3. Diagnostic diferenial I.5. Complicaii

I.5.1. Afectare matern I.5.2. Afectare fetal I.4.3. Dovezi morfologice ale leziunilor anatomopatologice

CAPITOLUL II

METODE DE PREDICIE I PREVENIE A PREECLAMPSIEI II.1. Predicie i prevenie II.2. Markeri biologici n preeclampsie II.3. Abordarea sistemic a descoperirii unor noi bio-markeri II.4. Markerii angiogenici predictori n preeclampsie

CCOONNTTRRIIBBUUIIII PPEERRSSOONNAALLEE CAPITOLUL III

CONSIDERAII GENERALE ASUPRA TEMEI DE CERCETARE III.1. Motivarea temei de cercetare

III.2. Scop

III.3. Obiective

CAPITOLUL IV

CORELAIA MARKERILOR INFLAMAIEI SISTEMICE N PREECLAMPSIE CU RISCUL CARDIOVASCULAR

IV.1. Design-ul studiului

IV.2. Material i metod IV.3. Rezultate

IV.3.1. Date clinice

IV.3.2. Risc cardiovascular

IV.3.3. Corelaia Proteinei C reactive cu tensiunea arterial IV.3.4. Corelaia Proteinei C reactive cu alte date de laborator

IV.4. Discuii IV.5. Concluzii

CAPITOLUL V

CORELAIA MARKERILOR ANTIANGIOGENICI N PREECLAMPSIE CU PARAMETRII CLINICI I PARACLINICI V.1. Introducere

V.2. Material i metod V.3. Rezultate

V.3.1. Markeri pro i antiangiogenici V.3.2. Markerii funciei hepatice V.3.3. Markerii funciei renale V.3.4. Markerii procesului inflamator

V.3.5. Corelarea markerilor angiogenici cu probele de coagulare sanguin V.3.6. Markeri biologici predictori ai preeclampsiei

V.4. Discuii V.5. Concluzii

CAPITOLUL VI

CONCLUZII FINALE

BIBLIOGRAFIE

LISTA LUCRRILOR PUBLICATE N TIMPUL STAGIULUI DOCTORAL

2

2

3

3

9

9

11

12

13

13

14

15

18

18

21

22

23

33

33

34

35

36

36

37

38

38

41

44

46

49

53

54

54

54

55

55

63

69

74

76

83

91

100

101

103

115

2

PARTEA GENERAL

Aceast tez de doctorat include n prima parte, Stadiul cunoaterii, dou capitole, n care, pe baza a 219 referine bibliografice de actualitate se realizeaz o punere la punct a datelor de epidemiologie descriptiv a preeclampsiei. Definiie. PREECLAMPSIA (PE) = clasic triada simptomatic cuprinde: HTA asociat cu proteinurie +/- edeme. Preeclampsia este descris clasic drept o complicaie obstetrical caracterizat prin hipertensiune arterial (TAS > 140 mmHg sau TAD > 90 mmHg) i proteinurie semnificativ (> 0,3 g /24 ore), aprute dup sptmna 20 de sarcin, mai frecvent n ultima sptmn naintea naterii. Sarcina poate induce HTA sau agrava o HTA preexistent - creterea tensiunii arteriale sistolice cu 30 mmHg i/sau tensiunii arteriale diastolice cu 15 mmHg reprezint un factor de risc de preeclampsie.

