1

TUBERCULOZA (TBC)

I.DEFINIŢIE .I.1.Din punct de vedere epidemiologic,TBC este o afecţiune infecto-contagioasă, endemică, transmisibilă, cu disjuncţie între infecţie şi boală; fiind cauzată de bacterii aparţinând complexului Mycobacterium tuberculosis. Disjuncţia între infecţie şi boală constă în faptul că boala poate apare la distanţă de câţiva ani de infecţie. Infecţia şi îmbolnăvirea în TBC nu sunt superpozabile. Îmbolnăvirea presupune infecţie dar infecţia nu este urmată întotdeauna de îmbolnăvire. Sursele de transmitere a bacililor tuberculoşi sunt doar bolnavii.I.2.Din punct de vedere clinico-evolutiv, este o boală cronică ; evoluând în pusee acut-evolutive, separate de perioade de remisiune; afectează de obicei plămânii, dar <1/3 din cazuri pot avea alte localizări. Dacă este tratată adecvat, TBC cauzată de tulpini chimiosensibile este curabilă în majoritatea cazurilor. Dacă nu este tratată, boala poate fi fatală la >1/2 din cazuri în decurs de aproximativ 5 ani de zile.I.3.Din punct de vedere imunologic,TBC este o afecţiune care apare frecvent pe teren imunodeprimat. Imunitatea în tuberculoză este mediată celular, este relativă (un episod de îmbolnăvire nu îl exclude pe următorul), de suprainfecţie (persistă cât timp există în organism bacili vii), locală (organ, ţesut, zonă) şi nu sistemică.I.4.Din punct de vedere anatomopatologic, TBC este o boală granulomatoasă care se caracterizează prin polimorfism lezional (leziuni infiltrative, nodulare, de cazeificare coexistente în acelaşi timp, exemplifică leziuni în diferite stadii evolutive ale bolii). Polimorfismul lezional este explicat prin existenţa unor lungi perioade evolutive active şi de de latenţă care generează apariţia mai multor tipuri anatomoradiologice de leziuni.I.5.Din punct de vedere bacteriologic, TBC este cauzată de bacterii cu parazitism intracelular, cu o structură celulară specială, care le permite să fie protejate de acţiunea radicalilor toxici şi a enzimelor electrolitice produse de macrofag. Această structură este responsabilă pentru permeabilitatea foarte scăzută a peretelui celular şi pentru ineficienta acţiune bactericidă a majorităţii antibioticelor asupra acestui microorganism. De aceea, TBC se poate vindeca sub tratament corect administrat dar, spre deosebire de alte boli, în tuberculoză, vindecarea lezională nu presupune şi sterilizare lezională (se produce excepţional de rar).I.6.Din punct de vedere socio-economic, tuberculoza este o boală a sărăciei. II.EPIDEMIOLOGIE. TBC nu a fost întotdeauna boala cu răspândirea şi patologia cunoscută astăzi. În unele zone geografice ale globului, a ajuns în urmă cu 400 de ani, iar în altele cu doar câteva decenii (la mijlocul secolului XX). Aceasta discrepanţă a repartiţiei tuberculozei a generat diferenţe în istoria naturală a infecţiei şi bolii tuberculoase prin dezvoltarea unei rezistenţe specifice, înnăscute a diverselor populaţii, respectiv etnii, venite în contact cu bacilii tuberculoşi încă din antichitate (evreii), precum şi susceptibilitatea crescută la boala tuberculoasă a altor populaţii infectate de curând. De aceea, aspectul clinic şi evoluţia tuberculozei variază mult de la o regiune geografică la alta.II.1.Istoric.Cele mai vechi atestări ale tuberculozei datează din paleolitic. Cu mult înainte să fie afectat omul, au fost afectate animalele (Steele J.H., Ranney A.F.). Paleopatologia şi arheologia au demonstrat că, în Egiptul antic, TBC a fost prezentă la oameni datorită leziunilor de spondilită, morb Pott, identificate la mumiile descoperite la Nebevenenef şi datate în jurul anului 2400 î.e.n..Cercetătorii consideră că organismul infectant în acea perioada era varianta bovină a bacilului tuberculos (Zimmerman M.R.). Astăzi, se cunoaşte faptul că bacilul bovin are virulenţă diferită pentru om, bovine, cobai şi iepuri. Când bacilul bovin a infectat omul şi cum a apărut bacilul tuberculos uman nu se ştie dar se presupune că ar fi avut loc o mutaţie faţă de tulpina-mama. Originea bacilului uman în cel bovin este suspectată datorită omologiei cromozomiale cvasicomplete a celor 2 specii cunoscute în prezent ca având virulenţă şi patogenitate diferite pentru om.Primele atestări documentare datează din antichitate; tuberculoza denumită ftizie (phtisis) fiind descrisă, ca o boală consumptivă, de către Hippocrate în jurul anului 460 î.e.n..

2

Primele descrieri anatomopatologice ale TBC sunt făcute: in 1679, în Opera Medica de către Sylvius care a identificat tuberculii în plamân sau în alte organe afectate, abcesele şi cavităţile. Prima lucrare în literatura medicală de specialitate, referitoare la caracterul infecto-contagios al tuberculozei, îi aparţine medicului englez Benjamin Marten în anul 1720 (“A New Theory of Consumption”).Primele focare epidemice au apărut pe fondul supraaglomerării aşezărilor urbane şi a generalizării sărăciei în Europa feudală de la sfârşitul secolului al XVII-lea; tuberculoza fiind supranumită “marea ciumă albă”. Epidemia tuberculoasă s-a raspândit lent, de-a lungul vremii, pe tot globul; pătrunzând şi în populaţiile “virgine” prin explorare şi colonizare de noi teritorii. Când TBC se manifestă pentru prima oara într-o populaţie, capătă aspectul unei boli grave, diseminative, cu evoluţie rapidă spre exitus.În pofida descoperirilor de noi agenţi terapeutici şi de noi metode de identificare a tulpinilor de micobacterii, epidemia sindromului de imunodeficienţă câştigate a modificat tipul clasic evolutiv al tuberculozei descris de Grigg. La începutul mileniului al III-lea, ftizia apare ca o epidemie mondială lent progresivă (9 milioane de cazuri noi de îmbolnăvire şi 3,5 milioane decese în anul 2000); infecţia HIV fiind cel mai important factor de risc de îmbolnăvire tuberculoasă identificat până în prezent (1,4 milioane cazuri noi de îmbolnăvire şi 500.000 decese prin TBC atribuită HIV în anul 2000).II.2.Procesul epidemiologic al TBC. Agentul patogen. Micobacteriile tuberculoase aparţin familiei Mycobacteriaceae şi ordinului Actinomycetales. Mycobacterium este singurul gen al familiei Mycobacteriaceae şi se înrudeşte cu genurile Nocardia, Corynebacterium si Rhodococcus. Numele genului a fost dat de Lehmann si Neumann in 1986. Dintre speciile patogene aparţinând complexului Mycobacterium tuberculosis, agentul cel mai frecvent si important al bolii la om este varianta umană, bacilul Koch. Microorganismele strâns înrudite care pot produce infecţia tuberculoasă la om pot fi:

o Mycobacterium bovis (bacilul tuberculozei bovine, o cauză importantă a tuberculozei transmise prin lapte nepasteurizat în trecut; astăzi, cauza unei mici proporţii din cazurile de tuberculoză din ţările în curs de dezvoltare);

o Mycobacterium africanum (izolat la o mică parte din cazurile din Africa Centrală şi de Vest).My.tuberculosis este o bacterie cu formă de bacil subţire, nesporulată, slab aerobă, cu dimensiuni cuprinse între 0,5 şi 3care nu se colorează cu uşurinţă; fiind frecvent neutre sau/şi rar pozitive la coloraţia Gram. Metoda de coloraţie de elecţie este metoda Ziehl Nielsen care se bazează pe proprietatea de acido-alcoolorezistenţă. Micobacteriile sunt constituite dintr-un nucleu fără membrană proprie, citoplasmă cu mezozomi, granule de polifosfaţi si vacuole electronotranslucide. Peretele celular este constituit din 3 straturi: mureina (peptidoglican), stratul mijlociu de arabinoman si acizi micolici, cu sulfolipide şi cord factor între extremităţile libere ale acizilor micolici şi, la exterior, micozide. Virulenţa şi patogenitatea diferă la micobacterii.Bacilii tuberculoşi sunt rezistenţi la frig (-180 grade Celsius), căldură uscată, la acţiunea agenţilor fizici şi chimici datorită hidrofobiei peretelui bacilar, foarte bogat în lipide. Pot fi omorâţi cu ajutorul razelor ultraviolete, luminii solare, căldurii umede (fierbere, autoclavare) şi a substanţelor antiseptice (vapori de formol la 50 grade C, cloramină 5-10%, clorură de var 20%, hipoclorit de sodium 0,5%, etc)Transmiterea infecţiei TBC are loc, de obicei, pe cale aerogenă, prin răspândirea particulelor infectante produse de către pacienţii cu TBC pulmonară contagioasă (vectorii infecţiei). Majoritatea bolnavilor cu TBC pulmonară cavitară elimină zilnic prin spută până la 10 miliarde bacili cu virulenţă păstrată. Un acces de tuse poate determina eliminarea de cca. 3000 de asemenea particulare. Principalele surse de infecţie tuberculoasă sunt reprezentate de: bolnavii cu tbc pulmonară contagioasă (microscopie +); bolnavii cu tbc extrapulmonară cu leziuni active, deschise, fistulizate; animalele bolnave de tbc: în special bovinele care pot răspândi boala prin produsele lor naturale (lapte) sau prin dejecte (urină, materii fecale) pe calea prafului bacilifer: animalele domestice (câini, pisici); cobaii din laboratoarele de experienţe. Infecţiozitatea şi contagiozitatea surselor de infecţie diferă.

