rabdomiolisi

Rabdomiolisi

J. Serratrice, J. Pouget, G. Serratrice

Le rabdomiolisi sono necrosi acute delle fibre muscolari associate a dolore e debolezza dei muscoli contasso elevato di creatina chinasi sierica e mioglobinuria. Il loro decorso può essere grave, versoun’insufficienza renale talvolta fatale. Il meccanismo è legato a un eccesso di calcio libero nella fibramuscolare. Le cause sono varie, dominate dalle droghe e dai tossici (ipocolesterolemizzanti, alcol), cosìcome dai traumi con schiacciamento. Forme particolari sono provocate dallo sforzo intenso e dal calore.Infine, rabdomiolisi vengono osservate in diverse malattie muscolari.© 2009 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Rabdomiolisi; Creatina chinasi; Mioglobinuria

Struttura dell’articolo

¶ Introduzione 1

¶ Fisiopatologia 2Meccanismo delle lesioni tissutali 2Lesioni muscolari 2

¶ Grandi rabdomiolisi acute 2Semeiotica 2Cause 3

¶ Rabdomiolisi scatenate dall’esercizio o dal calore 5Rabdomiolisi delle sindromi compartimentali 5Rabdomiolisi provocate dal calore e dall’esercizio 6

¶ Rabdomiolisi croniche 6Rabdomiolisi delle miopatie metaboliche 6Squilibri ionici 7Distrofie muscolari 8Polimiositi 8IperCKemia isolata 8Malattie varie 9

¶ Trattamento 9

■ IntroduzioneLe rabdomiolisi sono patologie frequenti, spesso gravi e anche

gravissime nella loro espressione acuta. Alcune restano diorigine sconosciuta. La maggior parte è provocata da causevarie, acquisite o genetiche. Sono caratterizzate da una necrosimuscolare con rilascio di creatina chinasi nel sangue e dimioglobina nelle urine. Il meccanismo di base è un sovraccaricodi calcio intracellulare che attiva gli enzimi di degradazione.L’evoluzione, talvolta grave a causa di un’insufficienza renaleacuta o di un arresto cardiaco, richiede un trattamento rapida-mente attivo.

Le rabdomiolisi sono una sindrome clinica in passato consi-derata rara, ma rivelatasi poi frequente. Deriva da cause multipleche portano a un passaggio nel sangue e nelle urine dellecomponenti del muscolo, sfociando, nel 15-30% dei casi, inun’insufficienza renale grave e che può evolvere verso la morte.

A causa di queste forme gravi, è essenziale determinarne lafisiopatologia e le indicazioni terapeutiche [1].

Le rabdomiolisi sono tradizionalmente denominate in questomodo dai tempi di Bowden et al. (1956), benché tale eccesso diprecisione si spieghi male, poiché il prefisso di «rabdo» (striato)non è mai applicato alle altre varietà di malattie muscolari equello di «lisi» è l’equivalente di necrosi, che è un fenomenonon specifico che si verifica in condizioni molto diverse,indipendenti dalla sindrome abituale di rabdomiolisi. In effetti,la definizione di quest’ultima deve limitarsi a fenomeni di lisimuscolare acuta caratterizzata morfologicamente da lesioni dinecrosi, seguite da rigenerazione, e dalla fuoriuscita dal muscolodi elementi cellulari, i cui indicatori biologici sono la mioglo-bina nelle urine e nel sangue e la creatina chinasi nel siero.

I termini di «rabdomiolisi», di «necrosi muscolare acuta», di«mioglobinuria» e, persino, di «iperCKemia» sono a volteconsiderati intercambiabili. Tuttavia, gli ultimi due sono solo latraduzione della necrosi e della mioglobinuria che, per quantosia drammatica a causa della colorazione delle urine checomporta, è solo un fenomeno secondario ed è lungi dall’esserecostante nelle rabdomiolisi. L’elemento di base è la miolisiacuta, seguita dal passaggio del contenuto muscolare attraversoun sarcolemma disintegrato con il rischio, tra gli altri, diaccumulo di pigmento nel tubulo renale [2].

Sono considerate qui le necrosi muscolari acute. In effetti, lelesioni di necrosi in generale, di estrema frequenza nellemalattie neuromuscolari, non hanno il significato eziologico néprognostico delle miolisi acute. Si devono tuttavia considerarealcune necrosi croniche, in particolare qualche distrofia musco-lare, poiché sono spesso importanti e si accompagnano, in certiperiodi, a tassi molto elevati di creatina chinasi nel siero. Infine,fanno parte di questo quadro le grandi rabdomiolisi di originetraumatica, metabolica o tossica, così come gli episodi rabdo-miolitici scatenati dal calore e dall’esercizio.

Le rabdomiolisi sono frequenti. Per esempio, negli Stati Uniti,sono segnalati 26 000 casi ogni anno.

Una recente serie di 475 casi seguiti tra il 1993 e il 2001 [3]

riunisce le affezioni neuromuscolari acute con tasso elevato dicreatina chinasi (aumentata di più di cinque volte), con o senzamioglobinuria. L’età media era di 43 anni, ma più bassa nellerabdomiolisi da esercizio o dell’ipertermia maligna e il sesso eramaschile nel 68% dei casi, con una prevalenza femminile (78%)

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nel gruppo delle polimiositi. Gli episodi erano recidivantinell’11% dei casi. Le cause erano multiple nel 60% dei casi. Leforme con infarto del miocardio o con ictus cerebrale eranoescluse, salvo in caso di interessamento muscolare associato.Un’insufficienza renale acuta comparve nel 46% dei casi. Ildecesso avveniva nel 3,4% dei casi.

■ FisiopatologiaIn qualsiasi malattia che provoca la distruzione del muscolo

striato, la mioglobina e altre proteine muscolari passano nelsangue e nelle urine. Benché le cause siano molto diverse, ilmeccanismo fisiopatologico segue questa via comune checonduce alla necrosi muscolare e alla liberazione di componentimuscolari in circolo. La lisi muscolare è dovuta a una lesionedel sarcolemma o a un disturbo metabolico biochimico ogenetico [4].

Meccanismo delle lesioni tissutaliIl fattore fisiopatologico fondamentale è il brusco aumento

della concentrazione di calcio libero intracellulare [5].Allo stato normale, diversi meccanismi contribuiscono a

mantenere il calcio intracellulare a una bassa concentrazione.Nel reticolo sarcoplasmatico, dove è immagazzinato il calcio, irecettori della rianodina e della diidropiridina liberano il calcionel citosol sotto l’effetto della depolarizzazione. In seguito, ilcalcio è riassunto nel reticolo sarcoplasmatico grazie alla pompa,ossia l’enzima calcio-adenosina trifosfatasi (ATPasi). Il trasportodel calcio nel sarcolemma è assicurato da due pompe cheagiscono in parallelo, la pompa Na+/K+ e la proteina di scambioCa+/Na+. La pompa Na+/K+ mantiene il tasso di Na+ intracellu-lare ridotto, il che permette un basso gradiente intra- edextracellulare e porta a una diffusione passiva del sodio nellacellula. Questo mantiene il tasso di calcio intracellulare grazieallo scambio sodio/potassio.

L’omeostasi del calcio è compromessa quando il livello dicalcio intracellulare si modifica per disfunzione della pompaionica, per lesione della membrana o per deplezione energetica,poiché la maggior parte delle pompe che intervengononell’omeostasi calcica dipende dall’adenosintrifosfato (ATP)proveniente dalla glicolisi o dalla catena respiratoria mitocon-driale. L’alterazione dell’omeostasi calcica è all’origine dellanecrosi muscolare per attivazione delle proteasi e delle fosfoli-pasi. Questi enzimi ledono le miofibrille dell’apparato contrat-tile, le membrane e il citoscheletro. Le alterazioni delsarcolemma e dei mitocondri che si verificano nelle rabdomio-lisi sarebbero dovute alla fosfolipasi A2. L’attacco portato daqueste fosfolipasi alla membrana del sarcolemma e dei mito-condri porta alla formazione di lisofosfolipidi e di acidi grassiliberi. Questi ultimi elementi inducono un potenziamento dellelesioni, causando alterazioni dirette della membrana. Il trasportoionico si modifica, così come i passaggi di sodio e di calcio.