Preeclampsia este o boal cunoscut din perioada vechilor greci. Dei aceast form de patologie este cunoscut de mult timp, nu este complet elucidat din punct de vedere etiopatogenic i din acest motiv i s-a atribuit sintagma de boala teoriilor (142). Preeclampsia este o form de hipertensiune care este unic speciei umane. Preeclampsia este un sindrom specific sarcinii, care apare

dup 20 de sptmni de gestaie; afeciunea debuteaz la nivelul placentei i sfrete n endoteliul matern, fiind caracterizat prin disfuncie endotelial generalizat, afectnd toate paturile vasculare susceptibile: ficat, placent, rinichi, sistem nervos central (2, 97). n general, preeclampsia este considerat o afeciune a gravidei primipare (10-14%). Incidena preeclampsiei la gravidele multipare este de este 2-7%, ns la 75% dintre aceste gravide se remarc o form uoar de preeclampsie (59). n timpul sarcinii, preeclampsia afecteaz att mama ct i ftul, deoarece hipertensiunea arterial conduce la scderea fluxurilor sangvine fapt care afecteaz organele vitale ale celor dou organisme. n plus, vascularizaia redus a uterului conduce la o dezvoltare deficitar a ftului, de tipul restriciei de cretere intrauterin, cu toate

3

consecinele ce deriv de aici i care se vor rsfrnge asupra dezvoltrii ulterioare a acestuia (54, 63, 202). n ciuda tuturor complicaiilor prezentate, preeclampsia poate avea un prognostic favorabil n condiiile n care gravida este spitalizat din timp i este monitorizat de o echip medical (obstetrician, anestezist, neonatolog). Cazurile nefericite ntlnite n spitale sunt, de cele mai multe ori, cele neurmrite, nedispensarizate, necunoscute, cele care apar din senin la camera de gard (156, 171, 192, 207, 213). Preeclampsia apare la 3-5% din sarcini i conduce la o morbiditate i mortalitate matern i fetal semnificative. Manifestrile clinice pot varia de la forme uoare la forme severe, culminnd cu sindromul HELLP (hemoliz, creterea enzimelor hepatice i trombocitopenie) i eclampsie (apariia crizelor convulsive) (15, 35, 47, 92, 118, 155, 214). n lume, anual mor 500.000 de femei n urma complicaiilor ce survin din cauza graviditii i a naterii. Conform Organizaiei Mondiale a Sntii, n rile n curs de dezvoltare, 12% dintre cazurile de deces la natere sunt cauzate de eclampsie (48, 76, 101, 109, 119, 131, 148, 211).

n Romnia, studii recente situeaz incidena anual a cazurilor de preeclampsie ntre 6-14%, variind ntre 10-14% la primipare i 5,7-7,3% la multipare, cu o inciden semnificativ crescut a cazurilor de preeclampsie la gravidele cu sarcin gemelar / multipl, la cele cu PE la sarcinile anterioare, la primiparele sub 20 i peste 35 ani (125).

CONTRIBUII PERSONALE Capitolul III.

CCOONNSSIIDDEERRAAIIII GGEENNEERRAALLEE AASSUUPPRRAA TTEEMMEEII DDEE CCEERRCCEETTAARREE Scop. Prezentul studiu i propune: Stabilirea unei strategii eficiente din perspectiva medicului

clinician, prin crearea unui algoritm de diagnostic care s faciliteze decizia terapeutic n funcie de valorile parametrilor hematologici, biochimici, ecografici, morfologici i angiogenici.

Studiul canalizeaz i concretizeaz eforturile pentru a reliefa o serie de corelaii ntre datele statistice i elementele de epidemiologie, n vederea conturrii unui profil al gravidei cu preeclampsie.

4

Studiul ncerc s stabileasc o serie de corelaii ntre elementele de epidemiologie i diagnosticul de preeclampsie, evideniind factorii de risc frecvent ntlnii.

Se urmresc particularitile clinico-evolutive n funcie de mecanismul patogenic, de comorbiditile asociate, de adresabilitatea la medic, de precocitatea diagnosticului i instituirea terapiei.

Studierea aspectelor clinico-evolutive ale preeclampsiei, prin verificarea corelaiei dintre parametrii hematologici, biochimici, inflamatori i tensiunea arterial, precum i relaia dintre acetia i nivelul plasmatic al proteinei C reactive pe un lot de gravide cu preeclampsie, comparativ cu un lot de gravide normale, internate

n Spitalul Clinic de Obstetric i Ginecologie Cuza Vod Iai. Valorificarea rezultatelor contureaza propunerea unei metode de

screening, avnd ca scop reducerea incidenei complicaiilor preeclampsiei.