3

Căile de pătrundere ale bK sunt multiple dar cea mai frecventă este cea respiratorie (1 bacil virulent este capabil să inducă infecţia tuberculoasă spre deosebire de infecţia pe cale digestivă care necesită 6000 bacili).

o Calea respiratorie: De la sursa de contaminare, particule de spută baciliferă sunt aerosolizate prin tuse, strănut sau vorbire. Picăturile bacilifere mari (cu diametrul > 10-500 ) sau picăturile Flugge pot fi proiectate în jurul bolnavului pe o rază de aprox.1 m. Ele nu pot ajunge în arborele bronşic; fiind blocate de filtrul nasal. Pot însă deveni intens contaminante după evaporarea apei pe care o conţin; rămânând astfel nuclei “deshidrataţi” ai picăturilor bacilifere. Particulele cu dimensiuni mici (nucleosoli) se usucă rapid iar cele cu diametrul < 5-10 pot rămâne suspendate în aer timp de mai multe ore; formând dispersii stabile în atmosferă. Datorită dimensiunilor mici (<5 ), pot pătrunde cu uşurinţă în căile aeriene distale (alveole).

o Calea digestivă: prin contaminarea laptelui nepasteurizat sau produselor derivate din lapte;o Calea cutanată sau cutaneomucoasă datorită existenţei de soluţii de continuitate (leziuni de

grataj, plăgi);o Contaminarea transplacentară.

Organismul receptor. Specia umană este receptivă faţă de infecţie dar relativ rezistentă faţă de îmbolnăvirea TBC. Factorii favorizanţi ai îmbolnăvirii sunt: vârsta (prima copilărie, pubertatea şi adolescenţa), sexul (femeiesc în perioada pubertăţii), tipul constituţional (astenic), rasa (africanii şi asiaticii expuşi la TBC doar în ultimul secol), deficitele imune congenitale (timice) sau dobândite (infecţia HIV/SIDA), boli anergizante (virale, bacteriene), boli asociate (silicoza, diabetul zaharat, etilismul cronic, psihopatiile, neoplaziile), tratamente prelungite cu citostatice, imunosupresoare, corticosteroizi, stări fiziologice speciale (sarcina, lehuzia).La specia umanã, infecţia şi îmbolnãvirea tuberculoasã au o evoluţie ciclicã, succesiunea fenomenelor morbide urmând o anumitã ordine secvenţialã legatã de vechimea infecţiei şi de reactivitatea gazdei la agresiunea micobacterianã. Ciclul infecţiei tuberculoase poate include, la om, 2 etape importante generate de disjuncţia existentă în tuberculoză între infecţie şi îmbolnăvire:

1. prima etapă de la expunerea la sursa de infecţie până la apariţia sau nu a infecţiei tuberculoase oculte (asimptomatice) sau simptomatice, manifeste;

2. a II-a etapă de la infecţie la îmbolnăvire, cu formele cunoscute de tuberculoză primară sau secundară (postprimară) sau cu forme de continuitate primosecundare.

Prima etapă se referă de fapt la riscul de infecţie şi este influenţată de în principal de către factorii exogeni : tipul sursei de infecţie (cele patent bacilifere cu bK+ la microscopie sunt mult mai contagioase decât cele paucibacilifere cu bK+ doar la cultură), intimitatea dintre contact (persoană expusă) şi sursă (bolnavul eliminator de bacili), tipul contactului (intrafamilial, extrafamilial) şi durata acestuia (contact ocazional, permanent); gradul de infecţiozitate a sursei (spută cu 10 la puterea a 5-a Baar/ml); chimiosensibilitatea bacililor tuberculoşi (cei chimiorezistenţi sunt mai puţin virulenţi decât cei chimiosensibili); mediul în care are loc contactul (aglomerări umane, spaţii neventilate, colectivităţi închise). Numeroase studii efectuate la contacţii apropiaţi ai bolnavilor de tuberculoză au demonstrat că pacienţii intens baciliferi (spută pozitivă la microscopie) joacă cel mai important rol în răspândirea infecţiei tuberculoase. De obicei, aceşti pacienţi intens baciliferi prezintă boală pulmonară cavitară sau tuberculoză a tractului respirator (tuberculoză endobronşică sau laringiană) şi produc o spută ce conţine până la 1O5 BAAR / ml. Dupã expunerea iniţialã (contact intim, de duratã cu o sursã de infecţie tuberculoasã sau “bombardament” bacilar), infecţia survine dupã o perioadã de 2-10 sãptãmâni (perioada antealergicã) şi poate fi atestată prin pozitivarea testului intradermic la tuberculină. Riscul de infecţie creşte proporţional cu vârsta, cu amplificarea şi diversificarea contactelor sociale extrafamiliale, fiind influenţat de densitatea surselor de infecţie. Datorită caracterului asimptomatic al primoinfecţiei tuberculoase (la aprox. 85% dintre infectaţi) şi al nespecificităţii simptomelor în cazul formelor simptomatice, întârzierea adresabilităţii la medic şi în stabilirea diagnosticului, determină, pentru fiecare sursă de infecţie tuberculoasă pozitivă la microscopie, înainte de detectare, doi sau trei contacţi

4

infectaţi care pot prezenta îmbolnăvire ulterioară , cu infectarea de noi contacţi. Astfel, ciclul natural de infecţie al tuberculozei se autoîntreţine.A doua etapă (de la infecţie la boală) se referă la riscul de îmbolnăvire a persoanelor deja infectate cu bacili tuberculoşi şi este influenţată, în mod particular, de rezistenţa imună.Aproximativ 10% din persoanele infectate cu My.tuberculosis au «şansa » de a se îmbolnãvi prin tuberculozã în decursul întregii lor vieţi; 5% din aceştia având îmbolnãviri precoce (3-5 ani) iar restul îmbolnãviri tardive, la vârsta adultã, dupã o lungã perioadã de latenţã (aproximativ 10 ani de la primoinfecţie). Restul de 90% dintre infectaţi prezintã la nivelul leziunilor reziduale bacili în stare de latenţã continuã. Riscul de îmbolnăvire depinde de factori endogeni, cum ar fi: susceptibilitatea nativă individuală la boală; nivelul de eficienţă al imunităţii mediate celular; vârsta la care se produce primoinfecţia tbc; boli asociate în relaţie de sintropism cu TBC (frecvenţă mai> decât indică legile hazardului): silicoza, diabetul zaharat, ulcerul gastroduodenal, etilismul cronic, psihopatiile, infecţia HIV/SIDA. Factorii de mediu extern socio-economici (inclusiv profesionali: expunere cronică profesională în ambulatorii TBC, grupe profesionale periclitante ex.profesorii şi periclitate navetism, şomaj, homeless) şi socio-culturali (igienă deficitară, noncomplianţă) pot acţiona asupra terenului populaţiei receptive; modificându-i rezistenţa faţă de infecţia şi îmbolnăvirea tbc. Riscul de îmbolnãvire şi severitatea îmbolnãvirilor sunt maxime la copiii 0-3 ani, scad la copii cu vârsta cuprinsã între 5 şi 12 ani, pentru a creşte la puberi şi adolescenţi. Variabilitatea receptivităţii individuale face ca efectul unei expuneri potenţial generatoare de infecţie să capete diferite aspecte:

1. absenţa infecţiei tuberculoase prin eliminarea sau distrugerea germenilor înainte de multiplicarea lor în ţesuturi şi amorsarea reacţiilor immune. Acest tip presupune o apărare nativă eficientă (neimunologică) şi este atestată prin negativitatea testului tuberculinic;

2. infecţie prezentă dar asimptomatică (primoinfecţie TBC ocultă) prin apărare imună eficientă care elimină riscul transformării infecţiei în îmbolnăvire;

3. infecţie urmată de îmbolnăvire în caz de depresie imună conducând imediat* sau la distanţă**, la transformarea infecţiei în îmbolnăvire (*TBC primară şi **TBC secundară).