Da questo punto, il processo si automantiene. Questa cascatadi eventi è talvolta secondaria all’eccesso di concentrazione dicalcio e, a volte, dovuta alla deplezione di ATP e alle lesionimitocondriali, che sono la modificazione iniziale in molterabdomiolisi, siano esse genetiche o conseguenti all’esercizio.

La deplezione di ATP e le alterazioni mitocondriali sonocoinvolte con tre meccanismi:• insufficienza della pompa Ca2+-ATPasi (che provoca un

difetto di sequestro di calcio e una fuoriuscita insufficiente dicalcio contenuto nella cellula);

• insufficienza della pompa Na+/K+-ATPasi (che determina unaumento del sodio intracellulare e un aumento dello scambioNa+-Ca2+, che contribuisce all’aumento di calcio intracellu-lare);

• produzione di radicali ossigenati liberi tossici come lasuperossido dismutasi che, a sua volta, causa lesioni cellulari.La combinazione di questi meccanismi porta alla cronicizza-

zione di reazioni automantenute che determinano la lisicellulare e la fuoriuscita in circolo delle componentiintracellulari.

Inoltre, l’accumulo locale di questi prodotti può provocarelesioni microvascolari, una perdita capillare, un aumento delle

pressioni intracompartimentali, una riduzione della perfusionetissutale, un’ischemia e un edema, che non fanno altro cheaumentare le lesioni rabdomiolitiche.

Lesioni muscolariLa lesione primitiva è una necrosi cellulare seguita da una

rigenerazione. La fibra è progressivamente disintegrata, quindifagocitata ed eliminata dai macrofagi. All’inizio i contorni dellafibra si arrotondano e il citoplasma si omogeneizza e divienepallido, con una perdita dell’attività fosforilasica. La distrofinascompare. Si produce una precipitazione di sali di calcio. Lemiofibrille sono ipercontratte e distrutte. La microscopiaelettronica, in uno stadio precoce, mostra le lacerazioni dellamembrana plasmatica, la perdita di strie Z e dei mitocondri acontorni arrotondati con densità anormali intramitocondriali. Imacrofagi compaiono 10-12 ore dopo l’inizio ed eliminano idetriti. La necrosi è abitualmente limitata a segmenti sullalunghezza della fibra muscolare.

La rigenerazione segue la necrosi e ricostituisce una nuovafibra o un nuovo segmento di fibra. Le cellule satelliti sirigenerano ed eventualmente si fondono per formare deimiotubuli. Al criostato, le fibre in rigenerazione appaiono dipiccolo calibro, con grossi nuclei e nucleoli. Il contenuto diacido ribonucleico (RNA) è aumentato per l’abbondanza diribosomi. L’attività fosfatasi alcalina aumenta. Le molecole diadesione cellulare NCAM (Neural Cell Adhesion Molecule) sonoespresse sulla membrana plasmatica, così come l’antigene HLA(human leucocyte antigen) di classe I.

I risultati della biopsia muscolare dipendono dal momento incui è eseguita dopo un episodio rabdomiolitico acuto e anchedall’importanza dell’accesso. Precocemente, l’aspetto è soprattu-tto quello di lesioni degenerative che sono poi seguite da unaspetto di rigenerazione. A volte sono visibili cellule infiamma-torie. Si preferisce generalmente realizzare la biopsia muscolarea distanza dall’episodio acuto per osservare gli aspetti dirigenerazione e rilevare meglio un deficit metabolico causale.

■ Grandi rabdomiolisi acuteSono le forme più tipiche e il risultato di una necrosi focale,

plurifocale o diffusa del tessuto muscolare le cui cause sono itraumi, le patologie metaboliche, le sostanze tossiche o lemalattie infettive.

Semeiotica

Semeiotica clinica

L’inizio, il più delle volte acuto, varia a seconda della causa.Una tumefazione muscolare dolorosa è l’elemento fonda-

mentale, a volte generalizzato, come nelle miolisi tossiche,talvolta predominante sugli arti inferiori, in particolare suipolpacci, spesso sui muscoli lombari. Dolori muscolari e, avolte, una debolezza muscolare accompagnano la tumefazione.In alcuni casi sono avvertite sensazioni di crampi agli artiinferiori o ai muscoli lombari. Una sensazione di malessere con

“ Punto importante

• Le rabdomiolisi sono caratterizzate da una necrosimuscolare acuta con passaggio di creatina chinasi nel sieroe di mioglobina nelle urine.• La precipitazione di mioglobina nei tubuli renali èall’origine di un’insufficienza renale più o meno grave, avolte mortale.• Il fattore fisiopatologico fondamentale è l’aumentoimprovviso della concentrazione del calcio liberointracellulare.

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2 Neurologia

febbre, tachicardia e vomito, è frequente. All’esame obiettivo imuscoli appaiono duri e tesi. Di solito, la semeiotica muscolaresi attenua in alcuni giorni o in alcune settimane in virtù dellarigenerazione muscolare. A volte sono visibili emorragiecutanee.

LaboratorioLa pigmenturia, che indica la presenza di eme senza ematu-

ria, è dovuta alla mioglobinuria in eccesso. La mioglobina segnala necrosi muscolare e testimonia una lesione delle membranedivenute permeabili. Le urine assumono una colorazione «vinodi Borgogna» o «Coca-Cola®» quando l’escrezione supera i 250µg/ml. La mioglobinuria, un tempo ricercata con metodiche disolubilità, spettroscopia ed elettroforesi, è valutata con tecnicheimmunochimiche più sensibili: immunodiffusione, inibizionedell’emoagglutinazione e fissazione del complemento.

La mioglobinuria si valuta con l’inibizione dell’emoaggluti-nazione, con il metodo enzyme-linked immunosorbent assay e,soprattutto, radioimmunoassay, metodo molto sensibile cherileva nel siero normale un tasso da 3 a 80 ng/ml. Dopol’esercizio in un soggetto normale il tasso può aumentare a100 ng/ml.

L’aumento massivo del tasso degli enzimi sarcoplasmatici, eparticolarmente della creatina chinasi sierica, è paralleloall’intensità della miolisi, raggiungendo dei tassi che superanoda 100 a 1 000 volte il valore normale nel siero. Questoaumento può anche avvenire per le transaminasi, orientando atorto verso una malattia epatica.

L’elettromiografia, al di fuori degli aspetti specifici ad alcunecause, può mostrare potenziali brevi di tipo miogeno.

La scintigrafia, e soprattutto la TC e la risonanza magnetica,sono utili per valutare le lesioni. Le sequenze di risonanzamagnetica in T2 mostrano il grasso sottocutaneo e le fasce.Analogamente, sono visibili iperintensità nelle zone di edema odi necrosi con piccoli depositi di emosiderina. Il gadolinio èutile per individuare le rabdomiolisi croniche. La TC mostrazone di ipo- o di iperintensità nei muscoli [6]. L’ecografia puòmostrare dei focolai. La scintigrafia al tecnezio analizza l’esten-sione delle lesioni traumatiche.

La spettroscopia in risonanza magnetica con fosforo 31 è unmetodo non invasivo [7] che studia i composti ad alta energia eil pH intracellulare. Essa determina se è in causa un’insuffi-cienza energetica, per alterazione dell’omeostasi calcica o peripermetabolismo. Rabdomiolisi sotto ipercolesterolemia com-portano un interessamento dell’omeostasi calcica. Lo stesso valeper diverse cause tossiche.

La lattacidemia da sforzo sotto ischemia presenta l’interesse dideterminare alterazioni glicolitiche o mitocondriali.

Infine, la biologia molecolare permette di individuare lemutazioni genetiche.

EvoluzioneL’evoluzione propriamente muscolare è spesso benigna, senza

ipostenia né amiotrofia ed eccezionalmente con persistenza diun deficit permanente. Di solito, la tumefazione muscolare siattenua e il muscolo si rigenera senza postumi.

Tuttavia, le necrosi massive con mioglobinuria importante siaccompagnano alla perdita sierica di urati, di fosfati, di potassio,di creatina e creatinina, di taurina e di enzimi sarcoplasmaticivari (latticodeidrogenasi e fosforilasi). Al contrario, la calcemiasi riduce, in particolare nei primi giorni, poiché le fibrenecrotiche captano il calcio e la solubilità locale prodotta dalfosfato di calcio si innalza. Possono essere evidenziate calcifica-zioni delle parti molli. Una coagulazione intravascolare dissemi-nata è molto frequente.

