3 3. LEUCEMIILE ACUTE

3 ,3.1.Tabloul clinic

• Complexitatea tabloului clinic este depenrJentă de stadiul în care este surprinsă ooala.• Prognosticul imediat, ca şi durata supravieţuirîi totale, sunt însă dependente de

diagnosticul precoce al bolii.

Debutul:• este rareori brutal (15% din cazuri), fiind în majoritatea cazurilor insiduos;• durata medie a manifestărilor clinice, care preced diagnosticul este de aproximativ 4

săptămâni;Primele manifestări cltnice sunt nespecifice şi puţin sugestive pentru diagnostic, fiindd legate în special de:

anemie; infecţie latentă; anorexie; astenie; indispoziţie; modificarea stării generale.

Manifestările clinice ale leucemiilor acute pot fi grupate în 2 mari categorii:Manifestări dependente de insuficienţa medulară:

sindromul anemic:o paloare cutaneornucoasă;o semne cardîovasculare: suflu sistolic, tahicardie, edeme;o anemia este în general bine suportată, hemoglobina putând avea vaiori sub 5

g/df; sindromul infecţios:

o febră - care poate fi semnul inaugural - "febra leucemică";o alterarea stăriî generale;o pneumonii,

anginăo stomatită,o vaginită,o anorectită.

sindromu! hemoragic este în relaţie cu trombocftopenia:o peteşii,o echimoze,o gingivoragii,o menoragii,o hematurie - mai rar,o hemoragîe meningocerebrală – rareori

■ Manifestări ale sindromutui de infiltraţîe blasticâ:

1

• splenomegalia - în aproximativ 80% din cazuri, poful inferior al splinei este palpabii la 2-6 cm sub rebordul costal;

• hepatomegafia - în general mai puţin marcată comparativ cu splenomegalia;• adenopatiile:

o sunt frecvente;o de dimensiuni moderate;o de obicei generalizate (interesează grupele ganglionare cervicale, axilare.

inghinale, mediastinale, abdominale);• afectarea osteoarticulară:

o este frecventă, putând crea dificultăţi de diagnostic în special cu reumatismul articular acut;

o leziunile sunt metafizare;o interesează oasele lungi (tibie, femur, humerus, radius);

» radiologic se pot pune în evidenţă aspecte variate: osteoporoză metafizară sub forma unor benzi transparente

transverse ciare (semn Bety-Vogt); imagini de osteoliză difuză sau microlacunară, eroziuni de cortîcală; periostoză (aspect de dublu contur); formare de ţesut osos nou subperiostaJ;

■ o localfzare particulară osoasă este cloromul din leucemia acută mieloidâcare interesează orbita, sinusurile, sternul, coastele, bazinulr

• localizări glandulare:o uni- sau bilaterale,o bine delimitate,o de consistenţă fermă,» pot interesa: testicolul, ovarul, glanda mamară, glandele salivare ş

lacrimaJe;• tumefacţia renafă:

■ adesea este vizibîiă radiologic (pe radiografia renală simplă sau UIV);• infiltraţia miopericardică:

■ pericardită exsudativă cu lichid serohemorgic, clinic manifestă;• manifestări pulmonare sunt rare:

■ opacităţi parenchimatoase mîcronodulare, macronodulare, confluente;■ adenopatie mediastînală;■ posibil epanşament pleural;

• infHtraţia gingivală şi leziunile cutanate:■ macule,■ maculo-papule; tumori cutanate

INVESTIGATH PARACLINICE

1, Hemograma. Examenul microscopic al sangelui periferic si al aspiratului medular permîî diagnosticuf pozitiv de leucemie. Ambele pot furniza:• fie argumentul dfrect de leucemîe -» prezenta blastiior leucemici;• fie in absenta acestora, semne indirecte -» semne de insuffcienta medulara.

a) Anemia• aproape constanta, numarul de hematii scazut 1a 1-2 milfoane/mm3;

2

• normocitara, aregenerativa (retîculocite absente sau muit scazute);• hemoglobina sub 5 g/df;

Principalut mecarosm al anemiei ramane insufîcienta medulara, dar se poaie adauga si un mecanism hemolitic autoimun (test Coombs pozîtiv) sau prin sangerarc (anemie posthemoragica).

b) Trombocitopenia:• Numarul de trombocite este sub 50000/mm3;• Timpul de sangerare este alungit.