II.3.Istoria naturală a TBC. Îmbolnãvirile precoce reprezintã 5% din totalul primoinfecţiilor şi apar, în special, în primii 2 ani de la virajul tuberculinic. Sediul leziunilor poate fi pulmonar sau extrapulmonar (seroase, ganglioni periferici, oase şi articulaţii, piele, ş.a.m.d.). Leziunile reziduale pot încarcera bacili tuberculoşi în repaus metabolic capabili de remultiplicare, dupã o perioadã de latenţã, în contextul scãderii rezistenţei organismului, determinând apariţia celei de a doua etape în evoluţia ciclicã a tuberculozei, respectiv tuberculoza secundarã sau ftizia izolatã de organ (frecvent cu localizare pulmonarã).Istoria naturalã a TBC la infectaţii HIV/SIDA a fost modificatã profund de imunosupresia progresivã şi ireversibilã indusã de HIV deoarece: un inocul bacilar redus sau o expunere de scurtã duratã sunt suficiente pentru infectarea cu bacil Koch a seropozitivilor HIV; riscul de îmbolnãvire este de 8-10% pe an de viaţã, considerându-se cã persoanele dublu infectate HIV-bK au şansã 100% de îmbolnãvire în decursul vieţii lor; infecţia tuberculoasã, în lipsa chimioprofilaxiei, progreseazã rapid spre forma patentã de îmbolnãvire; reinfecţiile sunt posibile şi pot fi frecvente în contextul ofertei de bacili; riscul de recãdere a tuberculozei este de 30 de ori mai mare la seropozitivii HIV faţã de imunocompetenţi; Mycobacterium tuberculosis chimiorezistent nu are virulenţã atenuantã.Fazele avansate de imunodepresie indusã de HIV determinã o exagerare a riscului de infecţie tuberculoasã. Primoinfecţia tuberculoasã odatã realizatã la imunodeprimaţii HIV are aspecte clinico-evolutive particulare. Astfel, primoinfecţiile tuberculoase apãrute în contextul infecţiei HIV diferã de cele clasice ca poartã de intrare (proporţia primoinfecţiilor digestice este mai mare la seropozitivi întrucât nu este necesar un inocul bacilar de 5000 de germeni ca la seronegativii HIV) şi ca tendinţã evolutivã. Dacã primoinfecţiile tuberculoase la seronegativii HIV sunt preponderent benigne, autolimitative, spontan regresive (în absenţa tratamentului), la seropozitivii HIV ele au tendinţã la

5

diseminare limfohematogenã, cu generalizare, cu evoluţie letalã în absenţa tratamentului antituberculos. Şi în primoinfecţia clasicã tuberculoasã existã tendinţa la diseminare limfohematogenã, cu inocul bacilar mic, la nivelul ficatului, mãduvei osoase dar aceste leziuni diseminative sunt spontan şi rapid regresive.Riscul de îmbolnãvire TBC se manifestã precoce în evoluţia infecţiei cu HIV, el poate precede momentul contaminãrii cu HIV şi pe cel al seroconversiei HIV şi se amplificã proporţional cu deteriorarea imunitãţii mediate celular indusã de HIV.III.STADIALIZAREA TBC. Boala manifestă clinic apărută imediat după infectare este clasificată ca tuberculoză primară şi este frecventă la copiii cu vârsta < 4 ani. Deşi această formă este frecvent severă şi diseminată, de obicei nu este transmisibilă. Când infecţia este dobândită la o vârstă mai mare, există o şansă mai crescută ca sistemul imun să o limiteze, cel puţin temporar. La majoritatea indivizilor infectaţi, riscul de îmbolnăvire este crescut în primii 2 ani după infecţie. Când infecţia este dobîndită la pubertate, pot apare formele primosecundare descrise de Aschoff.Bacilii tuberculoşi dormanţi pot persista mai mulţi ani înainte de a fi reactivaţi pentru a produce tuberculoza secundară, care este, spre deosebire de cea primară, frecvent contagioasă. Reinfecţia unui individ infectat anterior, devine posibilă în ţările cu endemie crescută a tuberculozei. Ea poate favoriza de asemenea dezvoltarea bolii. IV.PATOGENIE şi IMUNITATE. Interacţiunea între agentul patogen, My.tuberculosis, cu parazitism intracelular şi gazda umană începe atunci când sunt inhalate particulele infectante cu diametrul <=5care conţin bacili virulenţi proveniţi de la sursa de infecţie. În timp ce majoritatea bacililor inhalaţi sunt reţinuţi în căile aeriene superioare sau sunt expulzaţi de către celulele ciliate ale mucoasei bronşice, o parte dintre ei (de obicei <10%) ajung în căile respiratorii distale (alveole). La acest nivel, macrofagele alveolare activate nespecific fagocitează bacilii. Echilibrul între activitatea bactericidă a macrofagului alveolar şi virulenţa bacilului Koch este corelat probabil cu existenţa peretelui celular bacterian bogat în lipide şi a capsulei sale glicolipidice, care conferă rezistenţă la acţiunea complementului şi a radicalilor liberi ai fagocitelor. Numărul de bacili invadanţi este de asemenea important.În stadiul iniţial al interacţiunii gazdă-bacterie, fie macrofagele gazdei limitează multiplicarea bacilară prin producţia de enzime proteolitice şi citokine, fie bacilii încep să se multiplice. Dacă bacilii se multiplică, creşterea lor determină rapid distrugerea macrofagului. Monocitele neactivate, atrase din curentul sanguin la locul respectiv de către factori chemotactici diverşi, fagocitează bacilii eliberaţi din macrofagele lizate. Aceste stadii iniţiale ale infecţiei sunt de obicei asimptomatice.După 2-4 săptămâni de la infecţie se dezvoltă două reacţii suplimentare ale gazdei la acţiunea My. tuberculosis: o reacţie de distrugere tisulară şi o reacţie de activare a macrofagelor. Deşi ambele reacţii pot inhiba creşterea micobacteriilor, există un echilibru între ele, ce determină forma de tuberculoză ce se va instala ulterior. Starea de rezistenţă naturală rezultă din calitatea macrofagelor activate şi cantitatea şi calitatea inoculului bacilar (număr redus, virulenţă atenuată).Odată cu dezvoltarea imunităţii specifice şi acumularea unui număr mare de macrofage activate la sediul leziunii primare, iau naştere leziuni granulomatoase (tuberculii). Aceste leziuni sunt alcătuite din limfocite şi macrofage activate, ca de exemplu celulele epiteloide şi celulele gigante. Foliculul Koester se constituie după aprox.3 săptămâni de la contactul infectant. Leziunea are aspect clasic, „în cocardă”, având centru cazeos şi, din interior spre periferie, următoarele straturi de celule dispuse în palisadă: celule gigante provenite prin contopirea celulelor epitelioide, cu mai mulţi nuclei dispuşi la periferie ca o piatră a unui inel (celule Langhans); celule epitelioide (diferenţiate din macrofage sub influenţa fosfatidelor), limfocite (sensibilizate la tuberculoproteinele micobacteriene) şi, la periferie, macrofage şi monocite în „coroană”.Deşi My. tuberculosis poate supravieţui acţiunii litice a macrofagelor activate de IFN, creşterea sa este inhibată în acest mediu necrotic de către presiunea parţială scăzută a oxigenului, pH-ul scăzut şi alţi factori. Astfel, unele leziuni tuberculoase se pot vindeca prin fibroză şi calcificare, pe când altele pot suferi o evoluţie ulterioară spre cazeificare şi extindere.