La più grave complicanza, legata alla precipitazione intratu-bulare di mioglobina, è una necrosi tubulare renale acuta che siverifica nel 30% dei casi. Un’anuria si instaura con variealterazioni biologiche: ipercreatininemia, iperuricemia e,soprattutto, iperkaliemia che si costituisce rapidamente eraggiunge livelli pericolosi. Particolarmente preoccupante nelperiodo acuto, la combinazione dell’iperkaliemia e dell’ipocal-cemia (legata al deposito di calcio nel muscolo necrotico) èall’origine di grave aritmia cardiaca e di arresto cardiaco. È

possibile un’anemia. D’altra parte, l’iperfosfatemia, esacerbatadall’insufficienza renale, scatena un iperparatiroidismo reattivoe il tasso di 1,25-diidrossicolecalciferolo si abbassa. In seguito,quando la diuresi riprende, il deposito di calcio nelle fibremuscolari necrotiche si libera nel sangue e questa ipercalcemiatardiva può determinare accumuli di calcio nella cornea o nellacongiuntiva.

Il meccanismo dell’insufficienza renale acuta dipende, oltreche dalla precipitazione di pigmenti nella parte distale deltubulo, dalla vasocostrizione renale dovuta all’ipovolemia e alladeplezione del tubulo in ATP, dall’ischemia tubulare indipen-dente dalle influenze emodinamiche e legata al potenziamentodi lesioni tubulari prossimali ischemiche da parte dell’eme edalla formazione di radicali liberi ossidanti catalizzata dalgruppo eme intratubulare.

La regressione avviene spontaneamente o sotto l’effettodell’alcalinizzazione, del mannitolo, dei diuretici osmotici, dellareidratazione o delle plasmaferesi. La prognosi è complessiva-mente favorevole, benché l’insufficienza renale, e specialmentel’iperpotassiemia, siano all’origine della morte in circa il 20%dei casi.

CauseSono molto varie. Attualmente, le rabdomiolisi di origine

farmacologica (Tabella 1), soprattutto quelle dovute alle ipoco-lesterolemie, sono le più studiate.

Rabdomiolisi degli ipocolesterolemizzanti

La miotossicità degli ipocolesterolemizzanti [8] è di gravitàvariabile, andando da semplici mialgie a una grande rabdomio-lisi che porta a un’insufficienza renale e che evolve verso lamorte. È un problema comune negli adulti [9].

I farmaci utilizzati sono:• le statine: inibitori della 3-idrossi-3-metil glutaril-coenzima A

(HMG-CoA) reduttasi;• i fibrati (derivati dell’acido fibrico).

Epidemiologia

Nel 2-7% dei pazienti trattati si verificano milagie [10].I segni muscolari con aumento del tasso di creatina chinasi

in una coorte seguita in Gran Bretagna [11] hanno un’incidenzadi 1,2 su 10 000 persone all’anno con le statine e di 6,6 con ifibrati.

Le rabdomiolisi che richiedono un ricovero [12] hannoun’incidenza variabile a seconda del prodotto: 0,44 su 10 000con l’atorvastatina, la pravastatina o la simvastatina, dieci voltepiù elevata con la cerivastatina e 5,5 volte più alta con i fibrati.

Tabella 1.Principali farmaci all’origine della rabdomiolisi.

Ipolipemizzanti Fibrati: bezafibrati, fenofibrati, gemfibrosil

Statine: fluvastatina, atorvastatina,pravastatina, simvastatina

Antinfiammatori Salicilati, oppiacei, petidina, glucocorticoidi,antinfiammatori non steroidei

Antibiotici Amfotericina B, levofloxacina, sulfamidici

Citotossici Vincristina, citarabina, mitossantrone

Immunosoppressori Ciclosporina, interferone, azatioprina,tacrolimus

Anestetici Alogenati, suxametonio, succinilcolina

Antivirali Zidovudina

Benzodiazepine Diazepam

Neurolettici Aloperidolo, risperidolo, loxapina

Antidepressivi

Antiulcerosi Cimetidina

b-bloccanti Oxoprenololo

Altri Clorochina, amiodarone, colchicina,D-penicillamina, piridossina, nifedipina,valproato, emetina, triptofano, diuretici,metilxantinici, levodopa, terbutalina...

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3Neurologia

La sicurezza del trattamento è stata messa in causa negli StatiUniti quando 31 decessi hanno seguito la somministrazione dicerivastatina, che è stata ritirata dal mercato [13]. Tuttavia, ilproseguimento del trattamento dell’iperlipidemia con le statinesembra giustificato [14, 15] a causa del basso rischio di interessa-mento muscolare e dell’analisi del rapporto rischio/beneficio.

I fattori di rischio di miotossicità sono soprattutto dipendentidal prodotto utilizzato, dalle interazioni farmacologiche edall’eliminazione per via biliare o urinaria. Le statine sonometabolizzate dal sistema microsomiale epatico CYP-450 (trannela pravastatina e la rosuvastatina). Se un altro farmaco sommi-nistrato passa attraverso la stessa via, la miotossicità aumenta.Il rischio è inferiore con altri isoenzimi, ma bisogna conosceregli effetti favorevoli del succo di pompelmo, dei macrolidi, delleciclosporine e dei calcioinibitori.

Semeiotica

Associa a un livello più o meno importante mialgie, ipereste-sie muscolari e ipostenia muscolare. I dolori e i crampi preval-gono nei muscoli prossimali degli arti e in quelli del tronco. Icrampi e i dolori tendinei si inaspriscono a volte durante lanotte. L’esercizio aumenta i sintomi, in particolare negli sportivio negli atleti che tollerano male le statine. Se la debolezzamuscolare è a predominanza prossimale, può estendersi agli artisuperiori, provocando una difficoltà ad afferrare un oggetto o atamburellare con le dita.

I disturbi muscolari esordiscono generalmente dopo 6 mesi ditrattamento e spariscono 2-3 mesi dopo la sua sospensione.Tuttavia, vi sono casi dove i sintomi persistono per mesi. Avolte, sono rivelatori di una malattia neuromuscolare latente(dermatopolimiosite, miopatia metabolica o mitocondriale,malattia di Steinert, amiotrofia spinale, suscettibilità all’iperter-mia maligna) senza che si possa effettivamente incriminare uneffetto diretto delle statine piuttosto che una coincidenza.

Nel caso più grave compare una grande rabdomiolisi cheporta a un’insufficienza renale grave, a una coagulazioneintravascolare disseminata e alla morte. Il tasso di creatinachinasi arriva a più di dieci volte la norma. La biopsia musco-lare è spesso normale all’inizio. Più tardivamente, sono visibiliuna necrosi con rigenerazione, vacuoli grassi, un’atrofia musco-lare, la presenza di fibre rosse raggiate e di fibre citocromoossidasi negative che testimoniano una mitocondriopatia.

Meccanismo d’azione delle statine

Normalmente la sintesi del colesterolo avviene a partiredall’HGM-CoA trasformato in acido mevalonico che è, al tempostesso, un precursore del colesterolo attraverso gli squaleni eall’origine di altri metaboliti intermedi, gli isoprenoidi (cheintervengono nel RNA transfert, nei dolicoli trasportatori per lasintesi delle glicoproteine, nel trasporto degli elettroni per ilgruppo eme e per il coenzima Q10 e in tutte le alterazioni post-transcrizionali dei lipidi).

La conversione di HGM-CoA in acido mevalonico è cataliz-zata dalla HGM-CoA riduttasi.

L’azione delle statine inibisce l’attività della HGM-CoAriduttasi e, pertanto, la biosintesi del colesterolo.

La miotossicità delle statine in caso di miopatia non sieserciterebbe nella porzione distale della via precedente (cioè lavia degli scaleni), bensì sulla via degli isoprenoidi medianteun’alterazione della prenilazione delle proteine come l’ubiqui-none, piuttosto che attraverso un interessamento del colesterolocontenuto nelle membrane [16, 17].

Nell’animale (ratto, coniglio) le dosi elevate di statinaprovocano una necrosi delle fibre di tipo II B glicolitiche rapide,non per effetto tossico diretto ma per un’azione metabolica(corretta dalla somministrazione di acido mevalonico). Sonopresenti anomalie mitocondriali, così come una riduzionemoderata dell’ubiquinone, nel ratto; l’esercizio aumentaconsiderevolmente la miotossicità.