Mecanismul principal este tot insuficienta medulara, dar trombocitopenia poate rezulta si prin consum în procesul de coagulare intravasculara diseminata.

c) Numarul de leucocite:• este in functie de raportul reciproc in care se gasesc ceie doua procese

fundamentale: insuficEenta medulara si proliferarea maligna blastica;• in general.-leucocitoză importantă, de peste 50000/mm3;• in LLA, in 50% din cazuri numarul de leucocite este sub 10000/mm3, in 30% din cazuri

intre 10000-50000/mm3 si 20% depaseste 30000/mm3;• examinarea concentratului leucocitar creste sansa de a evidentia blastii in periferie.

Prezenta blastilor alaturi de elemente mature in absenta elementelor cu grad intermediar de maturare realizeaza "hiatusul leucemic" .

d) Formula leucocitara• evidentiaza neutropenie relativa sau absoluta, ca semn al insufrcientei medulare;

2. Mielograma• indispensabila in toate cazurile, constituie argumentul decisiv al diagnosticuU pozitiv;• permitre stabilirea tipului cefular de leucemie;• exclude alte diagnostice;• in formele aieucemice cu absenta blastilor in periferie, mielograma este singura care permite

diagnosticul pozitiv,• in toate cazurile, se constata infiltratia medulara masiva cu ceiule blastice anormale. in LLA,

numarul mediu de blasti este de 93,5% drn celulele nucfeate medulare.• Pentru afirmarea diagnosticului este necesara prezenta de cel putin:: ■ 15% elemente blastîce in leucemia acuta mieloida si, ■ 25% elemente blastice in leucemia limfoblastica acuta

3, Examenul radiologic:• radioorafiile de schelet - evidentiaza leziuni la nivelul oaseior lungi - teziunimetafizare;• radioqrafia cardio - oulmonara - evidentiaza:■ marirea opacîtatii timice;■ ganglioni mediastinali;■ erunr puimonare drterite: infactiî, infittrate leucerroce;■ prezenta unor epansamente: pleurale, pericardice,■ radiQorafia de craniu: semne de hipertensiune intracraniană, in formele cu sindroame de compresie medufara se indica mielografie;* ^adiografia renaiă sfmplă şi urografia intravenoasă - evidenţiază formele cu infiltrarerenală;• examenul Jimfografîc - evidenţiază mărirea de ganglioni abdominali.•

3

4. Puncţia lombară ~ făcută în scop diagnostic, este obligatorie în cazul apariţîei ^anifestărifor neurologice la un copil cu leucemie.5. F.O. - poate evidenţia: stază şi edem papilar, hemoragîi retiniene, infiltrate retinienerucemice.6. Investigaţii bacteriotogice:■ hemocuJturi;■ uroculturi;■ exsudat faringian,7 Explorarea hemostazei: - este necesară în prezenţa oricărui sindrom hemoragic, de :Dicei legate de coagularea fntravasculară diseminată din (eucemia acută :-omielocitară.8. Determinarea acidutui uric - este utilă înaînte de începerea tratamentuJui de -ducţie a remisiunii. Valori de peste 8 mg/dl sunt deseori găsite de la început, fară să -iplice un rîsc renal deosebit. La vaiori de 15-60 mg/dl, reaiizată prin liza blastică erapeutică, acfdui uric poate precipita în tubiî renali, existând rîscul apariţiei unei ■^suficiente renale acute;9. Ureea sanguină, creatinina sanguină, ionograma sericâ, echitibrul acido-bazic, volumul şi densitatea urinară - sunt necesare pentru urmărirea biologică a bolnavului = conducerea tratamentufui.