Obiective. Cazuistica s-a format n perioada 2003 2014. Pacientele au fost selecionate prin studiul foilor de observaie ale gravidelor internate n Spitalul Clinic de Obstetric i Ginecologie Cuza Vod Iai, cu vrsta gestaional peste 20 de sptmni, care s-au adresat pentru consult de specialitate i la care s-a recoltat, printre alte analize i CRP, fr a fi un context infecios sau membrane rupte spontan prematur.

Cazuistica destul de bogat ntlnit n practic n cadrul Seciei de Obstetric i Ginecologie Cuza Vod Iai m-a determinat s abordez aceast tem, ce intereseaz un segment important din populaia feminin, care are profunde implicaii economice i sociale, mobiliznd resurse importante, logistice i materiale, necesare tratamentului pentru fiecare caz n parte. Studiul i propune urmtoarele obiective:

stabilirea incidenei preeclampsiei;

urmrirea particularitilor clinico-evolutive n funcie de mecanismul patogenic, de comorbiditile asociate, de adresabilitatea la medic, de precocitatea diagnosticului i instituirea terapiei;

conturarea unui profil al gravidei cu preeclampsie;

5

analiza factorilor de prognostic;

propunerea unui algoritm eficient de diagnostic i tratament.

Capitolul IV.

CCOORREELLAAIIAA MMAARRKKEERRIILLOORR IINNFFLLAAMMAAIIEEII SSIISSTTEEMMIICCEE NN

PPRREEEECCLLAAMMPPSSIIEE CCUU RRIISSCCUULL CCAARRDDIIOOVVAASSCCUULLAARR

Material i metod. Studiul retrospectiv, de tip caz-control, s-a axat pe studierea aspectelor clinico-evolutive ale preeclampsiei, prin

verificarea corelaiei dintre parametrii hematologici, biochimici i inflamatori cu tensiunea arterial, precum i relaia dintre acetia i nivelul plasmatic al proteinei C reactive, la un lot de gravide cu

preeclampsie, comparativ cu un lot de gravide normale.

Loturi de studiu. Pacientele au fost selecionate prin studiul foilor de observaie ale gravidelor internate n Spitalul Clinic de Obstetric i Ginecologie Cuza Vod Iai, n perioada 2003-2012, cu vrsta gestaional peste 20 de sptmni, care s-au adresat pentru consult de specialitate i la care s-a recoltat, printre alte analize i CRP, fr a fi un context infecios sau membrane rupte spontan prematur 54 de gravide cu preeclampsie i 28 de gravide normale. Rezultate i discuii. La cazuistica studiat se remarc o pondere de 13% gravide cu preeclampsie sever i 87% gravide cu preeclampsie form uoar. Formele severe ale preeclampsiei se regsesc la vrste mai naintate (25-43 ani), n medie n jurul vrstei de 37 ani, n timp ce formele uoare se asociaz cu vrste medii de aproximativ 28 ani (p=0,001).

Tabel XIII. Indicatori statistici ai vrstei n funcie de severitatea preeclampsiei

PE N

Medie

SD

Err Std.