6

Imunitatea mediată celular are rol critic în stadiul precoce; conferă doar o protecţie parţială împotriva My. tuberculosis. Două tipuri de celule sunt esenţiale: macrofagele, care fagocitează direct bacilii tuberculoşi si limfocitele T, care induc protecţie prin producţia de limfokine.La majoritatea indivizilor infectaţi, macrofagele locale sunt activate atunci când antigenele bacilare procesate (decodificate) de către macrofage stimulează eliberarea de către limfocitele T a interferonului (IFN) şi a altor limfokine. Aceste celule se aglomerează în jurul centrului leziunii şi neutralizează eficient bacilii tuberculoşi fără a cauza distrugere tisulară ulterioară. În centrul leziunii granulomatoase, materialul necrotic capătă un aspect de brânză moale (necroză cazeoasă) unde pot rămâne bacili viabili dormanţi în interiorul macrofagelor sau în materialul necrotic, timp de mai mulţi ani sau pentru toată durata vieţii pacientului. Aceste leziuni „vindecate" din perspectivă radiologică nu sunt sterilizate. Ele pot persista în parenchimul pulmonar şi/sau ganglionii limfatici hilari, se pot calcifica mai târziu sau pot constitui sediul reactivărilor in situ ulterioare, pe „ruinele” calcificate ale complexului primar (complexul Ranke). Simultan cu apariţia imunităţii, se dezvoltă şi hipersensibilitatea de tip întârziat. Acest tip patologic de reactivitate a gazdei este evidenţiat de către testul cutanat la PPD, care este în mod curent singurul test ce detectează cu fidelitate infecţia cu My. tuberculosis la persoanele asimptomatice. Mecanismele celulare responsabile de reactivitatea la PPD sunt legate în principal de prezenţa limfocitelor CD4+ sensibilizate anterior, ce sunt atrase la locul în care s-a efectuat testul cutanat, în acest loc, ele proliferează şi produc citokine.În stadiile precoce ale infecţiei, bacilii sunt transportaţi de obicei de către macrofage spre ganglionii limfatici regionali, de la care vor disemina, pe căi limfo-hematogene, spre alte organe şi ţesuturi. Leziunile rezultate pot suferi aceeaşi evoluţie ca cea a leziunilor pulmonare, deşi majoritatea lor tind să se vindece. Doar la copiii mici, cu o imunitate naturală slab dezvoltată, diseminarea limfohematogenă poate induce apariţia formelor severe de tuberculoză (miliară, meningită, meningo-encefalită), cu evoluţie fatală.Într-o minoritate de cazuri, reacţia de activare a macrofagelor este slabă şi creşterea micobacteriilor poate fi inhibată doar prin intensificarea reacţiilor de hipersensibilitate întârziată, ceea ce conduce la distrugere tisulară. Prin extindere, ţesuturile înconjurătoare sunt lezate progresiv prin cazeificare. Pereţii bronşici, precum si vasele sanguine adiacente, sunt invadaţi şi distruşi, formându-se caverne. Materialul cazeos lichefiat, ce conţine un număr mare de bacili, este drenat prin bronhii. Bacilii tuberculoşi se pot multiplica în mod optim în pereţii cavernelor şi pot fi eliminaţi prin căile aeriene în mediul înconjurător, prin intermediul sputei expectorate.V.CLASIFICAREA TBC. V.1.Clasificarea ciclică presupune un stadiu primar de primoinfecţie şi unul secundar de boalã (ftizia) definite în raport cu momentul infecţie/boalã. Deoarece în perioada dintre cele 2 rãzboaie mondiale, majoritatea primoinfecţiilor tuberculoase apãreau la copii, datele de literaturã considerã, a priori, tuberculoza primarã ca fiind apanajul copilãriei. Aceastã situaţie este caracteristicã şi în anii ’90, în regiunile geografice ale globului unde existã un risc crescut de infecţie TBC (> 1%). Deşi TBC copilului continuã sã fie exclusiv o TBC primarã, un numãr crescut apar la adolescenţi şi la adulţi, fiind consecinţa unei infecţii recente deşi tabloul clinicoradiologic sugereazã o TBC secundarã. Aceste forme primo-secundare de tuberculozã au fost raportate iniţial la vârsta pubertãţii, de cãtre Aschoff.V.2.Clasificarea în raport cu organul afectat divide TBC în pulmonarã, extrapulmonarã sau mixtã (cu localizãri multiple). Precizarea sediului leziunilor şi evaluarea bacteriologicã au o importanţã deosebitã în alegerea regimului terapeutic antituberculos, în raportarea cazului de tuberculozã. Înainte de descoperirea infecţiei cu HIV, mai mult de 80% din totalitatea cazurilor de TBC erau localizate la nivel pulmonar. Aprox. 2/3 dintre bolnavii sidaici pot prezenta forme diseminative de TBC, forme extrapulmonare, sau cu localizare mixtă (pulmonară şi extrapulmonară: de ex. adenita tuberculoasă).V.3.Cu utilitate operaţionalã maximã, clasificarea recentã adoptatã în SUA de American Thoracic Society se bazeazã atât pe criterii epidemiologice, cât şi clinico-radiologice; definind poziţia oricãrui individ al unei populaţii umane în raport cu infecţia sau îmbolnãvirea TBC.

7

VI.FORME CLINICE. VI.1.Tuberculoza primară pulmonară rezultă în urma unei infecţii iniţiale cu bacili tuberculoşi. În ţările cu prevalenţă înaltă a TBC, această formă de boală se întâlneşte frecvent la copii şi este localizată adeseori în câmpurile pulmonare mijlocii şi inferioare. Leziunea primară ia naştere după infecţie este de obicei periferică şi se asociază cu limfadenopatie hilară sau paratraheală datorită diseminării bacililor din parenchimul pulmonar prin intermediul vaselor limfatice (complexul primar Ranke). Dacă adenopatia este evidentă radiografic, afectul primar cu sediu parenchimatos este arareori detectat pe radiografia toracică (40%). Majoritatea primoinfecţiilor survenite la persoanele seronegative HIV sunt oculte (85-95%), fiind întâlnite mai ales la copiii peste 3 ani, subdiagnosticate frecvent. Diagnosticul se bazeazã pe surprinderea virajului tuberculinic la copiii nevaccinaţi BCG sau prin salt tuberculinic la cei vaccinaţi, fiind de cele mai multe ori stabilit retrospectiv. Primoinfecţia manifestã simplã presupune identificarea radiologicã a complexului primar şi absenţa unor complicaţii locale sau la distanţã. Evoluţia este spontan regresivã spre vindecare prin calcificarea leziunilor, proces lent care are o duratã medie de 3-5 ani. Adesori, diagnosticul este stabilit a posteriori, dupã calcificare, prin identificarea radiologicã a leziunilor calcificate la nivelul elementelor complexului primar.Primoinfecţia cu complicaţii benigne apare frecvent la sugar şi copilul mic, se manifestã prin complicaţii locale asociate complexului primar, cu alurã evolutivã benignã sub tratament. Unele îmbolnãviri au, mai ales la copiii 0-3 ani nevaccinaţi BCG, alurã acutã, reprezintã primoinfecţii cu complicaţii grave, categorie diagnosticã aparte etichetatã în practica medicalã ca “forme grave de tuberculozã la copil” (miliara, meningoencefalita şi formele cazeos-extensive: pneumonia şi bronhopneumonia cazeoasã). Prognosticul acestor forme grave de îmbolnãvire poate fi nefavorabil, cu letalitate crescutã.La copiii cu defecte imunitare, ca în cazul celor cu cu infecţie HIV, malnutritie, în convalescenţă după rujeolă sau alte boli infecto-contagioase ale copilăriei, primoinfecţia tuberculoasă poate progresa rapid spre boala manifestă complicată. Afectul primar (leziunea iniţială) poate creşte în dimensiuni; evoluând în diferite moduri; adenopatia traheobronşică se poate complica iar diseminările limfohematogene pot induce apariţia miliarei.) pot dezvolta tuberculoză miliară şi / sau meningită tuberculoasă.Afectarea pleurală este frecventă în tuberculoza primară şi se datorează pătrunderii unui număr mic de bacili în spaţiul pleural. în funcţie de nivelul de reactivitate revărsatul poate fi mic, poate trece neobservat dispărând spontan sau poate fi suficient de mare pentru a cauza simptome ca febră, durere toracică cu caracter pleuritic şi dispnee. Semnele fizice sunt cele ale revărsatului pleural: matitate la percuţie şi absenţa murmurului vezicular. Radiografia toracică evidenţiază revărsatul şi, în mai puţin de o treime din cazuri, mai indică şi prezenţa unei leziuni parenchimatoase. Pentru a stabili natura revărsatului este necesară efectuarea toracocentezei. Lichidul are culoare gălbuie şi uneori este hemoragie. Este un exsudat, cu o concentraţie a proteinelor ce depăşeşte 50% din concentraţia proteinelor serice, o concentraţie de glucoza normală sau scăzută, un pH în general < 7,2 şi limfocite detectabile (>75%). Examenul bacteriologic poate fi pozitiv în 1/3 din cazuri (culturi pozitive). Puncţia-biopsie pleurală este frecvent necesară pentru diagnostic şi relevă prezenţa granuloamelor în 75% din cazuri. Această formă răspunde favorabil la chimioterapie şi, uneori, se poate rezolva spontan.În cazurile severe, leziunea primară creşte rapid în dimensiuni, porţiunea sa centrală se necrozează si apare caverna (tuberculoză primară progresivă sau tuberculoză primosecundară). VI.2.Tuberculoza miliară poate apare atât în continuitatea unei primoinfecţii tuberculoase, căt şi prin reactivarea unui focar tbc vechi provenit din diseminare hematogenă. Leziunile sunt reprezentate de obicei de granuloame de culoare gălbuie, cu diametru de 1-2 mm, ce seamănă cu seminţele de mei (astfel se explică termenul de miliarie atribuit de către anatomopatologii secolului al XIX-lea). Manifestările clinice sunt nespecifice si polimorfe, depinzând de localizarea predominantă a afectării. In majoritatea cazurilor simptomele de debut sunt reprezentate de febră, transpiraţii nocturne, anorexie, astenie şi scădere ponderală. Uneori pacientul prezintă atât tuse şi alte simptome respiratorii datorate afectării pulmonare, cât şi simptome abdominale. Semnele fizice includ hepatomegalia, splenomegalia şi limfadenopatia. Examenul oftalmologic