Nell’uomo le anomalie del tessuto muscolare causano unadiminuzione della concentrazione di ubiquinone soprattuttocon la simvastatina e, a volte, una riduzione delle attività dellacatena respiratoria mitocondriale e anche della carnitina.

L’esercizio è mal tollerato dai soggetti che utilizzano le statinee ne può aggravare la miotossicità. Le prove respiratoriemostrano una diminuzione della soglia anaerobia. Il metabo-lismo glicogeno aumenta mentre l’ossidazione degli acidi grassisi riduce, il che testimonia una disfunzione mitocondriale.L’esercizio eccentrico altererebbe l’espressione dei geni cheintervengono nella via dei proteasomi dell’ubiquitina [18],alterata in molte degradazioni della fibra muscolare.

Condotta da seguire

È opportuno, inizialmente, realizzare una valutazione preli-minare per ridurre i rischi di miotossicità: dosaggio preliminaredella creatina chinasi, studio della funzione epatorenale etiroidea, prevenzione delle interazioni farmacologiche, uso didosi moderate di statine, sospensione in caso di eserciziointensivo come una corsa o una maratona ed evitare il consumodi alcol e di succo di pompelmo.

In caso di segni di rabdomiolisi, è opportuno eliminare lestatine ed eventualmente ricoverare il paziente. Il coenzimaQ10 avrebbe un effetto sul dolore muscolare.

AlcolismoFa intervenire, a seconda dei casi, uno schiacciamento e

un’ischemia per coma o un esercizio eccessivo per deliriumtremens o crisi di epilessia o un’azione tossica diretta sulmuscolo o anomalie metaboliche varie: ipofosforemia, ipokalie-mia, inibizione del trasporto cationico e alterazioni dellapermeabilità di membrana.

La miopatia alcolica acuta che compare dopo un eccessoalcolico è frequente in ambiente ospedaliero. Si manifesta condolore, tensione ed edema dei muscoli degli arti e del tronco econ contratture persistenti con, nelle forme gravi, disturbi renalie iperkaliemia. L’interessamento muscolare è diffuso o focale.Compare una zona, dura e dolente, su un arto o su un seg-mento di arto, che simula una flebotrombosi o un’ostruzionelinfatica. La rabdomiolisi si manifesta con una mioglobinuria econ un tasso elevato di creatina chinasi sierica. La biopsiamuscolare rivela una necrosi estesa e un edema intracellulare. Ilrecupero avviene in qualche settimana o in qualche mese. Sonopossibili recidive.

L’etanolo crea una lesione diretta del sarcolemma, aumen-tando la permeabilità del sodio e, per questo motivo, la concen-trazione del calcio. L’ipofosforemia svolge anch’essa un ruoloprecipitante sulla rabdomiolisi degli alcolisti, riducendo lacapacità di produzione di ATP da parte del muscolo.

Un’altra forma di interessamento muscolare alcolico com-porta dei crampi e una debolezza muscolare dopo un periodo dieccesso. Sono presenti mioglobinuria e iperCKemia. La lattaci-demia da sforzo sotto ischemia non aumenta.

L’ipokaliemia, precedentemente segnalata, può essere indottada diversi farmaci, i più frequenti dei quali sono i diuretici, leliquirizie contenenti glicilresina, l’amfotericina B e i lassativi.

Altri farmaci e tossici [19] (Tabella 2)

La ciclosporina, che ha normalmente un effetto ipocolestero-lemizzante e un effetto potenzializzatore, è all’origine della


• Tra le cause di rabdomiolisi (farmaci, traumi, tossine) lepiù attuali sono i farmaci ipocolesterolemizzanti.• I fibrati e le statine (inibitori della HMG-CoA reduttasi)sono all’origine di dolore, di crampi e di iposteniamuscolare, aumentati dall’esercizio.• I disturbi si manifestano dopo 6 mesi di trattamento escompaiono spesso alla sospensione del trattamento.• È necessaria una valutazione preliminare prima diintraprendere un tale trattamento.


4 Neurologia

rabdomiolisi con mioglobinuria nei pazienti che assumonoanche ipolipemizzanti, soprattutto dopo un trapianto cardiaco.

Anche l’acido aminocaproico, il labetalolo e il propofol sonoall’origine di rabdomiolisi con meccanismi simili o sconosciuti.Infine, sono anche in causa l’ossido di carbonio, l’eroina, ibarbiturici, l’azatioprina, il metadone, la terbutalina, l’eritromi-cina e la niacina.

I veleni di serpente contengono miotossine specifiche chesono probabilmente fosfolipasi che provocano alterazioni delreticolo sarcoplasmatico. Lo stesso avviene per alcuni ragni oper le vespe. Il plasmocida e il toluene hanno un’azione simile.La succinilcolina provoca una miolisi con aumento dellaCKemia negli amputati per fratture o ustioni estese.

Nella malattia di Haff si manifestano episodi acuti di mialgiedopo l’ingestione di certi pesci. Nelle regioni mediterranee lemioglobinurie conseguenti all’ingestione di quaglie che hanno,a loro volta, ingerito cicuta o elleboro sono una causa dirabdomiolisi. La sindrome maligna dei neurolettici occupa unposto a parte. Ipertermia, rigidità muscolare, disturbi dellacoscienza e fluttuazioni del sistema autonomo si manifestanogradualmente. Può verificarsi una rabdomiolisi con mioglobinu-ria. I farmaci chiamati in causa sono i butirrofenoni, le fenotia-zine e altri antipsicotici o timolettici. Il meccanismo è centralee non muscolare.

La miopatia di rianimazione, miopatia quadriplegica acuta(critical illness myopathy), riconosce una patogenesi multifatto-riale legata alla perdita di miosina, specialmente dopo lasomministrazione di corticosteroidi a posologia elevata o dicurari, depolarizzanti o meno, in pazienti ventilati. La comparsadi una rabdomiolisi grave è incostante. L’ipostenia muscolaregeneralizzata si instaura in qualche giorno. Il tasso di creatinachinasi è a volte molto elevato. La mioglobinuria è incostante.La biopsia muscolare mostra la necrosi e, in microscopiaelettronica, una perdita elettiva dei filamenti spessi di miosina,forse a causa di un eccesso di calpaina, proteasi attivata dalcalcio.

Cause traumatiche: crush syndromeLo schiacciamento e l’ischemia ne sono i fattori principali.Le rabdomiolisi con mioglobinuria consecutive a schiaccia-

mento sono conosciute già dai bombardamenti nella SecondaGuerra mondiale chiamate «sindrome di Bywaters» [20]. Larabdomiolisi è dovuta alla lesione del muscolo e all’ischemia eanche alla riperfusione dopo un’ischemia prolungata a causadella formazione di radicali liberi, della presenza di granulocitio dell’eccesso di calcio accumulato. Le forme che compaionodopo un terremoto, nel corso di un’anestesia prolungata conposizione anomala o di un coma che provoca compressionidegli arti o del torace, in particolare nei tossicodipendenti inoverdose, negli alcolisti o dopo un’intossicazione da ossido dicarbonio, un’asfissia o anche un coma mixedematoso, hannoun meccanismo simile. In tali casi, spesso aggravati da alcunesindromi compartimentali, la pressione all’interno dei muscolisupera di dieci volte il valore normale, inferiore a 20 mmHg. Lascomparsa del polso testimonia l’ischemia all’origine di uninfarto muscolare. La compressione delle grosse arterie deter-mina necrosi ed edemi, comprimendo i piccoli vasi. Compres-sioni nervose associate sono all’origine di un’amiotrofia.

Miolisi infettiveAnch’esse dipendono da meccanismi complessi, in particolare

quando le accompagna una febbre elevata, che è un fattore diipertermia.

Tra le miolisi virali si osservano mialgie con mioglobinuriadopo infezioni virali molto diverse come virus influenzale, viruscoxsackie, adenovirus, virus erpetico, echovirus e virus diEpstein-Barr. Il virus dell’immunodeficienza umana è all’originedi episodi rabdomiolitici recidivanti.

Le miolisi batteriche sono rare. La stafilococcia è la causameno rara, con shock stafilococcico, ipotensione arteriosa,febbre e rash. Si segnalano anche le miolisi con mioglobinuriadella febbre tifoide, delle infezioni da Clostridium e dellamalattia dei legionari.