Interval de ncredere

Min Max p -

95%CI +95%CI

uoar 47 27,96 7,549 1,65 25,07 32,53 19 45 0,001

sever 7 36,86 6,466 2,44 30,88 42,84 25 43

6

Proteina C reactiv (CRP) este o protein plasmatic sintetizat de ficat i de adipocite, numit proteina de faz acut, deoarece apare n cursul proceselor inflamatorii acute. Este un marker al inflamaiei organismului; nivelul ei crete foarte mult n cadrul acestor situaii. Testele paraclinice care sunt realizate pentru a determina concentraia acestei proteine sunt teste hematologice foarte utile clinicianului i care nu sunt grevate de complicaii pentru pacient. CRP crete n infecii, dar i n acutizri ale unor boli cronice sau la debutul unor boli ce n timp se vor croniciza. Dei concentraia CRP este un indicator important al unei inflamaii, ea nu d nici un fel de informaii cu privire la localizarea procesului inflamator. Pentru a se stabili sursa inflamaiei trebuie s se realizeze investigaii suplimentare.Valorile individuale ale proteinei C reactive n grupul gravidelor cu preeclampsie a variat de la 6 la 192 mg/l, cu o variaie foarte ampl a seriei de valori (99%), cele mai multe gravide nregistrnd valori n intervalul de ncredere (IC95%): 26,18-45,60 mg/l (42,6%), ns 14,9% dintre gravidele cu preeclampsie au nregistrat valori mult crescute ale acestui parametru. La gravidele normale , proteina C reactiv a prezentat cteva valori peste limita de referin (< 6 mg/l), ns cele mai multe dintre acestea prezint valori

7

Hematocritul variaz de la 32,7 la 43,5 % n lotul de gravide cu preeclampsie, nregistrnd o valoare medie de 37,25% 2,63, care nu este semnificativ mai crescut n comparaie cu valoarea nregistrat la grupul de gravide normale 36,88% 3,49 (p=0,102). n cazurile de preeclampsie sever, valorile medii ale hematocritului au fost uor mai sczute (33,93% 2,92) comparativ cu cele nregistrate n formele uoare (34,87% 6,11) (p=0,847). Urmrind nivelul plasmatic al CRP la gravidele cu preeclampsie nu s-a confirmat o asociere semnificativ cu scdere hemoglobinei sau hematocritului.

Tabel XXII. Corelaia Pearson ntre proteina C reactiv versus hemoglobina/hematocrit

CRP vs

Gravide normale Preeclampsie

R2 r p R2 r p

Hemoglobin 0,0089 -0,094 0,634 0,0645 +0,254 0,064

Hematocrit 0,1129 +0,351 0,067 0,0185 +0,136 0,327

Tabel XXIII. Profilul pacientei cu preeclampsie Parametru Lot Preeclampsie

(n=54)

Lot Martor

(n=28)

Test

t-Student

Vrsta medie (ani) 28,88 5,93 26,50 5,61 0,001

IMC (kg/m2) 30,52 6,03 26,91 6,04 0,001

TAS (mmHg) 153,44 18,95 120,40 11,99 0,001

TAD (mmHg) 92,50 14,83 72,56 11,09 0,001

TAmedie (mmHg) 121,87 16,57 90,21 9,13 0,001

CRP (mg/l) 35,89 35,57 8,57 8,64 0,001

Hemoglobin (mg/dl) 11,75 1,01 12,51 1,37 0,198

Hematocrit (%) 37,25 2,63 35,18 5,02 0,867

Profilul gravidei cu preeclampsie, conturat pe baza cazuisticii

constituite din gravide investigate n Spitalul Clinic de Obstetric i Ginecologie Cuza Vod Iai, n perioada 2003-2012, cu vrsta gestaional peste 20 de sptmni, susinut de validarea statistic a factorilor de risc cardiac, implic discutarea urmtoarelor aspecte:

8

n literatur se specific faptul c concentraia normal a proteinei C reactive ( 3 mg/l reprezint un indicator al riscului cardiovascular.Creterile CRP din preeclampsia sever pot fi atribuite i altor complicaii ale bolii, nu numai preeclampsiei n sine.

9

Exist o posibil corelaie ntre CRP, gravitatea afectrii organelor int i complicaiile instalate n preeclampsia sever. Cercetarea n acest sens trebuie aprofundat.

CRP nu se coreleaz cu hemoglobina i hematocritul, pentru c aceti parametri sunt influenai de complicaiile posibile i evoluia rapid a bolii.

Capitolul V.