Tratamentul LAL este astăzi ceJ mar bine codificat şi permite obţinerea celor mai : _~e rezufîate terapeutice, în toate tipurîle de leucemie acută. Obiective urmărite în tratament:o Tratamentul sau profilaxia unor compJicaţif care amenînţă imediat viaţa o Tratamentul de inducere a remisiunii. o Profilaxia localizărilor meningocerebrale.o Tratamentul de întreţinere.o Tratamentul recăderitor hematologice sau localizate. :

Imunoterapia.

*. Urgenţe terapeutice majore în leucemiile acute.fn principîu leucemiile acute la copil reprezintă o urgenţă de diagnostic şi

tratament.în anumite tipuri de leucemii, în speciaJ la debut, pot apare o serie de complicaţii -ajore

care pun în pericol prognosticul vital.Aceste situaţii considerate urgenţe terapeutice majore, sunt reprezentate de:

Sindromui de liză blasticăSîndromul de leucostază.Sindromul hemoragic.Şocul infecţios. -_Leucemia SNC. Obstrucţia venei cave superioare prin mase mediastfnaJe.

2. Tratamentul de inducere al remisiunii"'ncipii generale:• pentru vindecarea leucemiei ar fi teoretic necesară distrugerea tuturor celulelor leucernice,

deziderat încă imposibil de realizat în stadiul actual al cunoştinţelor;• chimioterapia de inducţie a remisiunii - trebuie făcută cu asocieri de drogurî cât mai puţin

mielotoxice;• cele mai bune rezuftate se obţin prin utilizarea de substanţe actîve asupra cefulelor, aflate în

ciclu de muitîplicare, care menajează selectiv celulele suşe normafe;• instituirea tratamentului de inductie trebuie facuta într-un moment cand numarul initiaf de

celule leucemice este mic,

4

• asocîerea de drogurr antileucemice realizeaza distrugeri de ceiule blastice mai mari decât fiecare dintre ele luate în parte;

Protocoate terapeutice in LLA:în tratamentul de inductie a remîsiunii, cu o durata de aproximativ 4 săptămâni se

folosesc urmatoarele droguri:1) Prednison - 40 mg/m2/zi, repartizat in 3 prize, timp de 2 saptamani zîlnic, apoi discontinuu

inca 2 saptamanf, scazand progresiv doza pana la intreruperea tratamentului;2) Vincristina (VCR) - 1,5 mg/m2/zi, i.v., o data /saptamana, 4 saptamani;3) Adhablastina (ADR sau Farmarubicin) - 20-40 mg/m2/zi, i.v., o data/saptamana, 4

saptamani;4) L-asparaginaza - 10000 U/m2/doza de 2 ori/saptamana, i.v. sau i.m.. Se poate tolosi si 5000

U/m2/zi, 5 sau 10 zîle. Obligatoriu

. LIMFOMUL HODGKIN (LH)Definiţie. Incidenţă.Limfomuf Hodgkin (boala Hodgkin, limfogranulomatoza maligna) este un limfom -align caracterizat prin proliferare maligna limfohistiocitara, cu prezenta celulelor Ssernberg-Reed, asociata cu o proliferare maiigna limfogranulomatoasa.• LH reprezinta 40% din totalul limfoamelor maligne^• apare rar sub varsta de 5 ani,• are doua varfuri de incidenta: intre 5-6 ani si 10-11 ani.Etipatagenie.Etiotogia bolîi Hodgkin nu este cunoscuta. Au fost dezvoltate mai multe ipoteze:• Teoria infectios-infiamatorie, sustinuta de:■ sindromul inflamator al bolii (VSH crescuta, hiper-cc2 si hiperfibrinogenemie);" prezenta cazurilor de boala in aceeasi scoala, familie, la medicii oncologi, ceea ce sustine transmiterea orizontala a bolii sau interventia unor factori de mediu;■ a fost incriminat rolul oncogen ai virusului Epstein-Barr sau, mai recent airetrovirusurilor umane;• Teoha neopfazica moderna accepta existenta unei boli infectios-înflamatorie careinduce aparitia unei clone celulare mafigne, care ulterior prolifereaza autonom.■ Natura maligna a.bblii este sustinuta de prezenta celulefor Sternberg-Reed ca fiind de origine limfoida, derîvate din limfocitele T sau B activate, iar celulele Hodgkin din precursorii imaturi ai acestora;■ LH se formeaza prin prolîferarea zonelor timodependente ale tesutului limfoid. • Teoria imunologica considera reactia granulomatoasa inflamatorie cttf aparitia degranuloctte, monocite, plasmocite normale ca fiind reactia imuna a organismului fatade procesul malign. LH apare mai frecvent in imunodeficiente.Rolul factoruiui genetic este sugerat de agregarea familiala si irecventa crescuta Ea pacientii cu BH a antigenelor de histocompatibilitate HLA Ai, B5, B8.Putem concluziona ca duversi factori de mediu alaturi de predispozitia genetica pot interactiona in determinarea proliferarii maligne, autonome, necontrolate.