■ Rabdomiolisi scatenatedall’esercizio o dal calore

Rabdomiolisi delle sindromicompartimentali [21]

Le sindromi compartimentali, la cui frequenza è mal valutata,sono la conseguenza di un aumento di volume del tessutomuscolare in uno spazio anatomicamente chiuso. Questofenomeno determina un superamento della pressione intramus-colare critica all’origine di un’ischemia microcircolatoria checrea un edema e una necrosi del muscolo che, reciprocamente,aumentano la pressione. Così, i due fattori favorenti sono unaloggia aponeurotica di capacità insufficiente che circonda ilmuscolo e uno sforzo troppo intenso. Le sindromi comparti-mentali, eccezionali nel bambino, si osservano nel giovaneadulto, soprattutto nel sesso maschile.

I compartimenti interessati si situano soprattutto agli artiinferiori (compartimento anteriore della gamba) e, più rara-mente, sulle masse muscolari paravertebrali.

La forma acuta è una necrosi ischemica dei muscoli, checompare elettivamente dopo una marcia prolungata in giovanireclute, vera «gangrena della marcia» con dolore, tumefazione e,talvolta, paralisi del nervo sciatico popliteo esterno. L’esercizioinusuale, particolarmente la corsa in discesa che provoca unacontrazione allungando i muscoli, causa lacerazioni del sarco-lemma, la fuoriuscita di proteine contrattili e una necrosi.L’evoluzione è più prolungata che nelle altre rabdomiolisi, e ildolore e la tumefazione raggiungono il massimo 1-2 giornidopo l’esercizio.

Si collegano a questa forma acuta gli indolenzimenti musco-lari tardivi, di meccanismo simile, che compaiono 1-2 giornidopo un esercizio inusuale in soggetti sedentari che voglionomigliorare le loro prestazioni e che sviluppano una rabdomiolisicon mioglobinuria. La semeiotica, minore all’inizio, si costi-tuisce in ritardo. In 24-48 ore compare una pigmenturiaaccompagnata da un indolenzimento.

La forma cronica si osserva piuttosto in atleti, in particolarepodisti, normali a riposo. All’esercizio compare una sindromedel compartimento anteriore dopo un intervallo variabile,spesso migliorata con il tempo. L’ipertrofia muscolare in unaloggia stretta svolge un suo ruolo. La pressione intramuscolareaumenta con lo sforzo a causa del passaggio di liquidi dai vasinel compartimento interstiziale extramuscolare, il che crea unaumento del volume muscolare. A titolo d’esempio, uno sforzoveloce in bicicletta crea, da una parte, una riduzione del 19%dell’acqua intravascolare (con un aumento della concentrazionedelle proteine plasmatiche e dell’ematocrito) e, dall’altra, unaumento del 15% dell’acqua intramuscolare. Con l’inulinatriziata l’acqua intramuscolare aumenta dell’80% dopo unosforzo.

La misurazione comparativa delle pressioni muscolariall’interno delle logge conferma la diagnosi. Sperimentalmente,il flusso capillare si arresta al di sopra di una soglia criticastimata pari a 30 mmHg. Diverse tecniche sono proposte(tecniche invasive ad ago, scintigrafia con tallio o idrossimeti-lene difosfato). Un’aponeurotomia (o un’aponeurectomia)sarebbe indicata quando la pressione supera i 40 mmHg, ma leindicazioni, a volte abusive, devono essere poste con cautela.

Tabella 2.Agenti tossici.

Stupefacenti Eroina, metadone, cocaina, amfetamine, LSD,ecstasy

Tossici Ossido di carbonio, toluene, isopropilene,organofosfati, erbicidi, arsenico, rame

Tossine biologiche Veleni di serpente, imenotteri, ditteri, ragni,pesci (ciguatera, stone fish), quaglia, oli tossici


5Neurologia

Rabdomiolisi provocate dal caloree dall’esercizio

La mioglobina favorisce la diffusione dell’ossigeno daicapillari verso i mitocondri delle fibre muscolari a metabolismoprevalentemente ossidativo. Questa attività è particolarmentesviluppata nei fondisti ben allenati il cui sistema ossidativo èutilizzato al massimo e nei quali i mitocondri sono aumentatidi numero e dimensioni. Gli enzimi mitocondriali e la mioglo-bina hanno una concentrazione aumentata. Questi caratterioppongono i fondisti, nei quali è potenziata la resistenza, aglisprinter, in cui sono sviluppate soprattutto le fibre di tipo II. Neiprimi l’attività della succinodeidrogenasi è da tre a quattro voltepiù elevata che nei sedentari. I loro muscoli comportano unapercentuale elevata di fibre di tipo I e un tasso elevato ditrigliceridi, mentre le fibre di tipo II B sono poco sviluppate.Un’alta temperatura ambiente aumenta i fabbisogni energetici.Per questo motivo, un allenamento insufficiente, associato a uncalore eccessivo, può provocare una miolisi negli sportivi o neigiovani militari sotto alcuni climi caldi e umidi, tradotta da unamioglobinuria, da uno shock termico e da un’insufficienzarenale.

Questo tipo di rabdomiolisi è probabilmente la causa piùfrequente delle forme gravi. Il meccanismo sembra dipenderedalla combinazione di alterazioni muscolari meccaniche etermiche e della deplezione di ATP. Questi due processi portanoa un accumulo di calcio intracellulare.

L’esordio avviene in occasione di uno sforzo fisico intenso einsolito, frequente in ambito militare (marcia veloce, maratona)o civile, che si tratti di atleti esposti a un calore eccessivo, dibody-builder o di soggetti non allenati, il più delle volte soggettigiovani di sesso maschile. Il calore ambientale elevato è unfattore favorente, come anche la mancanza di sale alimentare ol’assorbimento di alcol. Un disturbo sottostante della termore-golazione per sudorazione insufficiente dovuta alla mucovisci-dosi, a un’ittiosi e a una displasia ectodermica anidrotica conassenza di ghiandole sudoripare viene a volte segnalato, ma èeccezionale.

Circostanze rare sono lo stato di male epilettico, lo stato dimale asmatico, l’elettrocuzione, alcune malattie metabolichemuscolari (glicogenosi), una mitocondriopatia e la talassemia.Una sindrome di miolisi maligna con febbre, tremore, rigidità eobnubilamento, che evolve verso la morte due volte su dieci,compare dopo un’attività muscolare intensa di origine tossica:la stricnina e le anfetamine, causano un’attività muscolareeccessiva con febbre, confusione, crisi comiziali generalizzate emioglobinuria. Lo stesso avviene per la tossina tetanica. Lacicuta provoca crisi generalizzate con mioglobinuria e insuffi-cienza renale.

L’accesso inizia improvvisamente durante l’esercizio. Latemperatura è molto elevata. L’esordio è preceduto da mialgie eda una sensazione di indolenzimento localizzato a tutta lamuscolatura, associate a una sensazione di affaticamento,seguita da crampi persistenti e diffusi. Quindi si costituisce unavera e propria sindrome di intolleranza all’esercizio, che associaalle mialgie dolori epigastrici e vomito, un’ipostenia muscolarecon stato di ebbrezza, un’impossibilità alla deambulazione, unirrigidimento, una mioglobinuria, a volte delle crisi comiziali,un’aggressività e un disorientamento. I segni neurologici,paradossalmente poco gravi ma inquietanti, sono in primopiano e caratterizzano questa forma. I disturbi della coscienzasono importanti: obnubilamento, coma transitorio o progres-sivo. Si associano all’ipertermia che raggiunge i 41 °C. Uninnalzamento al di sopra dei 42 °C ha un significato peggiora-tivo. Si associano crisi comiziali, una sindrome cerebellare, segnidi decerebrazione e un’emiplegia. La pressione arteriosa siabbassa e precede di poco un collasso cardiovascolare. Larigidità muscolare è rilevante e diffusa, e i muscoli sono duri etesi e dolenti alla palpazione con mioedema. Ai segni neurolo-gici si associano delle emorragie cutanee e mucose, un’epistassie degli ematomi legati a una coagulazione intravascolaredisseminata. Una mioglobinuria massiva provoca un’insuffi-cienza renale acuta.