CCOORREELLAAIIAA MMAARRKKEERRIILLOORR AANNTTII AANNGGIIOOGGEENNIICCII NN

PPRREEEECCLLAAMMPPSSIIEE CCUU PPAARRAAMMEETTRRIIII CCLLIINNIICCII II PPAARRAACCLLIINNIICCII Material i metod. Studiul a fost prospectiv, de tip caz-control, i a ncercat s stabileasc nivelurile raportului sFlt-1/PlGF, ca instrument de prognostic la pacienta cu pre-eclampsie, n funcie de influena factorilor de risc cumulativi. Studiul s-a aplicat pe o cazuistic de 138 gravide internate n perioada 2012-2014 n Maternitatea Cuza Vod Iai, care i-au dat acordul liber consimit de a intra n studiu, pentru care s-au determinat biomarkerii PlGF i sFlt-1 i s-a calculat raportul sFlt-1/ PlGF 54 de gravide cu preeclampsie, 34 de gravide cu HTA gestaional i 50 de gravide normale. Determinrile hematologice i biochimice s-au efectuat n cadrul laboratorului de Analize Medicale al Maternitii Cuza Voda Iai, iar cele imunologice n cadrul Ambulatorului de specialitate al Spitalului Universitar Sf.Spiridon. Rezultate i discuii Avnd n vedere importana monitorizrii atente materno-fetale i a interveniei terapeutice la momentul optim n conduita din preeclampsie, pentru a evita complicaiile fetale i materne, n acest studiu am evaluat sensibilitatea i specificitatea unor teste de laborator att uzuale ct i complexe (acestea din urm viznd evaluarea unor markeri de angiogenez), n diagnosticul i management-ul preeclampsiei.

PlGF i raportul sFlt-1/PlGF se coreleaz cu semnele clinice i de laborator ale cazurilor luate n studiu. Raportul sFlt-1/PlGF, cu ct este mai mare, poate evalua riscul de natere prematur iatrogen impus de patologia din preeclampsie. Raportul sFlt-1/PlGF este un potenial parametru de prognostic n monitorizarea PE.

10

Tabel XLVII. Factorii de risc ce au condus la preeclampsie

Parametru

Lot PE

(n=54)

Lot GN

(n=50)

p

Date clinice

Vrsta medie (ani)

Vrsta gestaional (sptmni)

Talie (cm)

Greutate iniial (kg)

TAS (mmHg)

TAD (mmHg)

Tensiunea arterial medie (mmHg)

Antecedente obstetricale

Gestitate

Paritate

Markeri biologici

Hemoglobin (g/dl)

Hematocrit (%)

Globule albe (x1000/ml)

Trombocite (x1000/ml)

Fibrinogen (mg/dl)

Acid uric (mg/dl)

LDH (UI/l)

TGO (UI/l)

TGP (UI/l)

INR

Timp Quick

APTT (sec)

Uree (mg/dl)

Creatinin (mg/dl)

Proteine n urin (mg/dl)

Markeri ai inflamaiei

Proteina C reactiv (mg/dl)

Markeri pro i antiangiogenici

PlGF (pg/ml)

sFLT-1 (pg/ml)