8

poate releva la examenul fund de ochi, în 30% din cazuri, prezenţa tuberculilor coroidieni, patognomonici pentru TBC miliară. Pentru stabilirea diagnosticului este necesar un indice înalt de suspiciune. Radiografiile toracice evidenţiază frecvent o imagine reticulonodulară miliară (vizibilă cu mai mare uşurinţă pe un film realizat cu raze „moi"). Examenul bacteriologic este arareori pozitiv. Testul la PPD poate fi negativ în 50% din cazuri, dar reactivitatea se modifică după 2 luni de chimioterapie antituberculoasă. Lavajul bronhiololaveolar si biopsia transbronşică au o probabilitate mai mare de obţinere a confirmării bacteriologice, granuloamele evidenţiându-se în piesele de biopsie hepatică sau din măduva osoasă. Dacă diagnosticul nu este stabilit la timp şi tratamentul nu este prompt administrat, miliara poate fi letală (îndeosebi forma asfixică descrisă de Graves).O formă clinică rară, întâlnită la vârstnici, este tuberculoza miliară criptică, cu evoluţie cronică, caracterizată prin febră uşoară intermitentă, anemie şi, în final, meningită care precede decesul. Tuberculoza miliară areactivă, o formă acută septicemică, survine foarte rar şi se datorează diseminării hematogene masive a bacililor tuberculoşi. Pancitopenia este frecventă în această formă de boală letală. Diagnosticul este precizat postmortem prin evidenţierea de multiple leziuni necrotice, negranulomatoase („areactive").VI.3.Tuberculoza secundară, cunoscută şi sub denumirile de TBC de tip adult, tuberculoză de reactivare, boala rezultă din reactivarea endogenă a unei infecţii latente şi este localizată de obicei în segmentele apicale şi posterioare ale lobilor superiori, unde concentraţia înaltă de oxigen favorizează creşterea micobacteriilor. Mai pot fi afectat şi segmentul superioar ale lobilor inferiori (segmentul Fowler). Gradul afectării parenchimului pulmonar variază în limite largi, de la mici infiltrate, la laziuni nodulare, cazeoase ulcerate până la boala fibrocazeoasăcavitară extensivă. După formarea cavernelor, conţinutul necrotic lichefiat este eliminat prin intermediul bronhiilor de drenaj în arborele bronşic, diseminările bronhogene determinând leziuni satelite în interiorul plămânilor, ce pot în schimb să evolueze spre cavitaţie. La începutul evoluţiei bolii, simptomele şi semnele sunt frecvent nespecifice şi insidioase, constând în principal din febră, transpiraţii nocturne, scădere în greutate, anorexie, alterarea stării generale şi astenie. Totuşi, în majoritatea cazurilor apare tusea iniţial seacă şi apoi productivă. Frecvent prezenţa sputei striate cu sânge (spute hemoptoice) sau hemoptizia pot alarma bolnavul. Durerea toracică cu caracter pleuritic apare uneori la pacienţi cu leziuni parenchimatoase subpleurale, dar mai poate fi o consecinţă a suprasolicitării musculare datorate tusei persistente. Boala extensivă poate produce dispnee şi , ocazional, sindromul detresei respiratorii a adultului (ARDS).Semnele fizice sunt de utilitate restrânsă în tuberculoza pulmonară. Mulţi pacienţi nu au modificări detectabile la examenul fizic toracic. Arareori, se pot ausculta raluri ronflante datorate obstrucţiei bronsice parţiale şi un suflu amforic clasic, în zonele cu caverne mari. Manifestările sistemice includ febra (frecvent subfebrilitate cu caracter intermitent) şi scăderea în greutate, în unele cazuri, apar paloarea şi hipocratismul digital. Modificările hematologice cele mai frecvente includ anemia uşoară si leucocitoza. S-a mai descris hiponatremie datorată sindromului de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH).Pleurezia tuberculoasă exudativă sau empiemul tuberculos pot apare în evoluţia TBC pulmonare secundare ca rezultat ai rupturii unei caverne cu eliberarea unui număr mare de bacili în spaţiul pleural sau prin eliminarea de cazeum şi aer printr-o fistulă bronhopleurală cu punct de pornire de la o leziune pulmonară. Astfel, empiemul se poate asocia cu pneumotorax; radiografia toracică indicând prezenţa pio-pneumotoraxului (epanşament pleural cu nivel hidroaeric). Empiemul tuberculos incorect tratat medico-chirurgical poate duce la fibrotorax pleurogen cu disfuncţie respiratorie restrictivă.VI.4.Tuberculoza extrapulmonară în ordinea frecvenţei, afectează: ganglionii limfatici, pleura, tractul urogenital, oasele şi articulaţiile, meningele şi peritoneul. Ca urmare a diseminării hematogene la indivizii seropozitivi HIV, tuberculoza extrapulmonară este întâlnită astăzi mai frecvent decât în trecut.Tuberculoza ganglionară (limfadenita tuberculoasă) este una dintre cele mai frecvente forme de manifestare ale TBC extrapulmonare (fiind demonstrată în mai mult de 25% din cazuri), mai ales printre infectaţii cu HIV. Tuberculoza ganglionară debutează cu roşeaţă, tumefiere dureroasă şi fistulizare la ganglionilor limfatici,

9

cel mai frecvent în regiunea cervicală şi supraclaviculară. Apariţia simptomelor sistemice este restrânsă de obicei la pacienţii infectaţi cu HIV, boala pulmonară concomitentă putând fi prezentă sau absentă. Diagnosticul este stabilit prin puncţie aspirativă sau biopsie chirurgicală. Bacilii tuberculoşi pot fi evidenţiaţi microscopic în 50% din cazuri, culturile bK fiind pozitive în 70-80% din cazuri. Examenul histologic din cupa bioptică indică leziuni granulomatoase specifice. Diagnosticul diferenţial al adenopatiilor cervicale include şi neoplazii ca limfoamele şi carcinoamele metastatice .Pericardita tuberculoasă apare datorită progresiunii directe a unui focar de tbc primar în interiorul pericardului, reactivării unui focar tbc latent sau rupturii unui ganglion limfatic adiacent. Apare frecvent la pacienţii infectaţi cu HIV. Debutul poate fi subacut sau acut cu febră, durere retrostemală surdă şi frecătură pericardică. În numeroase cazuri, revărsatul pericardic este discret; simptomele cardiovasculare şi semnele de tamponadă cardiacă putând apărea rar. Revărsatul hemoragic este frecvent. Culturile bK efectuate din lichid pot fi pozitive în 30% din cazuri, pe când biopsia are rezultate superioare. În lipsa tratamentului, boala este de obicei fatală. Chiar tratată, pot apărea complicaţii de tipul pericarditei constrictive cu insuficienţă cardiacă hipodiastolică. Îngroşarea pericardului, fibroza şi, uneori, calcificările pot fi vizibile pe radiografia toracică standard şi pe tomografiile toracice computerizate. O cură scurtă de glucocorticoizi, în asociere cu tuberculostaticele, poate preveni constricţia.Tuberculoza genitourinară reprezintă 15% din totalitatea cazurilor de TBC extrapulmonară. Întrucât se datorează de obicei diseminării hematogene din etapă postprimară, poate implica orice porţiune a tractului genitourinar. Polakiuria, piuria „sterilă”, disuria, hematuria şi durerea în flanc sunt manifestări frecvente. Totuşi, mulţi pacienţi pot fi asimptomatici, boala fiind descoperită tardiv după apariţia leziunilor distructive severe renale. Tuberculoza genitală este diagnosticată mai frecvent la femei decât la bărbaţi. La femei, poate induce infertilitate. Diagnosticul de cerctitudine necesită efectuarea biopsiei. La bărbaţi, afectează preferenţial epididimul, producând o formaţiune tumorală uşor dureroasă ce poate drena la exterior printr-un traiect fistulos. Mai pot apărea orhita şi prostatita. Tuberculoza sistemului nervos central este responsabilă pentru aproximativ 5% dintre localizările extrapulmonare ale TBC. Este întâlnită frecvent la copiii mici, dar apare şi la adulţi, mai ales la bolnavii SIDA. Meningita tuberculoasă apare ca urmare a diseminării hematogene a bolii pulmonare primare sau postprimare, sau datorită rupturii unui tubercul subependimar în spaţiul subarhanoidian. În majoritatea cazurilor, pe radiografia toracică există context evocator de TBC (sechele sau miliară). Debutul bolii poate fi insidios, cu cefalee şi tulburări mentale şi pareză de nervi cranieni sau acut cu somnolenţă, senzoriu alterat si redoare de ceafă, fotofobie. Evoluţia este trenantă (1-2 săptămâni) spre deosebire de cea a meningitei bacteriene. Pareza nervilor cranieni (a nervilor oculari în particular) este o manifestare frecventă. Hidrocefalia la copilul mic este frecventă. Puncţia lombară este metoda principală de diagnostic pozitiv; examinarea lichidului cefalorahidian (LCR) evidenţiind predominanţa limfocitelor, o concentraţie a proteinelor de 100-800 mg/dl, o concentraţie scăzută a glucozei şi clorurilor. BAAR pot fi vizualizaţi pe frotiul direct efectuat din sedimentul LCR (văl) în doar 20% din cazuri. Culturile din LCR sunt pozitive în aprox.80% din cazuri. Investigaţiile imagistice (CT si RMN) pot evidenţia hidrocefalia şi opacifierea anormală a ventriculilor bazali sau ependimului. Dacă nu este diagnosticată şi tratată precoce, meningita tuberculoasă este întotdeauna fatală. Această boală răspunde la chimioterapie; totuşi în 25% dintre cazurile tratate pot apare sechele neurologice. Glucocorticoizii sunt un adjuvant util al chimioterapiei, mai ales în cazurile cu edem cerebral sau proteinorahie crescută.Tuberculomul cerebral, manifestare extrem de rară a tuberculozei, se prezintă sub forma uneia sau a mai multor leziuni înlocuitoare de spaţiu; provoacând crize epileptice şi semne de focar. CT sau RMN relevă leziuni inelare ce fixează substanţa de contrast, dar pentru stabilirea diagnosticului este necesară biopsia.Tuberculoza osteoarticulară este rară; fiind descrisă la pacienţii cu SIDA. Patogenia este legată de reactivarea focarelor hemato-gene sau de diseminarea de la ganglionii paravertebrali adiacenţi. Sunt afectate cel mai frecvent articulaţiile intervertebrale, coxofemurale şi tibiofemurale. Tuberculoza vertebrală (morbul Pott sau spondilita tuberculoasă) implică frecvent doi sau mai mulţi corpi vertebrali adiacenţi. La copii, localizarea tuberculozei vertebrale este frecventă la nivelul coloanei vertebrale toracice superioare, în