L’evoluzione dell’accesso, tuttavia, è il più delle volte favore-vole. I disturbi della coscienza sono transitori. L’ipertermia siriduce e persistono gli indolenzimenti. Il trattamento associaraffreddamento, assunzione di bevande e dantrolene nei casigravi.

I segni laboratoristici testimoniano l’importanza della rabdo-miolisi. Il tasso di creatina chinasi sierica è raramente moltoelevato. La mioglobinemia è importante. Il suo rischio è unatubulopatia renale. L’acidosi è abituale, con un aumento dellalattacidemia. La kaliemia è bassa, così come la calcemia e lafosfatemia. Sono frequenti delle alterazioni laboratoristicheepatiche e un aumento degli enzimi, delle fosfatasi alcaline edella bilirubina. I test provocativi con alotano e caffeinapraticati sul muscolo in vitro mostrano una contrattura ecces-siva, come si osserva nella suscettibilità all’ipertermia malignaperanestetica.

Il meccanismo fisiopatologico è complesso e comporta unelemento centrale con riduzione del flusso cerebrale, unadisfunzione muscolare con test di suscettibilità all’ipertermiamaligna (contrattura all’alotano e alla caffeina) positivi nel 15%dei casi e, forse, una disregolazione immunologica, proteinedello shock termico e una produzione di citochineproinfiammatorie.

Alcune forme di intolleranza allo sforzo, con crampi eirrigidimenti muscolari con tasso elevato di creatina chinasisenza ipertermia, possono essere ricondotte a queste forme invirtù della positività dei test di suscettibilità all’ipertermiamaligna. Il dantrolene è talvolta efficace.

■ Rabdomiolisi cronicheIl titolo di questo capitolo è ambiguo e anche il suo mante-

nimento nel quadro delle rabdomiolisi è discutibile, poiché lerabdomiolisi sono state definite come mionecrosi acute essestesse in primo piano nel quadro clinico, sia che si possaevidenziare una causa, sia, il che non è eccezionale, chel’eziologia resti indeterminata. Tuttavia, in molte malattiemuscolari si possono osservare lesioni di mionecrosi, a volte untasso elevato di creatina chinasi o, più raramente, unamioglobinuria.

Rabdomiolisi delle miopatie metabolicheSi osservano rabdomiolisi, testimoniate solo dai dati di

laboratorio oppure dal quadro clinico, in molte malattiegenetiche metaboliche. Nella loro insorgenza possono essereresponsabili, in maniera variabile, i meccanismi precedente-mente ricordati e, in particolare, l’esercizio. Tra le patologiemuscolari metaboliche, sono principalmente in causa i deficit dienzimi glicolitici o mitocondriali [22].

Deficit di enzimi glicolitici [23]

La prima malattia genetica descritta all’origine di rabdomiolisiè il deficit di fosforilasi per mutazione del suo gene (cromosoma11q13), o malattia di McArdle (glicogenosi di tipo V), a trasmis-sione autosomica recessiva. La rabdomiolisi sarebbe recidivante,associata a un’affaticabilità muscolare eccessiva e a una mioglo-binuria intermittente durante l’infanzia o l’adolescenza. Secon-dariamente, si manifestano mialgie e contratture nel giovane


• Il calore eccessivo e l’esercizio intenso sono all’origine dirabdomiolisi, in particolare negli sportivi o, ancora, dopoalcune malattie critiche (asma, epilessia).• Compare un accesso acuto drammatico con sintomineurologici inquietanti, mioglobinuria massiva e livellimolto elevati di creatina chinasi.• L’evoluzione è spesso favorevole dopo il trattamento.


6 Neurologia

adulto durante gli esercizi importanti. Episodi di mioglobinuriasi riscontrano nel 50% dei casi, talora con un’insufficienzarenale acuta reversibile. Gli episodi rabdomiolitici sono così ilsintomo principale, evidenziato da mialgie, contratture, tume-fazione delle masse muscolari e deficit motorio. Sono spessoassociate tachicardia e dispnea, mentre nausea e vomito sonopiù rari. Il tipo di esercizio che scatena la crisi è variabile nellasua intensità; si tratta di sforzi isometrici intensi e brevi o disforzi meno intensi, ma prolungati. I disturbi sono calmati dalriposo. Esercizi brevi e intensi, uno sprint e il sollevamento pesi,attivano l’ATP e scatenano gravi lesioni focali di tipo rabdomio-litico, aggravate da una sindrome compartimentale, con untasso di creatina chinasi aumentato di 200 volte, ma pocodolorosa. Altre volte è soprattutto un trauma muscolare localeche causa dolori importanti, dorsali o scapolari. Caratteristicodelle sindromi compartimentali, il dolore compare con unritardo di alcune ore a causa dello sviluppo della necrosi o dellatumefazione. Il fenomeno del «secondo soffio» è caratteristicoma piuttosto raro, legato a un tentativo di sostituire la glicoge-nolisi con l’utilizzo degli acidi grassi liberi di origine ematica. Lanecrosi colpisce principalmente le fibre di tipo II, che sono piùdipendenti dalla glicolisi per la produzione di energia e che,quindi, sono particolarmente sensibili al deficit dell’enzima chepresiede alla formazione di glucosio a partire dal glicogeno.

Anche il deficit di fosfofruttochinasi della malattia di Taruitipo VII delle glicogenosi è a trasmissione autosomica recessiva,in relazione con un’anomalia localizzata sul cromosoma 1(1q32). La rabdomiolisi inizia nell’infanzia, diviene fastidiosadurante l’adolescenza e si manifesta con mialgie e contratturedegli arti inferiori accompagnate da un’astenia importante e,spesso, da nausea e vomito. A volte, la semeiologia predominaagli arti superiori. La mioglobinuria è incostante, il tasso dicreatina chinasi è elevato in permanenza. Anche in questo caso,una sindrome compartimentale partecipa alla comparsa di unarabdomiolisi recidivante in occasione di esercizi di intensitàinconsueta.

Gli altri deficit glicolitici si manifestano anche con episodirabdomiolitici con mialgie, contratture e mioglobinuria, inparticolare con il deficit di fosfoglicerato chinasi, il deficit difosfoglicerato mutasi e il deficit di lattato deidrogenasi.

Infine, il deficit di AMP desaminasi è talvolta associato a unarabdomiolisi, ma le correlazioni tra questi due eventi restanodiscusse.

Deficit di carnitina palmitoiltransferasi

Questo deficit è all’origine di importanti episodi rabdomioli-tici riguardanti più particolarmente le fibre di tipo I ossidative.La trasmissione è di tipo autosomico recessivo. Il difetto siriferisce al cromosoma 11 (11p 11p13). I primi episodi inizianopresto, nell’infanzia o in uomini giovani che, dopo un esercizioprolungato, lamentano mialgie, un intorpidimento e unadebolezza all’esercizio fisico. Episodi di mioglobinuria sonocomuni e, a volte, gravi. Il digiuno scatena talvolta gli accessi,come anche l’esposizione al freddo (bagno nei fiumi), lamancanza di sonno e le infezioni intercorrenti. Un’insufficienzarenale è presente in un quarto dei casi. Contrariamente alleglicogenosi, gli episodi di mioglobinuria non sono preceduti dacontratture, il che fa sì che i pazienti non percepiscano alcunprodromo e che le crisi si ripetano frequentemente. Inoltre, puòessere affetto l’insieme della muscolatura e non sono colpitisolamente i muscoli che sono stati sottoposti all’esercizio, il chespiega l’eventuale comparsa di un’insufficienza respiratoria. Visono, tuttavia, casi in cui una sindrome compartimentale èscatenata da un esercizio violento associato a un digiuno. Laprova del digiuno prolungato determina un innalzamentorapido della creatina chinasi sierica, normale al di fuori dellecrisi, e la presenza di corpi chetonici nella metà dei casi. Labiopsia muscolare è normale o mostra una miopatia lipidica,soprattutto se la biopsia è stata realizzata durante un episodiodi mioglobinuria. Il deficit enzimatico si riferisce alla carnitinapalmitiltransferasi II. Sono raccomandate le diete ricche diglucidi e povere di grassi, che ridurrebbero il numero di crisi dimioglobinuria.

Il deficit di carnitina palmitiltransferasi II potrebbe esseresimulato da deficit enzimatici di membrana della betaossida-zione degli acidi grassi: l’acilcoenzima A deidrogenasi degli acidigrassi a catena molto lunga, la proteina trifunzionale.