Raportul sFlt-1/PlGF

28,885,93

32,134,49

165,316,56

83,5017,77

153,4418,95

92,5014,83

121,8716,57

1,560,89

1,380,89

11,751,01

37,252,63

11,462,83

216,5064,32

416,47121,13

6,071,39

476,36134,49

76,5040,29

81,7554,39

0,940,08

106,078,59

33,207,07

31,3812,00

0,860,20

195,63126,12

12,004,58

119,3056,63

143656464

417,62350,73

26,505,61

37,483,03

163,736,24

72,1912,43

120,4011,99

72,5611,09

90,219,13

2,561,99

2,061,73

12,511,37

35,185,02

11,122,79

222,3958,79

465,00108,61

3,891,19

353,44161,68

49,4627,25

55,9636,50

0,950,06

104,835,71

32,076,62

18,094,42

0,730,13

5,634,29

< 6

327,5759,62

32781444

23,6927,02

0,001

0,001

0,008

0,001

0,001

0,001

0,001

0,219

0,115

0,198

0,867

0,741

0,584

0,542

0,001

0,123

0,001

0,598

0,925

0,715

0,817

0,005

0,312

0,001

0,001

0,003

0,001

0,001

11

Dintre markerii funciei hepatice, LDH (AUC=0,700) i TGO (AUC=0,665) sunt buni predictori ai preeclampsiei la o valoare cut-

off a raportului sFlt-1/ PlGF = 200.

De asemenea, alturi de proteinurie (AUC=0,825), markerii funciei renale: acidul uric (AUC=0,732), ureea seric (AUC=0,719) i creatinina (AUC=0,647) pot fi utilizai ca predictori ai preeclampsiei. Concluzii. Rezultatele studiului nostru vin s confirme importana determinrii acestor markeri pentru diagnosticul i monitorizarea gravidelor hipertensive i n acelai timp s evidenieze faptul c raportul sFlt-1/PlGF reprezint un bun predictor al preeclampsiei. n concluzie, similar cu ceea ce apare n alte domenii medicale, utilizarea de tehnologii noi n preeclampsie pare destul de promitoare. Sunt necesare studii suplimentare, unele aflndu-se deja n desfaurare, pentru a clarifica rolul PlGF precum i al sFlt-1 n diagnosticul i algoritmul managementului preeclampsiei.

n Capitolul VI sunt prezentate succint concluziile generale care se desprind din prezentul studiu.

1. Preeclampsia reprezint o stare patologic specific perioadei de sarcin, caracterizat prin hipertensiune arterial de novo i proteinurie i care apare dup 20 de sptmni de gestaie.

2. n Romnia, incidena anual a cazurilor de preeclampsie raportate variaz ntre 6 i 14%.

3. Femeile aflate la prima sarcin, adolescentele i femeile care rmn nsrcinate dup 40 de ani sau n urma unor proceduri de fertilizare in vitro prezint un risc mai mare de a fi afectate de preeclampsie.

4. Prezena preeclampsiei n antecedente crete riscul cu 25-60%. 5. Riscul crete proporional cu vrsta gravidei: dup 35 de ani,

creterea vrstei favorizeaz creterea frecvenei HTA cronice, depunerea de colagen i nlocuirea progresiv a esutului muscular din pereii arterelor miometriale.

6. Obezitatea reprezint un factor de risc crescut n apariia preeclampsiei, prin creterea volumului sanguin i prin sindromul metabolic asociat.

12

7. CRP, ca marker nonspecific al inflamaiei, nu crete constant n sarcina normal. Pe studiul nostru creterea este doar la limita superioar a intervalului de normalitate.

8. In preeclampsie, CRP se coreleaz cu TAS, TAD i TA medie. 9. Actual, la femeile cu preeclampsie / eclampsie n antecedente,

CRP > 3 mg/l reprezint un indicator al riscului cardiovascular. 10. Creterile CRP din preeclampsia sever pot fi atribuite i altor

complicaii ale bolii, nu numai preeclampsiei n sine. 11. Exist o posibil corelaie ntre CRP, gravitatea afectrii

organelor int i complicaiile instalate n preeclampsia sever. Cercetarea n acest sens trebuie aprofundat.

12. CRP nu se coreleaz cu hemoglobina i hematocritul, pentru c aceti parametri sunt influenai de complicaiile posibile i evoluia rapid a bolii.

13. Exist diferene de opinii n ceea ce privete rolul jucat de inflamaie n patogenia preclampsiei i deci i n legtur cu valoarea de marker a CRP.

14. CRP este un marker al inflamaiei, dar n preeclampsie nu are loc un rspuns de faz acut detectabil doar prin CRP i care ar putea s fie folosit n practica clinic.