10

timp ce la adulţi sunt afectate de obicei vertebrele toracice inferioare şi lombare superioare. Tomografia computerizată (CT) sau rezonanţa magnetică nucleară (RMN) relevă leziunea caracteristică şi sugerează etiologia acesteia, deşi diagnosticul diferenţial include alte infecţii şi tumori. Puncţia aspirativă a abcesului sau biopsia osoasă confirmă etiologia tuberculoasă, deoarece culturile sunt de obicei pozitive şi modificările histologice sunt foarte caracteristice. O complicaţie catastrofală a morbului Pott este paraplegia secundară unei leziuni care comprimă măduva. Parapareza datorată unui abces mare este o urgenţă chirurgicală necesitând drenarea abcesului. Tuberculoza osteoarticulară răspunde la chimioterapie antituberculoasă, dar cazurile severe necesită şi tratament chirurgical.Tuberculoza gastrointestinală..Orice segment al tractului gastrointestinal poate fi afectat fie prin ingerarea sputei bacilifere, cu însămânţate directă, fie prin diseminare hematogenă. În trecut, era incriminată ingestia de lapte provenit de la vaci cu TBC bovină. Localizările frecvent implicate sunt: ileonul terminal si cecul. Durerea abdominală, uneori similară celei asociate cu apendicita, diareea, sindroamele subocluzive şi palparea unei formaţiuni abdominale sunt manifestări frecvente la debut. Febra, scăderea ponderală şi transpiraţiile nocturne sunt, de asemenea, frecvente. Ulceraţiile intestinale pot simula boala Crohn. Fistulele anale trebuie să conducă la o evaluare în vederea detectării tuberculozei rectale. Având în vedere că în majoritatea cazurilor se impune tratamentul chirurgical, diagnosticul poate fi stabilit prin examen histologic şi/sau bacteriologic prin culturi pozitive din probele prelevate intraoperator.Peritonita tuberculoasă este secundară fie diseminării directe a bacililor tuberculoşi de la nivelul ganglionilor limfatici fistulizaţi sau a unor organe intraabdominale perforate, fie diseminării hematogene. Prezenţa durerilor abdominale nespecifice, a febrei şi ascitei trebuie să crească suspiciunea de peritonită tuberculoasă. Coexistenţa cirozei la pacienţii cu peritonită TBC poate complica diagnosticul. Paracenteza evidenţiază un lichid ascitic de tip exsudat, cu un conţinut ridicat de proteine si limfocitoză. Sensibilitatea frotiului direct şi a culturilor este relativ scăzută. Cultivarea unui volum mare de lichid de ascită poate creşte sensibilitatea, dar adeseori pentru stabilirea diagnosticului este nevoie de efectuarea biopsiei peritoneale.Tuberculoza primară poate debuta prin corioretinită, uveită, panoftalmie şi conjunctivită flictenulară. Otita tuberculoasă este rară si se manifestă prin pierderea auzului, otoree şi perforaţia membranei timpanice. La nivelul nazofaringelui, tuberculoza poate simula granulomatoza Wegener. Tuberculoza cutanată include în cadrul infecţiei primare (datorată inoculării directe) abcesele şi ulcerele cronice, scrofuloza, lupusul vulgar, leziunile miliare şi eritemul nodos. Tuberculoza corticosuprarenaliană este o manifestare a TBC avansate; manifestându-se prin semnele insuficienţei corticosuprarenaliene. Tuberculoza congenitală se datorează transmiterii transplacentare a bacililor tuberculoşi către făt sau prin ingestia de lichid amniotic contaminat. Această boală extrem de rară afectează ficatul, splina, ganglionii limfatici şi diverse alte organe.VII.CRITERII DE DIAGNOSTIC POZITIV. VII.1.Diagnosticul clinic prezumtiv este bazat de obicei pe prezenţa tusei cronice productive (>3 săptămâni) asociată sau nu cu sindrom de impregnare bacilară (emaciere, caşexie, sindrom subfebril prelungit, transpiraţii profuze nocturne, astenie fizică). În general debutul TBC este insidios şi nespecific. VII.2.Diagnosticul bacteriologic reprezintă criteriu de diagnostic pozitiv prin identificarea bacililor acido-alcoolorezistenţi (BAAR) la examenul microscopic din produsul biologic recoltat (sputa expectorată). Majoritatea laboratoarelor moderne ce prelucrează un număr mare de probe diagnostice utilizează coloraţia auramină-rodamină. Metoda mai tradiţională-examenul prin microscopie optică a probelor colorate prin coloraţia Kinyoun sau cu fucsină bazică, Ziehl-Nielsen, este standardizată şi permite mai puţine erori. La pacienţii cu suspiciune clinico-radiologică de tuberculoză pulmonară trebuie furnizate laboratorului trei probe de spută, preferabil recoltate dimineaţa, pentru efectuarea frotiului pentru BAAR şi a culturilor. Diagnosticul bacteriologic de certitudine depinde de izolarea şi identificarea bacililor tuberculoşi în cultură. De aceea, probele trebuie inoculate într-un mediu cu ou sau pe bază de agar (de ex. mediul solid Lowenstein-Jensen sau mediul lichid Middlebrook 7H10) şi incubate la 37°C în atmosferă de CO2 5%. Deoarece majoritatea speciilor de micobacterii, inclusiv My. tuberculosis, au creştere lentă, pot fi necesare 4-8 săptămâni

11

înainte de detectarea creşterii. Tipul de micobacterie poate fi identificat pe baza timpului de creştere, a pigmentaţiei şi a morfologiei coloniilor (eugonice sau disgonice). Utilizarea mediilor lichide, cu detectarea radiometrică a creşterii (de ex., BACTEC-460) şi identificarea tulpinilor izolate prin probe pentru acizii nucleici, au înlocuit metodele tradiţionale de izolare pe medii solide şi de identificare prin teste biochimice. Aceste metode noi au scăzut timpul necesar pentru izolarea şi stabilirea tipului micobacterian de la 2 luni la 2-3 săptămâni.Testarea sensibilităţii la medicamentele antituberculoase devine obligatorie atunci când pacientul nu răspunde la terapia iniţială, sau prezintă o recădere după încheierea tratamentului. Testarea sensibilităţii poate fi efectuată direct (utilizând proba clinică) sau indirect (pe culturi micobacteriene), pe mediu solid sau lichid. Rezultatele sunt obţinute cel mai rapid prin testarea directă a sensibilităţii pe mediu lichid, cu un timp mediu de obţinere a rezultatelor de 3 săptămâni, în testarea indirectă pe mediu solid, rezultatele pot să nu fie disponibile 8 săptămâni sau mai mult.VII.3.Diagnosticul radiologic. Suspiciunea iniţială de tuberculoză pulmonară este frecvent bazată pe sindromul de impregnare bacilară asociat cu aspectul anormal al radiografiei toracice. Deşi tabloul „clasic" este cel al bolii localizate la nivelul lobului superior unilateral sau bilateral, cu polimorfism lezional (infiltrate şi caverne), în realitate, poate fi întâlnit orice tablou radiologic - de la un nodul solitar, la infiltrate alveolare difuze multifocale la un pacient cu SIDA.VII.4.Diagnosticul biologic.Intradermoreacţia la tuberculină (PPD) este cel mai utilizat test de depistare a infecţiei tuberculoase. Metoda de testare intradermică este Mantoux. Reacţiile sunt citite la 48-72 ore; urmărindu-se diametrul transvers al induratiei dermice în milimetri; diametrul eritemului nu se ia în consideraţie. La unele persoane vaccinate BCG, reactivitatea la PPD poate diminua în timp, dar poate fi reactivată prin efect booster (al doilea test cutanat, administrat la o săptămână sau mai mult după primul, testarea în două trepte). Pentru persoanele care efectuează o testare cutanată periodică la PPD este important de respectat un interval de aprox.2 luni pentru evitarea efectului booster, de amplificare a răspunsului cutanat. Testul are o valoare limitată în diagnosticul TBC active, datorată sensibilităţii şi specificităţii sale reduse. Reacţiile fals-negative sunt frecvente la pacienţii imunodeprimaţi (neoplazii, infecţie HIV/SIDA, tratamente prelungite cu glucocorticoizi, citostatice, imunosupresoare), malnutriţi, precum şi la cei cu tuberculoză extensivă. Diametrul unui test cutanat pozitiv >=10 mm este corelat atât cu probabilitatea ca reacţia să reprezinte o infecţie adevărată, precum şi cu posibilitatea ca individul, dacă este cu adevărat infectat, să dezvolte tuberculoză. Astfel, reacţiile la imunodeprimaţi se consideră pozitive, conform criteriilor CDC, dacă diametrul induraţiei >= 5 mm. Reacţiile pozitive sunt obţinute indiferent de modul în care s-a produs infecţia (contact cu sursă eliminatoare de bacili sau postvaccinal BCG). Deşi vaccinul BCG nu este utilizat frecvent pe plan mondial, un test cutanat pozitiv poate furniza un argument suplimentar pentru diagnosticul tuberculozei primare în cazurile cu vaccinare BCG atestată prin cicatrice vaccinală. Există 2 contexte de valorificare diagnostică a testului tuberculinic pozitiv: virajul (modificarea reacţiei negative în pozitivă) şi saltul tuberculinic (intensificarea reacţiei pozitive prin creşterea diametrului induraţiei dermice cu >=10 mm). Virajul tuberculinic are valoare diagnostică la nevaccinaţii BCG iar saltul tuberculinic la vaccinaţii BCG.VII.5.Proceduri diagnostice suplimentare. Pentru diagnosticul tuberculozei primare la copii, care, frecvent, nu expectorează spută, produsul patologic pentru determinările bacteriologice poate fi obţinut prin tubaj gastric matinal sau prin aspirat bronşic. Fibrobronhoscopia permite vizualizarea fistululelor traheobronşice din tuberculoza primară manifestă şi, în acelaşi timp permite şi tratamentul chirurgical al granuloamelor. Investigaţiile invazive de diagnostic sunt indicate pacienţilor suspectaţi de tuberculoză extrapulmonară. în plus faţă de probele prelevate din localizările implicate (de ex., LCR pentru meningita tuberculoasă, lichid pleura! şi fragmente bioptice pentru pleurezie), biopsia şi culturile efectuate din măduva osoasă şi din ficat pentru tuberculoza diseminată (miliară). Hemoculturile din sângele centrifugat al pacienţilor cu SIDA şi suspiciune clinico-radiologică de tuberculoză trebuie efectuate sistematic.