Deficit di enzimi mitocondriali

Episodi rabdomiolitici generalmente lievi si verificano inoccasione dei deficit della catena respiratoria dei mitocondri [24].

Il deficit del complesso I si verifica in bambini con episodi dimialgie, cefalee e nausea in occasione della salita di una scala.La lattacidemia è molto elevata sotto sforzo. Un’iposteniamuscolare evidenzia fibre rosse sfilacciate (ragged red fibers).

Il deficit del complesso III è una mutazione del gene delcitocromo b. Si manifestano, nell’infanzia, episodi di rabdomio-lisi con mialgie da sforzo. Alla biopsia muscolare sono presentifibre rosse sfilacciate.

Il deficit del coenzima Q10 associa episodi di intolleranza allosforzo con fibre rosse sfilacciate alla biopsia muscolare e disturbineurologici (epilessia, ritardo mentale). La somministrazione delcoenzima Q10 migliorerebbe la sintomatologia.

Squilibri ionici

Squilibri potassici

L’ipokaliemia [25] può provocare una rabdomiolisi con tremeccanismi: ischemia per effetto vascolare del potassio, inibi-zione della glicogenogenesi muscolare e alterazione dell’omeos-tasi ionica.

L’ipokaliemia è a volte secondaria (esercizi al caldo, diuretici,lassativi, liquirizia, perdita renale, squilibrio tiroideo o surrenale)e, a volte, primitiva nella paralisi periodica ipokaliemica, conepisodi di paralisi flaccida dovuta a una mutazione del gene delcanale del calcio sensibile alla diidropiridina (cromosoma1q13-q32).

Squilibrio fosforico

Una riduzione del fosforo plasmatico può provocare unarabdomiolisi in varie circostanze: astinenza alcolica, sovrali-mentazione dopo un periodo di digiuno e chetoacidosi diabe-tica. L’interessamento muscolare è secondario al deficit di ATP.

Eccesso di liberazione di calcio da partedel reticolo sarcoplasmatico

L’ipertermia maligna, malattia familiare a trasmissioneautosomica dominante, è all’origine di incidenti anesteticitemibili, scatenati dagli agenti gassosi fluorati di tipo alotano oda un agente curarizzante depolarizzante. Tra i sintomi, accantoall’ipertermia e alla rigidità muscolare progressiva, compare unanecrosi muscolare rilevante e diffusa, tradotta da una mioglobi-nuria massiva.

L’accesso di ipertermia maligna si accompagna a un aumentodel tasso di creatina chinasi sierica (da 10 a 50 volte il valorenormale) e degli altri enzimi di origine muscolare. L’acidosi èprecoce, con un aumento della lattacidemia venosa, unaumento dell’anidride carbonica e una diminuzione del pHvenoso e arterioso. Sono presenti disturbi ionici anche nella faseprecoce: iperkaliemia, ipercalcemia, ipernatriemia, iperglicemia ediminuzione dei bicarbonati, seguiti, nella fase tardiva, daipokaliemia e ipocalcemia, mentre si innalzano i tassi dei diversienzimi muscolari e della mioglobina. Quando compare unamioglobinuria importante, il quadro laboratoristico si puòcomplicare con un’acidosi tubulare renale. La biopsia mostraanomalie muscolari, spesso non specifiche e discrete. Le fibre ditipo I sono particolarmente affette, nell’ipertermia maligna acausa della loro scarsa capacità anaerobica e, quindi, di una piùrapida deplezione di ATP durante l’ipermetabolismo dellamalattia [26].

Il difetto genetico è stato attribuito in un certo numero difamiglie, ma non in tutte, al gene del recettore della rianodina(RYR1), di cui sono note numerose mutazioni (cromosoma 19); ilrecettore della rianodina è un canale del calcio energia-dipendente la cui durata di apertura è anormalmente prolungata.


7Neurologia

L’eterogeneità dell’ipertermia maligna è tuttavia importante. Tranumerose mutazioni attraverso le famiglie, è stata osservata unamutazione incentrata sulle subunità del recettore per la diidropi-ridina (cromosoma 17). L’eccesso di liberazione di calcio scatenauna cascata di eventi il cui risultato è rappresentato da unaproduzione calorica eccessiva, da un’acidosi e da una contratturamuscolare.

Da una parte, l’aumento del tasso di calcio stimola la fosfo-rilasi chinasi, attivando la glicolisi e provocando la produzionedi acido lattico. Dall’altra parte, il calcio in eccesso si fissa sullatroponina, causando il legame dell’actina e della miosina inactomiosina, all’origine della contrazione e della rigiditàmuscolare (contrattura).

L’ATPasi della miosina è attivata e la richiesta di ATPaumenta. Per rispondere alla richiesta energetica, il metabolismoenergetico si attiva esageratamente e produce calore. L’aumentodella temperatura rende le proteine contrattili più sensibili alcalcio. Inoltre, la caduta dei tassi di ATP riduce le possibilità didissociazione dell’actomiosina, il che alimenta la rigiditàmuscolare. Viene così iniziato un circolo vizioso.

In presenza di un tasso elevato di calcio, i mitocondrisequestrano quest’ultimo con un meccanismo energia-dipendente, il che, alterando la fosforilazione ossidativa, riducela produzione di ATP.

Infine, poiché l’uso di ATP supera abbondantemente la suaproduzione, le altre funzioni cellulari che richiedono energia,come l’integrità della membrana sarcolemmatica, non possonoessere mantenute. L’influsso calcico aumenta ancora nelmuscolo e la creatina chinasi, il potassio e la mioglobina, tra glialtri, fuoriescono verso il dipartimento extracellulare e lacircolazione sanguigna, traducendo l’importanza dellarabdomiolisi.

L’aumento permanente del tasso di creatina chinasi sierica,così come delle transaminasi, sarebbe una testimonianza delladistruzione delle fibre muscolari durante piccoli episodi dirabdomiolisi.

Distrofie muscolariNelle diverse distrofie muscolari, in particolare nelle distrofi-

nopatie di Duchenne e di Becker e, più raramente, nellamalattia di Steinert, nelle miopatie facio-scapolo-omerali, nellamiopatia di Emery-Dreifuss, nei deficit di sarcoglicano o didisferlina e anche nelle amiotrofie spinali progressive, lamioglobina sierica, misurata mediante un dosaggio radioimmu-nologico, si può innalzare a tassi che superano di 40 volte lanorma, il che dimostra la miolisi sottostante, che non ha,tuttavia, il carattere massivo delle grandi miolisi acute.

Nelle distrofie muscolari congenite, con o senza deficit dilaminina, il tasso di creatina chinasi è spesso elevato fino a30 volte la norma, benché la biopsia mostri solo alcune fibrenecrotiche.

Nelle distrofinopatie i livelli di creatina chinasi si innalzanomolto precocemente e prima della comparsa dei segni clinici e,in seguito, si riducono e non hanno alcuna correlazione con lagravità clinica [27].

Le lesioni di necrosi sono comuni nelle distrofie muscolari. Insenso stretto, si tratta dunque di lesioni rabdomiolitiche, maesse differiscono in ogni punto dalle rabdomiolisi acute.Clinicamente, i pazienti non presentano fenomeni muscolariacuti. Le mialgie e la tumefazione muscolare sono, il più dellevolte, assenti. Laboratoristicamente, sono, dunque, spessoelevati il tasso di creatina chinasi e quello di mioglobinemia,ma la pigmenturia è rara. L’evoluzione è cronica e non vi è maiinsufficienza renale acuta. Le lesioni muscolari visibili allabiopsia testimoniano la penetrazione massiva di calcio nelmuscolo (con, per esempio, nella malattia di Duchenne,l’aspetto prenecrotico di grosse fibre tonde opache) e le imma-gini di rigenerazione si osservano in gruppi di fibre muscolari enon in fibre isolate. Il termine di rabdomiolisi non dovrebbeessere applicato a queste forme.

In un altro senso, talvolta, si sospetta una distrofia muscolare,in base a un aumento del tasso degli enzimi muscolari sierici,mentre si tratta di una rabdomiolisi.