15. Preeclampsia i bolile cardiovasculare au n comun mecanisme fiziopatologice i factori de risc, precum obezitatea i diabetul zaharat, care pot dezvolta att preeclampsie ct i la afeciuni cardiovasculare de-a lungul vieii.

16. Afectarea hepatic n preeclampsie depinde de severitatea bolii, n general valorile transaminazelor i ale lactat-dehidrogenazei fiind moderat crescute, cu excepia instalrii sindromului HELLP, situaie n care valorile acestora sunt mult crescute.

17. Cercetrile au dovedit faptul c exist modificri ale concentraiilor serice ale factorului angiogenic sFlt-1 precum i ale factorului pro-angiogenic de cretere placentar (PlGF) care preced apariia semnelor i simptomelor preeclampsiei cu cteva sptmni. n acest sens, mai ales PlGF poate fi folosit cu succes pentru identificarea cazurilor cu risc de a dezvolta precoce

fenomene de preeclampsia (< 34 sptmni). n ultimii ani au aprut ns studii care au artat utilitatea lor n evaluarea

13

gravidelor cu HTA i/sau proteinurie, n diagnosticul diferenial al acestora i ca marker prognostic.

18. Raportul sFlt-1/PlGF are valoare prognostic n ceea ce privete managementul clinic, monitorizarea i anticiparea riscului. PlGF i raportul sFlt-1/PlGF se coreleaz cu semnele clinice i de laborator ale cazurilor luate n studiu.

19. Raportul sFlt-1/ PlGF, cu ct este mai mare, poate avea valoare prognostic n ceea ce privete riscul de natere prematur iatrogen.

20. Chiar dac preeclampsia este o afeciune sever care afecteaz 6-14% din femeile nsrcinate, este bine de reinut c un stil de via sntos, un regim alimentar echilibrat i un program zilnic de activitate fizic reduc semnificativ riscul preeclampsiei n sarcin.

21. Dei specialitii nu au identificat nc metode clare de prevenie a preeclampsiei, riscul apariiei acestei afeciuni n timpul sarcinii poate fi redus prin schimbri ale stilului de via.

Perspectivele n studiul preeclampsiei Odat cu ndeplinirea proiectului genomului uman, au evoluat variate tehnici de transfer, permind ca, n experimente unice, s aib loc examinarea simultan a mii de gene (genomics), transcripia genelor (transcriptomics), proteine (proteomics), metabolii (metabolomics), interaciunea proteinelor (interactomics), modificri ale cromatinei (epigenomics). Aceste noi tehnologii au ridicat mult potenialul proteinelor biomarker, ADN-ului i ARN-ului, ducnd la noi interese n acest domeniu. Cercetarea unui singur biomarker sau o asociere de doar

civa este nlocuit de o analiz mult mai flexibil, multiparametric de gene, ARN sau proteine. Aceste noi metodologii promitoare sunt n prezent raportate n aproape toate domeniile medicale. S-au raportat pattern-uri de difereniere care ajut la diagnosticarea precoce, clasificarea, prognosticul i predicia rspunsului la tratament. Metabolomii sunt definii ca analiza global endogen a metaboliilor secretai ntr-un sistem biologic. Ca i n cazul proteomicii, studiile asupra metabolomicii pot fi efectuate pe probe de rutin, precum urin, plasm sau ser, i necesit o prelucrare minim a probei. Un avantaj al metabolomicii este acela c implic un grup mai mic de compui, mai uor de utilizat n comparaie cu proteomul.