Manifestari cliniceDebutul bolii este de obicei insiduos, mai rar acut. ♦ Adenopatia

• este prima manifestare abolii;• cea mai frecventa modalitate de debut,

5

• in stadiile initiale este localizata laterocervical, supraclavicular, axilar, inghinal siasimetric,• in evolutie este afectat intreg blocul ganglionar, formand un bloc cu:

- gaingiioni de dimensiurii dtferile,• Mobili,■ nedurerosi,■ neaderenti de planurile profunde,■ cu tegumentul supraiacent indemn,■ consistenta elastica/ferma.

■ Adenopatia laterocervicala are tendinta sa se extinda prin contiguitate, sa devina bilaterala, dand aspectul de "gât proconsular", si sa progreseze in profunzime;

■ Adenopatia mediastinala poate produce compresiune traheala sau bronsica sî in evofutie sindrom de compresiune al venei cave superioare (dispnee, disfonie, disfagie). ,

■ Afeciarea ganglionilor abdominali (retroperîtoneali, paraaortici, periportaîi, iliacî,femurali), fn evolutie pot determina fenomene de compresiune a veneî cave(nferioare, a venei porte sau fenomene de ocluzie intestinaia.

# Splenomegah'a■ este rara la debut, ■ ■ ■■ apare la 75% dintre cazuri,■ de obicei este asîmptomatica, mai rar manifestandu-se prin semne de compresiune si/sau

hîpersplenism.* Hepatomegalia

■ apare in evolutie, mai rar de la inceput,• in general este asîmptomatica, dar in evolutie poate asocia manifestari de colestaza

{icter).

Manifestari paracliniceInvestigatii de laborator si paraclinice• Examenui sangeiui pehferic releva:■ anemie hipocroma, microcitara; ocazional anemie hemolitica autoimuna,■ numar de leucocite variabil (normal, crescut sau scazut);■ in formula leucocitara: eozinofilie, limfocitopenie sau monocitoza cu bazofilie;■ trombocitoza sau trombocitopenie.• Examenul maduvei osoase: afectarea maduvei este in generaf tardiva, cand apare, evidentîaza înfiltare meduJara cu celule Sternberg-Reed;• Modificarile biochimice, constituîe teste de evolutivîtate ale bolii:

■ VSH crescuta;■ hiperfibrinogenemie;■ hfpoalbuminemie cu hiper a2-globulinemie;■ sideremia este scazuta, feritina serica este crescuta;■ cupremia este crescuta - marker nespecific al evolutivitatîi bolii;■ fosfatazele afcaline leucocftare sunt crescute,■ fosfatazeie aicalina si acida serice sunt crescute,■ hiperurîcemie si hiperuricozurie.• fnvestigatiile imunologice evidentiaza:■ valori crescute ale formei solubile a antigenului CD8;■ scaderea numarului limfociteiorT (Th, Ts, T citotoxice);■ hipoimunoglobulinemîe.zxaminariie radiologice radioizotopice si imagistice:

6

• radiografia toracica este obligatorie in cadrui bilantului initial al copilufui sî evidentiaza: adenopatia cu locafizare in mediastinuf anterior si mijfociu si aspectele afectarii pufmonare si pleurale.• radiografia scheletului poate evidentia afectarea osoasa (predominent osteolitica);- Hmfografia pedioasa bilaterafa pentru evidentierea afectarii gangiionare din etajul subdiafragmatic;• scintigrafia cu 97Ga pentru evidentierea adenopatilor subdiafragmatice, cu 199Aucoioidal si cu 99mTc pentru demonstrarea afectarii hepatospfenice si osoase,75 • ecografia abdominata constîtuie o fnvestigatie de rutina, neinvazivaF in diagnostaJ afectarii subdiafragmatice (evidentiaza ganglioni cu diametrul peste 2 cm);• tomografia computerizata este esentiala in diagnosticarea afectarii gangJionane mediastinale si retroperitoneale.Examenele bioptice• biopsta ganglionara este esentiala atat pentru diagnostic cat si pentru precizareatipului histopatologic

Mijfoace terapeut'tce:• Radioterapia cu energie înaJta se aplîca prioritar in stadiile J sî II, in stadiile III sî IV chimioterapîa fiind de prima intentieCu raze X sau cu ^fcobalt 3-4 saptarnani;Se apifca segmentar sau extins *in manta" sau in "y intors",Este grevata de efecte secundare: afectarea dezvottarii scheletice si a parttor moiT aparitia enteritei de iradiere, a disfunctîei tiroidiene, a fibrozel puPmonare, a bolîi coronariene cronice.Chimioterapia constituie, in prezent, mîjlocul terapeutic de baza, eficiertt al BH la copil. Se foloseste polichimioterapia, instituita la o luna dupa iradiere. Cele mai consacrate protocoale lerapeutice sunt: > MOPP:Mecloretamina 6 mg/m2/zi, i.v., zilefe 1, 8; Oncovin (vincristin) 1,4 ng/m2/zi7 i.v., ziiele 1, 8; Procarbazin, 100 mg/nWzi, p.o., zilele 1-^14; Prednison, 40 mg/m2/zr, p.o-, zileJe 1^14.> ABVD:Adriamicina, 25 mg/m2/zit i.v.T zilele 1 si 15; Bleomicina, 10 mg/m2/zi, i.v>> zilelel si 15; Vinbastina, 6 mg/m^/zî, i.v.r zilele 1 si 15; Dacarbazina (DTIC), 375 mg/nrVzi, î.v., zilele 1 si 15.> OPPA:Oncovin (Vincristina), 1,5 mg/m2/zi, i.v<, zilele 1, 8 si 15; Prednîson, 60 mg/m2/zi, p.o., zilete 1—>15; Procarbazin, 100 mg/m2/zi, p.o., zilele 1—>15; AdriamicinaT 40 mg/m2/zi, in PEV, zifele 1,8 si 15. Si chîmioterapia prezinta insa efecte secundare considerabiie, atat pe termen scurt cat si la distanta:• Complicatiî pe termen scurt: afectarea imunitatii cu infectii oportuniste (bacteriene, virale), alopede, disfunctîi organice minore;• Complicatii pe termen lung:• sterilitatea masculina prin azoospermie;■ scaderea capacitatii pulmonare;■ afectarea functiei cardiace;■ incidenta crescuta a neoplaziilor secundare (leucemiî acute, limfoame maligne non-hodgkiniene);■ probleme psihosociale.• Terapia combinata/multimodala:

7

• asocierea chimioterapîei cu radioterapia este utilizata in toate centrele in prezent,consta intr-un numar variabii de cicluri de polichimioterapie, in raport cu stadiut bolii,urmate de radioterapie*O atta alternativa o reprezinta transpiantul de maduva osoasa atlogenica, precondîtionarea facandu^se prin chimioterapie mielobiastica si/sau iradiere corporala totala.Alte masuri de tratament sunt: imunoterapie generaia, vaccinarea BCG.

8