12

Când diagnosticul bacteriologic este negativ, diagnosticul clinic de tuberculoză poate fi susţinut de către argumente epidemiologice puternice (de ex., istoric de contact apropiat cu un pacient contagios), un test cutanat la PPD pozitiv şi un răspuns favorabil la tratament. Metodele serologice au fost propuse ca adjuvante ale diagnosticului de laborator standard. Pe baza antigenelor solubile cu specificitate de specie, pot fi identificate prin teste serologice micobacteriile cu creştere lentă de cele cu creştere rapidă, precum şi fiecare specie micobacteriană în parte. Creşterea lentă a My.tuberculosis pe mediile de cultură a impus descoperirea de metode rapide de detectare a bacililor, de tipizare şi determinare a susceptibilitatii la droguri. Tehnicile de genetică moleculară în scopul detectării rapide şi specifice a diferitelor specii de micobacterii sunt: sondele de hibridizare ADN, polimorfismele de restricţie a lungimii fragmentelor de ADN, reacţia lanţurilor de polimerază (PCR), reacţia lanţurilor de ligază, sistemele genă reporter- micobacteriofag. Analiza fragmentelor de restricţie [restriction fragment lenght polymorphism (RFLP)] este o metodă de studiu care poate stabili filiaţiunea epidemiologică a cazurilor de tuberculoză. Tehnica PCR care amplifică ADN-ul micobacterian permite identificarea My.tuberculosis în 72 de ore. Această metodă va deveni, curând, o metodă de rutină în diagnosticul bacteriologic al micobacteriozelor. Şi testul genei- reporter micobacteriofag reprezintă o opţiune interesantă de viitor; permiţând identificarea tulpinilor multichimiorezistente în mai puţin de 48 de ore.Tehnologia moleculară (amplificarea acizilor nucleici + proba genetică sau secvenţializare) este în vogă dar, din păcate, este extrem de costisitoare pentru a fi inclusă în programele de control şi tratament al tuberculozei.VIII.TRATAMENTUL.Deşi bacilul tuberculos a fost descoperit în 1882 de către Robert Koch şi posibilitatea evidenţierii radiografice a tuberculozei a fost facilitată în 1895 de către Wilhelm Konrad von Roentgen prin descoperirea razelor X, primul medicament antituberculos a apărut abia în 1943; fiind administrat pentru prima dată unui bolnav în 1944. Descoperirea streptomicinei de către Selman A. Waksman a condus la descoperirea succesivă de noi droguri antituberculoase: acidul p-aminosalicilic (1949), izoniazida (1954), cicloserina (1955), etambutolul (1962), rifampicina (1963); medicamente care, iniţial, au avut un rol important în ameliorarea situaţiei epidemiologice a TBC. Cinci medicamente majore sunt considerate agenţii de prima linie în tratamentul tuberculozei pentru o discuţie mai detaliată): izoniazidă, rifampicină, pirazinamida, etambutolul şi streptomicină. Primele patru sunt administrate de obicei oral, sunt bine absorbite, au concentraţii serice maxime la 2- 4 ore şi eliminare aproape completă în 24 ore. Aceşti agenţi sunt recomandaţi pe baza activităţii lor bactericide (capacitatea de a reduce rapid numărul microorganismelor viabile), a activităţii de sterilizare (capacitatea de a omorî toţi bacilii şi astfel de a steriliza organul afectat, măsurată prin capacitatea de a preveni recăderile) şi a ratei scăzute de inducere a chimiorezistenţei.Datorită unui nivel scăzut al eficienţei şi a gradului mai ridicat de intoleranţă şi toxicitate, unele medicamente din linia a doua sunt utilizate doar pentru tratamentul pacienţilor cu TBC rezistentă la medicamentele din prima linie, în acest grup sunt incluse medicamentele injectabile, cum sunt kanamicina, amikacina şi capreomicina şi agenţii cu administrare orală: etionamida, cicloserina şi PAS. Recent, antibioticele chinolonice au fost adăugate acestei liste; deşi ofloxacina este în general recomandată, sparfloxacina şi levofloxacina au fost mai active în studiile experimentale. Alte medicamente din linia a doua includ clofazimina, amitiozona (tiacetazona, utilizată larg cu izoniazidă în ţările mai puţin bogate, dar care nu este comercializată în America de Nord sau Europa) şi amoxicilina/acid clavulanic. Derivaţii de rifampicină cu acţiune prelungită, incluzând rifabutinul şi rifapentinul, sunt activi împotriva unor bacili tuberculoşi cu rezistenţă de nivel scăzut la rifampicină.Regimurile terapeutice cu durată scurtă sunt clasificate în funcţie de rezultatul examenului bacteriologic şi de localizarea şi extinderea leziunilor TBC. Ele sunt administrate în 2 faze: o fază iniţială sau bactericidă de 2 luni şi o fază de continuare sau de sterilizare, în următoarele 4 luni. În timpul fazei iniţiale, majoritatea bacililor tuberculoşi sunt omorâţi, simptomele dispar şi pacientul