PolimiositiLe relazioni tra polimiositi e rabdomiolisi sono da considerare

sotto diversi aspetti.La necrosi segmentaria seguita da una rigenerazione è un

elemento morfologico di base delle polimiositi, che la suaorigine sia ischemica nelle dermatomiositi oppure in relazionecon una disimmunità cellulare in alcune polimiositi. Questelesioni di necrosi sono plurifocali, il che spiega il fatto che unabiopsia muscolare possa avvenire in territorio sano. Analoga-mente, il tasso di creatina chinasi sierica è solo occasionalmenteelevato.

La polimiosite necrotizzante e la polimiosite mioglobinuricasono soltanto un grado ulteriore delle forme comuni. Larabdomiolisi è in primo piano. Si tratta soprattutto di formeacute con un’ipostenia muscolare importante e, spesso, conmanifestazioni cutanee.

In altri casi, l’etichetta della polimiosite è, a volte, attribuitaa torto a quadri clinici di rabdomiolisi indipendenti da qualsiasilesione muscolare infiammatoria e trattati inappropriatamentecon una corticoterapia a volte massiva. Ciò è dovuto allacoesistenza di elementi ingannatori, di cui i principali sono unasemeiologia che comporta mialgie diffuse o un’iposteniamuscolare più o meno estesa (o entrambe), una mioglobinuria,l’associazione a un tasso elevato di creatina chinasi sierica e laconstatazione di anomalie muscolari tipo necrosi e rigenera-zione. Questi argomenti appaiono a volte sufficienti a instaurareuna terapia immunosoppressiva, il più delle volte cortisonica.Paradossalmente, i sintomi sembrano più o meno scemare e iltasso di creatina chinasi si può ridurre. Di conseguenza, questamodificazione dei parametri di laboratorio viene attribuita altrattamento e sembra autorizzare ad aumentare la posologia.Tuttavia, non esistono alcun segno muscolare obiettivo néalcuna lesione di tipo infiammatorio sulla biopsia muscolare. Isegni di iperdosaggio cortisonico (aspetto cushingoide, smaglia-ture purpuree, miopatia cortisonica) appaiono secondariamente.

Un’ultima eventualità (inversa) è un quadro clinico subacutoo cronico di apparente rabdomiolisi la cui causa non è determi-nata e che maschera un processo polimiositico ma che noncomporta segni evidenti di infiammazione laboratoristica otissutale. Queste forme, in passato etichettate come polimiositisenza infiammazione, causano, sul sarcolemma della maggiorparte delle fibre muscolari, un’espressione diffusa dell’antigeneHLA di classe I, cosa che non si riscontra nelle rabdomiolisi.

IperCKemia isolataQuesto termine riunisce i casi nei quali la sola alterazione è

laboratoristica: un tasso elevato e persistente di creatina chinasisierica, senza alcuna manifestazione clinica, senza alcunaalterazione morfologica predominante e senza causa precisa.

Queste forme devono essere separate dagli aumenti transitorie moderati di creatina chinasi sierica che compaiono in unsoggetto non allenato o anche in uno sportivo dopo un eserci-zio inusuale. Esse sono anche diverse dalla macrocreatinachinasi, che corrisponde a un falso aumento della creatinachinasi [28].

Uno studio recente [29] ha analizzato le biopsie muscolari di104 pazienti con attività di creatina chinasi superiore a 500 UI/l(normale 10-170) senza segni di ipostenia muscolare. I risultatiportano a una diagnosi certa o probabile nel 55% dei casi. Lapercentuale di casi inspiegabili è minore che in alcunecasistiche [30-33]. Tutte le forme che potevano essere secondarieo, ancora, i casi con ipolipemizzanti erano esclusi. I pazientierano 74 maschi e 30 femmine, bambini e adulti senza segnitranne, in qualche caso, mialgie, crampi o affaticamento. Ilmuscolo era normale in 21 casi. Le anomalie più frequentierano le glicogenosi, le distrofie muscolari (distrofinopatie,proteina legata alla fukutina, caveolinopatia) e le miopatieinfiammatorie (polimiositi, miositi da macrofagi, miositi dainclusioni). Tuttavia, nel 45% dei casi circa non è stata eviden-ziata alcuna causa di rabdomiolisi.


8 Neurologia

Malattie varieCasi isolati di rabdomiolisi sono, infine, segnalati in varie

circostanze: sclerosi laterale amiotrofica, crisi di epilessia, traumacranico, episodio psicotico, fascite da eosinofili, malattia deltrapianto, chemioterapia antineoplastica, tiroidite, iperparatiroi-dismo, intervento chirurgico e, anche, aumento della creatinachinasi dopo elettromiografia.

■ TrattamentoQuello delle grandi rabdomiolisi acute si ispira direttamente

alla fisiopatologia. Ha, in particolare, lo scopo di prevenire lecomplicanze più gravi.

L’ipovolemia richiede una posologia elevata di soluzionisaline, da 2 a 3 l/h. Un errore comune è di non fornire unaquantità sufficiente.

Le alterazioni elettrolitiche devono essere corrette: control’iperkaliemia le infusioni di glucosio-insulina, gli agonisti betae i bicarbonati sono talvolta insufficienti a causa delle lesionisarcolemmatiche e sono necessarie una dialisi o plasmaferesi.Un’iperuricemia elevata richiede l’allopurinolo. L’iperfosfatemiaè trattata con adsorbenti di fosfati. La perfusione di calcio deveessere limitata alle iperkaliemie gravi o ai disturbi ventricolari,poiché rischia di aggravare il deposito di calcio nelle fibremuscolari e di aumentare l’ipercalcemia durante la fase didiuresi al momento del recupero di un’insufficienza renaleacuta.

La prevenzione dell’insufficienza renale acuta è oggetto dicontroversie. L’alcalinizzazione delle urine con bicarbonati,aumentando la diuresi e lottando contro l’acidificazionedell’urina, protegge, in linea di principio, contro l’accumulo dimioglobina. Tuttavia, la somministrazione di bicarbonato facorrere il rischio di un’alcalosi metabolica che può aggravarel’ipocalcemia.

Anche la somministrazione di mannitolo è discussa. Ilmannitolo può ridurre il consumo tubulare di ossigeno ridu-cendo il riassorbimento del sodio, cosa che migliora l’ischemiarenale. Tuttavia, può provocare una diuresi osmotica senzaincremento adeguato della diuresi, il che può aggravarel’ipovolemia.

In pratica, le infusioni saline sono indicate in caso dimioglobinuria importante a un tasso di creatina chinasi oltre5 000 UI/l. I bicarbonati sono utilizzabili quando il pH urinarioscende sotto 6, ma vengono sospesi quando quest’ultimo siinnalza al di sopra di 7,45. L’infusione di bicarbonato vieneallora sostituita dall’acetazolamide. Una volta corretta l’ipovole-mia, il mannitolo è giustificato.

La diminuzione del tasso di creatina chinasi deve essereregolarmente controllata. Se la riduzione non raggiunge il 50%in 48 ore, si deve ricercare e trattare una sindrome comparti-mentale misconosciuta.

A seconda dei casi, una sindrome compartimentale richiedeun’aponeurotomia oppure un’aponeurectomia.

Le rabdomiolisi provocate dal calore o dall’esercizio fisicopossono essere migliorate dal dantrolene, come quelle dell’iper-termia maligna.

Nelle altre eventualità, la regola è il trattamento dellamalattia causale, che è, di solito, sufficiente a ridurre la necrosimuscolare.

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• Diverse dalle forme acute sono le rabdomiolisi cronicheche compaiono in varie patologie muscolari:

C deficit enzimatico glicolitico;C deficit di carnitina palmitiltransferasi;C deficit di enzimi mitocondriali;C squilibri ionici (potassici in particolare);C ipertermia maligna;C anche malattie muscolari (distrofie e, a volte,

polimiositi).• Queste forme non si esprimono con il grave quadroclinico delle forme acute.

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J. Serratrice, Praticien hospitalo-universitaire.Service de médecine interne, Hôpital de la Timone, 13005 Marseille, France.

J. Pouget, Professeur de neurologie.G. Serratrice, Professeur de neurologie ([email protected]).Service de neurologie, Hôpital de la Timone, 13005 Marseille, France.

Ogni riferimento a questo articolo deve portare la menzione: Serratrice J., Pouget J., Serratrice G. Rabdomiolisi. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Neurologia,17-195-A-10, 2009.

Disponibile su www.em-consulte.com/it

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