14

Aceste strategii de utilizare metabolomics au fost aplicate plasmei i s-a descoperit c sarcinile cu preeclampsie au un profil metabolomic diferit comparativ cu sarcinile fiziologice. Utiliznd trei dintre metabolite peak variables, gravidele preeclamptice pot fi

difereniate de gravidele normale cu o sensibilitate de 100% i o specificitate de 98%.

n aceeai direcie, s-a demonstrat ca profilul expresiei genelor placentare este diferit ntre preeclampsie i sarcina necomplicat precum i ntre preeclampsia instalat precoce sau tardiv. n consecin, analiza prin proteomic a placentei, lichidului amniotic, plasmei i urinii la gravidele cu preeclampsie recunoscut a dezvluit profiluri proteomice diferite fa de lotul de control. n plus fa de predicia prezenei bolii, un biomarker poate fi de asemenea utilizat ca indicator de severitate, prognostic i rspuns la terapie. Similar cu ceea ce a fost raportat pentru ali biomarkeri, aceste rezultate pun ntr-o lumin favorabil posibilitile viitoare cu privire la aplicarea strategiilor genomice i proteomice, pentru a exclude preeclampsia n cazuri complexe, pentru a clasifica boala i severitatea ei i pentru a-i evalua prognosticul. Dei numrul studiilor este nc insuficient, ele sugereaz c profilul descris prin transcriptomic, proteomic i metabolomic poate fi predictiv n privina bolii, deschiznd o nou cale n descoperirea biomarkerilor pentru preeclampsie.

Bibliografie selectiv 2. Abraham KA, Kennelly M, Dorman AM, Walshe JJ. Pathogenesis

of acute renal failure associated with the HELLP syndrome: a

case report and review of the literature. Eur J Obstet Gyn Reprod

Biol, 2003; 108: 99102. 52. Crauciuc E, Mihalceanu E, Toma O, et al. Pro and antiangiogenic

predictive markers n pre-eclampsia. Genet Biol Molec, 2013, XIV(2): 63-68.

56. Cunningham FG, Twickler D. Cerebral edema complicating

eclampsia. Am J Obstet Gyn, 2000; 182: 94-100.

15

59. Dekker G, Robillard PY. The birth interval hypothesis-Does it really

indicate the end of the primipaternity hypothesis. J Reprod Imunol,

2003; 59:245.

62. Eiland E, Nzerue C, Faulkner M. Preeclampsia 2012 - review. J

Pregn, 2012; doi:10.1155/2012/586578.q

69. Fang CJ, Richards A, Liszewski MK, Kavanagh D, Atkinson JP.

Advances n the understanding of aHUS and HELLP. Br J Haemat, 2008; 143: 336348.

97. Kawabata I, Nakai A, Takeshita T. Prediction of HELLP syndrome

with assessment of maternal dual hepatic blood supply by using

Doppler ultrasound. Archives of Gyn Obstet, 2006; 274: 303309. 109. Lee W, O'Connell CM, Baskett TF. Maternal and perinatal

outcomes of eclampsia: Nova Scotia 1981-2000. J Obstet Gynaecol,

2004; 83:240.

119. Matsuo K, Kooshesh S, Dinc M, et al. Late postpartum eclampsia:

report of two cases managed by uterine curettage and review of the

literature. Am J Perinatol 2007; 24(4):257-266.

125. Mihu D, Costin M. C reactive protein, marker for evaluation of

systemic inflammatory response n preeclampsia. Rev Med Chir, Iai, 2008; 112(4): 1019-1025.

142. Pricop M, Blidaru I, Strat L, Ioanid N. Hipertensiunea arterial n sarcin. Curs de obstetric i ginecologie, Universitaria, Seria Medicin, 2001; 344373.

148. Ramrez-Vlez R. n utero fetal programming and its impact on health n adulthood. Endocrinol Nutr, 2012; 59(6): 383-393.

192. Verlohren S, Galindo A, Schlembach D, et al. An automated method

for the determination of the sFlt-1/PIGF ratio n the assessment of preeclampsia, American Journal of Obstetrics & Gynecology,

February 2010, 161 e1-e11.

214. Zeeman GG, Fleckenstein JL, Twickler DM, Cunningham FG.

Cerebral infarction n eclampsia. Am J Obstet Gynecol, 2004; 190:714.