13

devine necontagios în maximum 14 zile. Faza de continuare este necesară pentru a elimina bacilii „persistenţi" semi-dormanţi.Regimul terapeutic de elecţie în aproape toate formele de tuberculoză, atât la adulţi cât şi la copii, constă într-o fază iniţială de 2 luni, cu administrare de izoniazidă, rifampicină, etambutol şi pirazinamida, urmată de o fază de continuare de 4 luni, cu administrare de izoniazidă şi rifampicină. Tratamentul este administrat zilnic pe toată durata fazei iniţiale şi intermitent, de trei ori pe săptămână, în timpul fazei de continuare. La pacienţii cu TBC pulmonară cu culturi din spută negative, durata tratamentului poate fi redusă la un total de 4 luni. Piridoxina (10-25 mg/zi) trebuie adăugată regimului terapeutic administrat pacienţilor cu risc crescut de deficienţă a acestei vitamine (de ex. alcoolici, persoane malnutrite, femei gravide şi care alăptează şi pacienţi cu afecţiuni ca insuficienţa renală cronică, diabetul şi SIDA, care sunt de asemenea asociate cu neuropatia).Lipsa de aderenţă a pacienţilor la regimurile terapeutice este recunoscută pe plan mondial ca cel mai important impediment în calea vindecării. Mai mult, în cazul tulpinilor de micobacterii ce infectează pacienţi care nu respectă regimul prescris, există în mod special o probabilitate mai mare de a se dezvolta o chimiorezistentă dobândită. Evaluarea bacteriologică este metoda preferată de monitorizare a răspunsului la tratament în TBC. În regimurile de 6 luni, mai mult de 80% dintre pacienţi trebuie să se negativeze la cultură la sfârşitul lunii a doua de tratament. La unii pacienţi, mai ales cei cu boală cavitară extensivă şi microscopie pozitivă la depistare, conversia frotiului BAAR poate urma conversiei culturilor. Acest fenomen se datorează probabil expectoraţiei şi vizualizării microscopice a bacililor morţi. Atunci când culturile din sputa pacientului rămân pozitive la 3 luni sau peste această perioadă, eşecul tratamentului şi rezistenţa la medicamente trebuie suspectate. Monitorizarea bacteriologică a pacienţilor cu TBC extrapulmonară este dificilă. În aceste cazuri, răspunsul la tratament trebuie evaluat clinic; monitorizarea răspunsului la tratament prin radiografii seriate nu este recomandată. Modificările radiologice pot rămâne în urma răspunsului bacteriologic şi nu au o sensibilitate înaltă. În timpul tratamentului, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru toxicitatea medicamentoasă. Reacţia adversă cea mai frecventă şi mai importantă este hepatita. Pacienţii trebuie educaţi cu grijă în ce priveşte semnele şi simptomele hepatitei medicamentoase. Monitorizarea biochimică este recomandată de rutină la toţi pacienţii adulţi pentru evaluarea funcţiei hepatice (de ex., măsurarea nivelurilor transaminazelor hepatice şi ale bilirubinei serice). Pacienţii cu vârstă mai înaintată, cei cu antecedente de boală hepatică, cei ce consumă zilnic alcool trebuie monitorizaţi în mod special în timpul fazei iniţiale a tratamentului.Reacţiile de hipersensibilitate necesită de obicei întreruperea administrării tuturor medicamentelor si provocare prin reintroducerea lor, pentru a determina care dintre agenţi este vinovat. Datorită diversităţii răspunsurilor disponibile, desensibilizarea nu este de obicei necesară, deşi este posibil de realizat. Hiperuricemia şi artralgiile produse de pirazinamidă pot fi tratate de obicei prin administrarea de acid acetilsalicilic, tratamentul cu pirazinamidă trebuind totuşi întrerupt dacă pacientul dezvoltă artrită gutoasă. Persoanele care dezvoltă insuficienţă renală acută sau trombocitopenie autoimună secundară administrării de rifampicină trebuie să nu mai primească medicamentul în continuare. În mod similar, apariţia nevritei optice produsă de etambutol sau izoniazidă, precum şi lezarea perechii a VIII-a de nervi cranieni prin administrarea de streptomicină sunt indicaţii pentru întreruperea permanentă a acestor medicamente. Alte manifestări frecvente ale intoleranţei la medicamente, cum sunt pruritul şi tulburările gastrointestinale, pot fi de obicei tratate fără întreruperea tratamentului.

14

Tuberculoza chimiorezistenţă poate fi fie primară, fie dobândită. Rezistenţa primară la medicamente este cea apărută la o tulpină ce infectează un pacient care nu a fost tratat anterior. Rezistenţa dobândită se dezvoltă în timpul curei de tratament cu un regim inadecvat. În America de Nord şi Europa, ratele rezistenţei primare sunt în general scăzute iar rezistenţa la izoniazidă este cea mai frecventă. Tuberculoza chimiorezistenţă poate fi prevenită prin aderenţa la principiile unui tratament corect: includerea a cel puţin două medicamente bactericide la care microorganismul este sensibil (în practică, în faza iniţială se administrează frecvent patru medicamente) şi verificarea administrării corecte ca ritm, doză, asociere şi durată a tratamentului prescris.Tratamentul TBC multichimiorezistentă (MCR) este dificil deoarece există chimiorezistenţă la alte medicamente din prima linie, alături de cea la izoniazidă şi rifampicină, este frecventă. Pentru pacienţii cu bacili rezistenţi la toţi agenţii din prima linie, vindecarea poate fi obţinută cu o combinaţie de trei medicamente alese dintre etionamidă, cicloserină, PAS şi ofloxacină, plus un medicament ales dintre amikacina, kanamicină şi capreomicină. Durata optimă a tratamentului pentru MCR nu este cunoscută; totuşi, pacienţii sunt trataţi de obicei până la 24 de luni. Pentru pacienţii cu boală localizată şi rezervă pulmonară suficientă, lobectomia sau pneumectomia pot conduce la vindecare.Situaţii clinice speciale. Academia Americană de Pediatrie recomandă la copiii cu tuberculoză osteo-articulară, meningită tuberculoasă sau miliară să primească minimum 12 luni de tratament.Pacienţii cu insuficienţă renală cronică nu trebuie să primească aminoglicozide şi trebuie să primească etambutol doar dacă nivelurile lui serice pot fi monitorizate. Izoniazida, rifampicina şi pirazinamida pot fi administrate în dozele uzuale în cazurile de insuficienţă renală uşoară până la moderată, dar dozele de izoniazidă şi pirazinamidă trebuie reduse la toţi pacienţii cu insuficienţă renală severă, cu excepţia celor ce sunt supuşi hemodializei. Pacienţii cu boală hepatică pun probleme speciale datorită hepatotoxicităţii izoniazidei, rifampicinei şi pirazinamidei. Pacienţii cu boală hepatică severă pot fi trataţi cu etambutol si streptomicină şi, dacă este necesar, cu izoniazidă şi rifampicină sub supraveghere strictă. Utilizarea pirazinamidei de către pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie evitată. Silicotuberculoza, precum şi asocierea tuberculozei cu diabetul zaharat sau cu SIDA necesită prelungirea tratamentului cu cel puţin două luni. Regimul optim pentru femeile gravide recomandat de CDC este de 9 luni de tratament cu izoniazidă şi rifampicină, suplimentat cu etambutol pentru primele două luni. Atunci când este nevoie, poate fi administrată pirazinamidă, deşi nu există date în ceea ce priveşte siguranţa administrării sale în sarcină. Streptomicina este contraindicată, deoarece este cunoscut faptul că produce leziuni ale celui de-al optulea nerv cranian la făt.IX.PROFILAXIA TBC. Cel mai bun mod de a preveni TBC este diagnosticarea rapidă a cazurilor contagioase, instituirea tratamentului antituberculos pentru neutralizarea sursei de infecţie, instituirea chimioterapiei profilactice la contacţi şi vaccinarea BCG a nou-născuţilor.Vaccinul cu bacili Calmette Guerin (BCG) a fost produs dintr-o tulpină atenuată de My. bovis şi a fost administrat pentru prima dată în 1921. Sunt disponibile mai multe vaccinuri BCG pe plan mondial care derivă din tulpina originală dar au concentraţii diferite de bacili vii per doză vaccinală. Vaccinul BCG nu conferă protecţie împotriva infecţiei TBC virulente şi/sau îmbolnăvirii dar s-a demonstrat, la nou născuţi şi copii mici, că previne apariţia formelor severe de TBC (meningita, miliara, pneumonia şi bronhopneumonia cazeoasă).Vaccinul BCG este sigur şi arareori cauzează complicaţii grave. Răspunsul tisular local începe la 2- 3 săptămâni după vaccinare, cu formarea de cicatrice şi vindecare în 3 luni. Efectele secundare locale (nodulul ulcerat la locul vaccinării şi limfadenită regională) apar la 1-10% dintre persoanele vaccinate. Vaccinarea BCG induce reactivitate la PPD. Prezenţa sau dimensiunea reacţiei la testul cutanat la PPD după vaccinare nu prezice gradul de protecţie realizat.Vaccinul BCG este recomandat pentru utilizare de rutină la naştere în ţările cu o prevalentă înaltă a TBC precum şi sugarilor cu infecţie HIV asimptomatică. Vaccinarea este recomandată şi contacţilor < 35 de ani cu reacţie negativă la PPD care au un risc crescut prin expunerea intimă şi prelungită la TBC

15

şi mai ales contacţilor PPD negativi din focare cu tuberculoză MCR, care nu pot lua izoniazidă în scop profilactic.Chimioterapia profilactică constă în administrarea izoniazidei la persoane cu tuberculoză latentă şi un risc înalt de boală activă. Această intervenţie se bazează, pe rezultatele unui număr mare de studii clinice randomizate, controlate placebo, ce demonstrează că o cură de 6-12 luni de izoniazidă reduce riscul dezvoltării tuberculozei active la 90% dintre persoanele infectate. În absenţa reinfecţiei, efectul protector se crede că durează toată viaţa. Mai recent, studii clinice limitate au arătat că profilaxia cu izoniazidă reduce rata tuberculozei şi la persoanele cu dublă infecţie TBC-HIV.În majoritatea cazurilor, candidaţii pentru profilaxie sunt identificaţi prin testarea cutanată la PPD. Izoniazidă se administrează într-o doză de 5 mg/kg/zi (până la 300 mg) pentru 6 luni. Academia Americană de Pediatrie recomandă o cură de tratament de 9 luni la copii. Contraindicaţiile profilaxiei cu izoniazidă includ prezenţa bolii hepatice active.

Bibliografie:

Bass J.B.- Clinicile medicale ale Americii de nord. Saunders W.B.Vol.77(6).Ed.Med. Bucuresti 1993:1253-1451.Harisson vol.I;14th ed; Teora ed.a II-a în limba română; 2003: 917,1102-1126.Schlosberg D.- Tuberculosis and Nontuberculous Mycobacterial Infections; 4th Ed. W.B.Saunders Company-1999:3-